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Die
vorliegende Erfindung betrifft wasserdispergierbare Zusammensetzungen,
die Coenzym Q-10 enthalten. Coenzym Q-10, das gemäß der systematischen
Nomenklatur 6-Decaprenyl-2,3-dimethoxy-5-methyl-1,4-benzochinon
ist, wird im Hinblick auf seine physiologische Aktivität als Ergänzungsstoff
für die
menschliche und tierische Ernährung
verwendet. Coenzym Q-10 ist jedoch in Wasser praktisch unlöslich und
weist daher bei oraler Verabreichung eine schlechte Bioverfügbarkeit
auf. Man hat Anstrengungen unternommen, die Löslichkeit von Coenzym Q-10
zu erhöhen,
z. B. durch Herstellung von Lösungen
oder Emulsionen unter Verwendung von Solubilisierungsmitteln, z.
B. oberflächenaktiven Mitteln,
wie Polysorbaten oder Lecithin, siehe
US 6,054,261 und
US 4,483,873 ; polyethoxyliertem
hydriertem Rizinusöl,
siehe
EP 522 433 ; oder
Decaglycerylstearat, siehe
JP
2000212066 ; durch Bereitstellen stabilisierter feiner wässriger
Dispersionen der festen Verbindung, siehe
US 6,197,349 ; oder durch Herstellung
mizellärer
oder liposomaler Aggregate von Derivaten der Verbindung, siehe
US 4,883,670 .
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SE-A 93-01471 offenbart
eine Basiszubereitung zum Einbringen in Zahnputzmittel zur prophylaktischen
und/oder therapeutischen Behandlung von Gingivitis und Paradontitis.
Die Zubereitung enthält
eine bestimmte Menge an Coenzym Q-10 und eine schützende kolloidbildende
Substanz. Die Zubereitung liegt in Pulverform vor, wobei das Coenzym Q-10
durch trockene Partikel der kolloidbildenden Substanz absorbiert
ist. Die schützende
kolloidbildende Substanz ist Stärke,
insbesondere partiell hydrolysierte Mais- oder Kartoffelstärke, oder
sie ist Gelatine. Das Coenzym Q-10 ist der einzige Bestandteil mit
Zahnfleisch-schützenden
Wirkungen. Die Basiszubereitung enthält ferner alpha-Tocopherol
in einer Menge, die als Fänger
von freien Radikalen wirksam ist. Das Zahnputzmittel kann als Zahncreme
bereitgestellt werden, die eine flüssige Bingham-(RTM)Base und
ein Schleifmedium enthält,
und es kann auch in Gelform, als Tablette für eine Mundwäsche oder sogar
als Mundwäsche
selbst vorliegen.
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JP 59-051214 offenbart
Zubereitungen von wasserunlöslichen
Arzneistoffen mit verbesserter Bioverfügbarkeit. Die Zubereitung wird
durch Sprühen einer
Emulsion des O/W-Typs aus öllöslichen
Arzneistoffen, Emulgator und wasserlöslichen Makromolekülen sowie
durch Trocknen hergestellt. Vitamin A, D, E und K oder Ubichinon-7,
9 oder 10 werden als öllösliche Arzneistoffe
verwendet. Polyglycerinfettsäureester
werden als Emulgator verwendet. Es werden 1–5 Teile Emulgator pro 1 Teil
der öllöslichen
Arzneistoffe (w/w) verwendet. Synthetische oder halbsynthetische
Makromoleküle,
z. B. Methylcellulose, Polyvinylalkohol und Polyvinylpyrrolidon,
oder natürliche Makromoleküle, z. B.
Gummi arabicum, Traganth und Gelatine, werden als wasserlösliche Makromoleküle verwendet.
Mehr als 3 Teile der wasserlöslichen Makromoleküle zu 1
Teil der öllöslichen
Arzneistoffe (w/w) werden verwendet. Die Arzneistoffe zeigen eine
hohe Bioverfügbarkeit.
