DE60223227T2

DE60223227T2 - BenzoÄbÄthiophenderivate und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE60223227T2
Application number: DE60223227T
Authority: DE
Inventors: Hirosi Hino-shi SAITOH; Naoki Hino-shi TSUCHIYA; Tsuyoshi Hino-shi MIZUNO; Tomohide Hino-shi IDA; Yoshiyuki Hino-shi SAWAI
Original assignee: Teijin Pharma Ltd
Current assignee: Teijin Pharma Ltd
Priority date: 2001-02-22
Filing date: 2002-02-22
Publication date: 2008-08-14
Also published as: EP1362854A1; NO20025053L; PL358494A1; EP1362854B1; JPWO2002066457A1; CA2406913A1; HK1057215A1; US6884896B2; DE60223227D1; PT1362854E; AU2002233698B2; NZ522150A; ES2292712T3; NO328158B1; JP3999128B2; EP1792614A1; KR20030005293A; EP1362854A4; CN1461301A; US20030176490A1

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Benzo[b]thiophenderivate, die als Rohmaterialien für die Herstellung von auf dem pharmazeutischen Gebiet nützlichen Verbindungen wichtig sind, und auf Verfahren zu ihrer Herstellung.
Hintergrund der Erfindung
Viele substituierte Benzo[b]thiophenderivate sind bisher synthetisiert worden und viele der substituierten Benzo[b]thiophenderivate werden als Rohmaterialien für Chemikalien, Medikamente und dergleichen verwendet. Darunter sind 3-substituierte Benzo[b]thiophenderivate, die durch die folgende Formel (XIII) dargestellt werden:
worin R₁₇ bis R₂₀ gleichzeitig oder jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trihalogenmethylgruppe, eine C_1-4-Alkylgruppe, eine C_1-4-Alkoxygruppe oder eine Cyanogruppe darstellen; und X eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom darstellt,
als Zwischenprodukte bei der Herstellung pharmakologisch aktiver Verbindungen außerordentlich wichtig. Beispielsweise sind unter den durch die Formel (XIII) dargestellten 3-substituierten Benzo[b]thiophenderivaten Verbindungen, worin R₁₇ bis R₂₀ jeweils ein Wasserstoffatom darstellen; und X ein Bromatom darstellt, Verbindungen, worin R₁₇ eine Methylgruppe darstellt; R₁₈ bis R₂₀ jeweils ein Wasserstoffatom darstellen; und X ein Bromatom darstellt, Verbindungen, worin R₁₈ eine Methylgruppe darstellt; R₁₇, R₁₉ und R₂₀ jeweils ein Wasserstoffatom darstellen; und X ein Bromatom darstellt, und Verbindungen, worin R₁₇ und R₁₉ jeweils eine Methylgruppe darstellen; R₁₈ und R₂₀ jeweils ein Wasserstoffatom darstellen; und X ein Bromatom darstellt, in der Lage, Rohmaterialien und dergleichen für synthetische Zwischenprodukte für Benzimidazolderivate bereitzustellen, wie in WO 01/53291 dargelegt, und sie können als außerordentlich wichtig als Zwischenprodukte bei der Herstellung pharmakologisch aktiver Verbindungen betrachtet werden. Die Benzimidazolderivate, wie sie in der WO 01/53291 dargelegt sind, sind pharmazeutisch nützliche Benzimidazolderivate und werden als vielversprechende Verbindungen betrachtet, die als Vorbeugungsmittel und/oder therapeutische Mittel bei verschiedenen Erkrankungen anwendbar sind, darunter Atemwegserkrankungen, wie Bronchialasthma, sklerosierende Gefäßläsionen, intravaskuläre Stenose und periphere Kreislaufstörungen.
Insbesondere werden aufgrund struktureller Merkmale der durch die folgende Formel (I) dargestellten 3,4-disubstituierten Benzo[b]thiophenderivate:
worin R₁ ein Halogenatom, eine Trihalogenmethylgruppe, eine C_1-4-Alkylgruppe oder eine C_1-4-Alkoxygruppe darstellt; und wobei X eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom darstellt,
Isomere in den Positionen 4 und 6 produziert, wenn das Benzo[b]thiophengerüst synthetisiert wird. Da die Trennung der Isomere außerordentlich schwierig ist, wurde über die Synthese der 3,4-disubstituierten Benzo[b]thiophenderivate nichts berichtet. Die 3,4-disubstituierten Benzo[b]thiophenderivate werden jedoch aufgrund ihrer charakteristischen Strukturen als Rohmaterialien für hochaktive Substanzen bei der Entwicklung von Medikamenten erwartet.
Techniken, die in J. Chem. Soc., Chem. Comm., 848 (1974), beschrieben sind, werden als Techniken angeführt, die mit der Synthese erfindungsgemäßer Verbindungen in Beziehung stehen. Es wurde berichtet über Reaktionen zum Einführen einer Propargylgruppe in Benzolthiol, anschließendes Ausführen der Oxidationsreaktion, wobei durch die folgende Formel (XIV) dargestellte Verbindungen bereitgestellt werden:
worin alle R₂₁ und R₂₂ Wasserstoffatome sind oder aus R₂₁ und R₂₂ ein Benzolring gebildet werden kann,
die resultierenden, durch die Formel (XIV) dargestellten Verbindungen dann einer thermischen Umlagerungsreaktion unterworfen werden, welche die durch die folgende Formel (XV) dargestellten Verbindungen ergibt:
worin alle R₂₁ und R₂₂ Wasserstoffatome sind oder von R₂₁ und R₂₂ ein Benzolring gebildet werden kann,
ferner die resultierenden, durch die Formel (XV) dargestellten Verbindungen einer thermischen Umlagerungsreaktion in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure in Wasser-Dioxan unterworfen und die durch die folgende Formel (XVI) dargestellten Verbindungen bereitgestellt werden:
worin alle R₂₁ und R₂₂ Wasserstoffatome sind oder aus R₂₁ und R₂₂ ein Benzolring gebildet werden kann.
Die Literaturstelle beschreibt jedoch kein 4-substituiertes 3-Hydroxymethyl-benzo[b]thiophenderivat. Was das Herstellungsverfahren betrifft, werden nur Bedingungen in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure-Dioxan beschrieben.
Wenn die Synthese unter den in der Literaturstelle beschriebenen Bedingungen durchgeführt wird, werden andere Nebenprodukte als die 6-substituierten 3-Hydroxymethyl-benzo[b]thiophenderivate, die Isomere sind, in einem höheren Anteil als bei den erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren produziert. Dadurch wird eine Reinigung mit Säulenchromatographie unerlässlich und die Synthese unter den in der Literaturstelle beschriebenen Bedingungen ist als industrielles Herstellungsverfahren überhaupt nicht geeignet. Außerdem ist eine Fraktion der angestrebten Substanz, die durch Säulenchromatographie erhalten wird, eine Mischung eines 4-substituierten 3-Hydroxymethyl-benzo[b]thiophens und eines 6-substituierten 3-Hydroxymethyl-benzo[b]thiophens in einem Verhältnis von etwa 3:2. Die Literaturstelle beschreibt kein Verfahren zum Abtrennen des 4-substituierten 3-Hydroxymethyl-benzo[b]thiophens von der Mischung. Eine vollständige Trennung kann selbst durch säulenchromatographische Reinigung nicht durchgeführt werden. Die Synthese des 4-substituierten 3-Hydroxymethyl-benzo[b]thiophens war nach den Synthesemethoden, über die bisher berichtet wurde, sehr schwierig.
Die Ausbeute an 3-Hydroxymethylbenzo[b]thiophen in der Synthese in der Literaturstelle ist aufgrund der Synthese von Nebenprodukten so niedrig wie 64%, und die Synthese ist industriell nachteilig, weil die Schritte erhöht werden, indem die anschließende Halogenierung (Synthese eines 3-Halogenmethyl-benzo[b]thiophens) und dergleichen berücksichtigt werden.
Als andere Synthesemethoden für die 3-Halogenmethyl-benzo[b]thiophenderivate gibt es Verfahren zur Umsetzung von p-Toluolthiol mit Bromacetaldehyd-diethylacetal, wobei ein Sulfid bereitgestellt wird, dann Cyclisation des resultierenden Sulfids mit Polyphosphorsäure, wobei 5-Methyl-benzo[b]thiophen erhalten wird, anschließende Umsetzung des resultierenden 5-Methyl-benzo[b]thiophens mit Chlorwasserstoffgas-Formaldehyd und Einführen der Chlormethylgruppe [J. Chem. Soc., C, 514 (1968)], oder Verfahren zur Durchführung der Friedel-Crafts-Reaktion von Benzo[b]thiophen, Synthetisieren eines 3-Chloracetyl-benzo[b]thiophenderivats, das ein Rohmaterial sein soll [J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1250, (1973)], Hydrolysieren des resultierenden 3-Chloracetyl-benzo[b]thiophenderivats und dann Reduktion und Halogenierung des Hydrolyseprodukts und dergleichen. Bei jedem der Verfahren werden Halogenmethylgruppen an den Positionen 2 und 3 eingeführt, und die Selektivität davon ist nicht immer hoch. Außerdem ist die Ab trennung der 3-Halogenmethyl-benzothiophenderivate von den 2-Halogenmethylbenzothiophenderivaten außerordentlich schwierig.
RAGA M. et al.: „New imidazole antifungal agents derived from benzo[b]thiophene", EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, Vol. 21, Nr. 4, 1986, p. 329-332, beschreiben die Verwendung von (Benzo[b]thienyl)methylethern bei der Herstellung von Imidazol-Anti-Pilz-Mitteln gegen ein breites Spektrum von Pilzen (Hefen, Dermatophyten und Aspergilli). Der Syntheseweg beinhaltet die Bildung von 2- oder 3-Halogenmethyl-benzo[b]thiophenen.
CHAPMAN, N. B. et al.: „Synthesis of the sulfur analog of psilocin and related compounds", JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TRANSACTIONS 1: ORGANIC AND BIO-ORGANIC CHEMISTRY, Nr. 23, 1972, p. 3011-15, offenbart die Synthese eines 3-Halogenmethyl-4-methoxybenzol[b]thiophenderivats in Bezug auf die Synthese von Psilocin, eines potenten Phychotomimetikums. Dies erfolgte durch die Umsetzung von 4-Methoxy-3-methylbenzo[b]thiophen in N-Bromsuccinimid, Benzoylperoxid und Tetrachlorkohlenstoff.
CUBERES M. R. et al., „Halogeno-substituted 2- and 3-methylbenzo[b]thiophenes: use of [1H]NMR spectral analysis and [1H][1H] nuclear Overhauser effect for locating the halogen substituent", MAGNETIC RESONANCE IN CHEMISTRY, Vol. 23, Nr. 10, 1985, p. 814-21, offenbart die Synthese von 4-Halogen-3-halogenmethylbenzol[b]thiophenylverbindungen unter Verwendung von allylischer Bromierung.
US-A-3 910 955 offenbart die Verwendung von Aminoethylbenzo[b]thiophenen als Antagonisten der Seratoninwirkung.
SCHWARZ M. K. et al.: „Solid-Phase Synthesis of 1,5-Benzodiazepin-2-ones", TETRAHEDRON LETTERS, Vol. 39, Nr. 46, 12. November 1998 (1998-11-12), p. 8397-8400, offenbart die Verwendung eines 5-Halogen-3-alkylbenzol[b]thiophenylderivats als Substituenten in der Festphasensynthese von 1,5-Benzodiazepin-2-onen.
GB-A-1 174 411 offenbart die Synthese von 5- und 6-substituierten 3-Chlormethyl-benzo[b]thiophenen und Derivaten davon, wobei die Verwendung dieser Verbindungen als Serotonin-Antagonisten und antibakterielle Mittel geschildert wird.
CHAPMAN N. B. et al.: „Pharmacologically active benzo[b]thiophene derivatives, VI. 4- and 6-Halo derivatives of N-(2-chloroethyl)-N-ethyl-3-(aminomethyl) benzo[b]thiophene hydrochloride", JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, SECTION C: ORGANIC CHEMISTRY, Vol. 22, 1968, p. 2747-2751, offenbart die Synthese von 4- und 6-Halogenderivaten von 3-Methylbenzo[b]thiophenen als pharmakologisch aktive Verbindun gen. Die Umwandlung wird durch die Cyclisation von (m-Chlorphenylthio)aceton in Polyphosphorsäure erreicht.
CHAPMAN N. B. et al.: "Pharmacologically active benzo[b]thiophene derivatives. Part IX. Some 4- and 5-monosubstituted and 4,5-disubstituted amines and thiouronium salts", JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY SECTION C ORGANIC CHEMSTRY, Nr. 6, 1971, p. 915-919, offenbart die Bromierung von 3-Methylbenzo[b]thiophenderivaten mit N-Bromsuccinimid in Tetrachlorkohlenstoff. Dies ergab eine Reihe der folgenden Verbindungen einschließlich 4-Brom-, 5-Brom- und 4,5-Dibrom-3-benzo[b]thiophene.
CAMPAIGNE E. et al.: „Benzo[b]thiophene derivatives. XXVIII. 5-Bromo-3-benzo-bthienylalanine and derivatives", JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY, Vol. 21, Nr. 4, 1984, p. 1069-1072, beschreibt die Synthese von 5-Brom-3-benzo[b]thienylalanin und Derivaten davon als Inhibitoren der Gelierung von Sichelhämoglobin. Die Cyclisation von 4-Bromphenylthiopropanon im Polyphosphorsäuremedium auf Celite erzeugt das 5-Brom-3-methylbenzo[b]thiophen. Darauf folgt allylische Bromierung, die 5-Brom-3-brommethylbenzo[b]thiophen erzeugt.
CAMPAIGNE E. et al.: „Benzo[b]thiophene derivatives. XXVI. 5-Methoxy-6-chloro-3-beta-acetamido ethyl benzo[b]thiophene a blocked analog of melatonin 1", JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY, Vol. 20, Nr. 1, 1983, p. 55-60, schildert die Synthese von Benzo[b]thiophenen und Derivaten davon bei der Synthese von 5-Methoxy-6-chlor-3-β-acetamidoethylbenzo[b]thiophen.
OHIER PHILIPPE et al.: „Pyrrolo(1,4)diazepines, via thermolysis of carbonylazides, and (3,2,2)cyclazines, via Diels-Alder reaction of (1)indolizines, annelated to (1)benzo-thiophene", TETRAHEDRON, Vol. 62, Nr. 43, 1996, p. 13547-13556, offenbart die Verwendung von Benzo[b]thiophenderivaten bei der Synthese von Diels-Alder-Reagenzien. Die Derivate enthalten keine Substituenten im Benzylring.
CHAPMAN N. B. et al.: „Some reactions of 7-chloro-3-methylbenzo[b]thiophene", JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TRANSACTIONS 1, 1972, p. 1404-7, offenbart Reaktionen von 7-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophenen. Das 2-Bromderivat wurde ebenfalls verwendet, was nach Bromierung zur Bildung der 3-Brommethylverbindung führte.
CHAPMAN N. B. et al.: "Synthesis of some 5-substituted benzo[b]thiophenes related to gramine", JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, 1965, p. 774-7, schildert die Synthese und Reaktion von 3-Brommethylbenzo[b]thiophenderivaten mit Aminen. Es wurde die 5-Brom-3-brommethylverbindung synthetisiert.
CHAPMAN N. B. et al.: "Pharmacologically active benzo[b]thiophene derivatives. Part V. 3-(N-Alkyl-N-2-chloroethylaminomethyl)-5- or 7-halogenobenzo[b]thiophene hydrochlorides", JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, SECTION C, 1968, p. 518-22, beschreibt die Verwendung von 5- oder 7-Halogenbenzo[b]thiophenen als Substituenten bei der Bildung von Antitumormitteln.
Aufgrund der obigen Situation bestand Bedarf an durch die Formel (I) dargestellten 4-substituierten 3-Hydroxymethyl-benzo[b]thiophenderivaten und einem effizienten und einfachen Syntheseverfahren für die 4-substituierten 3-Hydroxymethyl-benzo[b]thiophenderivate.
Außerdem bestand Bedarf an einem effizienten und einfachen Syntheseverfahren für die 3-Halogenmethyl-benzo[b]thiophenderivate.
Offenbarung der Erfindung
Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, 3,4-disubstituierte Benzo[b]thiophenderivate bereitzustellen, die nach herkömmlichen Synthesemethoden schwierig sind, und Verfahren zu ihrer Herstellung anzugeben. Es ist ein anderes Ziel der vorliegenden Erfindung, Verfahren zur Herstellung hochreiner 3-Halogenmethyl-benzo[b]thiophenderivate in kurzen Schritten anzugeben.
Aufgrund intensiver Forschungsarbeiten zum Erreichen der obigen Ziele haben die Erfinder die 3,4-disubstituierten Benzo[b]thiophenderivate gefunden, die als Rohmaterialien für Medikamente und dergleichen nützlich sind, und sie haben ferner selektive Synthesemethoden für die 3,4-disubstituierten Benzo[b]thiophenderivate gefunden. Außerdem haben die Erfinder effiziente Synthesemethoden für 3-Halogenmethyl-benzo[b]thiophenderivate gefunden.
Die vorliegende Erfindung sind 3,4-disubstituierte Benzo[b]thiophenderivate, die durch die Formel (I) dargestellt werden,
wobei R₁ ein Halogenatom, eine Trihalogenmethylgruppe, eine C_1-4-Alkylgruppe oder eine C_1-4-Alkoxygruppe darstellt; und wobei X eine Hydroxygruppe darstellt.
In der obigen Formel (I) stellt R₁ bevorzugter eine Methylgruppe dar.
Die vorliegende Erfindung ist ein Verfahren zur Bereitstellung von Benzo[b]thiophenderivaten, die durch die folgende Formel (II) dargestellt werden:
wobei R₁ ein Halogenatom, eine Trihalogenmethylgruppe, eine C_1-4-Alkylgruppe oder eine C_1-4-Alkoxygruppe darstellt,
umfassend das Kristallisieren einer Mischung der durch die Formel (II) dargestellten Benzo[b]thiophenderivate und der durch die folgende Formel (III) dargestellten Benzo[b]thiophenderivate:
wobei R₂ ein Halogenatom, eine Trihalogenmethylgruppe, eine C_1-4-Alkylgruppe oder eine C_1-4-Alkoxygruppe darstellt,
in einem Lösungsmittel. Das Lösungsmittel für die Kristallisation ist vorzugsweise ein gemischtes Lösungsmittel aus einem geradkettigen, cyclischen oder verzweigten C_5-8-Kohlenwasserstoff mit einem C_2-6-Carbonsäureester, ein gemischtes Lösungsmittel aus einem geradkettigen, cyclischen oder verzweigten C_5-8-Kohlenwasserstoff mit einem aromatischen C_6-8-Kohlenwasserstoff oder ein Lösungsmittel aus Acetonitril.
Ferner ist die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von durch die folgende Formel (V) dargestellten Benzo[b]thiophenderivaten:
wobei R₃ und R₄ jeweils gleich sind wie in der folgenden Formel (IV); und wobei R₅ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe darstellt,
umfassend die Umsetzung der durch die folgende Formel (IV) dargestellten Verbindungen:
wobei R₃ einen Wasserstoff darstellt und R₄ ein Halogenatom, eine Trihalogenmethylgruppe, eine C_1-4-Alkylgruppe oder C_1-4-Alkoxygruppe darstellt; oder R₃ ein Halogenatom, eine Trihalogenmethylgruppe, eine C_1-4-Alkylgruppe oder eine C_1-4-Alkoxygruppe darstellt; und R₄ einen Wasserstoff darstellt,
mit einer Art oder mit zwei oder mehr Arten von C_1-4-Carbonsäuren, ihren Carbonsäureanhydriden, Trifluoressigsäure oder seinem Trifluoressigsäureanhydrid.
Ferner ist die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der durch die obige Formel (II) dargestellten Benzo[b]thiophenderivate oder der durch die obige Formel (III) dargestellten Benzo[b]thiophenderivate, nämlich einer Mischung, welche die durch die Formel (II) und die Formel (III) dargestellten Verbindungen enthält, umfassend das Reduzieren der durch die obige Formel (V) dargestellten Verbindungen mit einer Metallhydrid-Komplexverbindung oder Durchführen einer basischen Hydrolyse oder einer sauren Hydrolyse der durch die obige Formel (V) dargestellten Verbindungen. Die Reduktion erfolgt vorzugsweise mit Natriumborhydrid.
Ferner ist die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der durch die obige Formel (II) dargestellten 4-substituierten 3-Hydroxymethyl-benzo[b]thiophenderivate, umfassend:
Einführen einer Propargylgruppe in m-substituierte Benzolthiole, wobei durch die folgende Formel (VI) dargestellte Verbindungen bereitgestellt werden:
wobei R₆ ein Halogenatom, eine Trihalogenmethylgruppe, eine C_1-4-Alkylgruppe oder eine C_1-4-Alkoxygruppe darstellt;
Oxidieren der durch die obige Formel (VI) dargestellten Verbindungen, wobei durch die folgende Formel (VII) dargestellte Verbindungen erhalten werden:
worin R₆ dasselbe darstellt wie in der obigen Formel (VI) definiert;
Unterwerfen der durch die Formel (VII) dargestellten Verbindungen unter eine thermische Umlagerungsreaktion, wobei die durch die obige Formel (IV) dargestellten Verbindungen bereitgestellt werden;
Umsetzen der erhaltenen, durch die Formel (IV) dargestellten Verbindungen mit einer Art oder mit zwei oder mehr Arten von C_1-4-Carbonsäuren, ihren Carbonsäureanhydriden, Trifluoressigsäure, seinem Trifluoressigsäureanhydrid, wobei die durch die obige Formel (V) dargestellten Verbindungen erhalten werden;
anschließend Umwandlung der Estergruppe der durch die Formel (V) dargestellten Verbindungen in eine Hydroxygruppe; und Kristallisieren der resultierenden Mischung der durch die obige Formel (II) dargestellten Benzo[b]thiophenderivate und der durch die obige Formel (III) dargestellten Benzo[b]thiophenderivate in einem Lösungsmittel. In der obigen Formel (VI) ist R₆ vorzugsweise eine Methylgruppe.
Ferner ist die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung 4-substituierter 3-Halogenmethyl-benzo[b]thiophenderivate, die durch die folgende Formel (VIII) dargestellt werden:
wobei R₁ ein Halogenatom, eine Trihalogenmethylgruppe, eine C_1-4-Alkylgruppe oder eine C_1-4-Alkoxygruppe darstellt; und R₇ ein Halogenatom darstellt,
umfassend ferner das Konvertieren der Hydroxygruppe der durch die obige Formel (II) dargestellten 4-substituierten 3-Hydroxymethyl-benzo[b]thiophenderivate in ein Halogenatom. In der obigen Formel (VIII) ist R₁ vorzugsweise eine Methylgruppe.
Ferner ist die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 3-Halogenmethyl-benzo[b]thiophenderivat-Verbindungen, die durch die folgende Formel (X) dargestellt werden:
wobei R₈ bis R₁₁ alle gleich sind wie in der allgemeinen Formel (IX); R₁₂ ein Halogenatom darstellt,
umfassend das Umsetzen von durch die folgende Formel (IX) dargestellten Verbindungen:
wobei R₈ bis R₁₁ gleichzeitig oder jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trihalogenmethylgruppe, eine Cyanogruppe, eine C_1-4-Alkylgruppe, eine C_1-4-Alkoxygruppe, eine C_1-4-Alkylthiogruppe, eine C_1-4-Acyloxygruppe, eine C_1-4-Acylaminogruppe oder eine Trihalogenmethoxygruppe darstellen, mit einer äquivalenten Menge oder mehr einer Säure, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorwasserstoffgas, Bromwasserstoffgas, einer Chlorwasserstoff-Dioxan-Lösung, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Iodwasserstoffsäure.
Ferner ist die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der durch die Formel (X) dargestellten Verbindungen, umfassend:
Einführen einer Propargylgruppe in substituierte Benzolthiole, wobei durch die folgende Formel (XI) dargestellte Verbindungen bereitgestellt werden:
wobei R₁₃ und R₁₅ gleichzeitig und R₁₄ unabhängig ein Halogenatom, eine Trihalogenmethylgruppe, eine Cyanogruppe, eine C_1-4-Alkylgruppe, eine C_1-4-Alkoxygruppe, eine C_1-4-Alkylthiogruppe, eine C_1-4-Acyloxygruppe, eine C_1-4-Acylaminogruppe oder eine Trihalogenmethoxygruppe darstellen und R₁₆ ein Wasserstoffatom darstellt; oder R₁₆ ein Halogenatom, eine Trihalogenmethylgruppe, eine Cyanogruppe, eine C_1-4-Alkylgruppe, eine C_1-4-Alkoxygruppe, eine C_1-4-Alkylthiogruppe, eine C_1-4-Acyloxygruppe, eine C_1-4-Acylaminogruppe oder eine Trihalogenmethoxygruppe darstellt und R₁₃ bis R₁₅ gleichzeitig oder jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trihalogenmethylgruppe, eine Cyanogruppe, eine C_1-4-Alkylgruppe, eine C_1-4-Alkoxygruppe, eine C_1-4-Alkylthiogruppe, eine C_1-4-Acyloxygruppe, eine C_1-4-Acylaminogruppe oder eine Trihalogenmethoxygruppe darstellen;
Oxidieren der resultierenden, durch die Formel (XI) dargestellten Verbindungen, wobei durch die folgende Formel (XII) dargestellte Verbindungen bereitgestellt werden:
wobei R₁₃ bis R₁₆ jeweils gleich wie in der obigen Formel (XI) sind;
Unterwerfen der durch die Formel (XII) dargestellten Verbindungen unter eine thermische Umlagerungsreaktion, wobei die durch die obige Formel (IX) dargestellten Verbindungen erhalten werden; und
Umsetzen der resultierenden, durch die obige Formel (IX) dargestellten Verbindungen mit einer äquivalenten Menge oder mehr einer Säure.
Es ist bevorzugt, dass in der obigen Formel (IX) und in der obigen Formel (X) R₈ und R₁₀ gleichzeitig und R₉ unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine C_1-4-Alkylgruppe darstellen und R₁₁ ein Wasserstoffatom darstellt; oder R₁₁ eine C_1-4-Alkylgruppe darstellt und R₈ bis R₁₀ gleichzeitig oder jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trihalogenmethylgruppe, eine Cyanogruppe, eine C_1-4-Alkylgruppe, eine C_1-4-Alkoxygruppe, eine C_1-4-Alkylthiogruppe, eine C_1-4-Acyloxygruppe, eine C_1-4-Acylaminogruppe oder eine Trihalogenmethoxygruppe darstellen; und R₁₃ und R₁₅ in der obigen Formel (XI) und in der obigen Formel (XII) gleichzeitig und R₁₄ unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine C_1-4-Alkylgruppe darstellen und R₁₆ ein Wasserstoffatom darstellt; oder R₁₆ eine C_1-4-Alkylgruppe darstellt und R₁₃ bis R₁₅ gleichzeitig oder jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trihalogenmethylgruppe, eine Cyanogruppe, eine C_1-4-Alkylgruppe, eine C_1-4-Alkoxygruppe, eine C_1-4-Alkylthiogruppe, eine C_1-4-Acyloxygruppe, eine C_1-4-Acylaminogruppe oder eine Trihalogenmethoxygruppe darstellen.
In der obigen Formel (X) gemäß der vorliegenden Erfindung ist R₁₂ vorzugsweise ein Chloratom oder ein Bromatom.
Ferner ist die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolderivaten, die durch die allgemeine Formel (XX) dargestellt werden,
wobei in der Formel (XX) R₂₃ und R₂₄ gleichzeitig oder jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trihalogenmethylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Hydroxygruppe, eine C_1-4-Alkylgruppe oder eine C_1-4-Alkoxygruppe darstellen; oder wobei R₂₃ und R₂₄ gemeinsam -O-CH₂-O-, -O-CH₂CH₂-O- oder -CH₂CH₂CH₂- (in diesen Fällen kann jedes Kohlenstoffatom mit einer oder mehreren C_1-4-Alkylgruppen substituiert sein) darstellen;
wobei A eine substituierte oder eine unsubstituierte geradkettige, cyclische oder verzweigte C_1-7-Alkylengruppe oder C_1-7-Alkenylengruppe darstellt, welche unterbrochen sein kann durch ein oder mehrere -O-, -S-, -SO₂- und -NR₂₅- (wobei R₂₅ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C_1-6-Alkylgruppe darstellt); die Substituenten, die an den Gruppen vorhanden sein können, sind jeweils ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine geradkettige oder verzweigte C_1-6-Alkylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte C_1-5-Alkoxygruppe (einschließlich des Falles, in dem zwei benachbarte Gruppen eine Acetalbindung bilden, nämlich einschließlich des Falles, in dem die Alkylreste von zwei geminalen Alkoxygruppen unter Ausbildung eines Ringes miteinander verbunden sind), eine geradkettige oder verzweigte C_1-6-Alkylthiogruppe, eine geradkettige oder verzweigte C_1-6-Alkylsulfonylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte C_1-6-Acylgruppe, eine geradekettige oder verzweigte C_1-6-Acylaminogruppe, eine Trihalogenmethylgruppe, eine Trihalogenmethoxygruppe, eine Phenylgruppe, eine Oxogruppe oder eine Phenoxygruppe, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sein kann; der oder die Substituenten können unabhängig an optionalen Positionen der Alkylengruppe oder der Alkenylengruppe substituiert sein, mit der Ausnahme, dass eine Hydroxygruppe und eine Phenylgruppe gleichzeitig an dem Kohlenstoffatom von A substituiert sind, welches an M gebunden ist, wenn M in der Formel (XX) eine Einfachbindung ist;
wobei E eine -COOR₂₅-Gruppe, eine -SO₃R₂₅-Gruppe, eine -CONHR₂₅-Gruppe, eine -SO₂NHR₂₅-Gruppe, eine Tetrazol-5-yl-Gruppe, eine 5-Oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl-Gruppe oder eine 5-Oxo-1,2,4-thiadiazol-3-yl-Gruppe darstellt (wobei R₂₅ wie oben definiert ist);
wobei M eine Einfachbindung oder -S(O)_m- darstellt, wobei m eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist;
wobei G und J jeweils die obige Formel (I) oder die obige Formel (X) darstellen, mit der Vorgabe, dass G eine Methylengruppe in der 3-Position des durch die obige Formel (I) und des durch die obige Formel (X) dargestellten Benzothiophens darstellt und dass X in der obigen Formel (I) und R₁₂ in der obigen Formel (X) jeweils durch das Stickstoffatom des Benzimidazolrings ersetzt sind; und
wobei X -CH= oder ein Stickstoffatom darstellt,
ausgehend von den durch die obige Formel (I) dargestellten Verbindungen oder den durch die obige Formel (X) dargestellten Verbindungen.
Ausführungsform der Erfindung
Beispiele für die Benzothiophenderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung gemäß der vorliegenden Erfindung werden im Folgenden angeführt. Die vorliegende Erfindung wird durch die Beispiele jedoch nicht eingeschränkt.
Beispiele für die 3,4-disubstituierten Benzo[b]thiophenderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung werden zunächst nachstehend angeführt.
Die vorliegende Erfindung sind die 3,4-disubstituierten Benzo[b]thiophenderivate, die durch die Formel (I) dargestellt werden,
wobei R₁ ein Halogenatom, eine Trihalogenmethylgruppe, eine C_1-4-Alkylgruppe oder eine C_1-4-Alkoxygruppe darstellt; und X eine Hydroxygruppe darstellt. Bevorzugte Beispiele für R₁ schließen eine Trihalogenmethylgruppe und eine Methylgruppe ein. Bevorzugtere Beispiele schließen eine Methylgruppe ein.
Speziell sind Verbindungen, die in der Tabelle 1 angeführt sind, als durch die Formel (I) dargestellte Verbindungen bevorzugt. Die Verbindung Nr. 1 ist speziell bevorzugt.
Tabelle 1

