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DE60215814T2 - Vinylphenyl-derivate als glk-aktivatoren - Google Patents

Vinylphenyl-derivate als glk-aktivatoren Download PDF

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DE60215814T2
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Brian Rodney Macclesfield HARGREAVES
William Peter Macclesfield CAULKETT
Roger Macclesfield JAMES
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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen, die Glucokinase (GLK) aktivieren, was zu einem erniedrigten Schwellenwert der Glukose für die Insulinausschüttung führt. Des weiteren wird von den Verbindungen erwartet, dass sie die Blutglukose durch Erhöhen der hepatischen Glukoseaufnahme senken. Solche Verbindungen können in der Behandlung von Typ-2 Diabetes und Fettleibigkeit einen Nutzen haben. Die Erfindung bezieht sich auch auf pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend eine Verbindung der Erfindung und die Benutzung von solch einer Verbindung in den oben beschriebenen Gegebenheiten.
  • In den β-Zellen der Bauchspeicheldrüse und den Parenchymzellen der Leber ist GLUT2 der vorwiegende Glucosetransporter der Plasmamembran. Unter physiologischen Glucosekonzentrationen ist die Geschwindigkeit, bei der GLUT2 Glukose durch die Membran transportiert, nicht geschwindigkeitsbestimmend für die Gesamtgeschwindigkeit der Glucoseaufnahme in diese Zellen. Die Geschwindigkeit der Glucoseaufnahme ist begrenzt durch die Geschwindigkeit der Phosphorylierung der Glucose zu Glucose-6-phosphat (G-6-P), welche durch die Glucokinase (GLK) katalysiert ist [1]. Die GLK hat einen hohen (6–10 mM) Km-Wert für Glucose und wird nicht durch physiologische Konzentrationen von G-6-P gehemmt [1]. Die GLK-Expression ist auf wenige Gewebe und Zelltypen beschränkt, vor allem β-Zellen der Bauchspeicheldrüse und Leberzellen (Hepatozyten) [1]. In diesen Zellen ist die GLK-Aktivität geschwindigkeitsbestimmend für die Glucose-Verwertung und reguliert daher das Ausmaß der Glucose-induzierten Insulinausschüttung und der hepatischen Glycogensynthese. Diese Prozesse sind kritische für den Erhalt der gesamten Körperglucose-Homeostase und sind beide dysfunktionell bei Diabetes
  • In einem Untertyp der Diabetes, Erwachsenendiabetes Typ-2, der bei Jugendlichen auftritt (MODY-2), wird die Diabetes durch Funktionsverlust-Mutationen der GLK verursacht [3, 4]. Hyperglykämie in MODY-2 Patienten resultiert aus mangelhafter Glucoseverwertung in Bauchspeicheldrüse und Leber [5]. Die mangelhafte Glucoseverwertung in der Bauchspeicheldrüse von MODY-2 Patienten resultiert in einem erhöhten Schwellenwert für die Glucosestimulierte Insulinausschüttung. Umgekehrt reduzieren seltene aktivierende Mutationen der GLK diesen Schwellenwert, was in familiärem Hyperinsulinismus resultiert [6, 7]. Zusätzlich zu der in MODY-2 Patienten beobachteten reduzierten GLK-Aktivität, ist auch die hepatische Glucokinaseaktivität in Typ-2 Diabetikern vermindert [8]. Wichtig, eine umfassende oder Leber-selektive Überexpression der GLK verhindert oder kehrt die Entwicklung von einem diabetischen Phänotyp in diätetischen und genetischen Modellen der Krankheit um [9–12]. Weiterhin verbessert die akute Behandlung von Typ-2 Diabetikern mit Fruktose die Glucosetoleranz durch die Stimulation der hepatischen Glucoseverwertung [13]. Es wird geglaubt, dass dieser Effekt durch eine Fruktose-induzierte Zunahme in der cytosolischen GLK-Aktivität in den Hepatozyten durch den unten beschriebenen Mechanismus vermittelt wird [13].
