DE60318306T2

DE60318306T2 - (1-indanon)-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)derivat

Info

Publication number: DE60318306T2
Application number: DE60318306T
Authority: DE
Inventors: Yoichi Tsukuba-shi IIMURA; Takashi Tsukuba-gun KOSASA; Yoshiharu Ryugasaki-shi YAMANISHI
Original assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Current assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date: 2002-03-29
Filing date: 2003-03-25
Publication date: 2008-12-11
Anticipated expiration: 2023-03-26
Also published as: AU2003221117A1; EP1491531A4; US20050124642A1; JP4405811B2; JPWO2003082820A1; WO2003082820A1; ES2297141T3; US7378425B2; ATE382036T1; DE60318306D1; EP1491531B1; EP1491531A1

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betriff ein (1-Indanon)-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)-Derivat und ein sigma-Rezeptorbindungsmittel und/oder einen Acetylcholinesterase-Inhibitor der das (1-Indanon)-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)-Derivat enthält.
Stand der Technik
Die meisten antipsychotischen Arzneistoffe und Mittel zur Behandlung von Schizophrenie, die konventionell klinisch eingesetzt werden, sind Dopamin-Rezeptorantagonisten. Allerdings zeigen die meisten dieser antipsychotischen Arzneistoffe und Mittel zur Behandlung von Schizophrenie, sowie zum Beispiel Haloperidol, daß in der klinischen Verwendung als wirksam zugelassen ist, aufgrund ihrer Dopaminrezptor-blockierenden Wirkung Arzneistoff-Nebenwirkungen, wie zum Beispiel extrapyramidale Symptome.
Neueste Studien haben gezeigt, daß Liganden und Rezeptoren, die zu nicht-dopaminergen Mechanismen gehören, wie zum Beispiel Serotonin, Phencyclidin, muscarinerges Acetylcholin und sigma-Rezeptoren, ebenfalls bei mentalen Störungen beteiligt sind.
Von diesen wurden von Martin et al., 1976, sigma-Rezeptoren als Subtypen der Opiat-Rezeptoren vorgeschlagen, die typischerweise mit Morphin kombiniert werden und dadurch Halluzinationen auslösen. Allerdings haben nachfolgende Studien ergeben, daß sigma-Rezeptoren nicht-opioide Rezeptoren sind und daß eine Vielzahl von antipsychotischen Arzneistoffen und Mitteln zur Behandlung von schizophrenen Erkrankungen, wie zum Beispiel Haloperidol, eine hohe Affinität für sigma-Rezeptoren besitzen. Daher haben Verbindungen, die in der Lage sind an sigma-Rezeptoren zu binden, als Kandidaten für Mittel zur Behandlung von schizophrenen Erkrankungen Beachtung gefunden (Pharmacol. Reviews, 42, 355 (1990)). Ferner haben Studien an sigma-Rezeptoren gezeigt, daß Verbindungen, die in der Lage sind an sigma-Rezeptoren zu binden, eine Vielzahl von Wirkungen besitzen: zusätzlich zur antipsychotischen Wirkung, neuroprotektive, antidepressive, anxiolytische, antidementive, antikonvulsive, Arzneistoffabhängigkeitsantagonistische, antitussive, stegnotische, antientzündliche, Trännenflüssigkeit-Proteinfreisetzungs-stimulierende und Zentralmiktionsreflex-unterdrückende Wirkungen (Folia Pharmacol. Japon, 114, 3 (1999)).
Als Beispiele für Verbindungen mit einer sigma-Rezeptorbindungswirkung können gefunden werden 1-Cycloalkylpiperidine, antipsychotische Arzneistoffe, offenbart in JP-A 5-505172 ; sigma-Rezeptorantagonisten, offenbart in JP-A 6-329535 ; 1,4-(Diphenylalkyl)piperazin-Derivate, offenbart in JP-A 7-89949 ; 2-Arylalkenylazacycloalkan-Derivate, offenbart in JP-A 9-508893 ; und die Verwendung für die Herstellung von Mitteln zur Behandlung von sigma-Rezeptor-regulierten Erkrankungen, offenbart in JP-A 11-503140 .
J. Med. Chem., 37, 364 (1994) und Neuroscience Lett., 260, 5 (1999) offenbaren, daß 1-Benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl]methylpiperin, das als Acetylcholinesterase-Inhibitor bekannt ist, eine sigma-Rezeptorbindungswirkung besitzt. JP-A 11-349481 offenbart, daß 1-Benzyl-4-(5,6- dimethoxy-1-indanon)-2-yl]piperidin eine sigma-Rezeptorbindungswirkung besitzt.
EP 0 296 560 betrifft ein Piperidin-Derivat mit Acetylcholinesterase-inhibierender Wirkung und dessen Verwendung für die Behandlung und Prävention verschiedener Erkrankungen, von welchen man glaubt, daß sie von einem Mangel an Acetylcholin als Neurotransmitter in vivo abgeleitet sind.
Die Erfinder haben die folgenden Verbindungen ((1) bis (4)) als Verbindungen mit einer Acetylcholinesterase-inhibierenden Wirkung beschrieben.

(1) Ein cyclisches Amin-Derivat, dargestellt durch die folgende Formel, ein pharmakologisch akzeptables Salz davon oder ein Hydrat von diesen.
Worin J zum Beispiel die Formel:
hat (worin S zum Beispiel eine niedere Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; und t 0 oder eine ganze Zahl zwischen 1 und 4 ist); B zum Beispiel eine Methylen-Kette ist; K zum Beispiel eine Benzyl-Gruppe ist, die substituiert sein kann; und die Teilstruktur:
eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung ist, vorausgesetzt, daß eine Verbindung, worin J eine 5,6-Dimethoxy-1-indanon-2-yl-Gruppe ist; B eine -CH₂-Gruppe ist; und K eine unsubstituierte Benzyl-Gruppe ist, ein pharmakologisch akzeptables Salz davon oder ein Hydrat von diesen ausgeschlossen sind ( JP-B2 2733203 ).
(2) Eine Verbindung, dargestellt durch die folgende Formel:
oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon ( JP-A 2000-319257 ).
(3) Ein fluoriertes 4-substituiertes Piperidin-Derivat, dargestellt durch die folgende Formel:
(worin R¹ zum Beispiel ein Substituent, dargestellt durch:
ist (worin die R³s gleich oder verschieden voneinander sind und jeweils zum Beispiel eine Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen; m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist; und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist); und R² zum Beispiel eine Benzyl-Gruppe, die substituiert sein kann, ist, vorausgesetzt, daß 1-Benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-2-fluor-1-indanon)-2-yl]methylpiperidin oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon ausgeschlossen ist), ein pharmakologisch akzeptables Salz davon oder ein Hydrat von diesen ( JP-A 2000-319258 ).
(4) Ein 4-substituiertes Piperidin-Derivat, dargestellt durch die folgende Formel:
(worin R¹ zum Beispiel eine Gruppe, dargestellt durch die Formel:
ist (worin die R³s gleich oder verschieden voneinander sind und jeweils zum Beispiel eine Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen; R⁵ zum Beispiel ein Halogenatom mit Ausnahme eines Fluoratoms ist; m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist; und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist); und R² zum Beispiel eine Benzyl-Gruppe ist, die substituiert sein kann), ein pharmakologisch akzeptables Salz oder ein Hydrat von diesen ( JP-A 2001-139547 ).

Allerdings ist die Beziehung zwischen diesen Verbindungen und den sigma-Rezeptoren bisher nicht bekannt gewesen.
Verbindungen mit einer sigma-Rezeptorbindungswirkung sind, wie oben beschrieben, vielversprechende Mittel zur Behandlung verschiedener Krankheiten, aber konventionelle sigma-Rezeptorbindungsmittel sind nun in der Entwicklung, und Mittel mit großer klinischer Nutzbarkeit sind bisher nicht gefunden worden. Daher bestand der Bedarf sigma-Rezeptorbindungsmittel mit gut abgestimmter Wirksamkeit und Sicherheit zur Verfügung zu stellen.
Offenbarung der Erfindung
Nach intensiven Untersuchungen, um Verbindungen und sigma-Rezeptorbindungsmittel zur Verfügung zu stellen, die die obigen Anforderungen erfüllen, haben die Erfinder festgestellt, daß neue Indanon-Derivate eine ausgezeichnete sigma-Rezeptorbindungswirkung haben, als sigma- Rezeptorbindungsmittel verwendbar sind und ebenso als Acetylcholinesterase-Inhibitoren verwendbar sind.
Beruhend auf diesen Erkenntnissen ist die vorliegende Erfindung ausgeführt worden.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung:

