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DE60302156T2 - Indolderivate und deren verwendung als liganden der receptoren cb2 - Google Patents

Indolderivate und deren verwendung als liganden der receptoren cb2 Download PDF

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DE60302156T2
DE60302156T2 DE60302156T DE60302156T DE60302156T2 DE 60302156 T2 DE60302156 T2 DE 60302156T2 DE 60302156 T DE60302156 T DE 60302156T DE 60302156 T DE60302156 T DE 60302156T DE 60302156 T2 DE60302156 T2 DE 60302156T2
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DE
Germany
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group
alkyl
formula
hydrogen
methyl
Prior art date
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Application number
DE60302156T
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DE60302156D1 (de
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Francis Barth
Carole Guillaumont
Murielle Rinaldi-Carmona
Claude Vernhet
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Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Aventis France
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Publication date
Application filed by Sanofi Aventis France filed Critical Sanofi Aventis France
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Publication of DE60302156T2 publication Critical patent/DE60302156T2/de
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, die sich von Indol ableiten, Liganden für CB2-Cannabinoidrezeptoren, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
  • Δ9-THC ist der Hauptwirkbestandteil von Cannabis sativa (Tuner, 1985; In Marijuana 1984, Hrsg. Harvey, DY, IRL Press, Oxford).
  • In zahlreichen Arbeiten wurden nicht nur die psychotropen Wirkungen der Cannabinoide, sondern auch deren Einfluß auf die Immunfunktion beschrieben [Hollister L.E.J. Psychoact. Drugs 24 (1992), 159–164]. In den meisten in-vitro-Studien wurden immunsupprimierende Wirkungen der Cannabinoide gezeigt: Hemmung der durch die Mitogene induzierten Proliferationsreaktionen der T-Lymphozyten und B-Lymphozyten [Luo, Y.D. et al., Int. J.Immunopharmacol. (1992) 14, 49–56, Schwartz, H. et al., J. Neuroimmunol. (1994) 55, 107–115], Hemmung der Aktivität der cytotoxischen T-Zellen [Klein et al., J. Toxicol. Environ. Health (1991) 32, 465–477], Hemmung der mikrobiziden Wirksamkeit der Makrophagen und der TNFα-Synthese [Arata, S. et al., Life Sci. (1991) 49, 473–479; Fisher-Stenger et al. J. Pharm. Exp. Ther. (1993) 267, 1558–1565] sowie Hemmung der zytolytischen Wirksamkeit und der TNFα-Produktion der großen granulären Lymphozyten [Kusher et al. Cell. Immun. (1994) 154, 99–108]. In gewissen Studien wurden Amplifikationseffekte beobachtet: Erhöhung der biologischen Wirksamkeit von Interleukin-1 durch Maus-Makrophagen oder differenzierte Makrophagen-Zellinien aufgrund erhöhter TNFα-Spiegel [Zhu et al., J. Pharm. Exp. Ther. (1994) 270, 1334–1339; Shivers, S.C. et al. Life Sci. (1994) 54, 1281–1289].
  • Die Auswirkungen der Cannabinoide beruhen auf einer Wechselwirkung mit spezifischen, hochaffinen Rezeptoren, mit den G-Proteinen gekoppelt und liegen zentral (Devane et al., Molecular Pharmacology (1988), 34, 605–613) und peripher (Nye et al., J. Pharmacol. und Exp. Ther. (1985), 234, 784–791; Kaminski et al., Molecular Pharmacol. (1992), 42, 736–742; Munro et al., Nature (1993), 365, 61–65) vor.
  • Die zentralen Auswirkungen der Cannabinoide unterstehen einem ersten Typ von Cannabinoidrezeptor (CB1), der in erster Linie im Gehirn, jedoch auch peripher, vorliegt. Weiterhin klonierten Munro et al. [Nature (1993) 365, 61–65] einen zweiten Typ von Cannabinoidrezeptor, der CB2 genannt wird und der peripher, genauer gesagt auf den Zellen immunologischen Ursprungs, vorhanden ist. Das Vorhandensein von CB2-Cannabinoidrezeptoren auf den Lymphzellen kann die Immunmodulation, die von den Cannabinoidrezeptor-Agonisten ausgeübt wird und oben beschrieben ist, erklären.
  • Im Stand der Technik wird erwähnt, daß gewisse Indolderivate eine Affinität für die CB2-Rezeptoren aufweisen. So beschreibt das US-Patent 5,532,237 Verbindungen der Formel
    Figure 00020001
    in der die Substituenten verschiedene Werte annehmen, und die Patentanmeldung EP 833 818 beschreibt Verbindungen der Formel
    Figure 00030001
    in der die Substituenten verschiedene Werte aufweisen.
  • Weiterhin beschreibt das US-Patent 4,581,354, daß aktive Indolderivate der Formel
    Figure 00030002
    in der Z Sauerstoff oder eine NOH-Gruppe bedeuten kann, schmerzstillend und entzündungshemmend sind.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der
    Figure 00030003
    in der:
    • – Ar.
    • (a) ein Phenyl, das durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt unter: einem Halogenatom, einer (C1-4)-Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino-, Nitro-, Hydroxyl-, (C1-4)Alkoxy-, (C1-4)Alkylsulfanyl-, (C1-4)Alkylsulfonyl-Gruppe, mono-, di- oder tri-substituiert ist;
    • (b) ein Naphthyl, das unsubstituiert oder ein oder zweimal mit einem Halogenatom, einer (C1-4)Alkyl- oder Trifluormethylgruppe substituiert ist, darstellt;
    • – A einen (C2-6)Alkylenrest darstellt;
    • – Y eine Gruppe, ausgewählt unter SR4, SOR4, SO2R4, SO2NRSR6, N(R7)SO2R4, OR4, NR7SO2NR5R6, darstellt;
    • – R Wasserstoff, eine (C1-4)Alkyl- oder (C2-4)Alkenylgruppe oder eine (C2-4)AlkNR8R9-Gruppierung darstellt;
    • – R1, R3 und R'3 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, (C1-4)Alkyl, Trifluormethyl, (C1-4)Alkoxy darstellen;
    • – R2 Wasserstoff oder eine (C1-4)Alkylgruppe darstellt;
    • – R4 eine (C1-4)Alkyl- oder eine Trifluormethylgruppe darstellt;
    • – R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine (C1-4)Alkylgruppe darstellen;
    • – R7 Wasserstoff oder ein (C1-4)Alkyl darstellt;
    • – R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine (C1-4)Alkylgruppe darstellen oder R8 und R9 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Rest bilden, der 4 bis 7 Glieder trägt und ein anderes Heteroatom, ausgewählt aus einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom oder Schwefelatom, enthalten kann, nicht substituiert oder durch eine oder mehrere Methyl- oder Methoxy-Gruppen substituiert sein kann;
    sowie ihre möglichen Salze und/oder ihre Solvate.
  • Unter Halogen versteht man ein Chlor-, Brom-, Fluor- oder Iodatom.
  • Unter (C1-4)Alkyl versteht man eine geradkettige oder verzweigte aliphatische C1-4-Gruppe wie zum Beispiel eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder tert.-Butylgruppe.
  • Unter (C2-6)-Alkylen (Alk) bzw. (C2-4)-Alkylen (Alk) versteht man eine geradkettige oder verzweigte Gruppe.
  • Unter (C2-4)Alkenyl versteht man eine ungesättigte geradkettige oder verzweigte aliphatische C2-4-Gruppe, vorzugsweise eine Allylgruppe.
  • Bedeuten R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Rest, so stammt dieser vorzugsweise aus einer Reihe Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Perhydroazepinyl, Piperazinyl, Morpholino, Thiomorpholino.
  • Die Verbindungen der Formel (I), die Oxime oder Oximether sind, liegen in zwei Formen, nämlich syn und anti, vor; die vorliegende Erfindung umfaßt jedes der beiden Isomere sowie das Gemisch dieser beiden Isomere in beliebigen Verhältnissen.
  • Enthalten die Verbindungen der Formel (I) ein asymmetrisches Schwefel- oder Kohlenstoffatom, so betrifft die Erfindung alle optischen Isomere sowie deren Gemisch in beliebigen Verhältnissen.
