DE20022951U1

DE20022951U1 - Pharmazeutische Zusammensetzungen

Info

Publication number: DE20022951U1
Application number: DE20022951U
Authority: DE
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1999-05-28
Filing date: 2000-05-26
Publication date: 2002-08-22
Anticipated expiration: 2010-05-27
Also published as: DK1181035T3; SI1181035T1

Description

3_ .! .*.. 4...30 «968 *A *"

Pharmazeutische Zusammensetzungen

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue galenische Zusammensetzungen, beispielsweise im wesentlichen ölfreie galenische Zusammensetzungen, die ein Cyclosporin als Wirkstoff enthalten und auch mehrere Alkanole umfassen.

Cyclosporine bereiten bei ihrer Verabreichung allgemein hochspezifische Schwierigkeiten, was insbesondere für galenische Zusammensetzungen hiervon gilt, und hierzu gehören insbesondere Probleme der Stabilität, Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs und Variabilität der Inter- und Intrapatienten-Dosisantwort. Die vorliegende Erfindung ermöglicht die Herstellung einer besonders bequemen Form, nämlich einer Kapsel.

Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine Cyclosporin enthaltende Zusammensetzung in Form einer Kapsel, umfassend einen Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, beispielsweise ein PoIyoxyethylen(20)sorbitanmonooleat, wie es unter der Warenmarke Tween®80 erhältlich ist, ein Reaktionsprodukt aus einem natürlichen oder hydrierten Rhicinusöl und Ethylenoxid, beispielsweise ein Polyethylenglycolrhicinusöl, wie es unter der Warenmarke Cremophor®RH4O oder EL erhältlich ist, einen Sorbitanfettsäureesüer, beispielsweise Span® 80 (Sorbitanmonooleat) , und Ethanol. Diese Cyclosporin enthaltenden Zusammensetzungen werden mit besonderer Bezugnahme auf die zentrale Füllung, im folgenden Kapselfüllung genannt, (wenn beispielsweise auf Gewichte und Mengen Bezug genommen wird) als erfindungsgemäße Zusammensetzungen bezeichnet.

Die Kapselzusammensetzung ist vorzugsweise eine Hartgelatinekapsel .

Die vorliegende Erfindung erstreckt sich in für den Fachmann selbstverständlicher Weise auch auf Varianten. Die erfindungsge-

2 .:.. .. 4*30 ·968 *&Agr;

mäßen Zusammensetzungen können zum Beispiel niedere Alkanole enthalten, wie Propylenglycol und Polyethylenglycol.

Eine erfindungsgemäße Cyclosporin enthaltende Zusammensetzung in Form einer Kapsel, falls dies gewünscht ist, umfaßt

(a) ein hydrophiles oberflächenaktives Mittel,

(b) eine lipophile Komponente,

(c) ein lipophiles oberflächenaktives Mittel, und

(d) Ethanol,

und ist gekennzeichnet durch die Gegenwart eines Polyoxyethylensorbitanfettsäureesters, eines Reaktionsproduktes aus einem natürlichen oder hydrierten Rhicinusöl und Ethylenoxid und eines Sorbitanfettsäureesters.

Für den Fachmann ist es auch selbstverständlich, daß die gleiche Komponente sowohl als die lipophile Komponente als auch das lipophile oberflächenaktive Mittel dienen kann.

Gewünschtenfalls kann eine erfindungsgemäße Zusammensetzung so formuliert sein, daß sie bei einer Behandlung mit Wasser eine besonders stabile Emulsion, beispielsweise eine Mikroemulsion, oder eine Emulsion, beispielsweise eine Mikroemulsion, bildet.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen haben besonders interessante Bioverfügbarkeitscharakteristiken und eine reduzierte Variabilität der Inter- und Intrapatienten-Bioverfügbarkeitsparameter. Vorzugsweise hat die Zusammensetzung die Form einer Emulsion, beispielsweise einer Mikroemulsion oder eines Mikroemulsionsvorkonzentrats, dergestalt, daß sich O/W-Emulsionen (Öl-in-Wasser) ergeben, beispielsweise Mikroemulsionen. Eine Emulsion, beispielsweise eine Mikroemulsion oder ein Mikroemulsionsvorkonzentrat, ist in dieser Beschreibung als eine Zusammensetzung definiert, die spontan eine Emulsion, beispielsweise eine Mikroemulsion, in einem wäßrigen Medium, beispielsweise in Wasser, beispielsweise bei Verdünnung der Kapselfüllung auf 1:1 bis 1:100, beispielsweise 1:10, oder in den Magensäften nach oraler Verabreichung bildet.

