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DE60309701T2 - 2-ureido-6-heteroaryl-3h-benzoimidazol-4-carbonsäurederivate und verwandte verbindungen als gyrase und/oder topoisomerase iv inhibitoren zur behandlung von bakteriellen infektionen - Google Patents

2-ureido-6-heteroaryl-3h-benzoimidazol-4-carbonsäurederivate und verwandte verbindungen als gyrase und/oder topoisomerase iv inhibitoren zur behandlung von bakteriellen infektionen Download PDF

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DE60309701T2
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D. David Arlington DEININGER
Joseph Westborough DRUMM
Anne-Laure Cambridge GRILLOT
Yusheng Lexington LIAO
Patricia Acton OLIVER-SHAFFER
Dean Framingham STAMOS
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Vertex Pharmaceuticals Inc
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Description

  • QUERVERWEIS AUF VERWANDTE PATENTANMELDUNGEN
  • Diese Patentanmeldung beansprucht die Priorität der am 13. Juni 2002 eingereichten provisorischen US-Patentanmeldung 60/388 665 und der am 26. November 2002 eingereichten provisorischen US-Patentanmeldung 60/429 077.
  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung befindet sich auf dem Gebiet der medizinischen Chemie und betrifft Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen davon, die bakterielle Gyrase und/oder Topo IV hemmen. Die Verbindungen sind als Inhibitoren der Aktivität von bakterieller Gyrase und/oder Topo IV nützlich. Die Erfindung ist weiterhin auf Verfahren zur Senkung der Bakterienbelastung in einer biologischen Probe gerichtet.
  • STAND DER TECHNIK FÜR DIE ERFINDUNG
  • Die Bakterienresistenz gegenüber Antibiotika ist bereits seit langem erkannt worden und wird heutzutage als ein weltweites ernsthaftes Gesundheitsproblem betrachtet. Als ein Ergebnis dieser Resistenz sind einige bakterielle Infektionen entweder schwierig mit Antibiotika zu behandeln oder sogar unbehandelbar. Dieses Problem ist besonders schwerwiegend mit der jüngsten Entwicklung einer mehrfachen Arzneimittelresistenz bei bestimmten Bakterienstämmen wie Streptococcus pneumoniae (SP), Mycobacterium tuberculosis und Enterococcus geworden. Das Auftreten des Vancomycin-resistenten Enterococcus war besonders alarmierend, da Vancomycin bis dahin das einzig wirksame An tibiotikum zur Behandlung dieser Infektion war und für viele Infektionen als das Arzneimittel des "letzten Mittels" angesehen worden war. Obwohl viele andere arzneimittelresistente Bakterien, anders als Enterococci, keine lebensbedrohlichen Erkrankungen verursachen, besteht die Befürchtung, dass die Gene, die eine Resistenz verursachen, sich zu bedrohlicheren Organismen wie Staphylococcus aureus ausbreiten können, bei welchem die Methicillin-Resistenz bereits vorherrschend ist (De Clerq et al., Current Opinion in Anti-infective Investigational Drugs, 1, 1 (1999) und Levy "The Challenge of Antibiotic Resistance", Scientific American, März 1998).
  • Eine weitere Befürchtung besteht dahingehend, wie schnell sich eine Antibiotikumresistenz ausbreiten kann. So war beispielsweise bis in die 1960er Jahre SP universell gegenüber Penicillin empfindlich, und 1987 waren nur 0,02 der SP-Stämme in den USA resistent. Jedoch ist bis 1995 berichtet worden, dass die SP-Resistenz gegenüber Penicillin etwa sieben Prozent betrug und in einigen Teilen der USA ein Ausmaß von 30% erreichte (Lewis, FDA Consumer magazine [September 1995] und Gershman in The Medical Reporter, 1997).
  • Insbesondere Krankenhäuser sind Brutstätten für die Bildung und Übertragung arzneimittelresistenter Organismen. Krankenhausinfektionen, die als Nosokomialinfektionen bekannt sind, werden zunehmend zu einem schwerwiegenden Problem. Von den zwei Millionen Amerikanern, die sich pro Jahr in Krankenhäusern anstecken, widersteht mehr als die Hälfte dieser Infektionen mindestens einem Antibiotikum. Das Center for Disease Control berichtete, dass 1992 mehr als 13000 Krankenhauspatienten an bakteriellen Infektionen starben, die gegenüber einer Behandlung mit Antibio tikum resistent waren (Lewis, "The Rise of Antibiotic-Resistant Infections", FDA Consumer magazine, September 1995).
  • Als Ergebnis der Notwendigkeit, arzneimittelresistente Bakterien und das zunehmende Versagen der bisher zur Verfügung stehenden Arzneimittel zu bekämpfen, besteht ein wiedererwachtes Interesse am Auffinden neuer Antibiotika. Eine attraktive Strategie zur Entwicklung neuer Antibiotika besteht darin, die DNA-Gyrase, ein bakterielles Enzym, das für die DNA-Replikation und deshalb für das bakterielle Zellwachstum und -teilen erforderlich ist, zu inhibieren. Die Gyraseaktivität ist auch mit Vorgängen in der DNA-Transkription, -Reparatur und -Rekombination verknüpft.
  • Gyrase ist eine der Topoisomerasen, eine Gruppe von Enzymen, welche die Interkonversion von topologischen DNA-Isomeren katalysieren (siehe allgemein Kornberg und Baker, DNA Replication, 2. Aufl., Kapitel 12, 1992, W.H. Freeman et al., Drlica, Molecular Microbiology, 6, 425 [1992] und Drlica und Zhao, Microbiology and Molecular Biology Reviews, 61, 377 [1997]). Die Gyrase selbst steuert das DNA-Supercoiling und entlastet die topologische Spannung, die auftritt, wenn die DNA-Stränge einer parentalen Duplex während des Replikationsvorgangs entdrillt werden. Die Gyrase katalysiert auch die Umwandlung der entlasteten, geschlossenen zirkulären Doppel-DNA in eine negative Superhelixform, die für die Rekombination vorteilhafter ist. Der Mechanismus der Supercoiling-Reaktion umfasst das Wickeln der Gyrase um eine DNA-Region, das Aufbrechen des Doppelstrangs in dieser Region, den Durchgang einer zweiten DNA-Region durch diesen Bruch und die Wiedervereinigung der aufgebrochenen Strän ge. Ein solcher Spaltungsmechanismus ist für eine Topoisomerase Typ II charakteristisch. Die Supercoiling-Reaktion wird von der Bindung von ATP an die Gyrase angetrieben. Das ATP wird dann während der Reaktion hydrolysiert. Diese ATP-Bindung und anschließende Hydrolyse verursachen Konformationsveränderungen in der DNA-gebundenen Gyrase, die für deren Aktivität erforderlich sind. Weiterhin ist festgestellt worden, dass das Maß des DNA-Supercoiling (oder der Erholung) von dem ATP/ADP-Verhältnis abhängig ist. Ohne ATP ist die Gyrase nur in der Lage, superverknäulte DNA zu entlasten.
  • Bakterielle DNA-Gyrase ist ein Proteintetramer mit 400 Kilodalton, das aus zwei A- (GyrA-) und zwei B-(GyrB-)Untereinheiten besteht. Bindung und Spaltung der DNA ist mit GyrA verknüpft, während ATP von dem GyrB-Protein gebunden und hydrolysiert wird. GyrB besteht aus einer Amino-terminalen Domäne, welche die ATPase-Aktivität hat, und einer Carboxy-terminalen Domäne, die mit GyrA und DNA wechselwirkt. Im Gegensatz dazu sind eukaryontische Topoisomerasen II Homodimere, die negative und positive Supercoils entspannen können, aber negative Supercoils nicht auslösen können. Idealerweise wäre ein Antibiotikum, das auf der Inhibition der bakteriellen DNA-Gyrase basiert, für dieses Enzym selektiv und gegenüber den eukaryontischen Topoisomerasen II relativ inaktiv.
  • Die in breitem Umfang verwendeten Chinolon-Antibiotika inhibieren die bakterielle DNA-Gyrase. Beispiele für die Chinolone umfassen die frühen Verbindungen wie Nalidixinsäure und Oxolininsäure sowie die späteren, potenteren Fluorchinolone wie Norfloxacin, Ciprofloxacin und Trovafloxacin. Diese Verbindungen binden an GyrA und stabilisieren den gespaltenen Komplex, wodurch die gesamte Gy rasefunktion inhibiert wird, was zum Zelltod führt. Jedoch ist die Arzneimittelresistenz auch als ein Problem für die Verbindungsklasse erkannt worden (WHO-Report, "Use of Quinolones in Food Animals and Potential Impact on Human Health", 1998). Bei den Chinolonen, wie bei anderen Antibiotikaklassen, entwickeln Bakterien, die den frühen Verbindungen ausgesetzt wurden, oftmals schnell eine Querresistenz gegenüber potenteren Verbindungen aus derselben Klasse.
  • Es gibt weniger bekannte Inhibitoren, die an GyrB binden. Beispiele umfassen die Cumarine, Novobiocin und Cumermycin A1, Cyclothialidin, Cinodin und Clerocidin. Es hat sich gezeigt, dass die Cumarine sehr eng an GyrB binden. So erzeugt beispielsweise Novobiocin ein Netzwerk von Wasserstoffbindungen mit dem Protein und einige hydrophobe Kontakte. Während es sich gezeigt hat, dass Novobiocin und ATP innerhalb der ATP-Bindungsstelle binden, gibt es eine minimale Überlappung der Bindungsorientierung der zwei Verbindungen. Die überlappenden Bereiche sind die Zucker-Einheit von Novobiocin und das ATP-Adenin (Maxwell, Trends in Microbiology, 5, 102 [1997]).
  • Bei Cumarin-resistenten Bakterien befindet sich die häufigste Punktmutation an einem Oberflächen-Argininrest, der an das Carbonyl des Cumarinrings bindet (Arg136 in E. coli-GyrB). Obwohl Enzyme mit dieser Mutation eine geringere Supercoiling- und ATPase-Aktivität zeigen, sind sie auch weniger empfindlich gegenüber einer Inhibition durch Cumarinarzneimittel (Maxwell, Mol. Microbiol., 9, 681 [1993]).
  • Obwohl sie potente Inhibitoren des Gyrase-Supercoilings sind, sind die Cumarine bisher noch nicht in breitem Umfang als Antibiotika verwendet worden. Sie sind im Allge meinen aufgrund ihrer niedrigen Permeabilität in Bakterien, eukaryontischen Toxizität und schlechten Wasserlöslichkeit (Maxwell, Trends in Microbiology, 5, 102 [1997]) nicht geeignet. Somit wäre es wünschenswert, über einen neuen effizienten GyrB-Inhibitor verfügen zu können, durch welchen diese Nachteile behoben werden. Ein solcher Inhibitor wäre ein attraktiver Antibiotikumkanditat ohne die Vorgeschichte von Resistenzproblemen, unter welchen andere Antibiotikaklassen leiden.
  • Eine Replikationsgabelbewegung entlang der zirkulären DNA kann topologische Veränderungen sowohl nach dem Replikationskomplex als auch hinter den bereits replizierten Regionen erzeugen (Champoux, J.J., Annu. Rev. Biochem., 70, 369-413 [2001]). Obwohl DNA-Gyrase negative Supercoils auslösen kann, um die topologischen Spannungen an der Spitze der Replikationsgabel zu kompensieren, kann eine gewisse Überverwicklung zurück in die bereits replizierte DNA-Region diffundieren, was in Präcatenanen resultiert. Falls sie nicht entfernt werden, kann das Vorhandensein der Präcatenane zu zwischenverknüpften (catenierten) Tochtermolekülen am Ende der Replikation führen. Topo IV ist verantwortlich für das Abtrennen der catenierten Tochterplasmide sowie die Entfernung der Präcatenane, die sich während der Replikation gebildet haben, was schließlich die Segregation der Tochtermoleküle zu Tochterzellen erlaubt. Topo IV setzt sich zusammen aus zwei ParC- und 2 ParE-Untereinheiten als ein C2E2-Tetramer (wobei das C- und das E-Monomer homolog zu dem A- bzw. dem B-Monomer der Gyrase sind), das eine ATP-Hydrolyse erfordert (am N-Terminus der E-Untereinheit), um das Enzym zurückzusetzen, um erneut in den katalytischen Zyklus einzutreten. Topo IV bleibt zwischen den Bakterien in hohem Maße erhalten und ist für die bakterielle Replikation wesentlich (Drlica und Zhao, Microbiol. Mol., Bio1. Rev., 61, 377 [1997]).
  • Obwohl Inhibitoren, die auf ParE von Topo IV abzielen, weniger Aufmerksamkeit gewidmet worden ist, ist die Wirkung der neueren Chinolone auf die ParC-Region im großen Umfang untersucht worden (Hooper, D.C., Clin. Infect. Dis., 31 [Suppl 2], 524-28 [2000]). Dabei ist gezeigt worden, dass Moxifloxacin und Gatifloxacin ausbalanciertere Aktivitäten gegen Gyrase und Topo IV haben, die in einer ausgedehnten Gram-positiven Bedeckung sowie in einer von niedrigeren Resistenzgraden verursachten Primärtargetmutation resultieren. In diesen Fällen wird die Empfänglichkeit von der Empfindlichkeit des zweiten Targets gegenüber dem antibakteriellen Mittel begrenzt. Somit können Mittel, die wirksam mehrere wesentliche Targets inhibieren können, zu einem umfangreichen Potenzspektrum, verbesserten antibakteriellen Potenzen, einer erhöhten Potenz gegen Einzeltargetmutanten und/oder niedrigere spontane Resistenzraten führen.
  • Da Bakterienresistenz gegenüber Antibiotika ein schwerwiegendes Problem der Volksgesundheit geworden ist, besteht ein anhaltender Bedarf an der Entwicklung neuer und potenterer Antibiotika. Insbesondere besteht Bedarf an Antibiotika, die eine neue Klasse von Verbindungen repräsentieren, die bisher noch nicht zur Behandlung bakterieller Infektionen verwendet worden sind. Solche Verbindungen wären besonders nützlich bei der Behandlung von Nosokomialinfektionen in Krankenhäusern, in welchen die Entstehung und Übertragung resistenter Bakterien zunehmend vorherrschend geworden sind.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Nun ist festgestellt worden, dass erfindungsgemäße Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Zusammensetzungen davon als Inhibitoren der Gyrase und/oder Topo IV wirksam sind. Diese Verbindungen haben die allgemeine Formel I:
    Figure 00080001
    oder sind pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei X, Q, W, R1, R2 und R3 wie weiter unten definiert sind.
  • Diese Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Zusammensetzungen davon sind zur Behandlung oder Milderung der Schwere bakterieller Infektionen nützlich. Insbesondere sind die erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich bei der Behandlung oder Milderung der Schwere von Infektionen der Harnwege, Lungenentzündung, Prostatitis, Haut- und Weichgewebeinfektionen, intraabdominalen Infektionen oder Infektionen bei fiebrigen Neutropeniepatienten.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung betrifft eine Verbindung mit der Formel I:
    Figure 00090001
    oder ein pharmazeutisches verträgliches Salz davon, worin:
    Q -CH2-, -NH- oder -O- bedeutet und
    W aus Stickstoff oder C-R4 und
    X aus CH oder CF ausgewählt ist,
    R1 einen 5- bis 6-gliedrigen Arylring mit 1 bis 3 Heteroatomen, die unabhängig voneinander aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei: R1 mit 0 bis 3 Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander aus R, Oxo, CO2R', OR', N(R')2, SR', NO2, Halogen, CN, C(O)N(R')2, NR'C(O)R', SO2R', SO2N (R')2 oder NR'SO2R' ausgewählt sind,
    jeder R' unabhängig voneinander aus Wasserstoff, aliphatischem C1 bis C4 oder einem 5- bis 6-gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder Arylring mit 0 bis 3 Heteroatomen ausgewählt ist, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei:
    R' mit 0 bis 3 Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, Oxo, R°, N(R°)2, OR°, CO2R°, NR°C(O)R°, C(O)N(R°)2, SO2R°, SO2N(R°)2 oder NR°SO2R° ausgewählt sind,
    wobei jeder R° unabhängig voneinander aus Wasserstoff oder aliphatischem C1 bis C4 ausgewählt ist,
    R2 aus Wasserstoff oder einer aliphatischen C1- bis C3-Gruppe ausgewählt ist,
    R3 aus C(R)=NOR, C(R)=NOH, C(O)NHR, C(O) R und CO2R ausgewählt ist, wobei:
    • – wenn R3 C(R)=NOR oder C(R)=NOH bedeutet, jeder R unabhängig voneinander aus T-Ar oder einer aliphatischen C1- bis C6-Gruppe ausgewählt ist, wobei: diese aliphatische C1- bis C6-Gruppe mit 0 bis 3 Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander aus R', Oxo, CO2R', OR', N(R')2, SR', NO2, Halogen, CN, C(O)N(R')2, NR'C(O)R', SO2R', SO2N(R')2 oder NR' SO2R' ausgewählt sind, und T (CH2)y bedeutet, worin y 0, 1 oder 2 bedeutet, Ar ausgewählt ist aus:
    • (a) einem 3- bis 8-gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder Arylring,
    • (b) einem 3- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, oder
    • (c) einem 5 bis 6-gliedrigem Heteroarylring mit 1 bis 3 Heteroatomen, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei: Ar mit 0 bis 3 Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander aus R', Oxo, CO2R', OR', N(R')2, SR', NO2, Halogen, CN, C(O)N(R')2, NR'C(O)R', SO2R', SO2N(R')2 oder NR' SO2R' ausgewählt sind, und
    • – wenn R3 C(O)NHR, C(O)R oder CO2R bedeutet, jeder R unabhängig voneinander aus T-Ar ausgewählt ist, wobei: T(CH2)y bedeutet, und
    • – wenn y 1 oder 2 bedeutet, Ar einen wahlweise substituierten Ring bedeutet, der aus einem 5- bis 6-gliedrigen, gesättigten, ungesättigten oder Arylring, einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 bis 2 Heteroatomen, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, oder einem 5- bis 6-gliedrigem Heteroarylring mit 1 bis 2 Heteroatomen, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, ausgewählt ist, und
    • – wenn y 0 bedeutet, Ar aus Pyrazinyl, Tetrahydropyranyl oder Cyclopenten und R4 aus Wasserstoff, Fluor oder OCH3 ausgewählt ist. Hierbei werden die anschließend gegebenen Definitionen benutzt, sofern nichts anderes vermerkt ist.
