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DE60308349T2 - Terphenylderivate, deren herstellung und zusammensetzungen, die diese enthalten - Google Patents

Terphenylderivate, deren herstellung und zusammensetzungen, die diese enthalten Download PDF

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DE60308349T2
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DE
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formula
group
compound
hydrogen
halogen atom
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Francis Barth
Serge Martinez
Murielle Rinaldi-Carmona
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Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Aventis France
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Terphenylderivate, ihre Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten. In der Patentanmeldung FR 2 800 375 werden tricyclische Pyrazolcarbonsäurederivate beschrieben, die auf CBi-Cannabinoidrezeptoren wirken.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit Verbindungen der Formel:
    Figure 00010001
    worin:
    • – R1 für Wasserstoff oder eine C1-C4-Alkylgruppe steht;
    • – R2 für eine C3-C7-Alkylgruppe, eine Indan-1-yl- oder 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalingruppe, wobei diese Gruppen gegebenenfalls durch ein Halogenatom und/oder eine Methylgruppe substituiert sind; einen gesättigten heterocyclischen Rest mit 5–7 Atomen und einem Stickstoffatom, welches durch eine C1-C4-Alkyl-, Benzyl-, C1-C3-Alkoxycarbonyl- oder C1-C4-Alkanoylgruppe substituiert ist; eine NR9R10-Gruppe; eine (CH2)nR11-, CH(CH3)R11- oder (CH2)mN(CH3)R11-Gruppe; einen nichtaromatischen carbocyclischen C3-C12-Rest, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch eine Methylgruppe substituiert ist; steht;
    • – oder R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen in 4-Stellung durch eine Phenyl- oder Benzylgruppe substituierten Piperazin-1-ylrest oder einen in 4-Stellung durch eine Phenyl- oder Benzylgruppe und eine C1-C4-Alkyl- oder C1-C3-Alkanoylgruppe disubstituierten Piperidin-1-ylrest bilden, wobei die Phenyl- oder Benzylgruppensubstituenten an dem Piperazin-1-ylrest oder Piperidin-1-ylrest gegebenenfalls durch ein Halogenatom und/oder eine Methylgruppe substituiert sind;
    • – R3, R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe stehen;
    • – R9 und R10 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit 5 bis 10 Atomen bilden, der gegebenenfalls ein zweites unter O und N ausgewähltes Heteroatom enthält und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch eine C1-C4-Alkyl-, Hydroxyl- oder C1-C4-Alkoxygruppe substituiert ist;
    • – R11 für gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter einem Halogenatom und einer Methylgruppe ausgewählte Substituenten substituiertes Phenyl einen Heteroarylrest mit 6 bis 10 Atomen und einem oder mehreren Stickstoffatomen steht;
    • – n für 1, 2 oder 3 steht;
    • – m für 0, 2 oder 3 steht;
    und Salze, Solvate und Hydrate davon.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können in Form von Basen oder Säureadditionssalzen existieren. Diese Salze werden vorteilhafterweise mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren hergestellt, jedoch gehören auch Salze anderer Säuren, die beispielsweise zur Reinigung oder Isolierung von Verbindungen der Formel (I) verwendet werden können, zur Erfindung.
  • Unter einer Alkylgruppe versteht man einen linearen oder verzweigten Rest, wie insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, N-Pentyl, Isopentyl, N-Hexyl und Isohexyl, wobei für eine C1-C4-Alkylgruppe die Methylgruppe bevorzugt ist und für eine C1-C6-Alkylgruppe tert.-Butyl-, 2-Methylbut-2-yl- und 3,3-Dimethylbut-2-ylgruppen bevorzugt sind.
  • Unter einer C1-C6-Alkoxygruppe versteht man einen linearen oder verzweigten Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Methoxygruppe bevorzugt ist.
  • Unter einem Halogenatom versteht man ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, wobei Fluor-, Chlor- oder Bromatome bevorzugt sind.
  • Die nichtaromatischen carbocyclischen C3-C12-Reste umfassen mono- oder polycyclische, kondensierte oder verbrückte Reste. Zu den monocyclischen Resten gehören Cycloalkylgruppen, beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl, wobei Cyclohexyl und Cyclopentyl bevorzugt sind. Zu den di- oder tricyclischen kondensierten Resten, verbrückten Resten oder Spiroresten gehören beispielsweise Norbornyl-, Bornyl-, Isobornyl-, Noradamantyl-, Adamantyl-, Spiro[5.5]undecanyl- und Bicyclo[2.2.1]heptanylreste, wobei Spiro[5.5]undecanyl und Bicyclo[2.2.1]heptanyl bevorzugt sind.
  • Unter einem gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit 5 bis 10 Atomen, der gegebenenfalls ein zweites Heteroatom wie O oder N enthält, versteht man Reste wie Morpholin-4-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, 3,6-Dihydropyridin-1-yl und Octahydrocyclopenta[c]pyrrol-2-yl, wobei Pyrrolidin-1- yl-, Piperidin-1-yl- und Morpholin-4-yl-Reste bevorzugt sind.