3 .:..·..· V30'968^#A

Eine Mikroemulsion ist thermodynamisch stabil und enthält dispergierte Teilchen mit einer mittleren Größe von weniger als etwa 200 nm. Allgemein umfassen Mikroemulsionen Tröpfchen oder Teilchen mit einem mittleren Durchmesser von weniger als etwa 150 nm, typischerweise weniger als 100 nm, und allgemein größer als 10 nm, und sind über eine Zeitdauer von mehr als 24 Stunden stabil. Eine Mikroemulsion kann eine nicht-opaque oder im wesentlichen nicht-opaque und normalerweise auch eine translucente kolloidale Dispersion sein, die spontan oder im wesentlichen spontan gebildet wird, wenn ihre Komponenten miteinander in Kontakt gebracht werden. Weitere Charakteristiken hierfür sind zu finden in GB 2 222 770 A, deren Offenbarung hierin durch Bezugnahme eingeführt wird.

Zu einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung gehört eine erfindungsgemäße Zusammensetzung, in welcher das Cyclosporin, die lipophile Komponente, das hydrophile oberflächenaktive Mittel, das lipophile oberflächenaktive Mittel und das Ethanol in solchen relativen Mengen vorhanden sind, daß bei Verdünnung mit Wasser in einem Verhältnis von 1 Gew.-Teil der Zusammensetzung der Kapselfüllung auf 1 bis 100, beispielsweise 10 bis 100 Gew.-Teile spontan eine Öl-in-Wasser-Mikroemulsion gebildet wird, deren Teilchen eine mittlere Größe von weniger als 200 nm haben.

In der Kapselfüllung kann das Cyclosporin in einer Gewichtsmenge von bis zu etwa 20 Gew.-% der Zusammensetzung der Erfindung vorhanden sein. Vorzugsweise ist das Cyclosporin in einer Menge von 1 bis 15 Gew.-% der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, beispielsweise in einer Menge von etwa 2 bis 10%, vorhanden.

In einem weiteren alternativen Aspekt umfaßt die lipophile Komponente 5 bis 35 Gew.-% der Zusammensetzung der Kapselfüllung, beispielsweise 10 bis 30 Gew.-%, vorzugsweise 15 bis 25 Gew.-% und bevorzugter etwa 20 oder 3 0 Gew.-%.

&eegr; &igr;*· &eegr; &ngr;

In der erfindungsgemäßen Zusammensetzung beträgt in einem weiteren alternativen Aspekt das Verhältnis aus der lipophilen Komponente und dem Cyclosporin vorzugsweise 1-30:1 und bevorzugter 2-30:1 auf Gewichtsbasis.

In einem weiteren alternativen Aspekt umfaßt das hydrophile oberflächenaktive Mittel 25 bis 70 Gew.-% der Zusammensetzung der Kapselfüllung, vorzugsweise 30 bis 65 Gew.-%, bevorzugter 40 bis 60 Gew.-% und noch bevorzugter etwa 50 Gew.-%.

In der erfindungsgemäßen Zusammensetzung beträgt in einem weiteren alternativen Aspekt das Verhältnis aus dem hydrophilen oberflächenaktiven Mittel und dem Cyclosporin vorzugsweise 1-60:1 und bevorzugter 2-60:1 auf Gewichtsbasis.

In einem weiteren alternativen Aspekt umfaßt das lipophile oberflächenaktive Mittel 5 bis 35 Gew.-% der Zusammensetzung der Kapselfüllung, beispielsweise 5 bis 30 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 2 0 Gew.-% und bevorzugter etwa 10 Gew.-%.

In der erfindungsgemäßen Zusammensetzung beträgt in einem weiteren alternativen Aspekt das Verhältnis aus dem lipophilen oberflächenaktiven Mittel und dem Cyclosporin vorzugsweise 1-30:1 und bevorzugter 2-30:1 auf Gewichtsbasis.

In einem weiteren alternativen Aspekt umfaßt das Ethanol 1 bis 20 Gew.-% der Zusammensetzung der Kapselfüllung, beispielsweise 5 bis 15 Gew.-%, vorzugsweise etwa 10 Gew.-%.

In der erfindungsgemäßen Zusammensetzung beträgt in einem weiteren alternativen Aspekt das Verhältnis aus dem Ethanol und dem Cyclosporin vorzugsweise 10:1 bis 1:10 und bevorzugter 5:1 bis 1:5 auf Gewichtsbasis.

Zu einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung gehört eine Kapsel mit einer Zusammensetzung der Kapselfüllung umfassend
1 bis 20 Gew.-% Cyclosporin A,

5 bis 35 Gew.-% einer lipophilen Komponente, beispielsweise Miglyol®812 oder Span®80,

25 bis 70 Gew.-% eines hydrophilen oberflächenaktiven Mittels, beispielsweise Cremophor®RH4 0 oder EL und Tween®80,

5 bis 35 Gew.-% eines lipophilen oberflächenaktiven Mittels, beispielsweise Span®80, und

1 bis 20 Gew.-% Ethanol.

