DE3444572C2 - Indolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und ihre Verwendung - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft Indolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und ihre medizinische Verwendung. Sie betrifft insbesondere Verbindungen und Mittel für die Verwendung bei der Behandlung von Migräne.

Es ist bekannt, daß der Migräneschmerz hauptsächlich vaskulären Ursprungs ist und durch eine übermäßige Dilatation der cranialen Gefäße hervorgerufen wird. Bekannte Behandlungen für Migräne sind die Verabreichung von Verbindungen mit vasokonostriktorischen Eigenschaften, wie Ergotamin. Jedoch ist Ergotamin eine nicht-selektive, gefäßverengende Verbindung, durch die die Blutgefäße innerhalb des Körpers verengt werden, und besitzt unerwünschte und teilweise gefährliche Nebenwirkungen. Die Migräne kann ebenfalls durch Verabreichung eines Analgetikums, normalerweise zusammen mit einem Anti-Emeticum, behandelt werden. Solche Behandlungen sind jedoch von begrenztem Wert.

Es besteht daher ein Bedarf für ein sicheres und wirksames Arzneimittel für die Behandlung von Migräne, das entweder prophylaktisch oder zur Beseitigung eines vorhandenen Kopfschmerzes verwendet werden kann, und es besteht weiterhin ein Bedarf nach einer Verbindung mit einer selektiven, gefäßverengenden Aktivität, die eine solche Rolle übernimmt.

Es wurde nun eine Gruppe von Indolderivaten gefunden, die eine potente und selektive vasokonstriktorische Aktivität aufweisen.

Die Erfindung betrifft ein Indolderivat der allgemeinen Formel (I)

worin
R₁ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkyl- oder C_3-6-Alkenylgruppe bedeutet;
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe, C_3-6-Alkenylgruppe, Phenylgruppe, Phen-(C_1-4)- alkylgruppe oder C_5-7°C-Cycloalkylgruppe bedeutet;
R₃ und R₄, die gleich oder unterschiedlich sein können, je ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkyl- oder 2-Propenylgruppe bedeuten oder R₃ und R₄ zusammen eine Aralkylidengruppe bilden;
Alk eine Alkylenkette bedeutet, die 2 oder 3 Kohlenstoffatome enthält und unsubstituiert oder durch nicht mehr als zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann; und
A eine Alkylenkette bedeutet, die 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthält und unsubstituiert oder durch nicht mehr als zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann,
und ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate (z. B. ihre Hydrate).

Gegenstand der Erfindung sind weiterhin optische Isomere von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihrer Mischungen einschließlich ihrer racemischen Gemische.

Im folgenden werden die Substituenten der allgemeinen Formel (I) erläutert. Die Alkylgruppen können in der allgemeinen Formel (I) geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder im Falle von R₁ mit 1 bis 6 und bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sein. Beispiele für Alkylgruppen sind Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Isopropylgruppen. Die Alkenylgruppen enthalten vorzugsweise 3 oder 4 Kohlenstoffatome, und Beispiele dafür sind Propenyl- und Butenylgruppen. Es ist offensichtlich, daß, wenn R₁ oder R₂ eine Alkenylgruppe darstellt, die Doppelbindung von dem Stickstoffatom durch mindestens eine Methylengruppe getrennt sein muß. Die Cycloalkylgruppen enthalten bevorzugt 5 oder 6 Kohlenstoffstoffatome, und Beispiele sind Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppen. Die Alkylmolekülteile der Phenalkylgruppen enthalten bevorzugt 1 oder 2 Kohlenstoffatome, wie beispielsweise in Benzyl- und Phenethylgruppen. Die Aralkylidengruppe ist bevorzugt eine Arylmethylidengruppe, wie Benzyliden.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist es bevorzugt, daß mindestens einer der Substituenten R₁ und R₂ für ein Wasserstoffatom steht.

A ist bevorzugt eine unsubstituierte Alkylenkette, die 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, insbesondere 2 oder 3 Kohlenstoffatome. Alk ist bevorzugt eine unsubstituierte Alkylenkette, insbesondere eine unsubstituierte Alkylenkette, die 2 Kohlenstoffatome enthält.

Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist die, in der R₁ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe bedeutet und R₂ für ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkyl- oder Phen-(C_1-4)-alkylgruppe steht.

Eine weitere, bevorzugte Klasse von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist die, in der A die -CH₂CH₂- Gruppe bedeutet.

Eine weitere Klasse bevorzugter Verbindungen ist die, worin in der allgemeinen Formel (I) R₃ und R₄, die gleich oder unterschiedlich sein können, je ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe bedeuten.

Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen, die unter die allgemeine Formel (I) fallen, ist die, die durch die allgemeine Formel (Ia)

dargestellt wird, worin
R_1a ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe bedeutet;
R_2a ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkyl- oder Phen-(C_1-2)-alkylgruppe bedeutet;
R_3a und R_4a, die gleich oder verschieden sein können, je ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellen; und
n für 2 oder 3 steht,
sowie ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate (z. B. Hydrate).

Eine besonders bevorzugte Klasse von erfindungsgemäßen Verbindungen ist die, die durch die allgemeine Formel (Ib)

dargestellt wird, worin
R_1b ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe bedeutet und
R_3b und R_4b, die gleich oder verschieden sein können, je ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeuten,
sowie ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate (z. B. Hydrate).

In den Verbindungen der Formel (Ib) ist es bevorzugt, daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in R_3b und R_4b 2 nicht überschreitet, und am bevorzugtesten bedeuten R_3b und R_4b je eine Methylgruppe.

Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind
3-[2-(Ethylamino)-ethyl]-N-methyl-1H-indol-5-ethansulfonamid;
N-Methyl-3-[2-(methylamino)-ethyl]-1H-indol-5- ethansulfonamid;
3-(2-Aminoethyl)-N-methyl-1H-indol-5-ethansulfonamid;
3-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-1H-indol-5-ethansulfonamid;
3-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-N-methyl-1H-indol-5- ethansulfonamid;
sowie die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate (z. B. Hydrate) dieser Verbindungen.

Geeignete physiologisch annehmbare Salze des Indols der allgemeinen Formel (I) sind die Säureadditionssalze, die mit organischen oder anorganischen Säuren gebildet werden, z. B. die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Fumarate, Maleate und Succinate. Andere Salze können bei der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nützlich sein, z. B. die Creatininsulfat-Addukte und Oxalate.

Die Erfindung betrifft weiterhin andere physiologisch annehmbare Äquivalente der erfindungsgemäßen Verbindungen, d. h. die physiologisch annehmbaren Verbindungen, die in vivo in die Stammverbindung überführt werden. Beispiele solcher Äquivalente sind physiologisch annehmbare, labile N-Acylderivate, wie das N-Acetylderivat.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen verengen selektiv die carotide, arterielle Schicht des anästhesierten Hundes und besitzen eine vernachlässigbare Wirkung auf den Blutdruck. Die selektive, gefäßverengende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in vivo nachgewiesen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Behandlung von Schmerz, der durch Dilatation der cranialen Gefäße hervorgerufen wird, insbesondere zur Behandlung von Migräne und agglomeriertem Kopfschmerz, nützlich.

Insbesondere besitzen die zuvor definierten Verbindungen der Formel (Ib) eine hoch selektive, gefäßverengende Wirkung und sind in ihrer Aktivität besonders potent. Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib) werden schnell von dem gastro-intestinalen Trakt absorbiert und sind für die orale oder reaktale Verabreichung geeignet. Verbindungen der Formel (Ib) zeigen keine toxischen oder unerwünschten Wirkungen bei Ratten bei Dosismengen bis zu 6 mg/kg. Bei Dosismengen, bei denen die Verbindungen der Formel (Ib) bei der Behandlung von Migräne wirksam sind, besitzen die Verbindungen keine signifikante Wirkung auf den Blutdruck und den Herzschlag und keine signifikante bronchokonstriktorische Wirkung auf die Lunge.

Die Erfindung betrifft somit ebenfalls eine pharmazeutische Zubereitung, die für die Verwendung in der Medizin geeignet ist und die mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat (z. B. Hydrat) davon enthält und die für die Verabreichung nach einem beliebigen, geeigneten Weg formuliert werden kann. Solche Zusammensetzungen können in an sich bekannter Weise unter Verwendung eines oder mehrerer pharmazeutisch annehmbarer Träger oder Verdünnungsmittel formuliert werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die orale, bukkale, parenterale oder rektale Verabreichung oder in einer für die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeigneten Form zubereitet werden. Zubereitungen der erfindungsgemäßen Verbindungen für die orale Verabreichung sind bevorzugt.

Für die orale Verabreichung können die pharmazeutischen Zubereitungen in Form von beispielsweise Tabletten oder Kapseln vorliegen, die in an sich bekannter Weise mit pharmazeutisch annehmbaren Arzneimittelträgerstoffen, wie Bindemitteln (z. B. vorgelatinierter Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropyl-methylcellulose); Füllstoffen (z. B. Lactose, mikrokristalliner Cellulose oder Calciumhydrogenphosphat); Schmiermitteln (z. B. Magnesiumstearat, Talkum oder Siliciumdioxid); Desintegrationsmitteln (z. B. Kartoffelstärke, Natriumstärkeglykollat oder Croscarmellose); oder Vernetzungsmitteln (z. B. Natriumlaurylsulfat), hergestellt worden sind. Die Tabletten können nach an sich bekannten Verfahren beschichtet werden. Flüssige Präparationen für die orale Verabreichung können in Form von beispielsweise Lösungen, Sirupen oder Suspensionen vorliegen oder sie können als Trockenprodukt für die Rekonstitution mit Wasser oder anderen geeigneten Trägern vor der Verwendung vorliegen. Solche flüssigen Präparationen können nach an sich bekannten Verfahren mit pharmazeutisch annehmbaren Zusatzstoffen, wie Suspensionsmitteln (z. B. Sorbit-Sirup, Cellulosederivaten, wie Hydroxypropylmethylcellulose, oder hydrierten, eßbaren Fetten); Emulgiermitteln (z. B. Lecithin oder Acacia); nichtwäßrigen Trägern (z. B. Mandelöl, öligen Estern, Ethylalkohol oder fraktionierten Pflanzenölen); und Konservierungsmitteln (z. B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoaten oder Sorbinsäure) hergestellt werden. Die flüssigen Präparationen können ebenfalls übliche Puffer-, Geschmacks- bzw. Aromastoffe, Farbstoffe und Süßstoffe, je nach Bedarf, enthalten.

Für die bukkale Verabreichung können die Zubereitungen in Form von Tabletten oder Lutschbonbons, die in an sich bekannter Weise formuliert werden, vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die parenterale Verabreichung durch Injektion, z. B. durch Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion, vorliegen. Zubereitungen für die Injektion können in Dosiseinheitsform, z. B. in Ampullen oder Multi-Dosis-Behältern, mit einem zugesetzten Konservierungsstoff vorliegen. Die Zubereitungen können in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern vorliegen und können Verarbeitungshilfsmittel, wie Suspensionsmittel, Stabilisatoren und/oder Dispersionsmittel, und/oder Mittel zur Einstellung der Tonizität der Lösung enthalten. Alternativ kann der aktive Bestandteil in Pulverform für die Rekonstitution mit einem geeigneten Träger, z. B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls als rektale Zubereitungen, wie als Suppositorien oder Retentionsenema, z. B. solche, die an sich bekannte Suppositoriengrundstoffe, wie Kakaobutter oder andere Glyceride enthalten, formuliert werden.

Für die Verabreichung durch Inhalation werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zweckdienlich in Form einer Aerosolspray-Präsentation aus unter Druck stehenden Packungen abgegeben, wobei ein geeignetes Treibmittel, z. B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluroethan, Kohlendioxid oder ein anderes geeignetes Gas, verwendet wird, oder sie werden aus einer Zerstäubungsvorrichtung abgegeben. Im Falle eines unter Druck stehenden Aerosols kann die Dosiseinheit bestimmt werden, indem man ein Ventil vorsieht, durch das eine abgemessene Menge abgegeben wird. Kapseln und Patronen aus beispielsweise Gelatine für die Verwendung in einer Inhalationsvorrichtung oder in einer Insufflationsvorrichtung können in Form einer Pulvermischung aus einer erfindungsgemäßen Verbindung und einem geeigneten Pulvergrundstoff, wie Lactose oder Stärke, formuliert werden.

Eine vorgeschlagene Menge an erfindungsgemäßen Verbindungen für die orale, parenterale, rektale oder bukkale Verabreichung an den Menschen (mit einem durchschnittlichen Körpergewicht von z. B. etwa 70 kg) zur Behandlung von Migräne beträgt 0,1 bis 100 mg an aktivem Bestandteil/ Einheitsdosis, die beispielsweise ein- bis viermal täglich verabreicht werden kann. Es können routinemäßige Variationen hinsichtlich der Dosis erfolgen, in Abhängigkeit von dem Alter und Gewicht des Patienten wie auch von der Schwere des zu behandelnden Zustands.

Für die orale Verabreichung wird eine Einheitsdosis bevorzugt 2 bis 50 mg an aktivem Bestandteil enthalten. Eine Einheitsdosis für die parenterale Verabreichung wird bevorzugt 0,2 bis 5 mg an aktivem Bestandteil enthalten.

Aerosol-Zubereitungen werden bevorzugt so ausgestaltet, daß jede abgemessene Dosis oder jeder "Stoß", der von einem unter Druck stehenden Aerosol abgegeben wird, 0,2 bis 2 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung enthält und jede über Kapseln und Patronen in einer Insufflations- oder einer Inhalationsvorrichtung verabreichte Dosis enthält 0,2 bis 20 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung. Bei der Inhalation wird die gesamte tägliche Dosis im Bereich von 1 bis 100 mg liegen. Die Verabreichung kann mehrmals täglich, z. B. zwei- bis achtmal, erfolgen, wobei beispielsweise 1, 2 oder 3 Dosismengen jedesmal verabreicht werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren anderen therapeutischen Mitteln, wie Analgetika, anti-inflammatorischen Mitteln und Anti-Nauseamitteln verabreicht werden.

Erfindungsgemäß können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate (z. B. Hydrate) nach den im folgenden erläuterten, allgemeinen Verfahren hergestellt werden. In den folgenden Verfahren besitzen, sofern nicht anders angegeben, R₁, R₂, R₃, R₄, A und Alk die bei der Formel (I) angegebenen Bedeutungen.

Gemäß dem allgemeinen Verfahren (A) können Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II)

hergestellt werden, worin Q die Gruppe NR₃R₄ oder ein geschütztes Derivat davon oder eine austretende bzw. eine Leavinggruppe, wie ein Halogenatom (z. B. Chlor oder Brom) oder eine Acyloxygruppe, die sich von einer Carbon- oder Sulfonsäure ableiten kann, wie eine Acetoxy-, Chloracetoxy-, Dichloroacetoxy-, Trifluoracetoxy-, p-Nitrobenzoyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy- oder Methansulfonyloxygruppe, bedeutet. Die Reaktion kann zweckdienlich in einem wäßrigen oder nicht-wäßrigen Reaktionsmedium und bei einer Temperatur von 20 bis 200°C, bevorzugt 50 bis 125°C, durchgeführt werden.

Besonders bevorzugte Ausführungsformen des Verfahrens werden im folgenden erläutert.