  • Bevorzugt sind unter den erfindungsgemäßen Verbindungen die Verbindungen der Formel (I), worin:
    • – R1 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C4-Alkylgruppe steht;
    • – R2 für eine NR9R10-Gruppe oder einen nichtaromatischen carbocyclischen C3-C12-Rest, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch eine Methylgruppe substituiert ist, steht;
    • – R3, R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe stehen;
    • – R9 und R10 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit 5 bis 10 Atomen bilden, der gegebenenfalls ein zweites unter O und N ausgewähltes Heteroatom enthält und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch eine C1-C6-Alkylgruppe substituiert ist;
    und Salze, Solvate und Hydrate davon.
  • Unter den den Gegenstand der Erfindung bildenden Verbindungen seien die bevorzugten Zusammensetzungen genannt, die durch die folgenden Werte für die Substituenten definiert sind:
    • – R1 steht für ein Wasserstoffatom und/oder
    • – R2 steht für eine unter Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Cyclohexyl, Spiro[5.5]undecanyl, 1,3,3-Trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-2-yl ausgewählte Gruppe und/oder
    • – mindestens einer der Substituenten R3, R4 und R5 steht für ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe und/oder
    • – mindestens einer der Substituenten R6, R7 und R8 steht für ein Halogenatom.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I). Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein funktionelles Derivat von Terphenylsäure der
    Figure 00050001
    worin R3, R4, R5, R6, R7 und R8 die für (I) definierte Bedeutung besitzen, mit einem Amin der Formel HNR1R2 (III), worin R1 und R2 die für (I) definierte Bedeutung besitzen, umsetzt. Gegebenenfalls wird die so erhaltene Verbindung in eines ihrer Salze und/oder Solvate umgewandelt.
  • Als funktionelles Derivat der Säure (II) kann man das Säurechlorid, das Anhydrid, ein gemischtes Anhydrid, einen C1-C4-Alkylester mit gerader oder verzweigter Alkylgruppe, einen aktivierten Ester, beispielsweise den p-Nitrophenylester oder die beispielsweise mit N,N-Dicyclohexylcarbodiimid oder mit Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat (BOP) entsprechend aktivierte freie Säure, verwenden.
  • So kann man bei dem erfindungsgemäßen Verfahren durch Umsetzung von Thionylchlorid mit der Säure der Formel (II) erhaltenes Pyrazol-3-carbonsäurechlorid in einem inerten Lösungsmittel, wie einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Dichlormethan, Dichlorethan oder Chloroform), einem Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran oder Dioxan) oder einem Amid (beispielsweise N,N- Dimethylformamid) unter Inertatmosphäre bei einer Temperatur zwischen 0°C und Umgebungstemperatur in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Triethylamin, N-Methylmorpholin oder Pyridin, mit einem Amin HNR1R2 umsetzen.
  • Bei einer Variante stellt man durch Umsetzung von Chlorameisensäureethylester mit der Säure der Formel (II) in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, das gemischte Anhydrid der Säure der Formel (II) her und setzt dieses in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan, unter Inertatmosphäre bei Umgebungstemperatur und in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, mit einem Amin HNR1R2 um.
  • Die Säuren der Formel (II) können gemäß dem nachstehenden Schema hergestellt werden:
    Figure 00060001
    Alk = (C1-C4)-Alkyl
  • In Schritt a1 wird die Umsetzung des Organoborats der Formel (IV) mit einem 4-Hydroxy-3-iodbenzoesäureester gemäß Farmaco Ed. Sci., 1958, 13, 121, unter den von Suzuki in Helv. Chim. Acta, 1992, 75, 855, beschriebenen Bedingungen durchgeführt.
  • In Schritt b1 wird die Umsetzung mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid ((Tf)2O) in Pyridin die Verbindung der Formel (VI) hergestellt. Diese Verbindung wird in Schritt c1 unter den in J. Org. Chem., 1992, 57, 379, beschriebenen Bedingungen mit einem Organoborat der Formel (VII) gekuppelt.
  • Der so erhaltene Terphenylester wird dann nach bekannten Methoden, beispielsweise in Gegenwart von Kaliumhydroxid zur Säure der Formel (II) verseift.
  • Die Verbindungen der Formel (II), worin alle Substituenten R3 bis R8 für Wasserstoff stehen, werden in der US-PS 4,916,145 und in der Veröffentlichung von T. Sato et al., Bull. Chem. Soc. Jap., 1971, 44(9), 2484-2490, beschrieben; die Verbindungen der Formel (II), worin die Substituenten R3 und R6 gleichzeitig für 3-Methoxy, 4-Methoxy oder 3-Fluor stehen und die anderen Substituenten R4, R5, R6, R7 und R8 für Wasserstoff stehen, werden in der US-PS 4,916,145 beschrieben; die Verbindungen der Formel (II), worin die Substituenten R3, R4 und R6, R7 gleichzeitig für 3,4-Dimethoxy stehen und die Substituenten R5 und R8 für Wasserstoff stehen, werden in der Veröffentlichung von E. Brenna, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1998, 901-904, beschrieben.
