DE60034577T2

DE60034577T2 - In 4-stellung substituierte piperidinderivate

Info

Publication number: DE60034577T2
Application number: DE60034577T
Authority: DE
Inventors: Yoichi Tsukuba-shi IIMURA; Takashi Kosasa
Original assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Current assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date: 1999-09-01
Filing date: 2000-09-01
Publication date: 2007-12-27
Anticipated expiration: 2020-09-02
Also published as: EP1209151A1; EP1209151A4; US7091218B1; DK1209151T3; DE60034577D1; PT1209151E; CA2382117C; ES2284519T3; CY1106716T1; CA2382117A1; EP1209151B1; WO2001016105A1; ATE360612T1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Verbindung, die als Acetylcholinesteraseinhibitor verwendbar ist, ein Salz davon und Hydrate von diesen und eine Verfahren zu ihrer Herstellung.
Stand der Technik
Es ist bekannt, dass senile Demenz, wie z.B. Alzheimer-artige senile Demenz, hyperkinetisches Syndrom des Kindesalters usw. von einer Cholinergikum-Hypofunktion begleitet werden. Derzeit wurden Acetylcholinesteraseinhibitoren als nützliche Heilmittel gegen diese Erkrankungen anerkannt und werden tatsächlich in klinischen Anwendungen verwendet. Als typische Beispiele sind beispielsweise Donepezilhydrochlorid (1-Benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-inandon)-2-yl]methylpiperidinhydrochlorid) und außerdem Rivastigmin (3-[1-(Dimethylamino)ethyl)phenyl-N-ethyl-N-methylcarbamat), Metrifonat (Dimethyl(2,2,2-trichlor-1-hydroxyethxl)phosphat), Tacrinhydrochlorid (1,2,3,4-Tetrahydro-9-acridinamin), Galanthaminhydrobromid, Neostigmin, Physostigmin usw. bekannt.
Unter den oben erwähnten Medikamenten wurde jedoch nur Donepezilhydrochlorid anerkannt, eine hinreichende Nützlichkeit bezüglich der pharmakologischen Aktivität, Nebenwirkungen, Zahl der Verabreichungen, Form der Verabreichung usw. aufzuweisen, und kurz gesagt wurde bisher kein Acetylcholinesteraseinhibitor gefunden, der klinisch verwendbar ist. Obwohl Donepezilhydrochlorid ein ausgezeichnetes Pharmakon ist, ist es äußerst erstrebenswert, neben Donepezilhydrochlorid einen Acetylcholinesteraseinhibitor bereitzustellen, der eine ausgezeichnete Wirkung aufweist und besonders nützlich ist, da ein Acetylcholinesteraseinhibitor, der eine ausgezeichneter Wirkung aufweist, falls dieser überhaupt verfügbar ist, eine größere Bandbreite an Optionen bezüglich der Auswahl eines Pharmakons in klinischen Bereichen bietet.
Offenbarung der Erfindung
Unter den gegebenen Umständen haben die hiesigen Erfinder in den letzten Jahren intensive Forschung betrieben, um Arzneimittel mit besseren Wirkungen und höherer Sicherheit zu entwickeln. Als Ergebnis haben sie bei der Synthese einer neuen Verbindung Erfolg gehabt, die durch die folgende Formel dargestellt wird:
worin R¹ die Formel:
darstellt, (worin die Reste R³ gleich oder verschieden voneinander sind und jeweils ein Wasserstoffatom; ein Halogenatom; eine Hydroxylgruppe; eine C_1–6-Alkylgruppe; eine C_3–8-Cycloalkylgruppe; eine C_1–6-Alkoxygruppe; eine C_1–6-Alkoxyalkoxygruppe; eine Halogen-C_1–6-alkylgruppe; eine Hydroxy-C_1–6-alkylgruppe; eine Cyano-C_1–6-alkylgruppe; eine Amino-C_1–6-alkylgruppe; eine Halogen-C_1–6-alkoxygruppe; eine Hydroxy-C_1–6-alkoxygruppe; eine Cyano-C_1–6-alkoxygruppe; eine C_1–6-Acylgruppe; eine Nitrogruppe; eine gegebenenfalls C_1–6-Alkyl-substituierte Aminogruppe, einschließlich cyclischer Aminogruppen, die in den Ansprüchen wiedergegeben werden, eine Carbamoylgruppe, die in den angefügten Ansprüchen definiert ist, eine Mercaptogruppe oder eine C_1–6-Thioalkoxygruppe darstellen; R⁵ ein Chloratom darstellt; m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist; und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; und p eine ganze Zahl von 1 oder 2 ist; und R² ein C_3–8-Cycloalkylmethyl, ein 2,2-(Alkylendioxy)ethyl oder eine Gruppe bezeichnet, die durch die Formel:
wiedergegeben wird, worin: der Ring A einen Benzolring oder eine heterocyclischen Ring bezeichnet; die Reste R⁶ gleich oder verschieden voneinander sind und jeweils Wasserstoff; ein Halogenatom; eine Hydroxylgruppe; eine Nitrilgruppe; eine C_1–6-Alkylgruppe; eine C_3–8-Cycloalkylgruppe; eine C_1–6-Alkoxygruppe; eine C_1–6-Alkoxyalkoxygruppe; eine Aryloxygruppe; eine Aralkyloxygruppe; eine Halogen-C_1–6-alkylgruppe; eine Hydroxy-C_1–6-alkylgruppe; eine Cyano-C_1–6-alkylgruppe; eine Halogen-C_1–6-alkoxygruppe; eine Hydroxy-C_1–6-alkoxygruppe; eine Cyano-C_1–6-alkoxygruppe; eine C_1–6-Acylgruppe; eine Nitrogruppe; eine gegebenenfalls C_1–6-Alkyl-substituierte Aminogruppe, die in den angefügten Ansprüchen definiert wird, eine Amidgruppe, dessen Stickstoffatom durch eine C_1–6-Alkylgruppe substituiert sein kann, eine Mercaptogruppe oder eine C_1–6-Thioalkoxygruppe bedeuten, und zwei der Reste R⁶ zusammen einen aliphatischen Ring, einen aromatischen Ring, einen heterocyclischen Ring oder einen Alkylendioxyring bilden können; und q 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet. Ferner haben sie herausgefunden, dass die durch die obige Formel (I) dargestellte Verbindung, ein Salz davon und Hydrate von diesen, eine ausgezeichnete Acetylcholinesteraseinhibierungswirkung aufweisen, und die beabsichtigten Ziele wurden hierdurch erreicht. Auf diese Weise haben sie die vorliegende Erfindung geschaffen, die in den angefügten Ansprüchen spezifiziert wird.