Wenn Q die Gruppe NR₃R₄ (oder ein geschütztes Derivat davon) bedeutet, wird das Verfahren bevorzugt in Anwesenheit eines Polyphosphatesters in einem Reaktionsmedium durchgeführt, das ein oder mehrere organische Lösungsmittel, bevorzugt halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Dichlormethan, Dichlorethan, Dichlordifluormethan oder Gemische davon, enthalten kann. Polyphosphatester ist ein Gemisch von Estern, die aus Phosphorpentoxid, Diethylether und Chloroform gemäß dem in "Reagents for Organic Synthesis" (Fieser and Fieser, John Wiley and Sons 1967) beschriebenen Verfahren hergestellt werden können.

Alternativ kann die Cyclisierung in einem wäßrigen oder nicht-wäßrigen Reaktionsmedium in Anwesenheit eines sauren Katalysators durchgeführt werden. Wenn ein wäßriges Medium verwendet wird, kann dies ein wäßriges organisches Lösungsmittel, wie einen wäßrigen Alkohol (z. B. Methanol, Ethanol oder Isopropanol) oder einen wäßrigen Ether (z. B. Dioxan oder Tetrahydrofuran) wie auch Gemische solcher Lösungsmittel, umfassen. Als sauren Katalysator kann man beispielsweise eine anorganische Säure, wie konzentrierte Chlorwasserstoff- oder Schwefelsäure, oder eine organische Säure, wie Essigsäure, verwenden. (In einigen Fällen kann der saure Katalysator auch als Reaktionslösungsmittel wirken.) In einem wasserfreien Reaktionsmedium, welches einen oder mehrere Alkohole oder Ether (z. B. die zuvor beschriebenen) oder Ester (z. B. Ethylacetat) enthalten kann, wird der saure Katalysator normalerweise eine Lewissäure sein, wie Bortrifluorid, Zinkchlorid oder Magnesiumchlorid.

Bedeutet Q eine austretende Gruppe, wie ein Chlor- oder Bromatom, kann die Reaktion zweckdienlich in einem wäßrigen, organischen Lösungsmittel, wie einem wäßrigen Alkohol (z. B. Methanol, Ethanol oder Isopropanol) oder einem wäßrigen Ether (z. B. Dioxan oder Tetrahydrofuran) in Abwesenheit eines anorganischen, sauren Katalysators, zweckdienlich bei einer Temperatur von 20 bis 200°C, vorzugsweise 50 bis 125°C, durchgeführt werden. Dieses Verfahren führt zur Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R₃ und R₄ beide Wasserstoffatome bedeuten.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform dieses Verfahrens können Verbindungen der allgemeinen Formel (I) direkt durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)

oder eines Salzes (z. B. des Hydrochlorids) davon mit einer Verbindung der Formel (IV)

OHCCH₂AlkQ (IV)

worin Q die obige Bedeutung besitzt, oder einem Salz oder geschützten Derivat davon (wie einem Acetal, z. B. einem Dialkyl- oder cyclischen Acetal, z. B. gebildet mit einem geeigneten Alkylorthoformiat oder Diol, oder das geschützt ist, wie ein Bisulfid-Additionskomplex), unter Verwendung der geeigneten Bedingungen, wie sie gerade bei der Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) beschrieben wurden, hergestellt werden (The Fischer- Indole Synthesis, B. Robinson, Seite 488, Wiley 1982). Bei dieser Ausführungsform können Verbindungen der allgemeinen Formel (II) als Zwischenprodukte gebildet werden, und sie können entweder vor der Cyclisierung isoliert oder in situ unter Bildung der gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgesetzt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können gegebenenfalls als Zwischenprodukte durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (III) oder eines Salzes oder geschützten Derivats davon mit einer Verbindung der Formel (IV) oder einem Salz oder geschützten Derivat davon in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem wäßrigen Alkohol (z. B. Methanol) oder einem wäßrigen Ether (z. B. Dioxan), und bei einer Temperatur von beispielsweise 20 bis 30°C isoliert werden. Wenn ein Acetal einer Verbindung der Formel (IV) verwendet wird, kann es erforderlich sein, die Reaktion in Anwesenheit einer Säure (z. B. Essig- oder Chlorwasserstoffsäure) durchzuführen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind neue Verbindungen und ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können nach an sich bekannten Verfahren zur Herstellung eines Hydrazins hergestellt werden, z. B. durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindung unter Bildung eines Aminoderivats, durch katalytische Hydrierung und anschließende Umsetzung mit Natriumnitrit in Anwesenheit einer Mineralsäure (z. B. Chlorwasserstoffsäure) unter Bildung eines Diazoniumsalzes, welches dann z. B. mit Zinn(II)-chlorid zu dem gewünschten Hydrazin der Formel (III) reduziert wird.

Gemäß einer weiteren, erfindungsgemäßen, allgemeinen Verfahrensweise (B) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (V)

(worin Y eine leicht ersetzbare Gruppe bedeutet) oder ein geschütztes Derivat davon mit einer Verbindung der Formel R₃R₄NH umgesetzt.

Diese Substitutionsreaktion kann zweckdienlich mit solchen Verbindungen der allgemeinen Formel (V) durchgeführt werden, worin Y ein Halogenatom (z. B. Chlor, Brom oder Jod); oder eine Gruppe OR₅, worin OR₅ beispielsweise für eine Acyloxygruppe (die sich von einer Carbonsäure oder Sulfonsäure ableiten kann), wie eine Acetoxy-, Chloracetoxy-, Dichloracetoxy-, Trifluoracetoxy- oder p-Nitrobenzoyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy- oder Methansulfonyloxygruppe, steht; oder eine Gruppe N⁺R′R′′R′′′E^- bedeutet, worin R′, R′′ und R′′′, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für eine C_1-3-Alkylgruppe und E^- für ein Anion, wie ein Halogenidion, z. B. ein Chlorid-, Bromid- oder Jodidion, stehen.

Die Substitutionsreaktion kann zweckdienlich in einem inerten organischen Lösungsmittel (gegebenenfalls in Anwesenheit von Wasser) durchgeführt werden; Beispiele hierfür sind Alkohole, z. B. Ethanol; cyclische Ether, z. B. Dioxan oder Tetrahydrofuran; acyclische Ether, z. B. Diethylether; Ester, z. B. Ethylacetat; Amide, z. B. N,N- Dimethylformamid; und Ketone, z. B. Aceton, Methylethylketon oder Methylisobutylketon. Das Verfahren kann bei einer Temperatur von beispielsweise -10 bis +150°C, vorzugsweise 20 bis 50°C, durchgeführt werden.

Die Verbindungen der Formel (V), worin Y für ein Halogenatom steht, können hergestellt werden durch Umsetzung eines Hydrazins der Formel (III) mit einem Aldehyd (oder einem geschützten Derivat davon) der Formel (IV), worin Q für ein Halogenatom steht, in einem wäßrigen Alkohol (z. B. Methanol) oder einem wäßrigen Ether (z. B. Dioxan), enthaltend eine Säure (z. B. Essig- oder Chlorwasserstoffsäure), oder durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (V), worin Y für eine Hydroxygruppe steht, mit dem geeigneten Phosphortrihalogenid oder mit N-Bromsuccinimid und Triphenylphosphin in Tetrahydrofuran. Der Zwischenalkohol, worin Y für eine Hydroxygruppe steht, kann ebenfalls zur Herstellung von Verbindungen der Formel (V), worin Y für die Gruppe OR₅ steht, durch Acylierung mit der geeigneten, aktivierten Species (z. B. einem Anhydrid oder Sulfonylchlorid) unter üblicher Techniken verwendet werden. Der Zwischenalkohol kann durch Cyclisierung einer Verbindung der Formel (II), worin Q für eine Hydroxylgruppe (oder ein geschütztes Derivat davon) steht, unter Standardbedingungen hergestellt werden.

Verbindungen der Formel (V), worin Y für die Gruppe N⁺R′R′′R′′′E^- steht, können aus dem entsprechenden tertiären Amin durch Umsetzung mit einem Alkylierungsmittel hergestellt werden, wie es im folgenden bei dem allgemeinen Verfahren (E) beschrieben wird.

Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch nach einem anderen allgemeinen Verfahren (C) hergestellt werden, bei dem eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI)

worin W eine Gruppe bedeutet, die unter Bildung der gewünschten AlkNR₃R₄-Gruppe oder unter Bildung eines geschützten Derivts der AlkNR₃R₄-Gruppe reduziert werden kann, und A¹ die Gruppe A, wie zuvor definiert, oder eine Gruppe bedeutet, die unter Bildung der Gruppe A reduziert werden kann,
oder ein Salz oder geschütztes Derivat davon reduziert wird.

Gruppen A¹, die unter Bildung der gewünschten Gruppe A reduziert werden können, sind entsprechende ungesättigte Gruppen, wie C_2-5-Alkenylgruppen.

Die gewünschten Alk- und NR₃R₄-Gruppen können durch Reduktionsstufen, die getrennt oder auf geeignete Weise zusammen durchgeführt werden, gebildet werden.

Gruppen, die zu der Gruppe Alk reduziert werden können, sind die entsprechenden ungesättigten Gruppen und die entsprechenden Gruppen, die eine oder mehrere Hydroxylgruppen oder Carbonylfunktionen enthalten.

Gruppen, die zu der Gruppe NR₃R₄ reduziert werden können, sind Nitro-, Azido-, Hydroxyimino-, Nitril- und Amidgrupppen.

Beispiele für durch die Substituentengruppen W dargestellte Gruppen sind TNO₂ (worin T für Alk oder eine Alkenylgruppe, entsprechend der Gruppe Alk, steht); AlkN₃; AlkNR₃COR′₄; -COCONR₃R₄; (CHR₅)_xCHR₆CN; CHR₆COZ; (CHR₅)_xCR₆=NOH; CH(OH)CHR₆NR₄; COCHR₆Z, worin R₅ und R₆, die gleich oder verschieden sein können, je ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe bedeuten; Z eine Azidogruppe N₃ oder die Gruppe NR₃R₄ oder ein geschütztes Derivat davon darstellt; x für 0 oder 1 steht; und R′₄ ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe, so daß -CH₂R′₄ die Gruppe R₄ ist, bedeutet oder R′₄ die Gruppe OR_c ist, worin R_c eine Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet.

Gruppen, die unter Bildung der Gruppe NR₃R₄, worin R₃ und R₄ beide für Wasserstoff stehen, reduziert werden können, sind Nitro-, Azido-, Hydroxyimino- und Nitrilgruppen. Reduktion einer Nitrilgruppe liefert die Gruppe CH₂NH₂ und ergibt somit eine Methylengruppe der Gruppe Alk.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R₄ für ein Wasserstoffatom steht, kann auch durch Reduktion einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R₄ eine Benzylgruppe bedeutet, beispielsweise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, z. B. 10% Palladium-auf-Kohle, hergestellt werden.

Die gewünschte NR₃R₄-Gruppe, worin R₃ und/oder R₄ eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, kann hergestellt werden durch Reduktion eines Nitrils (CHR₅)_xCHR₆CN oder eines Aldehyds (CHR₅)_xCHR₆CHO (worin R₅, R₆ und x die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen) in Anwesenheit eines Amins R₃R₄NH.

Ein besonders geeignetes Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R₃ und/oder R₄ eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzen, besteht in der reduktiven Alkylierung der entsprechenden Verbindung, worin R₃ und/oder R₄ für Wasserstoff stehen, mit einem geeigneten Aldehyd oder Keton (z. B. Formaldehyd oder Aceton) in Anwesenheit eines geeigneten Reduktionsmittels. In einigen Fällen (z. B. zur Einführung der Gruppe R₄, wobei R₄ für Methyl steht) kann der Aldehyd (z. B. Formaldehyd) mit dem primären Amin kondensiert werden, und das so gebildete Zwischenprodukt kann anschließend unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels reduziert werden.

Die gewünschte NR₃R₄-Gruppe, worin R₃ und/oder R₄ eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzen, kann auch hergestellt werden durch Reduktion eines entsprechenden Amids, z. B. AlkNR₃COR′₄ (worin R′₄ wie vorstehend definiert ist).

Die Reduktion kann nach an sich bekannten Verfahren erfolgen, z. B. durch katalytische Hydrierung oder unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallborhydrids oder -cyanoborhydrids, oder eines Metallhydrids. Die Reduktion kann zweckdienlich in einem organischen Reaktionsmedium, das ein oder mehrere Lösungsmittel enthalten kann, durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind Alkohole, z. B. Ethanol oder Propanol; cyclische Ether, z. B. Dioxan oder Tetrahydrofuran; acyclische Ether, z. B. Diethylether; Amide, z. B. Dimethylformamid; und Ester, z. B. Ethylacetat, sowie Nitrile, z. B. Acetonitril.

Es ist offensichtlich, daß die Wahl des Reduktionsmittels und der Reaktionsbedingungen in Abhängigkeit von der Natur der Gruppen W und A¹ erfolgt.

Geeignete Reduktionsmittel, die bei dem obigen Verfahren zur Reduktion von Verbindungen der Formel (VI), worin W beispielsweise die Gruppen TNO₂, AlkN₃, (CHR₅)_xCHR₆CN, (CHR₅)_xCR₆=NOH oder CH(OH)CHR₆NR₃R₄ (wobei T, R₅, R₆ und x wie vorstehend definiert sind) bedeutet, verwendet werden können, sind Wasserstoff in Gegenwart eines Metallkatalysators, z. B. Raneynickel, oder eines Edelmetallkatalysators, wie Platin, Platinoxid, Palladium oder Rhodium, die trägerhaltig sein können, z. B. Aktivkohle, Kieselgur oder Aluminiumoxid enthalten können. Im Falle von Raneynickel kann das Hydrazin ebenfalls als Wasserstoffquelle verwendet werden. Dieses Verfahren kann zweckdienlich in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z. B. Ethanol; einem Ether, z. B. Dioxan oder Tetrahydrofuran; einem Amid, z. B. Dimethylformamid; oder einem Ester, z. B. Ethylacetat, und bei einer Temperatur von -10 bis +50°C, vorzugsweise -5 bis +30°C, durchgeführt werden.

Das Reduktionsverfahren kann auch mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VI), worin W beispielsweise für die Gruppen TNO₂, CH(OH)CHR₆NR₃R₄ oder COCHR₆ steht (worin T, und R₆ wie vorstehend definiert sind), unter Verwendung eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallborhydrids oder -cyanoborhydrids, z. B. Natrium- oder Calciumborhydrid oder -cyanoborhydrid, durchgeführt werden, wobei dieses Verfahren zweckdienlich in einem Alkohol, wie Propanol oder Ethanol, oder einem Nitril, wie Acetonitril, und bei einer Temperatur von 10 bis 100°C, vorzugsweise 50 bis 100°C, erfolgt. In einigen Fällen kann die Reduktion unter Verwendung eines Borhydrids in Anwesenheit von Kobalt(II)-chlorid durchgeführt werden.