  • Die Salze werden im allgemeinen mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren hergestellt, Salze von anderen Säuren, die sich für die Aufreinigung oder Isolation der Verbindungen der Formel (I) eignen, gehören jedoch ebenfalls zur Erfindung.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich vorzugsweise auf Verbindungen der Formel (I) in denen Ar, A, Y, R1, R2, R3, R'3, R4, R5, R6 und R7 wie oben definiert sind und R Wasserstoff oder eine (C1-4)Alkylgruppe bedeutet.
  • Die Erfindung betrifft ganz besonders Verbindungen der Formel (I), in der:
    • – Ar:
    • (a) ein Phenyl, das durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt unter: einem Halogenatom, einer (C1-4)-Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino-, Nitro-, (C1-4)Alkoxy-, (C1-4)Alkylsulfanyl-, (C1-4)Alkylsulfonyl-Gruppe, mono-, di- oder tri-substituiert ist;
    • (b) ein Naphthyl, das unsubstituiert oder ein oder zweimal mit einem Halogenatom, einer (C1-4)Alkyl- oder Trifluormethylgruppe substituiert ist, darstellt;
    • – A eine (CH2)n-Gruppe, worin n 2, 3 oder 4 bedeutet, darstellt;
    • – Y eine Gruppe, ausgewählt unter SR4, SOR4, SO2R4, SO2NR5R6, N(R7)SO2R4, OR4, darstellt;
    • – R Wasserstoff oder eine (C1-4)-Alkyl- oder (C2-4)-Alkenylgruppe oder eine (C2-4)AlkNR8R9-Gruppierung darstellt;
    • – R1 in Position 7 des Indolrings ist und ein Halogenatom oder eine (C1-4)Alkyl-, Trifluormethyl-, (C1-4)Alkoxy-Gruppe darstellt;
    • – R2 Wasserstoff oder eine (C1-4)Alkylgruppe darstellt;
    • – R3 Wasserstoff, ein Halogenatom oder eine (C1-4)-Alkylgruppe darstellt;
    • – R'3 Wasserstoff ist;
    • – R4 ein (C1-4)Alkyl darstellt;
    • – R5 und R6 unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder eine (C1-4)Alkylgruppe darstellen;
    • – R7 Wasserstoff oder ein (C1-4)Alkyl darstellt;
    • – R8 und R9 ein (C1-4)Alkyl darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Rest darstellen, der aus Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Perhydroazepinyl, Piperazinyl, 4-Methylpiperazin-1-yl, Morpholino, Thiomorpholino ausgewählt ist;
    sowie ihre möglichen Salze und/oder ihre Solvate.
  • Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (I), in der
    • – Ar ein Phenyl darstellt, das durch ein Halogenatom, eine Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Methylsulfanyl-, Methylsulfonyl-Gruppe mono- oder disubstituiert ist;
    • – A eine (CH2)n-Gruppe, worin n für 2, 3 oder 4 steht, darstellt;
    • – Y eine SO2R4- oder NHSO2R4-Gruppe darstellt;
    • – R1 eine Methylgruppe, ein Chlor- oder Bromatom in Position 7 des Indolkerns darstellt;
    • – R2 eine Methylgruppe darstellt;
    • – R3 Wasserstoff ist oder R3 in Position 6 des Indolkerns ist und entweder ein Chloratom oder eine Methylgruppe darstellt;
    • – R'3 Wasserstoff ist;
    • – R4 eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt;
    • – R Wasserstoff, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder eine -(CH2)3N(CH3)2-Gruppierung darstellt;
    sowie ihre etwaigen Salze und/oder ihre Solvate.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), ihren möglichen Salzen und/oder ihren Solvaten.
  • Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Arylindolderivat der Formel:
    Figure 00080001
    mit einem Hydroxylaminderivat der Formel H2NOR, worin R wie oben für (I) definiert ist, behandelt.
  • Die Reaktion wird in einem polaren Lösungsmittel wie Ethanol oder einer Pyridin-Ethanol-Mischung bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt.
  • Gegebenenfalls wird die so erhaltene Verbindung der Formel (I) in eines ihrer Salze oder Solvate übergeführt.
  • Die erhaltene Verbindung wird isoliert; im allgemeinen besteht sie aus einem Gemisch von syn- und anti-Isomeren des erfindungsgemäßen Oxims oder Oximethers.
  • Die syn- und anti-Isomere können mit einem Verfahren, mit dem der Fachmann vertraut ist, zum Beispiel mittels präparativer Chromatographie, getrennt werden.
  • Gemäß einem erfindungsgemäßen Verfahren kann man auch die Verbindung der Formel (F) mit Hydroxylamin (NH2OH) nach dem oben beschriebenen Verfahren behandeln und in einem späteren Schritt das so erhaltene Oxim der Formel
    Figure 00090001
    mit einem Alkyl- oder Alkenylhalogenid der Formel RX, worin X ein Halogenatom bedeutet, oder mit einem Alkyl- oder Alkenylsulfat der Formel (R)2SO4 behandeln.
  • Die Reaktion wird in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat unter Verwendung eines protischen Lösungsmittels wie Ethanol oder in Gegenwart von Natriumhydrid in einem sauerstoffhaltigen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel (F) können nach verschiedenen Verfahren, die im folgenden beschrieben sind, hergestellt werden.
  • Ein Verfahren, das als Verfahren A bezeichnet wird, umfaßt die folgenden Schritte:
    • a) man behandelt ein Indol der Formel:
      Figure 00090002
      worin R1, R2, R3 und R'3 wie für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind mit einem Methylmagnesiumhalogenid und mit einem Säurehalogenid der Formel ArCOHal (III), in der Ar wie für die Verbindung der Formel (I) definiert ist und Hal ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, darstellt;
    • b) man behandelt die so erhaltene Verbindung der Formel:
      Figure 00100001
      mit einem Halogenid der Formel Hal-A-Y(V), in der -A- und Y wie für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind und Hal ein Halogenatom, vorzugsweise Brom, bedeutet, in Gegenwart einer Base.
  • Die Azylierung in Schritt a) des oben genannten Verfahrens wird in einem Lösungsmittel wie Ether durchgeführt.
  • In Schritt b) verfährt man in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, eines Hydrids wie Natriumhydrid oder eines Alkalimetallhydroxids wie Kaliumhydroxid sowie in einem Lösungsmittel wie Toluol, DMSO oder DMF bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels. Insbesondere kann man, wenn es sich bei der verwendeten Base um ein Alkalimetallhydroxid handelt, Schritt b) auch in Gegenwart von Tris[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]amin (TDA-1) wie in Tetrahedron Lett., 1987, 28, 2963 beschrieben, oder eines quartären Ammoniumsalzes, wie Tetrabutylammoniumhydrogensulfat, durchführen.
  • Es existiert eine Variante von Verfahren A, die Verfahren A1 genannt wird, in der b) von Verfahren A folgendermaßen modifiziert wird:
    • b1) man behandelt die in Schritt a) erhaltene Verbindung der Formel:
      Figure 00110001
      mit einer Verbindung der Formel Z-A-Cl(VI), worin Z entweder eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom, vorzugsweise Brom, bedeutet; und -A- wie für (I) definiert ist;
    • b2) die so erhaltene Verbindung der Formel:
      Figure 00110002
      wird gegebenenfalls mit Natriumiodid behandelt;
    • b3) die so in Schritt b1) erhaltene Verbindung der Formel (VII) oder die in Schritt b2) erhaltene Verbindung der Formel:
      Figure 00110003
      wird mit einem Anion YΘ behandelt, wobei Y wie für eine Verbindung der Formel (I) definiert ist, wodurch man zu der Verbindung der Formel (I) gelangt.
  • Bedeutet Z ein Halogenatom, so wird Schritt b1) in Gegenwart einer Base durchgeführt; bedeutet Z eine Hydroxylgruppe, so wird Schritt b1) in Gegenwart von Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan durchgeführt.
  • In Schritt b2) wird, falls dieser durchgeführt wird, ein Lösungsmittel wie Acetonitril, Aceton oder ein sonstiges Lösungsmittel des Ketontyps verwendet.
  • Zur Durchführung von Schritt b3) verwendet man ein Anion, das durch Umsetzen einer Verbindung der Formel YH(IX) mit NaH in einem Lösungmittel wie DMF erhalten wird.
  • Verfahren A1 ist besonders für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin Y SR4 oder NHSO2R4 bedeutet, bevorzugt.
