DE60312701T2

DE60312701T2 - Darstellung von 1h-imidazoä4,5-cüchinolin-4-aminen über neue 1h-imidazoä4,5-cüchinolin-4-cyano- und 1h-imidazoä4,5-cüchinolin-4-carboxamid intermediate

Info

Publication number: DE60312701T2
Application number: DE60312701T
Authority: DE
Inventors: Valeriano Merli; Stefano Bianchi; Silvia Mantovani
Original assignee: Teva Pharmaceutical Works PLC
Current assignee: Teva Pharmaceutical Works PLC
Priority date: 2002-07-26
Filing date: 2003-07-28
Publication date: 2007-12-06
Also published as: US20050101627A1; JP2005537287A; ES2282691T3; EP1539752A1; SI1539752T1; DE60312701D1; ATE357445T1; IL166307A; AU2003254221A1; WO2004011462A1; MXPA05000997A; PL374866A1; PT1539752E; US6841678B2; US7335772B2; HRP20050183A2; DK1539752T3; EP1539752B1; CN1684963A; US20040063743A1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese von 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-cyano- und 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-carboxamid-Zwischenprodukten, die bei der Herstellung von 1H-Imidazo[4,5-C]chinolin-4-aminen von Nutzen sind, ein Verfahren zur Herstellung von 1H-Imidazo[4,5-C]chinolin-4-aminen unter Verwendung solcher Zwischenprodukte und die 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-cyano- und 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-carboxamid-Zwischenprodukte. Spezieller betrifft die vorliegende Erfindung ein neues Verfahren zur Herstellung von 1-Isobutyl-1H-Imidazo[4,5-C]chinolin-4-amin (Imiquimod) unter Verwendung zweier neuer Zwischenprodukte, 1-Isobutyl-1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-cyano und 1-Isobutyl-1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-carboxamid, sowie die besagten Zwischenprodukte.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Imiquimod, 1-Isobutyl-1H-Imidazo[4,5-C]chinolin-4-amin, ist ein Immunantwortmodifizierer, der bei der Behandlung viraler Infektionen, wie Genitalwarzen, von Nutzen ist. Imiquimod wird in den US-Patenten Nr. 4,689,338 und 5,238,944 offenbart und hat die folgende Struktur:
Auf dem Gebiet sind verschiedene Verfahren zur Herstellung von 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminen, einschließlich Imiquimod, bekannt. Die Aminogruppe an der 4-Position wurde auf im wesentlichen drei Weisen eingefügt: erstens durch nukleophile Substitution einer Abgangsgruppe, z.B. Cl, Triflat usw., mit Ammoniak, Dibenzylamin oder einer Azidogruppe, zweitens durch Umsetzen von 1-Isobutyl-1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-N-oxid mit Ammoniumhydroxid oder Ammoniumsalzen in der Gegenwart von Tosylchlorid bei 0–5°C, und drittens durch Umsetzen von 1-Isobutyl-1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-N-oxid mit Benzoylisocyanat.
Nukleophile Substitutionsreaktionen sind beispielsweise in der WO 97/48704, der WO 92/06093, in den US-Patenten 5,395,937, 5,756,747, 4,988,815, 5,602,256, 5,578,727, 4,698,348, 4,689,388, in den europäischen Patenten EP 145340 , EP 0385630 , EP 310950 und in der JP 04193866 offenbart. Speziell wird in der WO 97/48704 die Aminogruppe durch Umsetzen eines 4-Chlor-Derivats mit Natriumazid unter Erhalt eines Tetrazolrests eingebracht. Die Umsetzung des Tetrazolrests mit Triphenylphosphin ergibt das 4-Amino-Derivat. In dem US-Patent 5,395,937 wird ein 4-Triflat-Derivat mit Dibenzylamin umgesetzt. Die katalytische Reduktion des 4-Dibenzylamino-Derivats bringt eine Aminogruppe an der 4-Position ein. Das US-Patent 5,756,474 offenbart eine nukleophile Substitution mit Ammoniak an einem 4-Chlor-Derivat, erhalten durch Isomerisierung von 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-N-oxid zu dem 4-Hydroxy-Derivat, gefolgt von Umsetzen mit POCl₃. Alle nachfolgend aufgeführten Patente offenbaren eine nukleophile Substitution von 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-chlor mit Ammoniak bei hoher Temperatur und hohem Druck: 4,988,815, 5,602,256, 5,578,727, 4,698,348, 4,689,388, EP 145340 , JP 04193866 , EP 0385630 und EP 310950 .
Die WO 92/06093 offenbart die Umsetzung von 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-N-oxid mit Ammoniumhydroxid oder Ammoniumsalzen in der Gegenwart von Tosylchlorid bei 0–5°C.
Die WO 92/15581 offenbart die Umsetzung von 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-N-oxid mit Benzoylisocyanat.
Auf dem Gebiet besteht jedoch ein Bedarf nach der Herstellung von 1H-Imidazo[4,5-C]chinolin-4-aminen, insbesondere Imiquimod, in hoher Reinheit und mit hoher Ausbeute, die keine hohe Temperatur und keinen hohen Druck erfordert.
KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN
Die 1–4 sind Chromatogramme des festen 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-carboxamids, hergestellt gemäß der Erfindung.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
In einem Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (II) und Salze davon:
wobei
R₁ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoff, einem gerade- oder verzweigtkettigen Alkyl mit einem bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, gerade- oder verzweigtkettigem Alkenyl mit 2 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, wobei die olefinische Ungesättigtheit in der Alkenylgruppe wenigstens ein Kohlenstoffatom von dem 1-Stickstoff entfernt ist, Hydroxyalkyl mit einem bis etwa sechs Kohlenstoffatomen, Acyloxyalkyl, wobei der Acyloxyrest Alkanoyloxy mit zwei bis etwa vier Kohlenstoffatomen oder Benzoyloxy ist und der Alkylrest ein bis etwa sechs Kohlenstoffatome enthält, Benzyl, (Phenyl)ethyl und Phenyl,
R₂ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoff, gerade- oder verzweigtkettigem Alkyl mit einem bis etwa acht Kohlenstoffatomen, Benzyl, (Phenyl)ethyl und Phenyl, R unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Alkoxy mit einem bis etwa vier Kohlenstoffatomen, Alkyl mit einem bis etwa vier Kohlenstoffatomen und Halogen, und
n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, mit der Maßgabe, daß, wenn n 2 ist, dann die Gruppen zusammen nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalten.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist R₁ Isobutyl, R₂ ist Wasserstoff und n ist 0.
In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-cyano-Verbindung der Formel (II) und Salzen davon, welches das Umsetzen einer Verbindung der Formel (III) mit einem Alkalimetallcyanid umfaßt, wobei R, R₁, R₂ und n wie oben definiert sind.
In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung eine Verbindung der Formel (IV) und Salze davon:
wobei R, R₁, R₂ und n wie oben definiert sind. In einer bevorzugten Ausführungsform ist R₁ Isobutyl, R₂ ist Wasserstoff und n ist 0.
In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IV) und Salzen davon, welches das Umsetzen einer Verbindung der Formel (II) mit einer wäßrigen Lösung einer starken Säure umfaßt.
In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon:
wobei R, R₁, R₂ und n wie oben definiert sind, welches das Unterwerten einer Verbindung der Formel (IV) oder eines Salzes davon an eine Hofmann-Umlagerungs- oder -Abbaureaktion umfaßt. In einer bevorzugten Ausführungsform ist R₁ Isobutyl, R₂ ist Wasserstoff und n ist 0.
Diese und weitere Aspekte der vorliegenden Erfindung werden nun unter Bezugnahme auf die nachfolgende ausführliche Beschreibung der Erfindung in größerem Detail beschrieben.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
In einem Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminen der Formel (I). Das bevorzugte 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin ist Imiquimod. Das erfindungsgemäße Verfahren kann jedoch auch zur Herstellung irgendeiner Verbindung innerhalb des Schutzumfangs der Formel (I) verwendet werden, einschließlich derjenigen, die in den US-Patenten 5,756,747, 5,395,937, 4,689,338, in der EP 385630 , in der WO 97/48704, in der WO 92/06093 und in der WO 92/15581 offenbart sind.
Die Erfindung betrifft auch neue 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-cyano-Zwischenprodukte der Formel (II) und 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-carboxamid-Zwischenprodukte der Formel (IV), die bei der Herstellung von 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminen der Formel (I) von Nutzen sind, sowie ein Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte der Formel (II) und der Formel (IV). Die bevorzugten Zwischenprodukte sind 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-cyano und 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-carboxamid.
Die 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-cyano-Zwischenprodukte der Formel (II) werden durch Umsetzen eines 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-N-oxids der Formel (III) mit einem Alkalimetallcyanid, wie Natriumcyanid, hergestellt. Die 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-N-oxide der Formel (III) können durch irgendein auf dem Gebiet bekanntes Verfahren erhalten werden, einschließlich derjenigen, die in dem US-Patent 5,756,747, in der WO 92/06093 und in der WO 92/15581 offenbart sind.
Über die Reaktion zwischen Chinolin-N-oxid und Nukleophilen wurde in Elderfield, Heterocyclic Compounds, Band 4, S. 243, berichtet. Die Reaktion zwischen 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-N-oxid der Formel (III) und Alkalimetallcyanid wird bevorzugt in der Gegenwart eines organischen Säurehalogenids, wie Benzoylchlorid, und eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführt. Ein großer Überschuß, d.h. in einem molaren Verhältnis von 3:1, an Alkalimetallcyanid kann verwendet werden, um die Bildung des 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-hydroxy-Derivats zu minimieren. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist ein Gemisch aus Methylenchlorid und Wasser. Die Reaktion wird bevorzugt bei einer Temperatur von zwischen etwa –5 und 5°C, bevorzugter zwischen etwa –5 und –1°C und am meisten bevorzugt bei etwa 0°C durchgeführt. Das organische Säurehalogenid wird vorzugsweise über einen Zeitraum von 1 bis 3 Stunden, bevorzugter von etwa 1 bis 2 Stunden und am meisten bevorzugt für etwa 1 Stunde und 40 Minuten zugegeben. Die Reaktion ist abgeschlossen, wenn mittels HPLC kein 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-N-oxid mehr detektiert wird. Es ist nicht notwendig, die 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-cyano-Verbindung zu isolieren, um das 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-carboxamid-Zwischenprodukt herzustellen. Wenn die Reaktion abgeschlossen ist, werden die Phasen getrennt und die organische Lage, welche die 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-cyano-Verbindung enthält, wird gewaschen und konzentriert. Tetrabutylammoniumbromid kann zugegeben werden, um eine gute Phasentrennung zu erzielen.