Cyclosporine, auf welche sich die vorliegende Erfindung bezieht, sind irgendwelche Cyclosporine mit einer pharmazeutischen Brauchbarkeit, beispielsweise als immunsuppressive Mittel, antiparasitische Mittel und Mittel zur Umkehr einer Multidrugresistenz, wie sie in der Technik bekannt und beschrieben sind, und zwar insbesondere Cyclosporin A, Cyclosporin G, [0-(2-Hydroxyethyl)- (D)Ser]⁸-ciclosporin und [3'-Deshydroxy-3'-keto-MeBmt] ^x- [VaI] ²-ciclosporin, wovon Cyclosporin A bevorzugt ist.

Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine erfindungsgemäße Zusammensetzung, in welcher das Cyclosporin Cyclosporin A ist.

Polyoxyethylensorbitanfettsäureester sind unter anderem beispielsweise Mono- und Trilauryl-, -palmityl-, -stearyl- und -oleylester 'der bekannten Art, wie sie im Handel beispielsweise unter den Warenmarken Tween® von beispielsweise der ICI, UK, erhältlich sind, und zwar unter Einschluß der Produkte Tween®, beispielweise

20 [Polyoxyethylen(20)sorbitanmonolaurat],

21 [Polyoxyethylen(4)sorbitanmonolaurat],

40 [Polyoxyethylen(20)sorbitanmonopalmitat],

60 [Polyoxyethylen(20)sorbitanmonostearat],

65 [Polyoxyethylen(20)sorbitantristearat],

80 [Polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleat],

81 [Polyoxyethylen(5)sorbitanmonooleat],
85 [Polyoxyethylen(20)sorbitantrioleat].

Besonders bevorzugte Produkte aus dieser Klasse sind Tween 40 (HLB-Wert von etwa 15 bis 16) und Tween®80 (HLB-Wert von etwa 15) .

Bei den Reaktionsprodukten aus einem natürlichen oder hydrierten Rhicinusöl und Ethylenoxid kann das natürliche oder hydrierte Rhicinusöl mit Ethylenoxid in einem Molverhältnis von etwa 1:35 bis etwa 1:60 unter wahlweiser Entfernung der Polyethylenglycolkomponente von den Produkten umgesetzt werden. Zahlreiche oberflächenaktive Mittel dieser Art sind im Handel erhältlich. Die hydrierten-hydrierten Rhicinusöle, wie sie im Handel unter der Warenmarke Cremophor® erhältlich sind, sind besonders geeignet. Davon sind besonders geeignet das Cremophor®RH40, das eine Verseif ungszahl von etwa 50 bis 60, eine Säurezahl von weniger als etwa 1, einen Wassergehalt (Fischer) von weniger als etwa 2%, einen n_D ^eo-Wert von etwa 1,453 bis 1,457 und einen HLB-Wert von etwa 14 bis 16 hat, und das Cremophor®RH60, das eine Verseifungszahl von etwa 40 bis 50, eine Säurezahl von weniger als etwa 1, eine Iodzahl von weniger als etwa 1, einen Wassergehalt (Fischer) von etwa 4,5 bis 5,5%, einen n_D ⁶⁰-Wert von etwa 1,453 bis 1,457 und einen HLB-Wert von etwa 15 bis 17 hat. Ein besonders bevorzugtes Produkt aus dieser Klasse ist Cremophor®RH40. Brauchbar sind auch Polyethylenglycolrhicinusöle, wie sie unter der Warenmarke Cremophor EL erhältlich sind, mit einem Molekulargewicht (durch Dampfosmometrie) von etwa 1630, einer Verseifungszahl von etwa 65 bis 70, einer Säurezahl von etwa 2, einer Iodzahl von etwa 28 bis 32 und einem n_D ²⁵-Wert von etwa 1,471.

Weiter können auch ähnliche oder identische Produkte verwendet werden, wie sie erhältlich sind unter den Warenmarken Nikkol® (beispielsweise Nikkol®HCO-40 und HCO-60), Mapeg® (beispielsweise Mapeg" CO-40h), Incrocas" (beispielsweise Incrocas® 40) , Tagat® (beispielsweise Polyoxyethylenglycerinfettsäureester, wie Tagat® RH 40, und Tagat® TO, ein Polyoxyethylenglycerintrioleat mit einem HLB-Wert von 11,3, wobei Tagat® RH 40 bevorzugt ist) und

7 "·· V3 0

Simulsol OL-50 (PEG-40-Rhicinusöl mit einer Verseifungszahl von etwa 55 bis 65, einer Säurezahl von maximal 2, einer Iodzahl von 25 bis 35, einem Wassergehalt von maximal 8% und einem HLB-Wert von etwa 13, erhältlich von Seppic). Diese oberflächenaktiven Mittel werden weiter beschrieben in Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Editio Cantor Verlag Aulendorf, Aulendorf, 4. überarbeitete und erweiterte Auflage (1996), und in Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2. Auflage, Herausgeber A. Wade und P. J. Weller (1994), gemeinsame Veröffentlichung der American Pharmaceutical Association, Washington, USA, und der The Pharmaceutical Press, London, England.

