DE60312193T2

DE60312193T2 - Pharmazeutische formulierung mit cyclosporin, propylenglycol-ester und nichtionischem tensid

Info

Publication number: DE60312193T2
Application number: DE60312193T
Authority: DE
Inventors: Satishchandra Punambhai Livingston PATEL
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2002-08-02
Filing date: 2003-07-31
Publication date: 2007-11-08
Anticipated expiration: 2023-08-01
Also published as: GB0218002D0; KR20050083608A; ATE355053T1; DE60312193D1; ES2285196T3; JP2006501208A; MXPA05001352A; US20040048789A1; AU2003248969A1; CA2494796C; GB2391471A; US7670618B2; EP1551375A1; EP1551375B1; GB2391471B; KR101068255B1; CA2494796A1; WO2004012716A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, insbesondere ein Mikroemulsionskonzentrat für Cyclosporine.
Die Cyclosporine sind eine Klasse von cyclischen Undecapeptiden mit bedeutenden pharmakologischen Aktivitäten, insbesondere immunosuppressiven, entzündungshemmenden und/oder antiparasitären Aktivitäten. Das erste zu isolierende Cyclosporin und das gebräuchlichste bekannte Cyclosporin ist Cyclosporin A, von welchem im Handel Formulierungen unter den Warenzeichen SANDIMMUNE (RTM) und NEORAL (RTM) erhältlich sind.
Die Cyclosporine sind sehr lipophile und hydrophobe Verbindungen, die schwach in Wasser löslich sind, aber sich leicht in organischen Lösungsmitteln, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Chloroform und dergleichen, lösen. Die niedrige Löslichkeit in Wasser führt zu extrem niedriger Bioverfügbarkeit der Cyclosporine, wenn sie oral verabreicht werden. Dies kann dazu führen, daß höhere Dosierungen, mit der daraus folgenden Möglichkeit nicht wünschenswerter Nebenwirkungen, erforderlich sind. Daher stellt die Bereitstellung einer wirksamen therapeutischen Konzentration des Arzneimittels im Körper, wenn oral verabreicht, eine beträchtliche Aufgabe dar. Ausgedehnte Forschungsarbeit hat dazu geführt, Cyclosporinformulierungen zu finden, die wirksam für orale Verabreichung sind. Es gibt eine Anzahl von Zubereitungen von Cyclosporinen, geeignet für orale Verabreichung, die vom Stand der Technik vorgeschlagen sind.
Formulierungen des Standes der Technik von Cyclosporinen für orale Verabreichung beinhalteten oft Kombinationen des Cyclosporins mit einem Tensid, einem Öl und einem Cotensid. Derartige Formulierungen waren vorgesehen, vor dem Trinken mit Wasser verdünnt zu werden. Jedoch ist dies ziemlich unbequem, und außerdem hat die resultierende wässerige Zusammensetzung einen unangenehmen Geschmack.
Um die Probleme, die Zusammensetzung vor der oralen Verabreichung mit Wasser verdünnen zu müssen, und den unangenehmen Geschmack der resultierenden Lösung zu mildern, wurden flüssige Zusammensetzungen zu Zubereitungen in weichen Kapseln formuliert. Zum Beispiel ist die Formulierung, die im Handel unter dem Warenzeichen SANDIMMUNE (RTM) erhältlich ist, in eine weiche Kapsel mit einer Gelatineschale eingekapselt. Die Formulierung enthält Ethanol, um das Cyclosporin zu solubilisieren. Jedoch kann das Ethanol die Gelatineschale der Kapsel durchdringen und ist bei Raumtemperatur flüchtig. Dies bedeutet, daß sich die Zusammensetzung des Inhalts während der Lagerung ändern kann. Wenn zuviel Ethanol verloren wird, kann das Cyclosporin, mit nachteiligen Auswirkungen auf die Bioverfügbarkeit, aus der Zusammensetzung ausfallen. Dies führt zu Unsicherheiten über die Dosierung.
US 4388307 offenbart Zusammensetzungen, umfassend ein Cyclosporin zusammen mit mindestens einer der folgenden Komponenten:

a) ein Umesterungsprodukt eines Triglycerids eines natürlichen oder hydrierten pflanzlichen Öls und eines Polyalkylenpolyols;
b) ein Triglycerid einer gesättigten Fettsäure; und
c) ein Mono- oder Diglycerid.

Es wird bevorzugt, daß Ethanol als weiteres solubilisierendes Mittel verwendet wird, und die in den Beispielen offenbarten Zusammensetzungen für orale Verabreichung enthalten alle Ethanol.