1) eine (1-Indanon)-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)-Verbindung der Formel:
(in der Formel (I) sind R¹, R², R³ und R⁴ gleich oder verschieden voneinander und stellen jeweils eine Gruppe, ausgewählt aus einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom, einer Hydroxyl-Gruppe, einer Nitril-Gruppe, einer Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine Cycloalkyl-Gruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine Cycloalkoxy-Gruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine Acyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine C₁-C₆-Alkoxy-carbonyl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine C₁-C₆-Alkyl-aminocarbonyloxy-Gruppe, die substituiert sein kann, eine Di-(C₁-C₆-alkyl)-aminocarbonyloxy-Gruppe, die substituiert sein kann, eine Nitro-Gruppe, eine Amino-Gruppe, die substituiert sein kann, eine Amid-Gruppe, die substituiert sein kann, eine Mercapto-Gruppe und eine Thioalkoxy-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann dar, worin R¹ und R² oder R² und R³ oder R³ und R⁴ zusammen einen aliphatischen Ring, einen aromatischen Ring, einen heterocyclischen Ring oder einen Alkylendioxy-Ring bilden können; die Teilstruktur:
ist eine Gruppe, dargestellt durch >C=CH-(CH₂)_m- oder >C(R⁶)-(CH₂)_m- (worin m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist; und R⁶ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxyl-Gruppe, eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Nitril-Gruppe, eine Haloalkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cyano-C₁-C₆-alkyl-Gruppe, eine Aminoalkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Nitro-Gruppe, eine Azid-Gruppe, eine Amino-Gruppe, die substituiert sein kann, eine Carbamoyl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine Carboxyl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine Mercapto-Gruppe oder eine Thioalkoxy-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist); und R⁵ ist ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine Alkenyl-Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine Alkinyl-Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine Cycloalkyl-Gruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine 2,2-(Alkylendioxy)ethyl-Gruppe oder eine Gruppe mit der Formel:
(worin der Ring C ein Benzol-Ring, ein aliphatischer Ring oder heterocyclischer Ring ist; die R⁷s gleich oder verschiedenen voneinander sind und jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxyl-Gruppe, eine Nitril-Gruppe, eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine Alkenyl-Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine Alkinyl-Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine Cycloalkyl-Gruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine C₁-C₆-Alkoxy-alkoxy-Gruppe, die substituiert sein kann, eine Aryloxy-Gruppe, die substituiert sein kann, eine Aralkyloxy-Gruppe, die substituiert sein kann, oder dergleichen darstellen, worin zwei der R⁷s zusammen einen aliphatischen Ring, einen aromatischen Ring, einen heterocyclischen Ring oder einen Alkylendioxy-Ring bilden können; und n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist)), ein pharmakologisch akzeptables Salz davon oder ein Hydrat von diesen;
2) die (1-Indanon)-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)-Verbindung die in 1) beschrieben wird, ein pharmakologisch akzeptables Salz davon oder ein Hydrat von diesen, worin R¹ und R⁴ Wasserstoffatome sind; und R² und R³ gleich oder verschieden voneinander sind und jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine Cycloalkyl-Gruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, oder eine Cycloalkoxy-Gruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, darstellen oder R² und R³ zusammen einen aliphatischen Ring, einen aromatischen Ring, einen heterocyclischen Ring oder Alkylendioxy-Ring bilden können;
3) die (1-Indanon)-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)-Verbindung, die in 1) oder 2) beschrieben wird, ein pharmakologisch akzeptables Salz davon oder ein Hydrat von diesen, worin R⁶ ein Wasserstoffatom, eine Halogenatom oder eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist;
4) die (1-Indanon)-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)-Verbindung, die in einem der Punkte 1) bis 3) beschrieben wird, ein pharmakologisch akzeptables Salz davon oder ein Hydrat von diesen, worin R⁵ eine Gruppe der Formel:
ist, worin der Ring C, R⁷ und n die gleiche Bedeutung wie oben definiert haben;
5) die (1-Indanon)-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)-Verbindung, die in 4) beschrieben wird, ein pharmakologisch akzeptables Salz davon oder ein Hydrat von diesen, worin der Ring C ein Benzol-Ring oder ein Cycloalkyl-Ring mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen ist;
6) die (1-Indanon)-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)-Verbindung, die in 4) beschrieben wird, ein pharmakologisch akzeptables Salz davon oder ein Hydrat von diesen, worin die R⁷s gleich oder verschieden voneinander sind und jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine Alkenyl-Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine Alkinyl-Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine Cycloalkyl-Gruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, darstellen oder zwei der R⁷s zusammen einen aliphatischen Ring, einen aromatischen Ring, einen heterocyclischen Ring oder einen Alkylendioxy-Ring bilden können;
7) die (1-Indanon)-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)-Verbindung, die in 4) beschrieben wird, ein pharmakologisch akzeptables Salz davon oder ein Hydrat von diesen, worin n eine ganze Zahl von 1 oder 2 ist;
8) die (1-Indanon)-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)-Verbindung, die in einem der Punkte 1) bis 7) beschrieben wird, ein pharmakologisch akzeptables Salz davon oder ein Hydrat von diesen, worin die Teilstruktur:
eine Gruppe ist, dargestellt durch >C(R⁶)-(CH₂)_m- (worin m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist; und R⁶ ein Wasserstoffatom ist);
9) die (1-Indanon)-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)-Verbindung, die in einem der Punkte 1) bis 7) beschrieben wird, ein pharmakologisch akzeptables Salz davon oder ein Hydrat von diesen, worin die Teilstruktur:
eine Gruppe ist, dargestellt durch >C(R⁶)-(CH₂)_m- (worin m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist; und R⁶ ein Halogenatom, eine Hydroxyl-Gruppe, eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Nitril-Gruppe, eine Haloalkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cyano-C₁-C₆-alkyl-Gruppe, eine Aminoalkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Nitro-Gruppe, eine Azid-Gruppe, eine Amino-Gruppe, die substituiert sein kann, eine Carbamoyl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine Carboxyl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine Mercapto-Gruppe oder eine Thioalkoxy-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist;
10) die (1-Indanon)-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)-Verbindung, die in 1) beschrieben wird, ein pharmakologisch akzeptables Salz davon oder ein Hydrat von diesen, worin die (1-Indanon)-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)-Verbindung mit der Formel (I) ausgewählt ist aus:
(1) 1-Benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl]methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
(2) 1-Benzyl-4-[(5,6-diethoxy-1-indanon)-2-yl]methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin und
(3) 1-Benzyl-4-[(5,6-diethoxy-2-fluor-1-indanon)-2-yl]methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
11) eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend die (1-Indanon)-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)-Verbindung, die in einem der Punkte 1) bis 10) beschrieben wird, ein pharmakologisch akzeptables Salz davon oder ein Hydrat von diesen;
12) die pharmazeutische Zusammensetzung, die in 11) beschrieben wird, welche ein Sigmarezeptor-Bindungsmittel ist;
13) die pharmazeutische Zusammensetzung, die in 11) beschrieben wird, welche ein sigma-Rezeptorantagonist oder ein sigma-Rezeptoragonist ist;
14) die pharmazeutische Zusammensetzung, die in 11) beschrieben wird, welche ein Mittel zur Verhinderung, Behandlung und/oder Linderung einer Erkrankung ist, gegenüber der ein sigma-Rezeptor-aktiver Arzneistoff wirksam ist;
15) die pharmazeutische Zusammensetzung, die in 11) beschrieben wird, welche ein Mittel zur Verhinderung, Behandlung und/oder Linderung einer Erkrankung ist, gegenüber der eine sigma-Rezeptor-antagonistische Aktivität wirksam ist;
16) die pharmazeutische Zusammensetzung, die in 11) beschrieben wird, welche ein Mittel zur Verhinderung, Behandlung und/oder Linderung einer Erkrankung ist, gegenüber der eine sigma-Rezeptor-agonistische Aktivität wirksam ist;
17) die pharmazeutische Zusammensetzung, die in 11) beschrieben wird, welche ein Mittel zur Verhinderung, Behandlung und/oder Linderung einer mentalen Erkrankung ist;
18) die pharmazeutische Zusammensetzung, die in 17) beschrieben wird, worin die mentale Erkrankung zumindest eine ist, ausgewählt aus einer Erkrankung, die von einer zerebrovaskulären Demenz und/oder einer senilen Demenz begleitet wird, einer schizophrenen Erkrankung, einer Emotionsstörung, einer Depression, einer Neurose, einer psychophysiologischen Erkrankung und einer Angsterkrankung;
19) die pharmazeutisch Zusammensetzung, die in 18) beschrieben wird, worin die Erkrankung, die von einer zerebrovaskulären Demenz und/oder von einer seniler Demenz begleitet wird, zumindest eine ist, ausgewählt aus aggressivem Verhalten, mentaler Erregung, Irrung, Delirium, Halluzination und Hyperkinese.
20) die pharmazeutische Zusammensetzung, die in 11) beschrieben wird, welche ein Mittel zur Verbesserung der intelektuellen Funktion ist;
21) die pharmazeutische Zusammensetzung, die in 11) beschrieben wird, welche ein Acetylcholinesterase-Inhibitor ist;
22) die pharmazeutische Zusammensetzung, die in 11) beschrieben wird, welche ein Mittel zur Verhinderung, Behandlung und/oder Linderung einer senilen Demenz, einer zerebrovaskulären Demenz, eines Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitäts-Syndroms, eines Glaukoms, einer Myastenia gravis und/oder einer Migräne ist;
23) die pharmazeutische Zusammensetzung, die in 21) beschrieben wird, worin die senile Demenz eine Demenz vom Alzheimer-Typ ist;
24) ein Verfahren zur Herstellung der (1-Indanon)-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)-Verbindung gemäß 8), eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon oder einem Hydrat von diesen, das die Reduktion einer (1-Indanon)-pyridinium-Verbindung der Formel:
(in der Formel (II) sind R¹, R², R³ und R⁴ gleich oder verschieden voneinander und stellen jeweils eine Gruppe ausgewählt aus einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom, einer Hydroxyl-Gruppe, einer Nitril-Gruppe, einer Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, einer Cycloalkyl-Gruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, einer Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, einer Cycloalkoxy-Gruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, einer Acyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, einer C₁-C₆-Alkoxy-carbonyl-Gruppe, die substituiert sein kann, einer C₁-C₆-Alkyl-aminocarbonyloxy-Gruppe, die substituiert sein kann, einer Di-(C₁-C₆-alkyl)-aminocarbonyloxy-Gruppe, die substituiert sein kann, einer Nitro-Gruppe, einer Amino-Gruppe, die substituiert sein kann, einer Amid-Gruppe, die substituiert sein kann, einer Mercapto-Gruppe und einer Thioalkoxy-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, dar, worin R¹ und R² oder R² und R³ oder R³ und R⁴ zusammen einen aliphatischen Ring, einen aromatischen Ring, eine heterocyclischen Ring oder Alkylendioxy-Ring bilden können; ist die Teilstruktur:
eine Gruppe, dargestellt durch >C=CH-(CH₂)_m- oder >C(R⁶)-(CH₂)_m- (worin m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist; und R⁶ ein Wasserstoffatom ist); und R⁵ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine Alkenyl-Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine Alkinyl-Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine Cycloalkyl-Gruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine 2,2-(Alkylendioxy)ethyl-Gruppe oder eine Gruppe der Formel:
ist (worin der Ring C ein Benzol-Ring, ein aliphatischer Ring oder ein heterocyclischer Ring ist; die R⁷s gleich oder verschieden voneinander sind und jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxyl-Gruppe, eine Nitril-Gruppe, Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine Alkenyl-Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine Alkinyl-Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine Cycloalkyl-Gruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine C₁-C₆-Alkoxy-alkoxy-Gruppe, die substituiert sein kann, eine Aryloxy-Gruppe, die substituiert sein kann, eine Aralkyloxy-Gruppe, die substituiert sein kann, oder dergleichen darstellen, worin zwei der R⁷s zusammen einen aliphatischen Ring, einen aromatischen Ring, einen heterocyclischen Ring oder einen Alkylendioxy-Ring bilden können; und n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist)), eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon oder eines Hydrats von diesen, mit einem Reduktionsmittel und die Oxidation des reduzierten Produkts mit einem Oxidationsmittel umfaßt;
25) das Verfahren zur Herstellung der (1-Indanon)-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)-Verbindung, eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon oder eines Hydrats von diesen, das in 24) beschrieben wird, worin das Reduktionsmittel Natriumborhydrid ist und worin das Oxidationsmittel Mangandioxid, ein Chrom-Oxidationsmittel oder ein Swern-Oxidationsmittel ist;
26) ein Verfahren zur Herstellung der (1-Indanon)-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)-Verbindung gemäß 9), eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon oder eines Hydrats von diesen, das die Reaktion der (1-Indanon)-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)-Verbindung gemäß 8), eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon oder eines Hydrats von diesen mit einer Base und die Durchführung einer elektrophilen Reaktion des Reaktionsprodukts mit einem elektrophilen Reagens umfaßt;
27) das Verfahren zur Herstellung des (1-Indanon)-(1,2,3,6-tetrahydropyridins), eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon oder eines Hydrates von diesen, das in 26) beschrieben wird, worin die Base Lithiumdiisopropylamid (LDA) oder Lithiumbis(trimethylsilyl)amid ist;
28) das Verfahren zur Herstellung des (1-Indanon)-(1,2,3,6-tetrahydropyridins), eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon oder eines Hydrats von diesen, das in 26) beschrieben wird, worin das elektrophile Reagens N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid, N-Iodsuccinimid, (10-Camphersulfonyl)oxaziridin, Iodmethan oder Natriumazid ist;
29) das Verfahren zur Herstellung des (1-Indanon)-(1,2,3,6-tetrahydropyridins), eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon oder eines Hydrats von diesen, das in einem der Punkte 26) bis 28) beschrieben wird, worin das elektrophile Reagens ein Fluorierungsmittel ist;
30) das Verfahren zur Herstellung des (1-Indanon)-(1,2,3,6-tetrahydropyridins), eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon oder eines Hydrats von diesen, das in 29) beschrieben wird, worin das Fluorierungsmittel N-Fluorobenzolsulfonimid, 3-Cyclohexyl-2-fluor-2,3-dihydro-3-methyl-1,1-dioxido-1,2-benzisothiazol, 2-Fluoro-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1,2-benzisothiazol-1,1-dioxid, Diethylaminoschwefeltrifluorid, N,N-Diethyl-1,1,2,3,3,3-hexafluoropropylamin, Fluorwasserstoff, ein Tetraalkylammoniumfluorid, Kaliumfluorid, Cäsiumfluorid oder Fluorwasserstoff-pyridin ist;
31) ein Verfahren zur Verhinderung, Behandlung und/oder Linderung einer Erkrankung, gegenüber der eine sigma-Rezeptorbindungsaktivität und/oder eine Acetylcholinesterase-inhibierende Aktivität wirksam ist, das die Verabreichung einer pharmakologisch wirksamen Menge der (1-Indanon)-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)-Verbindung gemäß einem der Punkte 1) bis 10), einem pharmakologisch akzeptablen Salz davon oder einem Hydrat von diesen an einen Patienten umfaßt; und
32) die Verwendung der (1-Indanon)-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)-Verbindung gemäß einem der Punkte 1) bis 10), einem pharmakologisch akzeptablen Salz davon oder einem Hydrat von diesem zur Herstellung eines Mittels zur Verhinderung, Behandlung und/oder Linderung einer Erkrankung, gegenüber der eine sigma-Rezeptorbindungsaktivität und/oder eine Acetylcholinesterase-inhibierende Aktivität wirksam ist.

