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DE2951912A1 - Neues verfahren zur herstellung von piperidyl-indol-derivaten, hiernach erhaltene neue verbindung und deren salze, ihre anwendung als arzneimittel und die sie enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungen - Google Patents

Neues verfahren zur herstellung von piperidyl-indol-derivaten, hiernach erhaltene neue verbindung und deren salze, ihre anwendung als arzneimittel und die sie enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungen

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DE2951912A1
DE2951912A1 DE19792951912 DE2951912A DE2951912A1 DE 2951912 A1 DE2951912 A1 DE 2951912A1 DE 19792951912 DE19792951912 DE 19792951912 DE 2951912 A DE2951912 A DE 2951912A DE 2951912 A1 DE2951912 A1 DE 2951912A1
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DE
Germany
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indole
pharmaceutical compositions
piperidyl
denotes
derivatives
Prior art date
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DE19792951912
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Claude Dr Dumont
Jacques Guillaume
Lucien Dr Nedelec
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Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
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Publication date
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Description

ROUSSEL-UCLAF, Paris/Frankreich
Neues Verfahren zur Herstellung von Piperidyl-indol-Derivaten, hiernach erhaltene neue Verbindung und deren Salze, ihre Anwendung als Arzneimittel und die sie enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen
Beschreibung
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Piperidyl-indol-Derivaten, ein«: hiernach erhaltene neue Verbindung und deren Salze, ihre Anwendung als Arzneimittel und die sie enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen.
Die Erfindung betrifft somit ein neues Verfahren zur Herstellung von Piperidyl-indol-Derivaten sowie von deren Additionssalzen mit Mineral- oder organischen Säuren, wobei die Derivate der Formel I:
entsprechen, worin X ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Nitrogruppe bedeutet und R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.
In der Formel I und in der nachfolgenden Beschreibung kann der Substituent X in der 5-Stellung oder in der 6-Stellung des Indols vorliegen. Der 1 bis 3 Kohlenstoffatome umfassende Alkoxyrest bezeichnet beispielsweise einen Methoxy-, Äthoxy- oder Propoxyrest, und der 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltende
030028/0807
Alkylrest kann einen Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylrest bezeichnen.
Die Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren können beispielsweise die Salze sein, die mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure, Aspagarinsäure, Alkansulf onsäuren, wie die Methansulfonsäure und die Äthansulfonsäure, Arylsulfonsäuren, wie die Benzol- and p-Toluolsulfonsäure, und Arylcarbonsäuren gebildet werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß raan ein Produkt der allgemeinen Formel II:
II
worin X und R wie vorstehend definiert sind, mit 4-Piperidonhydrochlorid in alkalischem Milieu umsetzt, um das gewünschte Produkt der Formel I zu erhalten, welches man in Form der Base isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz überführt.
Unter den bevorzugten Bedingungen für die Durchführung der Erfindung ist das vorstehend beschriebene Verfahren dadurch gekennzeichnet, daß
a) das alkalische Milieu aus 2n-methaaolischer Kalilauge besteht, wobei man jedoch auch Natronlauge oder ein Alkalialkoholat verwendet kann,
b) die Umsetzung unter Rückfluß des Reaktionsgemischs erfolgt.
Die Additionssalze der Derivate der Formel I können hergestellt werden, indem man in im wesentlichen stöchiometrischen Anteilen
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eine Mineral- oder organische Säure mit diesen Derivaten umsetzt.
Unter den Produkten der Formel I werden bestimmte in der FR-PS 2 362 628 beschrieben. Andere Produkte der Formel I sind neu. Die Erfindung betrifft somit auch das 5-Nitro-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol sowi^ dessen Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren.
Ebenso wie die Produkte der vorstehend erwähnten FR-PS 2 362 62£ besitzen das 5-Nitro-3-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol sowie dessen pharmazeutisch verträgliche Salze sehr interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie sind insbesondere mit bestimmten antidepressiven, antiparkinson'schan und anti-emetischen Eigenschaften ausgestattet.
Diese Eigenschaften werden nachstehend im experimentellen Teil veranschaulicht.