  • Die Angabe "wahlweise substituiert" ist austauschbar mit der Angabe "substituiert oder unsubstituiert". Sofern nichts anderes angegeben ist, kann eine wahlweise substituierte Gruppe einen Substituenten in jeder substituierbaren Position der Gruppe haben und ist jede Substitution von der anderen unabhängig.
  • Die hier benutzte Bezeichnung "aliphatisch" oder "aliphatische Gruppe" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte C1- bis C8-Kohlenwasserstoffkette, die vollständig gesättigt ist oder eine bzw. mehrere ungesättigte Einheiten enthält, oder einen monocyclischen C3- bis C8-Kohlenwasserstoff oder einen bicyclischen C8- bis C12-Kohlenwasserstoff, der vollständig gesättigt ist oder eine oder mehrere ungesättigte Einheiten enthält, aber nicht aromatisch ist (hierin auch als "Carbocyclus" oder "Cycloalkyl" bezeichnet), der einen einzigen Verbindungspunkt mit dem Rest des Moleküls hat, wobei ein einzelner Ring in dem bicyclischen Ringsystem 3 bis 7 Glieder hat. So umfassen beispielsweise geeignete aliphatische Gruppen geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen und Hybride davon wie (Cycloalkyl)alkyl, (Cycloalkenyl)alkyl oder (Cycloalkyl)alkenyl.
  • Die Bezeichnungen "Alkyl", "Alkoxy", "Hydroxyalkyl", "Alkoxyalkyl" und "Alkoxycarbonyl", die allein oder als Teil eines größeren Rests benutzt werden, umfassen sowohl geradkettige als auch verzweigte Ketten, die ein bis zwölf Kohlenstoffatome enthalten. Dabei werden die Bezeichnungen "Alkenyl" und "Alkinyl" allein oder als Teil eines größeren Rests benutzt und umfassen sowohl geradkettige als auch verzweigte Ketten, die zwei bis zwölf Kohlenstoffatome enthalten.
  • Die Bezeichnung "Heteroatom" bedeutet Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel und umfasst eine beliebige oxidierte Form von Stickstoff und Schwefel und die quaternisierte Form eines basischen Stickstoffs. Auch die Bezeichnung "Stickstoff" umfasst einen substituierbaren Stickstoff eines heterocyclischen Rings. Beispielsweise kann in einem gesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0 bis 3 Heteroatomen, die aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt sind, der Stickstoff N (wie in 3,4-Dihydro-2H-pyrrolyl), NH (wie in Pyrrolidinyl) oder NR+ (wie in N-substituiertem Pyrrolidinyl) sein.
  • Die hier benutzte Bezeichnung "ungesättigt" bedeutet, dass ein Rest eine oder mehrere ungesättigte Einheiten besitzt, und umfasst Arylringe.
  • Die Bezeichnung "Aryl", die allein oder als Teil eines größeren Rests wie in "Aralkyl", "Aralkoxy" oder "Aryloxyalkyl" benutzt wird, bedeutet monocyclische, bicyclische und tricyclische Ringsysteme mit insgesamt fünf bis vierzehn Ringgliedern, wobei mindestens ein Ring im System aromatisch ist und jeder Ring im System 3 bis 7 Ringglieder enthält. Die Bezeichnung "Aryl" kann austauschbar mit der Bezeichnung "Arylring" benutzt werden. Die Bezeichnung "Aryl" betrifft auch Heteroarylringsysteme wie weiter unten definiert.
  • Die Bezeichnung "Heterocyclus", "Heterocyclyl" oder "heterocyclisch", wie sie hier benutzt wird, bedeutet nichtaromatische monocyclische, bicyclische oder tricyclische Ringsysteme mit fünf bis vierzehn Ringgliedern, wobei ein oder mehrere Ringglieder ein Heteroatom ist (sind) und jeder Ring im System 3 bis 7 Ringglieder enthält.
  • Die Bezeichnung "Heteroaryl", die allein oder als Teil eines größeren Rests, wie in "Heteroaralkyl" oder "Heteroarylalkoxy", benutzt wird, bezieht sich auf monocyclische, bicyclische und tricyclische Ringsysteme mit insgesamt fünf bis vierzehn Ringgliedern, wobei mindestens ein Ring in dem System aromatisch ist, mindestens ein Ring in dem System ein oder mehrere Heteroatome enthält und jeder Ring im System 3 bis 7 Ringglieder enthält. Die Bezeichnung "Heteroaryl" kann austauschbar mit der Bezeichnung "Heteroarylring" oder der Bezeichnung "heteroaromatisch" benutzt werden.
  • Eine Kombination von Substituenten oder Variablen ist nur zulässig, wenn eine solche Kombination in einer stabilen oder chemisch machbaren Verbindung resultiert. Eine stabile oder chemisch machbare Verbindung ist eine solche, die sich nicht wesentlich verändert, wenn sie bei einer Temperatur von 40°C oder darunter ohne Feuchtigkeit oder andere chemisch reaktive Bedingungen wenigstens eine Woche lang aufbewahrt wird.
  • Dabei ist es für den Fachmann offensichtlich, dass bestimmte erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen existieren können, wobei alle solchen tautomeren Formen der Verbindungen innerhalb des Erfindungsumfangs liegen.
  • Sofern nichts anderes festgestellt, bedeuten die hier beschriebenen Strukturen auch, dass sie alle stereochemischen Formen der Struktur, das heißt die R- und die S-Konfiguration für jedes asymmetrische Zentrum, einschließen. Deshalb liegen einzelne stereochemische Isomeren sowie enantiomere und diastereoisomere Gemische der erfindungsgemäßen Verbindungen innerhalb des Erfindungsumfangs. Sofern nichts anderes festgestellt, bedeuten die hier beschriebenen Strukturen auch, dass sie Verbindungen umfassen, die sich nur im Vorhandensein von einem oder mehreren isotopisch angereicherten Atomen unterscheiden. So liegen beispielsweise Verbindungen, die die erfindungsgemäßen Strukturen außer dem Ersatz eines Wasserstoffatoms durch ein Deuterium- oder Tritiumatom oder dem Ersatz eines Kohlenstoffatoms durch ein 13C- oder 14C-angereichertes Kohlenstoffatom haben, innerhalb des Erfindungsumfangs. Solche Verbindungen sind beispielsweise als analytische Hilfsmittel oder Sonden in biologischen Assays nützlich.
  • Entsprechend einer Ausführungsform betrifft die Erfindung eine Verbindung mit der Formel I, worin Q -NH- bedeutet.
  • Entsprechend einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung eine Verbindung mit der Formel I, worin Q -O- bedeutet.
  • Entsprechend einer anderen Ausführungsform betrifft die Erfindung eine Verbindung mit der Formel I, worin Q -CH2- bedeutet.
  • Bevorzugte R1-Gruppen der Formel I werden aus einem wahlweise substituierten Phenyl oder 5- bis 6-gliedrigen Heteroarylring mit 1 bis 2 Stickstoffatomen ausgewählt. Besonders bevorzugte Rl-Gruppen der Formel I werden aus einem wahlweise substituierten Pyrid-2-yl-, Pyrid-3-yl-, Pyrid-4-yl-, Pyrimidin-2-yl-, Pyrimidin-4-yl-, Pyrimidin-5-yl-, Imidazol-1-yl-, Imidazol-2-yl-, Imidazol-4-yl- oder Imidazol-5-yl-Ring ausgewählt. Die am meisten bevorzugten Rl-Gruppen der Formel I sind wahlweise substituierte Ringe, die aus Pyrid-3-yl, Pyrid-4-yl, Pyrimidin-5-yl oder Imidazol-1-yl ausgewählt sind.
  • Entsprechend einer wieder anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform bedeutet R1 einen Pyridonring. Besonders bevorzugt bedeutet R1 4-Pyridon.
  • Bevorzugte Substituenten an der R1-Gruppe der Formel I, falls vorhanden, werden aus Halogen, Oxo, R, CO2R', OR', N(R')2, SR', C(O)N(R')2, NR'C(O)R', SO2R', SO2N(R')2 oder NR'SO2R' ausgewählt. Wenn R1 mit T-Ar substituiert ist, umfassen bevorzugte Substituenten solche, worin Ar einen wahlweise substituierten Ring bedeutet, der aus einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, oder einem 5- bis 6-gliedrigen Arylring mit 0 bis 3 Heteroatomen, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, ausgewählt ist. Besonders bevorzugte Substituenten an der R1-Gruppe der Formel I, falls vorhanden, werden aus Oxo, Fluor, Chlor, N(CH3)2, NHCH2CH3, NH-Cyclopropyl, NH2, NHC(O)CH3, C(O)NH-Cyclopropyl, Methyl, Ethyl, tert.-Butyl, Isobutyl, Cyclopropyl, Isopropyl, CH2-Phenyl, CH2-Pyridin-2-yl, CH2-Pyridin-3-yl, CH2-Pyridin-4-yl, OH, OCH3, OCH2CH3, OCH2-Phenyl, OCH2-Pyridin-3-yl, CH2-Piperidinyl, CH2-Cyclopropyl oder CH2CH2OCH3 ausgewählt.
  • Es können zwei Substituenten in einander benachbarten Stellungen von R1 der Formel I zusammengenommen werden, um einen mit R1 verschmolzenen wahlweise substituierten Ring zu bilden. Bevorzugte Ringe, die dadurch gebildet werden, sind 5- bis 6-gliedrige gesättigte, teilweise ungesättigte oder Arylringe mit 0 bis 2 Heteroatomen, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind. Besonders bevorzugte mit R1 verschmolzene Ringe werden aus einem 5-gliedrigen gesättigten Ring mit zwei Sauerstoffatomen oder einem 6-gliedrigen gesättigten Ring mit zwei Sauerstoffatomen ausgewählt. Bevorzugte Substituenten an dem mit R1 verschmolzenen Ring sind Halogen und besonders bevorzugt Fluor.
  • Bevorzugte R2-Gruppen der Formel I werden aus Methyl, Ethyl, Isopropyl oder Cyclopropyl ausgewählt. Besonders bevorzugte R2-Gruppen der Formel I sind Methyl, Cyclopropyl oder Ethyl. Am meisten bevorzugt bedeutet R2 der Formel I Ethyl.
  • Die am meisten bevorzugten R3-Gruppen der Formel I werden aus C(R)=NOR, C(R)=NOH oder C(O)NHR ausgewählt, wobei jeder R unabhängig voneinander aus den folgenden Gruppen ausgewählt wird: Cyclopropyl, CH2CH2(1-Methylpyrrolidin-2-yl), CH2(1-Ethylpyrrolidin-2-yl), CH2CH2-Pyrrolidin-1-yl, CH2-Furan-2-yl, Thiazol-2-yl, CH2-Tetrahydrofuran-2-yl, Pyrimidin-2-yl, Pyrazin-2-yl, CH2-Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, Pyridin-4-yl, CH(CH3)CH2OCH3, CH2CF3, CH2CH3, CH2CH2N(CH2CH3)2, CH2CH2N(CH3)2, CH2CH2OCH3, CH2C=CH, CH2-Cyclopropyl, 1-Ethylpiperidin-3-yl, CH(CH2CH3)CH2OCH3, CH(CH3)CH2OCH3, Dihydrofuran-2-on-3-yl, 1-Methyl-1,5-dihydroimidazol-4-on-2-yl, Pyridazin-4-yl, Imidazol-2-yl, 3H-Pyridin-4-on-2-yl, Pyrimidin-5-yl, Cyclopenten-4-yl, 1-Methylimidazol-2-yl, Tetrahydropyranyl, CH2(3-Methylisoxazol-5-yl) oder CH2(1,3-Dimethylpyrazol-5-yl).
  • Entsprechend einer noch anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform bedeutet R3 vorzugsweise C(R)=NOR oder C(R)=NOH.
  • Entsprechend einer wieder anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform bedeutet R3 vorzugsweise C(O)R.
  • Vorzugsweise bedeutet R4 der Formel I Wasserstoff oder Fluor. Besonders bevorzugt bedeutet R4 der Formel I Wasserstoff.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen liegen innerhalb der Gattung der in PCT/US 01/48855 beschriebenen Verbindungen. Jedoch ist von den Erfindern festgestellt worden, dass durch das Vorhandensein des weiter oben definierten Restes R3 eine überraschende und auf unerwartete Weise erhöhte antimikrobielle und Enzympotenz verliehen wird.
  • Entsprechend einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung eine Verbindung mit der Formel II oder IIa:
    Figure 00180001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei R2 und R3 wie weiter oben definiert sind und der Ring A mit 0 bis 2 Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander aus N(R')2, OR', R oder SR' ausgewählt sind.
  • Bevorzugte R2- und R3-Gruppen der Formeln II und II' sind solche, die weiter oben für die Formel I beschrieben worden sind.
  • Entsprechend einer anderen bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung eine Verbindung mit der Formel III oder III':
    Figure 00180002
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, worin R2 und R3 wie weiter oben definiert sind und Ring B wahlweise mit 0 bis 2 Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander aus R oder Oxo ausgewählt sind, wobei R' vorzugsweise Wasserstoff oder einen wahlweise mit N(R°)2 substituierten aliphatischen C1- bis C3-Rest bedeutet.
  • Bevorzugte R2- und R3-Gruppen der Formeln III und III' sind solche wie weiter oben für die Formel I beschrieben.
  • Entsprechend einer wieder anderen bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung eine Verbindung mit der Formel III-a:
    Figure 00190001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei R2 und R3 wie weiter oben definiert sind und der gezeigte Pyridonring mit 0 bis 2 Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, Oxo, R, CO2R', OR', N(R')2, SR', C(O)N(R')2, NR'C(O)R', SO2R', SO2N(R')2 oder NR'SO2R' ausgewählt sind.
  • Bevorzugte R2- und R3-Gruppen der Formel III-a sind solche, die weiter oben für die Formel I beschrieben sind.
  • Bevorzugte Substituenten am Pyridonring der Formel III-a sind solche, die weiter oben als bevorzugte Substituenten an R1 der Formel I beschrieben sind.
  • Entsprechend einer Ausführungsform betrifft die Erfindung eine Verbindung mit der Formel III-a, worin Q -NH- bedeutet.
  • Entsprechend einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung eine Verbindung mit der Formel III-a, worin Q -O- bedeutet.
  • Entsprechend einer anderen Ausführungsform betrifft die Erfindung eine Verbindung mit der Formel I, worin Q -CH2- bedeutet.
  • Entsprechend einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung eine Verbindung mit der Formel III-b:
    Figure 00200001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei R, R2 und R3 wie weiter oben definiert sind.
  • Bevorzugte R2-Gruppen der Formel III-b sind solche, die weiter oben für die R2-Gruppen der Formel I beschrieben sind.
  • Bevorzugte R3-Gruppen der Formel III-b sind solche, die weiter oben für die R3-Gruppen der Formel I beschrieben sind.
  • Bevorzugte R-Substituenten am Pyridonring der Formel III-b werden aus T-Ar ausgewählt, worin Ar einen wahlweise substituierten Ring bedeutet, der aus einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, oder einem 5- bis 6-gliedrigen Arylring mit 0 bis 3 Heteroatomen, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, ausgewählt ist. Ein bevorzugter Ar umfasst Phenyl oder Pyridyl. Besonders bevorzugte R-Substituenten am Pyridonring der Formel III-b werden aus Methyl, Ethyl, tert.-Butyl, Isobutyl, Cyclopropyl, Isopropyl, CH2-Phenyl, CH2-Pyridin-3-yl, CH2-Piperidinyl, CH2-Cyclopropyl oder CH2CH2OCH3 ausgewählt.