Die Symbole, Begriffe und andere Beschreibungen, so wie sie hier verwendet werden, werden erklärt und die vorliegende Erfindung wird im folgenden genau beschrieben.
Das "Halogenatom", so wie in der Formel (1) verwendet, betrifft zum Beispiel ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom und ein Iodatom, von welchen das Fluoratom, das Chloratom und das Bromatom bevorzugt sind.
Die "C_1-6-Alkyl-Gruppe" der Formel (I) bedeutet eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und bevorzugte Beispiele sind eine lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe, wie zum Beispiel eine Methyl-Gruppe, eine Ethyl-Gruppe, eine n-Propyl-Gruppe, eine i-Propyl-Gruppe, eine n-Butyl-Gruppe, eine i-Butyl-Gruppe, eine t-Butyl-Gruppe, eine n-Pentyl-Gruppe, eine i-Pentyl-Gruppe, eine Neopentyl-Gruppe, eine Hexyl-Gruppe, eine 1-Methylpropyl-Gruppe, eine 1-Ethylpropyl-Gruppe, eine 1-Methylbutyl-Gruppe oder eine 2-Methylbutyl-Gruppe, von welchen die Methyl-Gruppe, die Ethyl-Gruppe, die n-Propyl-Gruppe, die i-Propyl-Gruppe, die 2-Methyl-1-propyl-Gruppe und die t-Butyl-Gruppe stärker bevorzugt sind.
Der Begriff "Cycloalkyl-Gruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen" der Formel (I) bedeutet eine cyclische Alkyl-Gruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und bevorzugte Beispiele sind eine Cyclopropyl-Gruppe, eine Cyclobutyl-Gruppe, eine Cyclopentyl-Gruppe, eine Cyclohexyl-Gruppe, eine Cycloheptyl-Gruppe und eine Cyclooctyl-Gruppe.
Die "C_1-6-Alkoxy-Gruppe" der Formel (I) ist bevorzugt eine lineare oder verzweigte Alkoxy-Gruppe, wie zum Beispiel eine Methoxy-Gruppe, eine Ethoxy-Gruppe, eine n-Propoxy-Gruppe, eine i-Propoxy-Gruppe, eine n-Butoxy-Gruppe, eine i-Butoxy-Gruppe, eine t-Butoxy-Gruppe, eine Pentyloxy-Gruppe oder eine Hexyloxy-Gruppe. Bevorzugte Beispiele des "Substituenten" in der "C_1-6-Alkoxy-Gruppe, die substituiert sein kann" sind eine Hydroxyl-Gruppe, ein Halogenatom, eine Nitril-Gruppe und eine Nitro-Gruppe.
Die "Cycloalkoxy-Gruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen" in der Formel (I) ist bevorzugt eine Cyclopropoxy-Gruppe, eine Cyclobutoxy-Gruppe, eine Cyclopentyloxy-Gruppe, eine Cyclohexyloxy-Gruppe, eine Cycloheptyloxy-Gruppe oder eine Cyclooctyloxy-Gruppe, von welchen die Cyclopentyloxy-Gruppe, die Cyclohexyloxy-Gruppe, die Cycloheptyloxy-Gruppe und die Cyclooctyloxy-Gruppe stärker bevorzugt sind.
Die "C_1-6-Acyl-Gruppe" in der Formel (I) bedeutet eine lineare oder verzweigte Acyl-Gruppe, die aus einer Fettsäure mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen abgeleitet ist, und eine Formyl-Gruppe, eine Acetyl-Gruppe, eine Propionyl-Gruppe, eine Butyryl-Gruppe, eine Isobutyryl-Gruppe, eine Valeryl-Gruppe, eine Isovaleryl-Gruppe, eine Pivaloyl-Gruppe und eine Hexanoyl-Gruppe sind zum Beispiel bevorzugt.
Eine geeignete "C_1-6-Alkoxy-carbonyl-Gruppe" in der Formel (I) ist eine Methoxycarbonyl-Gruppe, eine Ethoxycarbonyl-Gruppe, eine n-Propoxycarbonyl-Gruppe, eine i-Propoxycarbonyl-Gruppe, eine n-Butoxycarbonyl-Gruppe, eine i-Butoxycarbonyl-Gruppe, eine tert-Butoxycarbonyl-Gruppe, eine Pentyloxycarbonyl-Gruppe oder eine Hexyloxycarbonyl- Gruppe, von welchen die Methoxycarbonyl-Gruppe, die Ethoxycarbonyl-Gruppe, die n-Propoxycarbonyl-Gruppe und die i-Propoxycarbonyl-Gruppe stärker bevorzugt sind.
Geeignete Beispiele der "C_1-6-Alkyl-aminocarbonyloxy-Gruppe" und der "Di(C_1-6-alkyl)aminocarbonyloxy-Gruppe" in der Formel (I) sind eine Methylaminocarbonyloxy-Gruppe, eine Ethylaminocarbonyloxy-Gruppe, eine n-Propylaminocarbonyloxy-Gruppe, eine i-Propylaminocarbonyloxy-Gruppe, eine n-Butylaminocarbonyloxy-Gruppe, eine i-Butylaminocarbonyloxy-Gruppe, eine tert-Butylaminocarbonyloxy-Gruppe, eine n-Pentylaminocarbonyloxy-Gruppe, eine i-Pentylaminocarbonyloxy-Gruppe, eine Neopentylaminocarbonyloxy-Gruppe, eine Hexylaminocarbonyloxy-Gruppe, eine 1-Methylpropylaminocarbonyloxy-Gruppe, eine 1-Methylbutylaminocarbonyloxy-Gruppe, eine 2-Methylbutylaminocarbonyloxy-Gruppe, eine Dimethylaminocarbonyloxy-Gruppe, eine Diethylaminocarbonyloxy-Gruppe, eine Di-(n-propyl)-aminocarbonyloxy-Gruppe, eine Di-(i-propyl)-aminocarbonyloxy-Gruppe, eine Di-(n-butyl)-aminocarbonyloxy-Gruppe, eine Di-(i-butyl)-aminocarbonyloxy-Gruppe, eine Di-(tert-butyl)-aminocarbonyloxy-Gruppe, eine Di-(n-pentyl)-aminocarbonyloxy-Gruppe, eine Di-(i-pentyl)-aminocarbonyloxy-Gruppe, eine Di-(neopentyl)-aminocarbonyloxy-Gruppe, eine Di-n-(hexyl)-aminocarbonyloxy-Gruppe, eine Di-(1-methylpropyl)-aminocarbonyloxy-Gruppe, eine Di-(1-methylbutyl)-aminocarbonyloxy-Gruppe und eine Di-(2-methylbutyl)-aminocarbonyloxy-Gruppe.
Die "Amino-Gruppe, die substituiert sein kann" in der Formel (I) bedeutet eine Amino-Gruppe, deren Stickstoffatom zum Beispiel mit einer Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einem Sulfonsäure-Rest substituiert sein kann, und die "Amino-Gruppe" beinhaltet ebenfalls eine cyclische Amino-Gruppe. Beispiele der "Amino-Gruppe, die substituiert sein kann" beinhalten eine Amino-Gruppe, eine Methylamino-Gruppe, eine Dimethylamino-Gruppe, eine Pyrrolidinyl-Gruppe, eine Pyrazolinyl-Gruppe, eine Piperidyl-Gruppe, eine Piperazinyl-Gruppe, eine Acetamid-Gruppe, eine Propionamid-Gruppe, eine Methansulfonamid-Gruppe, eine Ethansulfonamid-Gruppe, eine Toluolsulfonamid-Gruppe und eine N-Methylacetamid-Gruppe.
Die "Amid-Gruppe, die substituiert sein kann" in der Formel (I) bedeutet eine Amid-Gruppe, die mit einer Gruppe, wie zum Beispiel einer Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiert sein kann. Die Amid-Gruppe beinhaltet hierin ebenso eine Amid-Gruppe eines cyclischen Amins. Beispiele der "Amid-Gruppe, die substituiert sein kann", sind eine Amid-Gruppe, eine N-Methylamid-Gruppe, eine N,N-Dimethylamid-Gruppe, eine N-Ethylamid-Gruppe, eine N,N-Diethylamid-Gruppe, eine N-Methyl-N-ethylamid-Gruppe, eine Pyrrolidinylcarbonyl-Gruppe, ein Pyrazolinylcarbonyl-Gruppe, eine Piperidylcarbonyl-Gruppe und eine Piperazinylcarbonyl-Gruppe.
Die "Thio-C_1-6-alkoxy-Gruppe" in der Formel (I) bedeutet ein Schwefelatom, das mit einer Gruppe mit der gleichen Bedeutung wie in der Definition der "C_1-6-Alkyl-Gruppe" kombiniert ist und beinhaltet zum Beispiel eine Methylthio-Gruppe (-SCH₃) oder eine Ethylthio-Gruppe (-SC₂H₅).
In der Formel (I), ist der "aliphatische Ring" nicht besonders beschränkt, aber er ist bevorzugterweise ein Cyclopentan-Ring, eine Cyclohexan-Ring, ein Cycloheptan-Ring, oder ein Cyclooctan-Ring. Ein bevorzugter "aromatischer Ring" ist zum Beispiel ein Furan-Ring, eine Thiophen-Ring, ein Pyrrol-Ring, ein Imidazol-Ring, ein Oxazol-Ring, ein Thiazol-Ring, ein Triazol-Ring, ein Pyridin-Ring, ein Pyrazin-Ring, ein Pyrimidin-Ring, ein Tetrahydrofuran-Ring, ein Tetrahydropyran-Ring, ein Dioxan-Ring, ein Dioxolan-Ring, ein Piperidin-Ring, ein Piperazin-Ring, ein Morpholin-Ring oder ein Thiomorpholin-Ring.
In dem Fall, wenn "R¹ mit R² oder R² mit R³ oder R³ mit R⁴ zusammen einen Alkylendioxy-Ring bilden" ist eine Methylendioxy-Gruppe, eine Ethylendioxy-Gruppe oder eine Propylendioxy-Gruppe ein bevorzugtes Beispiel.