  • Gemäß einer anderen Variante von Verfahren A, die Verfahren A2 genannt wird, kann man eine Verbindung der Formel (I), worin Y eine SOR4-Gruppe oder eine SO2R4-Gruppe bedeutet, ausgehend von einer Verbindung der Formel (I), worin Y eine SR4-Gruppe bedeutet, herstellen. Gemäß diesem Verfahren führt man nach Schritt b) von Verfahren A bzw. Schritt b2) oder b3) von Verfahren A1 den folgenden zusätzlichen Schritt durch:
    • c1) man behandelt die erhaltene Verbindung der Formel:
      Figure 00120001
      mit einem Oxidationsmittel.
  • Als Oxidationsmittel kann man Perhydrol oder 3-Chlorperbenzoesäure verwenden; je nach der Anzahl der verwendeten Oxidationsäquivalente und der Reaktionstemperatur erhält man ein Sulfoxid (I, Y = SOR4) oder ein Sulfon (I, Y = SO2R4).
  • Gemäß einer anderen Variante von Verfahren A, die Verfahren A3 genannt wird, kann man eine Verbindung der Formel (I), worin Y eine N(R7)SO2R4-Gruppe bedeutet, worin R7 nicht Wasserstoff bedeutet, ausgehend von einer Verbindung der Formel (I), in der Y eine NHSO2R4-Gruppe bedeutet, herstellen. Gemäß diesem Verfahren führt man nach Schritt b) von Verfahren A bzw. Schritt b2) oder b3) von Verfahren A1 den folgenden zusätzlichen Schritt durch:
    • c2) man behandelt die erhaltene Verbindung der Formel:
      Figure 00130001
      mit einem Alkylierungsmittel in Gegenwart einer Base.
  • Als Alkylierungsmittel verwendet man zum Beispiel ein Dialkylsulfat der Formel SO4(R7)2 oder ein Alkylhalogenid der Formel R7Hal, wobei in diesen Formen R7 wie für die Verbindungen der Formel (I) definiert ist und Hal ein Halogenatom, vorzugsweise Iod, bedeutet, in Gegenwart einer Base wie zum Beispiel Natriumhydrid.
  • Gemäß einer weiteren Variante von Verfahren A, die als Variante A4 bezeichnet wird, kann man eine Verbindung der Formel (I), in der Y eine SO2NR5R6-Gruppe bedeutet, ausgehend von einer Verbindung der Formel (I), in der Y eine SO2NHR5-Gruppe bedeutet, herstellen.
  • Gemäß diesem Verfahren führt man nach Schritt b) aus Verfahren A oder nach Schritt b2) oder b3) aus Verfahren A den folgenden zusätzlichen Schritt durch:
    • c3) man behandelt die erhaltene Verbindung der Formel
      Figure 00140001
      mit einem Alkylierungsmittel in Gegenwart einer Base.
  • Als Alkylierungsmittel verwendet man zum Beispiel ein Dialkylsulfat der Formel SO4(R6)2 oder ein Alkylhalogenid der Formel R6Hal, wobei in diesen Formen R6 wie für die Verbindungen der Formel (I) definiert ist und Hal ein Halogenatom, vorzugsweise Iod, bedeutet, in Gegenwart einer Base wie zum Beispiel Natriumhydrid.
  • Soll eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) in der Y eine NR7SO2R4-Gruppe oder eine NR7SO2NR5R6-Gruppe bedeutet, hergestellt werden, so kann man eine Variante von Verfahren A, die als Variante A5 bezeichnet wird, verwenden. Gemäß diesem Verfahren
    • b4) wandelt man die in Schritt b1) erhaltene Verbindung der Formel
      Figure 00150001
      in eine Verbindung der Formel
      Figure 00150002
      in der R7 wie für (I) definiert ist, um;
    • c4) man behandelt mit einem Halogenid der Formel HalSO2R4 bzw. HalSO2NR5R6, worin R4, R5 und R6 die oben für (I) angegebenen Bedeutungen aufweisen.
  • Schritt b4) kann durch verschiedene fachbekannte Vorgehensweisen durchgeführt werden, zum Beispiel mit der Delepin-Reaktion (Synthesis, 1979, S. 161–179), der Gabriel-Reaktion (Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1998, 7, 919–930) oder der Hebrard-Reaktion (Bull. Soc. Chim. Fr., 1970, 1938).
  • Schritt c4) kann in Gegenwart einer Base wie Triethylamin durchgeführt werden.
  • Gemäß einer alternativen Methode des oben beschriebenen Verfahrens A und seiner Varianten kann man zuerst den Indol-Stickstoff alkylieren und anschließend die so erhaltene Verbindung azylieren. Gemäß einem alternativen Verfahren, das als Verfahren B bezeichnet wird,
    • i) behandelt man ein Indol der Formel
      Figure 00160001
      in der R1, R2, R3 und R'3 wie für die Verbindung der Formel (I) definiert sind, mit einem Halogenid der Formel Hal-A-Y(V), in der -A- und Y wie für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind und Hal ein Halogenatom, vorzugsweise Brom, bedeutet, in Gegenwart einer Base;
    • ii) behandelt man die so erhaltene Verbindung der Formel
      Figure 00160002
      mit einem Säurehalogenid der Formel ArCOHal(III), in der Ar wie für die Verbindung der Formel (I) definiert ist und Hal ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, bedeutet.
  • Schritt i) des oben genannten Verfahrens wird unter den für Schritt b) von Verfahren A beschriebenen Bedingungen durchgeführt. Schritt ii) wird unter Friedel-Crafts-Bedingungen in Gegenwart einer Lewis-Säure wie AlCl3 oder Ethylaluminiumdichlorid in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder Dichlorethan gemäß dem in J. Med. Chem., 1995, 38, 3094 beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Für Schritt i) von Verfahren B gibt es verschiedene Varianten. Diese Varianten entsprechen dem für Verfahren A Beschriebenen.
  • Gemäß Variante B1 von Verfahren B
    • i1) behandelt man ein Indol der Formel
      Figure 00170001
      in der R1, R2, R3 wie für die Verbindung der Formel (I) definiert sind, mit einer Verbindung der Formel Z-A-Cl(VI), in der -A- wie für die Verbindung der Formel (I) definiert ist und Z eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom, vorzugsweise Brom, bedeutet;
    • i2) behandelt man die so erhaltene Verbindung der Formel
      Figure 00170002
      gegebenenfalls mit Natriumiodid;
    • i3) behandelt man die so in Schritt i1) oder in Schritt i2) erhaltene Verbindung der Formel
      Figure 00170003
      mit einem Anion der Formel Y–' wobei Y wie für eine Verbindung der Formel (I) definiert ist;
    • ii) behandelt man die so erhaltene Verbindung der Formel
      Figure 00180001
      mit einem Säurehalogenid der Formel ArCOHal(III), in der Ar wie für die Verbindung der Formel (I) def iniert ist und Hal ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, bedeutet.
  • Insbesondere kann man, wenn eine Verbindung der Formel (I), in der A (CH2)2 bedeutet, hergestellt werden soll, die fachbekannten Techniken zur Einführung der Alkylkette mit einer entsprechenden Länge in einem der Schritte von Verfahren A oder von Verfahren B verwenden.
  • Die Indole der Formel (II) sind bekannt oder werden nach bekannten Verfahren wie in J. Am. Chem. Soc., 1974, 96, 5495 und 1974, 96, 5512 oder in Tetrahedron Lett., 1989, 30, 2129 beschrieben hergestellt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine gute in-vitro-Affinität für die (CB2-)Cannabinoidrezeptoren und eine deutliche schwächere in-vitro-Affinität für die (CB1-)Cannabinoidrezeptoren gezeigt, und zwar sowohl für menschliche Rezeptoren als auch für Nagetierrezeptoren. Es wurden mit den von Devane et al. (Molecular Pharmacology, 1988, 34, 605–613) beschriebenen Versuchsbedingungen Affinitätsbindungsassays mit Membranen aus Zellinien, in denen die CB1-Rezeptoren (Matsuda et al., Nature 1990, 346, 561–564) und die CB2- Rezeptoren (Munro et al., Nature 1993, 365, 61–65) exprimiert wurden, durchgeführt. Für die menschlichen Rezeptoren liegt die in-vitro-Affinität für CB2-Cannabinoide, ausgedrückt als Ki-Wert (Hemmkonstante), im nM-Bereich und das Verhältnis zwischen der Affinität für die CB1-Rezeptoren und der Affinität für die CB2-Rezeptoren beträgt mindestens 100.