Verbindung Nr. R₁ X

1 Me OH

2 CF₃ OH

(Me steht für eine Methylgruppe)
Als Verfahren zur Herstellung der durch Formel (I) dargestellten Verbindungen werden durch die Formel (IV) dargestellte Verbindungen,
wobei R₃ einen Wasserstoff und R₄ ein Halogenatom, eine Trihalogenmethylgruppe, eine C_1-4-Alkylgruppe oder eine C_1-4-Alkoxygruppe darstellt; oder R₃ ein Halogenatom, eine Trihalogenmethylgruppe, eine C_1-4-Alkylgruppe oder C_1-4-Alkoxygruppe und R₄ einen Wasserstoff darstellt,
mit einer Art oder mit zwei oder mehr Arten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1-4-Carbonsäuren, Trifluoressigsäure, Carbonsäureanhydriden und Trifluoressigsäureanhydrid, umgesetzt, um dadurch Verbindungen herzustellen, die durch die Formel (V) dargestellt werden,
wobei R₃ und R₄ jeweils wie in der Formel (IV) definiert sind; R5 ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe darstellt.
In der vorliegenden Erfindung schließen Beispiele für ein Lösungsmittel, das für die Reaktion von der Formel (IV) zur Formel (V) verwendet wird, Toluol, Tetrahydrofuran, Dioxan, i-Propylacetat oder n-Propylacetat ein. Bevorzugte Beispiele schließen Toluol, Tetrahydrofuran und Dioxan ein.
Beispiele für die Carbonsäuren oder Säureanhydride schließen Essigsäure, Trifluoressigsäure, Essigsäureanhydrid und Trifluoressigsäureanhydrid ein. Bevorzugte Beispiele schließen Trifluoressigsäure und Trifluoressigsäureanhydrid ein. Bevorzugtere Beispiele schließen Trifluoressigsäureanhydrid ein.
Die Estergruppe der durch die Formel (V) dargestellten Verbindungen wird dann in eine Hydroxygruppe umgewandelt, um eine Mischung zu erhalten, die durch die Formel (II) und die Formel (III) dargestellte Verbindungen aufweist. Die Estergruppe der durch die Formel (V) dargestellten Verbindungen wird in die Hydroxygruppe der durch die Formel (II) dargestellten Verbindungen durch saure Hydrolyse, basische Hydrolyse, Reduktion mit einer Metallhydrid-Komplexverbindung oder dergleichen umgewandelt, vorzugsweise durch basische Hydrolyse oder Reduktion mit einer Metallhydrid-Komplexverbindung. Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder dergleichen sind als Base für die basische Hydrolyse bevorzugt. Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder dergleichen werden als Metallhydrid-Komplexverbindung genannt, und Natriumborhydrid ist bevorzugt.
Die durch die Formel (II) dargestellten 4-substituierten 3-Hydroxymethyl-benzo[b]thiophenderivate werden durch Kristallisieren einer Mischung, die durch die Formel (II) und durch die Formel (III) dargestellte Verbindungen enthält, in einem Lösungsmittel erhalten. Ein Lösungsmittel für die Kristallisation ist nicht speziell eingeschränkt, es wird jedoch vorgezogen, in einem gemischten Lösungsmittel aus einem geradkettigen, cyclischen oder verzweigten C_5-8-Kohlenwasserstoff und einem C_2-6-Carbonsäureester, einem gemischten Lösungsmittel aus dem geradkettigen, cyclischen oder verzweigten C_5-8-Kohlenwasserstoff und einem aromatischen C_6-8-Kohlenwasserstoff oder in Acetonitril zu kristallisieren.
Bevorzugte Beispiele für den Kohlenwasserstoff schließen Pentan, Hexan, Cyclohexan, Heptan und Octan ein. Bevorzugtere Beispiele schließen Hexan und Cyclohexan ein. Der Kohlenwasserstoff kann als einzelnes Lösungsmittel oder als gemischtes Lösungsmittel verwendet werden. Bevorzugte Beispiele für den aromatischen Kohlenwasserstoff schließen Benzol, Toluol und Xylol ein. Bevorzugtere Beispiele für aromatischen Kohlenwasserstoff schließen Toluol ein. Bevorzugte Beispiele für die Carbonsäure des Carbonsäureesters schließen Ameisensäure, Essigsäure und Propionsäure ein. Bevorzugte Beispiele für den Ester schließen einen Methylester, einen Ethylester, einen Propylester, einen Isopropylester ein. Bevorzugte Beispiele für den Carbonsäureester schließen Methylacetat, Ethylacetat, Propylacetat, Isopropylacetat, Ethylformiat und Ethylpropionat ein. Ein bevorzugteres Beispiel ist Ethylacetat.
Eine Kombination von Lösungsmitteln bevorzugter Kristallisationsbedingungen schließt Hexan-Ethylacetat, Cyclohexan-Ethylacetat, Hexan-Cyclohexan-Ethylacetat, Hexan-Toluol, Cyclohexan-Toluol, Hexan-Cyclohexan-Toluol, Hexan-Xylol, Cyclohexan-Xylol und Hexan-Cyclohexan-Xylol ein, oder ein Lösungsmittel bevorzugter Kristallisationsbedingungen ist Acetonitril.
Als Kristallisationsbedingungen können Verfahren zum Refluxieren der Mischung in einem gemischten Lösungsmittel aus einem geradkettigen, cyclischen oder verzweigten C_5-8-Kohlenwasserstoff und einem C_2-6-Carbonsäureester, in einem gemischten Lösungsmittel aus einem geradkettigen, cyclischen oder verzweigten C_5-8-Kohlenwasserstoff und einem aromatischen C_6-8-Kohlenwasserstoff, oder in Acetonitril, dann Abkühlen und Ausführen der Kristallisation genannt werden; oder Verfahren zum Lösen der Mischung in einem aromatischen C_6-8-Kohlenwasserstoff oder einem C_2-6-Carbonsäureester und Zusetzen eines geradkettigen, cyclischen oder verzweigten C_5-8-Kohlenwasserstoffs und dabei Ausführen der Kristallisation in dem gemischten Lösungsmittel.
Verhältnisse von gemischten Lösungsmitteln sind C_5-8-Kohlenwasserstoff:Carbonsäureester = 1:2 bis 9:1. Bevorzugte Verhältnisse sind C_5-8-Kohlenwasserstoff:Carbonsäureester = 1:2 bis 5:1. Verhältnisse, wenn ein aromatischer C_6-8-Kohlenwasserstoff verwendet wird, sind C_5-8-Kohlenwasserstoff:aromatischer Kohlenwasserstoff = 1:2 bis 5:1. Bevorzugte Verhältnisse sind C_5-8-Kohlenwasserstoff:aromatischer Kohlenwasserstoff = 1:2 bis 3:1. Beispiele für bevorzugte Kristallisationsbedingungen sind ein Verhältnis von Hexan:Ethylacetat = 1:2 bis 5:1, ein Verhältnis eines gemischten Lösungsmittels aus Cyclo hexan und Hexan:Ethylacetat = 1:2 bis 5:1, ein Verhältnis von Hexan:Toluol = 1:2 bis 3:1 und ein Verhältnis eines gemischten Lösungsmittels aus Cyclohexan und Hexan:Toluol = 1:2 bis 3:1. Ein bevorzugtes Verhältnis von Cyclohexan zu Hexan ist Cyclohexan:Hexan = 1:3 bis 3:1.
Die Menge an Lösungsmittel bezogen auf ein Substrat ist nicht speziell eingeschränkt, eine bevorzugte Menge ist jedoch das 1- bis 10-fache, bezogen auf das Substratgewicht, eine bevorzugtere Menge ist das 2- bis 5-fache, bezogen auf das Substratgewicht.
Die Hydroxygruppe der resultierenden durch die Formel (II) dargestellten Verbindungen kann, falls das erforderlich ist, in ein Halogenatom übergeführt werden, um das durch die Formel (VIII) dargestellte 4-substituierte 3-Halogenmethyl-benzo[b]thiophenderivat zu erhalten.
Beispiele für das Reagens zur Halogenmethylierung von der Formel (II) zur Formel (VIII) gemäß der vorliegenden Erfindung sind ein Halogenwasserstoff, ein Phosphorhalogenid, ein Sulfonylchlorid, ein Thionylhalogenid und dergleichen. Bevorzugte Beispiele für das Reagens sind ein Phosphorhalogenid und ein Thionylhalogenid. Ein bevorzugteres Beispiel für das Reagens ist Phosphortribromid.
Ein Verfahren zum Synthetisieren der durch die Formel (II) dargestellten Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung aus einer handelsüblichen Rohmaterialverbindung wird im Folgenden erläutert. Das Verfahren kann geeignet gewählt werden, jedoch ist es bevorzugt, dass die Synthese effizient bei hoher Reinheit durch das Verfahren, wie es im Folgenden dargelegt wird, ausgeführt werden kann. Das Verfahren wird nachstehend erläutert, indem spezielle Beispiele angeführt werden.
(Erster Schritt)
Die durch die Formel (VI) dargestellten Verbindungen werden durch Einführen einer Propargylgruppe in die Mercaptogruppe von durch die Formel (XVII) dargestellten m-Toluolthiolen erhalten.
Das Einführen der Propargylgruppe erfolgt in Gegenwart einer basischen Substanz unter Verwendung eines Propargylhalogenids, z. B. Propargylbromid oder Propargylchlorid. Als die basische Substanz schließen Beispiele für eine anorganische Base Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat ein, und Beispiele für eine organische Base schließen Triethylamin, Pyridin und 4-Dimethylaminopyridin ein. Beispiele für ein Lösungsmittel schließen Toluol, Aceton, Ethylacetat, Tetrahydrofuran, Acetonitril und 2-Butanon ein. Bevorzugte Beispiele für ein Lösungsmittel schließen Toluol und 2-Butanon ein. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur über einige Dutzend Minuten bis mehrere Stunden beendet werden.
(Zweiter Schritt)
Die durch die Formel (VII) dargestellten Verbindungen werden durch Oxidation der durch die Formel (VI) dargestellten Verbindungen erhalten. Die Oxidationsreaktion des Schwefelatoms erfolgt unter Verwendung eines Oxidationsmittels, z. B. Kaliumpersulfat, wässriges Wasserstoffperoxid, Metaperiodate, Perchlorate oder m-Chlorperbenzoesäure, mit einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Toluol oder Xylol, Alkoholen, Aceton oder Wasser, allein oder in Kombination. Ein bevorzugtes Beispiel für diesen Schritt ist ein Verfahren zum Rühren von 1 bis 1,2 Äquivalenten Natriummetaperiodat in die durch die Formel VI dargestellten Verbindungen in einem Lösungsmittel aus Alkohol-Wasser, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, bei Raumtemperatur für einige Dutzend Minuten bis mehrere Stunden.
(Dritter Schritt)
Die durch die Formel (IV) dargestellten Verbindungen werden durch cyclisierende Umlagerung des Sulfoxids der Formel (VII) erhalten.
Im Falle des in der vorliegenden Erfindung verwendeten Sulfoxids schließen bevorzugte Lösungsmittel Dioxan, Propylacetat, Toluol und Xylol ein. Bevorzugtere Lösungsmittel sind Dioxan und Toluol. Ein noch bevorzugteres Beispiel ist Toluol. Die Menge des Lö sungsmittels ist vorzugsweise das 10-fache oder mehr, bezogen auf das Substratgewicht, bevorzugter das 15- bis 30-fache, bezogen auf das Substratgewicht.
Die Reaktionstemperatur ist vorzugsweise 60°C oder darüber, insbesondere vorzugsweise 80 bis 100°C.
In diesem Schritt schreitet die Reaktion der durch die Formel (VII) dargestellten Verbindungen selbst durch Erhitzen nach dem Lösen in dem Lösungsmittel voran, es wird jedoch vorgezogen, das Lösungsmittel auf die Reaktionstemperatur vorzuwärmen und eine Lösung der durch die Formel (VII) dargestellten Verbindungen zu dem Lösungsmittel zuzutropfen.
Die Erwärmungszeit ist nicht speziell eingeschränkt; die Erwärmungszeit nach dem Zutropfen des Substrats bei der Reaktionstemperatur wird jedoch vorzugsweise für einige Dutzend Minuten bis 2 Stunden gehalten, insbesondere vorzugsweise innerhalb 1 Stunde ab dem Ende des Zutropfens des Substrats.
Indem die Reaktion unter diesen Bedingungen ausgeführt wird, kann die Bildung von Nebenprodukten sehr stark unterdrückt und die Ausbeute verbessert werden.
(Vierter Schritt)
Dieser Schritt ist ein Schritt der Umsetzung cyclisierter Substanzen [Formel (IV)], die im dritten Schritt erhalten wurden, mit einer Carbonsäure oder einem Carbonsäureanhydrid und des Erhalts der durch die Formel (V) dargestellten Verbindungen.
In diesem Schritt schreitet die Veresterungs-Umlagerungsreaktion fort durch Zusetzen der Carbonsäure oder des Carbonsäureanhydrids zu dem Reaktionssystem ohne Konzentrieren des Reaktionslösungsmittels, das im dritten Schritt verwendet wurde. Ähnlich schreitet die Reaktion auch fort, wenn das Lösungsmittel im dritten Schritt konzentriert und die Reaktion in einem anderen Lösungsmittel ausgeführt wird. Trifluoressigsäure wird als die Carbonsäure dieses Schritts bevorzugt, und Trifluoressigsäureanhydrid ist als das Carbonsäureanhydrid bevorzugt. Die Menge an Carbonsäure oder Carbonsäureanhydrid ist vorzugsweise 0,5 bis 1,2 Äquivalente zum Substrat, und insbesondere werden vorzugsweise 0,5 bis 0,8 Äquivalente vorzugsweise in eine Substratlösung getropft.
Die Reaktionstemperatur während des Zutropfens der Carbonsäure oder des Carbonsäureanhydrids in der Reaktion dieses Schritts ist vorzugsweise 0 bis 50°C, bevorzugter 20 bis 30°C.
Die Reaktion dieses Schritts ist in mehreren Minuten bis mehreren Stunden beendet, wenn die Reaktion bei Raumtemperatur ausgeführt wird.
(Fünfter Schritt)
Dieser Schritt ist ein Schritt des Erhalts der durch die Formel (II) oder die Formel (III) dargestellten Verbindungen durch Hydroxylierung der durch die Formel (V) dargestellten Esterderivate, die im vierten Schritt erhalten wurden.
Basische Hydrolyse oder Reduktion mit der Metallhydrid-Komplexverbindung wird als Bedingung bevorzugt. Die Base für die basische Hydrolyse ist nicht speziell eingeschränkt, jedoch sind bevorzugte Beispiele Lithiumhydroxid und Natriumhydroxid. Das Lösungsmittel für die Hydrolyse ist nicht speziell eingeschränkt, jedoch ist ein Tetrahydrofuran-Wasser-System bevorzugt. Im Falle der Reduktion mit der Metallhydrid-Komplexverbindung sind Beispiele für die Metallhydrid-Komplexverbindung Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Natriumcyanotrihydroborat und dergleichen. Ein bevorzugtes Beispiel ist Natriumborhydrid. Die Menge an Base für die basische Hydrolyse oder an Metallhydrid-Komplexverbindung ist vorzugsweise 0,5 bis 1 Äquivalent des Substrats.
Das Lösungsmittel des Reaktionssystems ist nicht speziell eingeschränkt, jedoch sind bevorzugte Beispiele Tetrahydrofuran und Toluol.
(Sechster Schritt)
Dieser Schritt ist ein Schritt der Trennung der durch Formel (II) und Formel (III) dargestellten Verbindung von einer Mischung des durch die Formel (II) dargestellten 4-substituierten 3-Hydroxymethyl-benzo[b]thiophenderivats und des durch die Formel (III) dargestellten 6-substituierten 3-Hydroxymethyl-benzo[b]thiophenderivats.
Bevorzugte Beispiele für Lösungsmittel für die Kristallisation in diesem Schritt sind Hexan-Ethylacetat, ein Cyclohexan-Ethylacetat- und ein Hexan-Toluol-System. Beispiele für bevorzugte Kristallisationsbedingungen sind Hexan:Ethylacetat = 1:2 bis 5:1, ein ge mischtes Lösungsmittel aus Cyclohexan und Hexan:Ethylacetat = 1:2 bis 5:1, Hexan:Toluol = 1:2 bis 3:1, ein gemischtes Lösungsmittel aus Cyclohexan und Hexan:Toluol = 1:2 bis 3:1 und dergleichen. Ferner ist das bevorzugte Verhältnis von Cyclohexan zu Hexan gleich Cyclohexan:Hexan = 1:3 bis 3:1.
Die Menge an Lösungsmittel bezogen auf das Substrat ist nicht speziell eingeschränkt, jedoch ist die Menge bevorzugt das 1- bis 10-fache bezogen auf das Substratgewicht; bevorzugter ist die Menge das 2- bis 5-fache bezogen auf das Substrat.
Die durch die Formel (II) dargestellten Verbindungen können von der Mischung der durch die Formel (II) und Formel (III) dargestellten Verbindungen durch Kristallisation gemäß diesem Schritt abgetrennt werden.
(Siebenter Schritt)
Obwohl eine Synthesemethode für die durch die Formel (VIII) dargestellten Verbindungen aus den durch die Formel (II) dargestellten Verbindungen nicht speziell eingeschränkt ist, ist jedoch das folgende Verfahren bevorzugter.
Dieser Schritt ist ein Schritt des Ersetzens der Hydroxylgruppe der 4-substituierten 3-Hydroxymethyl-benzo[b]thiophenderivate durch ein Halogenatom.
Beispiele für das Reagens für die Halogenmethylierung des Halogenaustausches sind ein Halogenwasserstoff, ein Phosphorhalogenid, Sulfonylchlorid, ein Thionylhalogenid und dergleichen. Bevorzugte Beispiele sind das Phosphorhalogenid oder Thionylhalogenid. Ein bevorzugteres Beispiel ist Phosphortribromid.
Ein Kohlenwasserstoff, wie Cyclohexan oder Hexan, oder ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol, wird als Lösungsmittel genannt. Cyclohexan oder Toluol können vorzugsweise genannt werden. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur für mehrere Dutzend Minuten bis mehrere Stunden beendet werden. Nach der Reaktion können die durch die Formel (VIII) dargestellten Verbindungen, falls erforderlich, kristallisiert werden. Ein Beispiel für das Lösungsmittel für die Kris tallisation ist ein Kohlenwasserstoff, wie Heptan, Hexan oder Cyclohexan. Bevorzugte Beispiele sind Cyclohexan und Heptan.
Die Synthesemethode für die 3-Halogenmethyl-benzo[b]thiophenderivate wird im Folgenden detailliert erörtert.
Die vorliegende Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der 3-Halogenmethyl-benzo[b]thiophenderivate, die durch die Formel (X) dargestellt werden,
worin R₈ bis R₁₁ jeweils gleich wie in der folgenden Formel (IX) sind; und R₁₂ ein Halogenatom darstellt,
umfassend die Umsetzung von durch die Formel (IX) dargestellten Verbindungen,
worin R₈ bis R₁₁ gleichzeitig oder jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trihalogenmethylgruppe, eine Cyanogruppe, eine C_1-4-Alkylgruppe, eine C_1-4-Alkoxygruppe, eine C_1-4-Alkylthiogruppe, eine C_1-4-Acyloxygruppe, eine C_1-4-Acylaminogruppe oder eine Trihalogenmethoxygruppe darstellen, mit einer äquivalenten Menge oder mehr an Säure.
Bevorzugte Beispiele für R₈ bis R₁₁ in der vorliegenden Erfindung sind ein Wasserstoffatom und eine C_1-4-Alkylgruppe.
Die Positionen der Wasserstoffatome oder Alkylgruppen von R₈ bis R₁₁ sind gleichzeitig oder jeweils unabhängig optional, jedoch ist der Fall bevorzugt, dass alle Wasserstoffatome sind, R₈, R₁₀ und R₁₁ jeweils ein Wasserstoffatom sind und R₉ eine C_1-4-Alkylgruppe ist, und R₉ und R₁₁ jeweils ein Wasserstoffatom sind und R₈ und R₁₀ jeweils eine C_1-4-Alkylgruppe sind.
In der Tabelle 2 angeführte Verbindungen sind als durch die Formel (X) dargestellte Verbindungen bevorzugt. In der Tabelle sind die Verbindung Nr. 3, 4 und 5 besonders bevorzugte Verbindungen.
Tabelle 2