Die Arzneistoffe erzeugen keine Nebenwirkungen, wie Hämolyse und
Reizung von Schleimhäuten.
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Die
vorliegende Erfindung stellt Coenzym Q-10-Formulierungen mit verbesserter Bioverfügbarkeit
bereit. Unter einem Aspekt betrifft die Erfindung neue Pulver-Zusammensetzungen,
die Tröpfchen von
Coenzym Q-10 umfassen,
wobei die Tröpfchen in
einer Matrix aus einem modifizierten Polysaccharid dispergiert sind,
das eine lipophile Einheit enthält.
Die Erfindung betrifft ferner neue wässrige Emulsions-Zusammensetzungen,
die Tröpfchen
von Coenzym Q-10 umfassen, wobei die Tröpfchen in einer modifizierten
Polysaccharid-Matrix dispergiert sind. Ferner betrifft die Erfindung
Nahrung, Getränke,
Futter, Kosmetika und pharmazeutische Produkte, die eine solche
Coenzym Q-10-Formulierung umfassen.
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Unter
einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung ein neues Verfahren
zur Herstellung neuer Pulverzusammensetzungen, die Tröpfchen von
Coenzym Q-10 umfassen, wobei die Tröpfchen in einer Matrix aus
einem modifizierten Polysaccharid dispergiert sind.
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Der
Begriff "modifiziertes
Polysaccharid" betrifft
Polysaccharide, die eine lipophile Einheit enthalten, z. B. eine
Kohlenwasserstoffeinheit mit einer Kettenlänge von vorzugsweise 5 bis
18 Kohlenstoffatomen in der geraden Kette. Vorzugsweise sollte das modifizierte
Polysaccharid zumindest für
den tierischen Verbrauch annehmbar sein. Für den menschlichen Verbrauch
sollten bevorzugte modifizierte Polysaccharide GRAS (generally recognized
as safe (allgemein als sicher angesehen)) oder eine für den Nahrungsverzehr
zugelassene Substanz sein, wie von den verschiedenen Aufsichtsbehörden weltweit festgelegt.
Ein bevorzugtes modifiziertes Polysaccharid ist modifizierte Stärke. Stärken sind
hydrophil und haben deshalb kein Emulgierungsvermögen. Modifizierte
Stärken
werden jedoch aus Stärken
hergestellt, die durch bekannte chemische Verfahren mit hydrophoben
Einheiten substituiert werden. Zum Beispiel kann Stärke mit
zyklischen Dicarbonsäureanhydriden,
wie Bernstein- und Glutarsäureanhydriden, behandelt
werden, die mit einer Alkyl- oder Alkenylgruppe substituiert sind.
Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße modifizierte Stärke hat
die nachstehend dargestellte Struktur
wobei St eine Stärke ist,
R ein Alkylenrest ist und R' eine
hydrophobe Gruppe ist. Vorzugsweise ist der Alkylenrest ein Niederalkylen,
wie Dimethylen oder Trimethylen. R' kann eine Alkyl- oder Alkenylgruppe sein,
die vorzugsweise 5 bis 18 Kohlenstoffatome enthält. Eine bevorzugte modifizierte
Stärke
der Formel I ist Stärke-Natriumoctenylsuccinat.
Sie ist kommerziell neben anderen Quellen von der National Starch
and Chemical Company, Bridgewater, N. J. als Capsul
® erhältlich.
Die Herstellung dieser Verbindung und der Verbindungen der Formel
I im Allgemeinen ist im Stand der Technik bekannt (siehe "Modified Starches:
Properties and Uses, Hrsg. O. B. Wurzburg, CRC Press, Inc., Boca
Raton, Florida (1991)).
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Die
erfindungsgemäße Zusammensetzung kann
bis zu etwa 60 Gew.-% Coenzym Q-10, bezogen auf das Trockengewicht,
in der Matrix enthalten. Vorzugsweise reicht der prozentuale Gehalt
an Coenzym Q-10 in der Matrix von etwa 10% bis etwa 40 Gew.-%, am
stärksten
bevorzugt beträgt
er etwa 25 Gew.-%.