Um ein 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-carboxamid-Zwischenprodukt der Formel (IV) herzustellen, wird ein 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-cyano-Zwischenprodukt der Formel (II) mit einer heißen wäßrigen Lösung einer starken Säure umgesetzt. Vorzugsweise wird eine 30%-ige Salzsäure verwendet. Die saure Lösung wird vorzugsweise auf etwa 40–60°C, bevorzugter auf etwa 40–45°C erhitzt, und das Cyano-Zwischenprodukt wird langsam zugegeben. Während der Zugabe des Cyano-Zwischenprodukts wird Methylenchlorid abdestilliert. Die Reaktion ist nach etwa 3– 4 Stunden bei 50–52°C abgeschlossen; zu diesem Zeitpunkt ist das Methylenchlorid vollständig eliminiert. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, und das Carboxamid-Zwischenprodukt wird mittels Filtration isoliert. Das erhaltene 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-carboxamid-Zwischenprodukt besitzt eine hohe Reinheit, d.h. wenigstens 99%, gemessen durch HPLC, und wird in guter Ausbeute, d.h. etwa 71–71%, bezogen auf das 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-N-oxid, erhalten. Somit wird die 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-hydroxy-Verunreinigung, die sich während der Cyanierungsreaktion in einer Menge von etwa 5–6% gebildet hat, nahezu vollständig eliminiert.
Um ein 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin herzustellen, werden ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalz einer unterhalogenigen Säure (HOX), wie NaOBr oder NaOCl, und eine starke Base, wie ein Alkali- oder Erdalkalimetalloxid oder -hydroxid, wie beispielsweise NaOH, KOH oder MgO, mit einem 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-carboxamid-Zwischenprodukt umgesetzt, welches eine Hofmann-Umlagerung durchläuft, bei der die Amidgruppe abgebaut und ein Amin an der entsprechenden Position des Chinolinringsystems gebildet wird. Eine Hofmann-Umlagerung ist eine bekannte Reaktion, die in Organic Chemistry von Morrison und Boyd, sechste Auflage, S. 838–843, beschrieben ist. Die Reaktion findet in einem geeigneten Lösungsmittel statt. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist ein Gemisch aus 1,2-Dimethoxyethan und Wasser. Die Reaktion findet vorzugsweise bei einer Temperatur von zwischen 50–52°C für einen Zeitraum von etwa 2 Stunden statt. Nachdem die Reaktion abgeschlossen ist, wird die Suspension angesäuert und der größte Teil des 1,2-Dimethoxyethans wird abdestilliert und durch Wasser ersetzt. Ein rohes 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin-Salz wird gewonnen.
Das rohe Imiquimod wird mittels auf dem Gebiet bekannter Techniken, einschließlich konventioneller Kristallisation und/oder Umkristallisation, gereinigt.
Ein Reaktionsschema, welches zur Herstellung von 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminen der Formel (I) verwendet werden kann, ist nachstehend gezeigt:
Die vorliegende Erfindung wird unter Bezugnahme auf die nachfolgenden, nicht beschränkenden Beispiele ausführlicher veranschaulicht.
Beispiel 1
Herstellung von 4-Isobutyl-3-nitrochinolin
4-Chlor-3-nitrochinolin wird in der Gegenwart von Triethanolamin (TEA) bei zwischen –10 und +15°C in Toluen mit Isobutylamin umgesetzt, wobei Feuchtigkeit ausgeschlossen wird. Nach Waschen und Phasentrennung ist die organische Lösung bereit für die nächste Stufe.
Beispiel 2
Herstellung von 4-Isobutyl-3-aminochinolin
Die Nitroxidgruppe an dem in Beispiel 1 hergestellten 4-Isobutyl-3-nitrochinolin wird durch katalytische Reduktion unter Verwendung von Toluen als Lösungsmittel, Pd/C 5% (50% naß) als Katalysator bei 40–45°C und Atmosphärendruck reduziert, wodurch 4-Isobutyl-3-aminochinolin erzeugt wird. Die Extraktionsrate ist abhängig von der Rühreffizienz. Nach Katalysatofiltration ist die Lösung bereit für die nächste Stufe.
Beispiel 3
Herstellung von 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin
Die Zyklisierung des in Beispiel 2 hergestellten 4-Isobutyl-3-aminochinolins wird in Toluen bei 102–110°C unter Verwendung von TEOF (Triethylorthoformiat) und 20 Mol-% Ameisensäure, um die Reaktionsgeschwindigkeit zu steigern, durchgeführt, wodurch 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin erzeugt wird. Vor der Zugabe von TEOF ist es, um dessen Hydrolyse zu vermeiden, erforderlich, während der katalytischen Reduktion gebildetes Wasser mittels azeotroper Destillation zu entfernen. Ein Gemisch aus Ethanol und Toluen wird während der Reaktion destilliert, um die innere Temperatur auf 102–110°C zu halten.
Beispiel 4
Herstellung von 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-N-oxid
Die Oxidation des in Beispiel 3 hergestellten 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolins wird in Toluen bei 40–45°C unter Verwendung von Peressigsäure als Oxidationsmittel durchgeführt, wodurch 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-N-oxid erzeugt wird. Das Produkt wird nach der Zugabe einer Natriumsulfatlösung und Ammoniumhydroxid mittels Filtration isoliert.