Diese Eigenschaften rechtfertigen die Verwendung von 5-Nitro-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol und dessen pharmazeutisch verträglichen Salzen als Arzneimittel.
Die Erfindung betrifft somit auch die Verwendung dieses neuen Derivats sowie von dessen Additionssalzen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren als Arzneimittel.
Die Erfindung betrifft somit auch als Arzneimittel dieses neue Derivat sowie dessen Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
Diese Arzneimittel finden beispielsweise Anwendung bei der Behandlung von psychischen Störungen, von Verhaltensstörungen, von charakteriellen Störungen, bei der Behandlung von akinetic sehen und dyskinetischen Zuständen sowie bei der Behandlung von Erbrechen und Übelkeit jeglichen Ursprungs.
030028/0807
Die übliche Dosis, die entsprechend dem verwendeten Produkt, dem Patienten und der zur Rede stehenden Erkrankung variieren kann, kann z.B. 5 mg bis 500 mg je Tag bei der oralen Verabreichung an den Menschen betragen.
Schließlich betrifft dis Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die das vorstehende Derivat und/oder zumindest eines seiner Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren als Wirkstoff enthalten.
Als Arzneimittel können das erfindungsgemäße Derivat und dessen Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren in pharmazeutische Zusammensetzungen eingebracht werden, die für die Verabreichung über den Verdauungstrakt oder die parentera-Ie Verabreichung bestimmt sind.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können beispielsweise fest oder flüssig sein und in üblicherweise in der Humanmedizin verwendeten pharmazeutischen Formen vorliegen, wie z.B. einfache oder dragierte Tabletten, Gelkapseln, Kapseln, Granulate, Suppositorien und injizierbare Präparate. Sie werden nach üblichen Methoden hergestellt. Der oder die Wirkstoff(e) können hierbei in üblicherweise in derartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendete Excipienten eingearbeitet werden, wie Talk, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nicht-wäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Necz-, Tispergier- oder Emulgiermittel und Konservierungsmittel.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 Neutrales Fumarat des 6-Methoxy-3-(l,2,3,e-tetrahydropyridin-
Man bringt unter inerter Atmosphäre 20 g 6-Methoxy-lH-indol
3 mit 41,75 g 4-Piperidon-hydrochloridhydrat in 205 cm methano-
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lischer Kalilauge während 8 Stunden und 30 Minuten zum Rückfluß, verdünnt langsam mit Wasser bis auf ein Volumen von 1,2 1, kristallisiert, rührt 30 Minuten, spült mit Wasser, trocknet unter.Vakuum bei 50°C in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels und erhält 23,05 g der Base des gewünschten Produkts.
Herstellung des Fumarats
3 Man löst 10 g der erhaltenen Base in 300 cm Methanol bei 5O°C, filtriert, fügt 2,5 g Fumarsäure zu, kristallisiert, rührt 3 Stunden unter Lichtausschluß, filtriert unter vermindertem Druck, spült mit Methanol, trocknet unter Vakuum bei 50°C, gewinnt 9,3 g Rohprodukt, das man erneut in 300 cm destilliertem Wasser löst, filtriert in der Wärme und kühlt anschließend ab, um die Kristallisation einzuleiten. Nach 2-stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur filtriert man ab, spült mit Wasser, trocknet unter Vakuum bei 50 C in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels und erhält 6,3 g des erwarteten Produkts, F = 257 bis 26O°C.
Analyse; C00H04-N-O, = 572,667
Berechnet: C 67,11 H 6,33 N 9,78 %
Gefunden: 67,2 6,4 9,9 %
Beispiel 2
5-Chlor-3-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol
Man bringt unter inerter Atmosphäre 15,1 g 5-Chlor-lH-indol mit 30,7 g 4-Piperidon-hydrochloridhydrat und 150 cm 2n-methanolischerKalilauge 7 Stunden und 30 Minuten zum Rückfluß, beläßt eine Nacht bei Raumtemperatur, gießt in 1,5 1 Wasser, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht mit Wasser und mit Salzwasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockne ein.