Der Polyoxyethylensorbitanfettsäureester und das Reaktionsprodukt aus einem natürlichen oder hydrierten Rhicinusöl und Ethylenoxid kann beispielsweise 25 bis 70 Gew.-% der Kapselfüllung ausmachen.

Zu bevorzugten Sorbitanfettsäureestern gehören unter anderem Sorbitanmono-C₁₂-Ci₈-fett säureester oder Sorbit antri -Ci₂ -Ci₈ -fettsäureester, wie sie bekannt und im Handel erhältlich sind unter der Warenmarke Span®, nämlich beispielsweise von der ICI. Ein besonders bevorzugtes Produkt aus dieser Klasse ist beispielsweise Span®20 (Sorbitanmonolaurat, HLB-Wert etwa 8) oder Span®80 (Sorbitanmonooleat, HLB-Wert etwa 4) (Fiedler, loc. cit., 2, Seite 1430, Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., Seite 473).

Die Sorbitanfettsäureester können beispielsweise 10 bis 70 Gew.-% der Kapselfüllung umfassen.

Beispiele für Polyalkylenglycolmaterialien sind Polyethylenglycole, insbesondere Polyethylenglycole mit einem Molekulargewicht von etwa 500 bis etwa 4000, beispielsweise von etwa 1000 bis etwa 2000.

• ·

Zu einem weiteren alternativen Aspekt der Erfindung gehört eine Pluralität an Alkoholen. So kann beispielsweise das Ethanol ersetzt oder teilweise ersetzt werden durch ein hydrophiles Alkanol, das beispielsweise ausgewählt ist aus Transcutol (welches die Formel C₂H₅- [0- (CH₂) 2] 2-OH hat), Glycofurol (das auch als Tetrahydrofurfurylalkoholpolyethylenglycolether bekannt ist) und 1,2-Propylenglycol.

In der erfindungsgemäßen Zusammensetzung können auch Mengen an flüssigen und/oder festen Polyethylenglycolen vorhanden sein, beispielsweise Polyethylenglycol (PEG) 3350 oder PEG 1450, wie sie bekannt und im Handel erhältlich sind von beispielsweise der Union Carbide, USA.

In GB 2 222 770 A wird eine breite Vielfalt an lipophilen Komponenten beschrieben, die für eine Anwendung in einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung brauchbar sind. Typische Beispiele für solche lipophile Komponenten sind:

(i) mittelkettige Fettsäuretriglyceride, beispielsweise C₆-Ci₂, beispielsweise Miglyol"812, und/oder

(ii) gemischte Mono-, Di- und Triglyceride, beispielsweise C6-C20; beispielsweise Ci₆-CiS/ beispielsweise Maisine , und/ oder

(iii)umgeesterte ethoxylierte Pflanzenöle, beispielsweise Labrafil®, und/oder

(iv) Propylenglycolmonof ettsäureester, beispielweise Ci₄-Ci₈, beispielsweise Propylenglycolhydroxystearat, Propylenglycolisostearat, Propylenglycolricinoleat oder Propylenglycolstearat, und/oder

(v) Propylenglycoldifettsäurester, beispielsweise C₆-C₂O/ beispielsweise C8-C12, beispielsweise Propylenglycoldicaprylat, beispielsweise Miglyol®840, oder Propylenglycoldilaurat, und/oder

(vi) veresterte Verbindungen aus Fettsäuren und primären Alkoholen, beispielsweise C₈-C₂₀-Fettsäuren und C₂-C₃-Alkoholen, beispielsweise Ethyllinoleat, und/oder

(vii) Mono- und/oder Diglyceride, beispielsweise Gemische aus Mono- und Diglyceriden mit beispielsweise einem Monoglycerid einer Ci₈-Fettsäure als Hauptkomponente, beispielsweise GMOrphic®-80 oder Tegin® 0.

Bevorzugte lipophile Komponenten sind mittelkettige Fettsäuretriglyceride, gemischte Mono-, Di- und Triglyceride, Sorbitanfettsaureester und umgeesterte ethoxylierte Pflanzenöle.

Zu einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung gehört daher auch eine erfindungsgemäße Zusammensetzung, worin die lipophile Komponente ein mittelkettiges Fettsäuretriglycerid oder ein Sorbitanfettsaureester ist.

Bei einem weiteren Aspekt kann die lipophile Komponente ein mittelkettiges Triglycerid und/oder ein Mono- und Diglycerid oder ein Gemisch hiervon umfassen.