Beispiel 5
Herstellung von 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-cyano
300 ml Wasser und 91,1g (1,859 Mol) Natriumcyanid werden in einen 2000 ml-Reaktor geladen und bei 20–25°C gerührt, bis das Natriumcyanid sich vollständig gelöst hat. Dann werden 900 ml Methylenchlorid und 155,7 g (0,6216 Mol) 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-N-oxid zugegeben. Die Suspension wird bei 25°C für 10 Minuten gerührt und dann auf –5°C abgekühlt. Die Temperatur wird zwischen –5 und –1°C gehalten, während 92,6 g (0,6589 Mol) Benzoylchlorid über einen Zeitraum von etwa 1 Stunde und 40 Minuten tropfenweise in den Reaktor zugegeben werden. Dieses Gemisch wird bei 0°C für etwa 30 Minuten gerührt, und es wird eine Probe entnommen. Eine HPLC-Analyse sollte zeigen, daß kein Ausgangsmaterial, 92% Zielprodukt und 5,48% 4-Hydroxy-Derivat vorliegen. Wenn noch nicht-umgesetztes Ausgangsmaterial vorhanden ist, wird Benzoylchlorid in einer Menge zugegeben, die der Menge an verbleibendem Reagens entspricht. Als nächstes wird das Gemisch auf 20°C erhitzt, und 200 ml Wasser und 3 g Tetrabutylammoniumbromid werden zugegeben. Die Phasen werden getrennt, so daß die organische Lage etwa 990 ml beträgt und die wäßrige Lage etwa 620 ml beträgt. Die organische Lage wird mit 200 ml 10%-igem Na₂CO₃ gewaschen, und die Phasen werden getrennt, so daß die organische Lage etwa 965 ml beträgt und die wäßrige Lage etwa 210 ml beträgt. Eine 200 ml-Lösung von 5%-igem NaClO wird sehr langsam zu der organischen Lage zugegeben, während die Temperatur auf 20–25°C gehalten wird. Das Gemisch wird gerührt, und nach etwa 5 Minuten werden die Phasen getrennt, so daß die organische Lage etwa 940 ml beträgt und die wäßrige Lage etwa 210 ml beträgt. Die organische Lage wird mit 200 ml Wasser gewaschen, und die Phasen werden getrennt. Die organische Lage wird unter Vakuum konzentriert, bis ein Volumen von etwa 350 ml erhalten wird. Die Lösung, die auf 30–32°C gehalten wird, um eine Kristallisation zu vermeiden, wird in der nächsten Stufe verwendet.
Beispiel 6
Herstellung von 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-carboxamid
832 g (6,84 Mol) 30%-ige Salzsäure werden in einen 2000 ml-Reaktor geladen und auf 50°C erhitzt. Die Temperatur des Mantels wird auf 60°C gehalten, während die Lösung aus Beispiel 5 (350 ml von 155,6 g (0,6216 Mol) 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-cyano) tropfenweise in den Reaktor zugegeben wird und Methylenchlorid abdestilliert wird. Während der Zugabe beträgt die innere Temperatur 40–45°C, und Salzsäuregas wird abgegeben. Nach Beendigung der Zugabe steigt die innere Temperatur auf etwa 50–52°C, und Methylenchlorid wird vollständig eliminiert. Die innere Temperatur wird für etwa 3,5 Stunden auf etwa 50–52°C gehalten, und es präzipitiert ein Feststoff. Nach 3,5 Stunden wird eine Probe entnommen. Es sollte eine vollständige Umwandlung des Ausgangsmaterials stattgefunden haben. Die Suspension wird auf 0°C gekühlt, und nach 2 Stunden wird der Feststoff filtriert und 4-mal mit 40 ml Wasser und 4-mal mit 40 ml Isopropanol gewaschen. Der Feststoff wird bei 50°C unter Vakuum für 10 Stunden getrocknet, woraufhin 152,8 g 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-carboxamidhydrochlorid erhalten werden. Die HPLC-Analyse zeigt, daß der Feststoff zu 97,7% rein ist, und die Ausbeute, basierend auf der Menge an 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-N-oxid als Ausgangsmaterial, beträgt 70,2%.
Beispiel 7
HPLC-Analyse von 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-carboxamid

Die Reinheit von vier Proben von festem 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-carboxamid, hergestellt gemäß der Erfindung, wurde mittels HPLC-Analyse gemessen. Die HPLC-Parameter waren die folgenden:

VORRICHTUNG:	HPLC Perkin Elmer Serie 200 mit Autosampler und Diodenarraydetektor oder gleichwertig.
REAGENZIEN:	Acetonitril HPLC-Qualität Einbasiges Kaliumphosphat RPE-ACS für Analyse Phosphorsäure RPE-ACS für Analyse
MOBILE PHASE:	wäßrige Phase: Herstellung von 0,02 M Phosphatpuffer, pH 2,7, wie folgt: Lösen von 2,72 g einbasigem Kaliumphosphat in 1000 ml entionisiertem Wasser mit HPLC-Qualität, Einstellen des pH-Werts auf 2,7 ± 0,02 mit 15% (w/v) Phosphorsäure. Filtrieren auf einem 0,45 μm-Filter. Organische Phase: Acetonitril

GRADIENTEN-ZEITTAFEL:

TEMPERATUR:	30°C
SÄULE:	ALLTIMA C18 5 Mikrometer, 150 mm × 4,6 mm (von ALLTECH)
DURCHFLUSS:	1,0 ml/Min.