Verbindung Nr. R₈ R₉ R₁₀ R₁₁ R₁₂

3 H H H H Br

4 H Me H H Br

5 Me H Me H Br

6 H H H H Cl

7 H Me H H Cl

8 Me H Me H Cl

(Me steht für eine Methylgruppe)
In der vorliegenden Erfindung sind Beispiele für eine Säure, die für die Umsetzung von der Formel (IX) zur Formel (X) verwendet wird, Chlorwasserstoffgas, Bromwasserstoffgas, eine Chlorwasserstoff-Dioxan-Lösung, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure und dergleichen. Bevorzugte Beispiele sind die Chlorwasserstoff-Dioxan-Lösung und Bromwasserstoffsäure. Es ist notwendig, die Säure in einer zum Substrat äquivalenten oder höheren Menge zuzusetzen, die Menge beträgt jedoch vorzugsweise 1,2 bis 3 Äquivalente, bevorzugter 1,2 bis 1,5 Äquivalente.
Das Lösungsmittel gemäß der Erfindung ist nicht speziell eingeschränkt, bevorzugte Beispiele sind jedoch Dioxan, Propylacetat und Toluol. Die Menge des Lösungsmittels ist das 5-fache oder mehr, bezogen auf das Substratgewicht, vorzugsweise das 10- bis 20-fache, bezogen auf das Substratgewicht.
In der vorliegenden Erfindung wird die Reaktion bei einer Reaktionstemperatur von vorzugsweise 0 bis 50°C, insbesondere vorzugsweise 0 bis 30°C, durchgeführt.
Die Synthesemethode für die durch die Formel (IX) dargestellten Verbindungen ist nicht speziell eingeschränkt; das folgende Verfahren ist jedoch bevorzugt.
(Erster Schritt)
Dieser Schritt ist ein Schritt des Einführens einer Propargylgruppe in die Mercaptogruppe der durch die Formel (XVIII) dargestellten substituierten Benzolthiole und des Erhalts der durch die Formel (XI) dargestellten Verbindungen.
Das Einführen der Propargylgruppe erfolgt in Gegenwart einer basischen Substanz unter Verwendung eines Propargylhalogenids, z. B. Propargylbromid oder Propargylchlorid. Als basische Substanz wird z. B. Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat als anorganische Base und Triethylamin, Pyridin oder 4-Dimethylaminopyridin als organische Base verwendet. Das Einführen der Propargylgruppe kann in einem Lösungsmittel wie Aceton, Ethylacetat, Tetrahydrofuran, Acetonitril, 2-Butanon, Toluol oder dergleichen durchgeführt werden, bei Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur, in mehreren Stunden.
(Zweiter Schritt)
Dieser Schritt ist ein Schritt der Herstellung der durch die Formel (XII) dargestellten Verbindungen durch Oxidieren der durch die Formel (XI) dargestellten Verbindungen. In diesem Schritt ist ein Verfahren zum Rühren der durch die Formel (XII) dargestellten Verbindungen mit 1,2 Äquivalenten Natriummetaperiodat in einem Alkohol-Wasser-Lösungsmittelsystem, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder dergleichen, bei Raumtemperatur bevorzugt. Die Reaktion wird unter den obigen Bedingungen in mehreren Stunden beendet.
(Dritter Schritt)
Dieser Schritt ist ein Schritt des Erhalts der durch die Formel (IX) dargestellten Verbindungen durch eine cyclisierende Umlagerung des Sulfoxids der durch die Formel (XII) dargestellten Verbindungen. Das in J. C. S. Chem. Comm., 848-849, 1974, beschriebene Verfahren ist bei der thermischen Umlagerungsreaktion dieses Schritts hilfreich.
Im Falle der Reaktion des Sulfoxids, das in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, werden Dioxan, Propylacetat, Toluol, Xylol oder dergleichen als bevorzugte Lösungsmittel genannt. Die Menge des Lösungsmittels ist nicht speziell eingeschränkt; die Menge ist jedoch vorzugsweise das 10-fache oder mehr, bezogen auf das Substratgewicht, bevorzugter das 15- bis 30-fache, bezogen auf das Substratgewicht. Indem die Reaktion mit der Lösungsmittelmenge durchgeführt wird, kann die Bildung von Nebenprodukten sehr stark unterdrückt und die Ausbeute verbessert werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht speziell eingeschränkt; die Reaktion wird jedoch bei einer Temperatur von vorzugsweise 80°C oder darüber, bevorzugter 100°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, durchgeführt.
Die Reaktion wird in mehreren Dutzend Minuten bis mehreren Stunden erreicht, wenn die Reaktion bei der Rückflusstemperatur durchgeführt wird.
(Vierter Schritt)
Dieser Schritt ist ein Schritt der weiteren Umsetzung cyclisierter Substanzen der durch die Formel (IX) dargestellten Verbindungen, die im dritten Schritt erhalten wurden, mit einer Säure und der Herstellung der durch die Formel (X) dargestellten Verbindungen.
Was das Lösungsmittel in diesem Schritt betrifft, schreitet die Halogenmethylierungs-Umlagerungsreaktion durch Zusetzen einer Säure zu dem Reaktionssystem ohne Konzentrieren des im dritten Schritt verwendeten Reaktionslösungsmittels voran. Ähnlich schreitet die Reaktion selbst dann voran, wenn das Lösungsmittel im dritten Schritt konzentriert und die Reaktion in einem anderen Lösungsmittel durchgeführt wird. Bevorzugte Beispiele für die Säure in dieser Reaktion sind Chlorwasserstoffgas, Bromwasserstoffgas, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, eine Chlorwasserstoff-Dioxan-Lösung und dergleichen. Die Reaktionstemperatur in dieser Reaktion ist vorzugsweise 0 bis 50°C, vorzugsweise 0 bis 30°C. Die Reaktion wird ungefähr in mehreren Dutzend Minuten bis mehreren Stunden erhalten.
Durch die Verwendung des durch die Formel (X) dargestellten Benzothiophenderivats, das nach dem oben genannten Verfahren hergestellt wurde, können pharmazeutisch nützliche Benzimidazolderivate nach dem Verfahren hergestellt werden, das z. B. in der WO 01/53291 beschrieben ist.
Die pharmakologisch aktiven und nützlichen Benzimidazolderivate [allgemeine Formel (XX)] können unter Verwendung der durch die Formel (XIII) oder die Formel (I) dargestellten 3-substituierten Benzo[b]thiophenderivate als Zwischenprodukt erhalten werden:
wobei in der Formel (XX) R₂₃ und R₂₄ gleichzeitig oder jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trihalogenmethylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Hydroxygruppe, eine C_1-4-Alkylgruppe oder eine C_1-4-Alkoxygruppe darstellen; oder R₂₃ und R₂₄ zusammen -O-CH₂-O-, -O-CH₂CH₂-O- oder -CH₂CH₂CH₂- (in diesem Fall kann jedes Kohlenstoffatom mit einer oder mehreren C_1-4-Alkylgruppen substituiert sein) darstellen;
A eine substituierte oder unsubstituierte geradkettige, cyclische oder verzweigte C_1-7-Alkylengruppe oder C_1-7-Alkenylengruppe ist, die durch eine oder mehrere Gruppen -O-, -S-, -SO₂- und -NR₂₅- (wobei R₂₅ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C_1-6-Alkylgruppe ist) unterbrochen sein kann; die Substituenten, die auf den Gruppen vorhanden sein können, jeweils ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine geradkettige oder verzweigte C_1-6-Alkylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte C_1-6-Alkoxygruppe (einschließlich des Falles, dass zwei benachbarte Gruppen eine Acetalbindung bilden), eine geradkettige oder verzweigte C_1-6-Alkylthiogruppe, eine geradkettige oder verzweigte C_1-6-Alkylsulfonylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte C_1-6-Acylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte C_1-6-Acylaminogruppe, eine Trihalogenmethylgruppe, eine Trihalogenmethoxygruppe, eine Phenylgruppe, eine Oxogruppe oder eine Phenoxygruppe, die durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert sein kann, sein können; der eine oder die mehreren dieser Substituenten unabhängig an optionalen Stellen der Alkylengruppe oder Alkenylengruppe substituiert sein können, mit der Ausnahme, dass die Hydroxygruppe und die Phenyl gruppe gleichzeitig am Kohlenstoffatom von A substituiert sind, das an M gebunden ist, und M mit einer Einfachbindung in der Formel (XX) ist;
E für -COOR₂₅, -SO₃R₂₅, -CONHR₂₅, -SO₂NHR₂₅, Tetrazol-5-ylgruppe, 5-Oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ylgruppe oder 5-Oxo-1,2,4-thiadiazol-3-ylgruppe (worin R₂₅ das gleiche wie oben beschrieben darstellt) steht;
M eine Einfachbindung oder -S(O)_m- darstellt; m eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist;
G und J jeweils die Formel (I) oder (X) darstellen, mit der Maßgabe, dass G eine Methylengruppe in der Position 3 des durch die obige Formel (I) und die obige Formel (X) dargestellten Benzothiophens darstellt und X der obigen Formel (I) und R₁₂ der obigen Formel (X) jeweils ein Stickstoffatom am Benzimidazolring darstellen; und
X für -CH= oder ein Stickstoffatom steht.
Die Benzimidazolderivate (XX) können nach einer Synthesemethode (A) oder Synthesemethode (B) hergestellt werden, wenn E gleich COOR₂₅ und M gleich S ist. Synthesemethode (A)
worin Z ein Halogen oder ein Ammoniumsalz darstellt; R₂₃, R₂₄, R₂₅, A, G, J und X jeweils wie oben definiert sind.
Die Nitrogruppe des 2-Nitroanilinderivats (a1) wird reduziert, um ein o-Phenylendiamin (a2) zu erhalten, das o-Phenylendiamin (a2) wird dann mit CS₂ umgesetzt, um eine Verbindung (a3) zu erhalten. Die resultierende Verbindung (a3) wird anschließend mit einem Halogenidesterderivat (a4) umgesetzt, um eine Verbindung (a5) zu erhalten, die Verbindung (a5) wird dann mit einem Halogenidderivat (a6) umgesetzt, das durch die obige Formel (VIII) oder die obige Formel (X) dargestellt wird. Damit kann eine Verbindung (a7) erhalten werden. Die resultierende Verbindung (a7) kann, falls das erforderlich ist, hydrolysiert werden, um ein Benzimidazolderivat (a8) zu erhalten, in dem R₂₅ ein Wasserstoffatom ist.
Die Reduktion der Nitrogruppe kann gemäß den Bedingungen einer üblichen katalytischen Reduktion durch Umsetzung der Nitrogruppe mit Wasserstoffgas bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 100°C in Gegenwart eines Katalysators, z. B. Pd-C, unter sauren, neutralen oder alkalischen Bedingungen durchgeführt werden. Die Reduktion kann nach einem Verfahren der Behandlung unter Verwendung von Zink oder Zinn unter sauren Bedingungen oder einem Verfahren der Verwendung von Zinkstaub unter neutralen oder alkalischen Bedingungen durchgeführt werden.
Die Reaktion des o-Phenylendiaminderivats (a2) mit CS₂ kann nach einem Verfahren durchgeführt werden, das z. B. in Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 1954, Vol. 19, pp. 631-637, (Pyridinlösung) oder Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 1993, Vol. 36, pp. 1175-1187, (Ethanollösung) beschrieben ist.
Die Reaktion von Thiobenzimidazolen (a3) mit dem Halogenidesterderivat (a4) kann durch Rühren in Gegenwart einer Base, wie NaH, Et₃N, NaOH oder K₂CO₃, bei einer Temperatur von 0 bis 200°C gemäß den Bedingungen einer üblichen S-Alkylierungsreaktion erfolgen.
Die Reaktion der Thiobenzimidazole (a5) mit dem Halogenidderivat oder einem Ammoniumsalz (a6) kann durch Rühren in Gegenwart einer Base, z. B. NaH, Et₃N, NaOH, K₂CO₃ oder Cs₂CO₃, bei einer Temperatur von 0 bis 200°C nach den üblichen Bedingungen einer N-Alkylierungs- oder N-Acylierungsreaktion erfolgen.
Ein Verfahren zur Hydrolyse unter Verwendung eines Alkali wie Lithiumhydroxid oder einer Säure wie Salzsäure oder Trifluoressigsäure wird vorzugsweise für die Eliminierungsreaktion der Schutzgruppe R₂₅ der Carboxygruppe verwendet.
Synthesemethode (B)