  • Die Art der erfindungsgemäßen Verbindungen – Agonist oder Antagonist – wurde an Hand der Ergebnisse gezeigt, die in den Adenylatcyclase-Hemmungsmodellen, wie sie von M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996, 278, 871–878 und 1998, 284, 644–650 beschrieben wurden, gezeigt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen auch eine in-vivo-Affinität für die Cannabinoidrezeptoren der Milz der Maus auf, wenn sie auf oralem Weg verabreicht werden. Die Assays wurden unter den von Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998, 284, 644–650 beschriebenen Versuchsbedingungen durchgeführt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere Wirkstoffe von pharmazeutischen Zusammensetzungen, deren Toxizität mit ihrer Verwendung als Arzneimittel kompatibel ist.
  • Gemäß einem ihrer Aspekte betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Solvate für die Herstellung von Arzneimitteln, die dazu bestimmt sind, jede(r) Pathologie vorzubeugen bzw. zu behandeln, in der die Rezeptoren für Cannabinoide CB2 involviert sind.
  • So sind zum Beispiel die folgenden Krankheiten oder Leiden zu erwähnen:
    Störungen des Immunsystems, insbensondere Autoimmunkrankheiten: Schuppenflechte, Lupus erythematosus, Krankheiten des Binde- bzw. Stützgewebes, Sjögren-Syndrom, ankylisierende Spondylarthritis, rheumatoide Arthritis, reaktive Arthritis, undifferenzierte Spondylarthritis, Behcet-Krankheit, hämolytische Autoimmunanämien, multiple Sklerose, amyotrophe Lateralsklerose, Amylosen, Transplantatabstoßung, Krankheiten, die die Plasmazellinie betreffen; allergische Krankheiten: Überempfindlichkeitsreaktion des Spät-Typs oder des Sofort-Typs, allergische Rhinitis, Kontakt-Dermatitis, allergische Konjunktivitis; parasitäre, virusbedingte oder bakteriell bedingte Infektionskrankheiten: AIDS, Meningitiden; Amylose, Krankheiten, die die Linien des Lymph-Hämatopoiese-Systems betreffen; Entzündungskrankheiten, insbesondere Gelenkskrankheiten: Arthritis, rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Spondylitis, Gicht, Vasculitis, Morbus Crohn, Reizdarmkrankheit, Reizdarmsyndrom (im Englischen IBD = inflammatory bowel disease und IBS = irritable bowel syndrom genannt), Pankreatitis; Osteoporose; Schmerzen: chronische Schmerzen des entzündlichen Typs, neuropathische Schmerzen, heftige periphere Schmerzen; Augenleiden: Augenhochdruck, Glaukom; Lungenleiden: Krankheiten der Atemwege, Asthma, chronische Bronchitis, chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (im Englischen COPD: chronic obstructive pulmonary disease), Emphysem; Krankheiten den Zentralnervensystems und neurodegenerative Krankheiten: Tourette-Syndrom, Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer, Altersdemenz, Chorea, Huntington-Chorea, Epilepsie, Psychosen, Depression, Rückenmarkläsionen; Migräne, Schwindelgefühle, Erbrechen, Übelkeit, insbesondere im Anschluß an Chemotherapie; Herz-Kreislauf-Krankheiten, insbesondere Bluthochdruck, Arteriosklerose, Herzanfall, Herzischämie; Nierenischämie; Karzinome: gutartige Hauttumore, Papillome und krebsartige Tumore, Prostatatumore, Hirntumore (Glioblastome, Medulloepitheliome, Medulloblastome, Neuroblastome, Tumore embryonalen Ursprungs, Astrozytome, Astroblastome, Ependymome, Oligodendrogliome, Plexustumor, Neuroepitheliome, Epiphysentumor, Ependymoblastome, neurales Ektoderm, bösartige Meningiome, Sarkomatosen, bösartige Melanome, Schwannome); Magen-Darm-Krankheiten; Fettleibigkeit; Diabetes.
  • Die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen für die Vorbeugung und/oder die Behandlung der oben erwähnten Krankheiten sowie für die Herstellung von Medikamenten, die dazu bestimmt sind, diese Krankheiten zu bekämpfen, ist ein wesentlicher Bestandteil der Erfindung.
  • Die obigen Verbindungen der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Solvate können in Tagesdosen von 0,01 bis 100 mg pro Kilogramm Körpergewicht des zu behandelnden Säugetiers, vorzugsweise in Tagesdosen von 0,1 bis 50 mg/kg, verwendet werden. Beim Menschen kann die Dosis vorzugsweise zwischen 0,1 bis 4000 mg pro Tag, insbesondere 0,5 bis 1000 mg, je nach dem Alter des Patienten oder der Art der Behandlung, nämlich prophylaktisch oder kurativ, schwanken.
  • Gemäß einem anderen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung also pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salz oder Solvate sowie einen oder mehrere pharmzeutisch annehmbare/n Exzipiens/Exzipienten beinhaltet.
  • In den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen für die Verabreichung auf dem oralen Verabreichungsweg, dem sublingualen Verabreichungsweg, durch Inhalation, dem subkutaten, intramuskulären, intravenösen, topischen, lokalen, intratrachealen, intranasalen, transdermalen, lokalen oder rektalen Verabreichungsweg können die Wirkstoffe in Dosierungseinheitsform in Abmischung mit traditionellen pharmazeutischen Trägern Tieren und dem Menschen verabreicht werden.
  • Die entsprechenden Dosierungseinheitsformen enthalten die Formen für den oralen Verabreichungsweg, wie Tabletten, Weich- oder Hartgelatinekapseln, Pulver, Granulate, Orallösungen oder -suspensionen, die Formen für die sublinguale, bukkale, intratracheale, intraokuläre oder intranasale Verabreichung, durch Inhalation, die Aerosole, die topischen Verabreichungsformen, die transdermalen Verabreichungsformen, die Implantate, die Formen für die subkutane, intramuskuläre, intravenöse Verabreichung und die Formen für die rektale Verabreichung.
  • Für die topische Verabreichung kann man die erfindungsgemäßen Verbindungen in Cremes, Salben, Gelen oder Lotionen verwenden.
  • In jeder Dosiseinheit liegt der Wirkstoff der Formel (I) in Mengen vor, die den in Betracht gezogenen Tagesdosen angepaßt sind. Im allgemeinen ist jede Dosiseinheit zweckmäßig der vorgesehenen Dosierung und dem vorgesehenen Verabreichungstyp angepaßt, z.B. Tabletten, Gelatinekapseln und ähnliche, Beutel, Ampullen, Sirupe und ähnliche, Tropfen, so daß solch eine Dosierungseinheit 0,1 bis 1000 mg Wirkstoff, vorzugsweise 0,5 bis 250 mg, enthält, die ein- bis viermal pro Tag zu verabreichen sind.
  • Obwohl diese Dosierungen Beispiele für durchschnittliche Situationen sind, können Fälle vorliegen, in denen höhere oder niedrigere Dosierungen angemessen sind; solche Dosierungen sind ebenfalls Bestandteil der Erfindung. Gemäß der üblichen Praxis wird die für jeden Patienten angemessene Dosierung vom Arzt in Abhängigkeit von dem Verabreichungsweg, dem Alter, dem Körpergewicht und dem Ansprechen des Patienten vom Arzt bestimmt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch für die Herstellung von Zusammensetzungen für den tierärztlichen Gebrauch verwendet werden.
  • Weiterhin können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen als solche oder in radioaktivmarkierter Form als pharmakologische Hilfsmittel beim Menschen oder beim Tier für den Nachweis und die Markierung von CB2-Cannabinoidrezeptoren verwendet werden.
  • Die folgenden Herstellungen und Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne diese jedoch einzuschränken.
  • Bei den Herstellungen und den Beispielen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
    • Ether:
    Diethylether
    iso-Ether:
    Diisopropylether
    DMF:
    N,N-Dimethylformamid
    THF:
    Tetrahydrofuran
    DCM:
    Dichlormethan
    EtOAc:
    Essigsäureethylester
    TDA-1:
    Tris[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]amin
    Ether-Salzsäure:
    gesättigte Lösung von Salzsäure in Diethylether
    Triton B:
    N-Benzyltrimethylammoniumhydroxid
    Mp.:
    Schmelzpunkt
    RT:
    Raumtemperatur
    Kp.:
    Siedepunkt
  • Die magnetischen Resonanzspektren des Protons (1H-NMR) werden bei 200 MHz in d6-DMSO aufgenommen, wobei der Peak von d6-DMSO als Referenz dient. Die chemischen Verschiebungen δ werden in parts per million (ppm) ausgedrückt. Die beobachteten Signale werden folgendermaßen ausgedrückt: s: Singulett; br s: breites Singulett; d: Doublett; dd: Doublett von Doubletten; t: Triplett; dt: Doublett von Tripletten; br t: breites Triplett; q: Quartett; br q: breites Quartett; qt: Quintett; m: Komplett; mt: Multiplett; sp: Septett. Herstellung der Indole in Formel (II).