  • Die hepatische GLK-Aktivität wird gehemmt durch die Assoziation mit GLK-regulatorischen Proteinen (GLKRP). Der GLK/GLKRP-Komplex wird durch Bindung von Fruktose-6-phosphat (F6P) an GLKRP stabilisiert und destabilisiert durch Verdrängung von diesem Zuckerphosphat durch Fruktose-1-phosphat (F1P). F1P wird durch Fruktokinase-vermittelte Phosphorylierung von diätetischer Fruktose gebildet. Folglich ist die Integrität des GLK/GLKRP-Komplexes und der hepatischen GLK-Aktivität reguliert in einer ernährungs-abhängigen Weise, da F6P im postabsorptiven Stadium erhöht ist, während F1P in dem postprandialen Stadium vorherrscht. Im Gegensatz zu den Hepatozyten exprimieren die β-Zellen der Bauchspeicheldrüse GLK in Abwesenheit von GLKRP. Deshalb ist die GLK-Aktivität in β-Zellen ausschließlich durch die Verfügbarkeit von ihrem Substrat, Glucose, reguliert. Kleine Moleküle können GLK entweder direkt oder durch Destabilisierung des GLK/GLKRP-Komplexes aktivieren. Von den vorigen Verbindungsklassen wird erwartet, dass sie die Glucoseverwertung in der Leber und der Bauchspeicheldrüse stimulieren, während von den letzteren erwartet wird, dass sie ausschließlich in der Leber wirken. Jedoch wird erwartet, dass Verbindungen beider Profile von therapeutischem Vorteil in der Behandlung von Typ-2 Diabetes sind, da diese Krankheit durch eine mangelhafte Glucoseverwertung in beiden Geweben gekennzeichnet ist.
  • In WO0058293 und WO O1/44216 (Roche) werden eine Serie von Benzylcarbamoyl-Verbindungen als Glucokinase-Aktivatoren beschrieben. Der Mechanismus, durch den solche Verbindungen die GLK aktivieren, wird festgesetzt durch Messen des direkten Effektes von solchen Verbindungen in einem Test, in welchem die GLK-Aktivität gekoppelt ist mit der NADH-Produktion, die anschließend optisch gemessen wird – siehe Details des in Beispiel A beschriebenen in-vitro Tests.
  • In WO9622282/93/94/95 und WO97497O7/8 sind eine Anzahl von Zwischenprodukten offenbart, benutzt in der Herstellung von als Vasopressin-Wirkstoffen verwendbaren Verbindungen, welche verwandt sind mit denen, die in der vorliegenden Erfindung offenbart werden. Verwandte Verbindungen sind auch offenbart in WO 9641795 und JP 8143565 (Vasopressin-Antagonismus), in JP 8301760 (Verhütung von Hautschädigung) und in EP 619116 (Osteopathie).
  • J. Org Chem, 1977 (42), 3514–18 offenbart Pyridyl-Vinylphenyl-Verbindungen verwendbar als Zwischenprodukte in der Synthese von Benzoquinolinen.
  • Bull Chem Soc Fr, 1968 (11), 4463–7 offenbart die Synthese von Benzohexahydro-2,3,4,4a,5,6-quinolin-Verbindungen unter Benutzung von Pyridyl-Vinylphenyl-Verbindungen als Zwischenprodukte.
  • Chem Ber, 1954 (87), 882–887 offenbart Pyridyl-Vinylphenyl-Verbindungen als Zwischenprodukte, um Dihydrobenzoquinoline herzustellen.
  • WO01/83465 offenbart GLK-Aktivatoren, die Alkynyl-substituierte Phenylgruppen enthalten.
  • WO96/11902 offenbart substituierte aromatische Verbindungen verwendbar in der Behandlung von Schmerzen.