Als mittelkettiges Fettsäuretriglycerid in der lipophilen Komponente läßt sich ein Triglycerid einer gesättigten Fettsäure mit 6 bis 12, beispielsweise 8 bis 10, Kohlenstoffatomen verwenden. Geeignete mittelkettige Fettsäuretriglyceride sind bekannt und im Handel erhältlich unter den Warenmarken Acomed®, Myritol®, Captex®, Neobee® M 5 F, Miglyol®810, Miglyol®812, Miglyol®818, Mazol®, Sefsol®860 oder Sefsol®870, wobei Miglyol®812 am meisten bevorzugt ist. Miglyol®812 ist ein fraktioniertes Cocosöl, das Caprylsäure-Caprinsäure-Triglyceride umfaßt und ein Molekulargewicht von etwa 520 Dalton hat. Dieses Produkt hat eine Fettsäurezusammensetzung von C₆ max. etwa 3%, C₈ etwa 50 bis 65%, Ci₀ etwa 3 0 bis 45% und Ci₂ max. 5%, eine Säure zahl von etwa 0,1, eine Verseifungszahl von etwa 330 bis 345 und eine Iodzahl von maximal 1. Miglyol®812 ist von Condea erhältlich. Neobee® M 5 F ist ein fraktioniertes Caprylsäure-Caprinsäure-Triglycerid, das

10 ·»· ·4.-'30·&ogr;&bgr;8 &Aacgr; \.·.:.

ebenfalls aus Cocosöl erhältlich ist. Dieses Produkt hat eine Säurezahl von maximal 0,2, eine Verseifungszahl von etwa 335 bis 3 60, eine Iodzahl von maximal 0,5, einen Wassergehalt von maximal 0,15%, einen D²⁰-Wert von 0,93 0 bis 0,960 und einen n_D ²⁰-Wert von 1,448 bis 1,451 (Information durch den Hersteller). Neobee® M 5 F ist von Stepan Europe erhältlich.

Diese Triglyceride werden beschrieben in H. P. Fiedler, loc. cit., und diese Abhandlungen werden hiermit eingeführt.

Bei einem weiteren alternativen Aspekt machen die Triglyceride wenigstens 5%, aber weniger als etwa 25%, bezogen auf das Gesamtgewicht der lipophilen Komponente aus. Bevorzugter sind etwa 7,5 bis etwa 20% (beispielsweise etwa 9 bis 12%) an Triglyceriden vorhanden.

Geeignete gemischte Mono-, Di- und Triglyceride sind diejenigen, wie sie bekannt und im Handel erhältlich sind unter der Warenmarke Maisine® von Gattefosse. Sie sind Umesterungsprodukte aus Maisöl und Glycerin.

In der erfindungsgemäßen Zusammensetzung beträgt in einem weiteren alternativen Aspekt das Verhältnis aus der lipophilen Komponente und.dem Cyclosporin vorzugsweise 1-30:1 und bevorzugter 2-30:1 auf Gewichtsbasis.

Selbstverständlich können die Komponenten komplexe Gemische sein, welche Nebenprodukte und nichtumgesetzte Ausgangsprodukte enthalten, wie sie bei der Herstellung involviert sind, so daß beispielsweise oberflächenaktive Mittel, die durch Polyoxyethylierung hergestellt worden sind, andere Nebenprodukte enthalten können, wie beispielsweise Polyethylenglycol.

Zweckmäßigerweise ist auch ein oberflächenaktives Mittel mit einem hydrophilen-lipophilen-Gleichgewichtswert (HLB-Wert) von 8

*430 *

bis 17 vorhanden. Der HLB-Wert ist vorzugsweise der mittlere HLB-Wert.

Erfindungsgemäß kann ein hydrophiles oberflächenaktives Mittel auch mit einem lipophilen oberflächenaktiven Mittel vermischt sein. Unter einem hydrophilen oberflächenaktiven Mittel wird ein oberflächenaktives Mittel mit einem HLB-Wert von größer oder gleich 10 verstanden, während unter einem lipophilen oberflächenaktiven Mittel ein oberflächenaktives Mittel mit einem HLB-Wert von weniger als 10 zu verstehen ist.

Ein ausgewähltes hydrophiles oberflächenaktives Mittel hat vorzugsweise einen hydrophilen-lipophilen-Gleichgewichtswert (HLB-Wert) von größer oder gleich 10 und ist beispielsweise Cremophor®RH4 0 oder EL.

Eine ausgewählte Komponente hat vorzugsweise einen hydrophilenlipophilen-Gleichgewichtswert (HLB-Wert) von weniger als 10 und ist beispielsweise Span"80.