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Die
Zusammensetzung kann auch eine kleine Menge an restlichem Wasser
enthalten. Die Menge an restlichem Wasser hängt von der verwendeten Trocknungstechnologie
ab, wie für
den Durchschnittsfachmann offensichtlich ist. Die Menge an restlichem
Wasser hängt
auch von dem Anteil der Matrixsubstanz in der Zusammensetzung ab,
und sie kann bis zu etwa 10% einer Zusammensetzung mit einem hohen
Matrix-Anteil betragen und beträgt
gewöhnlich
etwa 5 Gew.-%. Alternativ können
weitere Standard-Inhaltsstoffe für
eine Pulver-Zusammensetzung zugegeben werden, zum Beispiel Saccharose,
Maltodextrin oder Antioxidantien allein oder kombiniert, und die
Mengen an Coenzym Q-10 und Polysaccharid oder Gelatine werden entsprechend
eingestellt.
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Die
erfindungsgemäßen neuen
Pulver-Zusammensetzungen können
durch ein Verfahren hergestellt werden, umfassend:
- a) Bereitstellen einer wässrigen
Lösung
eines modifizierten Polysaccharids, das eine lipophile Einheit enthält;
- b) Zugeben von Coenzym Q-10 zur Lösung von Schritt a);
- c) Emulgieren des Produktes von Schritt b) zur Gewinnung einer
Emulsion mit der gewünschten Tröpfchengröße; und
- d) Trocknen der Emulsion von Schritt c) zur Gewinnung einer
Pulver-Zusammensetzung.
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Bei
einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung wird Coenzym Q-10 erhitzt, um eine Schmelze
zu erhalten, und wird dann in geschmolzener Form zu einer leicht
erwärmten
(z. B. auf etwa 40 bis 50°C)
Lösung
der Matrix-Komponente, d. h. des modifizierten Polysaccharids, zugegeben.
Geeigneterweise wird ein Antioxidans, wie DL-Tocopherol, zu der
Coenzym Q-10-Schmelze
hinzugefügt.
Wenn gewünscht,
können
weitere Bestandteile, wie Saccharose oder Maltodextrin, zu der Matrix-Lösung hinzu gegeben
werden. Das Gemisch wird dann unter Verwendung von herkömmlicher
Ausrüstung
emulgiert, bis die gewünschte
Größe der Emulsionspartikel
erhalten wird.
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Bei
einer besonderen Ausführungsform
des erfindungsgemäßen Verfahrens
wird die Pulver-Zusammensetzung hergestellt durch
- aa)
Bereitstellen einer wässrigen
Lösung
eines modifizierten Polysaccharids, das eine lipophile Einheit enthält;
- bb) Zugeben von Coenzym Q-10 in geschmolzener Form zu einer
wässrigen
Lösung
eines solchen modifizierten Polysaccharids unter Mischen, so dass
man eine rohe Emulsion erhält,
vorzugsweise eine Voremulsion mit einem Feststoffgehalt von etwa
30% bis etwa 50%, stärker
bevorzugt etwa 45%; wobei die Emulsionströpfchen einen mittleren Durchmesser
von 2000 nm oder weniger aufweisen;
- cc) weiteres Emulgieren der rohen Emulsion in einem Hochdruck-Homogenisator
bei einer Temperatur von etwa 5°C
bis etwa 75°C
und bei einem Druck von etwa 600 bar bis etwa 4000 bar; und
- dd) Sprühtrocknen
der Emulsion.
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Schritt
a) und aa) können
jeweils bei einer angemessenen Temperatur durchgeführt werden,
so dass schnelles Lösen
des modifizierten Polysaccharids in Wasser sichergestellt wird und
seine Funktionsfähigkeit
vollständig
genutzt wird.