Nachfolgend werden die in der Beschreibung der vorliegenden Anwendung verwendeten Symbole, Begriffe usw. erklärt, und die vorliegende Erfindung wird detailliert erläutert.
Es ist zu beachten, dass die Strukturformel für eine Verbindung, die in der Beschreibung der vorliegenden Anwendung verwendet wird, der Einfachheit halber so verstanden werden kann, dass sie ein bestimmtes Isomer oder Isotop angibt. Jedoch ist in der vorliegenden Erfindung eine durch eine Strukturformel dargestellte Verbindung so auszulegen, dass sie alle möglichen Isomere, wie z.B. geometrische Isomere, optische Isomere auf Grund von asymmetrischen Kohlenstoffatomen, Stereoisomere und Tautomere und Mischungen davon sowie Isotope einschließt und sollte nicht darauf beschränkt werden, was durch die Formel ausgedrückt wird, die lediglich der Einfachheit halber dargestellt wird. Die Verbindung kann jedes der Isomere oder Mischungen davon oder jedes der Isotope sein. Daher kann eine Verbindung ein asymmetrisches Kohlenstoffatom oder Atome im Molekül aufweisen, und folglich können optisch aktive Formen und racemische Formen existieren. In der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen nicht auf bestimmte beschränkt, sondern schließen beide ein. Ferner kann ein Kristallpolymorphismus vorliegen, und auch hier ist die vorliegende Erfindung nicht auf eine bestimmte Kristallform beschränkt, sondern schließt jegliche Kristallformen oder Mischungen davon ein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können sowohl Hydrate als auch Anhydride sein.
In der obigen Formel (I) gibt das durch R³ dargestellt „Halogenatom" in der Definition von R¹ ein Atom, wie z.B. Fluor, Chlor, Brom oder Iod, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom an. Das durch R⁵ dargestellte „Halogenatom" schließt Halogenatome ein, die von Fluor verschieden sind, und schließt beispielsweise Chlor, Brom, Iod und dergleichen und vorzugsweise Chlor und Brom ein.
Die durch R³ dargestellte „C_1–6-Alkylgruppe" bezeichnet eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und schließt lineare und verzweigte Alkylgruppen, z.B. eine Methylgruppe, Ettylgruppe, n-Propylgruppe, i-Propylgruppe, n-Butylgruppe, i-Butylgruppe, t-Butylgruppe, n-Pentylgruppe, i-Pentylgruppe, Neopentylgruppe, Hexylgruppe, 1-Methylpropylgruppe, 1-Methylbutylgruppe, 2-Methylbutylgruppe usw. ein.
Die durch R³ dargestellte „C_3–8-Cycloalklygruppe" bezeichnet eine cyclische Alkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und schließt beispielsweise eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclobutylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, eine Cyclohexylgruppe, eine Cycloheptylgruppe, eine Cyclooctylgruppe usw. ein.
Die durch R³ dargestellte „C_1–6-Alkoxygruppe" bezeichnet eine Gruppe, die aus einer Gruppe mit derselben Bedeutung wie die oben definierte „C_1–6-Alkylgruppe" und einem daran gebundenen Sauerstoffatom besteht, und schließt lineare oder verzweigte Alkoxygruppen, z.B. eine Methoxygruppe, Ethoxyruppe, n-Propoxygruppe, i-Propoxygruppe, n-Butoxygruppe, i-Butoxygruppe, t-Butoxygruppe, Pentyloxygruppe, Hexyloxygruppe usw. ein.
Die durch R³ dargestellte „C_1–6-Alkoxyalkoxygruppe" bezeichnet eine Gruppe, die aus einer Gruppe mit derselben Bedeutung, wie die oben definierte „C_1–6-Alkoxygruppe" und einer weiteren „C_1–6-Alkoxygruppe" besteht, die daran gebunden ist, und schließt beispielsweise eine Methoxymethoxygruppe, Methoxyethoxygruppe, Methoxypropoxygruppe, Ethoxymethoxygruppe, Ethoxyethoxygruppe, Ethoxypropoxygruppe, Propoxypropoxygruppe usw. ein.
Die durch R³ dargestellte „Halogen-C_1–6-Alkylgruppe" bezeichnet eine Gruppe, die aus einer Gruppe mit der gleichen Bedeutung wie die oben definierte C_1–6-Alkylgruppe mit einem oder mehreren gebundenen Halogenatomen, die gleich oder verschieden sein können, besteht, und schließt beispielsweise eine Chlormethylgruppe, Dichlormethylgruppe, Trichlormethylgruppe, Fluormethylgruppe, Difluormethylgruppe, Trifluormethylgruppe, Fluormethylgruppe, Difluormethylgruppe, Trifluormethylgruppe usw. ein.
Die durch R³ dargestellte „Hydroxy-C_1–6-Alkylgruppe" bezeichnet eine Gruppe, die aus einer Gruppe mit dergleichen Bedeutung wie die oben definierte C_1–6-Alkylgruppe mit einer oder mehreren gebundenen Hydroxylgruppen besteht und schließt beispielsweise eine Hydroxymethylgruppe, Hydroxyethylgruppe, 2,3-Dihydroxypropylgruppe usw. ein.
Die durch R³ dargestellte „Cyano-C_1–6-Alkylgruppe" bezeichnet eine Gruppe, die aus einer Gruppe mit der gleichen Bedeutung wie die oben definierte C_1–6-Alkylgruppe mit einer oder mehreren daran gebundenen Cyanogruppen besteht, und schließt beispielsweise eine Cyanomethylgruppe, Cyanoethylgruppe, Cyanopropylgruppe usw. ein.
Die durch R³ dargestellte „Halogen-C_1–6-Alkoxygruppe" bezeichnet die „Halogen-C_1–6-Alkylgruppe" mit der gleichen Bedeutung wie die oben definierte Halogen-C_1–6-Alkylgruppe, die an ein Sauerstoffatom gebunden ist, die „Hydroxy-C_1–6-Alkoxygruppe" bezeichnet die „Hydroxy-C_1–6-Alkylgruppe" mit der gleichen Bedeutung wie die oben definierte Hydroxy-C_1–6-Alkylgruppe, die an eine Sauerstoffatom gebunden ist, und die „Cyano-C_1–6-Alkoxygruppe" bezeichnet die „Cyano-C_1–6-Alkylgruppe" mit der gleichen Bedeutung wie die oben definierte Cyano-C_1–6-Alkylgruppe", die an ein Sauerstoffatom gebunden ist.