  • Verbindungen der Maßgaben werden auch in den folgenden Patentverweisen gefunden: WO99/26944; GB 2216517 ; US 4105785 ; WO99/20611; US 5273986 ; US 5399702 ; EP 219436 ; US 4634783 ; US 4009174 ; FR 2088019 ; WO 01/026652; JP 06027025 ; WO 99/54310; WO 97/24355; WO 99/00372; WO 99/00359; und auch in den folgenden Literaturverweisen: Tetrahedron, 1976, 32(7), 829–34; Tetrahedron Lett, 1981, 22(2), 161–2; Yakugaku Zasshi, 1968, 88(8), 977–83; Arzneim Forsch, 1972, 22(1), 133–7; J Med Chem, 1992, 35(5), 804–7; J Heterocyclic Chem, 1986, 23(5), 1331–2; Boll Sedute Accad Gioenia Sci Nat Catanica, 1973, 11(9–10), 89–95; Minerva Med, 1972, 63(42), 2409–13; Collect Czech Chem Commun, 1981, 46(11), 2724–8; Khim Farm ZH, 1988, 22(4), 428–31; Yakugaku Zasshi, 1968, 88(4), 398–404, 405–9 und 410–416; Chem Pharm Bull, 1982, 30(1), 140–51; Collect Czech Chem Commun, 1989, 54(6), 1675–82; Heterocycles, 1979, 12(8), 1021–6; J Chem Soc Perkin Trans 1, 1981, 12, 3087–91; Khim Farm ZH, 1988, 22(3), 294–302; Jpn J Appl Phys Part 1, 1994, 33(2), 1074–8; Thin Solid Films, 1994, 244(1–2), 939–42; Chem Zvesti, 1982, 36(3), 411–17; Khim Geterotsikl Soedin, 1989, 1, 86–94; Farmaco Ed Sci, 1985, 40(11), 875–84.
  • Wir präsentieren als ein Merkmal der Erfindung die Benutzung einer Verbindung der Formel (I) oder eines/n ihrer Salze, in-vivo hydrolysierbaren Ester oder Solvate bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Vorbeugung von einer Krankheit oder medizinischen Zustandes vermittelt durch GLK: Formel(I)
    Figure 00050001
    in der
    A einen einkernigen aromatischen, heterocyclischen Ring bedeutet, der zwischen 5–6 Atome enthält, von denen mindestens ein Atom aus der Reihe Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff stammt, die, falls nicht anders erwähnt, über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden sein können;
    m 0, 1 oder 2 bedeutet;
    n 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet;
    und n + m > 0;
    R1 jeweils unabhängig aus der Reihe OH, -(CH2)1-4OH, -CH3-aFa, -(CH2)1-4CH3-aFa, -OCH3-aFa, Halogen, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2- 6-Alkinyl, NO2, NH2, -NH-C1-4-Alkyl, -N-Di-(C1-4-alkyl), CN, Formyl, Phenyl oder Heterocyclyl, das gegebenenfalls durch C1-6-Alkyl substituiert ist, stammt;
    R2 jeweils die Gruppe Y-X- bedeutet,
    wobei X jeweils einen Linker bedeutet, der unabhängig aus der Reihe:
    -Z-, -O-Z-, -O-Z-O-Z-, -C(O)O-Z-, -OC(O)-Z-, -S-Z-, -SO-Z-, -SO2-Z-, -N(R7)-Z-, -N(R7)SO2-Z-, -SO2N(R7)-Z-, -(CH2)1-4-, -CH=CH-Z-, -C≡C-Z-, -N(R7)CO-Z-, -CON(R7)-Z-, -C(O)N(R7)S(O)2-Z-, -S(O)2N(R7)C(O)-Z-, -C(O)-Z- oder einer direkten Bindung stammt;
    Z jeweils unabhängig eine direkte Bindung, C2-6-Alkenylen oder eine Gruppe der Formel -(CH2)p-C(R7)2-(CH2)q- bedeutet;
    Y jeweils unabhängig aus der Reihe Aryl-Z1-, Heterocyclyl-Z1-, C3-7-Cycloalkyl-Z1-, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, -(CH2)1-4CH3-aFa oder -CH(OH)CH3-aFa stammt, wobei Y jeweils unabhängig gegebenenfalls durch bis zu 3 R4-Gruppen substituiert ist;