  • Herstellung 1.1
  • 2-Methyl-7-chlor-1H-indol.
  • 850 ml THF werden unter Stickstoffatmosphäre mit 42,1 g 2-Chlornitrobenzol versetzt. Man kühlt auf –40°C und versetzt anschließend tropfenweise mit 1,6 l 0,5 M Isopropenylmagnesiumbromid in THF. Nach einstündigem Rühren bei –40°C wird mit 400 ml einer gesättigten NH4Cl Lösung hydrolysiert. Die wäßrige Phase wird zweimal mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft, und der Rückstand wird an Silika mit Toluol als Elutionssmittel chromatographiert. Man erhält 20,3 g der gewünschten Verbindung.
    NMR: δ (ppm) : 2,4 : s : 3H; 6,2 : s : 1H; 6,9 : t : 1H; 7,1 : d : 1H; 7,4 : d : 1H; 11,2 : br s : 1H.
  • Herstellung 1,2
  • 7-Brom-2-methyl-1H-indol.
  • 400 ml THF werden mit 27,0 g 2-Bromnitrobenzol versetzt. Man kühlt den Ansatz auf –55°C unter Stickstoff und versetzt anschließend tropfenweise mit 800 ml 0,5 M Isopropenylmagnesiumbromid in THF. Es wird 1 Stunde lang gerührt und anschließend in eine gesättigte NH4Cl-Lösung gegossen. Es wird mit Ether extrahiert, eingedampft und anschließend in DCM aufgenommen. Es wird mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen. Es wird getrocknet und eingedampft, und der Rückstand wird anschließend an Silika mit einer EtOAc/Cyclohexan-Mischung (1/9; v/v) als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 10,7 g der gewünschten Verbindung.
    NMR: δ (ppm) : 2,4 : s : 3H; 6,2 : s : 1H; 6,9 : t : 1H; 7,2 : d : 1H; 7,4 : d : 1H; 11,2 : br s : 1H.
  • Herstellung 1,3
  • 6,7-Dichlor-2-methyl-1H-indol.
  • Unter Stickstoff werden 1600 ml 0,5 M Isopropenylmagnesiumbromid in dem THF vorgelegt, man kühlt auf –20°C und versetzt mit 51,2 g 2,3-Dichlornitrobenzol in 250 ml wasserfreiem THF und läßt anschließend 1 Stunde bei –20°C Rühren. Der Ansatz wird bei –20°C auf 1 Liter gesättigte NH4Cl-Lösung gegossen, man verdünnt mit Et2O und wäscht die wäßrige Phase anschließend zweimal mit Et2O. Die organischen Phasen werden vereinigt und zur Trockne eingeengt. Es wird mit DCM extrahiert, zweimal mit Wasser und anschließend mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen. Es wird getrocknet und eingedampft, und der Rückstand wird an einer Hexan/EtOAc-Mischung (95/5; v/v) chromatographiert. Man erhält 24,27 g der gewünschten Verbindung, Mp. = 70–71°C.
  • Die in der folgenden Tabelle 1 beschriebenen Indolderivate wurden auf gleiche Art und Weise hergestellt:
  • TABELLE 1
    Figure 00250001
  • Figure 00260001
  • Die im folgenden Text beschriebenen Zwischenprodukte der Formel (IV) wurden gemäß Verfahren A hergestellt:
  • TABELLE 2
    Figure 00260002
  • Die im folgenden Text beschriebenen Zwischenprodukte der Formel (XII) werden gemäß Verfahren B oder Verfahren B1 hergestellt: TABELLE 3
    Figure 00270001
    Herstellung 3,1 : NMR: δ (ppm): 1,25 : t : 3H; 2,4 bis 2,8 : m : 5H; 3 : t : 2H; 4,8 : t : 2H; 7 bis 8,2 : m : 6H.
    Herstellung 3,2 : NMR: δ (ppm) : 1,8 : qt : 2H; 2,4 : s : 3H; 2,9 : s : 3H; 3,0 : t : 2H; 4,4 : t : 2H; 6,2 : s : 1H; 6,9 : t : 1H; 7 : mt : 2H; 7,4 : dd : 1H.
    Herstellung 3,3 : NMR: δ (ppm) : 1,8 : mt : 2H; 2,4 : s : 3H; 2,8 : s : 3H; 3,0 : qt : 2H; 4,4 : t : 2H; 6,2 : s : 1H; 6,8 : t : 1H; 7,0 : t : 1H; 7,2 und 7,4 : dd : 2H.
    Herstellung 3,5 : NMR: δ (ppm) : 1,85 : qt : 2H; 2,40 : s : 3H; 2,90 : s : 3H; 3 : q : 2H; 4,5 : t : 2H; 6,3 : s : 1H; 7 bis 7,5 : m : 3H.
    Herstellung 3,6 : NMR: δ (ppm) : 1,85 : qt : 2H; 2,40 : s : 6H; 2,90 : s : 3H; 3 : q : 2H; 4,5 : t : 2H; 6,3 : s : 1H; 7 bis 7,5 : m : 3H.
    Herstellung 3,8 : NMR: δ (ppm) : 1,85 : qt : 2H; 2,40 : s : 3H; 2,90 : s : 3H; 3,0 : q : 2H; 4,15 : t : 2H; 6,20 : s : 1H; 7 bis 7,60 : m : 5H.
  • Herstellung 4.1 (Verfahren B1)
  • N-(3-(7-Chlor-3-(2-fluor-3-trifluormethylphenyl)-2-methyl-1H-indol-1-yl)propyl)methansulfonamid.
    • (F) : R1 = Cl, R2 = Me, R3 = R'3 = H, Ar = 2-Fluor-3-trifluormethylphenyl, Y = NHSO2Me, A = (CH2)n, n = 3.
  • A) 7-Chlor-1-chlorpropyl-2-methyl-1H-indol.
  • 40 g 7-Chlor-2-methyl-1H-indol werden unter Stickstoff in 60 ml Toluol mit 2,8 g KOH vorgelegt. Nach 30 minütigem Rühren bei RT versetzt man mit 7,7 g 3-Chlor-1-brompropan und erhitzt anschließend 3 Stunden lang zum Rückfluß. Der Ansatz wird mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser, mit einer 10%igen HCl-Lösung, mit Wasser, mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen. Man trocknet, dampft ein und erhält 6,19 g der gewünschten Verbindung.
  • B) N-(3-(7-Chlor-2-methyl-1H-indol-1-yl)propyl)methansulfonamid
  • Unter Stickstoff wird eine Mischung, die 2,2 g NaH (60% in Öl) und 170 ml DMF enthält, hergestellt und auf 0°C gekühlt. Man versetzt mit 4,0 g NH2SO2CH3, läßt anschließend auf RT kommen und versetzt mit 5,0 g der Verbindung aus dem vorgehenden Schritt. Es wird 6 Stunden lang auf 130°C erhitzt. Der Ansatz wird mit DCM extrahiert und die organische Phase wird mit Wasser und anschließend mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen. Es wird getrocknet und eingedampft, und der Rückstand wird an Silika mit einer Cyclohexan/EtOAc-Mischung (30/70; v/v) als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 1,92 g der gewünschten Verbindung.
  • C) N-(3-(7-Chlor-3-(2-fluor-3-trifluormethylphenyl)-2-methyl-1H-indol-1-yl)propyl)methansulfonamid.
  • Unter Stickstoff mischt man 0,80 g der Verbindung aus dem vorhergehenden Schritt, 0,90 g 2-Fluor-3-trifluormethylbenzoylchlorid in 60 ml DCM. Man erniedrigt die Temperatur auf 0°C und versetzt anschließend mit 34 ml Dichlorethylaluminium, 1,8 M in Toluol. Man läßt auf RT kommen und rührt anschließend 15 Stunden lang. Es wird mit DCM extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen. Es wird getrocknet und eingedampft. Das Produkt wird aus einer DCM-Ether-Mischung kristallisiert. Man erhält 550 mg der gewünschten Verbindung, Mp. = 168°C.
