DE60304596T2

DE60304596T2 - In 3-position heterocyclisch substituierte pyridoindolonderivate, ihre herstellung und ihre therapeutische verwendung

Info

Publication number: DE60304596T2
Application number: DE60304596T
Authority: DE
Inventors: Bernard Bourrie; Pierre Casellas; Jean-Marie Derocq; Samir Jegham; Yvette Muneaux
Original assignee: Sanofi Aventis France
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 2002-10-23
Filing date: 2003-10-21
Publication date: 2007-05-10
Anticipated expiration: 2023-10-22
Also published as: JP2006505577A; FR2846330B1; ATE323091T1; EP1556380A1; AR041690A1; JP4599164B2; DE60304596D1; FR2846330A1; TW200418853A; AU2003292285A1; CY1105158T1; PT1556380E; DK1556380T3; ES2263033T3; WO2004037821A1; EP1556380B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft in 3-Stellung mit einer heterocyclischen Gruppe substituierte Pyridoindolonderivate, ihre Herstellung und ihre Anwendung in der Therapeutik.
In der französischen Patentschrift 97 08409 werden Verbindungen der Formel:
beschrieben, worin:

– x ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe darstellt;
– r₁ ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt;
– r₂ eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt; oder auch
– r₁ und r₂ gemeinsam eine (CH₂)₃-Gruppe bilden;
– r₃ entweder eine gegebenenfalls mit einem Halogenatom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe oder eine Thienylgruppe darstellt.

In der Beschreibung dieser Patentschrift wird erwähnt, dass die Verbindungen der Formel (A), die eine Affinität zu den mit GABA_A-Rezeptoren assoziierten Omega-Modulatorstellen aufweisen, bei der Behandlung von Leiden, die mit Störungen der gabaergen Übertragung, die mit Subtypen von GABA_A-Rezeptoren assoziiert sind, im Zusammenhang stehen, wie Angstzuständen, Schlafstörungen, Epilepsie usw., verwendet werden können.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen mit Antikrebswirkung, die der Formel:
entsprechen, worin:

– R₁ ein Wasserstoffatom oder eine (C₁-C₄)Alkylgruppe darstellt;
– R₂ ein Wasserstoffatom oder eine (C₁-C₄)Alkylgruppe darstellt;
– R₃ ein mit einer Methylgruppe mono- oder polysubstituiertes Thienyl darstellt; oder einen monocyclischen oder bicyclischen heterocyclischen Rest, der ausgewählt ist unter: einem Pyridyl, einem N-Oxidopyridyl, einem Pyrazol, einem (N-Phenyl)pyrazol, einem (N-Halogenphenyl)pyrazol, einem Furyl, einem Indolyl, einem (N-Benzyl)indolyl, einem (N-Halogenbenzyl)indolyl, einem Benzothienyl, einem Benzofuryl, wobei besagte Reste nicht substituiert sind oder ein- oder mehrfach mit einem Halogenatom oder einer Methyl- oder Methoxygruppe substituiert sind;
– R₄ und R₅ gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe, ein Hydroxymethyl, (C₁-C₄)Alkyl, Trifluormethyl, (C₁-C₄)Alkoxy, (C₁-C₄)Alkoxycarbonyl, ein Cyano darstellen.

Die Verbindungen der Formel (I) können in Form von Basen oder Additionssalzen mit Säuren vorliegen. Derartige Additionssalze sind Teil der Erfindung.
Diese Salze werden vorteilhafterweise mit pharmazeutisch annehmbaren Salzen hergestellt, aber die Salze anderer verwendbarer Säuren, beispielsweise zur Reinigung oder Isolierung der Verbindungen der Formel (I), sind ebenfalls Teil der Erfindung.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch in Form von Hydraten oder Solvaten vorliegen, nämlich in Form von Assoziationen oder Kombinationen mit einem oder mehreren Wassermolekülen oder mit einem Lösungsmittel. Derartige Hydrate und Solvate sind ebenfalls Teil der Erfindung.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung versteht man unter:

– einem Halogenatom: Fluor, Chlor, Brom oder Jod;
– einer (C₁-C₄)Alkylgruppe: eine lineare oder verzweigte gesättigte aliphatische Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Als Beispiel seien Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- und tert-Butylgruppen genannt;
– einer (C₁-C₄)Alkoxygruppe: einen O-Alkylrest, in dem die Alkylgruppe die oben angegebene Bedeutung besitzt.

Gegenstand der Erfindung sind ganz besonders Verbindungen der Formel (I), worin:

– R₁ ein Wasserstoffatom oder eine (C₁-C₄)Alkylgruppe darstellt;
– R₂ ein Wasserstoffatom oder eine (C₁-C₄)Alkylgruppe darstellt;
– R₃ ein mit einer Methylgruppe mono- oder polysubstituiertes Thienyl darstellt; oder einen monocyclischen oder bicyclischen heterocyclischen Rest, der ausgewählt ist unter: einem Pyridyl, einem Pyrazol, einem (N-Phenyl)pyrazol, einem (N-Halogenophenyl)pyrazol, einem Furyl, einem Indolyl, einem (N-Benzyl)indolyl, einem (N-Halogenobenzyl)indolyl, einem Benzothienyl, einem Benzofuryl, wobei besagte Reste nicht substituiert sind oder ein- oder mehrfach mit einem Halogenatom oder einer Methylgruppe substituiert sind;
– R₄ oder R₅ gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe, ein Hydroxymethyl, (C₁-C₄)Alkyl, Trifluormethyl, (C₁-C₄) Alkoxy, (C₁-C₄) Alkoxycarbonyl, ein Cyano darstellen.