  • Die anderen Säuren der Formel (II) und ihre Ester der Formel (VIII) sind neu und bilden eine letzte Ausgestaltung der Erfindung. Gegenstand der Erfindung sind somit auch Verbindungen der Formel:
    Figure 00080001
    worin R3, R4, R5, R6, R7 und R8 die für (I) definierte Bedeutung besitzen und R für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C4-Alkylgruppe steht, mit der Maßgabe, daß R3, R4, R5, R6, R7 und R8 nicht gleichzeitig für Wasserstoff stehen, und mit der Maßgabe, daß dann, wenn R4, R5, R7 und R8 für Wasserstoff stehen, R3 und R6 nicht gleichzeitig für ein Fluoratom in meta-Stellung oder eine Methoxygruppe in meta- oder para-Stellung stehen, und mit der Maßgabe, daß dann, wenn R5 und R8 für Wasserstoff stehen, R3, R4 und R5, R6 nicht gleichzeitig für 3,4-Dimethoxygruppen stehen.
  • Bevorzugt sind insbesondere die Verbindungen der Formel (IIa), worin
    • – R3 in 4-Stellung steht und für ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe steht;
    • – R6 in 2-Stellung steht und für ein Wasserstoff- oder Halogenatom steht;
    • – R7 in 4-Stellung steht und für ein Halogenatom steht;
    • – R4, R5 und R8 für Wasserstoff stehen.
  • Die Amine HNR1R2 (III) sind bekannt oder werden nach bekannten Methoden hergestellt; beispielsweise sei genannt: Chem. Ber. 1986, 119, 1413-1423.
  • Die Verbindungen der Formel (I) besitzen unter den von M. Rinaldi-Carmona et al. (FEBS Letters, 1994, 350, 240-244) beschriebenen experimentellen Bedingungen eine sehr gute in vitro-Affinität (IC50 ≤ 10–7 M) zu CB1-Cannabinoidrezeptoren.
  • Daß es sich bei den Verbindungen der Formel (I) um Antagonisten handelt, wird durch die in Adenylatcyclase-Inhibierungsmodellen gemäß M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 278, 871-878, erhaltenen Ergebnisse belegt.
  • Die Toxizität der Verbindungen der Formel (I) ist mit ihrer Verwendung als Medikament vereinbar.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft gemäß einer anderen ihrer Ausgestaltungen die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes, Solvats oder Hydrats davon zur Herstellung von Medikamenten für die Behandlung von Erkrankungen, an denen die CB1-Cannabinoidrezeptoren beteiligt sind.
  • Beispielsweise und nicht einschränkend eignen sich die Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung als psychotrope Medikamente, insbesondere zur Behandlung von psychiatrischen Störungen einschließlich Angst, Depression, Gemütsstörungen, Schlaflosigkeit, delirante Störungen, obsessive Störungen, Psychosen im allgemeinen, Schizophrenie, sowie zur Behandlung von Störungen, die mit dem Gebrauch von psychotropen Substanzen verbunden sind, insbesondere im Fall des Mißbrauchs einer Substanz und/oder der Abhängigkeit von einer Substanz einschließlich Alkohol- und Nikotinabhängigkeit.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können als Medikamente zur Behandlung von Migräne, Streß, Krankheiten psychosomatischen Ursprungs, Panikattacken, Epilepsie, Bewegungsstörungen, insbesondere Dyskinäsien oder Parkinson-Krankheit, Zittern und Dystonie, verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können auch als Medikamente bei der Behandlung von Gedächtnisstörungen, kognitiven Störungen, insbesondere bei der Behandlung von seniler Demenz, Alzheimer-Krankheit sowie bei der Behandlung von Aufmerksamkeits- oder Vigilanzstörungen verwendet werden. Außerdem eignen sich die Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung als Neuroprotektiva bei der Behandlung von Ischämie, Schädeltraumata und bei der Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen einschließlich Chorea, Chorea Huntingdon und Tourrette-Syndrom.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können als Medikamente bei der Behandlung von Schmerz verwendet werden: neuropathische Schmerzen, periphere akute Schmerzen und entzündungsbedingte chronische Schmerzen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können als Medikamente zur Behandlung von Appetitstörungen, Verlangen (nach Zuckern, Kohlenhydraten, Drogen, Alkohol oder appetitanregenden Substanzen) und/oder Ernährungsstörungen, insbesondere als Appetitzügler oder zur Behandlung von Adipositas oder Bulimie sowie zur Behandlung von Typ-II-Diabetes oder nichtinsulinabhängiger Diabetes verwendet werden. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) als Medikamente zur Behandlung von gastrointestinalen Störungen, diarroischen Störungen, Geschwüren, Erbrechen, Blasen- und Harnstörungen, Störungen endokrinen Ursprungs, Herz-Kreislauf-Störungen, Hypotonie, hemorrhagischem Schock, septischem Schock, chronischer Leberzirrhose, Asthma, Raynaud-Syndrom, Glaukom, Fertilitätsstörungen, Entzündungsphänomenen, Erkrankungen des Immunsystems, insbesondere Autoimmunerkrankungen und neuroinflammatorischen Erkrankungen, wie rheumatoider Arthritis, reaktiver Arthritis, Erkrankungen mit Demyelinisierung, multipler Sklerose, Infektions- und Viruserkrankungen, wie Schlaganfällen, sowie als Me dikamente für die Chemotherapie gegen Krebs und zur Behandlung von Guillain-Barré-Syndrom verwendet werden.