Gewünschtenfalls liegt das Mengenverhältnis aus den lipophilen Komponenten, den oberflächenaktiven Mitteln und dem Ethanol innerhalb des Mikroemulsionsbereichs in einem üblichen Dreiwegdiagramm. Die auf diese Weise erhaltenen Zusammensetzungen sind Mikroemulsionsvorkonzentrate hoher Stabilität, aus denen sich nach Zugabe zu Wasser Mikroemulsionen mit einer mittleren Teilchengröße von weniger als 200 nm ergeben.

Übliche Dreiwegdiagramme, beispielsweise Phasendiagramme, lassen sich in herkömmlicher Weise erhalten, wie dies beispielsweise beschrieben ist in GB 2 222 770 A oder WO 96 13 273 A.

Die Emulsionszusammensetzungen, beispielsweise die Mikroemulsionszusammensetzungen oder die Mikroemulsionsvorkonzentratzusammensetzungen, wie sie beispielsweise in den später folgenden Beispielen beschrieben werden, zeigen in üblichen Stabilitäts-

12 ·"· *-30 968 *A ·· ··

versuchen gute Stabilitätseigenschaften, nämlich beispielsweise eine Lagerstabilität von bis zu ein, zwei oder drei Jahren oder sogar noch ^länger. Die erfindungsgemäßen Mikroemulsionsvorkonzentratzusammensetzungen bilden stabile Mikroemulsionen über eine Zeitdauer von bis zu einem Tag oder länger, beispielsweise einem Tag.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch weitere Zusätze oder Bestandteile enthalten, beispielsweise Antioxidantien, wie Ascorbylpalmitat, Butylhydroxyanisol (BHA), Butylhydroxytoluol (BHT) und Tocopherole, und/oder Konservierungsmittel . In einem weiteren alternativen Aspekt können diese Zusätze oder Bestandteile etwa 0,05 bis 1 Gew.-% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung der Kapselfüllung ausmachen. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch Süßungsmittel oder Geschmacksmittel in Mengen bis zu etwa 2,5 oder 5 Gew.-% enthalten, und zwar wiederum bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung der Kapselfüllung. Das bevorzugte Antioxidant ist a-Tocopherol (Vitamin E).

Details über Hilfsstoffe, die in einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung verwendet werden können, werden beispielsweise beschrieben in H. P. Fiedler, loc. cit. , oder in Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., oder können von den jeweiligen Herstellern erhalten werden, und all diese Information wird hiermit eingeführt.

Irgendwelche Kohlenstoffketten, die hierin ansonsten nicht näher beschrieben worden sind, enthalten zweckmäßigerweise 1 bis 18 Kohlenstoffatome, beispielsweise 10 bis 18 Kohlenstoffatome, wenn es sich dabei um eine endständige Gruppe handelt, oder 2 oder 3 Kohlenstoffatome im Falle einer polymeren Gruppe.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zeigen bei oraler Verabreichung besonders günstige Eigenschaften, beispielsweise bezüglich ihrer Konsistenz und hohen Bioverfügbarkeit, wobei letztere anhand üblicher Bioverfügbarkeitstests beispielsweise zwei- bis

13 ·^:** 4*-30

viermal höher ist als die bekannter Emulsionen. Diese Tests werden an Tieren, beispielsweise Ratten oder Hunden, oder an gesunden Freiwilligen unter Verwendung von HPLC oder einem spezifischen oder nichtspezifischen monoklonalen Kit durchgeführt, um hierdurch die Menge an Cyclosporin im Blut zu bestimmen. So erhält man beispielsweise mittels der Zusammensetzung von Beispiel 1 bei peroraler Verabreichung an Hunde überraschend hohe Cmax-Werte durch Detektion mittels ELISA und Verwendung eines spezifischen monoklonalen Antikörpers.

Zu einem Aspekt der vorliegenden Erfindung gehört daher auch ein Verfahren zur oralen Verabreichung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend eine orale Verabreichung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung an einen Patienten, der eine Therapie mit Cyclosporin braucht.

Pharmakokinetische Parameter, wie die Absorptionswerte und die Blutspiegel, sind überraschenderweise ebenfalls besser vorhersagbar, wobei sich zudem Probleme bei der Verabreichung mit erratischer Absorption eliminieren oder verringern lassen. Weiter sind die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen auch wirksam mit Tensidmaterialien, beispielsweise Gallensalzen, die im Gastrointestinaltrakt vorhanden sind. Dies bedeutet, daß die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in solchen natürliche Tenside enthaltenden wäßrigen Systemen vollständig dispergierbar sind und somit in situ Mikroemulsionssysteme bilden können, welche stabil sind und zu keiner Ausfällung des Wirkstoffs oder einer sonstigen Zerstörung von dessen feinteiliger Struktur führen. Die Funktion der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen bleibt nach oraler Verabreichung im wesentlichen unabhängig und/oder unbeeinträchtigt von der relativen Anwesenheit oder Abwesenheit von Gallensalzen zu irgendeiner bestimmten Zeit oder für irgendein bestimmtes Individuum.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verringern auch die Variabilität der Inter- und Intrapatienten-Dosisantwort.