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Um
das vollständige
Lösen des
modifizierten Polysaccharids in einem vernünftigen Zeitraum zu gewährleisten,
wird vorzugsweise auf etwa 40°C oder
80°C erhitzt,
wonach die erhaltene Lösung
geeigneterweise auf etwa 40°C
abgekühlt
werden kann. Coenzym Q-10 wird dann in geschmolzener Form zugegeben,
und das Gemisch wird zu einer rohen Emulsion homogenisiert (zum
Beispiel unter Verwendung einer Kolloidmühle oder jeder beliebigen anderen
herkömmlichen
Mischvorrichtung), bis die Tröpfchengröße vorzugsweise
nicht größer als
2000 nm ist. Die Tröpfchengröße kann
durch jeden herkömmlichen
Partikelgrößenanalysator
gemessen werden. Eine bevorzugte Messvorrichtung ist Laserlichtstreutechnik.
Der Malvern-ZetaSizer (Malvern Instruments, Southborough, MA) ist
ein Beispiel für
eine Laserlichtstreuvorrichtung.
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Die
rohe Emulsion wird dann unter Verwendung von Hochdruck-Homogenisationsausrüstung und
Gefäßen zu diesem
Zweck weiter emulgiert. Die ausgewählte Vorrichtung sollte einen
ausreichend hohen Druck bereitstellen. Eine Hochdruck-Homogenisationsvorrichtung,
wie Modell DeBEE 2000 von BEE International (Migdal Ha'emek, Israel) ist
für diesen
Zweck geeignet. Es ist ebenfalls möglich, einen Wasserstrahl (wie
den von Jet Edge Inc., Minneapolis, MN, hergestellten) zu verwenden.
Die rohe Emulsion kann von dem Haltegefäß in die Emulgiervorrichtung
durch ein geeignetes Sieb überführt werden, um
Verstopfen des Hochdruck-Homogenisators
zu vermeiden. Die Temperatur, bei der die Homogenisation (d. h.
die weitere Emulgation) erfolgt, wird am besten bei über Raumtemperatur,
z. B. zwischen etwa 30°C
bis zu etwa 75°C,
mit einem Kühlsystem, wie
einem Eis-Wasser-Bad, zur Kontrolle der Temperatur bei hohen Drücken gehalten.
Die Druckpumpe der Emulgiervorrichtung sollte bei einem geeigneten Druck
(600 bis 4000 bar, je nach der Tröpfchengröße) eingestellt werden.
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Die
Homogenisation dauert eine ausreichende Anzahl an Passagen an, dass
eine Emulsion der gewünschten
Tröpfchengröße erhalten
wird. Im Allgemeinen sollten umso weniger Passagen zur Erzielung
derselben Tröpfchengröße erforderlich
sein, je stabiler der Verfahrensdruck ist. Die Emulsion wird dann
getrocknet, um das erfindungsgemäße Pulver zu
erhalten. Das Trocknen kann durch jedes Standardverfahren erzielt
werden, zum Beispiel Sprühtrocknen
in einem geeigneten Sprühtrockner, wie
Modell Mobile Minor von Niro/AS (Soeborg, Dänemark).