Die durch R³ definierte „C_1–6-Acylgruppe" bezeichnet eine lineare oder verzweigte Acylgruppe, die aus einer Fettsäure mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen hergeleitet wird und schließt beispielsweise eine Formylgruppe, Acetylgruppe, Propionylgruppe, Butyrylgruppe, Isobutyrylgruppe, Valerylgruppe, Isovalerylgruppe, Pivaloylgruppe, Hexanoylgruppe usw. ein.
Die durch R³ dargestellte „ggf. substituierte Aminogruppe" bezeichnet eine Aminogruppe, dessen Stickstoffatom durch eine Gruppe, wie z.B. eine C_1–6-Alkylgruppe, substituiert sein kann, und die Aminogruppe schließt ferner cyclische Aminogruppen ein. Die „ggf. substituierte Aminogruppe" schließt beispielsweise eine Aminogruppe (-NH₂), Methylamingruppe (-NHCH₃), Dimethylaminogruppe (-N(CH₃)₂), Pyrrolidinylgruppe, Pyrazolinylgruppe und Piperidylgruppe, Piperazinylgruppe ein.
Die durch R³ dargestellte „ggf. substituierte Carbamoylgruppe" bezeichnet eine Amidgruppe, dessen Stickstoffatom durch eine Gruppe, wie z.B. eine C_1–6-Alkylgruppe, substituiert sein kann, und ferner schließt die Amidgruppe Amidgruppen eines cyclischen Amins ein. Die obige substituierte Amidgruppe schließt beispielsweise eine Amidgruppe (-CONH₂), N-Methylamidgruppe (-CONHCH₃), N,N-Dimethylamidgruppe (-CON(CH₃)₂), N-Ethylamidgruppe (-CONHC₂H₅), N,N-Diethylamidgruppe (-CON(C₂C₅)₂), N-Methyl-N-ethylamidgruppe (-CON(CH₃)(C₂H₅)), Pyrrolidinylcarbonylgruppe, Pyrazolinylcarbonylgruppe, Piperidylcarbonylgruppe, Piperazinylcarbonylgruppe ein.
Die durch R³ dargestellte „C_1–6-Thioalkoxygruppe" bezeichnet eine Gruppe, die aus einer Gruppe mit der gleichen Bedeutung wie die oben definierte C_1–6-Alkylgruppe besteht, welche an ein Schwefelatom gebunden ist, und schließt beispielsweise eine Methylthiogruppe (-SCH₃), Ethylthiogruppe (-SC₂H₅) usw. ein.
In der obigen Formel (I) gibt das Symbol m in R¹ 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 an. m ist vorzugsweise 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5, besonders bevorzugt 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3, insbesondere bevorzugt 0 oder eine ganze Zahl von 1 oder 2 und am meisten bevorzugt 0 oder 1. Das Symbol n gibt eine ganze Zahl von 1 bis 4 an. n ist vorzugsweise eine ganze Zahl von 1 bis 3 und besonders bevorzugt eine ganze Zahl von 1 oder 2.
In der obigen Formel (I) ist die durch R¹ dargestellte Gruppe eine Gruppe mit der folgenden Formel:
worin die Symbole die gleichen Bedeutungen wie oben definiert haben. Besonders bevorzugt können Gruppen erwähnt werden, die durch die folgende Formel dargestellt werden:
worin R^3a R^3b R⁵ und m die gleichen Bedeutungen wie oben definiert haben. In diesem Fall schließen besonders bevorzugte Gruppen solche Gruppen ein, in denen R^3a und R^3b Methoxygruppen darstellen. Die am meisten bevorzugten Gruppen in R¹ schließen eine [(5,6-Dimethoxy-2-chlor-1-indanon)-2-yl]methylgruppe ein.
Die „C_3–8-Cycloalklylgruppe" in der durch R² dargestellten „C_3–8-Cycloalkelmethylgruppe" in der obigen Formel (I) bezeichnet eine Gruppe mit der gleichen Bedeutung wie die oben definierte C_3–8-Cycloalklylgruppe, und die „C_3–8-Cycloalkylmethylgruppe" bezeichnet eine Gruppe, die aus der oben erwähnten „C_3–8-Cycloalklylgruppe" und einer daran gebundenen Methylgruppe besteht, und schließt beispielsweise eine Cyclopropylmethylgruppe, Cyclobutylmethylgruppe, Cyclopentylmethylguppe, Cyclohexylmethylgruppe, Cycloheptylmethylgruppe, Cyclooctylgruppe und dergleichen ein. Unter diesen wird die Cyclohexylmethylgruppe besonders bevorzugt.
Die durch R² dargestellte „2,2-(Alkylendioxy)ethylgruppe" bezeichnet eine Gruppe (Acetalgruppe), die aus einer Ethylgruppe besteht, dessen terminales Kohlenstoffatom mit einer cyclischen Alkylendioxygruppe substituiert ist, und schließt beispielsweise eine 2,2-(Ethylendioxy)ethylgruppe (auch als (1,3-Dioxolan-2-yl)methylgruppe bekannt), eine 2,2-(Propylendioxy)ethylgruppe (auch als (1,3-Dioxan-2-yl)methylgruppe bekannt), eine 2,2-(Butylendioxy)ethylgruppe (auch als (1,3-Dioxepan-2-yl)methylgruppe bekannt) usw. ein. Unter diesen wird die 2,2-(Ethylendioxy)ethylgruppe besonders bevorzugt.
Die „Arylgruppe" in der durch R⁶ dargestellten „Aryloxygruppe" bezeichnet eine cyclische Kohlenwasserstoffgruppe, die eine aromatische Gruppe bildet, und schließt monocyclische, bicyclische oder tricyclische Arylgruppen, wie z.B. eine Phenylgruppe, Indenylgruppe, Naphthylgruppe, Azulenylgruppe, Heptalenylgruppe, Anthnylgruppe und Phenanthrenylgruppe ein. Die „Aryloxygruppe" bezeichnet eine Gruppe, die aus der oben erwähnten Arylgruppe und einem daran gebundenen Sauerstoffatom besteht, und schließt beispielsweise eine Phenoxygruppe, Naphthyloxygruppe usw. ein.
Die durch R⁶ dargestellte „Aralkyloxygruppe" bezeichnet eine Gruppe, die aus einer Gruppe mit der gleichen Bedeutung wie die Arylgruppe und einer daran gebundenen C_1–6-Alkylgruppe besteht und wobei die resultierende Aralkylgruppe ferner an ein Sauerstoffatom gebunden ist, und schließt beispielsweise eine Benzyloxygruppe, Phenylethoxygruppe, Phenylpropoxygruppe, Naphthylmethoxygruppe usw. ein.