Die Aminogruppe des 2-Nitroanilinderivats (a1) wird mit einer geeigneten Schutzgruppe L geschützt, um (b1) bereitzustellen, dann wird (b1) mit dem durch die obige Formel (VIII) oder die obige Formel (X) dargestellten Halogenidderivat (a6) umgesetzt, um (b2) zu erhalten. (b3) wird durch Entfernen der Schutzgruppe L erhalten. Die Nitrogruppe von (b3) wird reduziert, um ein o-Phenylendiaminderivat (b4) zu erhalten, dann wird (b4) mit CS2 oder KSC(=S)OEt umgesetzt, um eine Verbindung (b5) bereitzustellen. Die resultierende Verbindung (b5) wird dann mit einem Halogenidesterderivat (a4) umgesetzt. Damit kann das Benzimidazolderivat (a7) erhalten werden. Das Benzimidazolderivat (a7) kann, falls das erforderlich ist, einer hydrolytischen Reaktion unterworfen werden, um ein Benzimidazolderivat zu erhalten, worin R₂₅ ein Wasserstoffatom ist.
Die Verbindung (b3) kann direkt durch Umsetzung des 2-Nitroanilinderivats (a1) im ungeschützten Zustand mit dem Halogenidderivat (a6) erhalten werden. Trifluoracetylgruppe, Acetylgruppe, t-Butoxycarbonylgruppe, Benzylgruppe und dergleichen können als Schutzgruppe L genannt werden. Die Reaktion des o-Phenylendiaminderivats (b4) mit CS₂ kann auf die gleiche Art durchgeführt werden wie in der Synthesemethode (A) und die Reaktion mit KSC(=S)OEt kann gemäß dem Verfahren durchgeführt werden, das z. B. in Organic Synthesis (OS) 1963, Vol. 4, pp. 569-570, beschrieben ist. Andere Reaktionen können auf die gleiche Art wie in der Synthesemethode (A) durchgeführt werden.
Die Benzimidazolderivate (XX), worin E Tetrazol-5-yl und M gleich S ist, können nach der folgenden Synthesemethode (E) hergestellt werden. Synthesemethode (E)
worin R₂₃, R₂₄, A, G, J und X jeweils gleich wie oben definiert sind.
Das Nitrilderivat (e1) wird mit verschiedenen Azidverbindungen umgesetzt und in das Tetrazolderivat (e2) umgewandelt. Beispiele für Azidverbindungen schließen Trialkylzinnazidverbindungen wie Trimethylzinnazid, Stickstoffwasserstoffsäure, ihr Ammoniumsalz und dergleichen ein. Wenn die zinnorganischen Azidverbindungen verwendet werden, werden die Verbindungen vorzugsweise in einer molaren Menge von etwa dem 1- bis 4-fachen, bezogen auf die Verbindung (e1), verwendet. Wenn Stickstoffwasserstoffsäure oder ihr Ammoniumsalz verwendet wird, wird Natriumazid und Ammoniumchlorid oder ein tertiäres Amin wie Triethylamin vorzugsweise in einer molaren Menge von etwa dem 1- bis 5-fachen, bezogen auf die Verbindung (e1), verwendet. Die Reaktion wird jeweils bei einer Temperatur von 0 bis 200°C unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Toluol, Benzol oder DMF durchgeführt.
Die Benzimidazolderivate (XX), worin M gleich SO oder SO₂ ist, können nach der folgenden Synthesemethode (F) hergestellt werden: Synthesemethode (F)
worin R₂₃, R₂₄, R₂₅, A, G, J und X jeweils wie oben definiert sind.
Die Benzimidazolverbindung (a7) wird mit einer Peroxidverbindung in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt, um ein Sulfoxidderivat (f1) und/oder ein Sulfonderivat (f2) bereitzustellen. Beispiele für die zu verwendende Peroxidverbindung sind Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure, Peressigsäure und Wasserstoffperoxid. Beispiele für ein zu verwendendes Lösungsmittel sind Chloroform und Dichlormethan. Das Verhältnis der Peroxidverbindung zur Verbindung (a7) ist nicht speziell eingeschränkt und kann in einem großen Bereich geeignet gewählt werden. Üblicherweise ist die verwendete molare Menge vorzugsweise etwa das 1,2- bis 5-fache. Die Reaktion wird üblicherweise jeweils bei etwa 0 bis 50°C, vorzugsweise 0°C bis Raumtemperatur, durchgeführt und üblicherweise in etwa 4 bis 20 Stunden beendet.
Das Benzimidazolderivat (XX), worin M eine Einfachbindung ist, kann nach der folgenden Synthesemethode (G) hergestellt werden: Synthesemethode (G)
worin X, A, G, J und R₂₅ jeweils wie oben definiert sind.
Ein bekanntes Säurechloridderivat (g1) kann mit der Diaminverbindung (b4) umgesetzt werden, um ein Benzimidazolderivat (g2) zu erhalten. Die Gruppe -COOR₂₅ von (g2) kann, falls das erforderlich ist, hydrolysiert werden, um ein Benzimidazolderivat (g3) bereitzustellen, worin R₂₅ ein Wasserstoffatom ist.
Die Cyclisationsreaktion ist in Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 1993, Vol. 36, pp. 1175-1187, beschrieben.
BEISPIELE
Die vorliegende Erfindung wird mit den folgenden Beispielen, die den Umfang der vorliegenden Erfindung nicht einschränken sollen, ausführlicher erläutert.
Beispiel 1 Synthese von 3-Methyl-1-prop-2-inylthiobenzol [allgemeine Formel (VI)]
Ein Kondensator, ein Innenthermometer, ein mechanischer Rührer und ein Tropftrichter wurden an einem 5-l-Dreihalskolben angebracht. In den Kolben wurden 673 g Kaliumcarbonat und 1500 ml Methylethylketon eingebracht. In den Tropftrichter wurden 500 g m-Toluolthiol und 200 ml Methylethylketon eingeführt. Beides wurde in 10 Minuten zugetropft. Die resultierende Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur intakt gerührt. Die Innentemperatur wurde auf 28°C erhöht. Der Dreihalskolben wurde in ein Wasserbad getaucht. In den Tropftrichter wurden 333 ml Propargylbromid und 300 ml Methylethylketon eingeführt. Dann wurde mit dem Zutropfen begonnen. Das Zutropfen erfolgte für 20 Minuten, während die Innentemperatur auf etwa 55 bis 65°C gehalten wurde, indem das Zutropfen geregelt wurde. Das Rühren erfolgte intakt unter dem Wasserbad für 50 Minuten. Die resultierende Suspension des Reaktionssystems wurde dann direkt durch einen Büchnertrichter filtriert, und das Gefäß und die Feststoffe wurden mit 900 ml Ethylacetat gewaschen. Das erhaltene Filtrat wurde anschließend vakuumkonzentriert. Ferner wurden 1500 ml Ethylacetat, 2 l Wasser und 100 ml 1 N HCl zugesetzt, um eine organische Schicht von einer wässrigen Schicht abzutrennen. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit 500 ml Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal mit 1000 ml gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Filtration wurde das Filtrat eingeengt, um 601,14 g Rohsubstanz zu erhalten (Ausbeute 92%, Reinheit 88%). Nur 300 g der Rohsubstanz wurden bei 100 bis 102°C/7 mm Hg destilliert, um 239,68 g 3-Methyl-1-prop-2-inylthiobenzol zu erhalten (Gewinnungsverhältnis 80%, Reinheit > 98%).
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 7,36–7,03 (4H, m, Ar), 3,56 (2H, d, CH₂), 2,34, (3H, s, Me), 2,24 (1H, t, CH).
Beispiel 2 Synthese von 3-Methyl-1-prop-2-inylsulfinylbenzol [allgemeine Formel (VII)]
Ein Innenthermometer, ein mechanischer Rührer und ein 1-l-Tropftrichter wurden an einem 10-l-Dreihalskolben angebracht. In den Kolben wurden 427,78 g Natriumperiodat, 2000 ml Wasser und 2000 ml Methanol eingeführt. Die resultierende Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur intakt gerührt. Da das Natriumperiodat nicht vollständig gelöst war, wurden 2000 ml Wasser zugesetzt. Nachdem die vollständige Auflösung des Natriumperiodats bestätigt war, wurden 3-Methyl-1-prop-2-inylthiobenzol (300,01 g) und Methanol (1000 ml) in den Tropftrichter eingeführt und in 30 Minuten zugetropft. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 2 Stunden wurde die Mischung mit einem Eisbad gekühlt, was 1 Stunde erforderte, und dann durch einen Büchnertrichter filtriert. Die Feststoffe wurden mit 2 l Ethylacetat gründlich gewaschen, das resultierende Filtrat und 21 Ethylacetat, das zum Waschen der Feststoffe verwendet wurde, wurden vakuumkonzentriert. Die Extraktion von 4 l einer wässrigen Schicht erfolgte dreimal mit 1000 ml Ethylacetat. Die organische Schicht wurde zweimal mit 1000 ml gesättigter Salzlösung gewaschen und dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Filtration wurde das Filtrat eingeengt, um 314,45 g Öl von 3-Methyl-1-prop-2-inylsulfinylbenzol zu erhalten. Die resultierende Rohsubstanz wurde in 3000 ml einer Methanollösung umgewandelt und zweimal mit 3000 ml Hexan extrahiert, um die angestrebte Substanz 3-Methyl-1-prop-2-inylsulfinylbenzol mit einer Reinheit von 98% oder darüber bereitzustellen (Ausbeute 79%, Ausbeute 248,42 g).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, ppm) 2,27 (s, 1H, CH), 2,37 (s, 3H, Me), 3,56 (abq, 2H, -CH ₂-), 7,27 (dt, 1H, Ar), 7,34 (t, 1H, Ar), 7,41 (dt, 1H, Ar), 7,47 (dt, 1H, Ar).
Beispiel 3 Synthese einer Mischung von (4-Methylbenzo[b]thiophen-3-yl)methyl-2,2,2-trifluoracetat und (6-Methylbenzo[b]thiophen-3-yl)methyl-2,2,2-trifluoracetat [allgemeine Formel (V)]
Ein Innenthermometer, ein Magnetrührer und ein 1000-ml-Tropftrichter wurden an einem 10-l-Dreihalskolben angebracht. In den Kolben wurden 3000 ml Toluol eingeführt. Der Kolben wurde bei einer Badtemperatur von 95°C in ein Ölbad getaucht. Nachdem die Innentemperatur von 85°C bestätigt war, wurde 3-Methyl-1-prop-2-inylsulfinylbenzol (251,25 g) gelöst in 700 ml Toluol zugetropft, was 15 Minuten erforderte. Nachdem das Zutropfen beendet war, wurden 500 ml Toluol zugetropft, um die Innentemperatur zwischen 85 und 95°C zu halten. Die resultierende Mischung wurde auf 20°C gekühlt, was 1 Stunde ab der Zeit von 40 Minuten nach dem Beenden des Zutropfens der Rohmaterialien erforderte. Das Reaktionsgefäß wurde in ein Eisbad getaucht und Trifluoracetanhydrid (120 ml) wurde in den Tropftrichter eingeführt. Das Zutropfen erfolgte über 20 Minuten in einem Eisbad. Die Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur intakt gerührt. Die Reaktionslösung wurde langsam in 4 l wässriges gesättigtes Natriumhydrogencarbonat gegossen. Eine organische Schicht wurde von einer wässrigen Schicht abgetrennt, und die resultierende wässrige Schicht wurde mit 500 ml Toluol extrahiert. Die organische Schicht wurde zweimal 1500 ml gesättigter Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, dann filtriert und eingeengt, um ein orangefarbenes Öl zu erhalten, eine Mischung (356,72 g) von (4-Methyl-benzo[b]thiophen-3-yl)methyl-2,2,2-trifluoracetat und (6-Methylbenzo[b]thiophen-3-yl)-2,2,2-trifluoracetat.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, ppm) 2,47 (s, 4,5H), 2,72 (s, 3H), 5,56 (s, 2H), 5,67 (s, 3H), 7,16–7,28 (m, 8H), 7,45 (s, 1,5H), 7,49 (s, 1H), 7,58–7,78 (m, 4H).
Beispiel 4 Synthese einer Mischung von (4-Methylbenzo[b]thiophen-3-yl)methan-1-ol und (6-Methylbenzo[b]thiophen-3-yl)methan-1-ol [allgemeine Formel (II) und allgemeine Formel (III)] durch eine hydrolytische Reaktion
Ein Rührstab, ein 100-ml-Tropftrichter und ein Innenthermometer wurden in einem 300-ml-Dreihalskolben angebracht. In 100 ml Tetrahydrofuran wurden 30,05 g der Mischung von 4-Methylbenzo[b]thiophen-3-yl)methyl-2,2,2-trifluoracetat und (6-Methylbenzo[b]thiophen-3-yl)methyl-2,2,2-trifluoracetat gelöst. Die resultierende Lösung wurde in den Kolben eingeführt und intakt auf eine Innentemperatur von 20°C gekühlt. In den Tropftrichter wurde eine 1 N wässrige Natriumhydroxidlösung (100 ml) eingeführt. Das Zutropfen erfolgte über 10 Minuten, und die resultierende Mischung wurde 60 Minuten bei Raumtem peratur intakt gerührt. Die Reaktionslösung wurde in einen 500-ml-Scheidetrichter eingeführt, und 300 ml Hexan wurden zugesetzt. Die organische Schicht wurde direkt von der wässrigen Schicht abgetrennt. Die resultierende organische Schicht wurde dreimal mit 500 ml Wasser und zweimal mit 500 ml gesättigter Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, um ein braunes Öl zu erhalten, eine Mischung (28,24 g) von (4-Methylbenzo[b]thiophen-3-yl)methan-1-ol und (6-Methylbenzo[b]thiophen-3-yl)methan-1-ol.