Unter den Verbindungen der Formel (I), die Gegenstand der Erfindung sind, seien die bevorzugten Verbindungen genannt, die folgendermaßen definiert sind:

– R₁ stellt ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe dar;
– und/oder R₂ stellt eine Methylgruppe dar;
– und/oder R₃ stellt einen heterocyclischen Rest dar, der ausgewählt ist unter einem N-Oxidopyridyl, einem Pyridyl, einem Benzothienyl, wobei besagte Reste nicht substituiert sind oder ein- oder mehrfach mit einem Halogenatom oder einer Methyl- oder Methoxygruppe substituiert sind;
– und/oder R₄ stellt eine Methylgruppe dar;
– und/oder R₅ stellt ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe dar.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind insbesondere die folgenden Verbindungen:

• 1,6-Dimethyl-3-pyridin-4-yl-1,9-dihydro-2H-pyrido[2,3-b]indol-2-on,
• 1,6,9-Trimethyl-3-pyridin-4-yl-1,9-dihydro-2H-pyrido[2,3-b]indol-2-on,
• 1,6-Dimethyl-3-(1-oxidopyridin-4-yl)-1,9-dihydro-2H-pyrido[2,3-b]indol-2-on,
• 3-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-1,6-dimethyl-1,9-dihydro-2H-pyrido[2,3-b]indol-2-on,
• 3-(1-Benzothien-5-yl)-1,6-dimethyl-1,9-dihydro-2H-pyrido[2,3-b]indol-2-on,
• 3-(5-Chlor-1-benzothien-3-yl)-1,6,9-trimethyl-1,9-dihydro-2H-pyrido[2,3-b]indol-2-on,
• 3-(1H-Indol-1-yl)-1,6-dimethyl-1,9-dihydro-2H-pyrido[2,3-b]indol-2-on,
• 3-(3-Chlorpyridin-4-yl)-1,6-dimethyl-1,9-dihydro-2H-pyrido[2,3-b]indol-2-on,
• 3-(2,6-Dimethoxypyridin-4-yl)-1,6-dimethyl-1,9-dihydro-2H-pyrido[2,3-b]indol-2-on,
• 3-(2,6-Dimethoxypyridin-4-yl)-1,6,9-trimethyl-1,9-dihydro-2H-pyrido[2,3-b]indol-2-on,