Die Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel (VI), worin W beispielsweise für die Gruppen TNO₂, AlkN₃, AlkNR₃COR′₄, CHR₆COZ, (CHR₅)_xCR₆=NOH, CH(OH)CHR₆NR₃R₄, -COCONR₃R₄ oder COCHR₆Z steht (wobei T, R′₄, R₅, R₆, Z und x wie vorstehend definiert sind), kann auch unter Verwendung von Diboran oder einem Metallhydrid, wie Lithium-aluminiumhydrid, durchgeführt werden. Dieses Verfahren kann in einem Lösungsmittel, z. B. einem Ether, wie Tetrahydrofuran, und zweckdienlich bei einer Temperatur von -10 bis +100°C, vorzugsweise 50 bis 100°C, durchgeführt werden.

Eine besonders bevorzugte Ausführungsform des allgemeinen Verfahrens (C) umfaßt die Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI)), worin W für die Gruppe CHR₆CN steht, beispielsweise durch katalytische Reduktion mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators, wie Palladium-auf-Kohle oder Rhodium-auf-Aluminiumoxid, gegebenenfalls in Gegenwart eines Amins HNR₃R₄ oder, zur Herstellung einer Verbindung, worin R₃ und R₄ beide für Wasserstoff stehen, unter Verwendung von Lithium-aluminiumhydrid in Abwesenheit eines Amins.

Geeignete Reduktionsmittel, die bei der Reduktion der Gruppe A¹ verwendet werden können, sind Wasserstoff in Gegenwart eines Metallkatalysators. Geeignete Metallkatalysatoren und Verfahrensbedingungen sind die für die Reduktion der Gruppe W beschriebenen.

Die Ausgangsmaterialien oder Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel (VI) können nach analogen Verfahren, wie sie in der GB-AS 20 35 310 und in "A Chemistry of Heterocyclic Compounds - Indoles Part II", Kapitel VI, herausgegeben von W. J. Houlihan (1972), Wiley Interscience, New York, beschrieben sind, hergestellt werden.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI), worin W für die Gruppe AlkNHCOR′₄ steht, kann durch Acylierung des entsprechenden, unsubstituierten Amins unter Verwendung an sich bekannter Techniken hergestellt werden.

Das Fischer-Indol-Cyclisierungsverfahren kann zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI), worin W für die Gruppe (CHR₅)_xCHR₆CN oder CHR₅CHR₆NO₂ steht, in herkömmlicher Weise eingesetzt werden.

Eine Verbindung der Formel (VI), worin A¹ für eine Alkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, kann hergestellt werden durch Umsetzung eines entsprechenden 5-Haloindols der allgemeinen Formel (VII)

worin W die für die allgemeinen Formel (VI) gegebene Bedeutung besitzt und Hal für ein Halogenatom, z. B. Brom oder Jod steht, mit einem geeigneten Alken der Formel R₁R₂NSO₂(CH₂)_pCH+CH₂ (worin p für 0, 1 oder 3 steht) in Anwesenheit eines Katalysators, wie eines Palladium(II)- salzes, z. B. des Acetats, und eines Phosphins, z. B. Triphenylphosphin oder Tri-o-tolylphosphin, zusammen mit einer tertiären Stickstoffbase, wie Triethylamin oder Tri-n-butylamin. Die Umsetzung kann zweckdienlich in einem Lösungsmittel, z. B. Acetonitril, Methanol oder Dimethylformamid, und bei einer Temperatur von 75 bis 160°C erfolgen. Alternativ können Verbindungen der Formel (VI) hergestellt werden durch Umsetzung eines geeigneten Indol-5-carboxaldehyds der allgemeinen Formel (VIII)

worin W die bei der allgemeinen Formel (VI) gegebene Bedeutung besitzt und q für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht, mit beispielsweise einem geeigneten Dialkylphosphonat unter Verwendung von Standardbedingungen.

Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können nach einem anderen allgemeinen Verfahren (D) hergestellt werden, bei dem ein Indol der allgemeinen Formel (IX)

worin X für eine austretende Gruppe steht, mit einem Amin der allgemeinen Formel (X)

umgesetzt wird.

Beispiele für geeignete, austretende Gruppen X in der Verbindung der allgemeinen Formel (IX) sind ein Halogenatom (z. B. ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom) oder eine Gruppe OR₇, worin R₇ eine Hydrocarbylgruppe, wie eine Arylgruppe, z. B. Phenyl, bedeutet. Die Arylgruppe kann unsubstituiert oder substituiert sein durch einen oder mehrere Substituenten, wie Halogenatome oder Nitro-, Cyano-, Amino-, Alkyl- (z. B. Methyl), Alkoxy- (z. B. Methoxy), Acyl- (z. B. Acetyl) und Alkoxycarbonyl- (z. B. Ethoxycarbonyl)- Gruppen. Bei der durch X dargestellten, austretenden Gruppe handelt es sich vorzugsweise um eine Phenoxygruppe.

Die Reaktion wird zweckdienlich in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt und kann in einem wäßrigen oder nicht-wäßrigen Reaktionsmedium bewirkt werden.

Das Reaktionsmedium kann somit ein oder mehrere organische Lösungsmittel enthalten, wie Ether, z. B. Dioxan oder Tetrahydrofuran; Amide, z. B. N,N-Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon; Alkohole, z. B. Methanol oder Ethanol; Ester, z. B. Ethylacetat; Nitrile, z. B. Acetonitril; halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Dichlormethan; und tertiäre Amine, z. B. Triethylamin oder Pyridin, gegebenenfalls in Anwesenheit von Wasser. In einigen Fällen kann das Amin der Formel (X) selbst als Lösungsmittel dienen.

Gewünschtenfalls kann die Aminolyse in Anwesenheit einer Base, wie eines tertiären Amins (z. B.Triethylamin oder Pyridin); eines Alkoxids (z. B. Natrium-t-butoxid) oder eines Hydrids (z. B. Natriumhydrid), durchgeführt werden.

Die Umsetzung kann zweckdienlich bei einer Temperatur von -20 bis +150°C erfolgen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) sind neue Verbindungen und ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Sie besitzen eine potente und selektive gefäßverengende Aktivität, wie es zuvor für die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) beschrieben wurde.

Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel (IX), worin X eine Gruppe OR₇ bedeutet, können beispielsweise durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (XI)

(worin W die bei der allgemeinen Formel VI gegebene Bedeutung besitzt) oder eines Salzes oder geschützten Derivats davon hergestellt werden.

Die Reduktion kann analog zu dem allgemeinen Verfahren (C) durchgeführt werden, und Beispiele geeigneter Gruppen W und Einzelheiten der Reaktionsbedingungen sind im Zusammenhang mit dem allgemeinen Verfahren (C) aufgeführt worden.

Eine Verbindung der Formel (IX), worin X für ein Halogenatom steht, kann beispielsweise durch Umsetzung des entsprechenden Sulfonsäurederivats oder eines Salzes davon mit einem Halogenierungsmittel, wie Phosphorhalogenid oder Oxyhalogenid, in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Phosphorpentachlorid in Dichlormethan, hergestellt werden. Eine Sulfonsäure der Formel (IX), worin X für OH steht, kann beispielsweise durch säure- oder basekatalysierte Hydrolyse eines Esters der Formel (IX) erfolgen (d. h. einer Verbindung, worin X für die Gruppe OR₇ steht).

Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) können analog den in der GB-AS 20 35 310 und "A Chemistry of Heterocyclic Compounds - Indoles Part II", Kapitel VI, herausgegeben von W. J. Hamilton (1972), Wiley Interscience, New York, sowie der anhängigen GB-PA 8 315 564 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Gemäß einem weiteren allgemeinen Verfahren (E) kann eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) oder ein Salz oder geschütztes Derivat davon in eine andere erfindungsgemäße Verbindung unter Verwendung herkömmlicher Verfahren überführt werden.

Beispielsweise kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin einer oder mehrere der Substituenten R₁, R₂, R₃ und R₄ für Alkylgruppen stehen, aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (I), worin einer oder mehrere der Substituenten R₁, R₂, R₃ und R₄ für Wasserstoffatome stehen, durch Umsetzung mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, wie einer Verbindung der Formel R_xL, worin R_x für die gewünschten R₁-, R₂-, R₃- oder R₄- Gruppen steht und L eine austretende Gruppe ist, wie ein Halogenatom, oder einer Tosylatgruppe oder einem Sulfat (R_x)₂SO₄, hergestellt werden. Somit kann das Alkylierungsmittel beispielsweise ein Alkylhalogenid (z. B. Methyl- oder Ethyljodid), Alkyltosylat (z. B. Methyltosylat) oder Dialkylsulfat (z. B. Dimethylsulfat) sein. Die Alkylierungsreaktion erfolgt zweckdienlich in einem inerten, organischen Lösungsmittel, wie einem Amid (z. B. Dimethylformamid), einem Ether (z. B. Tetrahydrofuran) oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff (z. B. Toluol), vorzugsweise in Gegenwart einer Base. Geeignete Basen sind beispielsweise Alkalimetallhydride, wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Alkalimetallamide, wie Natriumamid, Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat, und Alkalimetallalkoxide, wie Natrium- oder Kaliummethoxid, -ethoxid oder -t-butoxid. Wird ein Alkylhalogenid als Alkylierungsmittel verwendet, kann die Umsetzung auch in Anwesenheit eines Säureabfangmittels, wie Propylen- oder Ethylenoxid, durchgeführt werden. Ein Katalysator, wie Tetrabutylammonumfluorid, kann ebenfalls verwendet werden. Die Reaktion kann zweckdienlich bei einer Temperatur von -20 bis +100°C durchgeführt werden.

Verbindungen der Formel (I), worin R₁ eine C_3-6-Alkenylgruppe bedeutet, R₂ eine C_3-6-Alkenyl-, Phen-(C_1-4)-alkyl- oder C_5-7-Cycloalkylgruppe darstellt und/oder einer oder beide der Substitunten R₃ und R₄ für Propenyl stehen, können auf ähnliche Weise unter Verwendung einer geeigneten Verbindung der Formel R_xL oder (R_x)₂SO₄ hergestellt werden.

Gemäß einem anderen allgemeinen Verfahren (F) kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß der Erfindung oder ein Salz davon hergestellt werden, indem man ein geschütztes Derivat der allgemeinen Formel (I) oder ein Salz davon der Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe oder -gruppen unterwirft.

Es kann so bei einer früheren Stufe in der Reaktionssequenz zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes davon erforderlich oder erwünscht sein, eine oder mehrere empfindliche Gruppen in dem Molekül zu schützen, um unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden. Beispielsweise kann es erforderlich sein, die Gruppe NR₃R₄, worin R₃ und/oder R₄ ein Wasserstoffatom bedeuten, durch Protonierung oder mit einer Gruppe zu schützen, die am Ende der Reaktionssequenz leicht entfernt werden kann. Solche Gruppen sind beispielsweise Aralkylgruppen, wie Benzyl, Diphenylmethyl oder Triphenylmethyl; oder Acylgruppen, wie N-Benzyloxycarbonyl oder t-Butoxycarbonyl oder Phthaloyl.

In einigen Fällen kann es auch erwünscht sein, den Indolstickstoff mit beispielsweise einer Aralkylgruppe, wie Benzyl, zu schützen.

Die anschließende Abspaltung der Schutzgruppe oder -gruppen kann nach herkömmlichen Verfahren erfolgen. Man kann so eine Aralkylgruppe, wie Benzyl, durch Hydrogenolyse in Anwesenheit eines Katalysators (z. B. Palladium-auf- Kohle) oder Natrium oder flüssigem Ammoniak abspalten; eine Acylgruppe, wie N-Benzyloxycarbonyl, kann durch Hydrolyse mit beispielsweise Bromwasserstoff in Essigsäure oder durch Reduktion, z. B. katalytische Hydrierung, entfernt werden. Die Phthaloylgruppe kann durch Hydrazinolyse (z. B. durch Behandlung mit Hydrazinhydrat) oder durch Behandlung mit einem primären Amin (z. B. Methylamin) entfernt werden.

Wie ersichtlich, kann es bei einigen der allgemeinen Verfahren (A) bis (E), wie zuvor beschrieben, erforderlich oder erwünscht sein, irgendeine empfindliche Gruppe in dem Molekül, wie soeben beschrieben, zu schützen. Somit kann eine Reaktionsstufe, bei der eine Schutzgruppen- Abspaltung eines geschützten Derivats der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes davon erfolgt, im Anschluß an irgendeines der zuvor beschriebenen Verfahren (A) bis (E) durchgeführt werden.

Erfindungsgemäß können daher die folgenden Reaktionen (G) in irgendeiner geeigneten Sequenz, sofern erforderlich und/oder gewünscht, im Anschluß an irgendeines der Verfahren (A) bis (E) durchgeführt werden.
(i) Entfernung irgendwelcher Schutzgruppen; und
(ii) Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes davon in ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat (z. B. Hydrat) davon.

Wenn es erwünscht ist, eine Verbindung gemäß der Erfindung als physiologisch annehmbares Salz, z. B. als Säureadditionssalz, zu isolieren, kann dies durch Behandlung der freien Base der allgemeinen Formel (I) mit einer geeigneten Säure (z. B. Bernstein- oder Chlorwasserstoffsäure), vorzugsweise in einer äquivalenten Menge eines geeigneten Lösungsmittels (z. B. wäßrigem Ethanol), erreicht werden.

Die Ausgangsmaterialien oder Zwischenverbindungen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach an sich bekannten Verfahren, analog den in der GB- AS 2 035 310 beschriebenen, hergestellt werden.

Die oben allgemein erläuterten Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß der Erfindung können für die letzte Hauptstufe bei der präparativen Sequenz verwendet werden, sie können aber auch für die Einführung der gewünschten Gruppen bei einer Zwischenstufe bei der Herstellung der gewünschten Verbindung eingesetzt werden. Beispielsweise kann so die gewünschte Gruppe in der 5- Stellung entweder vor oder nach der Cyclisierung unter Bildung des Indolkerns eingeführt werden. Bei den mehrstufigen Verfahren kann die Sequenz der Reaktionen so gewählt werden, daß die Reaktionsbedingungen die in dem Molekül vorhandenen Gruppen, die in dem Endprodukt erwünscht sind, nicht beeinflussen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Temperaturen sind in °C angegeben. "Hyflo" ist ein Filterhilfsmittel. Bei den Reaktivampullen handelt es sich um 4 ml festwandige Glasampullen mit Schraubverschluß und einer Teflon-Scheibe, die von Pierce and Warriner (UK) erhalten werden. Sofern nicht anders angegeben, wird die Chromatographie entweder in an sich bekannter Weise unter Verwendung von Silikagel (Merck, Kieselgel 60, Art. 7734) oder durch Flash-Chromatographie (W. C. Still, M. Kahn und A. Mitra, J. Org. Chem. 2923, 43, 1978) an Siliciumdioxid (Merck 9385) und Dünnschichtchromatographie (TLC) an Siliciumdioxid (Macherly-Nagel, Polygram) durchgeführt. Die folgenden Abkürzungen werden für die für die Chromatographie und TLC verwendeten Eluierungsmittel definiert:

(A) Methylenchlorid-Ethanol-0,88 Ammoniak, 50 : 8 : 1
(B) Methylenchlorid-Ethanol-0,88 Ammoniak, 100 : 8 : 1
(C) Methylenchlorid-Ethanol-0,88 Ammoniak, 60 : 8 : 1
(D) Methylenchlorid-Ethanol-0,88 Ammoniak, 25 : 8 : 1
(E) Methylenchlorid-Ethanol-0,88 Ammoniak, 200 : 8 : 1
(F) Methylenchlorid-Ethanol-0,88 Ammoniak, 750 : 10 : 1
(G) Methylenchlorid-Ethanol-0,88 Ammoniak, 40 : 10 : 1
(H) Ether-Cyclohexan, 1 : 1
(I) Methanol-Chloroform, 5 : 95
(J) Ether
(K) Methylenchlorid-Ether, 1 : 1
(L) Methylenchlorid-Ethanol-0,88 Ammoniak, 75 : 8 : 1
(M) Isopropylacetat
(N) Ethylacetat-Ether, 1 :1
(O) Methylenchlorid-Ethanol-0,88 Ammoniak, 83,5 : 15 : 1,5
(P) Essigsäure-Ethylacetat, 1 : 99
(Q) Ethylacetat-Cyclohexan, 1 : 1
(R) Chloroform-Methanol, 50 : 1
(S) Chloroform-Methanol, 19 : 1
(T) Methylenchlorid-Ethanol-0,88 Ammoniak, 150 : 8 : 1
(U) Methylenchlorid-Ethanol-0,88 Ammoniak, 89 : 10 : 1
(V) Petrolether (Kp. 60-80°)-Ethylacetat, 2 : 1
(W) Cyclohexan-Ether, 2 : 1.