  • Entsprechend einer Ausführungsform betrifft die Erfindung eine Verbindung mit der Formel III-b, worin Q -NH- bedeutet.
  • Entsprechend einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung eine Verbindung mit der Formel III-b, worin Q -O- bedeutet.
  • Entsprechend einer anderen Ausführungsform betrifft die Erfindung eine Verbindung mit der Formel I, worin Q -CH2- bedeutet.
  • Entsprechend einer anderen bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung eine Verbindung mit der Formel IV:
    Figure 00220001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei R2 und R3 wie weiter oben definiert sind und der gezeigte Imidazolring in 4-Position mit C(O)N(R')2 und Oxo wahlweise substituiert und/oder in 2-Position mit R substituiert ist.
  • Bevorzugte R2- und R3-Gruppen der Formel IV sind solche wie weiter oben für Formel I beschrieben.
  • Die Erfindung betrifft auch eine Verbindung mit der Formel IV, worin Q -NH- bedeutet.
  • Entsprechend einer Ausführungsform betrifft die Erfindung eine Verbindung mit der Formel I, II, III, III-a, III-b oder IV oder einer Untergruppe davon, worin X CH bedeutet.
  • Entsprechend einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung eine Verbindung mit der Formel I, II, III, III-a, III-b oder IV oder einer Untergruppe davon, worin W C-R4 bedeutet.
  • Entsprechend einer anderen Ausführungsform betrifft die Erfindung eine Verbindung mit der Formel I, II, III, III-a, III-b oder IV oder einer Untergruppe davon, worin W CH bedeutet.
  • Beispielhafte Strukturen für Verbindungen mit der Formel I werden in Tabelle 1 mitgeteilt. Tabelle 1
    Figure 00240001
    Figure 00250001
    Figure 00260001
    Figure 00270001
  • Figure 00280001
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Verfahren hergestellt werden, die für analoge Verbindungen dem Fachmann bekannt sind und anschließend anhand der allge meinen Schemata I bis IX veranschaulicht werden. Die Einzelheiten der Bedingungen, die zur Herstellung dieser Verbindungen eingehalten werden, werden in den Beispielen beschrieben. Schema I
    Figure 00290001
  • In Schema I ist ein allgemeines Verfahren zur Herstellung von N'-Alkyl-N-cyanoharnstoffen (3) gezeigt, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich sind. In Stufe (a) wird Cyanamid (2) mit Ethylisocyanat in Gegenwart einer Base behandelt, um nach Ansäuerung Verbindung 3 zu ergeben. Obwohl N'-Ethyl-N-cyanoharnstoff gezeigt ist, wird der Fachmann verstehen, dass eine Vielzahl von Alkylisocyanaten unter den Reaktionsbedingungen des Schemas I zugänglich ist, um eine Vielfalt von N'-Alkyl-N-cyanoharnstoffen zu bilden.
  • In Stufe (a) kann das Cyanamid (2) mit Alkylisocyanat in Gegenwart einer Vielzahl von Basen behandelt werden, um Cyanoharnstoff (3) zu bilden. Geeignete Basen, die für die Bildung von 3 nützlich sind, umfassen Hydridbasen wie NaH und KH, Metallalkoxide wie Natrium-tert.-Butoxid und Kalium-tert.-Butoxid und Metallhydroxide wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cäsiumhydroxid und Lithiumhydroxid.
  • In Stufe (a) werden Metallhydrid-, Metallalkoxid- und Metallhydroxidbasen verwendet, um ein Metallsalz des Cyanoharnstoffs (3) mit der Formel 3a:
    Figure 00300001
    worin M Natrium, Li, K, Rb oder Cs bedeutet, zu bilden. Vorzugsweise bedeutet M Natrium.
  • Stufe (a) wird in einer Vielfalt von Lösungsmitteln, einschließlich THF, Alkoholen, Methylenchlorid, DME, EtOAc, iPrOAc, Chlorbenzol, Methyl-tert.-Butylether, Toluol, Heptan und Cyclohexan, durchgeführt. Vorzugsweise ist das für Stufe (a) verwendete Lösungsmittel ein wasserfreies Lösungsmittel. Besonders bevorzugt ist das für Stufe (a) verwendete Lösungsmittel wasserfreies THF. Schema II
    Figure 00310001
  • Reagentien und Bedingungen:
    • (a) i Trifluoressigsäureanhydrid, ii Kaliumnitrat,
    • (b) HCl, MeOH, (c) NaHCO3, Tetrakistriphenylphosphin-Pd(O), (d) H2, Pd/C, (e) H2SO4.
  • Schema II zeigt ein allgemeines Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Benzimidazolverbindungen. Bromanilin (4) wird mit Trifluoressigsäureanhydrid und danach mit Kaliumnitrat behandelt, um die Nitroverbindung (5) zu bilden, deren Schutzgruppe anschließend durch eine Behandlung mit Säure entfernt wird, um das Amin (6) zu bilden. Das 3-Nitro-5-bromanilin (6) wird danach an eine Arylboronsäure (7) in Gegenwart von Palladium angelagert, um die Biarylverbindung (8) zu bilden. Die Nitrogruppe der Verbindung 8 wird reduziert, um die Diaminverbindung 9 zu bilden, die mit einem N'-Alkyl-N-cyanoharnstoff behandelt wird, um die erfindungsgemäßen Benzimidazolver bindungen (10) zu bilden. Die in Schema II gezeigten Reaktionen sind für eine Vielzahl erfindungsgemäßer R1- und R3-Gruppen zugänglich. Schema III
    Figure 00320001
  • Reagentien und Bedingungen: (a) Pd(dppf)Cl2/KOAc, DMSO, 80°C, (b) Cu(OAc)2/Pyridin, DMF, (c) i H2, Pd/C, ii 3, H2SO4.
  • In Schema III ist ein allgemeines Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit der Formel IV, die in 4-Position mit C(O)N(R')2 substituiert ist, unter Anwendung von Verfahren, die im Wesentlichen ähnlich denjenigen sind, die von Kiyomori, A., Marcoux, J.-F. und Buchwald, S.L., Tetrahedron Leiters, Bd. 40, 2657-2660 (1999) beschrieben sind, gezeigt. Verbindung 6 wird mit Diboransäureester in Gegenwart von Pd(dppf)/Kaliumacetat in DMSO bei 80°C behandelt, um das Zwischenprodukt 11 zu ergeben. Verbindung 11 wird mit 4-C(O)N(R')2-Imidazol in Gegenwart von Kupferacetat behandelt, um die 4-C(O)N(R')2-Imidazol-1-yl-Verbindung 12 zu bilden. Die Nitrogruppe der Verbindung 12 wird reduziert, um das Diamin zu bilden, das mit N'-Ethyl-N-cyanoharnstoff (3) behandelt wird, um, wie in Schema II, Stufe (e) beschrieben, die Benzimidazolverbindung 13 zu bilden. Schema IV
    Figure 00330001
  • In Schema IV ist ein alternatives allgemeines Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit der Formel I gezeigt. Verbindung 6 wird mit Bispinacoladiboron in Gegenwart von Pd(dppf)/Kaliumacetat behandelt, um das Zwischenprodukt 11 zu ergeben, wie weiter oben für Schema III beschrieben. Danach wird Verbindung 11 mit R1-Triflat in Gegenwart von Tetrakistriphenylphosphinpalladium, Lithiumchlorid und Natriumcarbonat behandelt, um Verbindung 14 zu bilden. Verbindung 14 kann dann zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen durch Verfahren, die im Wesentlichen ähnlich den weiter oben in den Schemata I bis III beschriebenen sind, verwendet werden. Schema V
    Figure 00340001
  • Reagentien und Bedingungen: (a) R-Magnesiumhalogenid, THF, 0°C bis Raumtemperatur, (b) Ac2O, 80°C, (c) HNO3, (d) 6N wässrige HCl, (e) Trifluoressigsäureanhydrid, anschließend KNO3, (f) Na2CO3, MeOH/H2O (9 : 1), 65°C, (g) Rl-Boronat, Pd(PPh3)4, 1N wässriges NaHCO3, DME, 90°C, (h) SnCl2·2H2O, EtOH, Rückfluss, und (i) Na2S2O4, EtOH/H2O (3 : 1), 90°C.
  • In Schema V ist ein allgemeines Verfahren für die Herstellung von Verbindungen mit der Formel I, worin R3 C(O)R bedeutet, gezeigt. Die Cyanoverbindung 15 wird mit R-Magnesiumhalogenid behandelt, um das Keton 16 zu bilden. Die Nitroverbindung 17 wird aus 16 durch Behandlung mit Essigsäureanhydrid und anschließend mit Salpetersäure hergestellt. Alternativ kann 17 durch Behandlung von 16 mit Trifluoressigsäureanhydrid und Kaliumnitrat hergestellt werden. Die Nitroverbindung 17 wird anschließend mit dem Boronat behandelt, wie weiter oben beschrieben, um die Verbindung 18 zu bilden. Die Nitrogruppe der Verbindung 18 wird, um die Diaminverbindung 19 zu bilden, entweder mit SnC12 (Stufe h) oder mit Na2S2O4 (Stufe i) reduziert. Die Diaminverbindung 19 kann dann verwendet wer den, um Verbindungen mit der Formel I, worin R3 C(O)R bedeutet, durch Verfahren herzustellen, die im Wesentlichen ähnlich den weiter oben in den Schemata I bis IV beschriebenen sind. Schema VI
    Figure 00350001
  • In Schema VI ist ein allgemeines Verfahren für die Herstellung von Verbindungen mit der Formel I, worin R3 C(R)=NOR bedeutet, gezeigt. Die Ketonverbindung 19 wird mit Kaliumacetat und HC1·NH-OR behandelt, um die Oximverbindung 20 zu bilden. Die Verbindung 20 kann dann verwendet werden, um Verbindungen mit der Formel I, worin R3 C(R)=NOR bedeutet, unter Anwendung von Verfahren, die im Wesentlichen ähnlich den weiter oben für die Schemata I bis IV beschriebenen sind, herzustellen. Schema VII
    Figure 00350002
  • In Schema VII ist ein allgemeines Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit der Formel I, worin W CF und R3 CO2R bedeutet, gezeigt. Verbindung 24 wird aus kommerziell erhältlichen Ausgangsstoffen durch Verfahren hergestellt, die im Wesentlichen ähnlich den von Kim, K.S. et al., J. Med. Chem., 36, 2335 (1993) beschriebenen sind. Verbindung 25 wird durch Behandlung der Verbindung 24 mit Brom in Essigsäure hergestellt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, worin R3 CO2R bedeutet, können aus Verbindung 25 durch Verfahren, die im Wesentlichen ähnlich den weiter oben für die Schemata I bis IV beschriebenen sind, hergestellt werden. Schema VIII
    Figure 00360001
  • In Schema VIII ist ein allgemeines Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen, worin Q -O- bedeutet, gezeigt. Verbindung 9, die gemäß Schema II hergestellt worden ist, wird mit 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoff und R2-Chloroformiat behandelt, um Verbindung 26 zu bilden. Dieses Verfahren ist im Allgemeinen beschrieben von L.I. Kruse et al., J. Med. Chem., 32, 409-417 (1989). Schema IX
    Figure 00370001
  • Reagentien und Bedingungen: (a) HNO3/H2SO4, (b) NH4OH/Dioxan/Wärme, (c) Dioxan/Wärme, (d) Na2CO3/DMF/Wärme, (e) H2/Pd-C/EtOH, (f) durch weiter oben beschriebene Verfahren
  • In Schema IX ist ein alternatives allgemeines Verfahren zur Herstellung erfindungsgemäßer Verbindungen, worin R1 Imidazol-1-yl bedeutet, beschrieben. In Stufe (a) wird das Difluorketon mit Salpetersäure behandelt, um die Nitroverbindung 28 zu bilden. Die Verbindung 28 wird anschließend mit Ammoniumhydroxid behandelt, um die Aminonitroverbindung 29 zu bilden. Die Monofluorverbindung 29 kann danach an das Imidazol 30 angelagert werden, um die Verbindung 31 zu bilden. Die Verbindung 31 wird dann zur Herstellung verschiedener erfindungsgemäßer Verbindungen unter Anwendung der Verfahren, die weiter oben zur Herstellung von Verbindungen, worin Q -CH2-, -NH- oder -O-bedeutet, beschrieben worden sind, verwendet.
  • Der Fachmann wird erkennen, dass eine Vielfalt erfindungsgemäßer Verbindungen entsprechend dem allgemeinen Verfahren der Schemata I bis IX und der weiter unten stehenden Synthesebeispiele hergestellt werden kann. Entsprechend einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel A:
    Figure 00380001
    oder eines Salzes davon, das die Stufe Umsetzen einer Verbindung mit der Formel B:
    Figure 00380002
    oder eines Salzes davon mit einer Verbindung mit der Formel C:
    Figure 00390001
    umfasst, wobei die Umsetzung in einem nicht-basischen Medium, das mindestens ein protisches Lösungsmittel enthält, durchgeführt wird, und worin:
    X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet,
    Rx und Ry unabhängig voneinander aus R5, OR5, N(R5)2, C(O)N(R5)2 und CO2R5 ausgewählt sind oder
    Rx und Ry zusammen einen 5- bis 8-gliedrigen gesättigten, teilweise ungesättigten oder Arylring mit 0 bis 3 Heteroatomen bilden, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, und worin:
    dieser von Rx und Ry gebildete Ring wahlweise mit 1 bis 3 Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Oxo, Halogen, R1, R3, R5, OR5, N(R5)2, OC(O)R5, NR5C(O)R5 oder R6 ausgewählt sind,
    R1 einen 5- bis 6-gliedrigen Arylring mit 1 bis 3 Heteroatomen, die unabhängig voneinander aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei:
    R1 mit 0 bis 3 Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander aus R', Oxo, CO2R', OR', N(R')2, SR', NO2, Halogen, CN, C(O)N(R')2, NR'C(O)R', SO2R', SO2N(R')2 oder NR' SO2R' ausgewählt sind,
    jeder R' unabhängig voneinander aus Wasserstoff, aliphatischem C1- bis C4 oder einem 5- bis 6-gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder Arylring mit 0 bis 3 Heteroatomen ausgewählt ist, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei:
    R' mit 0 bis 3 Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, Oxo, R°, N(R°)2, OR°, CO2R°, NR°C(O)R°, C(O)N(R°)2, SO2R°, SO2N(R°)2 oder NR°SO2R° ausgewählt sind,
    R3 aus C(R)=NOR, C(R)=NOH, C(O)NHR, C(O)R und CO2R ausgewählt ist, wobei:
    • – wenn R3 C(R)=NOR oder C(R)=NOH bedeutet, jeder R unabhängig voneinander aus T-Ar oder einer aliphatischen C1- bis C6-Gruppe ausgewählt ist, wobei diese aliphatische C1- bis C6-Gruppe mit 0 bis 3 Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander aus R', Oxo, CO2R', OR', N(R')2, SR', NO2, Halogen, CN, C(O)N(R')2, NR'C(O)R', SO2R', SO2N(R')2 oder NR'SO2R' ausgewählt sind, und T (CH2)y bedeutet, worin y 0, 1 oder 2 bedeutet, Ar ausgewählt ist aus:
    • (a) einem 3- bis 8-gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder Arylring,
    • (b) einem 3- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, oder
    • (c) einem 5 bis 6-gliedrigem Heteroarylring mit 1 bis 3 Heteroatomen, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei: Ar mit 0 bis 3 Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander aus R', Oxo, CO2R', OR', N(R')2, SR', NO2, Halogen, CN, C(O)N(R')2, NR'C(O)R', SO2R', SO2N(R')2 oder NR'SO2R' ausgewählt sind, und
    • – wenn R3 C(O)NHR, C(O)R oder CO2R bedeutet, jeder R unabhängig voneinander aus T-Ar ausgewählt ist, wobei: T (CH2)y bedeutet und
    • – wenn y 1 oder 2 bedeutet, Ar einen wahlweise substituierten Ring bedeutet, der aus einem 5- bis 6-gliedrigen, gesättigten, ungesättigten oder Arylring, einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 bis 2 Heteroatomen, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, oder einem 5- bis 6-gliedrigen Heteroarylring mit 1 bis 2 Heteroatomen, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, ausgewählt ist, und
    • – wenn y 0 bedeutet, Ar aus Pyrazinyl, Tetrahydropyranyl oder Cyclopenten ausgewählt ist, jeder R5 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, einer aliphatischen C1- bis C6-Gruppe oder einem 5- bis 6-gliedrigen gesättigten, teilweise ungesättigten oder Arylring mit 0 bis 3 Heteroatomen, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, ausgewählt ist, wobei: R5 wahlweise mit 1 bis 3 Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, Halogen, Oxo, R°, N(R°)2, OR°, CO2R°, NR°C(O)R°, C(O)N(R°)2, SO2R°, SO2N(R°)2 oder NR°SO2R° ausgewählt sind, jeder R° unabhängig voneinander aus Wasserstoff, aliphatischem C1 bis C6, Phenyl, oder einem 5- bis 6-gliedrigen Heteroaryl- bzw. Heterocyclylring mit 1 bis 2 Heteroatomen, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, ausgewählt ist, und R* aus R2, aliphatischem C1 bis C6 oder einem 5- bis 6-gliedrigem gesättigten, teilweise ungesättigten oder Arylring mit 0 bis 3 Heteroatomen ausgewählt ist, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei R* wahlweise mit 1 bis 3 Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, Halogen, Oxo, R°, N(R°)2, OR°, CO2R°, NR°C(O)R°, C(O)N(R°)2, SO2R°, SO2N(R°)2 oder NR°SO2R° ausgewählt sind, und R2 aus Wasserstoff oder aliphatischem C1 bis C3 ausgewählt ist.