WELLENLÄNGE:	210 nm
INJEKTION:	5 Mikroliter

Die HPLC-Ergebnisse für die vier Proben sind in Tabelle I zusammengefaßt: TABELLE I

* – 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-carboxamid
** – 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-hydroxy-Verunreinigung
*** – 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-cyano

Beispiel 9
Herstellung von 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
500 ml (433,5 g) 1,2-Dimethoxyethan und 50 g (0,164 Mol) 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-carboxamidhydrochlorid (99,08%) werden in einen 1000 ml-Reaktor geladen. Die Reaktortemperatur wird auf zwischen etwa 27–28°C gehalten, während 21,7 g (0,57 Mol) 30%- iges Natriumhydroxid zugegeben werden. Dann wird eine Lösung von 104,35 g (0,18 Mol) Natriumhypochlorit (12,88% als NaClO) in 54,3 g 30%-igem NaOH zugegeben. Die Suspension wird bei 27–28°C für etwa 1 Stunde gerührt. Die Suspension wird auf 50–52°C erhitzt, und diese Temperatur wird für etwa 2 Stunden gehalten, woraufhin eine Probe entnommen wird. Wenn das Zwischenprodukt weniger als 0,5% ist, wird die Suspension auf 40°C gekühlt, und während die Temperatur auf einem Wert unterhalb von 50°C gehalten wird, werden 75 g 37%-ige HCl langsam tropfenweise zugegeben. Während der Zugabe entwickelt sich Kohlendioxidgas. Der größte Teil des 1,2-Dimethoxyethans wird bei einer äußeren Temperatur von 52°C unter Vakuum destilliert, bis das Restvolumen 450 ml beträgt. Die innere Temperatur wird auf 50–52°C gehalten, während 125 ml Wasser zugegeben werden. Die Suspension wird unter Vakuum weiter destilliert, bis das Restvolumen 530 ml beträgt. Die Suspension wird bei 50–52°C für 30 Minuten gerührt und bei 50–52°C filtriert. Der Feststoff wird zweimal mit 50 ml kühlem Wasser und dann zweimal mit 50 ml (79 g) Aceton gewaschen. Der Feststoff wird unter Vakuum bei 50°C für 10 Stunden getrocknet. 41,54 g Imiquimod-HCl werden in einer Ausbeute von 91,5% erhalten.
Beispiel 10
Reinigung von 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
100 ml Wasser und 10 g rohes Imiquimod-HCl werden in einen 250 ml-Reaktor geladen. Das Gemisch wird unter Erhalt einer Lösung auf 85–90°C erhitzt. 0,2 g Natriumhydrosulfit werden zugegeben, und die Lösung verfärbt sich von orange zu gelb. 1 g Holzkohle wird zugegeben, und nach 10 Minuten bei 90–95°C wird die Holzkohle abfiltriert, und der Kuchen wird mit 10 ml heißem Wasser gewaschen. Zu der erhaltenen blaßgelben Lösung wird 1 g Holzkohle zugegeben und für 10 Minuten bei 90–95°C gerührt. Die Holzkohle wird abfiltriert, und der Kuchen wird mit 10 ml heißem Wasser gewaschen. Zu der erhaltenen farblosen Lösung werden 3 g NH₄OH (NH₃ 26%) bei 80°C zugegeben. Die erhaltene weiße Suspension wird auf 20°C abgekühlt und filtriert. Der Kuchen wird dreimal mit 10 ml Wasser gewaschen. Während der Waschschritte sollte mittels Silbernitrat kein Chlorid detektiert werden. Der Feststoff wird unter Vakuum bei 50°C für 10 Stunden getrocknet. 7 g Feststoff werden erhalten, und die Ausbeute beträgt 80,5%.
Nachdem die Erfindung nun unter Bezugnahme auf bestimmte bevorzugte Ausführungsformen beschrieben und anhand von Beispielen veranschaulicht wurde, liegen Modifikationen der Erfindung, wie sie beschrieben und veranschaulicht wurde, für Fachleute auf dem Gebiet auf der Hand, wobei diese nicht vom Geist und Schutzumfang der Erfindung, wie sie in der Beschreibung offenbart wurde, abweichen.

Claims

Verbindung der Formel (II) und Salze davon
wobei R₁ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoff, einem gerade- oder verzweigtkettigen Alkyl mit einem bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, gerade- oder verzweigtkettigem Alkenyl mit 2 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, wobei die olefinische Ungesättigtheit in der Alkenylgruppe wenigstens ein Kohlenstoffatom von dem 1-Stickstoff entfernt ist, Hydroxyalkyl mit einem bis etwa sechs Kohlenstoffatomen, Acyloxyalkyl, wobei der Acyloxyrest Alkanoyloxy mit zwei bis etwa vier Kohlenstoffatomen oder Benzoyloxy ist und der Alkylrest ein bis etwa sechs Kohlenstoffatome enthält, Benzyl, (Phenyl)ethyl und Phenyl, R₂ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoff, gerade- oder verzweigtkettigem Alkyl mit einem bis etwa acht Kohlenstoffatomen, Benzyl, (Phenyl)ethyl und Phenyl, R unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Alkoxy mit einem bis etwa vier Kohlenstoffatomen, Alkyl mit einem bis etwa vier Kohlenstoffatomen und Halogen, und n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, mit der Maßgabe, daß, wenn n 2 ist, dann die Gruppen zusammen nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalten.