Beispiel 5 Reinigung-1 von (4-Methybenzo[b]thiophen-3-yl)methan-1-ol [allgemeine Formel (II)]
Zu dem im Beispiel 4 erhaltenen braunen Öl wurden 20 ml Ethylacetat zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 10 Minuten gerührt. Zu der Mischung wurden dann 100 ml Hexan in drei Portionen zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 2 Stunden intakt gerührt, dann filtriert und getrocknet, um 8,33 g (Ausbeute 27,8%) (4-Methylbenzo[b]thiophen-3-yl)methan-1-ol zu erhalten, das ein hellorgangefarbener Kristall war. Die Reinheit war 98%.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, ppm) 2,82 (s, 3H, 4-Me), 5,00 (s, 2H, -CH ₂-OH), 7,10 (d, 1H, J_5,6 = 8 Hz, H-5), 7,24 (t, 1H, J_5,6 = J_6,7 = 8 Hz, H-6), 7,40 (s, 1H, H-2), 7,70 (d, 1H, J_6,7 = 8 Hz, H-7).
¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃, ppm) 20,8 (4-Me), 61,4 (-CH₂-OH), 120,8 (C-7), 122,6 (C-6), 124,5 (C-2), 126,2 (C-5), 133,7 (C-4), 136,2 (C-3a), 137,4 (C-3), 141,9 (C-7a).
Beispiel 6 Synthese einer Mischung von (4-Methylbenzo[b]thiophen-3-yl)methan-1-ol [allgemeine Formel (II)] und (6-Methylbenzo[b]thiophen-3-yl)methan-1-ol [allgemeine Formel (III)] durch eine Reduktionsreaktion
Ein mechanischer Rührer, ein 200-ml-Tropftrichter und ein Innenthermometer wurden an einem 3000-ml-Dreihalskolben angebracht. Eine durch Lösen der Mischung (300,00 g) von (4-Methylbenzo[b]thiophen-3-yl)methyl-2,2,2-trifluoracetat und (6-Methylbenzo[b]thiophen-3-yl)methyl-2,2,2-trifluoracetat, die durch die Reaktion in Beispiel 3 erhalten wurde, in 1500 ml Toluol erhaltene Lösung wurde in den Kolben eingeführt, der in ein Wasserbad getaucht wurde. In den Kolben wurden 30,00 g Natriumborhydrid eingeführt. Methanol (150 ml) wurde in den Tropftrichter eingeführt. Das Zutropfen erfolgte über 60 Minuten, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 60 Minuten intakt gerührt. Wasser (1000 ml) wurde in den Kolben zugegeben und die resultierende Mischung wurde durch Celite filtriert. Eine organische Schicht wurde von einer wässrigen Schicht abge trennt, und die wässrige Schicht wurde mit 500 ml Toluol extrahiert. Die organische Schicht wurde zweimal mit 1000 ml gesättigter Salzlösung gewaschen. Die organischen Schichten wurden mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, um ein gelbes Öl zu erhalten, eine Mischung (295,12 g) von (4-Methylbenzo[b]thiophen-3-yl)methan-1-ol und (6-Methylbenzo[b]thiophen-3-yl)methan-1-ol.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, ppm) 2,387 (s, 3H), 2,67 (s, 5H), 4,77 (s, 2H,), 4,87 (s, 3H), 7,02–7,16 (m, 6H), 7,55–7,63 (m, 5H).
Beispiel 7 Reinigung-2 von (4-Methylbenzo[b]thiophen-3-yl)methan-1-ol [allgemeine Formel (II)]
Zu dem im Beispiel 6 erhaltenen gelben Öl wurden 100 ml Ethylacetat zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 10 Minuten gerührt. Zu der Mischung wurden 400 ml Hexen in vier Portionen zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 2 Stunden intakt gerührt, dann filtriert und getrocknet, um 80,05 g (Ausbeute 27%) weiße bis hellgelbe Kristalle (4-Methylbenzo[b]thiophen-3-yl)methan-1-ol bereitzustellen. Die Reinheit war 98% oder darüber.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, ppm) 2,77 (s, 3H, 4-Me), 4,99 (d, 2H, -CH ₂-OH), 7,12 (dt, 1H, J_5,6 = 8 Hz, J_5,Me = 0,8 Hz, H-5), 7,21 (t, 1H, J_5,6 = J_6,7 = 8 Hz, H-6), 7,38 (s, 1H, H-2), 7,68 (dd, 1H, J_6,7 = 8 Hz, H-7).
Beispiel 8 Reinigung-3 von (4-Methylbenzo[b]thiophen-3-yl)methan-1-ol [allgemeine Formel (II)]
Zu 4,95 g einer Mischung von (4-Methylbenzo[b]thiophen-3-yl)methan-1-ol und (6-Methylbenzo[b]thiophen-3-yl)methan-1-ol (Verhältnis 4-Methylderivat/6-Methylderivat = etwa 6/1) wurden 25 ml Acetonitril zugegeben. Die resultierende Mischung wurde refluxiert, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und im Kühlschrank über Nacht weiter gekühlt. Die gekühlte Mischung wurde dann filtriert, mit Acetonitril gewaschen und getrocknet, um 3,15 g weiße bis hellgelbe Kristalle zu erhalten (4-Methylbenzo[b]thiophen-3-yl)methan-1-ol (Gewinnungsverhältnis 64%). Die Reinheit war 99%.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, ppm): 2,82 (s, 3H, 4-Me), 5,00 (s, 2H, -CH ₂-OH), 7,10 (d, 1H, J_5,6 = 8 Hz, H-5), 7,24 (t, 1H, J_5,6 = J_6,7 = 8 Hz, H-6), 7,40 (s, 1H, H-2), 7,70 (d, 1H, J_6,7 = 8 Hz, H-7).
¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃, ppm): 20,8 (4-Me), 61,4 (-CH₂-OH), 120,8 (C-7), 122,6 (C-6), 124,5 (C-2), 126,2 (C-5), 133,7 (C-4), 136,2 (C-3a), 137,4 (C-3), 141,9 (C-7a).
Beispiel 9 Reinigung-4 von 4-Methylbenzo[b]thiophen-3-yl)methan-1-ol [allgemeine Formel (II)]
Zu 26 g einer Mischung von (4-Methylbenzo[b]thiophen-3-yl)methan-1-ol und (6-Methylbenzo[b]thiophen-3-yl)methan-1-ol (Verhältnis 4-Methylderivat/6-Methylderivat = etwa 4/3) wurden 26 ml Toluol zugegeben. Die resultierende Mischung wurde refluxiert und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Zu dieser Mischung wurden 26 ml Hexan zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann filtriert. Der resultierende Kristall wurde mit 20 ml Toluol-Hexan (1/1) und 10 ml Hexan gewaschen und anschließend getrocknet, um 7,3 g weißen bis hellgelben Kristall, 4-Methylbenzo[b]thiophen-3-yl)methan-1-ol, (Gewinnungsverhältnis = 28%) bereitzustellen. Die Reinheit war 99%.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, ppm): 2,79 (s, 3H, 4-Me), 5,01 (d, 2H, -CH ₂-OH), 7,10–7,24 (m, 2H, H-5, H-6), 7,41 (s, 1H, H-2), 7,69 (d, 1H, J_6,7 = 8 Hz, H-7).
Beispiel 10 Synthese von 3-(Brommethyl)-4-methylbenzo[b]thiophen [allgemeine Formel (VIII)]
Ein Magnetrührer, ein 100-ml-Tropftrichter und ein Innenthermometer wurden an einem 1-l-Dreihalskolben angebracht. In 200 ml Cyclohexan wurde (4-Methylbenzo[b]thiophen-3-yl)methan-1-ol (69,95 g) gelöst. Die resultierende Lösung wurde in den Kolben eingeführt, und Phosphortribromid (18 ml) wurde in den Tropftrichter eingeführt. Das Phosphortribromid wurde bei Raumtemperatur zugetropft, was 20 Minuten erforderte (die Innentemperatur wurde auf 30°C erhöht). Die erhaltene Mischung wurde 60 Minuten bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei 60°C gerührt. Die Lösung wurde zu Eiswasser (1 l) zugegeben, um eine organische Schicht von einer wässrigen Schicht zu trennen. Die resultierende wässrige Schicht wurde mit 1 l Toluol extrahiert. Die organische Schicht wurde zweimal mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat (1 l) und zweimal mit gesättigter Salzlösung (1 l) gewaschen. Die organischen Schichten wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, dann filtriert und eingeengt, um einen hellgelben Feststoff (99,69 g) zu erhalten. Die resultierende Rohsubstanz wurde mit 200 ml heißem Cyclohexan umkristallisiert, um einen weißen Feststoff (52,19 g, Ausbeute 55%) von 3-(Brommethyl)-4-methylbenzo[b]thiophen bereitzustellen.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, ppm) 2,90 (s, 3H, 4-Me), 4,89 (s, 2H, -CH ₂-Br), 7,15 (d, 1H, J_5,6 = 8 Hz, H-5), 7,24 (t, 1H, J_5,6 = J_6,7 = 8 Hz, H-6), 7,48 (s, 1H, H-2), 7,68 (d, 1H, J_6,7 = 8 Hz, H-7).
Beispiel 11 Synthese von 4-Methyl-1-(prop-2-inylsulfinyl)benzol [allgemeine Formel (XII)]
Zu 40 g (322 mmol) p-Toluolthiol wurden 200 ml 2-Butanon und 53,4 g (386 mmol) Kaliumcarbonat zugegeben. Die resultierende Mischung wurde mit Eis gekühlt, und 26,7 ml (354 mmol) 1-Brompropin wurden zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 2 Stunden gerührt, während das Reaktionsgefäß mit Wasser gekühlt wurde. Nach 2 Stunden wurde das Reaktionssystem filtriert, und Präzipitate wurden mit 50 ml 2-Butanon gewaschen. Das Filtrat wurde vakuumkonzentriert, um 49,9 g gelbes, transparentes Öl 4-Methyl-1-prop-2-inylthiobenzol [allgemein (XI)] zu erhalten. (Rohausbeute: 96%).
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 7,38 (2H, d, Ar), 7,06 (2H, d, Ar), 3,56 (2H, s, CH₂), 2,33, (3H, s, Me), 2,21 (1H, t, CH).
In 250 ml Wasser wurden anschließend 68,7 g (321 mmol) Natriumperiodat zugesetzt und gelöst. Eine Methanollösung (250 ml) von 49,6 g (306 mmol) 4-Methyl-1-prop-2-inylthiobenzol [allgemeine Formel (XI)] wurde zugetropft und bei Raumtemperatur 2,5 Stunden gerührt. Nach 2,5 Stunden wurde die Mischung filtriert, und die Feststoffe wurden mit 100 ml Ethylacetat gewaschen. Das Filtrate wurde vakuumkonzentriert, und 200 ml Wasser wurden zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde dreimal mit Ethylacetat (150 ml) extrahiert. Die erhaltenen organischen Schichten wurden mit 150 ml Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und vakuumkonzentriert, um 50,6 g (Rohausbeute 93%) 4-Methyl-1-(prop-2-inylsulfinyl)benzol bereitzustellen.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 7,61 (2H, d, Ar), 7,34 (2H, d, Ar), 3,62 (2H, dd, CH₂), 2,33 (3H, s, Me), 2,32 (1H, t, CH).
Beispiel 12 Synthese von (Prop-2-inylsulfinyl)benzol [allgemeine Formel (XII)]
Thiophenol (55,34 g, 502,3 mmol) wurde in 150 ml Acetonitril gelöst. Kaliumcarbonat (2,07 g, 15,0 mmol) wurde zugegeben, und die resultierende Mischung wurde in ein Wasserbad getaucht. Zu der resultierenden Mischung wurden 49,2 ml (652,9 mmol) Propargylbromid zugetropft, was 30 Minuten erforderte. Ferner wurden 100 ml Acetonitril zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde dann bei Raumtemperatur 1 Stunde und 20 Minuten gerührt. Nach 1 Stunde und 35 Minuten wurde Propargylbromid (3 ml) zugesetzt um die Mischung weitere 15 Minuten zu rühren. Dann wurde die Mischung filtriert, vakuumkonzentriert und vakuumgetrocknet, um 71,50 g Öl zu erhalten. In 500 ml Methanol wurden 70,50 g (0,476 mol) des resultierenden Öls gelöst. Die erhaltene Lösung wurde zu 500 ml einer wässrigen Natriumperiodatlösung (108,3 g, 0,506 mol) zugegeben, und die erhaltene Mischung bei Raumtemperatur gerührt. Nach 1 Stunde wurde die Mischung filtriert und vakuumkonzentriert, um eine untere Schicht abzutrennen. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (250 ml × 3) extrahiert. Die organischen Schichten und die untere Schicht wurden mit Glaubersalz getrocknet, vakuumkonzentriert und getrocknet, um 77,8 g (Prop-2-inylsulfinyl)benzol zu synthetisieren. Die Rohausbeute war 96%.
¹H-NMR (270 MHZ, CDCl₃) δ (ppm): 7,53–7,74 (5H, m, Ar), 3,65 (2H, ddd, CH₂), 2,35 (1H, t, CH).
Beispiel 13 Synthese von 3,5-Dimethyl-1-(prop-2-inylsulfinyl)benzol [allgemeine Formel (XII)]
In 20 ml Acetonitril wurden 5,56 g (40,2 mmol) 3,5-Dimethylbenzolthiol gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden nacheinander 3,63 ml (48,3 mmol) Propargylbromid und 6,91 g (50 mmol) Kaliumcarbonat zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde dann refluxiert. Nach 1 Stunde wurde die Mischung filtriert, vakuumkonzentriert und vakuumgetrocknet, um 7,79 g eines Öls zu erhalten, das dann in 70 ml Methanol gelöst wurde. Zu der resultierenden Lösung wurden 40 ml einer wässrigen Natriumperiodatlösung (9,19 g, 43 mmol) zugetropft. Ferner wurden 30 ml Methanol und 20 ml Wasser zugegeben, und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 1,5 Stunden wurde die Mischung filtriert, und Präzipitate wurden mit Methanol gewaschen. Das gewaschene Methanol wurde dann vakuumkonzentriert, und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (100 ml × 2) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Glaubersalz getrocknet, vakuumkonzentriert und getrocknet, um 7,66 g 3,5-Dimethyl-1-(prop-2-inylsulfinyl)benzol bereitzustellen. Die Rohausbeute war 99%.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 7,31 (2H, s, Ar), 7,15 (1H, s, Ar), 3,63 (2H, t, CH₂), 2,39 (6H, 2, Me), 2,35 (1H, t, CH).