Erfindungsgemäß können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden.
Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass:
Man ein 2-Aminoindol der Formel:
worin R₁, R₂, R₄ und R₅ wie für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind, mit einem Ester der Formel:
worin R₃ wie für eine Verbindung der Formel (I) definiert ist und Alk ein C₁-C₄-Alkyl darstellt, umsetz.
Die Umsetzung wird in einem aprotischen, polaren und vorzugsweise basischen Lösungsmittel, beispielsweise in Pyridin, bei einer Temperatur zwischen Umgebungstemperatur und der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt.
Die Aminoindole der Formel (II) sind nach Methoden wie denjenigen gemäß Khim. Geterosikl, Soedin., 1973, 12, 647–652 und J. Heterocycl. Chem., 1975, 12, 135–138, zugänglich.
Bestimmte 2-Aminoindolderivate der Formel (II) sind bekannt und in Khim. Geterotsikl. Soedin., 1973, 4, 511–515; Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 1992, 27 (9), 908–918; Chem. Heterocycl. Compd, (Engl. Transl.), 1970, 6, 338–343; Tetrahedron, 1971, 27, 775–785; Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.), 1990, 24 (11), 810–812; Tetrahedron Lett., 1996, 37 (28), 4931–4932; beschrieben.
Die Ester der Formel (III) können nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:
Die Essigsäureester der Formel (IV) oder die entsprechenden Säurederivate sind allgemein bekannt und/oder im Handel erhältlich.
Der Methylester von 2-(4,5-Dimethyl-2-thienyl)essigsäure ist in J. Heterocycl. Chem., 1988, 25, 1571–1581, beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch nach einem Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, dass:
Man ein Aminoindol der Formel:
worin R₁, R₂, R₄ und R₅ wie für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind, mit einem Ester der Formel:
worin R₃ wie für eine Verbindung der Formel (I) definiert ist und Alk ein (C₁-C₄)-Alkyl darstellt, umsetzt.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem protischen und polaren Lösungsmittel, vorzugsweise in saurem Milieu, bei einer Temperatur zwischen Umgebungstemperatur und der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel (VI) wird mit Hilfe von Dimethoxy-N,N-dimethylmethanamin (VII) in Anlehnung an das Verfahren gemäß J. Org. Chem., 1982, 47, 2846–2851, oder unter Verwendung von Bredereck-Reagens (tert-Butoxybis(dimethylamino)methan) gemäß J. Org. Chem., 1982, 15, 2846–2851, und gemäß dem folgenden Reaktionsschema durchgeführt:
Die Herstellung bestimmter erfindungsgemäßer Verbindungen wird in den folgenden Beispielen beschrieben. Diese Beispiele sollen die vorliegende Erfindung nicht einschränken, sondern lediglich erläutern. Die Zahlen der Verbindungen in den Beispielen beziehen sich auf diejenigen in der nachstehenden Tabelle, in der die chemischen Strukturen und die physikalischen Eigenschaften einiger erfindungsgemäßer Verbindungen aufgeführt sind.
Die im Protonen-NMR (NMR = kernmagnetische Resonanz) beobachteten Signale werden in DMSO-d₆, gegebenenfalls mit TFA, aufgenommen; als Referenz dient DMSO, das in einem Abstand von 2,50 ppm von Tetramethylsilan liegt. Die chemischen Verschiebungen 6 sind in ppm angegeben, und die Signale sind folgendermaßen angegeben:
s: Singulet; bs: breites Singulet; d: Dublet; d.d: Dublet von Dublet; t: Triplet; td: doublet von Triplet; q: Quartet; m: massiv; mt: Multiplet.
In den folgenden Herstellungen und Beispielen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
TFD: Trifluoressigsäure
DMSO: Dimethylsulfoxid
DCM: Dichlormethan
DMF: Dimethylformamid
AcOEt: Essigsäureethylester
AcOH: Essigsäure
MTBE: Methyl-tert-butylether
UT: Umgebungstemperatur
DC: Dünnschichtchromatographie.
Herstellung der Verbindungen der Formel (II)
Die Verbindungen der Formel (II) können in 2 tautomeren Formen vorliegen:
Herstellung 1.1
N,1,5-Trimethyl-1H-indol-2-amin-hydrochlorid.
A) N'-(4-Methylphenyl)acetohydrazid.
104,8 g 1-(4-Methylphenyl)hydrazin-hydrochlorid werden in 525 ml Essigsäureisopropylester gelöst und mit einer Lösung von 104,8 g Kaliumcarbonat in 300 ml Wasser versetzt, wonach die Mischung gerührt wird, bis der Feststoff verschwunden ist. Nach Zugabe von 77,4 g Essigsäureanhydrid unter Einhaltung einer Temperatur von weniger als 20°C wird bei 20°C gerührt. Man beobachtet die Bildung eines Niederschlags, der beim Erwärmen auf ungefähr 55–60°C verschwindet. Die organische Phase wird 2-mal mit 200 ml Wasser gewaschen und dann über Nacht auf 0–5°C abgekühlt. Das gebildete Produkt wird abfiltriert und dann 2-mal mit 100 ml MTBE gewaschen.
NMR CDCl₃ (300 MHz): 2,02 ppm: s: 3H; 2,29 ppm: s: 3H; 6,14 ppm: d: 1H; 6,73 ppm: d: 2H; 7,03 ppm: d: 2H: 7,72 ppm: s: 1H.
B) N,N'-Dimethyl-N'-(4-methylphenyl)acetohydrazin.
60 g Hydrazin aus der vorhergehenden Stufe und 11,8 g Tetrabutylammoniumbromid werden in 240 ml Toluol suspendiert und mit 292 g 50 %igem NaOH in Wasser gefolgt von 155,6 g Methyljodid versetzt. Nach Zugabe von 83 g Natriumplätzchen wird das Reaktionsmedium 6 Stunden auf 80°C erhitzt. Dann wird auf 30–35°C abgekühlt und mit 500 ml Wasser versetzt. Die organische Phase wird 3-mal mit 100 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird durch azeotropes Abdestillieren des Wassers unter vermindertem Druck getrocknet.
NMR CDCl₃ (300 MHz): 2,15 ppm: s: 3H; 2,31 ppm: s: 3H; 2,95 ppm: s: 3H; 3,10 ppm: s: 3H; 6,63 ppm: d: 2H; 7,13 ppm: d: 2H.
C) N,1,5-Trimethyl-1H-indol-2-amin-hydrochlorid.
Das Produkt aus der vorhergehenden Stufe wird in Toluol gelöst und nach Zugabe von 61,5 g Phosphoroxidchlorid 2 Stunden auf 80°C erhitzt. Nach Zugabe von 100 ml Essigsäureethylester bei 80°C wird das Medium auf UT abgekühlt. Der Niederschlag wird abfiltriert und dann 2-mal mit 50 ml Essigsäureethylester gewaschen, Fp. = 222°C.
NMR DMSO-d₆ (200 MHz): 2,36 ppm: s: 3H; 3,11 ppm: s: 3H; 3,49 ppm: s: 3H; 4,29 ppm; s: 1H; 7,25–7,35 ppm: m: 3H; 10,07 ppm: m: 1H.
Herstellung 1.2
Dimethyl-1H-indol-2-amin-dihydrochlorid.
A) N'-(4-Methylphenyl)acetohydrazid.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung wird nachstehend beschrieben.
5 g 1-(4-Methylphenyl)hydrazin werden in Wasser gelöst und dann mit Triethylamin versetzt, bis das Salz neutralisiert ist. Dann wird mit AcOEt extrahiert, wonach das Extrakt bis zur Trockne eingedampft wird. Der gebildete Niederschlag wird in 30 ml Ether gelöst und dann tropfenweise mit einer Lösung von 4,6 ml Essigsäureanhydrid in 30 ml Ether versetzt. Nach 15 Minuten Rühren bei 0°C wird der gebildete Niederschlag abfiltriert, was 3 g der erwarteten Verbindung ergibt.
NMR CDCl₃ (300 MHz): 2,02 ppm: s: 3H; 2,29 ppm: s: 3H; 6,14 ppm: d: 1H; 6,73 ppm: d: 2H: 7,03 ppm: d: 2H; 7,72 ppm: s: 1H.
B) N-Methyl-N'-(4-methylphenyl)acetohydrazid
0,8 g 60 % NaH wird in 30 ml DMF gelöst. Bei 0°C werden 3,2 g Hydrazin aus der vorhergehenden Stufe in 20 ml DMF zugetropft. Nach Beendigung der Gasentwicklung werden 1,8 ml Methyljodid zugegeben, wonach 1 Stunde bei UT gerührt wird. Die Mischung wird auf eine gesättigte NH₄Cl-Lösung gegossen, wonach mit AcOEt extrahiert wird. Nach mehrmaligem Waschen mit gesättigter NaCl-Lösung wird bis zur Trockne eingedampft. Durch chromatographische Reinigung an einer Kieselgelsäule unter Verwendung einer Mischung von AcOEt/Heptan (25/75; v/v) und dann (50/50; v/v) als Elutionsmittel erhält man 1,0 g der erwarteten Verbindung in Form eines weißen Pulvers.
NMR CDCl₃ (200 MHz): 2,21 ppm: s: 3H; 2,32 ppm: s: 3H; 3,15 ppm: s: 3H; 5,88 ppm: s: 1H; 6,64 ppm: d: 2H, 7,12 ppm: d: 2H.
C) N,5-Dimethyl-1H-indol-2-amin-dihydrochlorid.
1,0 g der Verbindung aus der vorhergehenden Stufe wird in 20 ml POCl₃ gelöst, wonach 2 Stunden auf 100°C erhitzt wird. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und dann mit Ether versetzt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und mit Ether gewaschen, was 1,3 g der erwarteten Verbindung ergibt.
NMR DMSO-d₆ (300 MHz): 2,31 ppm: s: 3H; 3,05 ppm: s: 3H; 4,14 ppm: s: 2H; 7,07–7,23 ppm: m: 3H; 10,51 ppm: s: 1H; 12,37 ppm: d: 1H.
Herstellung der Zwischenprodukte der Formel (III) und (VI)
Die Verbindungen (III) können in 2 tautomeren Formen vorliegen:
Herstellung 2.1
3-(Dimethylamino)-2-(2-pyridinyl)-2-propensäuremethylester (VI).
10 g 2-(2-Pyridinyl)essigsäureethylester, 39 ml Dimethoxy-N,N-dimethylmethanamin und 1,5 ml N,N,N',N'-Tetramethylendiamin werden vermischt und 18 Stunden auf 130°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird in 120 ml einer Mischung von gleichen Volumina von AcOEt und gesättigter NH₄Cl-Lösung aufgenommen. Die organische Phase wird absetzen gelassen, mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft, was der erwartete Produkt in Form eines Öls ergibt.
NMR (250 MHz DMSO): 1,1 ppm: t: 3H; 2,6 ppm: s: 6H; 4 ppm: q: 2H; 7,1–7,3 ppm: m: 2H; 7,5 ppm: s: 1H; 7,6 ppm: mt: 1H; 8,5 ppm: d: 1H.
Herstellung 2.2
3-Hydroxy-2-(4-pyridinyl)propensäuremethylester (III).
9 g 2-(4-Pyridinyl)essigsäureethylester und 1,35 g 95 %iges NaH werden in 90 ml Toluol vermischt. Die Mischung wird 30 Minuten auf 100°C erhitzt und dann abgekühlt und mit 8,8 ml Ameisensäureethylester versetzt. Dann wird 1 Stunde bei UT und 45 Minuten bei 100°C gerührt. Danach wird das Reaktionsmedium abgekühlt und mit 25,5 ml 2N HCl versetzt. Nach Filtration wird der gebildete Niederschlag in AcOEt und dann in Ether aufgenommen, was 5,65 g der erwarteten Verbindung ergibt.
NMR (200 MHz DMSO): 1,1 ppm: t: 3H; 4 ppm: q: 2H; 8 ppm: d: 2H; 8,6 ppm: d: 2H; 9,7 ppm: s: 1H.
Die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Zwischenprodukte wurden in Analogie zur Herstellung 2.1 hergestellt: (Me steht für Methyl) TABELLE 1