US 5342625 offenbart pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend Cyclosporine in Mikroemulsionspräkonzentrat- und Mikroemulsionsform. Die Zusammensetzungen enthalten ein Cyclosporin, verteilt in einer Zusammensetzung, umfassend eine hydrophile Phase, eine lipophile Phase und ein Tensid. Die hydrophile Phase umfaßt 1,2-Propylenglycol oder R₁-(O-CH₂))_x-OR₂, wobei R₁ eine C_1-5-Alky1- oder eine Tetrahydrofurfurylgruppe ist, R₂ eine C_1-5-Alky1- oder eine Tetrahydrofurfurylgruppe ist oder Wasserstoff ist und x von 1 bis 6 ist. Die lipophile Phase umfaßt typischerweise ein Fettsäuretriglycerid. Die Zusammensetzungen können ein C_1-5-Alkanol, wie beispielsweise Ethanol, als Hilfslösungsmittel enthalten. Jedoch schließen die Zusammensetzungen, offenbart in US 5342625 , Komponenten ein, welche durch verschiedene Überwachungseinrichtungen weltweit, einschließlich der FDA, zur pharmazeutischen Verwendung eingeschränkt sind, weil sie nicht als „allgemein als sicher anerkannt" (GRAS) für orale Verwendung angesehen werden.
US 5759997 offenbart pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend ein Cyclosporin, ein Fettsäuretriglycerid und einen partiellen Glycerolfettsäureester oder vollständigen oder partiellen Ester von Propylenglycol oder Sorbitol. Die Zusammensetzungen können auch einen Viskositätsverringerer, wie beispielsweise das Umesterungsprodukt eines Triglycerids eines natürlichen pflanzlichen Öls und eines Polyalkylenpolyols, umfassen. Ethanol kann ebenfalls verwendet werden, aber wird weniger bevorzugt. Die Zusammensetzungen können auch ein Emulgierungsmittel, vorzugsweise ein Tensid mit einem Hydrophilie-Lipophilie-Gleichgewicht (HLB) von mindestens 10, umfassen.
US 6057289 offenbart pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend Cyclosporin und einen Träger, umfassend

(a) ein Cyclosporin solubilisierendes Mittel, bestehend im wesentlichen aus C₆- bis C₂₂-Fettsäuren; und
(b) ein wasserlösliches nichtionisches Tensid.

Das Tensid sollte ein Hydrophilie-Lipophilie-Gleichgewicht (HLB) größer als 10 haben, und zu geeigneten Tensiden gehören Polyoxyethylenprodukte von hydrierten pflanzlichen Ölen, polyethoxylierte Castoröle oder polyethoxyliertes hydriertes Castoröl, Polyoxyethylen-Sorbitan-Fettsäureester, Polyoxyethylen-Castoröl-Derivate und dergleichen. Die Zusammensetzungen sind zum Erzeugen von Mikroemulsionen bei Kontakt mit einem wässerigen Medium bestimmt.
US 5858401 offenbart Zusammensetzungen, die ein Cyclosporin, ein Monoglycerid mit mittlerer Kette von C₆- bis C₁₂-Fettsäuren mit einem Monoglyceridgehalt von mindestens 50% und mindestens ein Tensid umfassen. Das Tensid kann zum Beispiel aus polyglycolisierten Glyceriden oder ethoxylierten Glyceriden mit einem Molekulargewicht von PEG zwischen 400 und 2000 und einer Fettsäurekettenlänge zwischen C₆ bis C₁₈ bestehen. Die Zusammensetzungen sind zum Erzeugen von Mikroemulsionen bei Kontakt mit einem wässerigen Medium bestimmt.
WO 00/33862 offenbart Cyclosporinformulierungen, umfassend Propylenglycolmonoester von C₆-C₁₈-Fettsäuren. Der angewendete Monoestergehalt beträgt typischerweise >90% und gewöhnlich 100%. Vergleichsbeispiel 2 dieser Veröffentlichung zeigt, daß, wenn Propylenglycollaurat mit einem Monoestergehalt von 45-50% verwendet wird, das Cyclosporin nicht solubilisiert wird und nach zwei Wochen Ausfällung und Kristallwachstum erfolgen.