  • Entsprechend einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform werden Rx und Ry zusammengenommen, um einen 6- bis 7-gliedrigen gesättigten, teilweise ungesättigten oder Arylring mit 0 bis 2 Heteroatomen, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, und welcher wahlweise substituiert ist, zu bilden. Besonders bevorzugt werden Rx und Ry zusammengenommen, um einen wahlweise substituierten 6-gliedrigen Arylring mit 0 bis 2 Heteroatomen, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, zu bilden. Am meisten bevorzugt werden Rx und Ry zu sammengenommen, um einen Benzoring, der mit einer R1-Gruppe und einer R3-Gruppe substituiert ist, zu bilden.
  • Wenn Rx und Ry zusammengenommen werden, um einen wahlweise substituierten 6- bis 7-gliedrigen gesättigten Ring mit 0 bis 2 Heteroatomen, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, zu bilden, befinden sich die zwei Aminogruppe, wie in Formel B gezeigt, vorzugsweise in der cis-Konfiguration.
  • Entsprechend einer anderen bevorzugten Ausführungsform bedeutet R* R2. Besonders bevorzugt bedeutet R* Ethyl.
  • Hierin bedeutet die Bezeichnung "nichtbasisches Medium" ein Lösungsmittel oder ein Gemisch aus mindestens zwei von Lösungsmittel, Co-Lösungsmittel und Säure, das einen pH-Wert von unter oder gleich etwa 7 ergibt. Lösungsmittel, die für das Verfahren geeignet sind, umfassen beispielsweise Wasser, Benzol, Toluol, Dichlormethan, Dichlorethan, Dimethylformamid, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Diglym, Momoglym, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Methanol und Ethanol.
  • Hierin bedeutet die Bezeichnung "protisches Lösungsmittel" ein Protonen enthaltendes Lösungsmittel wie in "Advanced Organic Chemistry", Jerry March, 3. Aufl., John Wiley and Sons, N.Y., beschrieben. Vorzugsweise wird das protische Lösungsmittel aus Wasser, Ethanol oder Methanol ausgewählt.
  • In einer alternativen Ausführungsform kann eine organische Säure wie Essigsäure sowohl als protisches Lösungsmittel als auch als saure Komponente der Reaktion dienen.
  • Entsprechend einer weiteren bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform wird das Verfahren bei einem pH-Wert von etwa 2 bis etwa 7 durchgeführt. Besonders bevorzugt beträgt der pH-Wert etwa 3 bis etwa 4.
  • Dem Reaktionsgemisch können geeignete Säuren, einschließlich Mineralsäuren, zugesetzt werden, um das nichtbasische Medium zu erreichen. Beispiele für organische Säuren, die verwendet werden können, umfassen Mineralsäuren wie Schwefel-, Salz- und Salpetersäure. Vorzugsweise ist die Säure die Schwefel- oder die Salzsäure. Besonders bevorzugt ist die Säure die Schwefelsäure.
  • Das Verfahren kann bei 20 bis 155°C durchgeführt werden. Vorzugsweise wird im Verfahren auf 40 bis 100°C und besonders bevorzugt auf 80 bis 100°C erhitzt.
  • Entsprechend einer anderen bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel I':
    Figure 00440001
    oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, das die Stufe der Umsetzung einer Verbindung mit der Formel B':
    Figure 00450001
    oder eines Salzes davon mit einer Verbindung mit der Formel C':
    Figure 00450002
    oder eines Salzes davon in einem nichtbasischen Medium, das mindestens ein protisches Lösungsmittel enthält, wobei R1, R2 und R3 wie weiter oben definiert sind, umfasst. Entsprechend einer wieder anderen Ausführungsform betrifft die Erfindung eine Verbindung mit der Formel C'':
    Figure 00450003
    worin:
    • – R2 aus Wasserstoff, Ethyl, Isopropyl, Cyclopropyl oder Propyl und
    • – M aus Natrium, Kalium, Lithium, Cäsium oder Rubidium ausgewählt ist.
  • Vorzugsweise bedeutet M Natrium oder Kalium. Besonders bevorzugt bedeutet M Natrium.
  • Vorzugsweise bedeutet R2 Ethyl.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind potente Inhibitoren von Gyrase und/oder Topo IV, wie durch einen enzymatischen Assay bestimmt. Weiterhin hat es sich gezeigt, dass diese Verbindungen in einem antimikrobiellen Empfindlichkeitsassay antimikrobielle Aktivität besitzen. Die Aktivität einer Verbindung, die erfindungsgemäß als ein Inhibitor der Gyrase und/oder Topo IV verwendet wird, kann entsprechend aus dem Stand der Technik bekannter Verfahren in vitro, in vivo oder in einer Zelllinie bestimmt werden. Die Einzelheiten für die Bedingungen, die sowohl in dem enzymatischen als auch dem antimikrobiellen Empfindlichkeitsassay eingehalten werden, werden in den Beispielen weiter unten genannt.
  • Entsprechend einer anderen Ausführungsform wird erfindungsgemäß eine Zusammensetzung bereitgestellt, die eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen Träger, ein Adjuvans oder eine Arzneimittelgrundlage, der/das/die pharmazeutisch verträglich ist, umfasst. Dabei ist der Anteil der Verbindung an den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen derart, dass er wirksam ist, um Gyrase, Topo IV nachweisbar zu inhibieren oder die Bakterienmenge in einer biologischen Probe oder in einem Patienten messbar zu senken. Vorzugsweise wird die erfindungsgemäße Zusammensetzung für die Verabreichung an einen Patienten formuliert, der einer solchen Zusammensetzung bedarf. Am meisten bevorzugt wird die erfindungsgemäße Zusammensetzung für eine orale Verabreichung an einen Patienten formuliert.
  • Die hier benutzte Bezeichnung "biologische Probe" umfasst ohne Einschränkung Zellkulturen oder Extrakte davon, von einem Säugetier erhaltenes Biopsiematerial oder Extrakte davon, Blut, Speichel, Urin, Stuhl, Sperma, Tränen oder andere Körperflüssigkeiten bzw. Extrakte davon.
  • Die Inhibition der Gyrase- und/oder Topo-IV-Aktivität in einer biologischen Probe ist für eine Vielfalt von Zwecken nützlich, die dem Fachmann bekannt sind. Beispiele für solche Zwecke umfassen Bluttransfusion, Organtransplantation, die Aufbewahrung biologischer Proben und biologische Assays.
  • Dabei bedeutet die hier benutzte Bezeichnung "Patient" ein Tier, vorzugsweise ein Säugetier, und am meisten bevorzugt einen Menschen.
  • Die Bezeichnung "Träger, Adjuvans oder Arzneimittelgrundlage, der/das/die pharmazeutisch verträglich ist", bedeutet einen Träger, ein Adjuvans oder eine Arzneimittelgrundlage, der/das/die nichttoxisch ist und die pharmakologische Aktivität der Verbindung, mit welcher er/es/sie formuliert ist, nicht zerstört. Pharmazeutisch verträgliche Träger, Adjuvantien oder Arzneimittelgrundlagen, die in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendet werden können, umfassen beispielsweise Ionenaustauscher, Aluminiumoxid, Aluminiumstearat, Lecithin, Serumproteine wie humanes Serumalbumin, Puffersubstanzen wie Phosphate, Glycin, Sorbinsäure, Kaliumsorbat, Teilglyceridgemische von gesättigten pflanzlichen Fettsäuren, Wasser, Salze oder Elektrolyte wie Protaminsulfat, Dinatriumhydrogensulfat, Kaliumhydrogenphosphat, Natriumchlorid, Zinksalze, kolloidale Kieselsäure, Magnesiumtrisilicat, Polyvinylpyrrolidon, auf Cellulose basierende Substanzen, Polyethylenglykol, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyacrylate, Wachse, Polyethylen-Polyoxypropylen-Block-Polymere, Polyethylenglykol und Wollfett.
  • Die hier benutzte Bezeichnung "nachweisbar inhibieren" bedeutet eine messbare Veränderung der Gyrase- und/oder Topo-IV-Aktivität zwischen einer Probe, die die Zusammensetzung und Gyrase und/oder Topo IV umfasst, und einer äquivalenten Probe, die Gyrase und/oder Topo IV ohne diese Zusammensetzung umfasst.
  • Dabei bedeutet die hier benutzte Bezeichnung "messbare Senkung der Bakterienmenge" eine messbare Veränderung der Anzahl der Bakterien zwischen einer Probe, die diese Zusammensetzung enthält, und einer Probe, die nur die Bakterien enthält.
  • Ein "pharmazeutisch verträgliches Salz" bedeutet ein nichttoxisches Salz einer erfindungsgemäßen Verbindung, das nach Verabreichung an einen Empfänger in der Lage ist, entweder direkt oder indirekt eine erfindungsgemäße Verbindung, einen inhibitorisch wirksamen Metaboliten oder einen Rest davon bereitzustellen. Hierbei bedeutet die Bezeichnung "inhibitorisch wirksamer Metabolit oder Rest davon", dass ein Metabolit oder ein Rest davon auch ein Gyrase- und/oder Topo-IV-Inhibitor ist.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen diejenigen, die von pharmazeutisch verträglichen anorganischen und organischen Säuren und Basen abgeleitet sind. Beispiele für geeignete Säuresalze umfassen Acetat, Adipat, Alginat, Alginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Bisulfat, Butyrat, Citrat, Campherat, Camphersulfonat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Formiat, Fumarat, Glucoheptanoat, Glycerophosphat, Glykolat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Lactat, Maleat, Malonat, Methansul fonat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Palmoat, Pektinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Picrat, Pivalat, Propionat, Salicylat, Succinat, Sulfat, Tartrat, Thiocyanat, Tosylat und Undecanoat. Andere Säuren wie die Oxalsäure, obwohl sie von sich aus nicht pharmazeutisch verträglich sind, können zur Bildung von Salzen verwendet werden, die als Zwischenprodukt bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen und ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze nützlich sind.
  • Von geeigneten Basen abgeleitete Salze umfassen Alkalimetall- (beispielsweise Natrium- und Kalium-), Erdalkalimetall- (beispielsweise Magnesium-), Ammonium- und N+(C1-bis C4-Alkyl)4-Salze. Erfindungsgemäß ist auch die Quaternisierung basischer Stickstoff enthaltender Gruppen der hier offenbarten Verbindungen vorgesehen. Wasser- bzw. öllösliche oder -dispergierbare Produkte können durch eine solche Quaternisierung erhalten werden.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können oral, parenteral, durch ein Inhalationsspray, topisch, rektal, nasal, bukkal, vaginal oder über ein implantiertes Reservoir verabreicht werden. Dabei umfasst die hier benutzte Bezeichnung "parenteral" subkutane, intravenöse, intramuskuläre, intraartikuläre, intrasynoviale, intrasternale, intrathekale, intrahepatische, intraläsionale und intrakraniale Injektions- oder Infusionsverfahren. Vorzugsweise werden die Zusammensetzungen oral, intraperitoneal oder intravenös verabreicht. Sterile injizierbare Formen der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können wässrige oder ölige Suspensionen sein. Diese Suspensionen können entsprechend aus dem Stand der Technik bekannter Verfahren unter Verwendung geeigneter Dispergier- oder Benetzungsmittel und Suspendiermittel formuliert werden.
  • Ein steriles injizierbares Präparat kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nichttoxischen parenteral verträglichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, beispielsweise eine Lösung in 1,3-Butandiol, sein. Zu den verträglichen Trägern und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, gehören Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden sterile, fette Öle herkömmlicherweise als Lösungsmittel oder Suspensionsmittel verwendet.
  • Zu diesem Zweck kann ein mildes fettes Öl, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride, verwendet werden. Fettsäuren wie die Ölsäure und ihre Glyceridderivate sind zur Herstellung injizierbarer Flüssigkeiten, da sie natürliche pharmazeutisch verträgliche Öle wie Olivenöl oder Rizinusöl sind, insbesondere in ihren polyoxyethylierten Derivaten nützlich. Diese Öllösungen oder -suspensionen können auch ein langkettiges Alkoholverdünnungsmittel oder -dispergiermittel wie Carboxymethylcellulose oder ein ähnliches Dispergiermittel, das üblicherweise zur Formulierung pharmazeutisch verträglicher Dosierungsformen, einschließlich Emulsionen und Suspensionen, verwendet wird, sein. Weitere üblicherweise verwendete Tenside wie Tweens, Spans und andere Emulgiermittel oder die biologische Verfügbarkeit verbessernde Verstärker, die üblicherweise zur Herstellung pharmazeutisch verträglicher fester, flüssiger oder anderer Dosierungsformen eingesetzt werden, können auch für die Formulierungszwecke verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutisch verträglichen Zusammensetzungen können oral in einer oral verträglichen Dosierungsform verabreicht werden, einschließlich beispielsweise Kapseln, Tabletten, wässrigen Suspensionen oder Lösungen. Bei Tabletten für eine orale Verwendung umfassen üblicherweise verwendete Träger Lactose und Maisstärke. Gleitmittel wie Magnesiumstearat werden auch typischerweise zugesetzt. Für eine orale Verabreichung in Kapselform umfassen nützliche Verdünnungsmittel Lactose und getrocknete Maisstärke. Wenn wässrige Suspensionen für eine orale Verwendung erforderlich sind, wird der Wirkstoff mit Emulgiermitteln und Suspendiermitteln kombiniert. Falls erwünscht, können auch bestimmte Süßungs-, Geschmacks- oder Farbmittel zugesetzt werden.
  • Alternativ können die erfindungsgemäßen pharmazeutisch verträglichen Zusammensetzungen für eine rektale Verabreichung in Form von Zäpfchen verabreicht werden. Diese können durch Vermischen des Mittels mit einem geeigneten, nicht reizenden Arzneimittelträger, der bei Raumtemperatur fest, aber bei der Temperatur des Rektums flüssig ist und daher darin schmilzt, wobei das Arzneimittel freigesetzt wird, hergestellt werden. Solche Materialien umfassen Kakaobutter, Bienenwachs und Polyethylenglykole.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutisch verträglichen Zusammensetzungen können auch topisch verabreicht werden, insbesondere wenn das Ziel der Behandlung Flächen oder Organe umfasst, die durch eine topische Anwendung leicht zugänglich sind, einschließlich Erkrankungen des Auges, der Haut oder des unteren Darmtrakts. Geeignete topische Formulierungen lassen sich leicht für jedes) dieser Flächen oder Organe herstellen.
  • Eine topische Verwendung für den unteren Darmtrakt kann in Form eines Zäpfchens (siehe weiter oben) oder einer geeigneten Salbenformulierung durchgeführt werden. Auch können topisch-transdermale Pflaster verwendet werden.
  • Für topische Applikationen können die pharmazeutisch verträglichen Zusammensetzungen in einer geeigneten Salbe formuliert werden, die den Wirkstoff in einem oder mehreren Trägern suspendiert oder gelöst enthält. Träger für eine topische Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen beispielsweise Mineralöl, flüssige Vaseline, weiße Vaseline, Propylenglykol, Polyethylenoxid, Polypropylenoxidverbindung, emulgierendes Wachs und Wasser. Alternativ können die pharmazeutisch verträglichen Zusammensetzungen zu einer geeigneten Lotion oder Creme formuliert werden, welche die Wirkstoffe in einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern suspendiert oder gelöst enthält. Geeignete Träger umfassen beispielsweise Mineralöl, Sorbitanmonostearat, Polysorbat 60, Cetylesterwachs, Cetearylalkohol, 2-Octyldodecanol, Benzylalkohol und Wasser.
  • Für eine Verwendung am Auge können die pharmazeutisch verträglichen Zusammensetzungen als mikronisierte Suspensionen in einer isotonischen, pH-Wert-eingestellten sterilen physiologischen Kochsalzlösung oder vorzugsweise als Lösungen in einer isotonischen, pH-Wert-eingestellten sterilen physiologischen Kochsalzlösung entweder mit oder ohne Konservierungsmittel wie Benzylalkoniumchlorid formuliert werden. Alternativ können für eine Verwendung am Auge die pharmazeutisch verträglichen Zusammensetzungen zu einer Salbe wie einer aus Vaseline formuliert werden.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutisch verträglichen Zusammensetzungen können auch durch ein nasales Aerosol oder Inhalieren verabreicht werden. Solche Zusammensetzungen werden entsprechend aus dem Stand der Technik für die pharmazeutische Formulierung bekannter Verfahren hergestellt und können als Lösungen in einer physiologischen Kochsalzlösung unter Verwendung von Benzylalkohol oder anderen geeigneten Konservierungsstoffen, Absorptionsverstärkern, um die biologische Verfügbarkeit zu verbessern, Fluorkohlenwasserstoffen und/oder anderen herkömmlichen Solubilisierungs- oder Dispergiermitteln hergestellt werden.