(a): Das Zwischenprodukt 2.8 wird aus (1-Oxidopyridin-4-yl)essigsäureethylester durch Einwirkung von Bredereck-Reagens unter 2 Stunden Erhitzen auf 85°C hergestellt.
(b): Die Verbindung aus Herstellung 2.10 wird durch Einwirkung von Bredereck-Reagens auf (3-Chlorpyridin-4-yl)essigsäuremethylester erhalten, welches seinerseits folgendermaßen hergestellt wird. 13,25 ml Diisopropylamin und 58,79 ml 1,6M BuLi in Hexan werden bei –78°C zu 160 ml THF gegeben, wonach 10 g 3-Chlor-4-methylpyridin (hergestellt gemäß J. Organomet. Chem., FR, 1981, 216 (2), 139–147) in 10 ml THF zugegeben werden. Die Mischung wird 30 Minuten bei 50°C gerührt, mit 12,11 ml Dimethylcarbonat versetzt und 30 Minuten bei 50°C gefolgt von 18 Stunden bei UT gerührt. Nach Zugabe von 100 ml Essigsäureethylester wird mit 100 ml Essigsäureethylester extrahiert (3-mal). Durch Trocknen über MgSO₄ und Eindampfen gefolgt von Chromatographie an Kieselgel erhält man 310 mg der erwarteten Verbindung. NMR DMSO/THA (200 MHz): 3,6 ppm: m: 3H; 3,85 ppm: s: 2H; 7,45 ppm d: 1H; 8,4 ppm: d: 1H; 8,6 ppm: s: 1H.
(c): Die Verbindung aus Herstellung 2.11 wird durch Einwirkung von Bredereck-Reagens auf (2,6-Dimethoxypyridin-4-yl)essigsäuremethylester hergestellt. Diese Verbindung wird gemäß den folgenden Stufen hergestellt.