    NMR: δ (ppm) : 2 : mt : 2H; 2,4 : s : 3H; 3,0 : s : 3H; 3,2 : mt : 2H; 4,7 : mt : 2H; 7 bis 7,5 : m : 3H; 7,7 : t : 1H; 8 : t : 1H; 8,2 : t : 1H.
  • Herstellung 4.2
  • 7-Brom-2-methyl-1-(3-(methylsulfinyl)propyl)-1H-indol-3-yl)-2,3-dichlorphenyl)methanon.
    • (F) R1 = Br, R2 = Me, R3 = R'3 = H, Ar = 2,3-Dichlorphenyl, Y = SOMe, A = (CH2)n, n = 3.
  • A) 7-Brom-2-methyl-1H-indol-3-yl)-(2,3-dichlorphenylmethanon).
  • 10,7 g 7-Brom-2-methyl-1H-indol werden in 100 ml THF vorgelegt und man kühlt auf –10°C. Bei dieser Temperatur versetzt man mit 22 ml 3 M Methylmagnesiumbromid in Ether. Man läßt auf RT kommen und kühlt anschließend auf –5°C und versetzt tropfenweise mit 13,5 g in 80 ml THF gelöstem 2,3-Dichlorbenzoylchlorid. Man läßt auf RT kommen und gießt den Ansatz anschließend auf eine gesättigte NH4Cl-Lösung. Man extrahiert mit Ether und wäscht anschließend die organische Phase mit einer 10%igen NaOH-Lösung, mit Wasser und mit einer gesättigten NaCl-Lösung. Es wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand wird anschließend an Silika mit einer EtOAc/Cyclohexan-Mischung (10/90; v/v) als Elutionsmittel chromatographiert. Das erhaltene Produkt kristallisiert in Ether, man erhält 5 g der gewünschten Verbindung.
  • B) 7-Brom-2-methyl-1-(3-chlorpropyl)-1H-indol-3-yl)-(2,3-dichlorphenyl)methanon).
  • 1 g zerkleinertes Kaliumcarbonat wird mit 3 g der Verbindung aus dem vorhergehenden Schritt, 0,3 g TDA-1 und 100 ml Toluol versetzt und anschließend wird 30 Minuten lang am Rückfluß erhitzt und man versetzt mit 5 g 1-Brom-3-chlorpropan. Man läßt den Ansatz auf RT abkühlen und gießt ihn anschließend auf 100 ml einer 10%igen HCl-Lösung. Der Ansatz wird mit Toluol extrahiert und die organische Phase wird anschließend mit Wasser und anschließend mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen. Es wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand wird anschließend an Silika mit DCM als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 3,25 g der gewünschten Verbindung, Mp. = 139°C.
  • C) 7-Brom-2-methyl-1-(3-(methylsulfanyl)propyl)-1H-indol-3-yl)-(2,3-dichlorphenylmethanon).
  • 3 g der Verbindung aus dem vorhergehenden Schritt und 0,62 g MeSNa in 40 ml Ethanol werden bei RT vermischt. Man erhitzt zweieinhalb Stunden lang zum Rückfluß und läßt anschließend abkühlen. Der Ansatz wird auf eine 10%ige Natriumcarbonatlösung gegossen. Der Ansatz wird mit Ether extrahiert und die organische Phase wird anschließend mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen. Man erhält 2 g der gewünschten Verbindung, Mp. = 119°C.
    NMR: δ (ppm) : 2 : mt : 2H; 2,1 : s : 3H; 2,4 : s : 3H; 2,6 : t : 2H; 4,6 : t : 2H; 7 : t : 1H; 7,4 bis 7,6 : m : 4H; 7,8 : dd : 1H.
  • D) 7-Brom-2-methyl-1-(3-(methylsulfinyl)propyl)-1H-indol-3-yl)-(2,3-dichlorphenyl)methanon).
  • Der Verbindung aus dem vorhergehenden Schritt wird in 50 ml Essigsäure vorgelegt und man kühlt auf 10°C. Man versetzt unter Rühren mit 0,8 ml H2O2, läßt anschließend auf RT kommen und läßt noch eineinhalb Stunden weiter Rühren. Es wird eingedampft und der Ansatz wird anschließend mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wird mit einer 10%igen NaOH-Lösung, mit Wasser und mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen. Es wird eingedampft und das erhaltene Produkt wird aus einer EtOAc/MeOH-Mischung (9/1; v/v) umkristallisiert. Man erhält 1,1 g der gewünschten Verbindung, Mp. = 137°C.
    NMR: δ (ppm) : 2,1 : qt : 2H; 2,4 und 2,6 : 2s : 6H; 2,8 bis 3,2 : mt : 2H; 4,8 : t : 2H; 7,1 : t : 1H; 7,5 : m : 4H; 7,9 : d : 1H.
  • Herstellung 4.3 (Verfahren B)
  • N-(3-(6,7-Dichlor-3-[2-fluor-3-(trifluormethyl)benzoyl]-2-methyl-1H-indol-1-yl)propyl)methansulfonamid.
    • (F) : R1 = R3 = Cl, R2 = Me, R'3 = H, Ar = 2F-3-CF3-Phenyl, Y = -NHSO2Me , A = (CH2)n, n = 3.
  • A) 6,7-Dichlor-1-(3-chlorpropyl)-2-methyl-1H-indol.
  • Unter Stickstoff werden 7,84 g zerkleinertes Natriumcarbonat, 190 ml Toluol, 7 g 6,7-Dichlor-2-methyl-1H-indol, 85 ml Toluol und 0,7 g Tetrabutylammoniumhydrogensulfat vorgelegt. Es wird 30 Minuten lang am Rückfluß erhitzt und anschließend mit 14 ml 1-Brom-3-chlorpropan versetzt, und es wird noch 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Der Ansatz wird auf Wasser gegossen und die wäßrige Phase wird mit Toluol gewaschen. Es wird mit Toluol extrahiert und anschließend mit Wasser und mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen. Es wird getrocknet und eingeengt, wodurch man 11,3 g der gewünschten Verbindung erhält.
  • B) 6,7-Dichlor-1-(3-iodpropyl)-2-methyl-1H-indol.
  • 11,3 g der Verbindung aus dem vorhergehenden Schritt werden in 520 ml Acetonitril und 43 g NaI vorgelegt und anschließend wird 3 Tage lang am Rückfluß erhitzt. Der Ansatz wird auf Wasser gegossen und mit Toluol verdünnt, und anschließend wird die wäßrige Phase zweimal mit Toluol gewaschen. Die organischen Phasen werden vereinigt und anschließend mit Wasser und anschließend mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen. Es wird getrocknet und eingeengt, wodurch man 13,93 g der gewünschten Verbindung erhält.
  • C) N-[3-(6,7-Dichlor-2-methyl-1H-indol-1-yl)propyl]methansulfonamid.
  • 6,04 g 60%iges NaH werden in 400 ml wasserfreiem DMF vorgelegt. Es wird auf 5°C gekühlt und anschließend mit 14,35 g Methansulfonamid in 200 ml wasserfreiem DMF versetzt. Nach 10 minütigem Rühren bei 5°C wird mit 13,9 g der in dem vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung in 200 ml wasserfreiem DMF versetzt und auf RT kommen gelassen. Nach 3stündigem Rühren gießt man den Ansatz auf Wasser und verdünnt anschließend mit DCM. Die wäßrige Phase wird dreimal mit DCM gewaschen und die organischen Phasen werden anschließend vereinigt. Es wird mit Wasser und mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen. Es wird getrocknet und eingeengt, und der Rückstand wird anschließend an Silika mit einer Cyclohexan/EtOAc-Mischung (50/50; v/v) als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 7,43 g der gewünschten Verbindung.
    NMR: δ (ppm) : 1,80 : mt : 2H; 2,35 : s : 3H; 2,60 s : 6H; 2,90 : mt : 2H; 4,40 : t : 2H; 6,30 : s : 1H; 7,10 : d : 1H; 7,20 : mt : 1H; 7,35 : d : 1H.
  • D) N-[3-(6,7-Dichlor-3-[2-fluor-3-(trifluormethyl)benzoyl]-2-methyl-1H-indol-1-yl)propyl)methansulfonamid.