    wobei R4 jeweils unabhängig aus der Reihe Halogen, -CH3-aFa, CN, NO2, NH2, C1-6-Alkyl, -OC1-6-Alkyl, -COOH, -C(O)OC1-6-Alkyl, OH oder Phenyl, das gegebenenfalls durch C1-6-Alkyl oder -C(O)OC1-6-Alkyl substituiert ist, stammt,
    oder R5-X1-, wobei X1 unabhängig wie oben für X definiert ist und R5 aus der Reihe Wasserstoff, C1-6-Alkyl, -CH3-aFa, Phenyl, Naphthyl, Heterocyclyl oder C3-7-Cycloalkyl stammt; und R5 gegebenenfalls durch Halogen, C1-6-Alkyl, -CH3-aFa, CN, NO2, NH2, COOH oder -C(O)OC1-6-Alkyl substituiert ist,
    wobei jeder Phenyl-, Naphthyl- oder Heterocyclyl-Ring in R5 gegebenenfalls durch Halogen, -CH3-aFa, CN, NO2, NH2, C1-6-Alkyl, -OC1-6-Alkyl, COOH, -C(O)OC1-6-Alkyl oder OH substituiert ist;
    Z1 jeweils unabhängig eine direkte Bindung, C2-6-Alkenylen oder eine Gruppe der Formel -(CH2)p-C(R6)2-(CH2)q- bedeutet;
    R3 aus der Reihe OH, -O-C1-6-Alkyl oder NHR6 stammt;
    R6 aus der Reihe Wasserstoff, C1-6-Alkyl, -O-C1-6-Alkyl, -SO2C1-6-Alkyl, -(CH2)0-3OH stammt;
    R7 unabhängig aus der Reihe Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder C2-4-Alkyl-O-C1-4-Alkyl stammt;
    a jeweils unabhängig 1, 2 oder 3 bedeutet;
    p eine ganze Zahl zwischen 0 und 2 bedeutet;
    q eine ganze Zahl zwischen 0 und 2 bedeutet;
    und p + q < 4.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel (Ia) oder eines/n ihrer Salze, in-vivo hydrolysierbaren Ester oder Solvate bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Benutzung in der Behandlung oder Vorbeugung von einer Krankheit oder medizinischen Zustandes, vermittelt durch GLK, bereitgestellt:
    Figure 00070001
    Formel(Ia) in der
    m 0, 1 oder 2 bedeutet;
    n 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet;
    und n + m > 0;
    R1 jeweils unabhängig aus der Reihe OH, (CH2)1-4OH, CH3-aFa, (CH2)1-4CH3-aFa, OCH3-aFa, Halogen, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, NO2, NH2, CN, Phenyl oder Heterocyclyl, das gegebenenfalls durch C1-6-Alkyl substituiert ist, stammt;
    R2 jeweils die Gruppe Y-X- ist,
    in der X jeweils einen Linker bedeutet, der unabhängig aus der Reihe: -O(CH2)0-3-, -(CH2)0-3O-, -C(O)O(CH2)0-3-, -S(CH2)0-3-, -SO(CH2)0-3-, -SO2(CH2)0-3-, -NHSO2, -SO2NH-, (CH2)1-4-, -CH≡CH(CH2)0-2, -C=C(CH2)0-2-, -NHCO-, -CONH- stammt;
    Y jeweils unabhängig aus der Reihe Phenyl(CH2)0-2, Naphthyl(CH2)0-2, Heterocyclyl(CH2)0-2, C3-7-Cycloalkyl(CH2)0-2, C1-6-Alkyl, OC1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, oder CH(OH)CH3-aFa stammt; wobei gegebenenfalls Y jeweils unabhängig durch eine oder mehrere R4-Gruppen substituiert ist;
    R4 jeweils unabhängig aus der Reihe Halogen, CH3-aFa, OCH3-aFa, CN, NO2, NH2, C1-6-Alkyl, OC1-6-Alkyl, COOH, (CH2)0-3-COOH, O(CH2)0-3-COOH, C(O)OC1-6-Alkyl, C1-6-Alkyl-C(O)OC1-6-Alkyl, CO-Phenyl, CONH2, CONH-Phenyl, SO2NH2, SO2C1-6-Alkyl, OH, oder Phenyl, das gegebenenfalls durch eine oder mehrere R5 Gruppen substituiert ist, wobei R5 aus der Reihe Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder C(O)OC1-6-Alkyl stammt;
    a jeweils unabhängig 1, 2 oder 3 bedeutet;
    R3 aus der Reihe Wasserstoff, -C1-6-Alkyl oder -NHR6 stammt;