A) 4-Brommethyl-2,6-dimethoxypyridin.
1 g (2,6-Dimethoxypyridin-4-yl)methanol, hergestellt gemäß J. Heterocl. Chem., 1974, 11, 251, wird in 20 ml CH₂Cl₂ gelöst und mit 0,84 ml PBr₃ versetzt, wonach 10 Stunden bei UT gerührt wird. Nach Zusatz von Pentan wird der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit Pentan gewaschen und dann getrocknet, was 850 mg der erwarteten Verbindung ergibt.
NMR DMSO (200 MHz): 3,75 ppm: s: 6H; 4,45 ppm: s: 2H; 6,35 ppm: s: 2H.
B) 4-Cyanomethyl-2,6-dimethoxypyridin.
4,3 g der Verbindung aus der vorhergehenden Stufe werden mit 40 ml EtOH und 2,33 g KCN versetzt, wonach die Mischung 2 Stunden am Rückfluss erhitzt und dann durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit wird. Der Rückstand wird in CH₂Cl₂ aufgenommen, wonach mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft wird. Der erhaltene Feststoff wird mit Pentan gewaschen, was 1,8 g der erwarteten Verbindung ergibt.
NMR DMSO (200 MHz): 3,9 ppm: s: 6H; 4,1 ppm: s: 2H; 6,4 ppm; s: 2H.
C) 2,6-Dimethoxypyridin-4-essigsäure.
1,62 g der Verbindung aus der vorhergehenden Stufe werden zu 50 ml EtOH gegeben und mit 2,96 ml 10N NaOH versetzt, wonach die Mischung 3 Stunden am Rückfluss erhitzt wird. Nach Eindampfen bis zur Trockne wird in der Minimalmenge Wasser aufgenommen, wonach der pH-Wert durch Zugabe von konzentrierten HCl auf 6 gebracht wird. Nach Extrahieren mit AcOEt, Trocknen und Eindampfen erhält man 1,5 g der erwarteten Verbindung.
NMR DMSO (200 MHz): 3,5 ppm: s: 2H; 3,8 ppm: s: 6H; 6,25 ppm: s: 2H; 12,50 ppm: bs: 1H.
D) (2,6-Dimethoxypyridin-4-yl)essigsäuremethylester.
1,7 g der Verbindung aus der vorhergehenden Stufe werden zu 15 ml MeOH gegeben, wonach auf +4°C abgekühlt wird und 2,5 ml Thionylchlorid zugetropft werden. Nach 1 Stunde Rühren bei UT wird bis zur Trockne eingedampft, mit MeOH aufgenommen und dann erneut eingedampft und getrocknet, was 1 g der erwarteten Verbindung ergibt.
Das folgende Zwischenprodukt wurde in Analogie zu Herstellung 2.2 hergestellt.
Herstellung 2.16

Fp. = 119°C.