  • Am meisten bevorzugt werden die erfindungsgemäßen pharmazeutisch verträglichen Zusammensetzungen für eine orale Verabreichung formuliert.
  • Dosierungen von zwischen etwa 0,01 und etwa 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise zwischen 0,5 und etwa 75 mg/kg Körpergewicht pro Tag, und am meisten bevorzugt zwischen etwa 1 und 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag des Wirkstoffs sind in einer Monotherapie für die Verhütung und Behandlung bakterieller Infektionen nützlich, die verursacht werden von Bakterien wie Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter sps. Proteus sps. Pseudomonas aeruginosa, E. coli, Serratia marcesens, Staphylococcus aureus, Coag. Neg. Staph, Haemophilus infuenzae, Bacillus anthracis, Mycoplasma pneumoniae, Moraxella catarralis, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila, Mycobacterium tuberculosis, Helicobacter pylori, Staphylococcus epidermidis oder Mycobacterium tuberculosis.
  • Typischerweise werden die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen etwa 1- bis 5-mal pro Tag oder alternativ als kontinuierliche Infusion verabreicht. Weiterhin alternativ können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in einer gepulsten Formulierung verabreicht werden. Eine solche Verabreichung kann als chronische oder akute Therapie angewendet werden. Die Wirkstoffmenge, die mit den Trägermaterialien kombiniert werden kann, um eine Einzeldosierungsform zu ergeben, variiert in Abhängigkeit von dem zu behandelnden Wirt und der speziellen Art und Weise der Verabreichung. Ein typisches Präparat enthält etwa 5 bis etwa 95% (Gew./Gew.) Wirkstoff. Vorzugsweise enthalten solche Präparate etwa 20 bis etwa 80% Wirkstoff.
  • Wenn die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eine Kombination aus einer Verbindung mit der Formel I und einem oder mehreren zusätzlichen therapeutischen oder prophylaktischen Mitteln umfassen, sollte sowohl die Verbindung als auch das zusätzliche Mittel mit einer Dosis von zwischen etwa 10 und 80% der normalerweise in einem Monotherapieregime verabreichten Dosierung vorhanden sein.
  • Wenn sich der Zustand des Patienten verbessert hat, kann eine aufrechterhaltende Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung, Zusammensetzung oder Kombination erforderlichenfalls verabreicht werden. Anschließend kann (können) Dosierung oder Häufigkeit der Verabreichung oder beide in Abhängigkeit von den Symptomen bis auf ein Maß gesenkt werden, bei welchem der verbesserte Zustand erhalten bleibt, und wenn die Symptome bis auf den gewünschten Grad abgeschwächt worden sind, sollte die Behandlung beendet werden. Es kann jedoch sein, dass Patienten eine intermittierende Behandlung auf Langzeitbasis in Abhängigkeit von Rekurrenz- oder Krankheitssymptomen brauchen.
  • Der Fachmann wird erkennen, wenn eine niedrigere oder höhere Dosis als die weiter oben genannten erforderlich werden kann. Spezielle Dosierungs- und Behandlungsregime für einen bestimmten Patienten sind abhängig von einer Vielzahl von Faktoren, einschließlich von Aktivität der verwendeten speziellen Verbindung, Alter, Körpergewicht, allgemeinem Gesundheitszustand, Geschlecht, Ernährung, Zeit der Verabreichung, Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneimittelkombination, Schwere und Verlauf der Erkrankung, Veranlagung des Patienten zu dieser Erkrankung und Beurteilung des behandelnden Arztes.
  • In Abhängigkeit von dem bestimmten Zustand oder der bestimmten Erkrankung, der (die) zu behandeln oder zu verhüten ist, können auch zusätzliche therapeutische Mittel, die normalerweise verabreicht werden, um diesen Zustand zu behandeln oder zu verhüten, in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen vorhanden sein. Hierbei werden zusätzliche therapeutische Mittel verwendet, die normalerweise verabreicht werden, um eine bestimmte Krankheit oder einen bestimmten Zustand zu behandeln oder zu verhüten, und welche als "für die Krankheit oder den Zustand, die (der) zu behandeln ist, geeignet" bekannt sind. Solche Mittel umfassen beispielsweise ein Antibiotikum, ein entzündungshemmendes Mittel, einen Matrixmetallprotease-Inhibitor, einen Lipoxygenase-Inhibitor, einen Cytokin-Antagonisten, einen Immunsuppressor, ein krebsbekämpfendes Mittel, ein antivirales Mittel, ein Cytokin, einen Wachstumsfaktor, einen Immunmodulator, ein Prostaglandin, eine antivaskuläre Hyperproliferationsverbindung oder ein Mittel, das die Empfindlichkeit bakterieller Organismen gegenüber Antibiotika verstärkt.
  • Beispiele für Antibiotika, die für eine Verabreichung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen und Zusammensetzungen davon geeignet sind, umfassen Chinolone, β-Lactame, Makrolide, Glykopeptide und Lipopeptide.
  • Mittel, welche die Empfindlichkeit bakterieller Organismen gegenüber Antibiotika erhöhen, sind bekannt. So sind beispielsweise in den US-Patenten 5 523 288, 5 783 561 und 6 140 306 Verfahren zur Verwendung des bakteriziden/permeabilitätsverbessernden Proteins (BPI) zur Erhöhung der Empfindlichkeit von Gram-positiven und Gramnegativen Bakterien gegenüber Antibiotika beschrieben. Mittel, die die Permeabilität der Außenmembran bakterieller Organismen erhöhen, sind von Vaara, M., Microbiological Reviews, 395-411 (1992) beschrieben worden und die Sensibilisierung Gram-negativer Bakterien ist von Tsubery, H. et al., J. Med. Chem., 3085-3092 (2000) beschrieben worden.
  • Entsprechend einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform wird ein Verfahren zur Inhibierung der Gyrase in einem Patienten bereitgestellt, das die Stufe der Verabreichung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung an den Patienten umfasst.
  • Entsprechend einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform wird ein Verfahren zum Inhibieren von Topo IV in einem Patienten bereitgestellt, das die Stufe der Verabreichung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung an den Patienten umfasst.
  • Entsprechend einer wieder anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform wird ein Verfahren zur Senkung der Bakterienmenge in einem Patienten bereitgestellt, das die Stufe der Verabreichung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung an den Patienten umfasst.
  • Entsprechend einer noch anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform wird ein Verfahren zur Inhibierung der Gyrase in einer biologischen Probe bereitgestellt.
  • Entsprechend einer wieder anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform wird ein Verfahren zur Inhibierung von Topo IV in einer biologischen Probe bereitgestellt.
  • In einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform wird ein Verfahren zur Senkung der Bakterienmenge in einer biologischen Probe bereitgestellt.
  • Entsprechend einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform wird ein Verfahren zur Senkung der Bakterienmenge in einer biologischen Probe bereitgestellt, das außerdem die Stufe des In-Berührung-Bringens der biologischen Probe mit einem Mittel umfasst, das die Empfindlichkeit bakterieller Organismen gegenüber Antibiotika erhöht.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen und Verfahren sind im Allgemeinen für die in-vivo-Bekämpfung bakterieller Infektionen nützlich. Beispiele für bakterielle Organismen, die durch die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen und Verfahren bekämpft werden können, umfassen folgende Organismen: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter sps. Proteus sps. Pseudomonas aeruginosa, E. coli, Serratia marcesens, Staphylococcus aureus, Coag. Neg. Staph, Haemophilus infuenzae, Bacillus anthracis, Mycoplasma pneumoniae, Moraxella catarralis, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila, Mycobacterium tuberculosis, Helicobacter pylori, Staphylococcus epidermidis oder Mycobacterium tuberculosis.
  • Entsprechend einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform umfassen bakterielle Organismen, die von den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen und Verfahren bekämpft werden können, folgende Organismen: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Coag. Neg. Staph, Haemophilus infuenzae, Bacillus anthracis, Mycoplasma pneumoniae, Moraxella catarralis, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila, Mycobacterium tuberculosis, Helicobacter pylori, Staphylococcus epidermidis oder Mycobacterium tuberculosis.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen und Verfahren sind deshalb nützlich zur Bekämpfung, Behandlung oder Verringerung von Fortschritt, Schwere oder Wirkungen von Krankenhaus- oder Nicht-Krankenhaus-Infektionen. Beispiele für Krankenhausverwendungen umfassen Infektionen der Harnwege, Atemwegsinfektionen wie Lungenentzündung, Infektionen von Operationswunden, Infektionen des Zentralnervensystems und Bakterämie. Beispiele für Nicht-Krankenhaus-Verwendungen umfassen Infektionen der Harnwege, Bronchitis, Sinusitis, Lungenentzündung, Prostatis, Haut- und Weichgewebeinfektionen, intraabdominale Infektionen und die Therapie fiebriger Neutropeniepatienten.
  • Die Bezeichnung "pharmazeutisch wirksame Menge" bedeutet die Menge, die für die Behandlung oder Besserung einer bakteriellen Infektion bei einem Patienten wirksam ist. Die Bezeichnung "prophylaktisch wirksame Menge" bedeutet die Menge, die zur Verhütung oder substantiellen Milderung einer bakteriellen Infektion bei einem Patienten wirksam ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf herkömmliche Art und Weise zur Bekämpfung bakterieller Infektionsgrade in vivo, zur Behandlung von Erkrankungen oder zur Verringerung des Fortschreitens bzw. der Schwere von Wirkungen, die von Bakterien vermittelt werden, verwendet werden.
  • Dabei werden die Dosierungen und Anforderungen vom Fachmann aus zur Verfügung stehenden Verfahren und Techniken ausgewählt.
  • So kann beispielsweise eine erfindungsgemäße Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Adjuvans zur Verabreichung an einen Patienten, der an einer bakteriellen Infektion oder Erkrankung leidet, auf eine pharmazeutisch verträgliche Weise und mit einer Menge, die wirksam ist, um die Schwere der Infektion oder Erkrankung zu mildern, kombiniert werden.
  • Alternativ können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Zusammensetzungen zum Behandeln oder Schützen von Lebewesen vor bakteriellen Infektionen oder Erkrankungen über längere Zeiträume verwendet werden. Dabei können die Verbindungen in solchen Zusammensetzungen entweder allein oder zusammen mit anderen erfindungsgemäßen Verbindungen auf eine Weise verwendet werden, die mit der herkömmlichen Verwendung von Enzyminhibitoren in pharmazeutischen Zusammensetzungen übereinstimmt. So kann beispielsweise eine erfindungsgemäße Verbindung mit pharmazeutisch verträglichen Adjuvantien, die herkömmlicherweise in Impfstoffen verwendet werden, kombiniert und in prophylaktisch wirksamen Mengen verabreicht werden, um Lebewesen über einen langen Zeitraum vor bakteriellen Infektionen oder Erkrankungen zu schützen.
  • Die Verbindungen mit der Formel I können auch mit anderen Antibiotika co-verabreicht werden, um die Wirkung der Therapie oder Prophylaxe von verschiedenen bakteriellen Infektionen zu erhöhen. Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombinationstherapien mit anderen Mitteln verabreicht werden, können sie dem Patienten nacheinander oder zusammen verabreicht werden. Alternativ umfassen erfindungsgemäße pharmazeutische oder prophylaktische Zusammensetzungen eine Kombination aus einer Verbindung mit der Formel I und einem weiteren therapeutischen oder prophylaktischen Mittel.
  • Die zuvor beschriebenen zusätzlichen therapeutischen Mittel können separat als Bestandteil einer mehrfachen Dosierungsstrategie ausgehend von der den Inhibitor enthaltenen Zusammensetzung verabreicht werden. Alternativ können diese Mittel Bestandteil einer einzelnen Dosierungsform, vermischt mit dem Inhibitor in einer einzelnen Zusammensetzung, sein.
  • Zur näheren Erläuterung der Erfindung werden die anschließenden Beispiele mitgeteilt. Diese Beispiele haben ausschließlich den Zweck der Veranschaulichung und sind nicht gedacht, den Erfindungsumfang in irgendeiner Weise zu beschränken.
  • Beispiele
  • Anschließend bedeutet der Buchstabe "Rt" die Retentionszeit in Minuten, die für die spezielle Verbindung unter Anwendung des folgenden HPLC-Verfahrens erhalten worden ist (sofern nichts anderes festgestellt):
    • Säule: Zorbax SB Phenyl, 5 μm, 4,6 mm × 250 mm
    • Gradient: Wasser : Acetonitril (9 : 1) bis (1 : 9) 10 Minuten lang
    • Durchfluss: 1,0 ml/Minute
    • Wellenlänge: 214 nm.
    Beispiel 1
    Figure 00610001
  • 5-Brom-3-nitro-2N-trifluoracetylaminomethylbenzoat:
  • 2-Amino-5-brommethylbenzoat (5,0 g, 21,73 mmol) wurde 5 Minuten lang zu auf 0 bis 5°C abgekühltem Trifluoressigsäureanhydrid (60 ml) zugegeben. Nach 15 Minuten langem Umrühren wurde Kaliumnitrat (2,637 g, 26,08 mmol) zugegeben und die erhaltene beige Suspension über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Unterdruck aufkonzentriert, um einen gelbbraunen Feststoff zu ergeben, der auf Natriumhydrogencarbonat (wässrig, gesättigt) aufgeteilt und in Ethylacetat (3 x) extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Unterdruck auf konzentriert, um 6,39 g der Titelverbindung als gelbbraunen Feststoff zu ergeben. HPLC Rt = 3, 62 Minuten. MS (M-1370, 9). Beispiel 2
    Figure 00610002
  • 2-Amino-5-brom-3-nitro-methylbenzoat: Zu einer Suspension aus 5-Brom-3-nitro-2N-trifluoracetylaminomethylbenzoat (2, 1 g, 5, 66 mmol) in Methanol (40 ml) wurde Salzsäure (20 ml, 6 N) zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 12 Stunden lang bei 75 bis 80°C erhitzt und anschließend abgekühlt, um eine gelbe Suspension zu ergeben, die filtriert und mit Wasser gewaschen wurde. Die gesammelten Feststoffe wurden bei 50°C unter Unterdruck getrocknet, um 1,1 g der Titelverbindung als hellgelben Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3) δ 3,93 (s, 3H), 8,32 (d, 1H), 8,51 (d, 1H). Beispiel 3
    Figure 00620001
  • 2-Amino-3-nitro-5-(3'-pyridyl)methylbenzoat: Zu einem mit Stickstoff gespülten Gemisch aus 2-Amino-5-brom-3-nitromethylbenzoat (0,3 g, 1,09 mmol) in Ethylenglykoldimethylether (8 ml) wurde Natriumhydrogencarbonat (1 M, 2,18 ml, 2,18 mmol), 3-Pyridylboronsäure (0,201 g, 1,636 mmol) und Tetrakistriphenylphosphinpalladium (0) (0,125 g, 0,11 mmol) zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 12 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt, mit Natriumhydrogencarbonat (wässrig, gesättigt) verdünnt und in Ethylacetat (3 x) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Unterdruck aufkonzentriert, um einen dunkelgelben Feststoff zu ergeben. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (Silicagel, 30 bis 100% Hexan/Ethylacetat) gereinigt, um 0,069 g der Titelverbindung als gelben Feststoff zu ergeben. HPLC Rt = 1,76 Minuten, MS (M+H = 274). Beispiel 4
    Figure 00630001
  • 2,3-Diamino-5-(3'-pyridyl)methylbenzoat: Zu einer Suspension aus 10% PD auf Kohlenstoff (0,035 g) in Ethanol (10 ml) wurde eine Suspension aus 2-Amino-3-nitro-5-(3'-pyridyl)methylbenzoat (0,167 g, 0,61 mmol) in Ethanol (15 ml) zugegeben. Die Teilsuspension wurde 6 Stunden lang bei 40 Psi hydriert. Danach wurde der Katalysator durch Filtrieren entfernt und das Filtrat unter Unterdruck konzentriert, um 0,11 g der Titelverbindung als hellgelben Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3) δ 3,54 (bs, 1H), 3,91 (s, 3H), 5,76 (bs, 1H), 7,08-7,81 (m, 7H), 8, 54 (m, 1H), 8, 79 (m, 1H). Beispiel 5
    Figure 00630002
  • 2-(3-Ethylureido)-6-pyridin-3-yl-3H-benzimidazol-4-carbonsäuremethylester (I-1): Zu einer Suspension aus 2,3-Diamino-5,3'-pyridylmethylbenzoat (0,109 g, 0,448 mmol) in Wasser (1 ml) wurde Schwefelsäure (1N, 1,2 ml) und eine Lösung von N'-Ethyl-N-cyanoharnstoff (1 M, 0,9 ml, 0,94 mmol) zugegeben. Der pH-Wert wurde mit 1 N Schwefelsäure auf 3 bis 4 eingestellt und das erhaltene Reaktionsgemisch 12 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wurde abgekühlt und die erhaltene Suspension filtriert und mit Wasser gewaschen. Die gesammelten Feststoffe wurden durch Flash-Chromatographie (Silicagel, 100% Methylenchlorid bis 100% (5/10/85 Vol./Vol./Vol. NH4OH/MeOH/CH2Cl2) gereinigt, um einen gelbbraunen Feststoff zu ergeben, der aus Methanol und Diethylether umkristallisiert wurde, um 0,009 g der Titelverbindung als einen eierschalenfarbenen Feststoff zu ergeben. HPLC Rt = 1,5 Minuten, MS (M+H = 340), 1H-NMR (DMSO) δ 1,13 (t, 3H), 3,24 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 7,48 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,14 (m, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,92 (s, 1H), 9,92 (bs, 1H), 11,51 (bs, 1H). Beispiel 6
    Figure 00650001
  • N'-Ethyl-N-cyanoharnstoff·Natriumsalz:
  • Verfahren A: Zu einer Natriumhydroxidlösung (1,5 M, wässrig, 50 ml, 75,02 mmol) mit 20°C wurden Cyanamid (8,5 g, 202,25 mmol) zugegeben und anschließend Ethylisocyanat (4 ml, 50,56 mmol) 10 Minuten lang tropfenweise zugegeben. Nach 30 Minuten Rühren wurden zusätzliches Natriumhydroxid (3 M, 25 ml, 75,02 mmol) und Ethylisocyanat (4 ml, 50,56 mmol) zugegeben. Danach wurde die erhaltene Lösung mindestens 30 Minuten lang altern gelassen, bevor sie direkt ohne Isolierung verwendet wurde.