Das „Halogenatom", die „C_1–6-Alkylgruppe", „C_3–8-Cycloalklylgruppe", „C_1–6-Alkoxygruppe", „C_1–6-Alkoxyalkoxygruppe", „Halogen-C_1–6-alkylgruppe", „Hydroxy-C_1–6-alkylgruppe", „Cyano-C_1–6-alkylgruppe", „Halogen-C_1–6-alkoxygruppe", „Hydroxy-C_1–6-alkoxygruppe", „Cyano-C_1–6-alkoxygruppe", „C_1–6-Acylgruppe", „ggf. substituierte Aminogruppe", „ggf. substituierte Amidgruppe" und „C_1–6-Thioalkoxygruppe" haben dieselben Bedeutungen wie das Halogenatom, die C_1–6-Alkylgruppe, C_3–8-Cycloalkylgruppe, C_1–6-Alkoxygruppe, C_1–6-Alkoxyalkoxygruppe, Halogen-C_1–6-alkylgruppe, Hydroxy-C_1–6-alkylgruppe, Cyano-C_1–6-alkylgruppe, Halogeno-C_1–6-alkoxygruppe, Hydroxy-C_1–6-alkoxygruppe, Cyano-C_1–6-alkoxygruppe, niedrigere Acylgruppe, ggf. substituierte Aminogruppe, ggf. substituierte Amidgruppe und C_1–6-Thioalkoxygruppe, die oben definiert wurden. Die C_1–6-Alkoxycarbonylgruppe bezeichnet eine Gruppe, die aus der oben erwähnten C_1–6-Alkoxygruppe und einer daran gebundenen Carbonylgruppe besteht, und schließt insbesondere beispielsweise eine Methoxycarbonylgruppe (-COOH₃), Ethoxycarbonylgruppe (-COOC₂H₅) usw. ein.
In der Definition von R⁶ schließen Beispiele für den aliphatischen Ring, der durch zwei Reste R⁶ gebildet wird, einen Cyclopentanring, Cyclohexanring, Cycloheptanring, Cyclooctanring usw. ein. Ferner schließen Beispiele für den aromatischen Ring, der durch zwei Reste R⁶ gebildet wird, einen Benzolring ein. Darüber hinaus schließen Beispiele für den heterocyclischen Ring, der durch 2 Reste R⁶ gebildet wird, einen Furanring, Thiophenring, Pyrrolring, Imidazolring, Oxazolring, Thiazolring, Triazolring, Pyridinring, Pyrazinring, Pyrimidinring, Tetrahydrofuranring, Tetrahydropyranring, Dioxanring, Dioxolanring, Piperidinring, Piperazinring, Morpholinring, Thiomorphilinring usw. ein. Beispiele für den Alkylendioxyring, der durch zwei Reste R⁶ gebildet wird, schließen eine Methylendioxygruppe, Ethylendioxygruppe, Propylendioxygruppe usw. ein.
Der durch den Ring A dargestellte „heterocyclische Ringe" in R² bezeichnet einen Ring, der aus 1 bis 4 Heteroatomen, wie z.B. einem Stickstoffatom, Schwefelatom oder Sauerstoffatom, besteht, und schließt einen „5- bis 14-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ring" und einen „5- bis 10-gliedrigen nicht-aromatischen heterocyclischen Ring" ein. Der „5- bis 14-gliedrige aromatische heterocyclische Ring" schließt monocyclische, bicyclische oder tricyclische 5- bis 14-gliedrige aromatische heterocyclische Ringe ein, die 1 bis 4 Atome enthalten, die aus einem Stickstoffatom, Schwefelatom und einem Sauerstoffatom ausgewählt werden, z.B. (1) Stickstoff-haltige aromatische heterocyclische Ringe, wie z.B. Pyrrol-, Pyridin-, Pyridazin-, Pyrimidin-, Pyrazin-, Pyrazol-, Imidazol-, Indol-, Isoindol-, Indolizin-, Purin-, Indazol-, Chinolin-, Isochinolin-, Chinolizin-, Phthalazin-, Naphthyridin-, Chinoxalin-, Chinazolin-, Cinnolin-, Pteridin-, Imidazotriazin-, Pyrazinopyridazin-, Acridin-, Phenanthridin-, Carbazole-, Carbazolin-, Perimidin-, Phenanthrolin- und Phenazinringe; (2) Schwefel-haltige aromatische heterocyclische Ringe, wie z.B. Thiophen- und Benzothiophenringe; (3) Sauerstoff-haltige aromatische heterocyclische Ringe, wie z.B. Furan-, Pyran-, Cyclopentapyran-, Benzofuran- und Isobenzofuranringe; (4) aromatische heterocyclische Ringe, die 2 oder mehrere Heteroatome enthalten, die aus einem Stickstoffatom, Schwefelatom und Sauerstoffatom ausgewählt werden, wie z.B. Thiazol-, Isothiazol-, Benzothiazol-, Benzothiadiazol-, Phenothiazin-, Isooxazol-, Furazan-, Phenoxazin-, Pyrazolooxazol-, Imidazothiazol-, Thienofuran-, Furopyrrol und Pyridoxazinringe. Der „5- bis 10-gliedrige nicht-aromatische heterocyclische Ring" bezeichnet einen Kohlenwasserstoffring, von dem 1 bis 4 Kohlenstoffatome durch eines der Heteroatome, ausgewählt aus einem Stickstoffatom, Schwefelatom und Sauerstoffatom, substituiert sind, wobei dies auch einen ungesättigten kondensierten Ring einschließen soll. Der „5- bis 10-gliedrige nicht-aromatische heterocyclische Ring" schließt beispielsweise Pyrrolidin-, Pyrrolin-, Piperidin-, Piperazin-, Imidazolin-, Pyrazolidin-, Imidazolidin-, Morpholin-, Tetrahydropyran-, Aziridin-, Oxiran- und Oxathiolanringe, Phthalimid, Succinimid und dergleichen ein. Bevorzugte Ringe für den Ring A schließen Benzol-, Pyridin-, Pyridazin-, Pyrimidin-, Pyrazin-, Piperidin-, Piperazin- und Morpholinringe ein.
In der obigen Formel (I) schließt ein bevorzugtes Beispiel in R2 eine durch die folgende Formel dargestellte Gruppe ein:
(worin Ring A, R⁶ und q die gleichen Bedeutungen wie oben definiert haben), und ein besonders bevorzugtes Beispiele schließt eine durch die folgende Formel dargestellte Gruppe ein:
(worin R⁶ und q die gleichen Bedeutungen wie oben definiert haben). Gemäß bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsformen schließt die durch die obige Formel (I) dargestellte Verbindung beispielsweise 1-Benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-2-chlor-1-indanon)-1-yl]methylpiperidin ein.