In der Formel (I) ist die Wiederholungszahl m bevorzugt 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5, stärker bevorzugt 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3, ferner bevorzugt 0 oder eine ganze Zahl von 1 oder 2 und am stärksten bevorzugt 0 oder 1. Die Wiederholungszahl n ist bevorzugt 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 und stärker bevorzugt 1 oder 2.
Die "C_2-6-Alkenyl-Gruppe" in der Formel (I) bedeutet eine Alkenyl-Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und beinhaltet eine lineare oder verzweigte Alkenyl-Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel eine Vinyl-Gruppe, eine Allyl-Gruppe, eine 1-Propenyl-Gruppe, eine Isopropenyl-Gruppe, eine 1-Buten-1-yl-Gruppe, eine 1-Buten-2-yl-Gruppe, eine 1-Buten-3-yl-Gruppe, eine 2-Buten-1-yl-Gruppe oder eine 2-Buten-2-yl-Gruppe, von welchen die Vinyl-Gruppe, die Allyl-Gruppe und die Isopropenyl-Gruppe bevorzugt sind.
Die "C_2-6-Alkinyl-Gruppe" in der Formel (I) bedeutet eine Alkinyl-Gruppe, die aus einem Alkin mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen abgeleitet ist. Eine geeignete Gruppe ist eine lineare oder verzweigte Alkinyl-Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel eine Ethinyl-Gruppe, eine 1-Propinyl-Gruppe, eine 2-Propinyl-Gruppe, eine Butinyl-Gruppe, eine Pentinyl-Gruppe oder eine Hexinyl-Gruppe.
Die "2,2-(Alkylendioxy)ethyl-Gruppe" in der Formel (I) bedeutet eine Gruppe (Acetal-Gruppe), die einer Ethyl-Gruppe entspricht, ausgenommen eine cyclische Alkylendioxy-Gruppe, die die terminalen Kohlenstoffatome davon ersetzt. Eine bevorzugte Gruppe ist eine 2,2-(Ethylendioxy)ethyl-Gruppe (auch als (1,3-Dioxolan-2-yl)methyl-Gruppe bezeichnet), eine 2,2-(Propylendioxy)ethyl-Gruppe (auch als (1,3-Dioxan-2-yl)methyl-Gruppe bezeichnet) oder eine 2,2-(Butylendioxy)ethyl-Gruppe (auch als (1,3-Dioxepan-2-yl)methyl-Gruppe bezeichnet), von welchen die 2,2-(Ethylendioxy)ethyl-Gruppe stärker bevorzugt ist.
Der "heterocyclische Ring" in der Formel (I) bedeutet einen Ring, der 1 bis 4 Heteroatome, wie zum Beispiel ein Stickstoffatom, ein Schwefelatom oder ein Sauerstoffatom enthält und beinhaltet einen "5- bis 14-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ring" und einen "5- bis 10-gliedrigen nicht-aromatischen heterocyclischen Ring". Ein bevorzugter Ring in dem "heterocyclischen Ring" beinhaltet einen aromatischen heterocyclischen Ring, wie zum Beispiel einen Pyrrol-, einen Pyridin-, einen Pyridazin-, einen Pyrimidin-, einen Pyrazin-, einen Pyrazol-, einen Imidazol-, einen Indol-, einen Isoindol-, einen Indolizin-, einen Purin-, einen Indazol-, einen Chinolin-, einen Isochinolin-, einen Chinolizin-, einen Phthalazin-, einen Naphthyridin-, einen Chinoxazolin-, einen Chinazolin-, einen Cinnolin-, einen Pteridin-, einen Imidazotriazin-, einen Pyrazinopyridazin-, einen Acridin-, einen Phenanthridin-, einen Carbazol-, einen Carbazolin-, einen Perimidin-, einen Phenanthrolin-, einen Phenacin-, einen Thiophen-, einen Benzothiophen-, einen Furan-, einen Pyran-, einen Cyclopentapyran-, einen Benzofuran-, einen Isobenzofuran-, einen Thiazol-, einen Isothiazol-, einen Benzthiazol-, einen Benzthiadiazol-, einen Phenothiazin-, einen Isoxazol-, einen Furazan-, einen Phenoxazin-, einen Pyrazoloxazol-, einen Imidazothiazol-, einen Thienfuran-, einen Furopyrrol- oder einen Pyridoxazin-Ring oder einen nicht-aromatischen heterocyclischen Ring, wie zum Beispiel einen Pyrrolidin-, Pyrrolin-, einen Piperidin-, einen Piperazin-, einen Imidazolin-, einen Pyrazolidin-, einen Imidazolidin-, einen Morpholin-, einen Tetrahydropyran-, einen Aziridin-, einen Oxiran-, einen Oxathiolan-, einen Phthalimid- oder einen Succinimid-Ring. Von diesen sind der Pyridin-, der Pyridazin-, der Pyrimidin-, der Pyrazin-, der Piperidin-, der Piperazin- und der Morpholin-Ring stärker bevorzugt.
Der als Ring C in der Formel (I) am stärksten bevorzugte Ring ist ein Benzol-, ein Pyridin-, ein Pyridazin-, ein Pyrimidin-, ein Pyrazin-, ein Piperidin-, ein Piperazin-, ein Morpholin-, ein Cyclopropan-, ein Cyclobutan-, ein Cyclopentan-, ein Cyclohexan-, ein Cycloheptan- oder ein Cyclooctan-Ring.
Die "C_1-6-Alkoxy-alkoxy-Gruppe" in der Formel (I) bedeutet eine Gruppe mit der gleichen Bedeutung wie die C_1-6-Alkoxy-Gruppe in der obigen Definition, die mit einer weiteren "C_1-6-Alkoxy-Gruppe" kombiniert ist, und beinhaltet zum Beispiel eine Methoxymethoxy-Gruppe, eine Methoxyethoxy-Gruppe, eine Methoxypropoxy-Gruppe, eine Ethoxymethoxy-Gruppe, eine Ethoxyethoxy-Gruppe, eine Ethoxypropoxy-Gruppe oder eine Propoxypropoxy-Gruppe.
Die "Aryl-Gruppe" in der "Aryloxy-Gruppe" in der Formel (I) bedeutet eine cyclische Kohlenwasserstoff-Gruppe, die einen aromatischen Ring bildet und zum Beispiel eine monocyclische, eine bicyclische oder eine tricyclische Aryl-Gruppe, wie zum Beispiel eine Phenyl-Gruppe, eine Indenyl-Gruppe, eine Naphthyl-Gruppe, eine Azulenyl-Gruppe, eine Heptalenyl-Gruppe, eine Anthryl-Gruppe oder eine Phenanthrenyl-Gruppe beinhaltet. Die "Aryloxy-Gruppe" ist bevorzugt eine Phenoxy-Gruppe oder eine Naphthyloxy-Gruppe.
Die "Aralkyloxy-Gruppe" in der Formel (I) bedeutet eine Gruppe, die ein Sauerstoffatom, das mit einer Arylalkyl-Gruppe kombiniert ist, umfaßt, welche Arylalkyl-Gruppe, eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die mit einer Gruppe mit der gleichen Bedeutung wie die Aryl-Gruppe kombiniert ist, umfaßt. Eine bevorzugt Aralkyloxy-Gruppe ist zum Beispiel eine Benzyloxy-Gruppe, eine Phenylethoxy-Gruppe, eine Phenylpropoxy-Gruppe oder eine Naphthylmethoxy-Gruppe.
Der "Substituent" in der Beschreibung "die substituiert sein kann" beinhaltet hierin zum Beispiel ein Halogenatom, eine Hydroxyl-Gruppe, eine Nitril-Gruppe, eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl-Gruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine C_1-6-Alkoxy-alkoxy-Gruppe, eine Aryloxy-Gruppe, eine Aralkyloxy-Gruppe, eine Halogenalkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cyano-C_1-6-alkyl-Gruppe, eine Halogenalkoxy-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkoxy-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cyano-C_1-6-alkoxy-Gruppe, eine Acyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Nitro-Gruppe, eine Amino-Gruppe, die substituiert sein kann, eine Amid-Gruppe, die substituiert sein kann, eine Mercapto-Gruppe oder eine Thioalkoxy-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, von welchen ein Halogenatom, die Hydroxyl-Gruppe und die Nitril-Gruppe bevorzugt sind.
Das (1-Indanon)-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)-Derivat, ein pharmakologisch akzeptables Salz davon oder ein Hydrat von diesen, die in dem sigma-Rezeptorbindungsmittel und/oder dem Acetylcholinesterase-Inhibitor gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten sind, sind nicht besonders beschränkt und ein geeignetes Beispiel ist ein (1-Indanon)-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)-Derivat, ausgewählt aus:

(1) 1-Benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl]methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
(2) 1-Benzyl-4-[(5,6-diethoxy-1-indanon)-2-yl]methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin und
(3) 1-Benzyl-4-[(5,6-diethoxy-2-fluor-1-indanon)-2-yl]methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin, ein pharmakologisch akzeptables Salz davon oder ein Hydrat von diesen.

In der Beschreibung der vorliegenden Erfindung gibt es den Fall, daß die Strukturformel einer Verbindung ein bestimmtes Isomer darstellt. Allerdings beinhaltet die vorliegende Erfindung alle Isomere, wie zum Beispiel geometrische Isomere, optische Isomere, beruhend auf einem asymmetrischen Kohlenstoffatom, Stereoisomere und Tautomere und Mischungen davon, und ist nicht durch die Beschreibung der Formel, die der Einfachheit halber angegeben wurde, beschränkt und kann jedes der Isomeren oder eine Mischung davon sein. Dementsprechend ist die vorliegende Erfindung, obwohl es möglich ist, daß ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in einem Molekül vorhanden ist und daß dementsprechend eine optische aktive Substanz und eine racemische Substanz vorliegen können, nicht darauf beschränkt, sondern erfaßt diese alle. Ferner kann Kristallpolymorphismus vorliegen, aber es gibt wieder keine Beschränkung, sondern jede der einzelnen kristallinen Formen oder deren Mischungen tun es ebenso. Die Verbindung oder deren Salz, die die vorliegende Erfindung betreffen, können ein Anhydrid oder ein Hydrat sein.
Das "pharmakologisch akzeptable Salz" in der vorliegenden Beschreibung ist nicht besonders beschränkt, solange es mit der Verbindung, die in dem sigma-Rezeptorbindungsmittel und/oder dem Acetylcholinesterase-Inhibitor gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten ist, ein pharmakologisch akzeptables Salz bilden kann, aber bevorzugte Beispiele sind ein Halogenwasserstoffsalz, wie zum Beispiel Fluorwasserstoff, Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Iodwasserstoff; ein Salz einer anorganischen Säure, wie zum Beispiel Sulfat, Nitrat, Perchlorat, Phosphat, Carbonat oder Hydrogencarbonat; ein organische Carboxylat, wie zum Beispiel Acetat, Oxalat, Maleat, Tartrat, Fumarat oder Citrat; ein Salz einer organischen Sulfonsäure, wie zum Beispiel Methansulfonat, Trifluoromethansulfonat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, oder Camphersulfonat; ein Salz einer Aminosäure, wie zum Beispiel Aspartat oder Glutamat; ein quaternäres Ammoniumsalz; ein Salz eines Alkalimetalls, wie zum Beispiel Natriumsalz oder Kaliumsalz; oder ein Salz eines Erdalkalimetalls, wie zum Beispiel Magnesiumsalz oder Calciumsalz. Das "pharmakologisch akzeptable Salz" ist stärker bevorzugterweise Hydrochlorid oder Oxalat.
Herstellungsverfahren der (1-Indanon)-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)-Derivate
Die erfindungsgemäßen (1-Indanon)-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)-Derivate, die pharmakologisch akzeptablen Salze davon oder die Hydrate von diesen können mittels verschiedener Verfahren hergestellt werden. Ein typisches Beispiel davon ist wie folgt, aber es sollte angemerkt werden, daß Verbindungen, die die vorliegende Erfindung betreffen, auch mittels jedes anderen Verfahrens hergestellt werden können.
Ein (1-Indanon)-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)-Derivat der Formel:
(in der Formel (I) sind R¹, R², R³ und R⁴ gleich oder verschieden voneinander und stellen jeweils eine Gruppe, ausgewählt aus einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom, einer Hydroxyl-Gruppe, einer Nitril-Gruppe, einer Alkyl- Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine Cycloalkyl-Gruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine Cycloalkoxy-Gruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine Acyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine C₁-C₆-Alkoxy-carbonyl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine C₁-C₆-Alkyl-aminocarbonyloxy-Gruppe, die substituiert sein kann, eine Di-(C₁-C₆-alkyl)-aminocarbonyloxy-Gruppe, die substituiert sein kann, eine Nitro-Gruppe, eine Amino-Gruppe, die substituiert sein kann, eine Amid-Gruppe, die substituiert sein kann, eine Mercapto-Gruppe und eine Thioalkoxy-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, dar, worin R¹ und R² oder R² und R³ oder R³ und R⁴ zusammen einen aliphatischen Ring, einen aromatischen Ring, einen heterocyclischen Ring oder einen Alkylendioxy-Ring bilden können; ist die Teilstruktur:
eine Gruppe, dargestellt durch >C=CH-(CH₂)_m- oder >C(R⁶)-(CH₂)_m- (worin m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist; und R⁶ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxyl-Gruppe, eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Nitril-Gruppe, eine Haloalkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cyano-alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aminoalkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Nitro-Gruppe, eine Azid-Gruppe, eine Amino-Gruppe, die substituiert sein kann, eine Carbamoyl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine Carboxyl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine Mercapto-Gruppe oder eine Thioalkoxy-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist); und ist R⁵ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine Alkenyl-Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine Alkinyl-Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine Cycloalkyl-Gruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine 2,2-(Alkylendioxy)ethyl-Gruppe oder eine Gruppe mit der Formel:
(worin der Ring C ein Benzol-Ring, ein aliphatischer Ring oder heterocyclischer Ring ist; die R⁷s gleich oder verschieden voneinander sind und jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxyl-Gruppe, eine Nitril-Gruppe, eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine Alkenyl-Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine Alkinyl-Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine Cycloalkyl-Gruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine C₁-C₆-Alkoxy-alkoxy-Gruppe, die substituiert sein kann, eine Aryloxy-Gruppe, die substituiert sein kann, eine Aralkyloxy-Gruppe, die substituiert sein kann, oder dergleichen darstellen, worin zwei der R⁷s zusammen einen aliphatischen Ring, einen aromatischen Ring, einen heterocyclischen Ring oder einen Alkylendioxy-Ring bilden können); und n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist), ein pharmakologisch akzeptables Salz davon oder ein Hydrat von diesen können zum Beispiel mittels Umwandlung eines Pyridiniumsalz-Derivats, das gemäß dem Verfahren, das in JP-A 8-225527 , JP-A 11-263774 etc. beschrieben ist, hergestellt wurde, in ein 1,2,3,6-Tetrahydropyridin-Derivat durch eine Reduktionsreaktion, die Oxidierung des Produkts und, wenn nötig, die Umwandlung des oxidierten Produkts in ein pharmakologisch akzeptables Salz davon oder in ein Hydrat von diesen, hergestellt werden. Die Reaktion wird durch das folgende Reaktionsschema dargestellt:
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und die Teilstruktur:
die gleichen Bedeutungen haben wie oben definiert.
Die Reduktion kann zum Beispiel gemäß dem Verfahren, das in J. Med. Chem., 33, 3133 (1990); J. Heterocycl. Chem., 30, 445 (1993); oder J. Med. Chem., 37, 151 (1994) beschrieben wird, durchgeführt werden. Jedes geeignet Reagens kann als Reduktionsmittel verwendet werden. Von diesen ist ein Bor-enthaltendes Reduktionsreagens bevorzugt, von welchen Natriumborhydrid typischerweise bevorzugt ist. Die Oxidation kann zum Beispiel gemäß dem Verfahren, das in J. Org. Chem., 55, 4767 (1990); Synlett 19991, 361; Tetrahedron, 50, 13199 (1994); J. Org. Chem., 60, 7272 (1995); Synth. Commum., 27, 1643 (1997); oder J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1999, 3455 beschrieben wird, durchgeführt werden. Jedes geeignete Reagens kann als Oxidationsmittel verwendet werden. Von diesen ist Mangandioxid; ein chromsaures Oxidationsmittel, wie zum Beispiel chromsaures Pyridin, Pyridiniumchlorochromat oder Pyridiniumdichlorochromat; oder ein Swern-Oxidationsmittel bevorzugt.
Ein (1-Indanon)-(1,2,3,6-Tetrahydropyridin)-Derivat der Formel:
(worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und m die gleichen Bedeutungen haben wie oben definiert, vorausgesetzt, daß der Fall, in dem R⁶ ein Wasserstoffatom ist, ausgeschlossen ist und daß R⁶ ein Halogenatom, eine Hydroxyl-Gruppe, eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Nitril-Gruppe, eine Haloalkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cyano-C₁-C₆-alkyl-Gruppe, eine Aminoalkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Nitro-Gruppe, eine Azid-Gruppe, eine Amino-Gruppe, die substituiert sein kann, eine Carbamoyl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine Carboxyl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine Mercapto-Gruppe oder eine Thioalkoxy-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist), ein pharmakologisch akzeptables Salz davon oder ein Hydrat von diesen kann zum Beispiel gemäß dem Verfahren, das in JP-A 9-268176 , JP-A 2000-319257 , JP-A 2000-319258 und/oder JP-A 2001-139547 beschrieben wird, hergestellt werden.
Insbesondere kann die Verbindung durch Umsetzung einer Verbindung der Formel:
die mittels der oben genannten Reaktion hergestellt worden ist, mit einer Base, die Umsetzung des Reaktionsprodukts mit einem entsprechenden elektrophilen Reagens, und, wenn nötig, durch Umwandlung des Reaktionsprodukts in ein pharmakologisch akzeptables Salz davon oder ein Hydrat von diesen, hergestellt werden. Die Reaktion wird durch das folgende Reaktionsschema dargestellt:
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und m die gleichen Bedeutungen haben wie oben definiert, vorausgesetzt, daß der Fall in dem R⁶ ein Wasserstoffatom ist, ausgeschlossen ist.
Die Base kann Lithiumdiisopropylamid (LDA) oder Lithiumbis(trimethylsilyl)amid sein, ist aber nicht besonders darauf beschränkt. Das elektrophile Reagens kann ein Chlorierungsreagens wie zum Beispiel N-Chlorsuccinimid; ein Bromierungsreagens, wie zum Beispiel N-Bromsuccinimid; ein Iodierungsmittel, wie zum Beispiel N-Iodsuccinimid; ein Hydroxylgruppen-Einführungsreagens, wie zum Beispiel (10-Camphersulfonyl)oxaziridin; ein Alkylhalogenid, wie zum Beispiel Iodmethan; ein Azidierungsreagens, wie zum Beispiel Natriumazid; oder ein Fluorierungsmittel sein, ist aber nicht besonders darauf beschränkt. Das Fluorierungsmittel beinhaltet zum Beispiel N-Fluorbenzolsulfonimid (NFSI, CAS-Registrierungsnummer (133745-75-2)), 3-Cyclohexyl-2-fluor-2,3-dihydro-3-methyl-1,1-dioxido-1,2-benziothiazol (CMIT-F, CAS-Registrierungsnummer (186806-24-6), (196106-79-3)), 2-Fluor-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1,2-benzisothiazol-1,1-dioxid (CAS-Registrierungsnummer (124170-23-6)), Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST, CAS-Registrierungsnummer (38078-09-0), N,N-Diethyl-1,1,2,3,3,3-hexafluorpropylamin (Ishikawas-Reagens), Fluorwasserstoff, ein Tetraalkylammoniumfluorid, Kaliumfluorid, Cäsiumfluorid oder Fluorwasserstoff/Pyridin (Olahs Reagens). Von diesen ist N-Fluorbenzolsulfonimid oder 3-Cyclohexyl-2-fluor-2,3-dihydro-3-methyl-1,1-dioxido-1,2-benzisothiazol bevorzugt.