  • Verfahren B: Es wurde eine Lösung von Natrium-tert.-butoxid (124,1 g) in THF (500 ml, wasserfrei) bei Umgebungstemperatur hergestellt und anschließend in einem Eisbad abgekühlt. In einem separaten Reaktionsgefäß wurde eine Lösung aus Cyanamid (51,76 g) in THF (300 ml, wasserfrei) mit Ethylisocyanat (97,5 ml) vereinigt und in einem Eisbad abgekühlt. Zu der erhaltenen Cyanamid/Isocyanat-Lösung wurde die Natrium-tert.-butoxid/THF-Lösung mit einer Geschwindigkeit zugegeben, die ausreichte, um die Innentemperatur auf unter 30°C zu halten. Der erhaltene weiße Feststoff wurde durch Filtration gesammelt. Der gesammelte Feststoff wurde danach mit THF (500 ml) vereinigt und die erhaltene Suspension 15 Minuten lang in einem Eisbad gerührt. Der weiße Feststoff wurde über Filtration gesammelt und im Vakuum ge trocknet, um 151,5 g der Titelverbindung (Ausbeute 91%) zu ergeben. Rt (min) = 3,0 Minuten. Beispiel 7
    Figure 00660001
  • 2-Amino-6-fluor-5-(1-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl)-3-nitro-benzoesäuremethylester: Zu einer Lösung aus 2-Amino-5-brom-6-fluor-3-nitrobenzoesäuremethylester (1,0 g, 3,4 mmol) in Dioxan (25 ml) unter Stickstoffatmosphäre wurden Bispinacoladaboron (1,3 g, 5, mmol), Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphin)ferrocen]palladium(II)-dichlormethanaddukt (0,125 g, 0,17 mmol) und Kaliumacetat (1,0 g, 10,2 mmol) zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt, bis auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und durch Celite® filtriert. Der erhaltene Feststoff wurde mit Hexanen (40 ml) dreimal verrieben, um 0,515 g 2-Amino-6-fluor-3-nitro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-benzoesäuremethylester zu ergeben. Zu einem Gemisch aus 2-Amino-6-fluor-3-nitro-5-(4,4,5,5-tetramethyl[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-benzoesäuremethylester in Ethylenglykoldimethylether (10 ml) wurden 1-Methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl-trifluormethansulfonsäureester (0,39 g, 1,5 mmol), Lithiumchlorid (0,25 g, 6,0 mmol), Natriumcarbonat (1,1 ml, 2,2 mmol von 2 M) und Tetrakistriphenylphosphinpalladium (0,18 g, 0,15 mmol) zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde auf 90°C erhitzt und 18 Stunden lang gerührt. Nach Abkühlung und Aufkonzent rierung im Vakuum wurde der Rückstand durch Chromatographie (Silicagel 0,5% Methanol/Dichlormethan bis 2 Methanol/Dichlormethan) gereinigt, um die Titelverbindung (0,275 g, 25%) zu ergeben. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3,58 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 6,30 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 8,45 (br s, 2H), 8,53 (d, 1H) Beispiel 8
    Figure 00670001
  • (2-Amino-5-bromphenyl)-cyclohexylmethanon: Zu einer Suspension aus 2-Amino-5-brombenzonitril (2,13 g, 10,80 mmol) in trockenem THF (20 ml), die auf 0°C abgekühlt worden war, wurde Cyclohexylmagnesiumbromid (1 N in THF, 37,8 ml, 37,8 mmol, 3,5 Äquivalente) tropfenweise zugegeben. Das erhaltene gelbe Reaktionsgemisch wurde bis auf Raumtemperatur erwärmt und 20 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde danach auf 0°C abgekühlt, langsam mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid (30 ml) abgeschreckt und mit Wasser (30 ml) und EtOAc (50 ml) verdünnt. Das Zweiphasengemisch wurde kräftig gerührt, bis sich alle gebildeten Feststoffe gelöst hatten. Die Phasen wurden aufgetrennt, und die wässrige Schicht wurde mit EtOAc (25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum auf konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2, Hexane bis 19 : 1 Hexane : EtOAc) gereinigt, um 2,43 g (80%) der Titelverbindung als gelben Feststoff zu ergeben: 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7,84 (d, 1H), 7,35 (dd, 1H), 6,72 (d, 1H), 3,18 (m, 1H), 1,86 (m, 4H), 1,74 (m, 1H), 1,39-1,53 (m, 4H), 1,25 (m, 1H); MS (ES+) m/z (M+ + 1) 282,07. Beispiel 9
    Figure 00680001
  • (2-Amino-5-brom-3-nitrophenyl)-cyclohexylmethanon: Eine Suspension aus (2-Amino-5-bromphenyl)-cyclohexylmethanon (2,40 g, 8,50 mmol) in Essigsäureanhydrid (40 ml) wurde 1 Stunde bei 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde bis zur Trockne auf konzentriert und anschließend in rauchender Salpetersäure (18 ml) gelöst. Die erhaltene gelbe Lösung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene hellorange Lösung wurde auf Eis gegossen, wobei sich ein gelber Niederschlag bildete. Das Reaktionsgemisch wurde gerührt, bis das gesamte Eis geschmolzen war, und filtriert, um einen hellgelben Feststoff zu ergeben. Dieser Feststoff wurde in EtOH (10 ml) und 6 N wässriger Salzsäure (20 ml) gelöst. Die Lösung wurde 3 Stunden lang bei 80°C gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser (20 ml) verdünnt und mit Natriumcarbonat (1 g) basisch gemacht. Das erhaltene Gemisch wurde mit Hexanen (50 ml) verdünnt und das Zweiphasengemisch gerührt, bis sich alle Feststoffe gelöst hatten. Die Phasen wurden voneinander getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Hexanen (2 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum auf konzentriert, um die Titelverbindung (1,17 g, Ausbeute 43%) als gelben Feststoff zu ergeben: 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8,50 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 3,20 (m, 1H), 1,86 (m, 4H), 1,74 (m, 1H), 1,51 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), 1,27 (m, 1H). Beispiel 10
    Figure 00690001
  • (2-Amino-3-nitro-5-pyridin-3-yl-phenyl)-cyclohexylmethanon: Zu einer Lösung aus (2-Amino-5-brom-3-nitrophenyl)-cyclohexylmethanon (600 mg, 1,83 mmol) in DME (25 ml) wurden nacheinander der cyclische Pyridin-3-boronsäure-1,3-propandiolester (388 mg, 2,38 mmol), (Tetrakistriphenylphosphin)palladium(0) (212 mg, 0,18 mmol) und 1 N NaHCO3 (3,7 ml, 3,7 mmol) zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 90 Minuten bei 90°C gerührt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc (100 ml) verdünnt, mit Wasser (50 ml) und konzentrierter Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und das Filtrat im Vakuum aufkonzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2, Hexane bis 3 : 1 Hexane : EtOAc) gereinigt, um 527 mg (89%) der Titelverbindung als hellorangen Feststoff zu ergeben: 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8,92 (d, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 3,36 (m, 1H), 1,88 (m, 3H), 1,77 (m, 1H), 1,40-1,61 (m, 3H), 1,24-1,32 (m, 2H), 0,89 (m, 1H). Beispiel 11
    Figure 00700001
  • 1-(7-Cyclohexancarbonyl-5-pyridin-3-yl-1H-benzimidazol-2-yl)-3-ethylharnstoff (I-14): Eine Suspension aus 4 (42 mg, 0,13 mmol) und Zinn(II)-chloriddihydrat (87 mg, 0,39 mmol) in EtOH (4 ml) wurde 4 Stunden lang bei Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit gesättigtem wässrigem NaHCO3 (10 ml) basisch gemacht und mit EtOAc verdünnt (15 ml). Es wurde Celite (10 g) zugegeben, die erhaltene Suspension (30 Minuten) gerührt, über eine Celiteschicht filtriert und das Filtrat im Vakuum auf konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde mit Wasser (5 ml) verdünnt und 1 N wässriger N'-Ethyl-N-cyanoharnstoff zugegeben. Es wurde genügend 1 N wässrige Schwefelsäure tropfenweise zugegeben, um pH 3 zu erreichen. Das erhaltene Gemisch wurde 16 Stunden lang bei 100°C erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur abgekühlt, mit gesättigtem wässrigem NaHCO3 basisch gemacht und mit EtOAc verdünnt. Die Phasen wurden aufgetrennt, und die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und das Filtrat im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt, um 8 mg der Titelverbindung als das Bis-TFA-Salz zu ergeben, das in das Bis-HCl-Salz umgewandelt wurde, um 7 als hellgelben Feststoff zu ergeben: HPLC: Rt = 4, 52 Minuten; 1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 9,40 (s, 1H), 9,08 (d, 1H), 8,95 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,27 (m, 2H), 3,72 (m, 1H), 3,36 (q, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,83 (m, 1H), 1,57 (m, 4H), 1,32 (m, 1H), 1,23 (t, 3H); MS (ES+) m/z (M+ + 1) 392,2. Beispiel 12
    Figure 00710001
  • 2-Amino-5-brom-3-nitrobenzoesäuremethylester: Zu einer Lösung aus 2,23 g (10,4 mmol) 2-Amino-3-nitrobenzoesäuremethylester in 12 ml Essigsäure wurde tropfenweise 5 Minuten lang eine Lösung aus 0,53 ml (10,4 mmol, 1 Äqu.) Brom in 2 ml Essigsäure zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und auf 100 Gramm Eis gegossen. Der ausgefällte gelbe Feststoff wurde durch Saugfiltration gesammelt und getrocknet, um 2,50 g (82%) der Titelverbindung als gelben Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3) δ 3,95 (s, 3H), 8,35 (br s, 2H), 8,6 (d, 1H). Beispiel 13
    Figure 00710002
  • 2-Amino-3-nitro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-benzoesäuremethylester: Zu einer Lösung aus 2-Amino-5-brom-3- nitrobenzoesäuremethylester (0,5 g, 1,82 mmol) in Dioxan (5 ml) wurde Bispinacoladaboron (0,554 g, 2,18 mmol), Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphin)ferrocen]palladium(II)-dichlormethanaddukt (0,133 g, 0,18 mmol) und Kaliumacetat (0,535 g, 5,45 mmol) zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 3 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung und Aufkonzentrieren im Vakuum wurde der dunkle Feststoff gereinigt (SiO2, CH2Cl2 bis 50% Ethylacetat in CH2Cl2) um die Titelverbindung als orange Feststoff zu ergeben (0,347 g, 57%). 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,32 (s, 6H), 3,91 (s, 3H), 8,3 (bs, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,99 (bs, 1H). Beispiel 14
    Figure 00720001
  • 2-Amino-5-(5-methyl-3-oxo-4-pyridin-2-ylmethylcyclohexa-1,5-dienyl)-3-nitrobenzoesäuremethylester: Zu einer Lösung aus 2-Amino-3-nitro-5-(4,4,5,5-tetramethyl[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-benzoesäuremethylester (0,163 g, 0,51 mmol) in Ethylenglykoldimethylether (5 ml) wurden N-(Methyl-2-pyridinyl)-6-methyl-4-trifluormethylsulfonyloxy-2-pyridon (0,136 g, 0,41 mmol), Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-dichlorid (0,029 g, 0,04 mmol) und Natriumcarbonat (0,62 ml, 1,24 mmol von 2 M) zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 3 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen und Aufkon zentrieren im Vakuum wurde der erhaltene dunkle Feststoff gereinigt (SiO2, 50% Ethylacetat/Methylenchlorid zu 3 Methanol in 50% Ethylacetat/Methylenchlorid), um die Titelverbindung als orangen Feststoff (0,176 g, 89%) zu ergeben. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2,41 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 5,5 (s, 2H), 6,28 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,3-7,1 (m, 2H), 7,62 (t, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,61 (s, 1H). Beispiel 15
    Figure 00730001
  • 2,3-Diamino-5-(5-methyl-3-oxo-4-pyridin-2-ylmethylcyclohexa-1,5-dienyl)-benzoesäuremethylester: Zu einer Suspension aus 10% Palladium auf Kohlenstoff (0,045 g) in Ethylacetat (20 ml) wurde 2-Amino-5-(5-methyl-3-oxo-4-pyridin-2-ylmethylcyclohexa-1,5-dienyl)-3-nitrobenzoesäuremethylester (0,176 g, 0,44 mmol) zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 24 Stunden lang bei 30 psi hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, im Vakuum auf konzentriert und das rohe Isolat gereinigt (SiO2, 2 bis 10% Methanol in Methylenchlorid), um die Titelverbindung zu ergeben. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2,5 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 5,3 (s, 2H), 5,38 (bs, 2H), 6,39 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 7,93-7,21 (m, 4H), 8,61 (s, 1H), 8,93 (s, 1H). Beispiel 16
    Figure 00740001
  • 2-(3-Ethylureido)-6-(5-methyl-3-oxo-4-pyridin-2-ylmethylcyclohexa-1,5-dienyl)-1H-benzimidazol-4-carbonsäuremethylester (I-32): Zu einer Mischung aus 2,3-Diamino-5-(5-methyl-3-oxo-4-pyridin-2-ylmethylcyclohexa-1,5-dienyl)-benzoesäuremethylester (0,084 g, 0,23 mmol) in 20% wässrigem Dimethylsulfoxid (5 ml) wurden Schwefelsäure (0,5 ml) und N'-Ethyl-N-cyanoharnstoff (0,58 ml bei 1 M NaOH, 0,58 mmol) zugegeben. Nach Einstellung des pH-Werts auf ~3 mit zusätzlicher Schwefelsäure wurde das erhaltene Gemisch 3 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde das Gemisch mit gesättigtem wässrigem Natriumcarbonat basisch gemacht und mit Wasser verdünnt. Die erhaltene Suspension wurde filtriert und weiter mit Wasser gewaschen. Die Feststoffe wurden in Tetrahydrofuran gelöst, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockne aufkonzentriert. Die wässrige Mutterlauge wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum getrocknet. Die aus den Mutterlaugen isolierte freie Base wurde in Ethylacetat und Methanol aufgenommen, mit überschüssiger wasserfreier HCl angesäuert und bis zur Trockne aufkonzentriert, um die Titelverbindung als Dihydrochlorid zu ergeben (gelbbrauner Feststoff, 0,036 g). 1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 1,12 (t, 3H), 2,41 (s, 3H), 3,22 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 5,38 (s, 2H), 6,6 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,8-7,25 (m, 2H), 7,48 (bs, 1H), 7,79 (t, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 9,93 (bs, 1H), 11,53 (bs, 1H). HPLC: Rt = 3,7 Minuten [10 bis 90% 12 Minuten Gradient @ 1 ml/min 0,1% TFA (YMC 3 × 150)]. MS: M+H = 461, M-H = 459. MS/HPLC Rt = 2,24 Minuten. Beispiel 17