Betrachtet man den Stand der Technik, ist es offensichtlich, daß es wünschenswert ist, weitere Formulierungen von Cyclosporinen bereitzustellen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, und insbesondere solche, die in Kapseln wie beispielsweise weichen Gelatinekapseln formuliert werden können und die Emulsionskonzentrate sind (das heißt homogene Lösungen, welche bei Einwirkung von Wasser oder gastrointestinalen Flüssigkeiten eine Emulsion mit einer Teilchengröße von weniger als 5 Mikrometern bilden) und vorzugsweise Mikroemulsionskonzentrate, die die Verwendung flüchtiger Komponenten wie beispielsweise Ethanol vermeiden und die Verbindungen benutzen, die allgemein als sicher anerkannt (GRAS) sind.
Ein anderes Problem beim Formulieren von Cyclosporin ist die potentielle Hygroskopizität der Formulierungen. Es ist offensichtlich wichtig für die Stabilität der Formulierung, die Absorption von Wasser durch die Formulierung zu verringern. Jedoch ist dies besonders in dem Fall wichtig, wenn die Zuführungsform eine weiche Gelkapsel ist, weil, wenn Wasser von der Schale der weichen Gelkapsel absorbiert wird, dann die Schale brüchig wird.
Es besteht auch ein anhaltender Bedarf für die Bereitstellung von Cyclosporinformulierungen für orale Verabreichung, welche hohe Cyclosporinkonzentrationen haben können (wodurch die Größe der Kapsel verringert wird, die für eine gegebene Dosierung erforderlich ist), welche hohe orale Bioverfügbarkeit zeigen und welche bei Lagerung stabil (insbesondere stabil gegen Ausfällung des Cyclosporins) sind. Es ist auch wünschenswert, daß Formulierungen so wenige Komponenten wie möglich haben sollten, wodurch sich Leichtigkeit der Herstellung ergibt.
Die vorliegende Erfindung hat zum Ziel, Cyclosporinzusammensetzungen bereitzustellen, die zumindest in gewissem Ausmaß diesen Anforderungen genügen.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung, geeignet zur oralen Verabreichung in der Form einer homogenen Lösung, bereitgestellt, welche bei Einwirkung von Wasser oder gastrointestinalen Flüssigkeiten eine Emulsion mit einer Teilchengröße von weniger als 5 Mikrometern bildet, wobei die Lösung umfaßt:

(a) eine pharmazeutisch wirksame Menge eines Cyclosporins,
(b) ein Trägermedium, umfassend ein Gemisch von Mono- und Diestern von Propylenglycol mit Fettsäuren mit von 8 bis 10 Kohlenstoffatomen oder mit Gemischen derartiger Fettsäuren, wobei der Monoester weniger als 60 Mol-% des Gemisches ausmacht, und
(c) ein nichtionisches Tensid mit einem Hydrophilie-Lipophilie-Gleichgewicht (HLB) größer als 10.

Die vorliegende Erfindung basiert teilweise auf der Entdeckung, daß das Trägermedium, wie vorstehend in (b) definiert, ein besonders gutes Lösungsmittelmedium für Cyclosporine darstellt und es daher möglich ist, Hilfslösungsmittel wie beispielsweise Ethanol, Propylenglycol oder dergleichen zu vermeiden. Die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung weisen dementsprechend vorzugsweise keine derartigen Hilfslösungsmittel auf und enthalten insbesondere vorzugsweise keinen Ethanol.
Überraschenderweise wurde unter Berücksichtigung der Lehre von WO 00/33862 gemäß der vorliegenden Erfindung gefunden, daß, mit der Maßgabe, daß eine C₈- bis C₁₀-Fettsäure verwendet wird, dann wirksame Solubilisierung von Cyclosporin erhalten werden kann, wenn weniger als 60%, vorzugsweise zwischen 50 und weniger als 60%, Monoestergehalt angewendet wird. So erlaubt gemäß der vorliegenden Erfindung die Kombination der korrekten Fettsäure und des korrekten Monoestergehalts die wirksame Solubilisierung von Cyclosporin. Weiterhin verringert Verringerung des Monoestergehalts die Hygroskopizität der Formulierung.
Die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten vorzugsweise keine nennenswerten Mengen von Wasser, das heißt, sie sind im wesentlichen wasserfrei.
Die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung zeigen ausgezeichnete Stabilität bei Lagerung, und hohe Konzentrationen von Cyclosporinen in den Zusammensetzungen können erreicht werden.
Die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind homogene Gemische, welche in vivo ausgezeichnete Bioverfügbarkeit des Cyclosporins zeigen.