  • Erfindungsgemäß eignen sich die Verbindungen der Formel (I) insbesondere für die Behandlung von psychotischen Störungen, insbesondere Schizophrenie; zur Behandlung von Appetitstörungen und Adipositas; für die Behandlung von Gedächtnisstörungen und kognitiven Störungen und für die Behandlung von Alkohol- und Nikotinabhängigkeit, d. h. für die Alkohol- und Tabakentwöhnung.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft gemäß einer ihrer Ausgestaltungen die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) und von pharmazeutisch unbedenklichen Salzen und Solvaten oder Hydraten davon zur Behandlung der oben aufgeführten Störungen und Erkrankungen.
  • Die erfindungsgemäße Zusammensetzung wird im allgemeinen als Dosiseinheit verabreicht.
  • Die Dosiseinheiten werden vorzugsweise in pharmazeutischen Zusammensetzungen formuliert, in denen der Wirkstoff mit einem pharmazeutischen Hilfsstoff vermischt ist.
  • Somit betrifft die Erfindung gemäß einer anderen ihrer Ausgestaltungen pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder ein Solvat davon enthalten.
  • Die obige Verbindung der Formel (I) und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze oder Solvate davon können in Tagesdosen von 0,01 bis 100 mg pro kg Körpergewicht des zu behandelnden Säugetiers, vorzugsweise in Tagesdosen von 0,02 bis 50 mg/kg, verwendet werden. Beim Menschen kann die Dosis je nach dem Alter des zu behandelnden Patienten oder der Behandlungsart, d. h. prophylaktisch oder heilend, vorzugsweise von 0,05 bis 4000 mg pro Tag und insbesondere von 0,1 bis 1000 mg pro Tag variieren. Diese Dosierungen sind Beispiele für durchschnittliche Situationen, jedoch kann es bestimmte Fälle geben, in denen höhere oder niedrigere Dosen angebracht sind, die ebenfalls zur Erfindung gehören. Gemäß üblicher Praxis wird die für jeden Patienten geeignete Dosis je nach Verabreichungsmodus, Alter, Gewicht und Reaktion des Patienten vom Arzt bestimmt.
  • In den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen, sublingualen, inhalativen, subkutanen, intramuskulären, intravenösen, transdermalen, lokalen oder rektalen Verabreichung kann der Wirkstoff in Dosierungseinheitsform in Abmischung mit herkömmlichen pharmazeutischen Trägern an Tiere und Menschen verabreicht werden. Geeignete Dosierungseinheitsformen umfassen Formen für die orale Verabreichung, wie Tabletten, Gelatinekapseln, Pulver, Granulate und orale Lösungen oder Suspensionen, Formen für die sublinguale und bukkale Verabreichung, Aerosole, Formen zur topischen Verabreichung, Implantate, Formen zur subkutanen, intramuskulären, intravenösen, intranasalen oder intraokularen Verabreichung und Formen für die rektale Verabreichung.
  • In den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen ist der Wirkstoff im allgemeinen in Dosierungseinheiten formuliert, die 0,05 bis 1000 mg, vorteilhafterweise 0,1 bis 500 mg und vorzugsweise 1 bis 200 mg des Wirkstoffs pro Dosierungseinheit für die täglichen Verabreichungen enthalten.
  • In der vorliegenden Beschreibung werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
    • DCM:
    Dichlormethan
    DMF:
    Dimethylformamid
    AcOEt:
    Essigsäureethylester
    RT:
    Raumtemperatur
    Fp.:
    Schmelzpunkt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch LC/UV/-MS-Kopplung (Flüssigkeitschromatographie/UV-Detektion/Massenspektrometrie) analysiert. Gemessen werden der Molekülpeak (M+) und die Retentionszeit (t) in Minuten.
  • Es wird eine Säule der Bauart Xterra Waters® MS C18 von Waters mit den Abmessungen 2,1 × 30 mm, 3,5 μm, bei Raumtemperatur und einer Durchflußrate von 1 ml/Minute verwendet.