Das „pharmakologisch akzeptable Salz", auf das in der vorliegenden Erfindung Bezug genommen wird, ist nicht besonders beschränkt, solange es ein Additionssalz mit der erfindungsgemäßen Verbindung bildet. Beispielsweise werden Halogenwasserstoffsäuresalze, wie z.B. Hydrofluorid, Hydrochlorid, Hydrobromid und Hydroiodid; anorganische Säuresalze, wie z.B. Sulfat, Nitrat, Perchlorat, Phosphorat, Carbonat und Bicarbonat; organische Carbonsäuresalze, wie z.B. Acetat, Oxalat, Maleat, Tartrat und Fumarat; organische Sulfonsäuresalze, wie z.B. Methansulfonat, Trifluormethanosulfonat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat und Kampfersulfonat; Aminosäuresalze, wie z.B. Aspartat und Glutamat; Salze mit Aminen, wie z.B. Trimethylaminsalze, Triethylaminsalze, Procainsalze, Pyridinsalze und Phenethylbenzylaminsalze; Alkalimetallsalze, wie z.B. Natriumsalze und Kaliumsalze; Erdalkalimetallsalze, wie z.B. Magnesiumsalze und Calciumsalze und Hydrochloride und Oxalate bevorzugt.
In der Herstellung der durch die obige Formel (I) dargestellten erfindungsgemäßen Verbindungen kann die Ausgangsverbindung in der Reaktion in Form eines Salzes oder Hydrats vorliegen und ist nicht besonders beschränkt, solange es die Reaktion nicht inhibiert. In dem Fall, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) als freie Formen erhalten werden, können sie in Salze überführt werden, die die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) gemäß einem konventionellen Verfahren bilden können. Verschiedene erhaltene Isomere der erfindungsgemäßen Verbindung (I) können durch Verwendung gewöhnlicher Trennverfahren (z.B. Umkristallisation, Chromatographie usw.) gereinigt und isoliert werden. Insbesondere in dem Fall, dass optisch aktive Formen der erfindungsgemäßen Verbindung benötigt werden, können sie beispielsweise durch Verwendung eines Verfahrens, das ein optisch aktives Reagens einsetzt (asymmetrische Synthese), ein Verfahren, das die Racematspaltung einer racemischen Form durchführt, oder ähnliche Verfahren erhalten werden.
Die durch die obige Formel (I) dargestellten erfindungsgemäßen Verbindungen können durch ein gewöhnliches Verfahren zu verschiedenen Mitteln formuliert werden, wie z.B. Tabletten, Pulver, feinen Granalien, Granalien, Dragees, Kapseln, Sirupe, Pastillen, Inhalationsmittel, Zäpfchen, Salben, Augensalben, Augenlösungen, Nasentropfen, Ohrentropfen, Kataplasmen, Lotionen usw.. In der Formulierung können gewöhnlich verwendete Füllmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Färbemittel, Aromastoffe und nötigenfalls auch Stabilisatoren, Emulgatoren, Absorptionsmittel, Tenside, pH-Einstellungsmittel, Konservierungsstoffe, Antioxidantien usw. verwendet werden. Komponenten, die im Allgemeinen als Ausgangsmaterialien für medizinische Zubereitungen verwendet werden, werden durch ein konventionelles Verfahren beigemischt und formuliert. Zur Herstellung von oralen Zubereitungen werden beispielsweise die erfindungsgemäße Verbindung oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon und Füllmittel und nötigenfalls ein Bindemittel, ein Desintegrator, ein Gleitmittel, ein Färbemittel, ein Aromastoff usw. hinzugefügt und dann zu einem Pulver, feinen Granalien, Granalien, Tabletten, Dragees, Kapseln usw. mittels eines konventionellen Verfahrens formuliert. Solche Komponenten schließen beispielsweise tierische oder pflanzliche Öle, wie z.B. Sojabohnenöl, Rindertalg und synthetische Glyceride; Kohlenwasserstoffe wie z.B. flüssiges Paraffin, Squalan und festes Paraffin; Esteröle wie z.B. Octyldodecylmyristat und Isopropylmyristat; höhere Alkohole, wie z.B. Cetostearylalkohol und Behenylalkohol; Siliconharze; Siliconöl; Tenside, wie z.B. Polyoxyethylenfettsäureester, Sorbitanfettsäureester, Glycerylfettsäureester, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Polyoxyethylen-gehärtetes Castoröl und Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockcopolymere; wasserlösliche Polymere, wie z.B. Hydroxyethylcellulose; Polyacrylsäure, Carboxyvinylpolymer, Polyethylenglycol, Polyvinylpyrrolidon und Methylcellulose; niedrigere Alkohole, wie z.B. Ethanol und Isopropanol; mehrwertige Alkohole, wie z.B. Glycerol, Propylenglycol, Dipropylenglycol und Sorbit; Zucker, wie z.B. Glucose und Saccharose; anorganische Pulver, wie z.B. Kieselsäureanhydrid, Aluminiummagnesiumsilicat und Aluminiumsilicat; gereinigtes Wasser und dergleichen ein. Die Füllmittel, die verwendet werden können, schließen beispielsweise Lactose, Maisstärke, weißen Zucker, Glucose, Mannitol, Sorbit, kristalline Zellulose, Siliciumdioxid usw. ein. Das Bindemittel, das verwendet werden kann, schließt beispielsweise Polyvinylalkohol, Polyvinylether, Methylcellulose, Ethylcellulose, Gummi arabicum, Traganth, Gelatine und Schellack, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polypropylenglycol/Polyoxyethylen-Blockpolymer; Meglomin usw. ein. Der Desintegrator, der verwendet werden kann, schließt beispielsweise Stärke, Agar, Gelatinepulver, kristalline Cellulose, Calciumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Calciumzitrat, Dextrin, Pectin, Carboxymethylcellulose-Calcium und dergleichen ein. Das Gleitmittel, das verwendet werden kann, schließt beispielsweise Magnesiumstearat, Talk, Polyethylenglycol, Silica, gehärtetes Pflanzenöl und dergleichen ein. Das Färbemittel, das verwendet werden kann, schließt solche ein, deren Zugabe zu pharmazeutischen Zubereitungen erlaubt ist. Das Korrigens, das verwendet werden kann, schließt Kakaopulver, Pfefferminz, Kampfer, parfümiertes Puder (Empasm), Pfefferminzöl, Borneokampfer, Zimtpulver und dergleichen ein. Die Tablette und Granalien können natürlich nötigenfalls eine Glycocalyx-Beschichtung oder dergleichen aufweisen. Wenn flüssige Zubereitungen, wie z.B. ein Sirup oder eine Injektionszubereitung hergestellt