Das Cyclosporin ist vorzugsweise Cyclosporin A. Das Cyclosporin macht vorzugsweise von 1 bis 25 Gew.-% der Zusammensetzung aus, macht stärker bevorzugt von 5 bis 20 Gew.-% der Zusammensetzung aus, macht noch stärker bevorzugt von 10 bis 20 Gew.-% der Zusammensetzung aus und macht am meisten bevorzugt von 15 bis 20 Gew.-% der Zusammensetzung aus. Das Cyclosporin ist in der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung in pharmazeutisch wirksamen Mengen vorhanden. Diese Mengen sind auf dem Fachgebiet bekannt. Zum Beispiel wird, wenn chronische Entzündungen behandelt werden oder eine immunosuppressive Wirkung provoziert wird, bevorzugt, daß die tägliche Dosis von etwa 3 mg/kg bis etwa 50 mg/kg reicht.
Das Trägermedium macht vorzugsweise von 20 bis 80 Gew.-% der Zusammensetzung aus, macht stärker bevorzugt von 35 bis 60 Gew.-% der Zusammensetzung aus und macht am meisten bevorzugt von 40 bis 55 Gew.-% der Zusammensetzung aus. In dem Trägermedium macht der Monoester vorzugsweise zwischen 50 und weniger als 60 Mol-% des Gemisches von Mono- und Diestern aus.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform besteht das Trägermedium aus einem Gemisch von Mono- und Diestern von Propylenglycol mit Caprin- und Caprylsäure. In einer anderen besonders bevorzugten Ausführungsform besteht das Trägermedium aus einem Gemisch von Mono- und Diestern von Propylenglycol mit Caprylsäure. Geeignete Produkte sind im Handel als IMWITOR (RTM) 408 erhältlich.
Das nichtionische Tensid macht vorzugsweise von 5 bis 60 Gew.-% der Zusammensetzung aus, macht stärker bevorzugt von 20 bis 50 Gew.-% der Zusammensetzung aus und macht am meisten bevorzugt von 30 bis 40 Gew.-% der Zusammensetzung aus.
Das Hydrophilie-Lipophilie-Gleichgewicht (HLB) des nichtionischen Tensids ist größer als 10, stärker bevorzugt größer als 12 und am meisten bevorzugt größer als 14.
Das Tensid muß imstande sein, eine stabile Emulsion zu erzeugen, vorzugsweise eine feine Emulsion (Teilchengröße weniger als 1 Mikrometer) und stärker bevorzugt eine Mikroemulsion der Zusammensetzung, wenn sie, wie beispielsweise im Gastrointestinaltrakt, in Kontakt mit wässeriger Flüssigkeit gebracht wird.
Das nichtionische Tensid ist vorzugsweise aus der Gruppe, bestehend aus: Polyoxyethylenprodukten von hydrieren pflanzlichen Ölen, polyethoxylierten Castorölen, polyethoxyliertem hydrierten Castoröl, Polyoxyethylen-Sorbitan-Fettsäureestern und Polyoxyethylen-Castoröl-Derivaten, ausgewählt. Besonders bevorzugte Tenside sind in Tabelle 1 dargelegt. Gemische dieser Tenside können ebenfalls verwendet werden. TABELLE 1
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung können weiterhin ein Antioxidationsmittel umfassen. Dieses Antioxidationsmittel, wenn vorhanden, ist vorzugsweise in einem Anteil von 0,01 Gew.-% bis 2 Gew.-% der Zusammensetzung und stärker bevorzugt von 0,5 bis 1 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden. Das Antioxidationsmittel kann ein beliebiges geeignetes Antioxidationsmittel, wie es dem Fachmann bekannt ist, sein. Besonders bevorzugte Antioxidationsmittel sind Butylhydroxyanisol (BHA), Butylhydroxytoluol (BHT) und alpha-Tocopherol.
Andere Zusatzstoffe, Excipienten und Verdünnungsmittel, normalerweise in den pharmazeutischen Techniken verwendet, können gegebenenfalls zu der Zusammensetzung hinzugegeben werden. Zu diesen gehören Verdickungsmittel, Dispergiermittel, Aromatisierungsmittel, Süßungsmittel, Färbemittel, Stabilisierungsmittel (einschließlich pH-Stabilisatoren) und Konservierungsstoffe. Jedoch bestehen die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung vorzugsweise nur aus den in Anspruch 1 definierten Komponenten oder umfassen zumindest mindestens 90 Gew.-%, stärker bevorzugt mindestens 95 Gew.-% und stärker bevorzugt mindestens 98 Gew.-% der in Anspruch 1 definierten Komponenten.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung können als Trinklösung oder als harte oder weiche Kapsel formuliert werden. Formulierungen mit weichen Kapseln werden besonders bevorzugt. Gelatinekapseln werden ebenfalls bevorzugt.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung können bequem hergestellt werden, indem das Trägermedium, das Cyclosporin und das Tensid bei Raumtemperatur oder bei leicht erhöhter Temperatur, wie beispielsweise eine Temperatur bis zu 40°C, gleichmäßig und sorgfältig zusammengemischt werden, bis eine klare Lösung erhalten wird, und dann die Zusammensetzung auf Raumtemperatur abgekühlt wird. Die vorstehend angezeigten anderen Zusatzstoffe werden dann sorgfältig damit gemischt. Das Cyclosporin bleibt in Lösung und kristallisiert nicht oder fällt aus.
Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind vorzugsweise zur Verabreichung an Säuger und speziell an Menschen bestimmt. Es wird bevorzugt, daß die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung in Kapsel-, flüssig-oraler, Trinklösungs- oder dergleichen Form verabreicht werden. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Zusammensetzung in einer Form, angepaßt für orale Verabreichung in oraler Einheitsdosierungsform. Kapseln, z.B. weiche oder harte Gelatinekapseln, welche die bevorzugte orale Dosierungsform darstellen, sind speziell geeignete Einheitsdosierungsformen für orale Verabreichung.
Orale Einheitsdosierungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen geeigneterweise von 5 bis 400 mg und stärker bevorzugt von 20 bis 200 mg, z.B. 25, 50, 100, 125, 150 oder 200 mg, Cyclosporin. Die Dosierung des Arzneimittels und die Anzahl von Zeitpunkten, an denen es an den Patienten verabreicht wird, ändern sich abhängig von verschiedenen Faktoren, wie beispielsweise: das Alter des Patienten, die Schwere des Leidens des Patienten und die vergangene Krankengeschichte, und ist eine Sache, die durch den behandelnden Arzt bestimmt werden soll.
Wenn die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung in der Form einer weichen oder harten Kapsel hergestellt wird, kann die Zusammensetzung in einer Gelatineschale eingekapselt werden, welche einen beliebigen herkömmlichen Weichmacher enthält. Geeignete Weichmacher sind: Glycerin, Sorbitol, Hexantriol, Propylencarbonat, Hexanglycol, Sorbitane, Tetrahydrofurylalkoholether, Diethylenglycolmonoethylether, 1,3-Trimethyl-2-imidazolidon, Dimethylisosorbid und Gemische von diesen. Jedoch ist der Weichmacher nicht auf die gerade erwähnten begrenzt, und ein beliebiger geeigneter Weichmacher kann verwendet werden.
Einkapselung kann durch Standardtechniken erreicht werden, die auf dem Fachgebiet bekannt sind.
Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung zeigen hohe Löslichkeit von Cyclosporin, wodurch die Größe der Kapsel oder einer anderen oralen Einheitsdosierungsform verringert wird. Sie wenden auch nur Materialien an, die GRAS für orale Verwendung sind.
Die Erfindung wird jetzt mit Bezug auf die folgenden Beispiele weiter beschrieben, wobei selbstverständlich ist, daß diese die Erfindung veranschaulichen und in keiner Weise ihren Umfang begrenzen sollen.
BEISPIELE
Die Beispiele haben die Bestandteile und in den Mengen, die in Tabelle 2 angezeigt sind, verwendet.
Cyclosporin A wurde in dem Trägermedium gelöst, das Tensid wurde hinzugegeben und das Gemisch wurde für von 10 bis 30 Minuten bei Raumtemperatur gemischt, bis die Lösung homogen war.
Die Lösung wurde dann über Nacht bis zu 24 Stunden gelagert, um sicherzustellen, daß keine Kristallisation erfolgte. TABELLE 2
Um zu verifizieren, daß eine Emulsion erzeugt wurde, wurde ein Teil jeder Zusammensetzung zu 10 Teilen Wasser gegeben und sanft gerührt. Es wurde eine feine Emulsion mit einer Teilchengröße von weniger als 5 Mikrometern erzeugt und das Cyclosporin A fiel nicht aus oder kristallisierte aus.
Die Zusammensetzungen sind zur Einkapselung in eine harte oder weiche Gelatinekapsel geeignet.