  • Das Elutionsmittel hat die folgende Zusammensetzung:
    • – Lösungsmittel A: 0,025% Trifluoressigsäure (TFA) in Wasser
    • – Lösungsmittel B: 0,025% TFA in Acetonitril.
  • Gradient: der Prozentanteil von Lösungsmittel B ändert sich in zwei Minuten von 0 auf 100% mit einem Plateau bei 100% B über einen Zeitraum von einer Minute.
  • Die UV-Detektion erfolgt zwischen 210 nm und 400 nm und die Massendetektion im chemischen Ionisationsmodus bei Normaldruck.
  • Zur Interpretation der NMR-Spektren (NMR = kernmagnetische Resonanz) werden die folgenden Abkürzungen verwendet: s: Singulett; d: Dublett; m: nicht aufgelöstes Multiplett; bs: breites Singulett; dd: Dublett von Dubletts.
  • Herstellung 1.1
    • (IIa): R3, R4, R5 = 4-Cl; R6, R7, R8 = 2,4-DiCl.
    • 4,2'',4''-Trichlor[1,1';2',1'']Terphenyl-4'-carbonsäuremethylester.
  • A) 4-Hydroxy-3-iodbenzoesäure.
  • 30 g 4-Hydroxybenzoesäure werden in 780 ml Wasser mit 18 g Natriumhydroxid versetzt, wonach 49,5 g Natriumiodid zugegeben werden, 675 ml 3,5%ige Natriumhypochloridlösung langsam zulaufen gelassen werden und 13 Stunden bei RT gerührt wird. Nach Zugabe von 60 ml konzentrierter H2SO4 und Abkühlen wird der gebildete Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Man erhält 32,46 g der erwarteten Verbindung, Fp. = 163°C.
  • B) 4-Hydroxy-3-iodbenzoesäuremethylester.
  • 32,46 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Säure werden in eine 138 ml Methanol und 10,36 ml konzentrierte Schwefelsäure enthaltende Mischung gegeben, wonach dreieinhalb Stunden zum Rückfluß erhitzt wird. Nach Einengen des Lösungsmittels unter Vakuum wird der Rückstand in entmineralisiertem Wasser und Diethylether aufgenommen. Nach Neutralisation mit Na2CO3 wird die wäßrige Phase mit AcOEt extrahiert. Dann wird mit Wasser gefolgt von gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Man erhält 32 g der erwarteten Verbindung.
  • C) 2',4'-Dichlor-6-hydroxy-(1,1'-biphenyl)carbonsäuremethylester.
  • 5,6 g 4-Hydroxy-3-iodbenzoesäuremethylester werden unter Argon in 50 ml wasserfreies DMF gegeben, wonach 4,2 g 2,4-Dichlorphenylboronsäure und 5,54 ml Triethylamin gefolgt von 240 mg Tri-ortho-tolylphosphin zugegeben werden und eine Stunde unter Argon gerührt wird. Nach Zugabe von 180 mg Palladiumacetat wird vier Stunden auf 100°C erhitzt. Nach Zugabe von 2 g 2,4-Dichlorphenylboronsäure, 5,54 ml Triethylamin, 120 mg Tri-ortho-tolylphosphin und 180 mg Palladiumacetat wird acht Stunden auf 100°C erhitzt. Nach Einengen unter Vakuum wird der Rückstand in AcOEt aufgenommen und dann mit 10%iger NH4OH-Lösung gewaschen. Nach Extraktion mit AcOEt wird mit Wasser gefolgt von gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Der Rückstand wird getrocknet und dann unter Verwendung einer Mischung von Cyclohexan und AcOEt (82/18; v/v) als Elutionsmittel an Siliciumdioxid chromatographiert, was 3,4 g der erwarteten Verbindung ergibt.
  • D) 2',4'-Dichlor-6-((trifluormethylsulfonyl)oxy)(1,1'-biphenyl)-3-carbonsäuremethylester.
  • 3,27 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung werden zu 150 ml Pyridin gegeben, wonach das Medium auf eine Temperatur zwischen 0°C und 5°C abgekühlt wird und 2,8 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid zugetropft werden. Nach Rühren über Nacht bei RT wird bis zu Trockne eingeengt. Der Rückstand wird unter Verwendung einer Mischung von Cyclohexan/AcOEt (90/10; v/v) als Elutionsmittel an Siliciumdioxid chromatographiert, was 3,2 g der erwarteten Verbindung ergibt.
  • E) 4,2'',4''-Trichlor[1,1';2',1'']terphenyl-4'-carbonsäuremethylester.