Zwischenverbindungen werden routinemäßig auf ihre Reinheit mittels TLC unter Verwendung von UV-Licht für den Nachweis und Sprühreagentien, wie Kaliumpermanganat (KMnO₄), geprüft. Zusätzlich werden Indol-Zwischenprodukte durch Sprühen mit wäßrigem Cer(IV)-sulfat (Ce^IV) und Tryptamine durch Sprühen mit einer Lösung aus Jodplatin(IV)- säure (IPA) oder Cer(IV)-sulfat nachgewiesen.

Die Protonen (¹H)-kernmagnetischen Resonanz(NMR)-Spektren werden entweder bei 90 MHz unter Verwendung eines Varian EM 390-Instruments oder bei 250 MHz unter Verwendung eines Bruker AM- oder WM 250-Instruments erhalten. s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett und m = Multiplett.

Herstellung 1 N-Methyl-4-nitrobenzolethansulfonamidhydrat (4 : 1)

Eine Lösung von 6,5 g 4-Nitrobenzolethansulfonylchlorid in 50 ml Methylenchlorid wird tropfenweise während 0,25 h zu einem schnell gerührten, eiskalten Gemisch aus 4 ml 40%igem wäßrigem Methylamin in 20 ml Methylenchlorid gegeben. Weitere Anteile an 40%igem wäßrigem Methylamin (1 ml) werden zugesetzt, nachdem man die Suspension eine weitere Stunde bzw. 0,5 h bei 0° gerührt hat. Die Suspension wird dann weitere 0,5 h bei 0° gerührt, ehe ein Verdampfen bei vermindertem Druck erfolgt; man erhält ca. 7,0 g eines Feststoffs. Dieses Material wird mit 100 ml Wasser verrieben, der Feststoff durch Filtration gesammelt, mit 50 ml Petrolether (Kp. 60-80°) gewaschen und getrocknet; man erhält die Titelverbindung als Pulver (5,46 g), Fp. 126 bis 129°.

Analyse: für C₉H₁₂N₂O₄S · 0,25 H₂O
berechnet:
C 43,45; H 5,1; N 11,3%;
gefunden:
C 43,35; H 4,9; N 11,1%.

Herstellung 2 4-Amino-N-methylbenzolethansulfonamid

Eine Lösung aus 7,9 g des Produktes von Herstellung 1 in 150 ml Ethanol und 10 ml Dimethylformamid gibt man zu einer zuvor reduzierten Suspension aus 1,0 g 10%igem Palladiumoxid-auf-Aktivkohle (50%ige wäßrige Paste) in 50 ml Ethanol und hydriert bei Atmosphärendruck. Nach 2,75 h gibt man einen weiteren Anteil an Katalysator (1,0 g) zu und führt die Hydrierung weitere 2 h fort. Es werden insgesamt 2,14 l Wasserstoff absorbiert. Der Katalysator und das Lösungsmittel werden durch Filtration bzw. Rotationsverdampfung entfernt und der verbleibende Feststoff (8 g) wird mit siedendem Ethylacetat (3×50 ml) extrahiert. Die vereinigten, heißen Extrakte werden filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei man einen Feststoff erhält. Dieses Material wird mit Petrolether (Kp. 60-80°) verrieben; man erhält 5,2 g der Titelverbindung als Pulver, Fp. 101 bis 105°.

Herstellung 3 4-Hydrazino-N-methylbenzolethansulfonamid-hydrochlorid

1,0 g des Produktes von Herstellung 2, suspendiert in 6 ml Wasser, behandelt man mit 10 ml konz. Chlorwasserstoffsäure, wobei das Hydrochloridsalz ausfällt. Das Gemisch wird dann auf -5° gekühlt, mit 0,38 g Natriumnitrit in 2 ml Wasser behandelt und 50 min gerührt, wobei die Temperatur unterhalb -5° gehalten wird. Die Suspension wird rasch zur Entfernung nichtumgesetzten Ausgangsmaterials filtriert und das Filtrat langsam zu 5,0 g Zinn(II)- chlorid in 10 ml konz. Chlorwasserstoffsäure bei -5° gegeben. Die Lösung kann sich unter heftigem Rühren auf 20° erwärmen. Das dabei gebildete Präzipitat wird gesammelt und mit 50 m Ether gewaschen; man erhält 1,2 g der Titelverbindung (Reinheit 66%) als Pulver; TLC (A), Rf 0,8 (IPA).

Herstellung 4 4-[2-(3-Cyanopropyliden)-hydrazino]-N-methyl-benzol- ethansulfonamid

Zu einer filtrierten Lösung von 0,6 g des Produktes von Herstellung 3 (Reinheit 67%) in 13 ml Wasser und 0,25 ml 2N verdünnter Chlorwasserstoffsäure gibt man 0,23 g 3- Cyanopropanal-dimethylacetal und rührt die erhaltene Lösung 24 h bei Zimmertemperatur. Der ausgefällte Feststoff wird abfiltriert, mit 2×30 ml Wasser und 50 ml Diethylether gewaschen und getrocknet; man erhält 0,3 g Titelverbindung als Pulver, Fp. 96 bis 97°.

Herstellung 5 3-(Cyanomethyl)-N-methyl-1H-indol-5-ethansulfonamid

Eine Suspension aus 0,25 g des Produktes von Herstellung 4 in 2,5 g Polyphosphatester und 5 ml Chloroform wird 5 min am Rückfluß erhitzt und dann auf Eis gegossen. Die entstehende Suspension wird 20 min gerührt und dann mit 4×10 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit 10 ml 8%iger Natriumbicarbonatlösung und 10 ml Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft; man erhält ein Öl (0,35 g). Dieses Öl wird chromatographiert (J), wobei man 0,06 g Titelverbindung als Öl erhält; TLC (J) Rf 0,5 (UV).

Beispiel 1 3-(2-Aminoethyl)-N-methyl-1H-indol-5-ethansulfonamid- hemisuccinat Methode (I)

Eine Lösung aus 1,019 g Produkt von Herstellung 3 in 25 ml Methanol und 5 ml Wasser rührt man bei 50° und gibt 0,117 g 4-Chlorbutanal-dimethylacetal zu. Nach dem Rühren während 0,75 h bei 50°C gibt man weitere 0,117 g 4-Chlorbutanal- dimethylacetal zu und rührt weitere 0,75 h bei 50°. Die Lösung wird durch Zugabe von 0,3 g Ammoniumacetat auf pH 4 eingestellt und 5 h am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird durch Eindampfen bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit 15 ml gesättigter, wäßriger Kaliumcarbonatlösung behandelt und mit 4×50 ml Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet (MgSO₄) und zu einem Gummi (0,69 g) konzentriert. Dieses Material wird chromatographiert (B), (C); man erhält 0,072 g Tryptamin-freie Base als Gummi, das in 2 ml heißem Isopropanol aufgenommen und mit einer heißen Lösung aus 0,0151 g Bernsteinsäure in 0,5 ml heißem Isopropanol behandelt wird. Nach Zugabe von ca. 1,0 ml absolutem Alkohol zu dem siedenden Gemisch läßt man die Lösung abkühlen. Der auskristallisierte Feststoff wird abfiltriert, mit wasserfreiem Ether gewaschen und getrocknet; man erhält 0,046 g Titelverbindung als Pulver, Fp. 133 bis 138°.

Analyse: für C₁₃H₁₉N₃O₂S · 0,5 C₄H₆O₄ · 0,1 C₃H₈O · 0,75 H₂O
berechnet:
C 51,1; H 6,8; N 11,7%;
gefunden:
C 50,8; H 6,1; N 11,4%.

NMR (CD₃SOCD₃) δ: 2,65 (3H, s, MeNHSO₂), 2,7-3,4 (8H, m, NHSO₂CH₂CH₂ und CH₂CH₂NH₂), 6,8-7,5 (4H, m, Aromaten).

Beispiel 2 N-Methyl-3-[2-(methylamino)-ethyl]-1H-indol-5-ethan- sulfonamid-Verbindung mit Bernsteinsäure und Wasser (6 : 4 : 3)

Eine Lösung aus 0,45 g Produkt von Herstellung 5 in 25 ml (25% Gew./Vol.) ethanolischem Methylamin wird über 0,8 g 10%igem Palladiumoxid-auf-Aktivkohle (50%ige wäßrige Paste), vorreduziert in 5 ml Ethanol, hydriert. Der Katalysator wird mittels Filtration durch "hyflo" entfernt und das Filtrat eingeengt; man erhält 0,45 g eines Gummis, das in 5 ml heißem Isopropanol gelöst und mit einer Lösung aus 0,093 g Bernsteinsäure in 0,5 ml Methanol behandelt wird. Dabei fällt ein dickes Gummi aus. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum konzentiert (ca. 1 ml Lösungsmittel). Das Lösungsmittel wird abdekantiert und das restliche Gummi mit 3×25 ml Diethylether verrieben; man erhält einen Feststoff, der abfiltriert und getrocknet wird und 0,33 g Titelverbindung als Pulver liefert, Fp. 62 bis 65°.

Analyse: für C₁₄H₂₁N₃O₂S · 0,66 C₄H₆O₂ · 0,5 H₂O
berechnet:
C 52,3; H 7,2; N 10,9%;
gefunden:
C 52,5; H 6,8; N 11,0%.

Das NMR-Spektrum stimmt mit demjenigen des Beispiels 3 überein.

Beispiel 3 N-Methyl-3-[2-(methylamino)-ethyl]-1H-indol-5-ethan- sulfonamid-hydrochlorid

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 werden 0,70 g Produkt von Herstellung 5 hydriert, filtriert und das Filtrat konzentriert, wobei man 0,7 g eines Gummis erhält, das mittels Flash-Chromatographie (T, Säule mit 3 cm Durchmesser) gereinigt wird. 0,3 g des resultierenden Gummis werden mit 20 ml Ethylacetat extrahiert, filtriert und mit einem Überschuß an etherischem Chlorwasserstoff behandelt. Der Feststoff wird abfiltriert, mit 25 ml Ether gewaschen und getrocknet (15 h, 20°, Vakuumpistole); man erhält 0,24 g Titelverbindung als Pulver, Fp. 151 bis 154°.

Analyse: für C₁₄H₂₁N₃O₂S · HCl · 0,5 H₂O · 0,07 C₄H₈O₂
berechnet:
C 49,3; H 6,8; N 12,1%;
gefunden:
C 49,3; H 6,6; N 11,8%.

NMR (CD₃SOCD₃) δ: 2,50 (3H, s, NHMe), 2,66 (3H, s, SO₂NHMe), 2,9-3,5 (8H, m, CH₂CH₂SO₂NH und CH₂CH₂NH) und 6,9-7,5 (m, aromatische Verbindungen).

Beispiel 4 3-(2-Aminoethyl)-N-(phenylmethyl)-1H-indol-5-ethansulfonamid, Verbindung mit Creatinin, Schwefelsäure und Wasser (1 : 1 : 1 : 1) (i) 4-Nitro-N-(phenylmethyl)-benzolethansulfonamid

9,83 ml Benzylamin in 10 ml Dichlormethan gibt man tropfenweise zu einer eiskalten gerührten Lösung aus 7 g 4-Nitrobenzolethansulfonylchlorid in 250 ml Dichlormethan. Nach 18 h wird das Reaktionsgemisch mit 3×40 ml Wasser, 3×25 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und zur Trockene eingedampft. Das Produkt wird aus 50 ml Isopropanol umkristallisiert, wobei man 6 g Titelverbindung in Form von Nadeln erhält, Fp. 125 bis 127°.

(ii) 4-Amino-N-(phenylmethyl)-benzolethansulfonamid

Eine Suspension von 11 g des in Stufe (i) erhaltenen Produkts in 120 ml Methanol wird über 2 g vorreduziertem 10%igen Palladiumoxid-auf-Aktivkohle (50%ige wäßrige Paste) bei Zimmertemperatur und unter Druck so lange hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme (1,99 l) beendet ist. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat unter Bildung eines Feststoffs zur Trockene eingedampft, der durch Kristallisation aus Methanol gereinigt wird; man erhält 3,2 g der Titelverbindung als Feststoff, Fp. 109 bis 111°; TLC (E) Rf 0,4 (Ce^IV).

(iii) 4-Hydrazino-N-(phenylmethyl)-benzolethansulfonamid- hydrochlorid

Eine Lösung aus 0,25 g Natriumnitrit in 1,9 ml Wasser wird zu einer kalten Suspension von 1 g des Produktes der Stufe (ii) in einem Gemisch aus 7,5 ml konz. Chlorwasserstoffsäure und 4,5 ml Wasser gegeben, wobei die Temperatur unterhalb -5° gehalten wird. Dieses Gemisch wird 50 min bei -5° gerührt und der verbleibende Feststoff abfiltriert. Das eisgekühlte Filtrat wird dann langsam zu einer Lösung von 3,5 g Zinn(II)-chlorid-dihydrat in 7,5 ml konz. Chlorwasserstoffsäure zugesetzt, wobei die Temperatur unterhalb 0° gehalten wird. Nach der Zugabe rührt man das Gemisch 3 h bei Zimmertemperatur. Der Feststoff wird gesammelt, mit 3×50 ml Diethylether gewaschen und getrocknet; man erhält 0,46 g der Titelverbindung als Pulver; TLC (B) Rf 0,43 (IPA).

(iv) 3-(2-Aminoethyl)-N-(phenylmethyl)-1H-indol-5-ethansulfonamid- Verbindung mit Creatinin, Schwefelsäure und Wasser (1 : 1 : 1 : 1)

0,18 g 4-Chlorbutanal-dimethylacetal gibt man zu einer gerührten Lösung aus 0,45 g des Produktes der Stufe (iii) in einem Gemisch aus 18 ml Ethanol und 4,5 ml Wasser und erhitzt das Gemisch 2 h am Rückfluß. Die gekühlte Mischung wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand zweimal chroamtographiert (A); man erhält 70 mg des Tryptamins als Öl, das in einem sieedenden Gemisch aus 5,6 ml Ethanol und 0,7 ml Wasser gelöst und mit einer wäßrigen Lösung aus Creatinin und Schwefelsäure (1 : 1, 2M, 0,1 ml) behandelt wird. Nach dem Abkühlen scheiden sich 96 mg der Titelverbindung als Feststoff aus, Fp. 217 bis 220° (erweicht bei 210°).