Die Verbindung kann während der Reaktion ein Salz oder ein Hydrat bilden und kann jede Verbindung sein, die die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Wenn das erfindungsgemäße (1-Indanon)-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)-Derivat in freier Form erhalten wird, kann es gemäß eines konventionellen Verfahrens in ein Salz umgewandelt werden. Ein Isomer der Verbindung kann gemäß einem konventionellen Trennverfahren, wie zum Beispiel Rekristallisation oder Chromatographie, aufgereinigt und isoliert werden. Wenn ein optisch aktives Isomer benötigt wird, kann dieses zum Beispiel mittels optischer Trennung eines Racemats oder unter Verwendung eines optisch aktiven Reagenzes, wie zum Beispiel eines Fluorierungsmittels, erhalten werden.
Die erfindungsgemäßen (1-Indanon)-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)-Derivate, die pharmakologisch akzeptablen Salze davon oder die Hydrate von diesen haben eine sehr hohe sigma-Rezeptorbindungswirkung und ebenfalls eine sehr ausgezeichnete Acetylcholinesterase-inhibierende Wirkung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit solch einer sigma-Rezeptorbindungswirkung und/oder einer Acetylcholinesterase-inhibierenden Wirkung können gemäß eines konventionellen Verfahrens in eine pharmazeutische Zubereitung formuliert werden. Bevorzugte Darreichungsformen sind Tabletten, überzogene Tabletten, wie zum Beispiel filmüberzogene Tabletten oder zuckerüberzogene Tabletten, feine Granulate, Granulate, Pulver, Kapseln, Sirupe, Pastillen, Inhalativa, Suppositorien, Injektionen, Salben, Augentropfen, Nasentropfen, Ohrentropfen, Cataplasmen und Lotionen. In der Formulierung werden im allgemeinen Füllstoffe, Sprengmittel, Bindemittel, Schmiermittel, Farbstoffe und Geschmacksstoffe verwendet, und, wenn nötig, können Stabilisatoren, Emulgatoren, Absorptionsverbesserer, Tenside, pH-Regulierungsmittel, Antiseptika und Antioxidantien verwendet werden. Sie können gemäß eines konventionellen Verfahrens unter Verwendung von Komponenten, die im allgemeinen als Ausgangsmaterialien für pharmazeutische Zubereitungen verwendet werden, formuliert werden. Beispiele von diesen Komponenten beinhalten tierische und pflanzliche Öle, wie zum Beispiel Sojabohnenöl, Rindertalg und synthetische Glyceride; Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel flüssige Paraffine, Squalen und feste Paraffine; Esteröle, wie zum Beispiel Octyldodecylmyristat und Isopropylmyristat; höhere Alkohole wie zum Beispiel Cetylstearylalkohol und Behenylalkohol; Siliconharze; Siliconöle; Tenside, wie zum Beispiel Polyoxyethylenfettsäureester, Sorbitanfettsäureester, Glycerinfettsäureester, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Polyoxyethylen-hydrierte Rizinusöle und Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockcopolymere; wasserlösliche Polymere wie zum Beispiel Hydroxyethylcellulose, Poly(acrylsäure)n, Carboxyvinyl-Polymere, Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon und Methylcellulose; niedere Alkohole, wie zum Beispiel Ethanol und Isopropanol; mehrwertige Alkohole, wie zum Beispiel Glycerin, Propylenglykol, Dipropylenglykol und Sorbitol; Zucker wie zum Beispiel Glucose und Saccharose; anorganische Pulver, wie zum Beispiel Kieselsäureanhydrid, Magnesiumaluminiumsilicat und Aluminiumsilicat; und gereinigtes Wasser. Die Füllstoffe beinhalten zum Beispiel Lactose, Maisstärke, Saccharose, Glucose, Mannitol, Sorbitol, kristalline Cellulose und Siliciumdioxid; die Bindemittel beinhalten zum Beispiel Polyvinylalkohol, Polyvinylether, Methylcellulose, Ethylcellulose, Gummi arabicum, Tragacanthgummi, Gelatine, Schellack, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polypropylenglykol-Polyoxyethylen-Blockpolymere und Meglumin; die Sprengmittel beinhalten zum Beispiel Stärke, Agar, Gelatinepulver, kristalline Cellulose, Calciumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcitrat, Dextrin, Pectin und Carboxymethylcellulosecalcium; die Schmiermittel beinhalten zum Beispiel Magnesiumstearat, Talk, Polyethylenglykol, Siliciumdioxid und gehärtete pflanzliche Öle; die Farbstoffe können alle Farbstoffe sein, die für die Zugabe zu pharmazeutischen Zubereitungen zugelassen sind; die Geschmacksstoffe beinhalten zum Beispiel Kakaopulver, Menthol, aromatische Pulver, Pfefferminzöl, Borneol und Zimtpulver. Es sollte angemerkt werden, daß die vorliegende Erfindung nicht auf diese Hilfsstoffe beschränkt ist.
Eine orale Zubereitung wird mittels Mischen der Verbindung, eines Salzes davon oder eines Hydrates von diesen, als wirksamem Bestandteil mit einem Füllstoff, und, wenn nötig, mit einem Bindemittel, einem Sprengmittel, einem Schmiermittel, einem Farbstoff, einem Geschmacksstoff und anderen Hilfsstoffen und Formulierung der Mischung gemäß eines konventionellen Verfahrens in zum Beispiel ein Pulver, ein feines Granulat, Granulate, eine Tablette, eine überzogene Tablette oder Kapsel, hergestellt. Tabletten und Granulate können entsprechend zum Beispiel nach Bedarf mit einem Zucker überzogen werden. Die Sirupe oder Injektionszubereitungen können gemäß eines konventionellen Verfahrens mittels Hinzufügen eines pH-Regulierungsmittels, eines Lösungsvermittlers und eines Isotonisierungsmittels und, wenn nötig, eines Lösungsvermittlers, eines Stabilisators und anderen Hilfsstoffen hergestellt werden. Äußerliche Zubereitungen können nach einem konventionellen Verfahren, das nicht besonders eingeschränkt ist, hergestellt werden. Ausgangsmaterialien für die Verwendung hierin können alle Ausgangsmaterialien, die im allgemeinen zum Beispiel in pharmazeutischen Zubereitungen (Medikamenten), Quasi-Arzneistoffen und Kosmetika verwendet werden, sein. Solche Ausgangsmaterialien beinhalten zum Beispiel tierische und pflanzliche Öle, Mineralöle, Esteröle, Wachse, höhere Alkohole, Fettsäuren, Siliconöle, Tenside, Phospholipide, Alkohole, mehrwertige Alkohole, wasserlösliche Polymere, Tonerdemineralien und gereinigtes Wasser. Wenn nötig, können jedes der pH-Regulierungsmittel, der Antioxidantien, der Chelatbildner, der Antiseptika und Antischimmelmittel, der Farbstoffe, der Aromata und andere hinzugefügt werden. Zusätzlich können nach Bedarf Bestandteile mit differnzierungsauslösender Wirkung, Blutflußbeschleuniger, Bakterizide, antientzündliche Mittel, Zellaktivatoren, Vitamine, Aminosäuren, Befeuchtungsmittel, keratolytische Mittel und andere Bestandteile hinzugefügt werden. Die Dosis des erfindungsgemäßen sigma-Rezeptorbindungsmittels variiert in Abhängigkeit vom Grad der Symptome, vom Alter, vom Geschlecht, vom Körpergewicht, vom Verabreichungsweg, von der Art des Salzes, von der konkreten Art der Erkrankung und von anderen Faktoren. Im allgemeinen kann das Mittel in einer oder mehreren geteilten Dosen in einer täglichen Dosis von ungefähr 30 μg bis ungefähr 10 g, bevorzugt 100 μg bis 5 g und stärker bevorzugt 100 μg bis 100 mg, für die orale Verabreichung oder von ungefähr 30 μg bis ungefähr 1 g, bevorzugt 100 μg bis 500 mg und stärker bevorzugt 100 μg bis 30 mg, für die Verabreichung per Injektion an einen Erwachsenen verabreicht werden.
Das folgende sigma-Rezeptorbindungsassay als ein Beispiel für die Vorteile der vorliegenden Erfindung wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die das erfindungsgemäße (1-Indanon)-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)-Derivat, ein pharmakologisch akzeptables Salz davon oder ein Hydrat von diesen als wirksamen Bestandteil umfassen, als sigma-Rezeptorbindungsmittel zu zeigen. Diese Verbindungen haben ebenfalls eine Acetylcholinesterase-inhibierende Wirkung und ein Beispiel ihrer Wirksamkeit ist ebenfalls unten gezeigt. Es sollte angemerkt werden, daß die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen nicht auf diese beschränkt ist.
sigma-Rezeptorbindungsassay
(1) Herstellung des Rezeptors
Der Rezeptor wurde mittels des folgenden Verfahrens gemäß dem Verfahren von Weber et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. 83, 8784–8788, 1986) hergestellt. 10 männliche Meerschweinchen (Crj, Hartley, von Charles River Japan, Inc.) (Körpergewicht: 234 g bis 260 g) wurde geköpft, ausbluten gelassen und getötet. Das Gehirn wurde sofort entnommen, mit 50 mM Tris-HCl (pH 7,4) in einer Menge, die 10-mal größer war als das Gehirn, unter Verwendung eines Teflon-Homogenisators homogenisiert und mit einer Geschwindigkeit von 50000 × g bei 4°C 20 Minuten lang zentrifugiert. Das Waschverfahren wurde ein weiteres Mal unter den gleichen Bedingungen wiederholt und die gewonnene Rohmembranfraktion wurde dem Assay unterworfen.
(2) Assayverfahren
Der Assay wurde unter Verwendung der Indanon-Derivat, die in den Beispielen 2 und 3 unten gezeigt sind, als Testverbindung und Donepezilhydrochlorid (1-Benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl]methylpiperidinhydrochlorid) als Kontrolle durchgeführt.
In einem Assayröhrchen (Daiichi-Röhrchen, von DRL) wurden 0,1 ml einer Lösung der Testverbindung, 0,3 ml eines 50 mM Tris-HCl-Puffers (pH 7,4), 0,1 ml einer ³H-DTG-Lösung (3,2 nM) und 0,5 ml des Rezeptors (Meerschweinchengehirn- Rohmembranfraktion, 5 mg Gewebe) bei 25°C 1 Stunde lang inkubiert. Nach Inkubation wurde die Mischung unter Verwendung eines Filterpapiers (GF/B, von Whatman), das mit 0,3% Ethylenimin behandelt worden war, filtriert. Für die Radioaktivitätsmessung wurde das Filterpapier in ein Vial überführt, mit 5 ml eines flüssigen Szintillators (Atomlight, von PACKARD) gemischt, und die Radioaktivität auf dem Filter wurde mittels eines Flüssig-Szintillationszählers (Modell 1500, von PACKARD) 2 Minuten lang bestimmt. Die spezifische Bindung und die nicht-spezifische Bindung in Abwesenheit der Testverbindung wurde auf die gleiche Weise wie oben bestimmt, mit der Ausnahme, daß anstelle der Testverbindung eine 50% DMSO-Lösung verwendet wurde, bzw. daß anstelle der Testverbindung eine 100 μM-Haloperidol-Lösung verwendet wurde.
(3) Bestimmung der Hemmung
Die Hemmungen der Testverbindung bei einzelnen Konzentrationen wurden aus dem Verhältnis der spezifischen Bindung in Gegenwart der Testverbindung zu der spezifischen Bindung in deren Abwesenheit bestimmt. Die Linearisierung der Dosis-Antwortkurve wurde mit einem Logit-Log-Modell durchgeführt, in welchem das Verhältnis der spezifischen Bindung in Gegenwart der Testverbindung zu der spezifischen Bindung in deren Abwesenheit einer Logit-Transformation unterworfen wurde und gegen den üblichen logarithmischen Wert der jeweiligen Konzentration aufgetragen wurde. Der IC₅₀, d. h. die Konzentration der Testverbindung bei der die Testverbindung 50% der Bindung zwischen 3H-DTG und der Meerschweinchengehirn-Rohmembranfraktion inhibiert, wurde mittels Berechnung gemäß der oben erhaltenen Regressionsgleichung bestimmt.
Die sigma-Rezeptorhemmungen (IC₅₀) der erfindungsgemäßen Verbindungen sind wie folgt: Tabelle 1