  • 3,2 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung werden zu 75 ml Toluol gegeben, wonach 2,33 g 4-Chlorphenylboronsäure gefolgt von 1,55 g Kaliumcarbonat zugegeben werden. Nach 30 Minuten unter Argon werden 1,38 g Tetrakis(triphenylphosphin)palladium zugegeben, wonach die Reaktionsmischung drei Stunden auf eine Temperatur zwischen 80°C und 85°C erhitzt wird. Die Mischung wird über Nacht bei RT stehengelassen und dann mit AcOEt verdünnt und mit 5%iger Na2CO3-Lösung (zweimal) gefolgt von gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Nach Trocknung wird der Rückstand mit einer Mischung aus Cyclohexan/AcOEt (80/20; v/v) an Siliciumdioxid chromatographiert, was 1,83 g der erwarteten Verbindung ergibt, die aus Diisopropylether kristallisiert, Fp. = 136°C.
  • Nach der obigen Verfahrensweise werden die in der nachstehenden Tabelle zusammengestellten Methylester der Säuren der Formel (II) hergestellt.
  • Tabelle 1
    Figure 00160001
  • Beispiel 1: Verbindung 1
  • 4,2'',4''-Trichlor(N-1-piperidinyl)[1,1'; 2',1'']terphenyl-4'carbonsäureamid.
    • (I): R1 = H;
      Figure 00160002
    • R3, R4, R5 = 4-Cl; R6, R7, R8 = 2,4-DiCl
  • A) 4,2'',4''-Trichlor[1,1';2',1'']terphenyl-4'-carbonsäure.
  • 1,33 g der Verbindung aus Herstellung 1.1 werden in 30 ml Ethanol suspendiert, wonach eine Lösung von 0,95 g Kaliumhydroxid in 5 ml Wasser zugegeben wird und zwei Stunden zum Rückfluß erhitzt wird. Nach Abkühlen auf RT wird über Célite® filtriert und unter Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 30 ml Wasser aufgenommen und dann durch Zugabe von 1 N HCl bis pH = 1 angesäuert. Dann wird die Mischung auf einem Eisbad abgekühlt und dann mit AcOEt extrahiert. Nach Waschen mit Wasser und gesättigter NaCl-Lösung erhält man 1,22 g der erwarteten Verbindung, Fp. = 237°C.
  • B) 4,2'',4''-Trichlor[1,1';2',1'']terphenyl-4'-carbonsäurechlorid.
  • 500 mg der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Säure werden in 50 ml Toluol suspendiert, wonach 0,3 ml Thionylchlorid zugegeben werden und zwei Stunden zum Rückfluß erhitzt wird. Nach zweimaligem Einengen des Lösungsmittels erhält man 0,52 g der erwarteten Verbindungen in fester Form.
  • C) 4,2'',4''-Trichlor(N-1-piperidinyl)[1,1';2',1'']terphenyl-4'-carbonsäureamid.
  • Eine Lösung von 0,17 ml Aminopiperidin und 0,22 ml Triethylamin in 10 ml DCM wird auf eine Temperatur zwischen 0°C und 5°C abgekühlt und tropfenweise mit 0,52 g des im vorhergehenden Schritt erhaltenen Säurechlorids in 10 ml DCM versetzt. Die Mischung wird zwei Tage bei +4°C stehen gelassen. Dann wird die Mischung in Eiswasser gegossen, mit DCM extrahiert und mit 5%iger Na2CO3-Lösung gefolgt von gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Nach Trocknen wird der Rückstand unter Verwendung einer Mischung aus Toluol und AcOEt (88/12; v/v) als Elutionsmittel an Siliciumdioxid chromatographiert. Man erhält 0,3 g der erwarteten Verbindung, Fp. = 182°C.
  • In Analogie zu Beispiel 1 werden die nachstehend beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt.
  • Tabelle 2
    Figure 00190001
  • Figure 00200001

Claims (10)

  1. Verbindungen der Formel:
    Figure 00210001
    worin: – R1 für Wasserstoff oder eine C1-C4-Alkylgruppe steht; – R2 für • eine C3-C7-Alkylgruppe, • eine Indan-1-yl- oder 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalingruppe, wobei diese Gruppen gegebenenfalls durch ein Halogenatom und/oder eine Methylgruppe substituiert sind; • einen gesättigten heterocyclischen Rest mit 5–7 Atomen und einem Stickstoffatom, welches durch eine C1-C4-Alkyl-, Benzyl-, C1-C3-Alkoxycarbonyl- oder C1-C4-Alkanoylgruppe substituiert ist; • eine NR9R10-Gruppe; • eine (CH2)nR11-, CH(CH3)R11- oder (CH2)mN(CH3)R11-Gruppe; • einen nichtaromatischen carbocyclischen C3-C12-Rest, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch eine Methylgruppe substituiert ist; steht; – oder R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen in 4-Stellung durch eine Phenyl- oder Benzylgruppe substituierten Piperazin-1-ylrest oder einen in 4-Stellung durch eine Phenyl- oder Benzylgruppe und eine C1-C4-Alkyl- oder C1-C3-Alkanoylgruppe disubstituierten Piperidin-1-ylrest bilden, wobei die Phenyl- oder Benzylgruppensubstituenten an dem Piperazin-1-ylrest oder Piperidin-1-ylrest gegebenenfalls durch ein Halogenatom und/oder eine Methylgruppe substituiert sind; – R3, R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe stehen; – R9 und R10 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit 5 bis 10 Atomen bilden, der gegebenenfalls ein zweites unter O und N ausgewähltes Heteroatom enthält und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch eine C1-C4-Alkyl-, Hydroxyl- oder C1-C4-Alkoxygruppe substituiert ist; – R11 für • gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter einem Halogenatom und einer Methylgruppe ausgewählte Substituenten substituiertes Phenyl • einen Heteroarylrest mit 6 bis 10 Atomen und einem oder mehreren Stickstoffatomen steht; – n für 1, 2 oder 3 steht; – m für 0, 2 oder 3 steht; und Salze, Solvate und Hydrate davon.