BEISPIEL 1: Verbindung 3
1,6,9-Trimethyl-3-(2-pyridinyl)-1,9-dihydro-2H-pyrido[2,3-b]indol-2-on-hydrochlorid.
1 g der Verbindung aus Herstellung 1.1 und 1,25 g der Verbindung aus Herstellung 2.1 werden in 5 ml AcOH vermischt, wonach die Mischung 18 Stunden auf 100°C erhitzt wird. Dann wird das Reaktionsmedium in 80 ml Wasser gegossen, wonach der pH-Wert durch Zugabe von konzentrierter NaOH-Lösung auf 9 eingestellt wird. Die erhaltene gummiartige Substanz wird in 30 ml einer Mischung von AcOEt und DCM (1/1; v/v) gelöst und dann mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Na₂SO₄ wird eingedampft, was zu einem gelben Öl führt, das in etherischen Chlorwasserstoff aufgenommen wird. Der Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet, was 200 mg der erwarteten Verbindung in Form eines gelben Pulvers ergibt, Fp. > 260°C.
NMR (200 MHz DMSO/TFA): 2,2 ppm: s: 3H; 3,9 ppm: s: 6H; 7,1 ppm: d: 1H; 7,2 ppm: d: 1H; 7,6 ppm: m: 2H: 8,2–8,5 ppm: m: 3H; 8,9 ppm: s: 1H.
BEISPIEL 2: Verbindung 2
1,6,9-Trimethyl-3-(4-pyridinyl)-1,9-dihydro-2H-pyrido[2,3-b]indol-2-on-hydrochlorid.
1 g der Verbindung aus Herstellung 1.1 und 0,744 g der Verbindung aus Herstellung 2.2 werden in 10 ml Pyridin vermischt. Nach Erhitzen auf 100°C, bis die Verbindung aus Herstellung 2.2 gemäß DC verschwunden ist, wird das Pyridin abgedampft und der Rückstand in einer Mischung von AcOEt und H₂O (1/1; v/v) aufgenommen. Nach Trocknen über Na₂SO₄ wird die organische Phase eingedampft; der Rückstand wird in AcOEt aufgenommen, und bei Zugabe von etherischem Chlorwasserstoff bildet sich ein Niederschlag. Der Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet, was 180 mg der erwarteten Verbindung in Form eines gelben Pulvers ergibt, Fp. > 250°C.
NMR (200 MHz DMSO): 2,6 ppm: s: 3H; 4 ppm: s: 3H; 4,1 ppm: s: 3H; 7,2 ppm: d: 1H; 7,5 ppm: d: 1H; 7,9 ppm: s: 1H; 8,8 ppm: s: 4H; 9,2 ppm: s: 1H.
BEISPIEL 3: Verbindung 4
1,6-Dimethyl-3-pyridin-4-yl-1,9-dihydro-2H-pyrido[2,3-b]indol-2-on-hydrochlorid.
1,5 g der Verbindung aus Herstellung 1,2 und 2 g der Verbindung aus Herstellung 2.2 werden in 20 ml ACOH gelöst. Nach 18 Stunden Erhitzen auf 100°C wird das Reaktionsmedium in 100 ml Wasser gegossen. Nach Extraktion mit Et₂O wird der pH-Wert der wässrigen Phase durch Zugabe von konzentriertem NaOH auf 10 eingestellt. Dann wird mehrmals mit einer Mischung von AcOEt und CH₂Cl₂ (1/1; v/v) extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wird in der Minimalmenge MeHO gelöst, wonach durch Zugabe von etherischem Chlorwasserstoff gefällt wird. Durch Abfiltrieren, Waschen mit Et₂O und Trocknen erhält man 0,680 g der erwarteten Verbindung.
BEISPIEL 4: Verbindung 10
3-(1-Benzothien-3-yl)-1,6-dimethyl-1,9-dihydro-2H-pyrido[2,3-b]indol-2-on
2 g der Verbindung aus Herstellung 1.2 werden in 10 ml AcOH gelöst, wonach die Mischung auf 100°C erhitzt und dann mit 2,66 g der Verbindung aus Herstellung 2.6 in 10 ml AcOH versetzt wird, wonach 2 Stunden auf 100°C erhitzt wird. Nach Abkühlen und Abfiltrieren wird der Niederschlag 2-mal mit Et₂O gewaschen und dann getrocknet, was 2,47 g der erwarteten Verbindung ergibt.
BEISPIEL 5: Verbindung 9
3-(1-Benzothien-3-yl)-1,6,9-trimethyl-1,9-dihydro-2H-pyrido[2,3-b]indol-2-on
2,46 g der Verbindung aus dem vorhergehenden Beispiel werden in 25 ml DMSO gelöst, wonach 2,7 g K₂CO₃ und 5 ml Methyljodid zugegeben werden. Nach 18 Stunden Rühren bei 40°C wird das Reaktionsmedium abfiltriert, wonach das Filtrat in 300 ml Wasser gegeben wird. Nach erneutem Abfiltrieren wird der Feststoff 3-mal mit Wasser gewaschen. Durch Trocknen, 3-maliges Waschen mit Ether und erneutes Trocknen erhält man 2,44 g der erwarteten Verbindung.
BEISPIEL 6: Verbindung 13
1,6,9-Trimethyl-3-(1-oxidopyridin-4-yl)-2,9-dihydro-1H-pyrido[2,3-b]indol-2-on
300 mg der Verbindung 2 und 30 ml MeOH werden vermischt und dann bei 0°C 373 mg m-Chlorperbenzoesäure in 5 ml CH₂Cl₂ versetzt, wonach die Mischung 3 Stunden bei UT gerührt wird. Nach Eindampfen wird in Natriumbisulfitlösung aufgenommen und dann mit CH₂Cl₂ extrahiert. Nach Trocknen, Eindampfen, Aufnehmen in Et₂O, Filtrieren und erneutes Trocknen erhält man 235 mg der erwarteten Verbindung.
Die physikalischen Eigenschaften einiger erfindungsgemäßer Verbindungen sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt. In dieser Tabelle steht Me für Methyl.
TABELLE 2
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) wurden in vitro an einer Humanbrustkrebszelllinie, nämlich der Linie MDA-MB-231, die von der American Type Culture Collection (Referenz HTB26) erhältlich ist, geprüft.
Die Evaluierung der antiproliferativen Wirkung wird gemäß J.M. Derocq et al., FEBS Letters, 1998, 425, 419–425 durchgeführt; man misst den Grad des Einbaus von [3H]Thymidin in die DNA der behandelten Zellen nach 96 Stunden Inkubation mit einer Verbindung der Formel (I). Der IC₅₀-Wert ist als diejenige Konzentration definiert, die die Zellproliferation um 50% hemmt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen an der Linie MDA-MB-231 einen IC₅₀-Wert auf, der im allgemeinen unter 10 μM liegt.
Die Verbindungen der Formel (I) wurden auch an einer anderen Humanbrustkrebszelllinie, nämlich der multiresistenten MDR-Linie (MDR = Multi-Drug Resistant) mit der Bezeichnung MDA-A₁, geprüft. Diese Linie wird von E. Collomb, C. Dussert und P.M. Martin in Cytometry, 1991, 12(1), 15–25, beschrieben.
Der diese Linie charakterisierende Begriff "multiresistent" bedeutet, dass die Linie allgemein wenig auf häufig verwendete Chemotherapie-Arzneistoffe und insbesondere Antimethodika natürlichen Ursprungs, wie Paclitaxel, Vincristin und Vinblastin, anspricht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen an der multiresistenten Linie MDA-A₁ einen IC₅₀-Wert auf, der im allgemeinen unter 10 μM liegt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden auch in vivo in Mausmodellen von Humantumor-Xenographs gemäß den in der Literatur beschriebenen Methoden geprüft: Mooberry SL et al., Int. J. Cancer, 2003, 104 (4), 512–521; Polin L et al., Invest. New Drugs, 2002, 20 (1), 13–22; Corbett TH et al., Invest. New Drugs, 1999, 17 (1), 17–27. Fragmente von Humantumoren mit einem Durchmesser von 2 bis 3 mm werden subkutan in SCID-Mäuse (SCID = Severe Combined Immunodeficiency) des Balb/C-Stamms (Iffa-Credo, Lyon, Frankreich) implantiert. Beim Erreichen eines Tumorgewichts von 50–60 mg werden die Verbindungen über die Versuchsdauer (20 bis 40 Tage) oral oder intravenös jeden Tag oder alle zwei Tage in Dosen von 10 bis 300 mg/kg pro Verabreichung verabreicht. Das Tumorgewicht wird mit Hilfe der folgenden Formel abgeschätzt: P (Tumorgewicht in mg) _ (a × b²)/2, worin a und b die Länge bzw. die Breite des Tumorimplantats in mm darstellen. Die Messung von a und b wird mit Hilfe einer Schieblehre durchgeführt. Die Antitumorwirksamkeit wird durch Vergleich des durchschnittlichen Gewichts der Tumore in der Gruppe der mit der Testverbindung behandelten Tiere (T) mit demjenigen der Tiere der Kontrollgruppe, denen nur das Lösungsmittel der Verbindung (C) verabreicht worden ist, evaluiert. Diese Messung, die in % des Verhältnisses T/C ausgedrückt wird, wird durchgeführt, wenn C ungefähr 1000 mg erreicht. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten eine in-vivo-Antitumorwirkung (Verhältnis T/C von weniger als 100%), die bei bestimmten Verbindungen mit einem Verhältnis T/C kleiner gleich 42% sehr signifikant waren.