Verfahren zur Herstellung einer 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-cyano-Verbindung der Formel (II) und Salzen davon, welches das Umsetzen einer Verbindung der Formel (III) mit einem Alkalimetallcyanid in einem geeigneten Lösungsmittel unter Bildung eines Reaktionsgemischs umfaßt:
wobei R₁ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoff, einem gerade- oder verzweigtkettigen Alkyl mit einem bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, gerade- oder verzweigtkettigem Alkenyl mit 2 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, wobei die olefinische Ungesättigtheit in der Alkenylgruppe wenigstens ein Kohlenstoffatom von dem 1-Stickstoff entfernt ist, Hydroxyalkyl mit einem bis etwa sechs Kohlenstoffatomen, Acyloxyalkyl, wobei der Acyloxyrest Alkanoyloxy mit zwei bis etwa vier Kohlenstoffatomen oder Benzoyloxy ist und der Alkylrest ein bis etwa sechs Kohlenstoffatome enthält, Benzyl, (Phenyl)ethyl und Phenyl, R₂ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoff, gerade- oder verzweigtkettigem Alkyl mit einem bis etwa acht Kohlenstoffatomen, Benzyl, (Phenyl)ethyl und Phenyl, R unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Alkoxy mit einem bis etwa vier Kohlenstoffatomen, Alkyl mit einem bis etwa vier Kohlenstoffatomen und Halogen, und n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, mit der Maßgabe, daß, wenn n 2 ist, dann die Gruppen zusammen nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalten.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei die Umsetzung in Gegenwart eines organischen Säurehalogenids durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei das organische Säurehalogenid Benzoylchlorid ist.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei das Lösungsmittel ein Gemisch aus Methylenchlorid und Wasser ist.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei das Verhältnis von Alkalimetallcyanid zu Verbindung (III) etwa 3:1 beträgt.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei die Umsetzung bei einer Temperatur von zwischen etwa –5 bis +5°C durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei das organische Säurehalogenid zu dem Reaktionsgemisch über einen Zeitraum von etwa 1 bis etwa 3 Stunden zugegeben wird.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei das Reaktionsgemisch eine wäßrige Phase und eine organische Phase umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 9, welches weiterhin das Trennen der organischen Phase von der wäßrigen Phase und das Waschen und Konzentrieren der organischen Phase umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 9, welches weiterhin das Hinzufügen von t-Butylammoniumbromid zu dem Reaktionsgemisch umfaßt.
Verbindung der Formel (IV) und Salze davon:
wobei R₁ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoff, einem gerade- oder verzweigtkettigen Alkyl mit einem bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, gerade- oder verzweigtkettigem Alkenyl mit 2 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, wobei die olefinische Ungesättigtheit in der Alkenylgruppe wenigstens ein Kohlenstoffatom von dem 1-Stickstoff entfernt ist, Hydroxyalkyl mit einem bis etwa sechs Kohlenstoffatomen, Acyloxyalkyl, wobei der Acyloxyrest Alkanoyloxy mit zwei bis etwa vier Kohlenstoffatomen oder Benzoyloxy ist und der Alkylrest ein bis etwa sechs Kohlenstoffatome enthält, Benzyl, (Phenyl)ethyl und Phenyl, R₂ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoff, gerade- oder verzweigtkettigem Alkyl mit einem bis etwa acht Kohlenstoffatomen, Benzyl, (Phenyl)ethyl und Phenyl, R unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Alkoxy mit einem bis etwa vier Kohlenstoffatomen, Alkyl mit einem bis etwa vier Kohlenstoffatomen und Halogen, und n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, mit der Maßgabe, daß, wenn n 2 ist, dann die Gruppen zusammen nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalten.
Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel (IV) und Salzen davon, umfassend das Umsetzen einer Verbindung der Formel (II) oder eines Salzes davon:
mit einer wäßrigen Lösung einer starken Säure, wobei R₁ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoff, einem gerade- oder verzweigtkettigen Alkyl mit einem bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, gerade- oder verzweigtkettigem Alkenyl mit 2 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, wobei die olefinische Ungesättigtheit in der Alkenylgruppe wenigstens ein Kohlenstoffatom von dem 1-Stickstoff entfernt ist, Hydroxyalkyl mit einem bis etwa sechs Kohlenstoffatomen, Acyloxyalkyl, wobei der Acyloxyrest Alkanoyloxy mit zwei bis etwa vier Kohlenstoffatomen oder Benzoyloxy ist und der Alkylrest ein bis etwa sechs Kohlenstoffatome enthält, Benzyl, (Phenyl)ethyl und Phenyl, R₂ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoff, gerade- oder verzweigtkettigem Alkyl mit einem bis etwa acht Kohlenstoffatomen, Benzyl, (Phenyl)ethyl und Phenyl, R unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Alkoxy mit einem bis etwa vier Kohlenstoffatomen, Alkyl mit einem bis etwa vier Kohlenstoffatomen und Halogen, und n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, mit der Maßgabe, daß, wenn n 2 ist, dann die Gruppen zusammen nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalten.
Verfahren nach Anspruch 13, wobei die wäßrige Lösung einer starken Säure eine 30%-ige Salzsäurelösung ist.