  • 1 g der Verbindung aus dem vorhergehenden Schritt und 1,35 g 2-Fluor-3-(trifluormethyl)benzoylchlorid werden in 120 ml DCM vorgelegt. Man kühlt auf eine Temperatur zwischen –20°C und –25°C ab und versetzt mit Hilfe einer Spritze mit 3,3 ml Dichlorethylaluminium. Der Ansatz wird auf Raumtemperatur kommen gelassen und 3 Stunden gerührt. Der Ansatz wird auf Wasser gegossen, die wäßrige Phase wird dreimal mit DCM gewaschen und die organischen Phasen werden vereinigt und über Celite® filtriert. Es wird mit einer 10%igen NaOH-Lösung, mit Wasser, mit einer 10%igen HCl-Lösung und anschließend mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen. Man erhält 0,94 g der gewünschten Verbindung, die in Ether kristallisiert; Mp. = 181°C.
  • Die Verbindungen der Formel II die in der folgenden Tabelle zusammengestellt sind, werden nach einem der beschriebenen Verfahren hergestellt: TABELLE 4
    Figure 00330001
    Figure 00340001
    Herstellung 4,5 : NMR: δ (ppm) : 2,1 : mt : 2H; 2,4 bis 2,6 : 2s : 6H; 2,8 : mt : 2H; 4,7 : mt : 2H; 7,1 : t : 1H; 7,2 bis 7,6 : m : 4H; 7,9 : dd : 1H.
    Herstellung 4,7 : NMR: δ (ppm) : 1, 15 : t : 3H; 2,00 : mt : 2H; 2,80 : s : 3H; 2,85 bis 3,10 : m : 5H; 3,25 : t : 2H; 4,55 : t : 2H; 6,90 bis 8,10 : m : 6H.
  • BEISPIEL 1: Verbindung 1
    • (I) : R1 = 7-Cl, R2 = Me, R3 = R'3 = H, Ar = 2-Fluor-3-trimethylphenyl, Y = -SO2Me, A = (CH2)3, R = H.
  • N-(3-(7-Chlor-3-((2-fluor-3-trifluormethyl)-phenyl)-(hydroxyimino)methyl-2-methyl-1H-indol-1-yl)propyl)methansulfonamid.
  • Unter Stickstoff werden 4,45 g der Verbindung von Herstellung 4.1 und 6,3 g Hydroxylamin in einer Mischung aus 25 ml Pyridin und 26 ml Ethanol vorgelegt und man erhitzt eine Nacht am Rückfluß.
  • Es wird zur Trockne eingeengt und anschließend mit einer Mischung aus Ether und wäßriger HCl-Lösung (2 N) aufgenommen, und die organische Phase wird mit Wasser (2mal) und anschließend mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen.
  • Es wird über MgSO4 getrocknet und eingedampft, und anschließend wird an Silika mit einer DCM/MeOH-Mischung (100/1 nach 97/3; v/v) als Elutionsmittel chromatographiert.
  • Man erhält 2,72 g der gewünschten Verbindung, Mp. = 172°C.
  • BEISPIEL 2: Verbindung 2
    • (I) : R1 = 7-Cl, R2 = Me, R3 = R'3 = H, Ar = 2-Fluor-3-trifluormethylphenyl, Y = SO2Me, A = (CH2)3, R = Me.
  • N-(3-(7-Chlor-3-((2-fluor-3-trifluormethyl)-phenyl)-(methoxyimino)methyl-2-methyl-1H-indol-1-yl)propyl)methansulfonamid.
  • Unter Stickstoff werden 1 g der Verbindung aus Herstellung 4.1 und 1,70 g O-Methylhydroxylamin in einer Mischung aus 7,5 ml Pyridin und 11 ml Ethanol vorgelegt und man erhitzt 3 Tage lang am Rückfluß. Es wird zur Trockne eingeengt und anschließend mit einer Mischung aus Ether und wäßriger 10%iger Salzsäurelösung aufgenommen.
  • Die wäßrige Phase wird zweimal mit Ether gewaschen, und die Etherphasen werden vereinigt und anschließend mit Wasser und mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen.
  • Man trocknet über MgSO4 und chromatographiert anschließend über Silika mit einer Cyclohexan/EtOAc-Mischung (50/50; v/v) als Elutionsmittel. Man erhält 1,06 g der gewünschten Verbindung in Form eines glasartigen Feststoffs; Mp. = 62–65°C.
  • BEISPIEL 3: Verbindung 28
  • N-(3-(7-Chlor-3-(((3-Dimethylamino)propoxyimino)-(fluor-3-trifluormethyl)phenyl)methyl)-2-methyl-1H-indol-1-yl)propyl)methansulfonamid-hydrochlorid.
  • A) Aceton-O-(3-(dimethylamino)propyl)oxim.
  • Unter Stickstoff werden 1 l Ethanol und anschließend 46 g in Stücke geschnittenes Natrium vorgelegt und man kühlt auf 20°C. Man versetzt mit 73,1 g Acetooxim und 158 g 3-Chlordimethylaminopropan-hydrochlorid und erhitzt 2 Stunden am Rückfluß. Nachdem 1 Nacht lang bei RT Rühren gelassen worden war, wird von dem gebildeten NaCl abfiltriert und anschließend mit 120 ml konzentrierter HCl angesäuert und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser aufgenommen und anschließend bei 10°C mit 160 ml konzentriertem Natriumcarbonat versetzt. Man extrahiert zweimal mit Ether und trocknet anschließend über MgSO4. Der Ether wird bei Atmosphärendruck abdestilliert und das Produkt wird anschließend unter einem Druck von 18 mm Quecksilbersäule = 2400 Pascal destilliert. Man erhält 74,1 g der gewünschten Verbindung.
  • B) 3-(Aminooxy)propyldimethylamin-dihydrochlorid.
  • Eine Mischung, die 74,1 g der Verbindung aus dem vorhergehenden Schritt in 330 mg Wasser und 140 ml konzentrierter HCl enthält, wird über Nacht am Rückfluß erhitzt. Das gebildete Aceton wird abdestilliert und dann wird noch 1 Stunde lang weiter am Rückfluß erhitzt. Es wird zur Trockne eingeengt, mit Ethanol und mit Toluol versetzt und anschließend wiederum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit 200 ml Isopropanol aufgenommen und mit 200 ml Ether und anschließend 200 ml Acetonitril versetzt. Nach einstündigem Rühren wird der gebildete Feststoff abfiltriert und mit Acetonitril, das 20% Isopropanol enthält, und anschließend mit Ether gewaschen; der Rückstand wird im Vakuum über P2O5 getrocknet, wodurch man 75 g der gewünschten Verbindung erhält; Mp. = 158°C.
  • C) N-(3-(7-Chlor-3-(((3-Dimethylamino)propoxyimino)-(fluor-3-trifluormethyl)phenyl)methyl)-2-methyl-1H-indol-1-yl)propyl)methansulfonamid-hydrochlorid.
  • Unter Stickstoff werden 0,79 g der Verbindung von Herstellung 4.1 und 3 g 3-(Aminooxy)propyldimethylamindihydrochlorid in 40 ml Ethanol vorgelegt und es wird 6 Stunden lang unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Es wird zur Trockne eingeengt und der Rückstand wird anschließend in einer Mischung aus Essigester/wäßriger HCl-Lösung (2 N) aufgenommen. Die organische Phase wird mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen und anschließend über MgSO4 getrocknet und dann eingedampft. Es wird über Silika mit einer DCM/MeOH-Mischung (95/5; v/v) als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 280 mg der gewünschten Verbindung, Mp. = 68°C.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die in der folgenden Tabelle zusammengefaßt sind, werden wie in den obigen Beispielen beschrieben hergestellt.
  • Die Verbindungen sind durch ihren Schmelzpunkt oder ihr NMR-Spektrum charakterisiert; in jedem Fall wird überprüft, daß das NMR-Spektrum mit der Struktur der Verbindung übereinstimmt. TABELLE 5
    Figure 00380001
    Figure 00390001
    Figure 00400001
    Beispiel 3 : NMR: δ (ppm) : 1,90 bis 2,30 : m : 5H; 2,56 : s : 3H; 2,60 bis 2,90 : m : 2H; 4,61 : dd : 2H; 6,80 bis 7,70 : m : 6H; 11,00 bis 11,70 : m : 1H.