werden, werden nach Bedarf ein pH-Einstellungsmittel, ein Auflösungsmittel, ein Isotonicum usw. und ggf. ein Auflösungshilfsmittel, ein Stabilisator und dergleichen zu der erfindungsgemäßen Verbindung oder seinem pharmakologisch akzeptablen Salz hinzugefügt, und die Mischung wird mittels eines konventionellen Verfahrens zu einer Zubereitung formuliert. Das Verfahren zur Herstellung von Zubereitungen zur äußerlichen Anwendung ist nicht beschränkt, und ein konventionelles Verfahren kann zu ihrer Herstellung verwendet werden. Und zwar kann das Basismaterial, das bei der Herstellung von Zubereitungen verwendet wird, verschiedene Rohmaterialien einschließen, die gewöhnlich für Arzneimittel, Quasi-Drugs, Kosmetika und dergleichen verwendet werden. Das Basismaterial, das verwendet werden kann, schließt insbesondere beispielsweise tierische und pflanzliche Öle, Mineralöle, Esteröle, Wachse, höhere Alkohole, Fettsäuren, Siliconöle, Tenside, Phospholipide, Alkohole, mehrwertige Alkohole, wasserlösliche Polymere, Tonmineralien, gereinigtes Wasser und ähnliche Rohmaterialien ein. Ferner können nötigenfalls pH-Einstellungsmittel, ein Antioxidans, Gelatisierungsmittel, antiseptische Fungizide, Färbemittel, Aromastoffe und dergleichen, hinzugefügt werden. Die Basismaterialien für die erfindungsgemäßen Zubereitungen zur äußerlichen Anwendung sind jedoch nicht auf diese Materialien beschränkt. Ferner können nach Bedarf Komponenten mit einer Differenzierungsaktivität, durchblutungsfördernde Mittel, Germizide, Antiflogistika, Zellaktivatoren, Vitamine, Aminosäuren, Feuchtigkeitsmittel, Keratinauflösungsmittel und ähnliche Komponenten beigemischt werden. Die Zugabemengen der Basismaterialien sind gewöhnlich solche Mengen, die zu vorbestimmten Konzentrationen der Komponenten bei der Herstellung von Zubereitungen zur äußerlichen Anwendung führen.
Wenn ein Mittel, das die durch die obige Formel (I) dargestellte erfindungsgemäße Verbindung, ein Salz davon oder Hydrate von diesen als Wirkstoff enthält, ist die Form des Mittels nicht besonders beschränkt, und es kann entweder oral oder parenteral durch ein gewöhnlich verwendetes Verfahren verabreicht werden. Beispielsweise kann das Mittel als Tabletten, Pulver, Granalien, Kapseln, Sirupe, Pastillen, Inhalationsmittel, Zäpfchen, Injektionen, Salbe, Augensalben, Augentropfen, Nasentropfen, Ohrentropfen, Kataplasma, Lotionen usw. formuliert und verabreicht werden. Die Dosierung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung kann gemessen an der Schwere des Symptoms, des Alters, Geschlechts, Körpergewichts, Verabreichungswegs, der Art des Salzes, der bestimmten Art der Erkrankung usw. ausgewählt werden.
Die folgenden Referenzbeispiele, Beispiele (außerdem ihre pharmakologisch akzeptablen Salze davon, Hydrate von diesen und ein Medikament oder medizinische Zusammensetzungen, die diese enthalten), Testbeispiele werden zu Erläuterungszwecken bereitgestellt, und die erfindungsgemäßen Verbindungen sollten keineswegs als auf die folgenden spezifischen Beispiele beschränkt angesehen werden.
Referenzbeispiel 1 1-Benzyl-4-[(5-ethoxy-6-methoxy-1-indanon)-2-yl]methylpiperidin
In 20 ml THF wurden 0,20 g (0,55 mmol) 1-Benzyl-4-[(5-hydroxy-6-methoxy-1-indanon)-2-yl]methylpiperidin gelöst, gefolgt durch Zugabe von 0,064 ml (1,1 mmol) Ethanol, 0,29 g (1,1 mmol) Triphenylphosphin und 0,17 ml (1,1 mmol) Diethylazodicarboxylat. Nachdem sie bei Raumtemperatur über Nacht gerührt wurde, wurde die Mischung eingedampft. Zu dem resultierenden Rückstand wurden 30 ml Wasser hinzugefügt, gefolgt durch Extrahieren mit 30 ml Ethylacetat. Die organische Phase wurde mit 30 ml gesättigte Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und dann eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (NH-Silicagel; n-Hexan/Ethylacetat) gereinigt, um 0,19 g (86%) der freien Form der Titelverbindung als blassgelbes Öl zu ergeben.
¹H-NMR (400 Mz: CDCl₃): δ: 1,25–1,45 (4H, m), 1,52 (3H, t, J = 7,2Hz), 1,65–1,77 (2H, m), 1,87–1,95 (1H, m), 1,96–2,06 (2H, m), 2,65–2,73 (2H, m), 2,88–2,96 (2H, m), 3,22 (1H, dd, J = 8Hz, J = 17,6Hz), 3,54 (2H, s), 3,89 (3H, s), 4,18 (2H, q, J = 7,2Hz), 6,84 (1H, s), 7,16 (1H, s), 7,23–7,35 (5H, m).
ESI-MS: m/z = 394 (M+H⁺)
Beispiel 1 1-Benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-2-chlor-1-indanon)-2-yl]methylpiperidinhydrochlorid
Die folgende Reaktion wurde in einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt.
In 10 ml Tetrahydrofuran (THF) wurden 0,25 g (0,66 mmol) 1-Benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl]methylpiperidin gelöst, das gemäß Beispiel 4 von JP-A1-79151 erhalten wurde. Nach dem Abkühlen auf –78°C wurden 0,99 ml (0,99 mmol) einer 1,0 M-Lithium-bis(trimethylsilyl)amid/THF-Lösung dazu gegeben. Nachdem die Temperatur von –78°C auf –10°C über 30 Minuten angehoben wurde, wurde die Lösung wieder auf –78°C abgekühlt, und 0,13 g (0,97 mmol) einer N-Chlorsuccinimid/THF(2 ml)-Lösung und 0,5 ml Hexamethylphosphoramid (HMPA) hinzugegeben. Nachdem die Temperatur schrittweise von –78°C auf Raumtemperatur erhöht und für 2 Stunden gerührt wurde, wurde eine wässrige gesättigte Ammoniumlösung (50 ml) hinzugefügt und die Mischung mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit 50 ml einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und dann eingedampft. Der Rückstand wurde mittels NH-Silicagelsäulenchromatographie (n-Hexan/Ethylacetat-System) und dann durch eine präparative Dünnschichtchromatographie (Methylenchlorid/Methanol-System) gereinigt, um 0,17 g (62%) der freien Form der Titelverbindung als blassgelbes Öl zu ergeben. Das Öl wurde mittels eines konventionellen Verfahrens zu einem Hydrochlorid umgesetzt und aus Ethanol/t-Butylmethylether umkristallisiert, um die Titelverbindung als blassgelbe Kristalle zu erhalten. Schmelzpunkt: 202 bis 204°C.