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Um
die gewünschte
Tröpfchengröße zu erhalten,
kann der Emulgierschritt cc) über
eine oder mehrere Passagen wiederholt werden, wie benötigt, um
die gewünschte
Tröpfchengröße zu erhalten,
d. h. die rohe Emulsion wird in das Homogenisierungsgefäß überführt, emulgiert,
aus dem Homogenisierungsgefäß geleitet
und wieder durch das Homogenisierungsgefäß geleitet, bis die gewünschte Tröpfchengröße erhalten
worden ist. Gewöhnlich
sind je nach dem verwendeten Emulgierdruck bis zu zwanzig Passagen
erforderlich. Drei Passagen werden gewöhnlich sämtlich bei dem gleichen Druck
und den gleichen Systemparametern durchgeführt, aber es können unterschiedliche
Drücke
für verschiedene Passagen
eingesetzt werden (auch andere Systemparameter können für verschiedene Passagen variiert
werden). Der Zeitraum für
einen Durchgang ist nicht entscheidend. Der Zeitraum pro Passage
hängt von
Systemparametern ab, einschließlich
der Emulsionsviskosität,
der Chargengröße, der
Durchflussrate und des Drucks. Diese Parameter hängen von dem gewählten genauen
Verarbeitungsformat ab und können
vom Fachmann derart variiert werden, dass die gewünschten
Ergebnisse erhalten werden. Die Emulgierpassagen sollten so lange
andauern, bis Testergebnisse zeigen, dass die gewünschte Tröpfchengröße erzielt
worden ist, wie mittels Partikelgrößenanalyse bestimmt. Geeigneterweise
ist die durchschnittliche Tröpfchengröße der Coenzym Q-10-Emulsion nicht
größer als
etwa 500 nm, vorzugsweise kleiner als etwa 200 nm und am stärksten bevorzugt
130 nm oder kleiner. Um einen Tröpfchendurchmesser
von 130 nm oder weniger zu erhalten, ist es wichtig, dass der Homogenisierungsschritt
bei ultrahohem Druck durchgeführt
wird, wie vorstehend beschrieben, um die Tröpfchengröße der Emulsion wirksam auf
eine gewünschte
Größe zu verringern. Der
im Homogenisator verwendete Druck ist vorzugsweise höher als
1000 bar und am stärksten
bevorzugt höher
als 1500 bar. Die Homogenisationstemperatur, wie am Ausgang des
Homogenisators gemessen, liegt vorzugsweise unter 70°C. Die Emulsion
wird dann durch eine bekannte Technik, wie Gefriertrocknen, Fließbetttrocknen,
Beadlet-Herstellung, aber vorzugsweise durch Sprühtrocknen, in ein Pulver umgewandelt,
um eine Pulver-Zusammensetzung zu erhalten, die Tröpfchen von
Coenzym Q-10 mit einem Durchmesser von nicht mehr als etwa 500 nm,
vorzugsweise weniger als etwa 200 nm und am stärksten bevorzugt 130 nm oder
weniger enthält,
die in der Matrix dispergiert sind.
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Die
erfindungsgemäßen Coenzym
Q-10-Zusammensetzungen können
zur Anreicherung von Nahrung und Getränken verwendet werden. Sie
können
auch in pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, die
derart gestaltet sind, dass sie eine Ergänzung an Coenzym Q-10 bereitstellen.
Mit Coenzym Q-10 angereicherte Getränke können durch Zugabe einer erfindungsgemäßen Pulver-Zusammensetzung
zu einem Getränk
erhalten werden. Die Zugabe einer erfindungsgemäßen Pulver-Zusammensetzung
zu einer Flüssigkeit
erfordert kein spezielles Verfahren oder übermäßiges Mischen. Das Pulver kann
einfach zu der Flüssigkeit
zugegeben und durch Schütteln
oder Rühren
vermischt werden, bis die Pulverpartikel für das nackte Auge nicht mehr
sichtbar sind.
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Die
erfindungsgemäßen Pulver-Zusammensetzungen
können
auch zu Kosmetika hinzugefügt werden,
wenn es gewünscht
ist, Coenzym Q-10 in eine Kosmetik einzumischen. Ist die Kosmetik
optisch klar, können
bevorzugten erfindungsgemäße Zusammensetzungen
verwendet werden, so dass eine Erhöhung der Trübung der Kosmetik vermieden wird.
Zu Kosmetika gehören
alle Substanzen, die für die
Applikation auf Haut, Haar oder Nägel bestimmt sind, zum Beispiel
Hautpflegeprodukte, wie Balsame, Lotionen oder Stifte, verschiedene
Salben, Makeup-Zusammensetzungen für die Verwendung auf dem Gesicht,
den Augen oder den Lippen, Shampoos und Conditioner, Nagellacke
und dergleichen. Die Kosmetik kann weitere Wirkstoffe enthalten. Pharmazeutische
Zusammensetzungen, die für
die topische Anwendung in Form von Salben, Lotionen und dergleichen
beabsichtigt sind, werden ebenfalls in Betracht gezogen. Kosmetikformulierungen
sind dem Fachmann bekannt. Die erfindungsgemäße Pulver-Zusammensetzung wird
zu einem geeigneten Zeitpunkt im Herstellungsverfahren zugegeben,
so dass sie gründlich
in die Kosmetik eingemischt wird.