Analyse: für C₁₉H₂₃N₃O₂S · C₄H₇N₃O · H₂SO₄ · H₂O
berechnet:
C 47,1; H 5,8; N 14,3%;
gefunden:
C 47,0; H 5,9; N 14,2%.

NMR (CD₃SOCD₃) δ: 2,9-3,3 (8H, m, NHSO₂CH₂CH₂ und CH₂CH₂NH₂), 4,24 (2H, s, CH₂NHSO₂), 6,85-7,5 (m, aromatische Verbindungen).

Beispiel 5 3-[2-(Ethylamino)-ethyl]-N-methyl-1H-indol-5-ethansulfonamid- hemisuccinat-hemihydrat Methode (I)

Eine Suspension aus 0,8 g 10%iges Palladiumoxid-auf- Kohlen (50%ige wäßrige Paste) in 5 ml Ethanol wird 20 min vorhydriert. Dazu gibt man 0,40 g des Produktes von Herstellung 5 in 25 ml ethnaolischem Ethylamin und rührt die entstehende Suspension 2 h bei 20°. Die Suspension wird durch hyflo filtriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert; man erhält 0,38 g eines Öls, das zweimal chromatographiert wird (B) und 0,114 g des Tryptamins als Öl liefert. Das Öl wird in 2 ml absolutem Ethanol gelöst und dazu gibt man 22,5 mg Bernsteinsäure in Ethanol. Die Kristalle werden abfiltriert; man erhält 70 mg der Titelverbindung, Fp. 148 bis 150°.

Analyse: für C₁₅H₂₃N₃O₂ · 0,5 C₄H₆O₄ · 0,5 H₂O
berechnet:
C 54,1; H 7,2; N 11,1%;
gefunden:
C 54,5; H 7,1; N 10,9%.

NMR (CD₃SOCD₃) δ: 1,11 (3H, t, NHCH₂Me), 2,64 (3H, s, MeNHSO₂), 2,78 (2H, q, NHCH₂CH₃), 2,85-3,4 (8H, m, NHSO₂CH₂CH₂ und CH₂CH₂NH), 6,9-7,5 (4H, m, aromatische Verbindungen).

Methode (II) (i) N-[2-[5-[2-[(Methylamino)-sulfonyl]-ethyl]-1H-indol- 3-yl]-ethyl]-acetamid

Eine Lösung von 0,3 g des Produktes von Beispiel 1 in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit 0,084 ml Essigsäureanhydrid 1,5 h bei Zimmertemperatur behandelt. Die entstehende Lösung wird dann zur Trockene eingedampft und der Rückstand in 20 ml Ethylacetat gelöst. Die Ethylacetat- Lösung wird mit 20 ml wäßriger 8%iger Natriumbicarbonatlösung und dann mit 10 ml Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft; man erhält 0,45 g eines Gummis. Dieses Material wird chromatographiert (A) und liefert 0,389 g der Titelverbindung als Gummi; TLC (A) Rf 0,6.

(ii) 3-[2-(Ethylamino)-ethyl]-N-methyl-1H-indol-5-ethansulfonamid- hemisuccinat

Eine Lösung von 0,3 g des Produktes der Stufe (i) in 16 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) wird unter einer Stickstoffatmosphäre zu einem gerührten Gemisch von 0,353 g Lithium-aluminiumhydrid in 20 ml THF gegeben. Die entstehende Suspension wird 2 h am Rückfluß gerührt und dann über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen, bevor sie eine weitere Stunde am Rückfluß erhitzt wird. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches in einem Eisbad gibt man 10 ml Wasser zu und filtriert das erhaltene Gemisch durch hyflo. Das Filtrat wird mit 4×25 ml Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, wobei man 0,187 g eines Gummis erhält. Dieses Material wird chromatographiert (A) und liefert 0,12 g der freien Base als Gummi. Eine Lösung aus 0,12 g der freien Base in 2 ml heißem absolutem Alkohol wird mit einer Lösung aus 0,0229 g Bernsteinsäure in 0,75 ml Methanol behandelt. Die entstehende Lösung wird zur Trockene eingedampft und liefert einen Schaum, der mit wasserfreiem Ether verrieben wird; man erhält 0,068 g der Titelverbindung als hygroskopischen Schaum, Fp. 65 bis 75°; NMR und TLC (B, Rf 0,25) zeigen, daß das Produkt mit demjenigen der Methode (I) identisch ist.

Beispiel 6 3-(3-Aminopropyl)-N-methyl-1H-indol-5-ethansulfonamid- Verbindung mit Oxalsäure und Ethanol (1 : 1,2 : 0,83) (i) 3-[3-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-propyl]- N-methyl-1H-indol-5-ethansulfonamid

Ein Gemisch aus 2,5 g des Produktes von Herstellung 3 (68%Reinheit) und 3,15 g 2-(5,5-Dimethoxypentyl)-1H-isoindol- 1,3-(2H)-dion (83% Reinheit) in 200 ml 10%iger wäßriger Essigsäure wird 1,75 h bei Zimmertemperatur gerührt und dann 3,5 h am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch läßt man abkühlen, extrahiert mit 3×100 ml Chloroform, wäscht die vereinigten Extrakte mit 100 ml 2N Chlorwasserstoffsäure und 100 ml 2N Natriumcarbonat, trocknet (Na₂SO₄) und konzentriert im Vakuum. Die Säulenchromatographie an einer Säule mit kurzem Weg (F, Säule mit einem Durchmesser von 15 cm) von 4,33 g des restlichen Gummis liefert 0,43 g eines Feststoffs. Kristallisation dieses Feststoffs aus einem Gemisch aus Chloroform und Methanol (1 : 1, 10 ml) liefert 0,25 g Titelverbindung als Feststoff, Fp. 169 bis 169,5°; TLC(F) Rf 0,19 (Ce^IV).

(ii) 3-(3-Aminopropyl)-N-methyl-1H-indol-5-ethansulfonamid- Verbindung mit Oxalsäure und Ethanol (1 : 1,2 : 0,83)

Man gibt 0,34 ml Hydrazinhydrat zu einer am Rückfluß gehaltenen Suspension aus 250 mg des Produktes von Stufe (i) in 10 ml Ethanol, rührt die entstehende Lösung 4 h und läßt sie dann abkühlen. Die Suspension wird im Vakuum konzentriert und der verbleibende Feststoff zwischen 25 ml 2N Natriumcarbonat und 3×25 ml Ethylacetat verteilt. Die vereinigten organischen Extrakte werden dann getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum konzentriert. Flash- Säulenchromatographie (G, Säule mit 1 cm Durchmesser) des Rückstands (110 mg) liefert 98 mg eines Gummis, das in 3 ml refluxierendem absolutem Ethanol gelöst wird. Dann wird eine Lösung aus 30 mg Oxalsäure in 0,5 ml absolutem Ethanol zugesetzt. Die gummiartige Suspension wird vorsichtig erwärmt, wobei man eine Lösung erhält, die unter Rühren abgekühlt wird. Die resultierende Suspension wird filtriert, der Feststoff mit 3×1 ml absolutem Ethanol gewaschen und 18 h im Vakuum bei 50° getrocknet; man erhält 110 mg der Titelverbindung als Feststoff. Fp. 160 bis 162° (erweicht bei <98°).

Analyse: für C₁₄H₂₁N₃O₂S · 1,2 C₂H₂O₄ · 0,83 C₂H₆O
berechnet:
C 49,1; H 6,5; N 9,5%;
gefunden:
C 49,2; H 6,85; N 9,6%.

NMR (CD₃SOCD₃) δ: 1,90 (2H, m, CH₂CH₂CH₂NH₂), 2,62 (3H, d, MeNHSO₂), 2,73 und 2,82 (4H, t und t, CH₂CH₂CH₂NH₂), 2,95-3,3 (4H, m, NHSO₂CH₂CH₂), 6,95-7,45 (4H, m, aromatische Verbindungen).

Beispiel 7 3-(2-Aminopropyl)-N-methyl-1H-indol-5-ethansulfonamidhydrochlorid (i) 4-Nitropentanal

Zu einer kalten Lösung aus 45 ml Acrolein und 120 ml Nitroethan in 750 ml Ether gibt man eine Lösung von Tri- n-butylphosphin (15 Tropfen) in 60 ml Ether, so daß die Temperatur -8° nicht überschreitet. Das Reaktionsgemisch wird weitere 30 min gerührt, mit 2 Tropfen Methyljodid versetzt und der Ether durch Eindampfen im Vakuum bei 40° entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (H) gereinigt und liefert 6,7 g eines Öls, das bei 130-135°/3 mmHg destilliert wird; man erhält 1,5 g der Titelverbindung als Öl; TLC (H) Rf 0,3 (KMnO₄).

(ii) N-Methyl-4-[2-(4-nitropentyliden)-hydrazino]-benzolethansulfonamid

Zu einer filtrierten Lösung von 3,678 g des Produktes von Herstellung 3 (67% Reinheit) in 20 ml Wasser gibt man tropfenweise 1,5 g 4-Nitropentanal und überwacht die Reaktion mittels TLC. Das Reaktionsgemisch wird mit 200 ml Chloroform extrahiert, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum eingedampft; man erhält 2,8 g der Titelverbindung als Öl, das ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet wird; TLC (I) Rf 0,4 (Ce^IV).

(iii) N-Methyl-3-(2-nitropropyl)-1H-indol-5-ethansulfonamid

Eine Lösung von 2,8 g des Produktes der Stufe (ii), 28 g Polyphosphatester und 50 ml Chloroform wird 5 min am Rückfluß erhitzt und dann auf 100 g Eis gegossen. Die entstehende Suspension wird 30 min gerührt und mit 3×100 ml Chloroform extrahiert. Der organische Extrakt wird mit 2×100 ml 8%iger Natriumbicarbonatlösung und 2×100 ml Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft; man erhält 5,2 g eines Öls. Das Öl wird durch Flash-Chromatographie (J. Säule mit 8 cm Durchmesser) gereinigt; man erhält 0,47 g der Titelverbindung als Öl; TLC (J) Rf 0,8 (KMnO₄, IPA).

Analyse: für C₁₄H₁₉N₃O₄S
berechnet:
C 51,7; H 5,9; N 12,9%;
gefunden:
C 51,5; H 5,6; N 12,7%.

(iv) 3-(2-Aminopropyl)-N-methyl-1H-indol-5-ethansulfonamid- hydrochlorid

Eine Lösung aus 0,43 g des Produktes von Stufe (iii) in 50 ml Ethanol wird über 0,4 g vorreduziertem 10%igen Palladiumoxid-auf-Aktivkohle 75,5 h bei Atmosphärendruck und -temperatur hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei man 0,27 g Öl erhält, das man chromatographiert (A, Säule mit 3 cm Durchmesser); man erhält 0,23 g des Tryptamins als Öl. Eine Lösung des Öls in 5 ml Ethanol behandelt man mit etherischem Chlorwasserstoff (pH 3), filtriert das Salz ab und trocknet es; man erhält 0,2 g der Titelverbindung als Feststoff, Fp. 211 bis 212°.

Analyse: für C₁₄H₂₁N₃O₂S · HCl · 0,18 H₂O
berechnet:
C 50,2; H 6,7; N 12,5%;
gefunden:
C 50,4; H 6,7; N 12,2%.

NMR (CD₃SOCD₃): δ 1,19 (3H, d, CH-CH₃), 2,64 (3H, d, SO₂NHCH₃), 2,75-3,5 (7H, m, CH₂CH(Me)NH₂ und CH₂CH₂SO₂NH), 7-7,55 (5H, m, aromat. Verbindungen+NHSO₂).

Beispiel 8 3-(2-Aminoethyl)-N,N-dimethyl-1H-indol-5-ethansulfonamid- Verbindung mit Creatinin und Schwefelsäure (1 : 1 : 1) (i) 2-(1H-Indol-5-yl)-N,N-dimethylethensulfonamid

Ein Gemisch aus 7,7 g 5-Bromindol, 5,3 g N,N-Dimethylethensulfonamid, 15 ml Triethylamin, 5 ml Acetonitril, 0,35 g Palladium(II)-acetat und 0,95 g Tri-o-tolylphosphin wird 3 h in einem Autoklaven bei 100° erhitzt. Das resultierende, gekühlte Gemisch wird zwischen 300 ml 2N Chlorwasserstoffsäure und 2×150 ml Ethylacetat verteilt. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird durch Flash- Chromatographie (V, 7 cm Säule) gereinigt; man erhält 3,8 g der Titelverbindung als kristallinen Feststoff, Fp. 148 bis 150°.

(ii) N,N-Dimethyl-1H-indol-5-ethansulfonamid

Eine Lösung aus 3,8 g des Produktes der Stufe (i) in 400 ml Ethanol wird 2 h bei Raumtemperatur und -druck über 0,5 g 10%igen Palladiumoxid-auf-Aktivkohle (50%ige wäßrige Paste) hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und durch 0,5 g eines frischen Ansatzes (50%ige wäßrige Paste) ersetzt. Die Hydrierung wird eine weitere Stunde fortgeführt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft; man erhält 2,8 g eines Feststoffs, der aus einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan umkristallisiert wird; man erhält 2,0 g der Titelverbindung als Feststoff, Fp. 125 bis 127°.

(iii) 3-[(Dimethylamino)-methyl]-N,N-dimethyl-1H-indol- 5-ethansulfonamid

Eine Lösung aus 0,8 g des Produktes der Stufe (ii) in 40 ml Acetonitril mit einem Gehalt an 0,6 g N,N-Dimethylmethylenammoniumchlorid wird 3 h bei Zimmertemperatur gerührt. Die entstehende Lösung wird zwischen 50 ml 2N Natriumcarbonat und 2×50 ml Ethylacetat verteilt. Die organischen Extrakte werden getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingedampft, wobei man einen Feststoff erhält. Verreiben mit Ether liefert 0,9 g der Titelverbindung als Feststoff, Fp. 156 bis 159°.

(iv) 3-(Cyanomethyl)-N,N-dimethyl-1H-indol-5-ethansulfonamid

Man gibt 1,1 ml Jodmethan zu einer gerührten Lösung aus 2,7 g Produkts von Stufe (iii) in 30 ml trockenem Dimethylsulfoxid und rührt die entstehende Lösung 10 min bei Zimmertemperatur. Man gibt 2,7 g Kaliumcyanid zu und rührt das resultierende Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur. Die Mischung wird zwischen 300 ml 2N Natriumcarbonat und 2×100 ml Ethylacetat verteilt. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet (NA₂SO₄) und im Vakuum eingedampft; man erhält ein Öl, das durch Flash- Chromatographie (J, 5 cm Säule) gereinigt wird; man erhält 1,3 g der Titelverbindung als Feststoff, Fp. 105 bis 107°.