¹H-NMR (400Mz: CDCl₃); δ(ppm) 1,66–2,28 (7H, m), 2,60–2,74 (2H, m), 3,37–3,53 (4H, m), 3,92 (3H, s), 3,98 (3H, s), 4,13 (2H, dd, J = 13,2Hz, J = 25,2Hz), 6,80 (1H, s), 7,19 (1H, s), 7,42–7,47 (3H, m), 7,58–7,65 (2H, m), 12, 42 (1H, bs).
ESI-MS; m/z = 414 (M+H⁺).
Beispiel 2 1-Benzyl-4-[(5,6-diethoxy-2-chlor-1-indanon)-2-yl]methylpiperidinhydrochlorid
Diese Reaktion wurde in einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt. In 6 ml THF wurden 0,10 g (0,26 mmol) 1-Benzyl-4-[(5,6-diethoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidin gelöst. Nach dem Abkühlen auf –78°C wurden 0,38 ml (0,38mmo1) einer 1,0 M-Lithiumbis(trimethylsilyl)amid/THF-Lösung hinzugefügt. Nachdem die Temperatur von –78°C auf –10°C über 30 Minuten angehoben wurde, wurde die Lösung wieder auf –78°C abgekühlt, und 4 ml einer THF-Lösung hinzugefügt, die 0,051 g (0,38 mmol) N-Chlorsuccinimid enthielt. Nachdem die Temperatur schrittweise von –78°C auf Raumtemperatur erhöht und für 4 Stunden gerührt wurde, wurden 30 ml einer wässrigen gesättigten Ammoniumchloridlösung hinzugefügt und die Mischung mit 30 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit 30 ml einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und dann eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Methylenchlarid/Methanol) gereinigt, um 0,058 g (51%) der freien Form der Titelverbindung als blassgelbes Öl zu ergeben.
¹H-NMR (400Mz, CDCl₃) δ: 1,34–1,48 (2H, m), 1,47 (3H, t, J = 7,2Hz), 1,51 (3H, t, J = 7,2Hz), 1,64–1,81 (4H, m), 1,90–2,03 (2H, m), 2,21 (1H, dd, J = 4Hz, J = 14,4Hz), 2,80–2,89 (2H, m), 3,45 (2H, s), 3,48 (2H, s), 4,11 (2H, q, J = 7,2Hz), 4,18 (2H, q, J = 7,2Hz), 6,79 (1H, s), 7,21 (1H, s), 7,22–7,33 (5H, m).
Die freie Form wurde mittels eines konventionellen Verfahrens in das Hydrochlorid überführt und aus Ethanol/t-Butylmethylether umkristallisiert, um die Zielverbindung als blassgelbe Kristalle zu ergeben.
Schmelzpunkt: 176 bis 167°C.
ESI-MS: m/z = 442 (M+H⁺)
Beispiel 3 1-Benzyl-4-[(5-ethoxy-6-methoxy-2-chlor-1-indanon)-2-yl]methylpiperidinhydrochlorid
Diese Reaktion wurde in einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt. In 6 ml THF wurden 0,1 g (0,35 mmol) 1-Benzyl-4-[(5-ethoxy-6-methoxy-1-indanon)-2-yl]methylpiperidin gelöst, das in Referenzbeispiel 1 erhalten wurde. Nach dem Abkühlen auf –78°C wurden 0,52 ml (0,52 mmol) einer 1,0 M-Lithiumbis(trimethylsilyl)amid/THF-Lösung hinzugefügt. Nachdem die Temperatur von –78°C auf –10°C über 30 Minuten angehoben wurde, wurde die Lösung wieder auf –78°C abgekühlt, und eine Lösung von 0,070 g (0,52 mmol) N-Chlorsuccinimid in 6 ml THF wurde hinzugefügt. Nachdem die Temperatur schrittweise von –78°C auf Raumtemperatur angehoben und für 4 Stunden gerührt wurde, wurden 30 ml einer wässrigen gesättigten Ammoniumchloridlösung hinzugefügt, und die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat (30 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit 30 ml einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und dann eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Methylenchlorid/Methanol) gereinigt, um 0,077 g (52%) der freien Form der Titelverbindung als blassgelbes Öl zu ergeben.
¹H-NMR (400Mz, CDCl₃) δ: 1,35–1,50 (2H, m) 1,53, (3H, t, J = 7,2Hz), 1,64–1,82 (4H, m), 1,92–2,04 (2H, m), 2,21 (1H, dd, J = 4Hz, J = 14,4Hz), 2,82–2,90 (2H, m), 3,46 (2H, s), 3,49 (2H, s), 3,91 (3H, s), 4,19 (2H, q, J = 7,2Hz), 6,80 (1H, s), 7,23 (1H, s), 7,24–7,33 (5H, m).
Die freie Form wurde mittels eines konventionellen Verfahrens in ein Hydrochlorid überführt und aus Ethanol/t-Butylmethylether umkristallisiert, um die Zielverbindung als blassgelbe Kristalle zu ergeben.
Schmelzpunkt: 165 bis 167°C.
ESI-MS: m/z = 428 (M+H⁺)
Pharmakologisches Testbeispiel
Nachfolgend werden pharmakologische Testbeispiele zur Demonstration der Nützlichkeit der erfindungsgemäßen Erfindungen als Medikamente vorgestellt.