    Figure 00750001
  • 4-Hydroxy-6-methyl-1-pyridin-2-ylmethyl-1H-pyridin-2-on: Zu einer Suspension aus 12,6 g (0,1 mol) 4-Hydroxy-6-methyl-2-pyron in 50 ml Wasser wurde 2-(Aminomethyl)pyridin (10,3 ml, 0,1 mol) zugegeben und das Gemisch 2,5 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die erhaltene hellgelbe Verbindung wurde aus dem abgekühlten Gemisch abfiltriert. Aufkonzentrieren des Filtrats und Verreiben des erhaltenen Gummis mit Dichlormethan ergab eine zweite Charge der Titelverbindung (19,85 g, 92%). 1H-NMR DMSO-d6, ppm): 10,5 (s, 1H), 8,5 (d, 1H), 7,7-7,8 (t, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,1 (d, 1H), 5,8 (s, 1H), 5,5 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 2,2 (s, 3H). FIA: m/z – 215,1 ES-/217,1 ES+ Beispiel 18
    Figure 00760001
  • 6-Methyl-2-oxo-1-pyridin-2-ylmethyl-1,2-dihydropyridin-4-yl-trifluormethansulfonsäureester: Zu einer Suspension aus N-(Methyl-2-pyridinyl)-4-hydroxy-6-methyl-2-pyridon (10,0 g, 0,046 mol) in Dimethylformamid (70 ml) wurden N-Phenyltrifluormethylsulfonimid (18,2 g, 0,05 mol) und anschließend Triethylamin (7,7 ml, 0,055 mol) zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 400 ml Wasser gegossen und mit Ethylacetat (4 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 2 N NaOH (2 × 200 ml), Wasser (4 × 200 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (1 × 150 ml) vor dem Trocknen und Aufkonzentrieren gewaschen. Filtrieren durch einen 2-Zoll-Stopfen aus Silicagel mit Hexanen als Elutionsmittel (wurde verworfen) und anschließend mit einem 50%igen Gemisch aus Ethylacetat/Hexanen und Aufkonzentrieren des Filtrats ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (12,8 g, 80%). 1H-NMR: (CDCl3, ppm): 8,5 (d, 1H), 7,7 (t, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,2 (m, 1H), 6,4 (s, 1H), 6,1 (s, 1H), 5,4 (s, 2H), 2,5 (s, 3H)·FIA: m/z – 349, 0 ES+. Beispiel 19
    Figure 00770001
  • 1-[4-(Cyclopropylmethoxyiminomethyl)-6-pyridin-3-yl-1H-benzimidazol-2-yl]-3-ethylharnstoff (I-40): Zu einer Lösung aus 1-(4-Cyclopropancarbonyl-6-pyridin-3-yl-1H-benzimidazol-2-yl)-3-ethylharnstoff (37,2 g, 0,106 mmol) in trockenem EtOH (3 ml) wurden Kaliumacetat (84 mg, 0,848 mmol, 8 Äqu.) und Methoxylaminhydrochlorid (70,8 mg, 0,848 mmol, 8 Äqu.), Molekularsiebe (4 Ä, pulverisiert) nacheinander zugegeben. Die erhaltene Suspension wurde 36 Stunden lang bei 50°C gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit EtOAc und Wasser verdünnt. Die Phasen wurden aufgetrennt, die wässrige Schicht wurde mit EtOAc (1 x) extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt und in das Bis-HCl-Salz umgewandelt, um die Titelverbindung als gelbbraunen Feststoff (11,0 mg) zu ergeben: HPLC (10 bis 90% CH3CN, 8 min): tR = 4,05 Minuten; 1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 9,30 (s, 1H), 8,99 (d, 1H), 8,90 (d, 1H), 8,22 (dd, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 4,14 (s, 3H), 3,36 (q, 2H), 2,04 (m, 1H), 1,23 (t, 3H), 1,15 (m, 2H), 0,92 (m, 2H); MS (ES+) m/z (M+ + 1) 379,2. Beispiel 20
    Figure 00780001
  • (7-Propionyl-5-pyridin-3-yl-1H-benzimidazol-2-yl)-carbaminsäureethylester (I-44): Zu einem Gemisch aus 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoff (109 mg, 0,39 mmol) und Ethylchloroformiat (75 μl, 0,78 mmol) in Wasser (2 ml) mit 5°C wurde 40 Minuten lang eine wässrige 6 N NaOH-Lösung zugegeben bis sich der pH-Wert auf 8 stabilisiert hatte. Danach wurde der pH-Wert auf 5 mit Eisessig eingestellt. Eine Suspension aus 1-(2,3-Diamino-5-pyridin-3-yl-phenyl)-propan-1-on (0,30 mmol) in Wasser (5 ml) wurde anschließend zu dem Reaktionsgemisch zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden lang bei 90°C erhitzt, auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit Wasser (10 ml) und EtOAc (20 ml) verdünnt. Die Phasen wurden aufgetrennt, und die wässrige Schicht wurde mit EtOAc (3 x) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum auf konzentriert. Der rohe Rückstand wurde in DMSO aufgenommen und durch präparative HPLC und Flash-Säulenchromatographie (SiO2; CH2Cl2 : MeOH, 1 : 0 bis 19 : 1) gereinigt. Danach wurde der Rückstand in das Bis-HCl-Salz umgewandelt, um die Titelverbindung als eierschalenfarbenen Feststoff (5,0 mg) zu ergeben: HPLC (10 bis 90% CH3CN, 8 min) : Rt = 3,90 Minuten; 1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 9,39 (d, 1H), 9,07 (d, 1H), 8,93 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,25 (dd, 1H), 4,46 (q, 2H), 3,35 (q, 2H), 1,43 (t, 3H), 1,29 (t, 3H); MS (ES+) m/z (M++1) 339, 1.
  • Beispiel 21
  • Die in Tabelle 2 stehenden Verbindungen wurden entsprechend aus dem Stand der Technik bekannter Verfahren, den allgemeinen Schemata I bis IX, und durch Verfahren, die im Wesentlichen ähnlich den in den Beispielen 1 bis 20 beschriebenen waren, hergestellt. Die Charakterisierungsdaten für diese Verbindungen sind in Tabelle 2 zusammengefasst und umfassen 1H-NMR-(bei 500 MHz) und Massenspektrum-(MS-)Werte. Die Nummern der Verbindungen entsprechen den Nummern der in Tabelle 1 gezeigten Verbindungen. Tabelle 2: Charakterisierungswerte für ausgewählte Verbindungen mit der Formel I
    Figure 00790001
    Figure 00800001
    Figure 00810001
    Figure 00820001
  • Beispiel 22
  • Gyrase-ATPase-Assay
  • Die ATP-Hydrolyseaktivität von DNA-Gyrase wurde durch Kopplung der Produktion von ADP durch Pyruvatkinase/Lactatdehydrogenase an die Oxidation von NADH gemessen. Dieses Verfahren ist bereits beschrieben worden (Tamura und Geliert, J. Biol. Chem., 265, 21342 (1990)).
  • Die ATPase-Assays wurden bei 30°C in gepufferten Lösungen, die 100 μM TRIS pH 7,6, 1,5 μM MgCl2, 150 μM KCl enthielten, durchgeführt. Das Kopplungssystem enthielt (Endkonzentrationen) 2,5 μMμM Phosphoenolpyruvat, 200 μM Nicotinamidadenindinucleotid (NADH), 1 μM DTT, 30 μg/ml Pyru vatkinase und 10 ng/ml Lactatdehydrogenase. 40nanomolares Enzym (374 kDa Gyr A2B2-Untereinheit von Staphylococcus aureus) und eine DMSO-Lösung des Inhibitors bis auf eine Endkonzentration von 4% wurden zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, das 10 Minuten lang bei 30°C inkubiert wurde. Danach wurde die Reaktion durch Zugabe von ATP bis auf eine Endkonzentration von 0,9 μM ausgelöst und die Geschwindigkeit des Verschwindens des NADH bei 340 Nanometern über einen Zeitraum von 10 Minuten gemessen. Die Ki-Werte wurden aus der Geschwindigkeit gegen die Konzentrationsprofile bestimmt und als Mittelwert von zwei Werten mitgeteilt.
  • Es wurde festgestellt, dass die weiter oben in Tabelle 1 genannten Verbindungen Inhibitoren der Gyrase sind.
  • Beispiel 23
  • Topo-IV-ATPase-Assay:
  • Die Umwandlung von ATP in ADP durch das Enzym Topo4 wurde an die Umwandlung von NADH in NAD+ gekoppelt und durch die Veränderung des Absorptionsgrades bei 340 nm gemessen. Topo4 wurde mit dem Inhibitor (4% DMSO, Endkonzentration) in einem Puffer 10 Minuten lang bei 30°C inkubiert. Die Reaktion wurde mit ATP ausgelöst, und die Geschwindigkeiten wurden kontinuierlich 20 Minuten lang bei 30°C mit einem Plattenanzeigegerät Molecular Devices SpectraMAX überwacht. Die Inhibitionskonstante Ki wurde aus den Diagrammen Geschwindigkeit gegen [Inhibitor] bestimmt, die an die Morrison-Gleichung für fest bindende Inhibitoren angepasst worden waren.
  • S.-aureus-Topo4-Puffer:
  • 100 mM Tris 7,5, 2 mM MgCl2, 200 mM K·Glutamat, 2,5 mM Phosphoenolpyruvat, 0,2 mM NADH, 1 mM DTT, 4,25 μg/ml linearisierte DNA, 50 μg/ml BSA, 30 μg/ml Pyruvatkinase und 10 μg/ml Lactatdehydrogenase (LDH).
  • E.-coli-Topo4-Puffer:
  • 100 mM Tris 7,5, 6 mM MgCl2, 20 mM KCl, 2,5 mM Phosphoenolpyruvat, 0,2 mM NADH, 10 mM DTT, 5,25 μg/ml linearisierte DNA, 50 μg/ml BSA, 30 μg/ml Pyruvatkinase und 10 μg/ml Lactatdehydrogenase (LDH).
  • Es wurde festgestellt, dass die weiter oben in Tabelle 1 genannten Verbindungen Inhibitoren der Topo IV sind.
  • Beispiel 24
  • Empfindlichkeitsversuche in flüssigen Medien
  • Erfindungsgemäße Verbindungen wurden auf ihre antimikrobielle Aktivität durch Empfindlichkeitsversuche in flüssigen Medien getestet. Diese Versuche wurden durchgeführt innerhalb der Richtlinien des neuesten NCCLS-Dokuments, das ihre Durchführung regelt: "M7-A5 Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically; Approved Standard – Fifth Edition (2000)" (M7-A5 Verfahren für antimikrobielle Empfindlichkeitstests in Verdünnung für sich aerob vermehrende Bakterien; anerkannter Standard – 5. Auflage (2000)"). Weitere Veröffentlichungen wie "Antibiotics in Laboratory Medicine" (Hrsg. V. Lorian, Verlag Williams and Wilkins, 1996) stellen wesentliche praktische Verfahren für Antibiotikatests im Labor bereit.
  • Einige diskrete Bakterienkolonien (3 bis 7) aus einer frisch abgestrichenen Platte wurden in ein geeignetes reiches Brühenmedium wie MHB, das für anspruchsvollere Organismen auf geeignete Weise ergänzt worden war, übertragen. Sie wurden über Nacht bis zu einer hohen Dichte sich vermehren gelassen, gefolgt von einer 1- oder 2-tausendfachen Verdünnung, um eine Beimpfungsdichte von zwischen 5·105 und 5·106 CFU pro ml zu ergeben. Alternativ können die frisch ausgewählten Kolonien etwa 4 bis 8 Stunden lang bei 37°C inkubiert, bis die Kultur eine Trübung von 0,5 McFarland-Standard (etwa 1,5·108 Zellen pro ml) erreicht oder überschreitet, und verdünnt werden, um dieselbe CFU pro ml wie weiter oben zu ergeben. In einem bequemeren Verfahren wurde die Impfkultur hergestellt unter Verwendung eines kommerziell erhältlichen mechanischen Gerätes (BBL PROMPT System), das die Berührung von fünf Kolonien direkt mit einer Wand, die in ihrem Boden kreuzförmige Vertiefungen enthält, und anschließend das Suspendieren der Bakterien in einem geeigneten Volumen physiologischer Kochsalzlösung umfasst. Die Verdünnung auf die geeignete Zelldichte der Impfkultur wurde aus dieser Zellsuspension durchgeführt. Die Brühe, die für die Tests verwendet wurde, bestand aus MHB, ergänzt mit 50 mg pro 1 Ca2+ und 25 mg pro 1 Mg2+. Es wurden Standardverdünnungsgruppen aus Kontrollantibiotika hergestellt und wie im NCCLS-Standard M7-A5 aufbewahrt, die Verdünnung reichte typischerweise von 128 μg pro ml bis 0,015 μg pro ml (2-fache serielle Verdünnung). Die Testverbindungen wurden gelöst und frisch vor dem Versuch am selben Tag verdünnt, wobei dieselben oder ähnliche Konzentrationsbereiche wie zuvor verwendet worden. Die Testverbindungen und die Kontrollen wurden in einer Mehrlochplatte aufbewahrt und die Testbakterien derart zugegeben, dass die endgültige Beimpfung etwa 5·104 CFU pro Vertie fung und das fertige Volumen 100 μl betrug. Die Platten wurden über Nacht (16 bis 20 Stunden) bei 35°C inkubiert und visuell auf Trübung überprüft oder mit einem Mehrlochplatten-Anzeigegerät quantifiziert. Die kleinste inhibierende Endkonzentration (MIC) ist die niedrigste Arzneimittelkonzentration, bei welcher der getestete Mikroorganismus sich nicht vermehrt. Diese Bestimmungen wurden auch verglichen mit geeigneten Tabellen, die in den oben genannten zwei Publikationen enthalten sind, um sicherzustellen, dass der Bereich der antibakteriellen Aktivität sich innerhalb des akzeptablen Bereichs für diesen standardisierten Versuch befindet.
  • In Tabelle 3 sind die Ergebnisse des MIC-Assays für ausgewählte Verbindungen, getestet gegen S. aureus, gezeigt. Die Nummern der Verbindungen entsprechen den Nummern der Verbindungen in Tabelle 1. Verbindungen mit einem Aktivitätsgrad, der als "A" bezeichnet wird, lieferten einen MIC von unter oder gleich 0,5 μg/ml, Verbindungen mit einem Aktivitätsgrad, der mit "B" bezeichnet ist, lieferten einen MIC von zwischen 0,5 und 1,0 μg/ml, und Verbindungen mit einem Aktivitätsgrad, der mit "C" bezeichnet ist, lieferten einen MIC von mehr als 1,0 μg/ml. Tabelle 3. MIC-Werte ausgewählter Verbindungen mit der Formel I gegen S. aureus
    Figure 00870001
  • In Tabelle 4 sind die Ergebnisse des MIC-Assays für ausgewählte Verbindungen, getestet gegen S. pneumoniae, gezeigt. Die Nummern der Verbindungen entsprechen den Nummern der Verbindungen in Tabelle 1. Verbindungen mit einem Aktivitätsgrad, der als "A" bezeichnet wird, lieferten einen MIC von unter oder gleich 0,5 μg/ml, Verbindungen mit einem Aktivitätsgrad, der mit "B" bezeichnet ist, lieferten einen MIC von zwischen 0,5 und 1,0 μg/ml, und Verbindungen mit einem Aktivitätsgrad, der mit "C" bezeichnet ist, lieferten einen MIC von mehr als 1,0 μg/ml. Tabelle 4. MIC-Werte ausgewählter Verbindungen mit der Formel I gegen S. pneumoniae
    Figure 00880001
  • Obwohl wir eine Anzahl erfindungsgemäßer Ausführungsformen beschrieben haben, ist es selbstverständlich, dass unsere Grundkonzeptionen verändert werden können, um weitere Ausführungsformen zu ergeben, in welchen die erfindungsgemäßen Erzeugnisse und Verfahren angewendet werden.