(v) 3-(2-Aminoethyl)-N,N-dimethyl-1H-indol-5-ethansulfonamid- Verbindung mit Creatinin und Schwefelsäure (1 : 1 : 1)

Eine Lösung von 0,2 g des Produktes der Stufe (iv) in 40 ml Ethanol mit einem Gehalt an 0,1 ml konz. Chlorwasserstoffsäure wird 24 h bei Zimmertemperatur und -druck über 0,2 g 10%igem Palladiumoxid-auf-Aktivkohle (50%ige wäßrige Paste) hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zu einem Öl eingedampft. Das Öl wird zwischen 20 ml 2N Chlorwasserstoffsäure un 20 ml Ethylacetat verteilt. Die wäßrige Schicht wird basisch gestellt (Na₂CO₃) und mit 2·20 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingedampft; man erhält 0,05 g Tryptamin als Öl, das in einem heißen Gemisch aus 9 ml Ethanol und 1 ml Wasser gelöst und mit einer Lösung des Creationins in Schwefelsäure (2M, 1 : 1, 0,08 ml) versetzt wird. Filtration des gekühlten Gemisches liefert 0,05 g der Titelverbindung als Feststoff, Fp. 223 bis 225°C (Zers.).

Analyse: für C₁₄H₂₁N₃O₂S · C₄H₇N₃O · H₂SO₄ · 2 H₂O
berechnet:
C 39,9; H 6,3; N 15,5%;
gefunden:
39,9; H 6,2; N 15,85%.

NMR (CD₃SOCD₃) δ: 2,82 (6H, s, SO₂NM₂), 2,9-3,4 (8H, m, CH₂CH₂SO₂N und CH₂CH₂NH₂), 7,0-7,55 (4H, m, aromat. Verbindungen).

Beispiel 9 3-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-N-methyl-1H-indol-5-ethansulfonamid, Verbindung mit Creatinin, Schwefelsäure und Wasser (1 : 2 : 1,5 : 2)

Eine Lösung von 0,4 g des Produkts von Herstellung 5 in 25 ml ethanolischem Dimethylamin (33% Gew./Gew.) wird 3 h bei Zimmertemperatur und -druck über 0,7 g vorreduziertem 10%igen Palladiumoxid-auf-Aktivkohle (50%ige wäßrige Paste) hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Man erhält 0,35 g eines Öls, das durch Flash-Chromatographie (B, 8 cm Säule gereinigt wird. 0,25 g des entstehenden Öls werden in 20 ml heißem Ethanol und 2,5 ml Wasser gelöst und mit einer wäßrigen Lösung aus Creatinin und Schwefelsäure (1 : 1, 2M, 0,4 ml) behandelt und auf 5° abgekühlt. 0,22 g der Titelverbindung scheiden sich als Feststoff ab, Fp. 193 bis 197°.

Analyse: für C₁₅H₂₃N₃O₂S · 2 C₄H₇N₃O · 1,5 H₂SO₄ · 2 H₂O
berechnet:
C 38,45; H 6,05; N 17,5%:
gefunden:
C 38,2; H 5,6; N 17,0%.

Die NMR-Charakteristika stimmen mit denjenigen des Beispiels 10 überein.

Beispiel 10 3-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-N-methyl-1H-indol-5-ethansulfonamid- hydrochlorid Methode (I)

Eine Suspension aus 14 g 10%igem Palladiumoxid-auf-Aktivkohle (50%ige wäßrige Paste) in 100 ml Ethanol wird 20 min vorhydriert. Dazu gibt man 8 g des Produktes von Herstellung 5 in 400 ml ethanolischem Dimethylamin (33% Gew.-Vol.) und rührt die entstehende Suspension 18 h bei 20° unter einer Wasserstoffatmosphäre. Die Suspension wird durch hyflo filtriert und zu 8,4 g eines Öls eingedampft, das durch Flash-Chromatographie (Säule mit 8 cm Durchmesser) gereinigt wird. Man erhält 6,0 g Tryptamin als Öl, das mit 2 l Diethylether und 200 ml Ethylacetat extrahiert wird, wobei 0,5 g eines Rückstands verbleiben, der verworfen wird. Die organischen Extrakte werden vereinigt, im Vakuum eingedampft und in 300 ml analarem Ethylacetat gelöst. Etherischer Chlorwasserstoff wird unter schnellem Rühren zugetropft. Die entstehenden Kristalle werden abfiltriert, mit 100 ml Ether gewaschen und 16 h bei 60° getrocknet; man erhält 5,5 g Titelverbindung, Fp. 137 bis 139°.

Analyse: für C₁₅H₂₃N₃O₂S · HCl
berechnet:
C 52,1; H 7,0; N 12,15%;
gefunden:
C 51,8; H 6,7; N 11,9%.

NMR (CD₃SOCD₃) δ: 2,65 (3H, d, MeNHSO₂), 2,84 (6H, s, NMe₂), 3,0-3,45 (8H, m, CH₂CH₂NMe₂ und NHSO₂CH₂CH₂), 7,0-7,6 (5H, m, aromat. Verb.+NHSO₂).

Methode (II) (i) 5-[2-[(Methylamino)-sulfonyl]-ethyl]-1H-indol-3-essigsäure

Eine Lösung von 0,3 g des Produktes von Herstellung 5 in 15 ml Ethanol und 15 ml Wasser mit einem Gehalt an 1,5 g Kaliumhydroxid wird 18 h am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und das Ethanol im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird zwischen 50 ml 2N Chlorwasserstoffsäure und 2×50 ml Ethylacetat verteilt. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie (M, Säule mit 3 cm Durchmesser) gereinigt; man erhält 0,1 g der Titelverbindung als Öl, das beim Stehenlassen kristallisiert, Fp. 123 bis 125°.

(ii) 3-(2-Hydroxyethyl)-N-methyl-1H-indol-5-ethansulfonamid

Eine Lösung von 1,0 g des Produktes der Stufe (i) in 50 ml trockenem THF mit einem Gehalt an 1,0 g Lithiumaluminiumhydrid wird unter Stickstoff 6 h am Rückfluß erhitzt. Das entstehende Gemisch wird abgekühlt und überschüssiges Reduktionsmittel zersetzt sich bei Zugabe von überschüssigem 10%igen wäßrigen THF. Das entstehende Gemisch wird zwischen 50 ml 2N Natriumcarbonat und 2×50 ml Ethylacetat verteilt. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingedampft; man erhält ein Öl, das durch Flash-Chromatographie (N, Säule mit 4 cm Durchmesser) gereinigt wird; man erhält 0,35 g der Titelverbindung als Öl; TLC (N) Rf 0,4 (Ce^IV).

(iii) 3-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-N-methyl-1H-indol-5- ethansulfonamid-hydrochlorid

Eine Lösung von 0,44 g Triphenylphosphin in 3 ml THF wird in einer Portion zu einer Lösung von 0,3 g N-Bromsuccinimid (NBS) in 5 ml THF unter Bildung eines Präzipitats gegeben. Eine Lösung aus 0,39 g des Produktes der Stufe (ii) in 10 ml THF wird zugegeben und die Mischung 18 h bei Zimmertemperatur gerührt. Eine Lösung von 20 ml Dimethyl (33% Gew./Vol. in Ethanol) wird zugegeben und die resultierende Lösung 3 Tage bei Zimmertemperatur gerührt, dann im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen 25 ml 2N Chlorwasserstoffsäure und 2×25 ml Ethylacetat verteilt. Die wäßrige Schicht wird basisch gestellt (Na₂CO₃) und mit 2×25 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum zu einem Öl eingedampft, das durch Flash-Chromatographie (A, Säule mit 4 cm Durchmesser) gereinigt wird, wobei man 0,08 g freie Base als Öl erhält. Dieses Öl wird in 5 ml absolutem Ethanol gelöst, mit etherischem Chlorwassertoff angesäuert und mit trockenem Ether verdünnt, um die Titelverbindung als hygroskopischen Feststoff auszufällen. Durch NMR und TLC (A, Rf 0,4) wird gezeigt, daß er mit dem Produkt der Methode (I) identisch ist.

Methode (III) (i) 4-[2-[4-(Dimethylamino)-butyliden]-hydrazino]-N-methylbenzolethansul-fonamid

Man gibt 0,87 g 4,4-Dimethoxy-N,N-dimethylbutanamin zu einer Lösung aus 2,0 g des Produktes von Herstellung 3 (Reinheit ca. 65%) in 40 ml Wasser, setzt 2,2 ml 2N Chlorwasserstoffsäure zu und rührt das Gemisch (pH∼1,5) 4 h unter Stickstoff bei Zimmertemperatur. Man gibt weitere 160 mg Acetal zu und rührt 1 h bei Zimmertemperatur. Das Gemisch wird mit 20 ml 8%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung basisch gestellt und mit 3×70 ml Chloroform extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit Natriumchlorid gesättigt und erneut mit 3×120 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, wobei man 2,25 g Öl erhält. Eine 113 mg-Probe des Öls wird durch Flash -Chromatographie (U, Säule mit 2 cm Durchmesser) gereinigt; man erhält 71 mg der Titelverbindung als Öl; TLC (U) Rf 0,4 (IPA).

(ii) 3-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-N-methyl-1H-indol-5- ethansulfonamid-hydrochlorid

2,1 g des Produktes der Stufe (i) werden 8 min unter Rühren und Stickstoff mit 10,5 g Polyphosphatester in 40 ml Chloroform am Rücklfuß erhitzt. Das Gemisch wird auf Eis gegossen, 1,75 h gerührt, mit 100 ml 2N Natriumcarbonat basisch gestellt und mit 3×250 ml Chloroform extrahiert. Die organischen Schichten werden getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, wobei man 1,96 g eines Öls erhält. Teilweise Reinigung durch Flash-Chromatographie (O, Säule mit 3 cm Durchmesser) ergibt 0,726 g eines Öls; weitere Reinigung durch Chromatographie an einer Säule mit kurzem Weg ergibt 0,56 g der reinen freien Base als Öl. Das Öl wird mit 30 ml analarem Ethylacetat erhitzt, ein Teil (12 ml) der Lösung wird filtriert und mit etherischem Chlorwasserstoff auf pH 2 angesäuert. Das resultierende Präzipitat wird durch Dekantieren mit trockenem Ether gewaschen und 17 h im Vakuum bei 60° getrocknet; man erhält 129 mg der Titelverbindung als hygroskopischen Feststoff. NMR und TLC (O, RF 0,25) zeigen, daß er identsich mit dem Produkt von Methode (I) ist.

Methode (IV) (i) N,N-Dimethyl-5-[2-[(methylamino)-sulfonyl]-ethyl]- 1H-indol-3-acetamid

Ein Gemisch aus 0,57 g N,N′-Carbonyldiimidazol und 0,9 g des Produktes von Methode (II), Stufe (i) in 25 ml frisch destilliertem THF wird 1 h bei Zimmertemperatur gerührt. Das Gemisch wird dann auf 0° abgekühlt und mit 2 ml Dimethylamin versetzt. nach 2stündigem Rühren bei 0° wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird chromatographiert (P); man erhält 0,53 g der Titelverbindung als Öl; TLC (P) Rf 0,25 (Ce^IV).

(ii) 3-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-N-methyl-1H-indol-5- ethansulfonamid-hydrochlorid

Eine Lösungvon 0,15 g Produkt von Stufe (i) in 5 ml frisch destilliertem THF wird unter Stickstoff zu einer auf 0° gekühlten Suspension von 87 mg Lithium-aluminiumhydrid in 10 ml frisch destilliertemTHF gegeben und die Mischung 2 h am Rückfluß erhitzt. Das gekühlte Gemisch wird zu 15 ml gesättigter Kaliumcarbonatlösung gegeben und die organische Phase abgetrennt. Die wäßrige Phase wird mit 20 ml Ethanol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden unter vermindertem Druck zu einem Öl eingedampft, das in 1 ml absolutem Alkohol gelöst und mit 3 ml etherischem Chlorwasserstoff versetzt wird. Das Lösungsmittel wird durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Ethylacetat-Cyclohexan (1 : 1) verrieben; man erhält 0,1 g Titelverbindung, Fp. 132 bis 134°, die gemäß TLC (B, Rf 0,1) und NMR identisch mit dem Produkt der Methode (I) ist.

Methode (V) (i) (E)-2-(1H-Indol-5-yl)-N-Methylethensulfonamid

Ein Gemisch aus 6,6 g 5-Bromindol, 5,1 g N-Methylethensulfonamid, 75 mg Palladium(II)-acetat, 0,2 g Tri-o-tolylphosphin, 12 ml Triethylamin und 5 ml Acetonitril wird 3 h in einem Autoklaven bei 100° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und zwischen 300 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure und 2×150 ml Ethylacetat verteilt. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum zu einem Öl eingedampft, das durch Flash-Chromatographie (Q, Säule mit 7 cm Durchmesser) gereinigt wird; man erhält 2,3 g Titelverbindung als Feststoff, Fp. 164 bis 166°; TLC (Q) Rf 0,25 (Ce ^IV).

(ii) N-Methyl-1H-indol-5-ethansulfonamid

Eine Lösung aus 2,3 g des Produkts von Stufe (1) in einem Gemisch aus 30 ml Ethylacetat und 15 ml Methanol wird bei Zimmertemperatur und -druck über 0,2 g 10%igem Palladiumoxid- auf-Aktivkohle (50%ige wäßrige Paste) 4 h hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist (240 ml). Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zu einem Öl eingedampft, das aus Ethylacetat umkristallisiert wird; man erhält 1,8 g Titelverbindung als Feststoff, Fp. 122 bis 124°; TLC (R) Rf 0,4 (Ce^IV).

(iii) N,N-Dimethyl-5-[2-[(methylamino)-sulfonyl]-ethyl]- α-oxo-1H-indol-3-acetamid

Man gibt 0,3 ml Oxalylchlorid tropfenweise unter Stickstoff zu einer gerührten Lösung von 0,7 g des Produktes der Stufe (ii) in 30 ml Tetrahydrofuran und rührt die entstehende Lösung 1 h bei Zimmertemperatur. Dimethylamingas wird dann 10 min durch die Lösung sprudeln gelassen. Die resultierende Suspension wird zwischen 50 ml 2N Chlorwasserstoffsäure und 2×50 ml Ethylacetat verteilt. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum zu einem Öl eingedampft, das durch Flash- Chromatographie (S, Säule mit 4 cm Durchmesser) gereinigt wird. Das erhaltene Öl wird aus einer Mischung von Ethylacetat und Hexan kristallisiert, wobei man 0,4 g Titelverbindung als Feststoff erhält; Fp. 151 bis 153°.

(iv) 3-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-N-methyl-1H-indol-5- ethansulfonamid-hydrochlorid-hemihydrat

Eine Lösung aus 0,3 g des Produktes der Stufe (iii) in 30 ml Tetrahydrofuran mit einem Gehalt an 0,3 g Lithiumaluminiumhydrid wird 3 h am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und überschüssiges Reduktionsmittel durch Zugabe von 10% wäßrigem THF zersetzt. Das entstehende Gemisch wird zwischen 100 ml 2N Natriumcarbonat und 2×50 ml Ethylacetat verteilt. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum zu einem Öl eingedampft, das durch Flash-Chromatographie (A, Säule mit 4 cm Durchmesser) gereinigt wird. 0,15 g des resultierenden Öls werden in 5 ml absolutem Ethanol gelöst, mit etherischem Chlorwasserstoff angesäuert und das Salz wird durch Zugabe von überschüssigem, trockenem Ether ausgefällt. Das Salz wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet; man erhält 0,12 g Titelverbindung als Feststoff, Fp. 86 bis 92° (erweicht bei 62°), der gemäß TLC (A, Rf 0,4) und NMR mit dem Produkt von Methode (I) identisch ist.