• · ·	···	• ·	• · • · • ·	• ·	• ·	• ·	··	···· •	• 4
• · t · • · • · ·	¹ · · ' ···	• • •	• · • · • ·	• • • ····	• • • ·· · ·	• · ·· · • ··	• · · • • ·· ·	• I

14 ·'*· V-3 0'«9>68 ^:A *·

Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft daher auch ein Verfahren zur Verringerung der Variabilität der Bioverfügbarkeitsspiegel eines Cyclosporins bei Patienten während einer Therapie mit Cyclosporin, umfassend eine orale Verabreichung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung.

Zu einem weiteren alternativen Aspekt der Erfindung gehört auch ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung, wodurch Cyclosporin, Ethanol und andere Komponenten innig miteinander vermischt werden.

Erforderlichenfalls kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung auch zu einer Einheitsdosierungsform formuliert werden, beispielsweise durch Abfüllung der Zusammensetzung in Gelatinekapseln.

Wahlweise können mit den Komponenten weitere Komponenten oder Zusätze vermischt werden, und zwar zusammen mit oder nach dem Zusatz des Wirkstoffs.

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann mit Wasser oder einem wäßrigen Lösemittelmedium vereinigt werden, wodurch sich eine Emulsion, beispielsweise eine Mikroemulsion, ergibt.

Die Brauchbarkeit aller erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen läßt sich in üblichen klinischen Tests ermitteln, beispielsweise bei bekannten Indikationen für Cyclosporin unter Verwendung von Dosen, die äquivalente Blutspiegel an Cyclosporin ergeben, beispielsweise unter Anwendung von Dosen im Bereich von 2,5 mg bis 1000 mg Wirkstoff pro Tag bei einem 75 kg schweren Säugetier, wie einem Erwachsenen, und unter Anwendung üblicher Tiermodelle. Die erhöhte Bioverfügbarkeit des Cyclosporins, die sich für die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ergibt, kann in üblichen Tierversuchen und in klinischen Versuchen beobachtet werden, wie sie beispielsweise oben beschrieben wurden.

V30 &bgr; &

15 — 4-30

Die optimale Dosis an Cyclosporin, welche dem jeweiligen Patienten verabreicht wird, muß sorgfältig ausgewählt werden, da die jeweilige Antwort und der Metabolismus des Cyclosporins variieren können. Ratsam ist daher eine Überwachung der Blutserumspiegel des Wirkstoffs durch einen Radioimmunversuch, einen Versuch mit monoklonalen Antikörpern oder durch sonstige geeignete Mittel. Die Cyclosporindosen können beispielsweise 25 bis 1000 mg pro Tag, vorzugsweise 50 bis 500 mg pro Tag betragen.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden vorzugsweise zu Einheitsdosierungsformen formuliert, beispielsweise durch Abfüllung in oral verabreichbare Kapselhüllen. Die Kapselhüllen können Weich- oder Hartgelatinekapseln sein. Liegt die jeweilige erfindungsgemäße Zusammensetzung in Einheitsdosierungsform vor, dann enthält jede Einheitsdosis zweckmäßigerweise 10 bis 100 mg Cyclosporin, vorzugsweise 10 bis 50 mg und beispielsweise 15, 20, 25 oder 50 mg. Solche Einheitsdosierungsformen eignen sich für eine ein- bis fünfmalige tägliche Verabreichung, und zwar in Abhängigkeit vom jeweiligen Zweck der gewünschten Therapie, der Phase der Therapie und dergleichen.

Gewünschtenfalls können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen auch in Form einer Trinklösung vorliegen und Wasser oder sonstige wäßrige Systeme enthalten, so daß sich Emulsionssysteme, beispielsweise Mikroemulsionssysteme, ergeben, die getrunken werden können.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind besonders brauchbar zur

a) Behandlung und Verhinderung von Organ- oder Gewebetransplantatabstossungen, beispielsweise zur Behandlung der Empfänger von Herz-, Lungen-, kombinierten Herz-Lungen-, Leber-, Nieren-, Pankreas-, Haut- oder Corneatransplantaten. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch indiziert sein zur Verhinderung einer Transplantat-versus-Wirt-Erkrankung, wie sie gelegentlich nach einer Rückenmarkstransplantation auftritt,

• t · ·

16 '** 4·-30

b) Behandlung und Verhinderung von Autoimmunerkrankungen und inflammatorischen Zuständen, insbesondere inflammatorischen Zuständen mit einer Aetiologie, die eine autoimmune Komponente einschließt, wie Arthritis, beispielsweise rheumatoide Arthritis, chronische fortschreitende Arthritis und deformierende Arthritis, und rheumatischen Erkrankungen, und

c) Behandlung einer Multidrugresistenz (MDR).