  2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, worin: – R1 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C4-Alkylgruppe steht; – R2 für eine NR9R10-Gruppe oder einen nichtaromatischen carbocyclischen C3-C12-Rest, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch eine Methylgruppe substituiert ist, steht; – R3, R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe stehen; – R9 und R10 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen einen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit 5 bis 10 Atomen bilden, der gegebenenfalls ein zweites unter O und N ausgewähltes Heteroatom enthält und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch eine C1-C4-Alkylgruppe substituiert ist; und Salze, Solvate und Hydrate davon.
  3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, worin: – R1 für ein Wasserstoffatom steht und/oder – R2 für eine unter Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Cyclohexyl, Spiro[5.5]undecanyl, 1,3,3-Trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-2-yl steht und/oder – mindestens einer der Substituenten R3, R4 und R5 für ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe steht und/oder – mindestens einer der Substituenten R6, R7 und R8 für ein Halogenatom steht.
  4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man ein funktionelles Derivat von Terphenylsäure der Formel:
    Figure 00230001
    worin R3, R4, R5, R6, R7 und R8 die für eine Verbindung der Formel (I) in Anspruch 1 definierte Bedeutung besitzen, mit einem Amin der Formel HNR1R2 (III), worin R1 und R2 die für eine Verbindung der Formel (I) in Anspruch 1 definierte Bedeutung besitzen, umsetzt.
  5. Verbindungen der Formel:
    Figure 00240001
    worin R3, R4, R5, R6, R7 und R8 die für eine Verbindung der Formel (I) in Anspruch 1 definierte Bedeutung besitzen und R für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C4-Alkylgruppe steht, mit der Maßgabe, daß R3, R4, R5, R6, R7 und R8 nicht gleichzeitig für Wasserstoff stehen, und mit der Maßgabe, daß dann, wenn R4, R5, R7 und R8 für Wasserstoff stehen, R3 und R6 nicht gleichzeitig für ein Fluoratom in meta-Stellung oder eine Methoxygruppe in meta- oder para-Stellung stehen, und mit der Maßgabe, daß dann, wenn R5 und R8 für Wasserstoff stehen, R3, R4 und R5, R6 nicht gleichzeitig für 3,4-Dimethoxygruppen stehen.
  6. Verbindung der Formel (IIa) nach Anspruch 5, worin: – R3 in 4-Stellung steht und für ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe steht; – R6 in 2-Stellung steht und für ein Wasserstoff- oder Halogenatom steht; – R7 in 4-Stellung steht und für ein Halogenatom steht; – R4, R5 und R8 für Wasserstoff stehen.
  7. Medikament, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz, Hydrat oder Solvat davon enthält.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz, Hydrat oder Solvat davon sowie mindestens einen pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff enthält.
  9. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Erkrankungen, an denen der CB1-Cannabinoidrezeptor beteiligt ist.
  10. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von psychotischen Störungen, Gedächtnisstörungen, kognitiven Störungen, Appetitstörungen und Adipositas oder für die Tabak- oder Alkoholentwöhnung.