Man löst erneut die 20,5 g des erhaltenen Rohprodukts unter Rückfluß in 1 1 Benzol, filtriert in der Wärme, läßt kristal-
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lisieren, saugt nach 3 Stunden ab, spült mit Benzol und erhält 10,2 g des gewünschten Produkts vom F = 177°C und danach 2,49 g vom F = 175 bis 177°C durch Einengen der Mutterlaugen und Kristallisation entsprechend insgesamt 12,69 g dta gewünschten Produkts.
Analyse nach Reinigung durch Salzbildung und anschließende Rückführung in die Base:
F = 177 bis 179°C
C13H13ClN2 = 232,72
Berechnet: C 67,09 H 5,63 Cl 15,23 N 12,03 % Gefunden: 67,4 5,8 15,1 11,7 %
Beispiel 3
5-Methoxy-3-(1, 2, 3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol
Man bringt unter inerter Atmosphäre 14,7 g 5-Methoxy-lH-indol mit 30,7 g 4-Piperidon-hydrochlorid-monohydrat in 150 cm 2n-methanolischer Kalilauge während 8 Stunden und 30 Minuten
zum Ruckfluß. Nach Abkühlen gibt man 300 cm Wasser zu, kristallisiert, kühlt auf 10°C ab, filtriert, teigt dreimal mit Wasser, zweimal mit Äthanol und zweimal mit Äther an, trocknet unter vermindertem Druck bei 200C und erhält 18,25 g des gewünschten Produkts in Form eines hellgelben Pulvers vom F = 183°C.
Beispiel 4
5-Nitro-3-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol-hydrochlorid
Man arbeitet analog zu der in den Beispielen 1, 2 bzw. 3 beschriebenen Arbeitsweise, ausgehend von 0,8 g 5-Nitro-lH-indol und 1,53 g 4-Piperidon-hydrochlorid-hydrat in 16 cm 2n-methanolischer Kalilauge.
Man erhält 0,86 g Rohprodukt, das man aus Isopropanol umkristallisiert. Man gewinnt 0,74 g des erwarteten Produkts. F = 25O°C.
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Herstellung des Hydrochlorids
Man stellt das Hydrochlorid des vorstehend erhaltenen Produkts in Äthylacetat durch Zugabe einer gesättigten Chlorwasserstoffsäurelösung in Äthylacetat her.
Man erhält nach Umkrisiallisation aus wäßrigem Methanol das erwartete Produkt in reiner Form vom F = 275°C.
Analy_sej_ C13H14ClN3O2 = 279,733
Berechnet: C 55,62 H 5,04 Cl 12,68 N 15,02 % Gefunden: 56,0 5,1 12,8 14,8 %
Beispiel 5 Pharmazeutische Zusammensetzung
Man stellte Tabletten der folgenden Formulierung her:
5-Nitro-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indolhydrochlorid 25 mg
Excipient quantum satis für eine Tablette mit einem Endgewicht von 200 mg
(Bestandteile des Excipienten: Talk, Stärke, Magnesiumstearat)
Beispiel 6 Pharmazeutische Zusammensetzung
Man stellte eine injizierbare Lösung der folgenden Formulierung her:
5-Nitro-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indolhydrochlorid 25 mg
steriler wäßriger Excipient quantum satis für 2 ml
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Pharmakoloqische Untersuchung
1) Test_der_Potenzierunq__von_StereotY2i£il_mit_Amphetamin
Die Versuche werden an Gruppen von 5 männlichen Ratten mit einem Gewicht von 150 bis 180 g durchgeführt. Jedes Tier wird einzeln in einen Gitterkäfig (29 χ 25 χ 17 cm) eingebracht, der einige Holzwolleabfälle enthält.
Man läßt zwischen der Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung und der Injektion von 5 mg/kg Dexamphetaminsulfat einen Zeitraum von einer Stunde verstreichen.
Das Verhalten der Tiere wird darauf während 5 Stunden jede halbe Stunde beobachtet, wobei man die von Halliwell und Mitarb. (Brit.J.Pharmacol. 1964, £3_, 330-350) vorgesehene Bewertung anwendet.