Methode (VI)

Eine Lösung von 0,4 g des Produktes von Beispiel 1 als freie Base in 16 ml n-Propanol, abgeschreckt in einem Eisbad, wird mit 0,64 ml wäßrigem Formaldehyd (∼40%ige Lösung) behandelt und die resultierende Suspension 0,75 h unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Man gibt 0,54 g Natriumborhydrid zu und rührt das entstehende Gemisch 2 h in einem Eisbad. Die Suspension wird mit ∼6 ml 2N Chlorwasserstoffsäure behandelt und 10 min gerührt. Die entstehende Mischung wird auf ein geringes Volumen eingedampft (die Temperatur wird unter 50° gehalten), mit 20 ml 8%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung basisch gestellt und mit 5×15 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet (MgSO₄) und eingedampft; man erhält 0,35 g eines Öls, das chromatographiert wird (B) und 0,148 g Tryptamin als Öl ergibt. Ein Teil des Öls (0,140 g) in 2 ml absolutem Ethanol wird mit 4 ml überschüssiger etherischer HCl behandelt und zur Trockene eingedampft, wobei ein Semi-Feststoff verbleibt, der mit wasserfreiem Ether verrieben wird; man erhält 0,1 g Titelverbindung als Feststoff, Fp. 130 bis 136° (Erweichung bei 128°), der gemäß NMR und TLC (A, Rf 0,3) mit dem Produkt der Methode (I) identisch ist.

Methode (VII)

Zu einer Lösung von 146 mg Produkt von Beispiel 12 in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man bei Umgebungstemperatur 0,99 ml Tetrabutylammoniumfluorid (1, OM Lösung in THF). Nach 40minütigem Rühren bei Umgebungstemperatur gibt man 100 µl Propylenoxid und anschließend Methyljodid (1 ml einer 0,25 M Lösung in THF) zu und hält das Gemisch 40 min bei Umgebungstemperatur, schreckt mit 20 ml wäßriger Natriumthiosulfatlösung (10%ige Lösung) ab und extrahiert mit 2×15 ml Ethylacetat. Die organischen Extrakte werden getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum konzentriert. Prüfung mittels TLC (D) des Reaktionsgemisches zeigt die Anwesenheit der Titelverbindung (Rf 0,50) an, die mit einer gemäß Methode (I) hergestellten Probe identisch ist.

Beispiel 1 3-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-N-methyl-1H-indol-5-ethan- sulfonamid-oxalat

Eine heiße Lösung von 0,13 g Produkt des Beispiels 10 als freie Base wird mit 40 mg Oxalsäure in 2 ml Ethanol behandelt, wobei das Oxalat sofort ausfällt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der verbleibende Feststoff aus 10 ml heißem Methanol kristallisiert; man erhält 80 mg Titelverbindung als Feststoff, Fp. 198 bis 199°.

Analyse: für C₁₅H₂₃N₃O₂S · C₂H₂O₄
berechnet:
C 51,1; H 6,3; N 10,5%;
gefunden:
C 50,9; H 6,2; N 10,4%.

TLC (L) Rf 0,2 (IPA, Ce).

Beispiel 12 3-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-1H-indol-5-ethansulfonamid- oxalat

Ein Gemisch aus 70 mg Produkt von Beispiel 18, Stufe (v), in 15 ml flüssigem Ammoniak wird 3 h in einem Autoklaven bei 110° erhitzt und anschließend weitere 2 h bei 175°. Beim Abkühlen auf Umgebungstemperatur wird Ammoniak abgedampft und der Autoklav erneut mit 2 ml Pyridin und 15 ml flüssigem Ammoniak beschickt. Nach 14 h bei 155° wird der Autoklav auf Umgebungstemperatur abgekühlt und Ammoniak kann verdampfen. Das Gemisch wird im Vakuum konzentriert und das resultierende Gummi durch Flash- Chromatographie gereinigt; man erhält 15,3 mg Produkt als Glas, das in 0,25 ml Ethanol aufgenommen, filtriert und zu einer Lösung von 4,6 mg Oxalsäure in 0,5 ml Ethanol gegeben wird. Beim Konzentrieren im Vakuum scheidet sich ein Feststoff ab, der filtriert, mit Ether gewaschen und im Vakuum über Nacht getrocknet wird; man erhält 5 mg Titelverbindung; TLC (A) Rf 0,23 (IPA, KMnO₄).
NMR (CD₃SOCD₃) α: 2,83 (6H, s, NMe), 3,0-3,4 (8H, m, CH₂CH₂-ME₂ und CH₂CH₂SO₂), 6,92 (2H, br, SO₂NH₂), 7,0-7,6 (4H, m, aromatische Verbindungen).

Beispiel 13 3-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-1H-indol-5-ethansulfonamidü1

(i)

(E)-2-[3-(Cyanomethyl)-1H-indol-5-yl]-ethensulfonamid

Eine Lösung von 428 mg Ethensulfonamid, 940 mg 5-Brom-3- (cyanomethyl)-1H-indol, 21 mg Palladium(II)-acetat, 67 mg Tri-o-tolylphosphin und 1,1 ml trockenem Triethylamin in 15 ml trockenem Acetonitril wird 48 h in einem Autoklaven bei 130°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wird das Gemisch in 30 ml Wasser gegossen und mit 3×30 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum konzentriert. Flash-Chromatographie (B) des Rückstands liefert ein Pulver. Umkristallisation aus Hexan- Dichlormethan ergibt 550 mg Titelverbindung als Pulver, Fp. 176 bis 178°.

(ii) 3-(Cyanomethyl)-1H-indol-5-ethansulfonamid

Eine Lösung aus 443,6 g Produkt der Stufe (i) in 50 ml absolutem Ethanol wird 18 h bei Zimmertemperatur und -druck über 1,30 g vorreduziertem 10%igen Palladiumoxid- auf-Aktivkohle (50%ige wäßrige Paste in 30 ml absolutem Ethanol) hydriert. Der Katalysator wird durch ein Sand- Celite-Kissen abfiltriert, das dann gut mit 200 ml Ethanol gewaschen wird. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum konzentriert und der Rückstand durch Flash-Chromatographie (B) gereinigt, wobei man ein viskoses Öl erhält, das sich beim Verreiben mit Diethylether verfestigt; man erhält 260 mg Titelverbindung als amorphes Pulver, Fp. 109 bis 111°.

(iii) 3-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-1H-indol-5-ethansulfonamid

Eine Lösung aus 4,9 mg Produkt von Stufe (ii) in 5 ml ethanolischem Dimethylamin (33%ig) wird 14 h bei Zimmertemperatur und -druck über 10 mg vorreduziertem 10%igen Palladiumoxid-auf-Aktivkohle (50%ige wäßrige Phase, vorreduziert mit 5 ml absolutem Ethanol) hydriert. Die Mischung wird durch ein Sand-Celite-Kissen filtriert, das anschließend mit weiteren 3×10 ml Ethanol gewaschen wird. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingeengt. Flash-Chromatographie (A) des Rückstands liefert 3,7 mg Titelverbindung, die gemäß TLC (A, Rf 0,22) und NMR mit dem Produkt des Beispiels 12 identisch ist.

Beispiel 14 3-[2-(Ethylmethylamino)-ethyl]-N-methyl-1H-indol-5-ethansulfonamid- hydrochlorid (i) N-Ethylmethyl-5-[2-[(methylamino)-sulfonyl]-ethyl]- 1H-indol-3-acetamid

Eine Lösung von 0,7 g Produkt von Beispiel 10 (II), Stufe (i), in 50 ml trockenem THF mit einem Gehalt an 0,5 g Carbonyldiimidazol wird 1 h bei Zimmertemperatur gerührt. Man gibt 2 ml N-Methylethylamin zu und rührt die Lösung 3 h bei Zimmertemperatur. Die Lösung wird zwischen 50 ml 2N Chlorwasserstoffsäure und 2×50 ml Ethylacetat verteilt. Die vereinigten Extrakte werden mit 50 ml 2N Natriumcarbonat gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum zu einem Öl eingedampft. Das Öl wird durch Flash-Chromatographie unter Elution mit Ethylacetat gereinigt; man erhält 0,2 g Titelverbindung als Öl; TLC: Ethylacetat (Ce^IV) Rf 0,2.

(ii) 3-[2-(Ethylmethylamino)-ethyl]-N-methyl-1H-indol-5- ethansulfonamid-hydrochlorid

Eine Lösung aus 0,2 g Produkt von Stufe (i) in 50 ml trockenem THF mit einem Gehalt an 0,2 g Lithium-aluminium- hydrid wird 24 h am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und überschüssiges Reduktionsmittel durch Zugabe von 10%igem wäßrigem THF zersetzt. Das resultierende Gemisch wird zwischen 50 ml 2N Natriumcarbonat und 2×50 ml Ethylacetat verteilt. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet (Na₂SO₄ 17513 00070 552 001000280000000200012000285911740200040 0002003444572 00004 17394Z und im Vakuum zu einem Öl eingedampft, das in 5 ml Ethanol gelöst, mit etherischem Chlorwasserstoff angesäuert und als Salz durch Zugabe eines Überschusses an trockenem Ether (300 ml) ausgefällt wird. Das Salz wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet; man erhält 0,08 g Titelverbindung als hygroskopischen Feststoff, Fp. 95 bis 99°.

Analyse: für C₁₆H₂₅N₃O₂S · HCl
berechnet:
C 53,4; H 7,3; N 11,7%;
gefunden:
C 53,0; H 7,6; N 11,4%.

NMR (CD₃SOCD₃) δ: 1,28 (3H, t, CH₂CH₃), 2,65 (3H, d, SO₂NHCH₃), 2,81 (3H, s, CH₂NCH₃), 3,0-3,5 (m, CH₂CH₂SO₂ und CH₂CH₂NMe und NCH₂CH₃), 7,0-7,6 (5H, m, aromat. Verbindungen+SO₂NH).

Beispiel 15 N-Methyl-3-[2-(2-propenylamino)-ethyl]-1H-indol-5-ethansulfonamid- oxalat (i) 5-[2-[(Methylamino)-sulfonyl]-ethyl]-N-(2-propenyl)- 1H-indol-3-acetamid

Eine Lösung von 0,7 g Produkt von Beispiel 10 (II), Stufe (i), in 50 ml trockenem THF mit einem Gehalt an 0,5 g Carbonyldiimidazol wird 1 h bei Zimmertemperatur gerührt. Man gibt 2 ml Allylamin zu und rührt die Lösung 3 h bei Zimmertemperatur. Die Lösung wird zwischen 50 ml 2N Chlorwasserstoffsäure und 2×50 ml Ethylacetat verteilt. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum zu einem Öl eingedampft. Das Öl wird durch Flash- Chromatographie unter Elution mit Ethylacetat gereinigt; man erhält 0,25 g Titelverbindung als Öl, das beim Stehen kristallisiert, Fp. 123 bis 125°C.

(ii) N-Methyl-3-[2-(2-propenylamino)-ethyl]-1H-indol-5- ethansulfonamid-oxalat

Eine Lösung von 0,2 g Produkt der Stufe (i) in 50 ml trockenem THF mit einem Gehalt an 0,4 g Lithium-aluminiumhydrid wird 24 h am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und überschüssiges Reduktionsmittel durch Zugabe von 10%igem wäßrigen THF zerstört. Das resultierende Gemisch wird zwischen 50 ml 5N Chlorwasserstoffsäure und 30 ml Ethylacetat verteilt. Die wäßrige Schicht wird basisch gestellt (Na₂CO₃) und mit 2×50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingedampft, wobei man 82 mg Öl erhält, das in 5 ml Ethanol gelöst und mit einer Lösung aus 25 mg Oxalsäure in 2 ml Methanol angesäuert wird. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft. Verreiben mit trockenem Ether ergibt 80 mg Titelverbindung als Feststoff, Fp. 105 bis 108°.

Analyse: für C₁₆H₂₃N₃O₂S · C₂H₂O₄ × 1,5 H₂O
berechnet:
C 49,3; H 6,4; N 9,6%;
gefunden:
C 49,7; H 6,2; N 9,6%.

NMR (freie Base) (CD₃SOCD₃) δ: 2,65 (3H, s, SO₂NHMe), 3,0-3,4 (10H, m, CH₂CH₂SO₂ und CH₂CH₂N und NCH₂CH=), 5,17 (2H, m, -CH=CH₂), 5,88 (1H, m, -CH=CH₂), 7,0-7,5 (4H, m, aromat. Verbind.).

Beispiel 16 N-Methyl-3-[2-[(phenylmethyliden)-amino]ethyl]-1H-indol- 5-ethansulfonamid

Eine Lösung von 1,0 g Produkt von Beispiel 1 in Form der freien Base in 10 ml absolutem Ethanol mit einem Gehalt an 0,04 g frisch destilliertem Benzaldehyd und 0,5 g 3 Å Molekularsieben wird 2 h unter Stickstoff am Rückfluß und dann 48 h bei Zimmertemperatur gerührt. Die Suspension wird durch hyflo filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man 0,036 g eines Gummis erhält. Verreiben mit wasserfreiem Ether liefert 0,01 g Titelverbindung als Pulver, Fp. 146 bis 148°.
NMR (CD₃SOCD₃/CDCl₃) δ: 2,72 (3H, d, SO₂NHMe), 3,08-3,32 (6H, m, CH₂CH₂SO₂ und CH₂CH₂N+), 6,3 (1H, br. q, SO₂NH), 7,38-7,7 (6H, m, N=CH-Ph und Indol-4), 8,18 (1H, s, N=CH).

Beispiel 17 3-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-N-(2-propenyl)-1H-indol-5- ethansulfonamid

Eine Lösung von 30 mg Produkt des Beispiels 18, Stufe (v), und 2 ml Allylamin in trockenem Pyridin wird 36 h in einer Reaktivampule auf 100° erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird im Vakuum konzentriert und durch Flash-Chromatographie (A) gereinigt; man erhält 3,4 mg Titelverbindung als viskoses Öl; TLC (A) Rf 0,36 (IPA).
NMR (CD₃SOCD₃) δ: 2,26 (6H, s, NMe₂), 3,68 (2H, br. t, CH₂CH=CH₂), 5,17 (1H, dd, CH=CH₂, E-Proton), 5,32 (1H, dd, CH=CH₂, Z-Proton), 5,9 (1H, ddt, CH=CH₂), 7,4 (2H, br, SO₂NH und Indol-4).

Beispiel 18 3-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-N-methyl-1H-indol-5-ethansulfonamid (i) Phenyl-4-nitrobenzolethansulfonat

Zu einer Lösung aus 14,4 g 4-Nitrobenzolethansulfonylchlorid in 200 ml Benzol und 5 ml THF gibt man unter Eiskühlung 5,5 g Phenol und 8,5 ml Triethylamin in 20 ml THF und rührt die entstehende Suspension 1 h bei Zimmertemperatur. Das resultierende Gemisch wird mit 2×20 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und zu einem Öl konzentriert, das sich beim Stehen verfestigt. Der Feststoff wird mit 400 ml Ether gewaschen und 1 h an der Luft getrocknet. Man erhält 11,45 g Phenylsulfonat. Eine 400-mg-Probe wird aus 20 ml Ethanol umkristallisiert und liefert 250 mg Titelverbindung als Feststoff, Fp. 90 bis 91°.