Beispiel 14 Synthese von 5-Methyl-3-methylen-2-hydrobenzo[b]thiophen-2-ol [allgemeine Formel (IX)]
In 1,6 ml Propylacetat wurden 107,0 mg (0,6 mmol) der in Beispiel 11 erhaltenen Verbindung gelöst. Die resultierende Lösung wurde 20 Minuten refluxiert und anschließend vakuumkonzentriert und getrocknet, um 108,5 mg 5-Methyl-3-methylen-2-hydrobenzo[b]thiophen-2-ol zu erhalten. Die Rohausbeute war 105%.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 7,24 (1H, s, Ar), 7,05 (2H, s, Ar), 6,17 (1H, d, CH), 5,78 (1H, s, =CH), 5,49 (1H, s, =CH), 2,30 (3H, s, Me).
Beispiel 15 Synthese von 3-Methylen-2-hydrobenzo[b]thiophen-2-ol [allgemeine Formel (IX)]
In 4,5 ml Dioxan wurden 301 mg der in Beispiel 12 erhaltenen Verbindung gelöst. Die resultierende Lösung wurde 2 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung vakuumkonzentriert, um 292 mg gelbes, transparentes Öl 3-Methylen-2-hydrobenzo[b]thiophen-2-ol zu synthetisieren.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 7,06–7,48 (4H, m, Ar), 6,15 (1H, d, CH), 5,84 (1H, s, =CH), 5,55 (1H, s, =CH), 2,45 (3H, s, Me).
Beispiel 16 Synthese von 4,6-Dimethyl-3-methylen-2-hydrobenzo[b]thiophen-2-ol [allgemeine Formel (IX)]
In 2 ml Propylacetat wurden 117,6 mg (0,61 mmol) der in Beispiel 13 erhaltenen Verbindung gelöst. Die Lösung wurde 20 Minuten refluxiert. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung vakuumkonzentriert und getrocknet, um 2,3-Dihydro-4,6-dimethyl-3-methylenbenzo[b]thiophen-2-ol zu synthetisieren. Die Rohausbeute war 95%.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 6,89 (1H, s, Ar), 6,72 (1H, s, Ar), 5,94 (1H, d, CH), 5,69 (1H, s, =CH), 5,61 (1H, s, =CH), 2,43 (3H, s, Me), 2,26 (3H, s, Me).
Beispiel 17 Synthese von 3-(Brommethyl)-5-methylbenzo[b]thiophen [allgemeine Formel (X)]
In 1 ml Propylacetat wurden 71,9 mg (0,40 mml) der im Beispiel 14 erhaltenen Verbindung gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden 0,0569 ml (0,5 mmol) einer 48%igen Bromwasserstoffsäure zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen. Zu der Mischung wurden 3 ml Ethylacetat zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde mit Wasser gewaschen, und die organische Schicht wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, vakuumfiltriert und getrocknet, um 88,2 mg 3-(Brommethyl)-5-methylbenzo[b]thiophen zu erhalten. Die Ausbeute war 91%.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 7,68 (1H, d, H-7), 7,65 (1H, s, H-4), 7,41 (1H, s, H-2), 7,15 (1H, dd, H-6), 4,67 (2H, s, CH₂), 2,45 (3H, s, Me).
Beispiel 18 Synthese von 3-(Chlormethyl)-benzo[b]thiophen [allgemeine Formel (X)]
In 4 ml Propylacetat wurden 270 mg (1,64 mmol) der in Beispiel 15 erhaltenen Verbindung gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden 0,0615 ml (2,46 mmol) einer 4 M Chlorwasserstoff-Dioxan-Lösung zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Mischung wurde dann eingeengt, und 10 ml Wasser wurden zugegeben. Die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Schicht wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, vakuumfiltriert und getrocknet, um 271 mg 3-(Chlormethyl)-benzo[b]thiophen zu erhalten. Die Ausbeute war 90%.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 7,88–7,90 (2H, m, Ar), 7,30–7,50 (3H, m, Ar), 4,86 (2H, s, CH₂).
Beispiel 19 Synthese von 3-(Brommethyl)-4,6-dimethylbenzo[b]thiophen [allgemeine Formel (X)]
In 1 ml Propylacetat wurden 55,3 mg der im Beispiel 16 erhaltenen Verbindung gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden 39,9 μl 48%ige Bromwasserstoffsäure zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach 20 Minuten wurden 3 ml Ethylacetat zugegeben. Die resultierende Mischung wurde mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, vakuumkonzentriert und getrocknet, um 3-(Brommethyl)-4,6-dimethylbenzo[b]thiophen zu synthetisieren. Die Ausbeute war 90%.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 7,40 (1H, d, H-5), 7,33 (1H, s, H-5), 6,92 (1H, s, H-2), 4,81 (2H, s, CH₂), 2,81 (3H, s, 4-Me), 2,34 (3H, s, 6-Me).
Beispiel 20 Synthese von 3-(Chlormethyl)-5-methylbenzo[b]thiophen [allgemeine Formel (X)]
In 15 ml Dioxan wurden 873,4 mg (4,9 mmol) der in Beispiel 11 erhaltenen Verbindung gelöst. Die resultierende Lösung wurde unter Erhitzen auf 100°C 70 Minuten gerührt. Das Reaktionssystem wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und 1,5 ml (6 mmol) 4 M Chlorwasserstoff-Dioxan wurden zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionssystem wurde vakuumkonzentriert und 0,80 ml Cyclohexan wurden zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde 10 Minuten auf 70°C erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Die resultierenden Präzipitate wurden abfiltriert, um 590,6 mg 3-(Chlormethyl)-5-methylbenzo[b]thiophen zu erhalten. Die Ausbeute war 61%.
Berechneter Wert = 196,70. Analysenwert m/z = 196 [Mt].
Beispiel 21 Synthese von 3-(Brommethyl)-5-methylbenzo[b]thiophen (allgemeine Formel (X)]
In 110 ml Dioxan wurden 7,18 g (40,3 mmol) der in Beispiel 11 erhaltenen Verbindung gelöst. Die resultierende Lösung wurde 100 Minuten bei 100°C refluxiert. Die refluxierte Lösung wurde dann abgekühlt, und 7,42 g (44 mmol) 48%ige Bromwasserstoffsäure wurden zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wurde Wasser zugesetzt, und die erhaltene Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der resultierende Extrakt wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und vakuumkonzentriert, um 9,04 g 3-(Brommethyl)-5-methylbenzo[b]thiophen bereitzustellen. Die Ausbeute war 93%.
Berechneter Wert = 241,10. Analysenwert m/z = 241 [M+].
Beispiel 22 Synthese von 3-(Brommethyl)-5-methylbenzo[b]thiophen [allgemeine Formel (X)]
In 445 ml Propylacetat wurde die im Beispiel 11 erhaltene Verbindung (29,7 g, 167 mmol) gelöst. Die resultierende Lösung wurde 1 Stunde auf 100°C erhitzt. Dann wurde die Lösung mit Eis gekühlt, um die Innentemperatur des Reaktionssystems auf 10°C zu halten. Zu der gekühlten Lösung wurden 22,8 ml einer 48%igen Bromwasserstoffsäure zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde unter Kühlen mit Eis 1 Stunde und 30 Minuten stehen gelassen. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, und die organische Schicht wurde mit 50 ml Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, vakuumkonzentriert und getrocknet, um 35,3 g braunes, transparentes Öl 3-(Brommethyl)-5-methylbenzo[b]thiophen zu erhalten. (Ausbeute = 88%).
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 7,74 (1H, d, H-7), 7,68 (1H, s, H-4), 7,47 (1H, s, H-2), 7,23 (1H, dd, H-6), 4,73 (2H, s, CH₂), 2,51 (3H, s, Me).
Beispiel 23 Synthese von 3-(Chlormethyl)-benzo[b]thiophen [allgemeine Formel (X)]
In 50 ml 1,4-Dioxan wurden 5,02 g (30,6 mmol) der in Beispiel 12 erhaltenen Verbindung gelöst. Die resultierende Lösung wurde auf 100°C erhitzt. Nach 5 Stunden und 30 Minuten wurde die Lösung gekühlt, um die Innentemperatur des Reaktionssystems auf 10°C zu halten. Zu der gekühlten Lösung wurden anschließend 8,42 ml (33,7 mmol) 4 M Chlorwasserstoff-Dioxan-Lösung zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach 15 Minuten wurde die Reaktionsflüssigkeit eingeengt und in 50 ml Ethylacetat gelöst. Die resultierende Lösung wurde mit 40 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen wurde das Konzentrat wieder in 50 ml Ethylacetat wieder gelöst, um das Dioxan zu entfernen. Die erhaltene Lösung wurde dreimal mit 40 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und vakuumkonzentriert, um 5,18 g 3-(Chlormethyl)-benzo[b]thiophen bereitzustellen. Die Ausbeute war 93%.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 7,91–7,85 (2H, m, Ar), 7,36–7,48 (3H, m, Ar), 4,85 (2H, t, CH₂).
Beispiel 24 Synthese von 3-(Brommethyl)-4,6-dimethylbenzo[b]thiophen [allgemeine Formel (X)]
In 40 ml Propylacetat wurden 2,26 g (11,7 mmol) der in Beispiel 13 erhaltenen Verbindung gelöst. Das Refluxieren erfolgte während 30 Minuten. Die Lösung wurde dann abgekühlt, und 1,59 ml (14 mmol) einer 48%igen Bromwasserstoffsäure wurden zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschließend wurde Ethylacetat zugesetzt, und die erhaltene Mischung wurde mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und vakuumkonzentriert, um 2,49 g 3-(Brommethyl)-4,6-dimethylbenzo[b]thiophen zu erhalten. Die Ausbeute war 84%.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 7,46 (1H, s, H-5), 7,38 (1H, s, H-7), 6,98 (1H, s, H-2), 4,85 (2H, s, CH₂), 2,85 (3H, s, 4-Me), 2,40 (3H, s, 6-Me).
Vergleichsbeispiel
Die Vorgehensweise erfolgte wie folgt nach den Bedingungen gemäß J. Chem. Soc., Chem. Comm., 848 (1974).
In 3 ml (einer 15-fachen Menge) Dioxan wurden 218,4 mg 3-Methyl-phenyl-propargylsulfoxid gelöst. Die resultierende Lösung wurde 2 Stunden und 30 Minuten refluxiert. Zu der Lösung wurden 1 ml Wasser und 21,7 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 2 Stunden bei 70°C erhitzt. Auf dieser Stufe wurde ein Flecken eines Hauptproduktes mit Rf = 0,23 und Flecken von Nebenprodukten mit Rf = 0,41, 0,55, 0,70 und 0,83 in TLC (Hexan-Ethylacetat = 5:1) bestätigt. Nach Vakuumkonzentrieren wurde Wasser zugesetzt, und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und vakuumkonzentriert, um 280,1 mg Rückstand zu erhalten. Der resultierende Rückstand wurde mittels Dünnschichtchromatographie (unter Verwendung von zwei 1.13794 PLC Platten 20 × 20 cm Silicagel 60 0,5 mm, hergestellt von Merck & Co., Inc.; Entwicklungssystem: Hexan-Ethylacetat = 5:1) gereinigt, um eine Fraktion des Hauptproduktes zu erhalten. Dabei wurden 131,5 mg braunes Öl erhalten. Es zeigte sich gemäß ¹H-NMR und zweidimensionaler NMR der Fraktion, dass das Verhältnis von 3-Hydroxy-4-methyl-benzo[b]thiophen zu 3-Hydroxy-6-methyl-benzo[b]thiophen etwa 3:2 war. Ferner war die Fraktion nur teil weise verfestigt, selbst wenn man die Fraktion stehen ließ, und 3-Hydroxy-4-methylbenzo[b]thiophen konnte nicht isoliert werden.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 7,12–7,75 (11H, m, Ar, 4-Me-Deriv., 6-Me-Deriv.), 5,00 (3H, s, CH₂, 4-Deriv.), 4,90 (2H, s, CH₂, 6-Deriv.), 2,79 (4,5H, s, Me, 4-Deriv.), 2,47 (3H, s, Me, 6-Deriv.), 1,77 (2H, brs, OH, 4-Me-Deriv., 6-Me-Deriv.).
Gewerbliche Anwendbarkeit
Erfindungsgemäß können 4-substituierte 3-Hydroxymethyl-benzo[b]thiophenderivate bereitgestellt werden, die als Rohmaterialien für Medikamente nützlich sind. Da die Synthesemethoden in der vorliegenden Erfindung selektiv sind und die Herstellung mit hoher Ausbeute erfolgen kann, ist der industrielle Nutzen der vorliegenden Erfindung groß. Ferner können 3-Halogenmethyl-benzo[b]thiophenderivate einfach aus substituierten Benzolthiolen in kurzen Schritten synthetisiert werden und die vorliegende Erfindung ist industriell hervorragend.