Verfahren nach Anspruch 13, wobei die wäßrige Lösung einer starken Säure vor der Umsetzung mit der Verbindung der Formel (II) oder einem Salz davon auf eine Temperatur zwischen etwa 40°C und etwa 60°C erhitzt wird.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon:
welches umfaßt, daß man eine Verbindung der Formel (IV) oder ein Salz davon
einer Hofmann-Umlagerungs- oder -Abbaureaktion unterwirft, wobei die Amidgruppe der Verbindung unter Bildung einer Amingruppe an der korrespondierenden Position in dem Chinolinringsystem abgebaut wird, wodurch eine Verbindung der Formel (I) gebildet wird, wobei R₁ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoff, einem gerade- oder verzweigtkettigen Alkyl mit einem bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, gerade- oder verzweigtkettigem Alkenyl mit 2 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, wobei die olefinische Ungesättigtheit in der Alkenylgruppe wenigstens ein Kohlenstoffatom von dem 1-Stickstoff entfernt ist, Hydroxyalkyl mit einem bis etwa sechs Kohlenstoffatomen, Acyloxyalkyl, wobei der Acyloxyrest Alkanoyloxy mit zwei bis etwa vier Kohlenstoffatomen oder Benzoyloxy ist und der Alkylrest ein bis etwa sechs Kohlenstoffatome enthält, Benzyl, (Phenyl)ethyl und Phenyl, R₂ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoff, gerade- oder verzweigtkettigem Alkyl mit einem bis etwa acht Kohlenstoffatomen, Benzyl, (Phenyl)ethyl und Phenyl, R unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Alkoxy mit einem bis etwa vier Kohlenstoffatomen, Alkyl mit einem bis etwa vier Kohlenstoffatomen und Halogen, und n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, mit der Maßgabe, daß, wenn n 2 ist, dann die Gruppen zusammen nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalten.
Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 12, wobei R₁ Isobutyl ist, R₂ Wasserstoff ist und n 0 ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 13 und 16, wobei R₁ Isobutyl ist, R₂ Wasserstoff ist und n 0 ist.
Verfahren nach Anspruch 16, wobei der Hofmann-Abbau durch Umsetzen der Verbindung der Formel (IV) mit einem Alkali- oder Erdalkalimetallsalz einer hypohalogenigen Säure und einer starken Base unter Bildung einer Suspension bewirkt wird.
Verfahren nach Anspruch 19, wobei das Alkali- oder Erdalkalimetallsalz einer hypohalogenigen Säure aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus NaOCl und NaOBr.
Verfahren nach Anspruch 19, wobei die starke Base aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus NaOH, KOH und MgO.
Verfahren nach Anspruch 19, wobei die Suspension 1,2-Dimethoxyethan und Wasser umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 22, welches weiterhin das Ansäuern der Suspension umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 23, welches weiterhin das Abdestillieren von 1,2-Dimethoxyethan und Wasser umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 16, wobei die Reaktion bei einer Temperatur von zwischen 50–52°C stattfindet.
Verfahren nach Anspruch 16, wobei die Reaktion in etwa 2 Stunden abgeschlossen ist.
Verfahren nach Anspruch 16, welches weiterhin das Reinigen der Verbindung der Formel (I) durch Kristallisieren oder Umkristallisieren derselben umfaßt.
Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel (I) oder eines Säureadditionssalzes davon, welches folgendes umfaßt: a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (III) mit einem Alkalimetallcyanid in einem geeigneten Lösungsmittel unter Bildung einer Lösung einer Verbindung der Formel (II) oder eines Salzes davon:
b) Umwandeln der Verbindung der Formel (II) oder eines Salzes davon in eine Verbindung der Formel (IV) oder ein Salz davon:
und c) Umwandeln der Verbindung der Formel (IV) oder eines Salzes davon in eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon, wobei R₁ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoff, einem gerade- oder verzweigtkettigen Alkyl mit einem bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, gerade- oder verzweigtkettigem Alkenyl mit 2 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, wobei die olefinische Ungesättigtheit in der Alkenylgruppe wenigstens ein Kohlenstoffatom von dem 1-Stickstoff entfernt ist, Hydroxyalkyl mit einem bis etwa sechs Kohlenstoffatomen, Acyloxyalkyl, wobei der Acyloxyrest Alkanoyloxy mit zwei bis etwa vier Kohlenstoffatomen oder Benzoyloxy ist und der Alkylrest ein bis etwa sechs Kohlenstoffatome enthält, Benzyl, (Phenyl)ethyl und Phenyl, R₂ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoff, gerade- oder verzweigtkettigem Alkyl mit einem bis etwa acht Kohlenstoffatomen, Benzyl, (Phenyl)ethyl und Phenyl, R unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Alkoxy mit einem bis etwa vier Kohlenstoffatomen, Alkyl mit einem bis etwa vier Kohlenstoffatomen und Halogen, und n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, mit der Maßgabe, daß, wenn n 2 ist, dann die Gruppen zusammen nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalten.
Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon:
welches folgendes umfaßt: a) Umwandeln einer Verbindung der Formel (III) oder eines Salzes davon in eine Verbindung der Formel (II) oder eines Salzes davon:
b) Umsetzen der Verbindung der Formel (II) oder eines Salzes davon mit einer wäßrigen Lösung einer starken Säure unter Bildung einer Verbindung der Formel (IV) oder eines Salzes davon:
und c) Umwandeln der Verbindung der Formel (IV) oder eines Salzes davon in eine Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes davon, wobei R₁ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoff, einem gerade- oder verzweigtkettigen Alkyl mit einem bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, gerade- oder verzweigtkettigem Alkenyl mit 2 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, wobei die olefinische Ungesättigtheit in der Alkenylgruppe wenigstens ein Kohlenstoffatom von dem 1-Stickstoff entfernt ist, Hydroxyalkyl mit einem bis etwa sechs Kohlenstoffatomen, Acyloxyalkyl, wobei der Acyloxyrest Alkanoyloxy mit zwei bis etwa vier Kohlenstoffatomen oder Benzoyloxy ist und der Alkylrest ein bis etwa sechs Kohlenstoffatome enthält, Benzyl, (Phenyl)ethyl und Phenyl, R₂ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoff, gerade- oder verzweigtkettigem Alkyl mit einem bis etwa acht Kohlenstoffatomen, Benzyl, (Phenyl)ethyl und Phenyl, R unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Alkoxy mit einem bis etwa vier Kohlenstoffatomen, Alkyl mit einem bis etwa vier Kohlenstoffatomen und Halogen, und n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, mit der Maßgabe, daß, wenn n 2 ist, dann die Gruppen zusammen nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalten.
Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon:
welches folgendes umfaßt: a) Umwandeln der Formel (III) in eine Verbindung der Formel (II) oder ein Salz davon:
b) Umwandeln der Verbindung der Formel (II) oder eines Salzes davon in eine Verbindung der Formel (IV) oder ein Salz davon:
und c) Unterwerfen der Verbindung der Formel (IV) oder eines Salzes davon an eine Hofmann-Umlagerungs- oder -Abbaureaktion, wobei die Amidgruppe der Verbindung unter Bil dung einer Amingruppe an der korrespondierenden Position in dem Chinolinringsystem abgebaut wird, wodurch eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon gebildet wird, wobei R₁ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoff, einem gerade- oder verzweigtkettigen Alkyl mit einem bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, gerade- oder verzweigtkettigem Alkenyl mit 2 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, wobei die olefinische Ungesättigtheit in der Alkenylgruppe wenigstens ein Kohlenstoffatom von dem 1-Stickstoff entfernt ist, Hydroxyalkyl mit einem bis etwa sechs Kohlenstoffatomen, Acyloxyalkyl, wobei der Acyloxyrest Alkanoyloxy mit zwei bis etwa vier Kohlenstoffatomen oder Benzoyloxy ist und der Alkylrest ein bis etwa sechs Kohlenstoffatome enthält, Benzyl, (Phenyl)ethyl und Phenyl, R₂ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoff, gerade- oder verzweigtkettigem Alkyl mit einem bis etwa acht Kohlenstoffatomen, Benzyl, (Phenyl)ethyl und Phenyl, R unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Alkoxy mit einem bis etwa vier Kohlenstoffatomen, Alkyl mit einem bis etwa vier Kohlenstoffatomen und Halogen, und n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, mit der Maßgabe, daß, wenn n 2 ist, dann die Gruppen zusammen nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalten.
Verfahren nach einem der Ansprüche 28 bis 30 zum Herstellen einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon:
welches folgendes umfaßt: a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (III) mit einem Alkalimetallcyanid in einem organischen Lösungsmittel und Wasser unter Bildung einer Lösung einer Verbindung der Formel (II) oder eines Salzes davon:
b) Umsetzen der Lösung einer Verbindung der Formel (II) oder eines Salzes davon mit einer wäßrigen Lösung einer starken Säure unter Bildung einer Verbindung der Formel (IV) oder eines Salzes davon:
und c) Unterwerfen der Verbindung der Formel (IV) oder eines Salzes davon an eine Hofmann-Umlagerungs- oder -Abbaureaktion, wobei die Amidgruppe der Verbindung unter Bildung einer Amingruppe an der korrespondierenden Position in dem Chinolinringsystem abgebaut wird, wodurch eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon gebildet wird, wobei R₁ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoff, einem gerade- oder verzweigtkettigen Alkyl mit einem bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, gerade- oder verzweigtkettigem Alkenyl mit 2 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, wobei die olefinische Ungesättigtheit in der Alkenylgruppe wenigstens ein Kohlenstoffatom von dem 1-Stickstoff entfernt ist, Hydroxyalkyl mit einem bis etwa sechs Kohlenstoffatomen, Acyloxyalkyl, wobei der Acyloxyrest Alkanoyloxy mit zwei bis etwa vier Kohlenstoffatomen oder Benzoyloxy ist und der Alkylrest ein bis etwa sechs Kohlenstoffatome enthält, Benzyl, (Phenyl)ethyl und Phenyl, R₂ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoff, gerade- oder verzweigtkettigem Alkyl mit einem bis etwa acht Kohlenstoffatomen, Benzyl, (Phenyl)ethyl und Phenyl, R unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Alkoxy mit einem bis etwa vier Kohlenstoffatomen, Alkyl mit einem bis etwa vier Kohlenstoffatomen und Halogen, und n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, mit der Maßgabe, daß, wenn n 2 ist, dann die Gruppen zusammen nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalten.
Verfahren nach Anspruch 13 oder 31, welches weiterhin das Abdestillieren des organischen Lösungsmittels in b) bei einer Temperatur von etwa 50–52°C unter Bildung einer Suspension umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 13 oder Anspruch 32, welches weiterhin das Kühlen der Suspension und das Filtern derselben, um die Verbindung der Formel (IV) zu isolieren, umfaßt.
Verbindung nach Anspruch 12 und Salze davon, welche zu wenigstens etwa 99% rein ist.
Verbindung nach Anspruch 1, hergestellt gemäß dem Verfahren von Anspruch 3.
Verbindung nach Anspruch 12, hergestellt gemäß dem Verfahren von Anspruch 13.