Testverbindung sigma-Rezeptorhemmung IC₅₀ (nM)

Beispiel 2 5,0

Beispiel 3 4,7

*) Kontrolle 18,7

*) Kontrolle: Donepezilhydrochlorid

Die Ergebnisse zeigen, daß die vorliegende Erfindung neue sigma-Rezeptorbindungsmittel zur Verfügung stellen kann. Insbesondere zeigen sie, daß pharmazeutische Zubereitungen, die als aktiven Bestandteil das erfindungsgemäß (1-Indanon)-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)-Derivat, ein pharmakologisch akzeptables Salz davon oder ein Hydrat von diesen enthalten, als Mittel zur Behandlung und/oder Verhinderung einer Krankheit, bei der ein sigma-Rezeptor beteiligt ist, nützlich sind und daß sie als Mittel zur Behandlung und/oder Verhinderung einer Krankheit, gegenüber der eine sigma-Rezeptor-antagonistische Wirkung oder eine sigma-Rezeptor-agonistische Wirkung wirksam ist, nützlich sind.
Daher sind die erfindungsgemäßen sigma-Rezeptorbindungsmittel nicht nur als antipsychotische Mittel sondern auch als Mittel zur Behandlung oder Verhinderung von Schizophrenie, Depression und Angstzuständen und als Mittel zur Verbesserung der geistigen Funktion nützlich. Ferner sind die erfindungsgemäßen sigma-Rezeptorbindungsmittel sehr zufriedenstellend in bezug auf Arzneimittelnebenwirkungen, die Zahl der Verabreichungen pro bestimmter Zeiteinheit und die Art der Verabreichung.
Acerylcholinesterase-inhibierenender Effekt
Unter Verwendung eines Rattengehirnhomogenisats als Acetylcholinesterase-Quelle wurde die Esteraseaktivität in Übereinstimmung mit dem Verfahren von Ellman et al. (Ellman, G. L., Courtney, K. D., Andres V. und Featherstone, R. M., Biochem Pharmacol., 7, 88 bis 95, 1961) bestimmt. Zu DTNB (5,5'-Dithiobis(2-nitrobenzoesäure)), Acetylthiocholin (als Substrat) und einer Testverbindung wurde das Rattengehirnhomogenisat zugegeben und inkubiert. Dann wurde das resultierende gelbe Produkt, das durch die Reaktion des resultierenden Thiocholins mit DTNB hergestellt wurde, auf eine Veränderung der Absorption bei 412 nm untersucht, um die Acetylcholinesterase-Aktivität zu bestimmen. Die Acetylcholinesterase-inhibierende Wirkung jeder Testverbindung wurde als 50% inhibitorische Konzentration (IC₅₀) bestimmt.
Als Testverbindungen wurden die Indanon-Derivate gemäß den Beispielen 1 und 3 verwendet, nachdem sie in destilliertem Wasser oder Ethanol aufgelöst worden waren. Die inhibierende Wirkung von Donepezilhydrochlorid (1-Benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl]methylpiperidinhydrochlorid) wurde als Kontrolle auf die gleiche Weise wie oben bestimmt.
Die Acetylcholinesterasehemmungen (IC₅₀) der erfindungsgemäßen Verbindungen sind unten gezeigt. Tabelle 2

Testverbindung Acetylcholinesterasehemmung IC₅₀ (nM)

Beispiel 1 4,2

Beispiel 3 0,4

*) Kontrolle 3,9

*) Kontrolle: Donepezilhydrochlorid

Diese Ergebnisse zeigen deutlich, daß die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die als aktiven Bestandteil ein erfindungsgemäßes (1-Indanon)-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)-Derivat, ein pharmakologisch akzeptables Salz davon oder ein Hydrat von diesen enthalten, eine ausgezeichnete Acetylcholinesterase-inhibierende Wirkung haben und als Mittel zur Behandlung und/oder Verhinderung einer Krankheit, gegenüber der eine Acetylcholinesterase-inhibierene Wirkung wirksam ist, nützlich sind. Insbesondere sind sie ebenso nützlich als Mittel zur Verhinderung, Behandlung und/oder Linderung einer Demenz vom Alzheimer-Typ und anderer seniler Demenzen, zerebrovaskulärer Demenzen, einem Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätssyndrom, eines Glaukoms, einer Myasthenia gravis und/oder einer Migräne.
Beispiele
Die vorliegende Erfindung wird unter Verweis auf die folgenden Beispiel, die den Bereich der Erfindung nicht einschränken, im Detail erklärt.
Beispiel 1: Synthese von 1-Benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl]methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid
Eine Gesamtmenge von 0,20 g 1-Benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl]methylpyridiniumbromid, das gemäß dem Beispiel in JP-A 11-263774 hergestellt wurde, wurde in 10 ml Ethanol gelöst und 0,13 g 90%iges Natriumborhydrid wurden dazugegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit Essigsäure unter Eiskühlung auf einen pH von 6 bis 7 eingestellt und dann evaporiert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat und einer gesättigten wäßrigen Natriumcarbonat-Lösung extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat (MgSO₄) getrocknet und dann evaporiert. Der resultierende Rückstand wurde mittels präparativer Dünnschicht-Silicagel-Säulenchromatographie (Methylenchlorid/Methanol-System) gereinigt, um 90 mg eines schwachgelben Öls zu ergeben.
Diese Öl wurde in 6 ml Methylenchlorid gelöst und 0,45 g Mangandioxid wurden hinzugefügt. Nach 2-stündigem Rühren wurden weitere 0,45 g Mangandioxid hinzugegeben und die Mischung wurde über Nacht gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und dann wurde das Filtrat evaporiert. Der Rückstand wurde mittels präparativer Dünnschicht-Silicalgel-Säulenchromatographie (Methylenchlorid/Methanol-System) gereinigt, um 41 mg der Titelverbindung in freier Form als schwachgelbes Öl zu ergeben (Gesamtausbeute aus beiden Schritten: 25%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,96-2,23 (3H, m), 2,59 (2H, bt, J = 5,6 Hz), 2,65-2,87 (3H, m), 3,00 (2H, bs), 3,18 (1H, dd, J = 7,2 Hz, J = 17,2 Hz), 3,60 (2H, s), 3,91 (3H, s), 3,97 (3H, s), 5,44 (1H, bs), 6,86 (1H, s), 7,18 (1H, s), 7,24-7,38 (511, m).
Dieses Öl wurde gemäß eines konventionellen Verfahrens in ein Hydrochlorid umgewandelt und wurde aus Ethanol/t-Butylmethylether rekristallisiert, um die Titelverbindung als schwachgelblich weiße Kristalle zu ergeben.
ESI-MS: m/z = 378 (M+H⁺).
Beispiel 2: Synthese von 1-Benzyl-4-[(5,6-diethoxy-1-indanon)-2-yl]methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid
Die freie Form der Titelverbindung wurde als schwachgelbes Öl auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhalten (Gesamtausbeute aus beiden Schritten: 43%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,46 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,51 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,95-2,22 (3H, m), 2,52-2,84 (3H, m), 3,15 (1H, dd, J = 7,2 Hz, J = 17,2 Hz), 3,59 (2H, s), 4,11 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,17 (211, q, J = 6,8 Hz), 5,43 (1H, bs), 6,83 (111, s), 7,16 (1H, s), 7,24-7,37 (5H, m).
Dieses Öl wurde gemäß eines konventionellen Verfahrens in ein Hydrochlorid umgewandelt und aus Ethanol/t-Butylmethylether rekristallisiert, um die Titelverbindung als schwachgelblich weiße Kristalle zu ergeben.
ESI-MS: m/z = 406 (M+H⁺).
Beispiel 3: Synthese von 1-Benzyl-4-[(5,6-diethoxy-2-fluor-1-indanon)-2-yl]methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid
Die folgenden Reaktionen wurden unter Stickstoffatmosphäre durchgeführt.
Eine Gesamtmenge von 0,30 g 1-Benzyl-4-[(5,6-diethoxy-1-indanon)-2-yl]methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin wurde in 10 ml Tetrahydrofuran (THF) gelöst, auf –78°C gekühlt und 1,11 ml einer 1,0 M THF-Lösung von Lithiumbis(trimethylsilyl)amid wurden dazu injiziert. Die Mischung wurde im Verlauf von 30 Minuten von –78°C auf –10°C erwärmt, dann wieder auf –78°C gekühlt und eine Lösung von 0,35 g N-Fluorbenzolsulfonimid in 5 ml THF hinzugefügt. Die Temperatur der Mischung wurde schrittweise von –78°C auf Raumtemperatur erhöht, die Mischung wurde über Nacht gerührt, mit einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchlorid-Lösung behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat (MgSO₄) getrocknet und dann evaporiert. Der resultierende Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (NH-Silicagel; n-Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, um 0,24 g (77%) einer freien Form der Titelverbindung als schwachgelbes Öl zu ergeben.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,47 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,52 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,03-2,58 (5H, m), 2,76 (1H, t, J = 14,4 Hz), 2,90-3,03 (2H, m), 3,17 (1H, dd, J = 17,6 Hz, J = 22,4 Hz), 3,39 (1H, dd, J = 11,2 Hz, J = 17,6 Hz), 3,55 (2H, s), 4,10 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,18 (2H, q, J = 6,8 Hz), 5,48 (1H, bs), 6,80 (1H, s), 7,18 (1H, s), 7,22-7,34 (5H, m).
Diese Öl wurde gemäß eines konventionellen Verfahrens in ein Hydrochlorid umgewandelt und aus Ethanol/t-Butylmethylether rekristallisiert, um die Titelverbindung als schwachgelblich weiße Kristalle zu ergeben.
ESI-MS: m/z = 424 (M+H⁺).