(ii) Phenyl-4-aminobenzolethansulfonat-hydrochlorid

Zu 2 g vorreduziertem 10%igen Palladiumoxid (50%ige wäßrige Paste) in 50 ml Ethanol gibt man eine Suspension aus 11 g Produkt der Stufe (i) in 100 ml Ethanol und 200 ml Ethylacetat und hydriert das Ganze 2 h bei Atmosphärendruck und -temperatur. Die Wasserstoffaufnahme beträgt 1,9 l. Der Katalysator wird mittels hyflo abfiltriert, mit weiteren 250 ml Ethanol gewaschen, das Lösungsmittel eingedampft und das verbleibende Öl in 200 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit ethanolischem Chlorwasserstoff bis pH 1 versetzt, wobei 3,1 g Titelverbindung als Feststoff ausfallen; TLC : Methylenchlorid RF 0,25 (Ce^IV).

(iii) Phenyl-4-hydrazinobenzolethansulfonat-hydrochlorid

Zu einer Suspension aus 1 g Produkt von Stufe (ii) in 10 ml konz. Chlorwasserstoffsäure und 10 ml Wasser gibt man 0,46 g Natriumnitrit in 2 ml Wasser bei -5° (Eis-Salz- Bad). Man gibt weitere 20 ml Wasser zu, filtriert die resultierende Suspension und gibt das Filtrat bei -5° zu einer Lösung aus 6,6 g Zinn(II)-chlorid in 10 ml konz. Chlorwasserstoffsäure. Das Gemisch wird 16 h bei Zimmertemperatur gerührt, der resultierende Feststoff abfiltriert, mit 50 ml Ether gewaschen und 30 min an der Luft getrocknet. Man erhält 0,51 g mit anorganischem Material verunreinigte Titelverbindung. Diese wird in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet; TLC (A) Rf 0,75.

(iv) Phenyl-4-[2-[4-(dimethylamino)-butyliden]-hydrazino]- benzolethansulfonat

Eine Suspension aus 0,5 g Produkt der Stufe (iii) und 0,5 g 4,4-Dimethoxy-N,N-dimethylbutanamin in 10 ml Wasser und 5 ml verdünnter 2N Chlorwasserstoffsäure (pH 1) wird 2 h bei Zimmertemperatur gerührt. Die entstehende Lösung wird mit Kaliumcarbonat gesättigt und mit 4×20 ml Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft; man erhält 0,33 g Titelverbindung als Öl, das in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wird; TLC (A) RF 0,5 (Ce^IV, IPA).

(v) Phenyl-3-[2-(dimethylamino)-ethyl]-1H-indo-5-ethansulfonat

0,33 g Produkt von Stufe (iv) n 3,3 g Polyphosphatester und 8 ml Chloroform erhitzt man 10 min am Rückfluß, gießt auf 20 g Eis und neutralisiert mit festem Kaliumcarbonat. Die wäßrige Schicht wird mit 4×15 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit 2×10 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird chromatographiert (B) und ergibt 0,1 g des etwas unreinen Produkts als Öl. Eine kleine Probe (15 mg) wird erneut mittels präparativer Schichtchromatographie (L, 20×20 cm; 2 mm) gereinigt und liefert 7 mg reine Titelverbindung als Öl; TLC (A) Rf 0,5 (Ce^IV, IPA).

(vi) 3-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-N-methyl-1H-indol-5- ethansulfonamid

Man erhitzt 70 mg Produkt der Stufe (v) in einer gesättigten Lösung aus Methylamin in 4 ml Pyridin 1,5 h bei 100° in einer Reaktivampulle. Das Gemisch wird konzentriert und das verbleibende Öl mittels Säulenchromatographie (B) gereinigt; man erhält 7 mg Titelverbindung als Öl, das gemäß NMR und TLC (B, Rf 0,3) mit dem Produkt des Beispiels 10, Methode (I), identisch ist.

Die folgenden Beispiele erläutern erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen, die 3-[2-(Dimethylamino)- ethyl]-N-methyl-1H-indol-5-ethansulfonamid-hydrochlorid als aktiven Bestandteil enthalten. Andere erfindungsgemäße Verbindungen können auf ähnliche Weise formuliert werden.

Tabletten zur oralen Verabreichung

Diese können nach an sich bekannten Verfahren, wie Direktverpressen oder Naßgranulierung, hergestellt werden.

(A) Direktverpressen

Der aktive Bestandteil wird vor der Verwendung gesiebt. Das Calciumhydrogenphosphat, Croscarmellose-natrium und der aktive Bestandteil werden in einen sauberen Polythen- Beutel abgewogen. Die Pulver werden 5 min unter heftigem Schütteln vermischt. Das Magnesiumstearat wird abgewogen und zu dem Gemisch gegeben, das weitere 2 min vermischt wird. Das Gemisch wird dann unter Verwendung einer Manesty F3 Tablettiermaschine, die mit 5,5 mm Stanzformen mit flach abgeflachten Kanten ausgerüstet ist, zu Tabletten mit Sollfüllgewicht von 100 mg verpreßt.

(B) Naßgranulierung
mg/Tablette
aktiver Bestandteil
2,24
Lactose BP	151,5
Stärke BP	30,0
vorgelatinierte Maisstärke BP	15,0
Magnesiumstearat BP	1,5
Kompressionsgewicht	200,0

Der aktive Bestandteil wird durch ein geeignetes Sieb gesiebt und mit Lactose, Stärke und vorgelatinierter Maisstärke vermischt. Geeignete Volumina an gereinigtem Wasser werden zugesetzt und die Pulver granuliert. Nach dem Trocknen werden die Körner gesiebt und mit Magnesiumstearat vermischt. Das Granulat wird dann unter Verwendung von Stanzformen mit einem Durchmesser von 7 mm zu Tabletten verpreßt.

Tabletten anderer Stärke können durch Änderung des Verhältnisses an aktivem Bestandteil zu Lactose oder des Kompressionsgewichts und unter Verwendung geeigneter Stanzformen hergestellt werden.

Die Tabletten können mit einem Film aus geeigneten, filmbildenden Materialien beschichtet werden, wie Hydroxypropylmethylcellulose, wobei man Standardtechniken verwendet. Alternativ können die Tabletten mit Zucker beschichtet werden.

Kapseln

Der aktive Bestandteil wird gesiebt und mit den Exzipientien vermischt. Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln Nr. 2 unter Verwendung einer geeigneten Vorrichtung gefüllt. Andere Dosismengen können durch Änderung des Füllgewichts und gegebenenfalls der Kapselgröße, je nach Bedarf, hergestellt werden.

Sirup

Der aktive Bestandteil, Puffer, Geschmacksstoff, Farbstoff, Konservierungsmittel, Verdickungsmittel und Süßmittel werden in etwas Wasser aufgelöst, die Lösung wird auf ein bestimmtes Volumen eingestellt und vermischt. Der gebildete Sirup wird durch Filtration geklärt.

Suspension

Das Aluminium-monostearat wird in etwa 90% des fraktionierten Kokosnußöls dispergiert. Die entstehende Suspension wird unter Rühren auf 115°C erhitzt und dann abgekühlt. Der Süß-, Geschmacks- und Farbstoff werden zugesetzt und der aktive Bestandteil auf geeignete Weise dispergiert. Die Suspension wird mit dem restlichen fraktionierten Kokosnußöl auf das entsprechende Volumen eingestellt und vermischt.

Tabletten für die bukkale Verabreichung
mg/Tablette
aktiver Bestandteil
2,24
Lactose BP	94,56
Saccharose BP	86,7
Hydroxypropylmethylcellulose	15,0
Magnesiumstearat BP	1,5
Kompressionsgewicht	200,0

Der aktive Bestandteil wird durch ein geeignetes Sieb gesiebt und mit der Lactose, Saccharose und Hydroxypropylmethylcellulose vermischt. Geeignete Volumina an gereinigtem Wasser werden zugesetzt und die Pulver granuliert. Nach dem Trocknen wird das Granulat dann unter Verwendung geeigneter Stanzformen zu Tabletten verpreßt.

Suppositorien für die rektale Verabreichung

Eine Suspension des aktiven Bestandteils in geschmolzenem Witepsol wird hergestellt und unter Verwendung einer geeigneten Vorrichtung in 1 g große Suppositorienformen abgefüllt.

Injektion für die intravenöse Verabreichung
mg/ml
aktiver Bestandteil|1,12 mg
Natriumchlorid BP	nach Bedarf
Wasser für Injektionszwecke BP auf	1,0 ml

Natriumchlorid kann zur Einstellung der Tonizität der Lösung zugesetzt werden und der pH kann unter Verwendung von Säure oder Alkali eingestellt werden, so daß eine optimale Stabilität und/oder eine bessere Auflösung des aktiven Bestandteils erzielt wird. Alternativ können geeignete Puffersalze zugesetzt werden.

Die Lösung wird hergestellt, geklärt und in Ampullen geeigneter Größe abgefüllt, die durch Abschmelzen des Glases verschlossen werden. Die Injektionslösung wird durch Erhitzen in einem Autoklaven unter Verwendung geeigneter Zyklen sterilisiert. Alternativ kann die Lösung durch Filtration sterilisiert und unter aspetischen Bedingungen in sterile Ampullen abgefüllt werden. Die Lösung kann unter einer Inertatmosphäre aus Stickstoff oder einem anderen geeigneten Gas abgepackt werden.

Für die Inhalation
Inhalationspatronen
mg/Patrone
aktiver Bestandteil (mikronisiert)
16,8
Lactose BP auf	25,00

Der aktive Bestandteil wird in einer Fluidenergiemühle zu einer feinen Teilchengröße vor dem Vermischen mit Lactose normaler Qualität für die Tablettenherstellung in einem Hochenergiemischer mikronisiert. Die Pulvermischung wird in Nr. 3 Hartgelatinekapseln auf einer geeigneten Kapselfüllmaschine eingefüllt. Der Gehalt in den Patronen wird unter Verwendung einer Pulver-Inhalationsvorrichtung, wie Glaxo Rotahaler, verabreicht.

Unter Druck stehendes Aerosolmit vorgegebener Dosis

Der aktive Bestandteil wird in einer Fluidenergiemühle auf einen feinen Teilchengrößenbereich mikronisiert. Die Ölsäure wird mit dem Trichlorfluormethan bei einer Temperatur von 10 bis 15°C vermischt und das mikronisierte Arzneimittel mit einem Hochgeschwindigkeitsmischer in diese Lösung eingemischt. Die Suspension wird in Aerosoldosen aus Aluminium abgefüllt und geeignete Meßventile, die eine vorgegebene Dosis von 85 mg Suspension abgeben, werden auf die Dosen aufgeschraubt und das Dichlordifluormethan wird unter Druck in die Dosen durch die Ventile eingefüllt.

Claims (12)

1. Verbindung der allgemeinen Formel (I) worin
R₁ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkyl- oder C_3-6-Alkenylgruppe bedeutet;
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkyl-, C_3-6- Alkenyl-, Phenyl-, Phen-(C_1-4)-alkyl- oder C_5-7 Cycloalkylgruppe bedeutet;
R₃ und R₄, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkyl- oder 2-Propenylgruppe bedeuten oder R₃ und R₄ zusammen eine Aralkylidengruppe bilden;
Alk für eine Alkylenkette steht, die 2 oder 3 Kohlenstoffatome enthält und unsubstituiert oder susbstituiert ist durch nicht mehr als zwei C_1-3-Alkylgruppen; und
A für eine Alkylenkette steht, die 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthält und unsubstituiert oder substituiert ist durch nicht mehr als zwei C_1-3-Alkylgruppen;
sowie ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate.

2. Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ihr physiologisch annehmbares Salz oder Solvat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine oder beide Gruppen R₁ und R₂ ein Wasserstoffatom bedeuten.

3. Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ihr physiologisch annehmbares Salz oder Solvat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A und Alk unsubstituierte Alkylenketten bedeuten.

4. Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ihr physiologisch annehmbares Salz oder Solvat nach Anspruich 3, dadurch gekennzeichnet, daß Alk eine unsubstituierte Alkylkette mit 2 Kohlenstoffatomen bedeutet.

5. Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) worin
R_1a ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe bedeutet;
R_2a ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkyl- oder Phen-(C_1-2)-alkylgruppe bedeutet;
R_3A und R_4a, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellen; und
n für 2 oder 3 steht,
sowie ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate.

6. Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) worin
R_1b ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe bedetuet; und
R_3b und R_4b, die gleich oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeuten,
sowie ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate.

7. Physiologisch annehmbares Salz einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß es das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Fumarat, Maleat oder Succinat ist.

8. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat davon zusammen mit einem physiologisch annehmbaren Träger dafür enthält.

9. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einer für die orale Verabreichung geeigneten Form vorliegt.

10. Verbindung der allgemeinen Formel (III) worin R₁, R₂ und A die für die allgemeine Formel (I) in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie ihre Salze.

11. Verbindung der allgemeinen Formel (IX) worin X eine austretende Gruppe bedeutet und A, Alk, R₃ und R₄ die für die allgemeine Formel (I) in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzen.

12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder ihres physiologisch annehmbaren Salzes oder Solvats, dadurch gekennzeichnet, daß man
(A) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) worin Q für die Gruppe NR₃R₄ oder ein geschütztes Derivat davon oder eine austretende Gruppe steht und R₁, R₂, R₃, R₄, A und Alk die für die allgemeine Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, cyclisiert; oder
(B) eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) worin Y für eine leicht austauschbare Gruppe steht und R₁, R₂, A und Alk die bei der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
oder ein geschütztes Derivat davon mit einer Verbindung der Formel R₃R₄NH, worin R₃ und R₄ die bei der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt; oder
(C) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI) worin
W eine Gruppe bedeutet, die unter Bildung der Gruppe AlkNR₃R₄ oder unter Bildung eines geschützten Derivats der AlkNR₃R₄-Gruppe reduziert werden kann,
A¹ für eine Gruppe A oder eine Gruppe steht, die unter Bildung der Gruppe A reduziert werden kann, und
R₁, R₂, R₃, R₄, Alk und A die bei der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, oder ein Salz oder geschütztes Derivat davon reduziert;
oder
(D) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX) worin X eine austretende Gruppe bedeutet und R₃, R₄, A und Alk die bei der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit einem Amin der allgemeinen Formel (X) worin R₁ und R₂ die bei der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt; oder
(E) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein Salz oder geschütztes Derivat davon in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein Salz oder geschütztes Derivat davon überführt; oder
(F) ein geschütztes Derivat der allgemeinen Formel (I) zur Entfernung einer oder mehrerer Schutzgruppen umsetzt; und, falls erforderlich und/oder erwünscht, die so erhaltene Verbindung einer oder mehreren der folgenden den, weiteren Reaktionsstufen unterwirft
(G) (i) Entfernung irgendeiner Schutzgruppe oder -gruppen; und/oder
(ii) Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines ihrer Salze in ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat davon.