Claims

3,4-Disubstituierte Benzo[b]thiophenderivate, dargestellt durch die folgende Formel (I):
wobei R₁ ein Halogenatom, eine Trihalogenmethylgruppe, eine C_1-4-Alkylgruppe oder eine C_1-4-Alkoxygruppe darstellt; und wobei X eine Hydroxygruppe darstellt.
3-Hydroxymethyl-4-methyl-benzo[b]thiophenderivat nach Anspruch 1, wobei R₁ in der Formel (I) eine Methylgruppe ist.
Verfahren zur Herstellung von Benzo[b]thiophenderivaten, die durch die folgende Formel (II) dargestellt sind, umfassend das Kristallisieren einer Mischung, umfassend die durch die folgende Formel (II) dargestellten Benzo[b]thiophenderivate:
wobei R₁ ein Halogenatom, eine Trihalogenmethylgruppe, eine C_1-4-Alkylgruppe oder eine C_1-4-Alkoxygruppe darstellt, und umfassend durch die folgende Formel (III) dargestellte Benzo[b]thiophenderivate:
wobei R₂ ein Halogenatom, eine Trihalogenmethylgruppe, eine C_1-4-Alkylgruppe oder eine C_1-4-Alkoxygruppe darstellt, in einem Lösungsmittel.
Verfahren zur Herstellung von Benzo[b]thiophenderivaten nach Anspruch 3, wobei das Lösungsmittel für die Kristallisation ein gemischtes Lösungsmittel aus einem geradkettigen, cyclischen oder verzweigten C_5-8-Kohlenwasserstoff und einem C_2-6-Carbonsäureester, ein gemischtes Lösungsmittel aus einem geradkettigen, cyclischen oder verzweigten C_5-8-Kohlenwasserstoff und einem aromatischen C_6-8-Kohlenwasserstoff, oder Acetonitril ist.
Verfahren zur Herstellung von Benzo[b]thiophenderivaten, die durch die folgende Formel (V) dargestellt sind:
wobei R₃ und R₄ jeweils dieselben sind wie in der folgenden Formel (IV); und wobei R₅ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe darstellt, umfassend das Reagierenlassen von durch die folgende Formel (IV) dargestellten Verbindungen:
wobei R₃ ein Wasserstoffatom darstellt und R₄ ein Halogenatom, eine Trihalogenmethylgruppe, eine C_1-4-Alkylgruppe oder eine C_1-4-Alkoxygruppe darstellt; oder wobei R₃ ein Halogenatom, eine Trihalogenmethylgruppe, eine C_1-4-Alkylgruppe oder eine C_1-4-Alkoxygruppe darstellt und R₄ ein Wasserstoffatom darstellt, mit einer Art oder mit zwei oder mehr Arten von C_1-4-Carbonsäuren, deren Carbonsäureanhydriden, Trifluoressigsäure oder dessen Trifluoressigsäureanhydrid.
Verfahren zur Herstellung eines Benzo[b]thiophenderivats nach Anspruch 5, wobei R₅ in der Formel (V) eine Trifluormethylgruppe ist.
Verfahren zur Herstellung der durch die Formel (II) dargestellten Benzo[b]thiophenderivate oder der durch die Formel (III) dargestellten Benzo[b]thiophenderivate, wie in Anspruch 3 definiert, umfassend das Unterwerfen der durch die Formel (V) dargestellten Verbindungen, wie in Anspruch 5 definiert, unter eine Reduktion mit einer Metallhydrid-Komplexverbindung, basische Hydrolyse oder saure Hydrolyse.
Verfahren zur Herstellung der durch die Formel (II) oder die Formel (III) dargestellten Benzo[b]thiophenderivate nach Anspruch 7, wobei die durch die Formel (V) dargestellten Verbindungen mit Natriumborhydrid reduziert werden.
Verfahren zur Herstellung der durch die Formel (II) dargestellten 4-substituierten 3-Hydroxymethyl-benzo[b]thiophenderivate, wie in Anspruch 3 definiert, umfassend: Einführen einer Propargylgruppe in m-substituierte Benzolthiole, um durch die folgende Formel (VI) dargestellte Verbindungen bereitzustellen:
wobei R₆ ein Halogenatom, eine Trihalogenmethylgruppe, eine C_1-4-Alkylgruppe oder eine C_1-4-Alkoxygruppe darstellt; Oxidieren der durch die Formel (VI) dargestellten Verbindungen, um durch die folgende Formel (VII) dargestellte Verbindungen zu erhalten:
wobei R₆ wie in der Formel (VI) definiert ist; Unterwerfen der durch die Formel (VII) dargestellten Verbindungen unter eine thermische Umlagerungsreaktion, um die durch die Formel (IV) dargestellten Verbindungen, wie in Anspruch 5 definiert, bereitzustellen; Reagierenlassen der resultierenden, durch die Formel (IV) dargestellten Verbindungen mit einer Art oder zwei oder mehr Arten von C_1-4-Carbonsäuren, deren Carbonsäureanhydriden, Trifluoressigsäure oder dessen Trifluoressigsäureanhydrid, um dadurch die durch die Formel (V) dargestellten Verbindungen, wie in Anspruch 5 definiert, zu erhalten; Konvertieren der Estergruppe der durch die Formel (V) dargestellten Verbindungen in eine Hydroxygruppe; und Kristallisieren der resultierenden Mischung der durch die Formel (II) dargestellten Benzo[b]thiophenderivate und der durch die Formel (III) dargestellten Benzo[b]thiophenderivate, wie in Anspruch 3 definiert, in einem Lösungsmittel.
Verfahren zur Herstellung des 3-Hydroxymethyl-4-methyl-benzo[b]thiophenderivats nach Anspruch 9, wobei R₆ in der Formel (VI) eine Methylgruppe ist.
Verfahren zur Herstellung des durch die folgende Formel (VIII) dargestellten 4-substituierten 3-Halogenmethyl-benzo[b]thiophenderivats:
wobei R₁ ein Halogenatom, eine Trihalogenmethylgruppe, eine C_1-4-Alkylgruppe oder eine C_1-4-Alkoxygruppe darstellt; und wobei R₇ ein Halogenatom darstellt, umfassend das Konvertieren der Hydroxygruppe des durch die Formel (II) dargestellten 4-substituierten 3-Hydroxymethyl-benzo[b]thiophenderivats, wie in Anspruch 3 definiert, in ein Halogenatom.
Verfahren zur Herstellung des 4-Methyl-3-halogenmethyl-benzo[b]thiophenderivats nach Anspruch 11, wobei R₁ in der Formel (VIII) eine Methylgruppe ist.
Verfahren zur Herstellung des durch die folgende Formel (X) dargestellten 3-Halogenmethyl-benzo[b]thiophenderivats:
wobei R₈ bis R₁₁ jeweils wie in der allgemeinen Formel (IX) definiert sind; und wobei R₁₂ ein Halogenatom darstellt, umfassend das Reagierenlassen von durch die folgende Formel (IX) dargestellten Verbindungen:
wobei R₈ bis R₁₁ gleichzeitig oder jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trihalogenmethylgruppe, eine Cyanogruppe, eine C_1-4-Alkylgruppe, eine C_1-4-Alkoxygruppe, eine C_1-4-Alkylthiogruppe, eine C_1-4-Acyloxygruppe, eine C_1-4-Acylaminogruppe oder eine Trihalogenmethoxygruppe darstellen, mit einer äquivalenten Menge oder mehr einer Säure, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Chlorwasserstoffgas, Bromwasserstoffgas, einer Chlorwasserstoff-Dioxan-Lösung, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Iodwasserstoffsäure.
Verfahren zur Herstellung der durch die Formel (X) dargestellten Verbindungen, wie in Anspruch 13 definiert, umfassend: Einführen einer Propargylgruppe in substituierte Benzolthiole, um durch die folgende Formel (XI) dargestellte Verbindungen bereitzustellen:
wobei R₁₃ und R₁₅ gleichzeitig und R₁₄ unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trihalogenmethylgruppe, eine Cyanogruppe, eine C_1-4-Alkylgruppe, eine C_1-4-Alkoxygruppe, eine C_1-4-Alkylthiogruppe, eine C_1-4-Acyloxygruppe, eine C_1-4-Acylaminogruppe oder eine Trihalogenmethoxygruppe darstellen, und R₁₆ ein Wasserstoffatom darstellt; oder wobei R₁₆ ein Halogenatom, eine Trihalogenmethylgruppe, eine Cyanogruppe, eine C_1-4-Alkylgruppe, eine C_1-4-Alkoxygruppe, eine C_1-4-Alkylthiogruppe, eine C_1-4-Acyloxygruppe, eine C_1-4-Acylaminogruppe oder eine Trihalogenmethoxygruppe darstellt, und R₁₃ bis R₁₅ gleichzeitig oder jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trihalogenmethylgruppe, eine Cyanogruppe, eine C_1-4-Alkylgruppe, eine C_1-4-Alkoxygruppe, eine C_1-4-Alkylthio gruppe, eine C_1-4-Acyloxygruppe, eine C_1-4-Acylaminogruppe oder eine Trihalogenmethoxygruppe darstellen; Oxidieren der resultierenden, durch die Formel (XI) dargestellten Verbindungen, um durch die folgende Formel (XII) dargestellte Verbindungen bereitzustellen:
wobei R₁₃ bis R₁₆ jeweils wie in der Formel (XI) definiert sind; Unterwerfen der resultierenden, durch die Formel (XII) dargestellten Verbindungen unter eine thermische Umlagerungsreaktion, um die durch die Formel (IX) dargestellten Verbindungen zu erhalten; und Reagierenlassen der resultierenden, durch die Formel (IX) dargestellten Verbindungen, wie in Anspruch 13 definiert, mit einer äquivalenten Menge oder mehr einer Säure.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 13 oder 14, wobei R₈ und R₁₀ in der Formel (IX) und in der Formel (X) gleichzeitig und R₉ unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine C_1-4-Alkylgruppe darstellen, und R₁₁ ein Wasserstoffatom darstellt; oder wobei R₁₁ eine C_1-4-Alkylgruppe und R₈ bis R₁₀ gleichzeitig oder jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trihalogenmethylgruppe, eine Cyanogruppe, eine C_1-4-Alkylgruppe, eine C_1-4-Alkoxygruppe, eine C_1-4-Alkylthiogruppe, eine C_1-4-Acyloxygruppe, eine C_1-4-Acylaminogruppe oder eine Trihalogenmethoxygruppe darstellen; und wobei R₁₃, R₁₄ und R₁₅ in der Formel (XI) und in der Formel (XII) gleichzeitig und R₁₄ unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine C_1-4-Alkylgruppe darstellen, und R₁₆ ein Wasserstoffatom darstellt; oder wobei R₁₆ eine C_1-4-Alkylgruppe und R₁₃, R₁₄ und R₁₅ gleichzeitig oder jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trihalogenmethylgruppe, eine Cyanogruppe, eine C_1-4-Alkylgruppe, eine C_1-4-Alkoxygruppe, eine C_1-4-Alkylthiogruppe, eine C_1-4-Acyloxygruppe, eine C_1-4-Acylaminogruppe oder eine Trihalogenmethoxygruppe darstellen.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 13 bis 15, wobei R₁₂ in der Formel (X) eine Chloratom oder ein Bromatom ist.
Verfahren zur Herstellung von durch die allgemeine Formel (XX) dargestellten Benzimidazolderivaten:
wobei in der Formel (XX) R₂₃ und R₂₄ gleichzeitig oder jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trihalogenmethylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Hydroxygruppe, eine C_1-4-Alkylgruppe oder eine C_1-4-Alkoxygruppe darstellen; oder wobei R₂₃ und R₂₄ gemeinsam -O-CH₂-O-, -O-CH₂CH₂-O- oder -CH₂CH₂CH₂- darstellen (in diesen Fällen kann jedes Kohlenstoffatom mit einer oder mehreren C_1-4-Alkylgruppen substituiert sein); wobei A eine substituierte oder eine unsubstituierte geradkettige, cyclische oder verzweigte C_1-7-Alkylengruppe oder C_1-7-Alkenylengruppe darstellt, welche unterbrochen sein kann durch ein oder mehrere -O-, -S-, -SO₂- und -NR₂₅- (wobei R₂₅ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C_1-6-Alkylgruppe darstellt); die Substituenten, die an den Gruppen vorhanden sein können, sind jeweils ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine geradkettige oder verzweigte C_1-6-Alkylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte C_1-6-Alkoxygruppe (einschließlich des Falles, in dem zwei benachbarte Gruppen eine Acetalbindung bilden, nämlich einschließlich des Falles, in dem die Alkylreste von zwei geminalen Alkoxygruppen unter Ausbildung eines Ringes miteinander verbunden sind), eine geradkettige oder verzweigte C_1-6-Alkylthiogruppe, eine geradkettige oder verzweigte C_1-6-Alkylsulfonylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte C_1-6-Acylgruppe, eine geradekettige oder verzweigte C_1-5-Acylaminogruppe, eine Trihalogenmethylgruppe, eine Trihalogenmethoxygruppe, eine Phenylgruppe, eine Oxogruppe oder eine Phenoxygruppe, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sein kann; der oder die Substituenten können unabhängig an optionalen Positionen der Alkylengruppe oder der Alkenylengruppe substituiert sein, mit der Ausnahme, dass eine Hydroxygruppe und eine Phenylgruppe gleichzeitig an dem Kohlenstoffatom von A substituiert sind, welches an M gebunden ist, wenn M in der Formel (XX) eine Einfachbindung ist; wobei E eine -COOR₂₅-Gruppe, eine -SO₃R₂₅-Gruppe, eine -CONHR₂₅-Gruppe, eine -SO₂NHR₂₅-Gruppe, eine Tetrazol-5-yl-Gruppe, eine 5-Oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl-Gruppe oder eine 5-Oxo-1,2,4-thiadiazol-3-yl-Gruppe darstellt (wobei R₂₅ wie oben definiert ist); wobei M eine Einfachbindung oder -S(O)_m- darstellt, wobei m eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; wobei G und J jeweils die Formel (I) oder die Formel (X) darstellen, mit der Vorgabe, dass G eine Methylengruppe in der 3-Position des durch die Formel (X) dargestellten Benzothiophens darstellt, und dass X in der Formel (I) und R₁₂ in der Formel (X) jeweils durch das Stickstoffatom des Benzimidazolrings ersetzt sind; und wobei X -CH= oder ein Stickstoffatom darstellt, ausgehend von den durch die Formel (I) dargestellten Verbindungen unter Einschluss eines Verfahrens nach einem der Ansprüche 3 bis 12, oder ausgehend von den durch die Formel (X) dargestellten Verbindungen unter Einschluss eines Verfahrens nach einem der Ansprüche 13 bis 16.