In vitro-Acetylcholinesteraseinhibierungswirkung
Unter Verwendung von Rattenhirnhomogenat als Quelle für Acetylcholinesterase wurde die Esteraseaktivität gemäß dem Verfahren von Ellman et al. untersucht. Und zwar wurden Acetylthiocholin als Substrat, eine Testverbindung und DTNB (5,5'-Dithiobis(2-nitrobenzoesäure)) zu Mäusehirnhomogenat hinzugefügt, und nach Inkubation wurde das erzeugte Thiocholin mit DTNB umgesetzt, wodurch ein gelbes Produkt hergestellt wurde. Dies wurde als Absorptionsänderung bei 412 nm gemessen, um die Acetylcholinesteraseaktivität zu erhalten. Die Acetylcholinesteraseinhibierungsaktivität jeder Testverbindung wurde als 50%-ige Inhibierungskonzentration (IC₅₀) erhalten. Es ist zu erwähnen, dass die Testverbindungen verwendet wurden, nachdem sie in physiologischer Saline gelöst wurden. Ergebnisse

Beispiel IC₅₀ (nM)

1 2,0

2 2,0

Donepezilhydrochlorid 6,7
In den obigen Testbespielen weisen die durch die obige Formel (I) dargestellten erfindungsgemäßen Verbindungen, ein Salz davon oder Hydrate von diesen signifikante Acetylcholinesteraseinhibierungswirkungen auf. Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) sind als Mittel zur Behandlung, Vorbeugung oder Verbesserung verschiedener Arten von seniler Demenz, cerebrovaskulärer Demenz und des hyperkinetischen Syndroms des Kindesalters im Hinblick auf die Aktivität, Nebenwirkungen, Zahl der Verabreichungen, Form der Verabreichung usw. verwendbar. Insbesondere sind sie als Mittel zur Behandlung, Vorbeugung oder Verbesserung von Alzheimer-artiger seniler Demenz verwendbar.

Claims

Verbindung, die durch die Formel:
dargestellt wird, ein pharmakologisch akzeptables Salz davon oder Hydrate davon, wobei in der Formel R¹ die Formel:
bezeichnet, worin: die Reste R³ gleich oder verschieden voneinander sind und jeweils ein Wasserstoffatom; ein Halogenatom; eine Hydroxylgruppe; eine C_1–6-Alkylgruppe; eine C_3–8-Cycloalkylgruppe; eine C_1–6-Alkoxygruppe; eine C_1–6-Alkoxyalkoxygruppe; eine Halogen-C_1–6-alkylgruppe; eine Hydroxy-C_1–6-alkylgruppe; eine Cyano-C_1–6-alkylgruppe; eine Amino-C_1–6-alkylgruppe; eine Halogen-C_1–6-alkoxygruppe; eine Hydroxy-C_1–6-alkoxygruppe; eine Cyano-C_1–6-alkoxygruppe; eine C_1–6-Acylgruppe; eine Nitrogruppe; eine gegebenenfalls C_1–6-Alkyl-substituierte Aminogruppe, eine Pyrrolidinyl-, Pyrazolinyl-, Piperidyl- oder Piperazinylgruppe; eine Carbamoylgruppe, deren Stickstoffatom mit einer C_1–6-Alkylgruppe substituiert sein kann oder einen cyclischen Aminrest bilden kann, ausgewählt aus einer Pyrrolidinyl-, Pyrazolinyl-, Piperidyl- oder Piperazinylgruppe; eine Mercaptogruppe oder eine C_1–66-Thioalkoxygruppe darstellen; R⁵ ein Chloratom darstellt; m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist; und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; und R² ein C_3–8-Cycloalkylmethyl, ein 2,2-(Alkylendioxy)ethyl oder eine Gruppe bezeichnet, die durch die Formel:
wiedergegeben wird, worin: der Ring A einen Benzolring oder einen heterocyclischen Ring bezeichnet; die Reste R⁶ gleich oder verschieden voneinander sind und jeweils Wasserstoff; ein Halogenatom; eine Hydroxylgruppe; eine Nitrilgruppe; eine C_1–6-Alkylgruppe; eine C_3–8-Cycloalkylgruppe; eine C_1–6-Alkoxygruppe; eine C_1–6-Alkoxyalkoxygruppe; eine Aryloxygruppe; eine Aralkyloxygruppe; eine Halogen-C_1–6-alkylgruppe; eine Hydroxy-C_1–6-alkylgruppe; eine Cyano-C_1–6-alkylgruppe; eine Halogen-C_1–6-alkoxygruppe; eine Hydroxy-C_1–6-alkoxygruppe; eine Cyano-C_1–6-alkoxygruppe; eine C_1–6-Acylgruppe; eine Nitrogruppe; eine gegebenenfalls C_1–6-Alkyl-substituierte Aminogruppe, eine Pyrrolidinyl-, Pyrazolinyl-, Piperidyl- oder Piperazinylgruppe; eine Amidgruppe, deren Stickstoffatom mit einer C_1–6-Alkylgruppe substituiert sein kann; eine Mercaptogruppe oder eine C_1–6-Thioalkoxygruppe bedeuten, und zwei der Reste R⁶ zusammen einen aliphatischen Ring, einen aromatischen Ring, einen heterocyclischen Ring oder einen Alkylendioxyring bilden können; und q 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet.
Verbindung gemäß Anspruch 1, ein pharmakologisch akzeptables Salz davon oder Hydrate davon, in der R¹ durch die Formel:
wiedergegeben wird, in der R^3a und R^3b gleich oder verschieden voneinander sind und jeweils eine C_1–6-Alkoxygruppe bezeichnen; und R⁵ und m die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 definiert haben.
Verbindung gemäß Anspruch 2, ein pharmakologisch akzeptables Salz davon oder Hydrate davon, in der R^3a und R^3b Methoxygruppen sind.
Verbindung gemäß Anspruch 1, ein pharmakologisch akzeptables Salz davon oder Hydrate davon, in der m 1 ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, ein pharmakologisch akzeptables Salz davon oder Hydrate davon, in der R² eine Gruppe ist, die wiedergegeben ist durch die Formel:
worin der Ring A, R⁶ und q dieselben Bedeutungen wie in Anspruch definiert haben.
Verbindung gemäß Anspruch 5, ein pharmakologisch akzeptables Salz davon oder Hydrate davon, wobei der Ring A ein Benzolring ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1,
ein pharmakologisch akzeptables Salz davon oder Hydrate davon, in der in Formel (I) R²
bedeutet, worin der Ring A eine Pyridinring ist; und die Reste R⁶ und q wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindung gemäß Anspruch 5, ein pharmakologisch akzeptables Salz davon oder Hydrate davon, in der q die ganze Zahl 1 oder 2 ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, ein pharmakologisch akzeptables Salz davon oder Hydrate davon, welche 1-Benzyl-4-((5,6-dimethoxy-2-chlor-1-indanon)-1-yl]methylpiperidin ist.
Verwendung einer Verbindung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9, eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon oder von Hydraten davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung, Vorbeugung oder Verbesserung unterschiedlicher Arten der senilen Demenz, der zerebrovaskulären Demenz oder des hyperkinetischen Syndroms des Kindesalters.
Verwendung gemäß Anspruch 10, bei der die senile Demenz die senile Demenz vom Alzheimer-Typ ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, welche die Verbindung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9, ein pharmakologisch akzeptables Salz davon oder Hydrate davon, sowie einen pharmakologisch akzeptablen Träger umfaßt.