    Beispiel 7 : NMR: δ (ppm) : 1,10 bis 1,30 : m : 3H; 2,20 bis 2,4 : m : 3H; 3,00 bis 3,30 : m : 2H; 3,50 bis 3,80 : m : 2H; 4,80 bis 5,00 : m : 2H; 6,80 bis 8,20 : m : 6H; 11,60 bis 11,90 : m : 1H.
    Beispiel 8 : NMR: δ (ppm) : 1,3 : td : 3H; 2,0 : m : 2H; 2,30 : s : 3H; 3,0 : s : 3H; 3,10 : br t : 2H; 4,2 : d : 2H; 4,6 : br t : 2H; 6,8 bis 8,0 : m : 7H.
    Beispiel 9 : NMR: δ (ppm) : 1,80 : br q : 2H; 2,20 : s : 3H; 2, 90 : s : 3H; 3,0 : br t : 2H; 3,90 : d : 3H; 4,20 : br t : 2H; 6,80 bis 8,0 : m : 8H.
    Beispiel 16 : NMR: δ (ppm) : 1,90 bis 2,10 : m : 2H; 2,20 : s : 3H; 2,60 : s : 3H; 2,60 bis 3,0 : m : 2H; 3,90 : s : 3H; 4,5 bis 4,7 : m : 2H; 6,8 bis 7,8 : m 6H.
    Beispiel 17 : NMR: δ (ppm) : 1,8 : mt : 2H; 2,2 : s : 3H; 2,8 : s : 3H; 2,95 : q : 2H; 3,85 : 2s : 3H; 4,2 : mt : 2H; 6,6 bis 8,0 : m : 7H.
    Beispiel 19 : NMR: δ (ppm) : 1,8 : mt : 2H; 2,2 : 2s : 3H; 2,6 : s : 6H; 3,0 : q : 2H; 4,45 : mt : 2H; 6,7 bis 7,8 : m : 7H; 11,2 bis 11,8 : 2s : 1H.
    Beispiel 21 : NMR: δ (ppm) : 1,2 : t : 3H; 1,8 : mt : 2H; 2,2 : s : 3H; 2,6 : s : 6H; 2,9 : q : 2H; 4,1 : q : 2H; 4,45 : mt : 2H; 6,7 bis 7,8 : m : 7H.
    Beispiel 22 : NMR: δ (ppm) : 1,9 : mt : 2H; 2,2 : s : 3H; 2,65 : s : 6H; 3,0 : mt : 2H; 4,3 bis 4,8 : m : 4H; 5,2 : mt : 2H; 6 : mt : 1H; 6,8 bis 7,8 : m : 7H.

Claims (9)

  1. Verbindung der Formel:
    Figure 00410001
    in der: – Ar: (a) ein Phenyl, das durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt unter: einem Halogenatom, einer (C1-4)-Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino-, Nitro-, Hydroxyl-, (C1-4)Alkoxy-, (C1-4)Alkylsulfanyl-, (C1-4)Alkylsulfonyl-Gruppe, mono-, di- oder tri-substituiert ist; (b) ein Naphthyl, das unsubstituiert oder ein oder zweimal mit einem Halogenatom, einer (C1-4)Alkyl- oder Trifluormethylgruppe substituiert ist, darstellt; – A einen (C2-6)Alkylenrest darstellt; – Y eine Gruppe, ausgewählt unter SR4, SOR4, SO2R4, SO2NR5R6, N(R7)SO2R4, OR4, NR7SO2NR5R6, darstellt; – R Wasserstoff, eine (C1-4)Alkyl- oder (C2-4)Alkenylgruppe oder eine (C2-4)AlkNR8R9-Gruppierung darstellt; – R1, R3 und R'3 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, (C1-4)Alkyl, Trifluormethyl, (C1-4)Alkoxy darstellen; – R2 Wasserstoff oder eine (C1-4)Alkylgruppe darstellt; – R4 eine (C1-4)Alkyl- oder eine Trifluormethylgruppe darstellt; – R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine (C1-4)Alkylgruppe darstellen; – R7 Wasserstoff oder ein (C1-4)Alkyl darstellt; – R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine (C1-4)Alkylgruppe darstellen oder R8 und R9 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Rest bilden, der 4 bis 7 Glieder trägt und ein anderes Heteroatom, ausgewählt aus einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom oder Schwefelatom, enthalten kann, nicht substituiert oder durch eine oder mehrere Methyl- oder Methoxy-Gruppen substituiert sein kann; sowie ihre möglichen Salze und/oder ihre Solvate.
  2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel (I), in der: – Ar. (a) ein Phenyl, das durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt unter: einem Halogenatom, einer (C1-4)-Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino-, Nitro-, (C1-4)Alkoxy-, (C1-4)Alkylsulfanyl-, (C1-4)Alkylsulfonyl-Gruppe, mono-, di- oder tri-substituiert ist; (b) ein Naphthyl, das unsubstituiert oder ein oder zweimal mit einem Halogenatom, einer (C1-4)Alkyl- oder Trifluormethylgruppe substituiert ist, darstellt; – A eine (CH2)n-Gruppe, worin n 2, 3 oder 4 bedeutet, darstellt; – Y eine Gruppe, ausgewählt unter SR4, SOR4, SO2R4, SO2NR5R6, N(R7)SO2R4, OR4, darstellt; – R Wasserstoff oder eine (C1-4)-Alkyl- oder (C2-4)-Alkenylgruppe oder eine (C2-4)AlkNR8R9-Gruppierung darstellt; – R1 in Position 7 des Indolrings ist und ein Halogenatom oder eine (C1-4)Alkyl-, Trifluormethyl-, (C1-4)Alkoxy-Gruppe darstellt; – R2 Wasserstoff oder eine (C1-4)Alkylgruppe darstellt; – R3 Wasserstoff, ein Halogenatom oder eine (C1-4)-Alkylgruppe darstellt; – R'3 Wasserstoff ist; – R4 ein (C1-4)Alkyl darstellt; – R5 und R6 unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder eine (C1-4)Alkylgruppe darstellen; – R7 Wasserstoff oder ein (C1-4)Alkyl darstellt; – R8 und R9 ein (C1-4)Alkyl darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Rest darstellen, der aus Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Perhydroazepinyl, Piperazinyl, 4-Methylpiperazin-1-yl, Morpholino, Thiomorpholino ausgewählt ist; sowie ihre möglichen Salze und/oder ihre Solvate.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel (I), in der: – Ar ein Phenyl darstellt, das durch ein Halogenatom, eine Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Methylsulfanyl-, Methylsulfonyl-Gruppe mono- oder disubstituiert ist; – A eine (CH2)n-Gruppe, worin n für 2, 3 oder 4 steht, darstellt; – Y eine SO2R4- oder NHSO2R4-Gruppe darstellt; – R1 eine Methylgruppe, ein Chlor- oder Bromatom in Position 7 des Indolkerns darstellt; – R2 eine Methylgruppe darstellt; – R3 Wasserstoff ist oder R3 in Position 6 des Indolkerns ist und entweder ein Chloratom oder eine Methylgruppe darstellt; – R'3 Wasserstoff ist; – R4 eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt; – R Wasserstoff, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder eine -(CH2)3N(CH3)2-Gruppierung darstellt; sowie ihre etwaigen Salze und/oder ihre Solvate.
  4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, ihrer möglichen Salze und/oder ihrer Solvate, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Aroylindolderivat der Formel:
    Figure 00440001
    in der R1, R2, R3, R'3, A, Y und Ar wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Hydroxylaminderivat der Formel H2NOR, worin R wie in Anspruch 1 definiert ist, behandelt.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 enthält.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, die 0,1 bis 1.000 mg Wirkstoff in Dosierungseinheitsform enthält, in der der Wirkstoff mit wenigstens einem pharmazeutischen Exzipiens vermischt ist.
  7. Medikament, dadurch gekennzeichnet, dass es aus einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 besteht.
  8. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung von Medikamenten, die dazu bestimmt sind, jede Pathologie zu bekämpfen, in der die Rezeptoren für Cannabinoide CB2 involviert sind.
  9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung von Medikamenten, die dazu bestimmt sind, Autoimmunkrankheiten, allergische Krankheiten, Infektionskrankheiten, neurodegenerative Krankheiten, kardiovaskuläre Krankheiten, Krebs, gastro-intestinale Krankheiten, Fettsucht, Diabetes zu bekämpfen.
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