Somit ist erfindungsgemäß offensichtlich, dass die Verbindungen der Formel (I) die Proliferation von Tumorzellen einschließlich der Proliferation von Zellen mit Multiresistenz inhibieren. Es ist außerdem offensichtlich, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Antikrebswirkung aufweisen.
Gegenstand der Erfindung sind somit gemäß einer anderen Ausgestaltung Arzneimittel, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein Additionssalz davon mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder auch ein Hydrat oder ein Solvat der Verbindung der Formel (I) enthalten.
Diese Arzneimittel finden Anwendung in der Therapeutik, insbesondere bei der Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten, die durch die Proliferation von Tumorzellen verursacht oder verschlimmert werden.
Als Inhibitor der Proliferation von Tumorzellen eignen diese Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung von sowohl primären als auch metastatischen soliden Tumoren, Krebs und Karzinomen, insbesondere:
Brustkrebs, Lungenkrebs, Dünndarmkrebs, Kolon- und Rectalkrebs, Atemwegskrebs, Oropharynxkrebs und Hypopharynxkrebs; Ösophaguskrebs, Leberkrebs, Magenkrebs, Gallengangskrebs, Gallenblasenkrebs, Pancreaskrebs; Krebserkrankungen der Harnwege einschließlich der Niere, des Urothels und der Blase; Krebserkrankungen des weiblichen Genitaltrakts einschließlich Gebärmutterkrebs, Gebärmutterhalskrebs, Eierstockkreps, Chloriokarzinom und Trophoblastom; Krebserkrankungen des männlichen Genitaltrakts einschließlich Prostatakrebs, Samenbläschenkrebs, Hodenkrebs, Keimzellentumoren; Krebserkrankungen der Hormondrüsen einschließlich Schilddrüsenkrebs, Hypophysenkrebs, Nebennierenkrebs; Krebserkrankungen der Haut einschließlich Hämangiomen, Melanomen, Sarkomen, einschließlich Kaposi-Sarkom; Tumore des Hirns, der Nerven, der Augen, der Hirnhaut, einschließlich Astrozytomen, Gliomen, Glioblastomen, Retinoblastomen, Neurinomen, Neuroblastomen, Schwannomen, Meningiomen; soliden Tumoren, die sich von bösartigen hämatopoetischen Tumoren ableiten, einschließlich Leukämien, Chloromen, Plasmazytomen, Pilzmykosen, Lymphom oder T-Zellen-Leukämie, non-Hodgkin-Lymphom, bösartigen Hämopatien, Myelomen.
Die vorliegende Erfindung betrifft gemäß einer anderen Ausgestaltung pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten eine wirksame Dosis mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, eines Hydrats oder Solvats der Verbindung und mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff.
Diese Hilfsstoffe werden je nach der gewünschten pharmazeutischen Form und dem gewünschten Verabreichungsmodus unter den üblichen Hilfsstoffen, die dem Fachmann bekannt sind, ausgewählt.
In den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen, sublingualen, subkutanen, intramuskulären, intravenösen, topischen, lokalen, intratrachealen, intranasalen, transdermalen oder rektalen Verabreichung kann der Wirkstoff der obigen Formel (I) oder gegebenenfalls ein Salz, Solvat oder Hydrat davon in Dosierungseinheitsform in Abmischung mit herkömmlichen pharmazeutischen Hilfsstoffen an Tiere und Menschen zur Prophylaxe oder Behandlung der oben aufgeführten Beschwerden und Krankheiten verabreicht werden.
Zu den geeigneten Dosierungseinheitsformen gehören orale Formen, wie Tabletten, Weich- oder Hartgelatinekapseln, Pulver, Granulate und Lösungen oder Suspensionen für die orale Verabreichung, Formen zur sublingualen, bukkalen, intratrachealen, intraokulären und intranasalen Verabreichung oder zur Verabreichung durch Inhalation, Formen zur topischen, transdermalen, subkutanen, intramuskulären oder intravenösen Verabreichung, Formen zur rektalen Verabreichung und Implantate. Für die topische Verabreichung kann man die erfindungsgemäßen Verbindungen in Cremes, Gelen, Pomaden oder Lotionen verwenden.
Die obigen Verbindungen der Formel (I) können in Tagesdosen von 0,002 bis 2000 mg pro Kilogramm Körpergewicht des zu behandelnden Säugetiers und vorzugsweise in Tagesdosen von 0,1 bis 300 mg/kg verwendet werden. Beim Menschen kann die Dosis je nach Alter des Empfängers oder Behandlungsart (profilaktisch oder kurativ) vorzugsweise von 0,02 bis 10.000 mg pro Tag und insbesondere 1 bis 3000 mg variieren.
In bestimmten Fällen können höhere oder niedrigere Dosierungen angebracht sein; derartige Dosierungen fallen auch in den Schutzbereich der Erfindung. Gemäß üblicher Praxis wird die für jeden Patienten geeignete Dosierung je nach Verabreichungsmodus und Gewicht und Reaktion des Patienten vom Arzt bestimmt.
Die vorliegende Erfindung betrifft gemäß einer anderen Ausgestaltung auch ein Verfahren zur Behandlung der oben aufgeführten Pathologien, bei dem man einem Patienten eine wirksame Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Hydrats oder Solvats davon verabreicht.
Erfindungsgemäß können die Verbindungen der Formel (I) in Kombination mit einem (oder mehreren) Antikrebswirkstoff(en) verwendet werden, insbesondere Antitumorverbindungen, wie Alkylierungsmittel, wie Alkylsulfonaten (Busulfan), Dakarbazin, Prokarbazin, Stickstoffloste (Chlormethin, Melphalan, Chlorambuzil), Cyclophosphamid, Iphosphamid; Nitrosoharnstoffen, wie Karmustin, Lomustin, Semustin, Streptozozin; antineoplastischen Alkaloiden, wie Vinkristin, Vinblastin; Taxanen, wie Paklitaxel oder Taxotere; antineoplastischen Antibiotika, wie Aktinomyzin; interkalierenden Mitteln, antineoplastischen Antimetaboliten, Folatantagonisten, Methotrexat; Purinsyntheseinhibitoren, Vurinanalogen, wie Mercaptopurin, 6-Thioguanin; Pyrimidinsyntheseinhibitoren, Aromataseinhibitoren, Capezitabin, Pyrimidinanalogen, wie Fluorurazil, Gemzitabin, Cytarabin und Cytosinarabinosid; Brequinar; Topoisomeraseinhibitoren, wie Kamptothezin oder Etoposid; Hormonagonisten und -antagonisten mit Antikrebswirkung einschließlich Tamoxifen; Kinaseinhibitoren, Imatinib; Wachstumsfaktorinhibitoren; Antiphlogistika, wie Pentosanpolysulfat, Kortikosteroiden, Prednison, Dexamethason; Antitopoisomerasen, wie Etoposid, Antracyclinen einschließlich Doxorubizin, Bleomyzin, Mitomyzin und Methramyzin; Metallkomplexen mit Antikrebswirkung, Platinkomplexen, Cisplatin, Carboplatin, Foxaliplatin; Interferon-alpha, Triphenylthiophosphoramid, Altretamin; antiangiogene Mitteln; Thalidomid; Adjuvantien für die Immuntherapie; Impfstoffen.
Die vorliegende Erfindung betrifft gemäß einer anderen Ausgestaltung auch ein Verfahren zur Behandlung der oben aufgeführten Pathologien, bei dem man einem Patienten eine wirksame Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Hydrats oder Solvats davon verabreicht.