VERGLEICHSBEISPIELE
Die Formulierung von Beispiel 1 wurde mit analogen Beispielen verglichen, in denen das Trägermedium ein Diester von Propylenglycol mit Caprin-/Caprylsäure (MIGLYOL (RTM) 840) (Vergleichsbeispiel 1); ein Gemisch von Mono- und Diestern von Propylenglycol mit Laurinsäure (LAUROGLYCOL FCC) (Vergleichsbeispiel 2) und ein Gemisch von Mono- und Diglyceriden von Caprin-/Caprylsäure (CAPMUL (RTM) MCM) (Vergleichsbeispiel 3) war.
Die Zusammensetzungen wurden durch Mischen der in Tabelle 3 dargelegten Komponenten bei Raumtemperatur, bis eine klare Lösung erzeugt war, hergestellt. Die resultierenden Lösungen wurden für vier Wochen bei Raumtemperatur gehalten und dann verglichen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 angegeben. TABELLE 3
TABELLE 4
HYGROSKOPIZITÄTSTEST
Hygroskopizitätstests zeigen, daß, während Propylenglycolester von C₈-Fettsäure mit einem Monoestergehalt von etwa 90% (siehe Beispiel 8 von WO 00/33862) 3-4% Feuchtigkeit aus einer weichen Gelkapsel absorbiert, ein Propylenglycolester von C₈-Fettsäure mit einem Monoestergehalt zwischen 50 und 60%, wie in der vorliegenden Erfindung verwendet, nur 1-2% Feuchtigkeit absorbiert.

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung, geeignet zur oralen Verabreichung in der Form einer homogenen Lösung, welche bei Einwirkung von Wasser oder gastrointestinalen Flüssigkeiten eine Emulsion mit einer Teilchengröße von weniger als 5 Mikrometern bildet, wobei die Lösung umfaßt: (a) eine pharmazeutisch wirksame Menge eines Cyclosporins, (b) ein Trägermedium, umfassend ein Gemisch von Mono- und Diestern von Propylenglycol mit Fettsäuren mit von 8 bis 10 Kohlenstoffatomen oder mit Gemischen derartiger Fettsäuren, wobei der Monoester zwischen 50 und weniger als 60 Mol-% des Gemisches ausmacht, und (c) ein nichtionisches Tensid mit einem Hydrophilie-Lipophilie-Gleichgewicht (HLB) größer als 10.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Cyclosporin von 1 bis 25 Gew.-% der Zusammensetzung ausmacht.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei das Cyclosporin von 5 bis 20 Gew.-% der Zusammensetzung ausmacht.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Trägermedium von 20 bis 80 Gew.-% der Zusammensetzung ausmacht.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei das Trägermedium von 35 bis 60 Gew.-% der Zusammensetzung ausmacht.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das nichtionische Tensid von 5 bis 60 Gew.-% der Zusammensetzung ausmacht.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei das nichtionische Tensid von 20 bis 50 Gew.-% der Zusammensetzung ausmacht.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das Trägermedium aus einem Gemisch von Mono- und Diestern von Propylenglycol mit Caprin- und Caprylsäure besteht.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das Trägermedium aus einem Gemisch von Mono- und Diestern von Propylenglycol mit Caprylsäure besteht.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei das nichtionische Tensid aus der Gruppe, bestehend aus: Polyoxyethylenprodukten von hydrierten pflanzlichen Ölen, polyethoxylierten Castorölen, polyethoxyliertem hydrierten Castoröl, Polyoxyethylen-Sorbitan-Fettsäureestern, Polyoxyethylen-Castoröl-Derivaten und Gemischen davon, ausgewählt ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei das nichtionische Tensid aus der Gruppe, bestehend aus Polyoxyethylen(20)-Sorbitanmonolaurat, Polyoxyethylen(20)-Sorbitanmonopalmitat, Polyoxyethylen(20)-Sorbitanmonostearat, Polyoxyethylen(20)-Sorbitanmonooleat, PEG-30 hydriertem Castoröl, PEG-40 hydriertem Castoröl, PEG-50 hydriertem Castoröl, PEG-60 hydriertem Castoröl, Polyoxyethylen-40-Castoröl, Polyoxyethylen-60-Castoröl, Polyoxyethylen-35-Castoröl und Gemischen davon, ausgewählt ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, umfassend ein Antioxidationsmittel.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12, wobei das Antioxidationsmittel in einem Anteil von 0,01 Gew.-% bis 2 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12 oder Anspruch 13, wobei das Antioxidationsmittel aus der Gruppe, bestehend aus BHA, BHT und alpha-Tocopherol, ausgewählt ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei das Cyclosporin Cyclosporin A ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, formuliert als Trinklösung.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, formuliert als harte oder weiche Kapsel.