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Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2479744A1 (en) 2002-03-28 2003-10-09 Paul E. Finke Substituted 2,3-diphenyl pyridines
WO2004029204A2 (en) 2002-09-27 2004-04-08 Merck & Co., Inc. Substituted pyrimidines
US7129239B2 (en) 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
US7247628B2 (en) 2002-12-12 2007-07-24 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US7329658B2 (en) 2003-02-06 2008-02-12 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7176210B2 (en) 2003-02-10 2007-02-13 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7141669B2 (en) 2003-04-23 2006-11-28 Pfizer Inc. Cannabiniod receptor ligands and uses thereof
US7145012B2 (en) 2003-04-23 2006-12-05 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7268133B2 (en) 2003-04-23 2007-09-11 Pfizer, Inc. Patent Department Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7232823B2 (en) 2003-06-09 2007-06-19 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
FR2856684B1 (fr) * 2003-06-26 2008-04-11 Sanofi Synthelabo Derives de diphenylpyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
BRPI0507120A (pt) 2004-01-28 2007-06-19 Hoffmann La Roche compostos, processo para a manufatura dos mesmos, composições farmacêuticas que os compreendem, método para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de cb1 e sua utilização
EP1574211A1 (de) * 2004-03-09 2005-09-14 Inserm Verwendung von CB1-Rezeptor-Antagonisten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Lebererkrankungen
EP1734963A4 (de) 2004-04-02 2008-06-18 Merck & Co Inc Verfahren zur behandlung von menschen mit metabolischen und anthropometrischen störungen
JP4760139B2 (ja) * 2004-05-28 2011-08-31 田辺三菱製薬株式会社 ピロリジン誘導体およびその製法
TW200602314A (en) 2004-05-28 2006-01-16 Tanabe Seiyaku Co A novel pyrrolidine compound and a process for preparing the same
US20060025448A1 (en) 2004-07-22 2006-02-02 Cadila Healthcare Limited Hair growth stimulators
GB0416508D0 (en) * 2004-07-23 2004-08-25 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
FR2876691B1 (fr) * 2004-10-18 2006-12-29 Sanofi Aventis Sa Derives de pyridine, leur preparation, leur application en therapeutique
JP4675969B2 (ja) 2004-11-09 2011-04-27 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ジベンゾスベロン誘導体
WO2006079406A1 (en) * 2005-01-25 2006-08-03 Merck Patent Gmbh Mesogenic compounds, liquid crystal medium and liquid crystal display
MX2007016508A (es) 2005-06-30 2008-03-04 Prosidion Ltd Agonistas del receptor acoplado a la proteina g.
FR2899899A1 (fr) * 2006-04-14 2007-10-19 Sanofi Aventis Sa Derives d'aminomethyl pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
PL1847524T3 (pl) * 2006-04-21 2010-03-31 Cellzome Ltd Pochodne terfenylu do leczenia choroby Alzheimera
JP2010500300A (ja) 2006-08-08 2010-01-07 サノフィ−アベンティス アリールアミノアリール−アルキル−置換イミダゾリジン−２，４−ジオン、それらの製造法、それらの化合物を含有する薬剤、およびそれらの使用
AR064735A1 (es) 2007-01-04 2009-04-22 Prosidion Ltd Agonistas de gpcr y composicion farmaceutica en base al compuesto
GB0700122D0 (en) 2007-01-04 2007-02-14 Prosidion Ltd GPCR agonists
BRPI0806312A2 (pt) 2007-01-04 2011-09-06 Prosidion Ltd agonistas cgpr piperidina
CL2008000017A1 (es) 2007-01-04 2008-08-01 Prosidion Ltd Compuestos derivados de heterociclos de nitrogeno y oxigeno, agonistas de gpcr; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento de la obesidad, diabetes, sindrome metabolico, hiperlipidemia, toleranci
JP2010514828A (ja) 2007-01-04 2010-05-06 プロシディオン・リミテッド ピペリジンｇｐｃｒアゴニスト
GB0702862D0 (en) * 2007-02-14 2007-03-28 Univ Aberdeen Therapeutic compounds
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
WO2008151257A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
GB0720390D0 (en) 2007-10-18 2007-11-28 Prosidion Ltd G-Protein coupled receptor agonists
GB0720389D0 (en) 2007-10-18 2008-11-12 Prosidion Ltd G-Protein Coupled Receptor Agonists
WO2009149279A2 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2010003624A2 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Sanofi-Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
CA2730603C (en) 2008-07-16 2019-09-24 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
KR20120060207A (ko) 2009-08-26 2012-06-11 사노피 신규한 결정성 헤테로방향족 플루오로글리코시드 수화물, 이들 화합물을 포함하는 약제 및 이들의 용도
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
GB2486631A (en) * 2010-12-01 2012-06-27 Univ Sheffield Phenol/quinone boronic acids/esters and method of preparation thereof
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120051A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683702B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120057A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683701B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2970384A1 (de) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonisten der guanylatcyclase und deren verwendungen
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
AU2014274812B2 (en) 2013-06-05 2018-09-27 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same
CN105175241B (zh) * 2015-08-28 2017-09-29 浙江工业大学 三联苯类化合物及其制备方法和应用
JPWO2018159650A1 (ja) * 2017-02-28 2019-12-19 東レ株式会社 グアニジン誘導体及びその医薬用途

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4916145A (en) * 1987-07-10 1990-04-10 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted n-[(pyridyl)alkyl]aryl-carboxamide
FR2800375B1 (fr) * 1999-11-03 2004-07-23 Sanofi Synthelabo Derives tricycliques d'acide pyrazolecarboxylique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant

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EP1497274B1 (de) 2006-09-13
FR2838439A1 (fr) 2003-10-17
WO2003084943A3 (fr) 2004-04-01
CN100432062C (zh) 2008-11-12
JP4634717B2 (ja) 2011-02-16
DE60308349D1 (de) 2006-10-26

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