Das Tier ist eingeschlafen (0), es ist wach, jedoch immobil (1), es dreht sich in dem Käfig (2), es schnüffelt an der Klappe (3), es leckt an den Wänden (4), es berührt die Späne oder die Gitterstäbe des Käfigs mit den Zähnen (5), es beißt an den Spänen oder den Gitterstäben des Käfigs (6).
Die Intensität der Stereotypien wird in Form einer Punktzahl zwischen 0 und 30 entsprechend der Summe der erhaltenen Werte für die 5 Ratten einer Gruppe zu jedem Zeitpunkt ausgedrückt. Die Summe der während 5 Stunden ermittelten Punktzahlen wird berechnet.
Die Verbindungen werden intraperitoneal verabreicht.
Die Dosis der Verbindung, die um ca. 100 % die Summe der Punktzahlen während 5 Stunden erhöht, beträgt 20 mg/kg für die Verbindung des Beispiels 4.
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2) Test des Antagonismus_im Hinblick_auf_die Katalegsie_mit Prochlorperazin
Die Versuche werden an Gruppen von 5 männlichen Ratten mit einem Gewicht von ca. "100 g durchgeführt.
Die zu untersuchende Verbindung wird intrapericoneal gleichzeitig mit einer Dosis von 15 mg/kg Prochlorperazin auf intraperitonealem Weg verabreicht.
Die Katalepsie wird jede Stunde 7 Stunden lang gemäß dem Test der Kreuzung der homolateralen Pfoten (Simon Boissier, Therapie, 1963, 1Ό» 1257-1277) mit folgender Zählung bewertet:
Das Tier verweigert die Kreuzung der Vorderpfoten mit den homolateralen Hinterpfoten (0), es ist bereit zu der gewünschten Kreuzung lediglich an einer Seite (0,5), es ist bereit zur Kreuzung beider Seiten (1).
Die Verbindung des Beispiels 4 wirkt der durch Prochlorperazin herbeigeführten Katalepsie bei einer Dosis von 1 mg/kg entgegen.
Die akute Toxizität wird an Gruppen von 10 Mäusen mit einem Gewicht von ca. 20 g bestimmt, denen man intraperitoneal zunehmende Dosen der zu untersuchenden Verbindung verabreicht.
Die Mortalität wird 48 Stunden nach der Verabreichung der Ver bindung ermittelt.
Die annähernde LD5 der Verbindung des Beispiels 4 beträgt 165 mg/kg.
030028/0807

Claims (6)

  1. Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann - Dr. R. Koenigsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-Inq. F-'. Klingsei3«2n - Dr. F. Zumstein jun.
    PATE M TA Π WALTE
    80OO München 2 - BrauhausstraOe 4 - Telefon Semmel Nr 22 5341 - Telegramme Zumpat - Telex S2S979
    Cas 1756/1-D
    Patentansprüche
    Verfahren zur Herstellung von Piperidyl-indol-Derivaten sowie deren Additionssalzen mit Mineral- oder organischen Säuren, wobei die Derivate der Formel I:
    entsprechen, worin X ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Nitrogruppe bedeutet und R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    dadurch gekennzeichnet, daß man ein Produkt der allgemeinen Formel II:
    II
    woran X und R wie vorstehend definiert sind, mit dem 4-Piperidon-hydrochlorid in alkalischem Milieu umsetzt, um das gewünschte Produkt der Formel I zu erhalten, welches man in Form der Base isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz überführt.
  2. 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das alkalische Milieu aus 2n-methanolischer Kalilauge besteht.
    030028/0807 ORIGINAL INSPECTED
  3. 3> Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung unter Rückfluß des Reaktionsgemxschs durchführt.
  4. 4. 5-Nitro-3-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol und dessen Additionssalza mit Mineral- oder organischen Säuren.
  5. 5. Als Arzneimittel das Produkt gemäß Anspruch 4 sowie dessen Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Mineraloder organischen Säuren.
  6. 6. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest ein Arzneimittel gemäß Anspruch 5 enthalten.
    030028/0807
DE19792951912 1978-12-22 1979-12-21 Neues verfahren zur herstellung von piperidyl-indol-derivaten, hiernach erhaltene neue verbindung und deren salze, ihre anwendung als arzneimittel und die sie enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungen Granted DE2951912A1 (de)

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