Claims (37)

  1. Verbindung mit der Formel I:
    Figure 00890001
    oder ein pharmazeutisches verträgliches Salz davon, worin: Q -NH-, W C-R4, X CH, R1 einen 5- bis 6-gliedrigen Arylring mit 1 bis 3 Heteroatomen, die unabhängig voneinander aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei: R1 mit 0 bis 3 Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander aus R, Oxo, CO2R', OR', N(R')2, SR', NO2, Halogen, CN, C(O)N(R')2, NR'C(O)R', SO2R', SO2N(R')2 oder NR' SO2R' ausgewählt sind, jeder R' unabhängig voneinander aus Wasserstoff, aliphatischem C1 bis C4 oder einem 5- bis 6-gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder Arylring mit 0 bis 3 Heteroatomen ausgewählt ist, die unabhängig vonein ander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei: R' mit 0 bis 3 Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, Oxo, R°, N(R°)2, OR°, CO2R°, NR°C(O)R°, C(O)N(R°)2, SO2R°, SO2N(R°)2 oder NR°SO2R° ausgewählt sind, wobei jeder R° unabhängig voneinander aus Wasserstoff oder aliphatischem C1 bis C4 ausgewählt ist, R2 aus Wasserstoff oder einer aliphatischen C1- bis C3-Gruppe ausgewählt ist, R3 aus C(R)=NOR, C(R)=NOH, C(O)NHR, C(O)R und CO2R ausgewählt ist, wobei: – wenn R3 C(R)=NOR oder C(R)=NOH bedeutet, jeder R unabhängig voneinander aus T-Ar oder einer aliphatischen C1- bis C6-Gruppe ausgewählt ist, wobei: diese aliphatische C1- bis C6-Gruppe mit 0 bis 3 Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander aus R', Oxo, CO2R', OR', N(R')2, SR', NO2, Halogen, CN, C(O)N(R')2, NR'C(O)R', SO2R', SO2N(R')2 oder NR'SO2R' ausgewählt sind, und T (CH2)y bedeutet, worin y 0, 1 oder 2 bedeutet, Ar ausgewählt ist aus: (a) einem 3- bis 8-gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder Arylring, (b) einem 3- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, oder (c) einem 5 bis 6-gliedrigem Heteroarylring mit 1 bis 3 Heteroatomen, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei: Ar mit 0 bis 3 Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander aus R', Oxo, CO2R', OR', N(R')2, SR', NO2, Halogen, CN, C(O)N(R')2, NR'C(O)R', SO2R', SO2N(R')2 oder NR'SO2R' ausgewählt sind, und – wenn R3 C(O)NHR, C(O)R oder CO2R bedeutet, jeder R unabhängig voneinander aus T-Ar ausgewählt ist, wobei: T (CH2)y bedeutet, und – wenn y 1 oder 2 bedeutet, Ar einen wahlweise substituierten Ring bedeutet, der aus einem 5- bis 6-gliedrigen, gesättigten, ungesättigten oder Arylring, einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 bis 2 Heteroatomen, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, oder einem 5- bis 6-gliedrigem Heteroarylring mit 1 bis 2 Heteroatomen, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, ausgewählt ist, und – wenn y 0 bedeutet, Ar aus Pyrazinyl, Tetrahydropyranyl oder Cyclopenten und R4 aus Wasserstoff, Fluor oder OCH3 ausgewählt ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 einen wahlweise substituierten 5- bis 6-gliedrigen Heteroarylring mit 1 bis 3 Stickstoffatomen bedeutet.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R1 mit 0 bis 2 Gruppen substituiert ist, die aus Halogen, Oxo, R, CO2R', OR', N(R')2, SR', C(O)N(R')2, NR'C(O)R', SO2R', SO2N(R')2 oder NR' SO2R' ausgewählt sind.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung die Formel II oder II':
    Figure 00920001
    hat, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei: Ring A mit 0 bis 2 Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander aus N(R')2, OR', R oder SR' ausgewählt sind.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung die Formel III oder III':
    Figure 00930001
    hat, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei jeder Ring B mit 0 bis 2 Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Oxo oder R ausgewählt sind.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung die Formel IV:
    Figure 00930002
    hat, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei der abgebildete Imidazolring wahlweise in 4-Position mit C(O)N(R')2, wahlweise in 2-Position mit R oder wahlweise sowohl in 4-Position mit C(O)N(R')2 als auch in 2-Position mit R substituiert ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung die Formel III-a:
    Figure 00940001
    hat, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei der abgebildete Pyridonring mit 0 bis 2 Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, Oxo, R, CO2R', OR', N(R')2, SR', C(O)N(R')2, NR'C(O)R', SO2R', SO2N(R')2 oder NR' SO2R' ausgewählt sind.
  8. Verbindung nach Anspruch 7, wobei die Verbindung die Formel III-b:
    Figure 00940002
    hat, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, worin Q -NH- bedeutet.
  10. Verbindung nach Anspruch 4, worin R2 Ethyl bedeutet.
  11. Verbindung nach Anspruch 5, worin R2 Ethyl bedeutet.
  12. Verbindung nach Anspruch 6, worin R2 Ethyl bedeutet.
  13. Verbindung nach Anspruch 8, worin R2 Ethyl bedeutet.
  14. Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus
    Figure 00950001
  15. Zusammensetzung, die einen wirksamen Anteil einer Verbindung nach Anspruch 1 und einen Träger, ein Adjuvans oder eine Arzneimittelgrundlage, der/das/die pharmazeutisch verträglich ist, enthält.
  16. Zusammensetzung nach Anspruch 15, die zusätzlich einen zusätzlichen Wirkstoff enthält, der aus einem Antibiotikum, entzündungshemmenden Mittel, Matrixmetallproteaseinhibitor, Lipoxygenaseinhibitor, Cytokinantagonisten, Immunsuppressor, krebsbekämpfenden Mittel, antiviralen Mittel, Cytokin, Wachstumsfaktor, Immunmodulator und Prostaglandin, einer die vaskuläre Hyperproliferation bekämpfenden Verbindung oder einem Mittel, das die Empfindlichkeit bakterieller Organismen gegenüber Antibiotika erhöht, ausgewählt ist.
  17. Verfahren zum Inhibieren der Gyraseaktivität in einer biologischen Probe, das die Stufe des In-Berührung-Bringens der biologischen Probe mit a) einer Zusammensetzung nach Anspruch 15 oder b) einer Verbindung nach Anspruch 1 umfasst.
  18. Verfahren zum Inhibieren der Topo-IV-Aktivität in einer biologischen Probe, das die Stufe des In-Berührung-Bringens der biologischen Probe mit a) einer Zusammensetzung nach Anspruch 15 oder b) einer Verbindung nach Anspruch 1 umfasst.
  19. Verfahren zum Inhibieren der Gyrase- und der Topo-IV-Aktivität in einer biologischen Probe, das die Stufe des In-Berührung-Bringens der biologischen Probe mit a) einer Zusammensetzung nach Anspruch 15 oder b) einer Verbindung nach Anspruch 1 umfasst.
  20. Verwendung a) einer Zusammensetzung nach Anspruch 15 oder b) einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung, Verhütung oder Milderung der Schwere einer bakteriellen Infektion.
  21. Verwendung nach Anspruch 20, worin die zu behandelnde bakterielle Infektion gekennzeichnet ist durch das Vorhandensein einer oder mehrerer der folgenden Bakterien: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter sps. Proteus sps. Pseudomonas aeruginosa, E. coli, Serratia marcesens, Staphylococcus aureus, Coag. Neg. Staph, Haemophilus infuenzae, Bacillus anthracis, Mycoplasma pneumoniae, Moraxella catarralis, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila, Mycobacterium tuberculosis, Helicobacter pylori, Staphylococcus epidermidis oder Mycobacterium tuberculosis.
  22. Verwendung nach Anspruch 21, worin die zu behandelnde bakterielle Infektion gekennzeichnet ist durch das Vorhandensein einer oder mehrerer der folgenden Bak terien: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Coag. Neg. Staph, Haemophilus infuenzae, Bacillus anthracis, Mycoplasma pneumoniae, Moraxella catarralis, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila, Mycobacterium tuberculosis, Helicobacter pylori, Staphylococcus epidermidis oder Mycobacterium tuberculosis.
  23. Verwendung nach Anspruch 21, worin die zu behandelnde bakterielle Infektion aus einer oder mehreren der folgenden bakteriellen Infektionen ausgewählt ist: Harnwegsinfektion, Atemwegsinfektion, Wundinfektion nach einer Operation, Infektion des zentralen Nervensystems, Bakteriämie, Bronchitis, Sinusitis, Lungenentzündung, Prostatitis, Haut- oder Weichgewebeinfektion, intraabdominale Infektion oder bakterielle Infektion fieberhafter Neutropeniepatienten.
  24. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel A:
    Figure 00980001
    oder eines Salzes davon, das die Stufe Umsetzen einer Verbindung mit der Formel B:
    Figure 00980002
    oder eines Salzes davon mit einer Verbindung mit der Formel C:
    Figure 00990001
    umfasst, wobei die Umsetzung in einem nicht-basischen Medium, das mindestens ein protisches Lösungsmittel enthält, durchgeführt wird, und worin: X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, Rx und Ry unabhängig voneinander aus R5, OR5, N(R5)2, C(O)N(R5)2 und CO2R5 ausgewählt sind oder Rx und Ry zusammen einen 5- bis 8-gliedrigen gesättigten, teilweise ungesättigten oder Arylring mit 0 bis 3 Heteroatomen bilden, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, und worin: dieser von Rx und Ry gebildete Ring wahlweise mit 1 bis 3 Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Oxo, Halogen, R1, R3, R5, OR5, N(R5)2, OC(O)R5, NR5C(O)R5 oder R6 ausgewählt sind, R1 einen 5- bis 6-gliedrigen Arylring mit 1 bis 3 Heteroatomen, die unabhängig voneinander aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei: R1 mit 0 bis 3 Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander aus R', Oxo, CO2R', OR', N(R')2, SR', NO2, Halogen, CN, C(O)N(R')2, NR'C(O)R', SO2R', SO2N(R')2 oder NR'SO2R' ausgewählt sind, jeder R' unabhängig voneinander aus Wasserstoff, aliphatischem C1- bis C4 oder einem 5- bis 6-gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder Arylring mit 0 bis 3 Heteroatomen ausgewählt ist, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei: R' mit 0 bis 3 Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, Oxo, R°, N(R°)2, OR°, CO2R°, NR°C(O)R°, C(O)N(R°)2, SO2R°, SO2N(R°)2 oder NR°SO2R° ausgewählt sind, R3 aus C(R)=NOR, C(R)=NOH, C(O)NHR, C(O)R und CO2R ausgewählt ist, wobei: – wenn R3 C(R)=NOR oder C(R)=NOH bedeutet, jeder R unabhängig voneinander aus T-Ar oder einer aliphatischen C1- bis C6-Gruppe ausgewählt ist, wobei diese aliphatische C1- bis C6-Gruppe mit 0 bis 3 Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander aus R', Oxo, CO2R', OR', N(R')2, SR', NO2, Halogen, CN, C(O)N(R')2, NR'C(O)R', SO2R', SO2N(R')2 oder NR'SO2R' ausgewählt sind, und T (CH2)y bedeutet, worin y 0, 1 oder 2 bedeutet, Ar ausgewählt ist aus: (a) einem 3- bis 8-gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder Arylring, (b) einem 3- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, oder (c) einem 5 bis 6-gliedrigem Heteroarylring mit 1 bis 3 Heteroatomen, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei: Ar mit 0 bis 3 Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander aus R', Oxo, CO2R', OR', N(R')2, SR', NO2, Halogen, CN, C(O)N(R')2, NR'C(O)R', SO2R', SO2N(R')2 oder NR'SO2R' ausgewählt sind, und – wenn R3 C(O)NHR, C(O)R oder CO2R bedeutet, jeder R unabhängig voneinander aus T-Ar ausgewählt ist, wobei: T (CH2)y bedeutet und – wenn y 1 oder 2 bedeutet, Ar einen wahlweise substituierten Ring bedeutet, der aus einem 5- bis 6-gliedrigen, gesättigten, ungesättigten oder Arylring, einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 bis 2 Heteroatomen, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, oder einem 5- bis 6-gliedrigen Heteroarylring mit 1 bis 2 Heteroatomen, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, ausgewählt ist, und – wenn y 0 bedeutet, Ar aus Pyrazinyl, Tetrahydropyranyl oder Cyclopenten ausgewählt ist, jeder R5 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, einer aliphatischen C1- bis C6-Gruppe oder einem 5- bis 6-gliedrigen gesättigten, teilweise ungesättigten oder Arylring mit 0 bis 3 Heteroatomen, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, ausgewählt ist, wobei: R5 wahlweise mit 1 bis 3 Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, Halogen, Oxo, R°, N(R°)2, OR°, CO2R°, NR°C(O)R°, C(O)N(R°)2, SO2R°, SO2N(R°)2 oder NR°SO2R° ausgewählt sind, jeder R° unabhängig voneinander aus Wasserstoff, aliphatischem C1 bis C6, Phenyl, oder einem 5- bis 6-gliedrigen Heteroaryl- bzw. Heterocyclylring mit 1 bis 2 Heteroatomen, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, ausgewählt ist, und R* aus R2, aliphatischem C1 bis C6 oder einem 5- bis 6-gliedrigem gesättigten, teilweise ungesättigten oder Arylring mit 0 bis 3 Heteroatomen ausgewählt ist, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei R* wahlweise mit 1 bis 3 Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, Halogen, Oxo, R°, N(R°)2, OR°, CO2R°, NR°C(O)R°, C(O)N(R°)2, SO2R°, SO2N(R°)2 oder NR°SO2R° ausgewählt sind, und R2 aus Wasserstoff oder aliphatischem C1 bis C3 ausgewählt ist.
  25. Verfahren nach Anspruch 24, worin Rx und Ry zusammen einen wahlweise substituierten 6- bis 7-gliedrigen gesättigten, teilweise ungesättigten oder Arylring mit 0 bis 2 Heteroatomen, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, bilden und R* gleich R2 ist.
  26. Verfahren nach Anspruch 24, worin Rx und Ry zusammen einen mit einer R1-Gruppe und einer R3-Gruppe substituierten Benzoring bilden.
  27. Verfahren nach Anspruch 24, worin die Umsetzung bei einem pH-Wert von etwa 2 bis etwa 7 durchgeführt wird.
  28. Verfahren nach Anspruch 27, worin die Umsetzung bei einem pH-Wert von etwa 3 bis etwa 4 durchgeführt wird.
  29. Verfahren nach Anspruch 24, worin das protische Lösungsmittel aus Wasser, Methanol oder Ethanol ausgewählt ist.
  30. Verfahren nach Anspruch 29, worin das protische Lösungsmittel Wasser ist.
  31. Verfahren nach Anspruch 24, worin dem Reaktionsgemisch eine Mineralsäure zugegeben wird.
  32. Verfahren nach Anspruch 31, worin die Mineralsäure aus Schwefelsäure oder Salzsäure ausgewählt ist.
  33. Verfahren nach Anspruch 24, worin die Umsetzung bei 40 bis 100°C durchgeführt wird.
  34. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel I':
    Figure 01040001
    oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, das die Stufe Umsetzen einer Verbindung mit der Formel B':
    Figure 01040002
    oder eines Salzes davon mit einer Verbindung mit der Formel C':
    Figure 01040003
    umfasst, wobei die Umsetzung in einem nicht-basischen Medium durchgeführt wird, das mindestens ein protisches Lösungsmittel enthält, und worin R1 einen 5- bis 6-gliedrigen Arylring mit 1 bis 3 Heteroatomen, die unabhängig voneinander aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei: R1 mit 0 bis 3 Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander aus R, Oxo, CO2R', OR', N(R')2, SR', NO2, Halogen, CN, C(O)N(R')2, NR'C(O)R', SO2R', SO2N(R')2 oder NR'SO2R' ausgewählt sind, jeder R' unabhängig voneinander aus Wasserstoff, aliphatischem C1 bis C4 oder einem 5- bis 6-gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder Arylring mit 0 bis 3 Heteroatomen, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, ausgewählt ist, wobei: R' mit 0 bis 3 Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, Oxo, R°, N(R°)2, OR°, CO2R°, NR°C(O)R°, C(O)N(R°)2, SO2R°, SO2N(R°)2 oder NR°SO2R° ausgewählt sind, jeder R° unabhängig voneinander aus Wasserstoff, aliphatischem C1 bis C6, Phenyl oder einem 5- bis 6-gliedrigen Heteroaryl- oder Heterocyclylrest mit 1 bis 2 Heteroatomen, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, ausgewählt ist, R2 aus Wasserstoff oder aliphatischem C1 bis C3 ausgewählt ist und R3 aus C(R)=NOR, C(R)=NOH, C(O)NHR, C(O)R und CO2R ausgewählt ist, wobei: – wenn R3 C(R)=NOR oder C(R)=NOH bedeutet, jeder R unabhängig voneinander aus T-Ar oder einer aliphatischen C1- bis C6-Gruppe ausgewählt ist, wobei: diese aliphatische C1- bis C6-Gruppe mit 0 bis 3 Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander aus R', Oxo, CO2R', OR', N(R')2, SR', NO2, Halogen, CN, C(O)N(R')2, NR'C(O)R', SO2R', SO2N(R')2 oder NR'SO2R' ausgewählt sind, und T (CH2)y, worin y 0, 1 oder 2 bedeutet, bedeutet, Ar ausgewählt ist aus: (a) einem 3- bis 8-gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder Arylring, (b) einem 3- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, oder (c) einem 5 bis 6-gliedrigen Heteroarylring mit 1 bis 3 Heteroatomen, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei: Ar mit 0 bis 3 Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander aus R', Oxo, CO2R', OR', N(R')2, SR', NO2, Halogen, CN, C(O)N(R')2, NR'C(O)R', SO2R', SO2N(R')2 oder NR'SO2R' ausgewählt sind, und – wenn y 0 bedeutet, Ar aus Pyrazinyl, Tetrahydropyranyl oder Cyclopenten ausgewählt ist.
  35. Verbindung mit der Formel C'':
    Figure 01060001
    worin: R2 aus Wasserstoff, Ethyl, Isopropyl, Cyclopropyl oder Propyl und M aus Natrium, Kalium, Lithium, Cäsium oder Rubidium ausgewählt ist.
  36. Verbindung nach Anspruch 35, worin M Natrium oder Kalium bedeutet.
  37. Verbindung nach Anspruch 35, worin R2 Ethyl bedeutet.
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