Zu einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung gehört daher auch die Verwendung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung und Verhinderung eines Autoimmunzustandes oder inflammatorischen Zustandes oder zur Behandlung und Verhinderung einer Transplantatabstossung oder zur Behandlung einer Multidrugresistenz.

Beispiele

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden im folgenden anhand von Beispielen weiter beschrieben. Darin sind die Komponenten in Gew.-%, bezogen auf jede Zusammensetzung der Kapselfüllung, nämlich der zentralen Füllung, angegeben, sofern nichts anderes gesagt ist.

Die im folgenden erwähnten Produkte stammen von den ebenfalls genannten Bezugsquellen:

Miglyol®812 = Condea Company, Deutschland

Cremophor®RH40 = BASF, Deutschland

Span®80 = ICI, GB

Tween®8 0 = ICI, GB

Beispiel 1

Zur Herstellung einer Zusammensetzung wird von den folgenden Komponenten ausgegangen:

40 Volumen-% Cremophor®RH4 0

17
32 Volumen-% Miglyol®812

8 Volumen-% Span®8O
10 Volumen-% Cyclosporin A
10 Volumen-% Ethanol.

Beispiel 2

56 Gew.-% Cremophor®EL
16% Miglyol®812

8% Span®80

10% Cyclosporin A

10% Ethanol

Weitere Beispiele können hergestellt werden durch Weglassung von Miglyol®812 und Ersatz von Miglyol®812 durch Span®80.

Weitere Beispiele können hergestellt werden durch Ersatz eines Teils, beispielsweise von 3 0 bis 70%, von Cremophor®EL durch eine äquivalente Menge an Tween®80.

Diese Zusammensetzungen können in Hartgelatinekapseln und Weichgelatinekapseln eingeschlossen werden.

Die obigen Beispiele zeigen Zusammensetzungen, welche beispielsweise geeignet sind zur Verhinderung einer Transplantatabstossung oder zur Behandlung von Autoimmunkrankheiten durch Verabreichung von 1 bis 5 Einheitsdosierungen pro Tag in einer Dosis von 2 bis 5 mg pro kg und Tag.

Durch eine visuelle Beobachtung nach entsprechender Verdünnung bildet jede der Zusammensetzungen eine klare und stabile Mikroemulsion oder Emulsion.

• · # *	·· ·	•	_m	*m %*	• • •	• · · • · · • · ·	• · ··	• ·	•	* · · · *
• · i t · « • · • ·	• 9	• •	• B			• · • · • ·		*·· · • ·** • 4
• · ·	···	• ·

Claims

1. Cyclosporin A enthaltende Zusammensetzung in Form einer Kapsel, umfassend einen Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, ein Reaktionsprodukt aus einem natürlichen oder hydrierten Rhicinusöl und Ethylenoxid, einen Sorbitanfettsäureester und Ethanol.

2. Cyclosporin A enthaltende Zusammensetzung in Form einer Kapsel, umfassend

a) ein hydrophiles oberflächenaktives Mittel,

b) eine lipophile Komponente,

c) ein lipophiles oberflächenaktives Mittel und

d) Ethanol,

gekennzeichnet durch die Gegenwart eines Polyoxyethylensorbitanfettsäureesters, eines Reaktionsproduktes aus einem natürlichen oder hydrierten Rhicinusöl und Ethylenoxid und eines Sorbitanfettsäureesters.

3. Hartgelatinekapsel, enthaltend die Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, 2 oder 3, umfassend das Cyclosporin A in einer Menge von 1 bis 20 Gew.-% der Zusammensetzung der Kapselfüllung.

5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 bis 4, umfassend die lipophile Komponente in einer Menge von 5 bis 35 Gew.-% der Zusammensetzung der Kapselfüllung.

6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 bis 5, umfassend das hydrophile oberflächenaktive Mittel in einer Menge von 25 bis 70 Gew.-% der Zusammensetzung der Kapselfüllung.

7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 bis 6, umfassend das lipophile oberflächenaktive Mittel in einer Menge von 5 bis 35 Gew.-% der Zusammensetzung der Kapselfüllung.

8. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, umfassend das Ethanol in einer Menge von 1 bis 20 Gew.-% der Zusammensetzung der Kapselfüllung.

9. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin eine hydrophile Cokomponente vorhanden ist.

10. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche in Form eines Mikroemulsionsvorkonzentrats.

11. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, die eine verringerte Variabilität der Bioverfügbarkeitsspiegel von Cyclosporin A für Patienten während einer Therapie mit Cyclosporin A bei oraler Verabreichung der Zusammensetzung zeigt.