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Die
folgenden Beispiele dienen der Veranschaulichung der vorliegenden
Erfindung, sollen sie jedoch in keinerlei Weise beschränken.
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Beispiel 1
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58
g Fischgelatine (Bloom-Zahl 0) und 58 g Saccharose wurden in ein
500-ml-Gefäß überführt, und
60 ml entmineralisiertes Wasser wurden hinzugefügt. Das Gemisch wurde in Lösung gebracht, während mit
einer Fleischwolfscheibe bei 1000 U/min und 40°C gerührt wurde, wodurch die Matrix
erhalten wurde. Es wurden 40 g Coenzym Q-10, gemischt mit 2 g DL-α-Tocopherol,
bei 55°C
geschmolzen. Danach wurde dieses Gemisch in der Matrix emulgiert
und 15 Minuten lang gerührt.
Während
Emulgierung und Rühren
wurde die Fleischwolfscheibe bei 4800 U/min rotiert. Danach hatte
die interne Phase der Emulsion eine durchschnittliche Partikelgröße von etwa
260 nm. Die Emulsion wurde dann mit 70 ml entmineralisiertem Wasser
verdünnt
und auf 60°C
erhitzt. Anschließend
wurden 1300 g Maisstärke
in einen Labor-Sprühtank überführt und
auf mindestens 0°C
abgekühlt.
Die Emulsion wurde unter Verwendung einer rotierenden Sprühdüse in den
Sprühtank
gesprüht. Die
so erhaltenen Partikel plus Maisstärke wurden gesiebt (Siebfraktion
160 bis 630 μm),
um die überschüssige Maisstärke zu entfernen,
und die Partikel wurden dann bei Raumtemperatur unter Verwendung eines
Luftstroms getrocknet, so dass 237 g trockene Partikel erhalten
wurden, die 16,3% Coenzym Q-10 enthielten.
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Beispiel 2
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In
einem Experiment analog zu Beispiel 1 wurde die Fischgelatine durch
ein Stärke-Natriumoctenylsuccinat
(National Starch and Chemical Company, Bridgewater, N. J.) ersetzt.
Die Partikelgröße der inneren
Phase betrug etwa 160 nm. Die Ausbeute war 288 g und der Coenzym
Q-10-Gehalt 13,4%.
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Beispiel 3
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267,4
g Stärke-Natriumoctenylsuccinat
(National Starch and Chemical Company, Bridgewater, N. J.) werden
in 287,8 g entmineralisiertem Wasser bei 80°C gelöst. Nachdem die Stärkelösung auf
etwa 40°c
abgekühlt
ist, wird eine Lösung
von 50 g Coenzym Q-10 und 2,5 g DL-α-Tocopherol, die bei 55°C hergestellt
wird, nach und nach zu der Stärke-Natriumoctenylsuccinat-Lösung hinzu
gegeben und mit einem Labor-Homogenisator homogenisiert, bis die Tröpfchengröße der Emulsion
nicht mehr als 2000 nm beträgt.
Die rohe Emulsion wird dann mit einem Hochdruck-Homogenisator bei
2000 bar homogenisiert. Die Emulsion wird in dem Homogenisierungsverfahren
rückgeführt, bis
die Tröpfchen
der Emulsion 130 nm oder weniger erreichen.
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Die
Emulsion kann sprühgetrocknet
werden (Niro A/S, Soeorg, Dänemark
Modell Mobile Minor), um ein Pulver zu erhalten, das etwa 15% Coenzym Q-10
enthält.