Claims

(1-Indanon)-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)-Verbindung mit der Formel:
(in der Formel (I) sind R¹, R², R³ und R⁴ gleich oder verschieden voneinander und bedeuten jeweils eine Gruppe ausgewählt aus Wasserstoffatom, Halogenatom, Hydroxylgruppe, Nitrilgruppe, Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, Cycloalkoxygruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, Acylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, C₁-C₆-Alkoxy-carbonylgruppe, die substituiert sein kann, C₁-C₆-Alkyl-aminocarbonyloxygruppe, die substituiert sein kann, Di-(C₁-C₆-alkyl)-aminocarbonyloxygruppe, die substituiert sein kann, Nitrogruppe, Aminogruppe, die substituiert sein kann, Amidgruppe, die substituiert sein kann, Mercaptogruppe und Thioalkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, worin R¹ und R² oder R² und R³ oder R³ und R⁴ zusammen einen aliphatischen Ring, aromatischen Ring, heterocyclischen Ring oder Alkylendioxyring bilden können, die Teilstruktur:
ist eine Gruppe, dargestellt durch >C=CH-(CH₂)_m- oder >C(R⁶)-(CH₂)_m- (worin m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, und R⁶ ein Wasserstoffatom, Halogenatom, Hydroxylgruppe, Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Nitrilgruppe, Haloalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cyano-C₁-C₆-alkylgruppe, Aminoalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Nitrogruppe, Azidgruppe, Aminogruppe, die substituiert sein kann, Carbamoylgruppe, die substituiert sein kann, Carboxylgruppe, die substituiert sein kann, Mercaptogruppe oder Thioalkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), und R⁵ ist ein Wasserstoffatom, Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, 2,2-(Alkylendioxy)ethylgruppe oder eine Gruppe mit der Formel:
(worin der Ring C ein Benzolring, aliphatischer Ring oder heterocyclischer Ring ist, die Gruppen R⁷ gleich oder verschiedenen voneinander sind und jeweils Wasserstoffatom, Halogenatom, Hydroxylgruppe, Nitrilgruppe, Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, C₁-C₆-Alkoxy-alkoxygruppe, die substituiert sein kann, Aryloxygruppe, die substituiert sein kann, Aralkyloxygruppe, die substituiert sein kann, oder dergleichen sind, worin zwei von R⁷ zusammen einen aliphatischen Ring, aromatischen Ring, heterocyclischen Ring oder Alkylendioxyring bilden können, und n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist)), ein pharmakologisch akzeptables Salz davon oder ein Hydrat davon.
(1-Indanon)-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)-Verbindung nach Anspruch 1, ein pharmakologisch akzeptables Salz davon oder ein Hydrat davon, worin R¹ und R⁴ Wasserstoffatome sind und R² und R³ gleich oder verschieden voneinander sind und jeweils ein Wasserstoffatom, Halogenatom, Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, oder Cycloalkoxygruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, sind oder R² und R³ zusammen einen aliphatischen Ring, aromatischen Ring, heterocyclischen Ring oder Alkylendioxyring bilden können.
(1-Indanon)-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)-Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, ein pharmakologisch akzeptables Salz davon oder ein Hydrat davon, worin R⁶ ein Wasserstoffatom, Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
(1-Indanon)-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)-Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, ein pharmakologisch akzeptables Salz davon oder ein Hydrat davon, worin R⁵ eine Gruppe mit der Formel ist:
worin der Ring C, R⁷ und n die gleiche Bedeutung wie oben definiert aufweisen.
(1-Indanon)-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)-Verbindung nach Anspruch 4, ein pharmakologisch akzeptables Salz davon oder ein Hydrat davon, worin der Ring C ein Benzolring oder ein Cycloalkylring mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen ist.
(1-Indanon)-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)-Verbindung nach Anspruch 4, ein pharmakologisch akzeptables Salz davon oder ein Hydrat davon, worin die Gruppen R⁷ gleich oder verschieden voneinander sind und jeweils ein Wasserstoffatom, Halogenatom, Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, sind oder worin zwei von R⁷ zusammen einen aliphatischen Ring, aromatischen Ring, heterocyclischen oder Alkylendioxyring bilden können.
(1-Indanon)-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)-Verbindung nach Anspruch 4, ein pharmakologisch akzeptables Salz davon oder ein Hydrat davon, worin n eine ganze Zahl von 1 oder 2 ist.
(1-Indanon)-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)-Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, ein pharmakologisch akzeptables Salz davon oder ein Hydrat davon, worin die Teilstruktur
eine Gruppe ist, dargestellt durch >C(R⁶)-(CH₂)_m- (worin m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist und R⁶ ein Wasserstoffatom ist).
(1-Indanon)-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)-Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, ein pharmakologisch akzeptables Salz davon oder ein Hydrat davon, worin die Teilstruktur
eine Gruppe ist, dargestellt durch >C(R6)-(CH₂)_m- (worin m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist und R⁶ ein Halogenatom, Hydroxylgruppe, Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Nitrilgruppe, Haloalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cyano-C₁-C₆-alkylgruppe, Aminoalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Nitrogruppe, Azidgruppe, Aminogruppe, die substituiert sein kann, Carbamoylgruppe, die substituiert sein kann, Carboxylgruppe, die substituiert sein kann, Mercaptogruppe oder Thioalkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
(1-Indanon)-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)-Verbindung nach Anspruch 1, ein pharmakologisch akzeptables Salz davon oder ein Hydrat davon, worin die (1-Indanon)-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)-Verbindung mit der Formel (I) eine ist, ausgewählt aus: (1) 1-Benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl]methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin, (2) 1-Benzyl-4-[(5,6-diethoxy-1-indanon)-2-yl]methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin und (3) 1-Benzyl-4-[(5,6-diethoxy-2-fluor-1-indanon)-2-yl]methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend die (1-Indanon)-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)-Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, ein pharmakologisch akzeptables Salz davon oder ein Hydrat davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 11, die ein Sigmarezeptor-Bindemittel enthält.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 11, die einen Sigmarezeptor-Antagonisten oder einen Sigmarezeptor-Agonisten enthält.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 11, die einen Acetylcholinesterase-Inhibitor enthält.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 11 bis 14 zur Erzeugung eines Mittels zur Verhinderung, Behandlung und/oder Linderung einer Erkrankung, gegenüber der eine Sigmarezeptor-Bindewirkung und/oder Acetylcholinesterase-Inhibitionswirkung wirksam ist.
Verwendung nach Anspruch 15, worin die Sigmarezeptor-Bindewirkung eine antagonistische Sigmarezeptor-Wirkung ist.
Verwendung nach Anspruch 15, worin die Sigmarezeptor-Bindewirkung eine agonistische Sigmarezeptor-Wirkung ist.
Verwendung nach Anspruch 15, worin die Erkrankung, gegenüber der eine Sigmarezeptor-Bindewirkung und/oder Acetylcholinesterase-Inhibitionswirkung wirksam ist, eine mentale Erkrankung ist.
Verwendung nach Anspruch 18, worin die mentale Erkrankung zumindest eine ist, ausgewählt aus einer Erkrankung, die von zerebrovaskulärer Demenz und/oder seniler Demenz begleitet ist, schizophrener Erkrankung, Emotionsstörung, Depression, Neurose, psychophysiologischer Erkrankung oder Angsterkrankung.
Verwendung nach Anspruch 19, worin die Erkrankung, die von zerebrovaskulärer Demenz und/oder seniler Demenz begleitet ist, zumindest eine ist, ausgewählt aus aggressivem Verhalten, mentaler Erregung, Irrung, Delirium, Halluzination und Hyperkinese.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 11 bis 14 zur Erzeugung eines Mittels zur Verbesserung der intellektuellen Funktion.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 11 bis 14 zur Erzeugung eines Mittels zur Verhinderung, Behandlung und/oder Linderung von seniler Demenz, zerebrovaskulärer Demenz, eines Aufmerksamkeitsdefizit-hyperaktiven Syndroms, Glaukoms, Myasthenia gravis und/oder Migräne.
Verwendung nach Anspruch 22, worin die senile Demenz eine Demenz vom Alzheimer-Typ ist.
Verfahren zur Herstellung der (1-Indanon)-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)-Verbindung nach Anspruch 8, eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon oder eines Hydrats davon, umfassend die Reduktion einer (1-Indanon)-pyridiniumverbindung mit der Formel:
(in der Formel (II) sind R¹, R², R³ und R⁴ gleich oder verschieden voneinander und bedeuten jeweils eine Gruppe ausgewählt aus Wasserstoffatom, Halogenatom, Hydroxylgruppe, Nitrilgruppe, Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, Cycloalkoxygruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, Acylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, C₁-C₆-Alkoxy-carbonylgruppe, die substituiert sein kann, C₁-C₆-Alkyl-aminocarbonxyloxygruppe, die substituiert sein kann, Di-(C₁-C₆-alkyl)-aminocarbonyloxygruppe, die substituiert sein kann, Nitrogruppe, Aminogruppe, die substituiert sein kann, Amidgruppe, die substituiert sein kann, Mercaptogruppe und Thioalkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, worin R¹ und R² oder R² oder R³ oder R³ und R⁴ zusammen einen aliphatischen Ring, aromatischen Ring, heterocyclischen Ring oder Alkylendioxyring bilden können, die Teilstruktur
ist eine Gruppe, dargestellt durch >C=CH-(CH₂)_m- oder >C(R⁶)-(CH₂)_m- (worin m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, und R⁶ ein Wasserstoffatom ist), und R⁵ ist Wasserstoffatom, Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, 2,2-(Alkylendioxy)ethylgruppe oder eine Gruppe mit der Formel:
(worin der Ring C ein Benzolring, aliphatischer Ring oder heterocyclischer Ring ist, die Gruppen R⁷ gleich oder verschieden voneinander sind und jeweils Wasserstoffatom, Halogenatom, Hydroxylgruppe, Nitrilgruppe, Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, C₁-C₆-Alkoxy-alkoxygruppe, die substituiert sein kann, Aryloxygruppe, die substituiert sein kann, Aralkyloxygruppe, die substituiert sein kann, oder dergleichen bedeuten, worin zwei von R⁷ zusammen einen aliphatischen Ring, aromatischen Ring, heterocyclischen Ring oder Alkylendioxyring bilden können, und n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist)), pharmakologisch akzeptables Salz davon oder ein Hydrat davon, mit einem Reduktionsmittel und Oxidation des reduzierten Produkts mit einem Oxidationsmittel.
Verfahren zur Herstellung der (1-Indanon)-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)-Verbindung, eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon oder eines Hydrats davon nach Anspruch 24, worin das Reduktionsmittel Natriumborhydrid ist und das Oxidationsmittel Mangandioxid, ein Chrom-Oxidationsmittel oder ein Swern-Oxidationsmittel ist.
Verfahren zur Herstellung der (1-Indanon)-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)-Verbindung nach Anspruch 9, eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon oder eines Hydrats davon, umfassend die Reaktion der (1-Indanon)-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)-Verbindung nach Anspruch 8, eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon oder eines Hydrats davon mit einer Base und Durchführen einer elektrophilen Reaktion mit dem Reaktionsprodukt mit einem elektrophilen Reagens.
Verfahren zur Herstellung des (1-Indanon)-(1,2,3,6-tetrahydropyridins), eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon oder eines Hydrats davon nach Anspruch 26, worin die Base Lithiumdiisopropylamid (LDA) oder Lithium-bis(trimethylsilyl)amid ist.
Verfahren zur Herstellung des (1-Indanon)-(1,2,3,6-tetrahydropyridins), eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon oder eines Hydrats davon nach Anspruch 26, worin das elektrophile Reagens N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid, N-Iodsuccinimid, (10-Camphorsulfonyl)oxaziridin, Iodmethan oder Natriumazid ist.
Verfahren zur Herstellung des (1-Indanon)-(1,2,3,6-tetrahydropyridins), eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon oder eines Hydrats davon nach einem der Ansprüche 26 bis 28, worin das elektrophile Reagens ein Fluorierungsmittel ist.
Verfahren zur Herstellung des (1-Indanon)-(1,2,3,6-tetrahydropyridins), eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon oder eines Hydrats davon nach Anspruch 29, worin das Fluorierungsmittel N-Fluorobenzolsulfonimid, 3-Cyclohexyl-2-fluor-2,3-dihydro-3-methyl-1,1-dioxido-1,2-benzisothiazol, 2-Fluoro-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1,2-benzisothiazol-1,1-dioxid, Diethylaminoschwefeltrifluord, N,N-Diethyl-1,1,2,3,3,3-hexafluoropropylamin, Fluorwasserstoff, Tetraalkylammoniumfluorid, Kaliumfluorid, Cäsiumfluorid oder Fluorwasserstoff-pyridin ist.