Claims

Verbindung, die der Formel:
entspricht, worin: – R₁ ein Wasserstoffatom oder eine (C₁-C₄)Alkylgruppe darstellt; – R₂ ein Wasserstoffatom oder eine (C₁-C₄)Alkylgruppe darstellt; – R₃ ein mit einer Methylgruppe mono- oder polysubstituiertes Thienyl darstellt; oder einen monocyclischen oder bicyclischen heterocyclischen Rest, der ausgewählt ist unter: einem Pyridyl, einem N-Oxidopyridyl, einem Pyrazol, einem (N-Phenyl)pyrazol, einem (N-Halogenphenyl)pyrazol, einem Furyl, einem Indolyl, einem (N-Benzyl)indolyl, einem (N-Halogenbenzyl)indolyl, einem Benzothienyl, einem Benzofuryl, wobei besagte Reste nicht substituiert sind oder ein- oder mehrfach mit einem Halogenatom oder einer Methyl- oder Methoxygruppe substituiert sind; – R₄ und R₅ gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe, ein Hydroxymethyl, (C₁-C₄)Alkyl, Trifluormethyl, (C₁-C₄)Alkoxy, (C₁-C₄)Alkoxycarbonyl, ein Cyano darstellen; sowohl in Form von Base oder Additionssalz mit einer Säure als auch in Form von Hydrat oder Solvat.
Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass: – R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt; – und/oder R₂ eine Methylgruppe darstellt; – und/oder R₃ einen heterocyclischen Rest darstellt, der ausgewählt ist unter einem N-Oxidopyridyl, einem Pyridyl, einem Benzothienyl, wobei besagte Reste nicht substituiert sind oder ein- oder mehrfach mit einem Halogenatom oder einer Methyl- oder Methoxygruppe substituiert sind; – und/oder R₄ eine Methylgruppe darstellt; – und/oder R₅ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt; in Form von Base oder Additionssalz mit einer Säure sowie in Form von Hydrat oder Solvat.
Verbindungen gemäß Anspruch 1, ausgewählt unter: – 1,6-Dimethyl-3-pyridin-4-yl-1,9-dihydro-2H-pyrido[2,3-b]indol-2-on; – 1,6,9-Trimethyl-3-pyridin-4-yl-1,9-dihydro-2H-pyrido[2,3-b]indol-2-on; – 1,6-Dimethyl-3-(1-oxidopyridin-4-yl)-1,9-dihydro-2H-pyrido[2,3-b]indol-2-on; – 3-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-1,6-dimethyl-1,9-dihydro-2H-pyrido[2,3-b]indol-2-on; – 3-(1-Benzothien-5-yl)-1,6-dimethyl-1,9-dihydro-2H-pyrido[2,3-b]indol-2-on; – 3-(5-Chlor-1-benzothien-3-yl)-1,6,9-trimethyl-1,9-dihydro-2H-pyrido[2,3-b]indol-2-on; – 3-(1H-Indol-1-yl)-1,6-dimethyl-1,9-dihydro-2H-pyrido[2,3-b]indol-2-on; – 3-(3-Chlorpyridin-4-yl)-1,6-dimethyl-1,9-dihydro-2H-pyrido[2,3-b]indol-2-on; – 3-(2,6-Dimethoxypyridin-4-yl)-1,6-dimethyl-1,9-dihydro-2H-pyrido[2,3-b]indol-2-on; – 3-(2,6-Dimethoxypyridin-4-yl)-1,6,9-trimethyl-1,9-dihydro-2H-pyrido[2,3-b]indol-2-on; in Form von Base oder Additionssalz mit einer Säure sowie in Form von Hydrat oder Solvat.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass: man ein 2-Aminoindol der Formel:
worin R₁, R₂, R₄ und R₅ wie für eine Verbindung der Formel (I) in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Ester der Formel: worin R₃ wie für eine Verbindung der Formel (I) in
Anspruch 1 definiert ist und Alk ein C₁-C₄-Alkyl darstellt, umsetzt.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass: man ein Aminoindol der Formel:
worin R₁, R₂, R₄ und R₅ wie für eine Verbindung der Formel (I) in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Ester der Formel:
worin R₃ wie für eine Verbindung der Formel (I) in Anspruch 1 definiert ist und Alk ein C₁-C₄-Alkyl darstellt, umsetzt.
Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 oder ein Additionssalz dieser Verbindung mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder auch ein Hydrat oder ein Solvat der Verbindung der Formel (I) enthält.
Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein Hydrat oder ein Solvat umfasst.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels, das für die Behandlung und für die Prophylaxe der Krankheiten bestimmt ist, die durch die Proliferation der Tumorzellen verursacht oder verschlimmert werden.