    R6 aus der Reihe Wasserstoff, C1-6-Alkyl, OC1-6-Alkyl, SO2C1-6-Alkyl, (CH2)0-3OH stammt;
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird eine Verbindung der Formel (Ib) oder eines/n ihrer Salze, Solvate oder in-vivo hydrolysierbaren Ester bereitgestellt;
    Figure 00080001
    Formel(Ib) in der
    A einen einkernigen aromatischen, heterocyclischen Ring bedeutet, der zwischen 5–6 Atome enthält, von denen mindestens ein Atom aus der Reihe Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff stammt, die, falls nicht anders erwähnt, über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden sein können;
    m 0, 1 oder 2 bedeutet;
    n 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet;
    und n + m > 0;
    R1 jeweils unabhängig aus der Reihe OH, -(CH2)1-4OH, -CH3-aFa, -(CH2)1-4CH3-aFa, -OCH3-aFa, Halogen, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, NO2, NH2, -NH-C1-4-Alkyl, -N-Di-(C1-4-alkyl), CN, Formyl, Phenyl oder Heterocyclyl, das gegebenenfalls durch C1-6-Alkyl substituiert ist, stammt;
    R2 jeweils die Gruppe Y-X- ist,
    in der X jeweils einen Linker bedeutet, der unabhängig aus der Reihe: -Z-, -O-Z-, -O-Z-O-Z-, -C(O)O-Z-, -OC(O)-Z-, -S-Z-, -SO-Z-, -SO2-Z-, -N(R7)-Z-, -N(R7)SO2-Z, -SO2N(R7)-Z-, -(CH2)1-4-, -CH=CH-Z-, -C≡C-Z-, -N(R7)CO-Z-, -CON(R7)-Z-, -C(O)N(R7)S(O)2-Z-, -S(O)2N(R7)C(O)-Z-, -C(O)-Z- oder einer direkten Bindung stammt;
    z jeweils unabhängig eine direkte Bindung, C2-6-Alkenylen oder eine Gruppe der Formel -(CH2)p-C(R7)2-(CH2)q- bedeutet;
    Y jeweils unabhängig aus der Reihe Aryl-Z1-, Heterocyclyl-Z1-, C3-7-Cycloalkyl-Z1-, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, -(CH2)1-4CH3-aFa oder -CH(OH)CH3-aFa stammt; in der
    gegebenenfalls Y jeweils unabhängig durch bis zu 3 R4-Gruppen substituiert ist;
    R4 jeweils unabhängig aus der Reihe Halogen, -CH3-aFa, CN, NO2, NH2, C1-6-Alkyl, -OC1-6-Alkyl, -COOH, -C(O)OC1-6-Alkyl, OH oder Phenyl, das gegebenenfalls durch C1-6-Alkyl oder -C(O)OC1-6-Alkyl substituiert ist, stammt, oder R5-X1- bedeutet, wobei X1 unabhängig wie oben für X definiert ist und R5 aus der Reihe Wasserstoff, C1-6-Alkyl, -CH3-aFa, Phenyl, Naphthyl, Heterocyclyl oder C3-7-Cycloalkyl stammt; und R5 gegebenenfalls durch Halogen, C1-6-Alkyl, -CH3-aFa, CN, NO2, NH2, COOH oder -C(O)OC1-6-Alkyl substituiert ist,
    wobei jeder Phenyl-, Naphthyl- oder Heterocyclyl-Ring in R5 gegebenenfalls durch Halogen, CH3-aFa, CN, NO2, NH2, C1-6-Alkyl, -OC1-6-Alkyl, COOH, -C(O)OC1-6-Alkyl oder OH substituiert ist;
    Z1 jeweils unabhängig eine direkte Bindung, C2-6-Alkenylen oder eine Gruppe der Formel -(CH2)p-C(R6)2(CH2)q- bedeutet;
    R3 aus der Reihe OH, -O-C1-6-Alkyl oder NHR6 stammt;
    R6 aus der Reihe Wasserstoff, C1-6-Alkyl, -O-C1-6-Alkyl, -SO2C1-6-Alkyl, -(CH2)0-3OH stammt;
    R7 unabhängig aus der Reihe Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder C2-4-Alkyl-O-C1-4-Alkyl stammt;
    a jeweils unabhängig 1, 2 oder 3 bedeutet;
    p eine ganze Zahl zwischen 0 und 2 bedeutet;
    q eine ganze Zahl zwischen 0 und 2 bedeutet;
    und p + q < 4;
    mit der Maßgabe, dass:
    • (i) wenn m 1 oder 2 bedeutet und n 0 bedeutet, R3 OH oder -O-C1-6-Alkyl bedeutet, R1 nicht OH, CN, Halogen, Methyl, Amino oder Nitro bedeutet;
    • (ii) wenn m = 0, n = 1, X -O-, -O-C(O)-, -S(O)-, -S(O2)-, -N(CH3)-, -N(CH3)-CH2- oder -C(O)-NH- bedeutet, R3 OH oder -O-C1-6-Alkyl bedeutet, dann kann Y nicht C1-6-Alkyl oder durch C1-6-Alkyl substituiertes C1-6-Alkyl bedeuten;
    • (iii) wenn m 0 bedeutet oder m 1 bedeutet und R1 NO2 bedeutet, R3 OH oder -O-C1-6-Alkyl bedeutet, dann kann (R2)n – wenn n 2 bedeutet – nicht Di-C1-6-alkyl-O- oder C1-6-Alkyl-O-C1-6-Alkenyl-O- bedeuten und (R2)n- wenn n 3 bedeutet – nicht Tri-C1-6-alkyl-O- bedeuten;
    • (iv) wenn A Pyridyl bedeutet, m 0 bedeutet oder m 1 bedeutet und R1 Halogen bedeutet, n 1 bedeutet und R2 Phenyl, Phenyl-CH2-O- oder Pyridyl-NH- bedeutet, dann kann R3 nicht OH oder -O-C1-6-Alkyl bedeuten; und
    • (v) wenn A Pyridyl bedeutet, R3 OH bedeutet, m 0 bedeutet, n 2 bedeutet und eine der Gruppen R2 Phenyl-CH2-O- bedeutet, dann muß die andere R2-Gruppe eine andere als CH3-S- oder CH3-SO2- sein;
    • (vi) wenn A Pyrazinyl bedeutet, m = O, n = 1 bedeutet, R2 in der 2-Stellung steht und Phenyl-CH2-O- bedeutet, dann kann R3 nicht OH oder NH2 bedeuten;
    • (vii) wenn A 2-Pyrid-4-on bedeutet, m = 1 und R1 NO2 bedeutet, n = 1, R2 in 2-Position steht und Phenyl-CH2-O- bedeutet, dann kann R3 nicht OH bedeuten; und
    • (viii) wenn A-CO-R3 4-Carboxythiazolyl bedeutet, m = n = 1 und R1 = Methoxy, dann ist R2 nicht -O-CH2-CH=CH2.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird eine Verbindung der Formel (Ib) oder eines/n ihrer Salze, oder Solvate bereitgestellt;
    in der A Pyridyl ist,
    mit der Maßgabe, dass:
    • (i) wenn m 1 oder 2 bedeutet und n 0 bedeutet, dann ist R1 anders als Halogen, Methyl, Amino oder Nitro;
    • (ii) wenn m = O, n = 1, X -O-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -N(CH3)-, oder -N(CH3) -CH2- bedeutet, R3 OH oder -O-C1-6-Alkyl bedeutet, dann kann Y nicht Methyl bedeuten;
    • (iii) wenn R3 OH bedeutet, m 0 bedeutet, n 2 bedeutet und eine der Gruppen R2 Phenyl-CH2-O- bedeutet, dann muß die andere R2-Gruppe eine andere als CH3-S- oder CH3-SO2- bedeuten; und
    • (iv) wenn m 0 bedeutet oder m 1 bedeutet und R1 Halogen bedeutet, n 1 bedeutet und R2 Phenyl, Phenyl-CH2-O- oder Pyridyl-NH- bedeutet, dann kann R3 nicht OH oder -O-C1-6-Alkyl bedeuten.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird eine Verbindung der Formel (Ic) oder eines/n ihrer Salze, Solvate oder in-vivo hydrolysierbaren Ester bereitgestellt;
    Figure 00110001
    Formel(Ic) in der
    m 0, 1 oder 2 bedeutet;
    n 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet;
    und n + m > 0;
    R1 jeweils unabhängig aus der Reihe OH, (CH2)1-4OH, CH3-aFa, (CH2)1- 4CH3-aFa, OCH3-aFa, Halogen, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, NO2, NH2, CN, Phenyl oder Heterocyclyl, das gegebenenfalls durch C1-6-Alkyl substituiert ist, stammt;
    R2 jeweils die Gruppe Y-X- bedeutet,
    in der X jeweils einen Linker bedeutet, der unabhängig aus der Reihe -O(CH2)0-3-, -(CH2)0-3O-, -C(O)O(CH2)0-3-, -S(CH2)0-3, -SO(CH2)0-3-, -SO2(CH2)0-3-, -NHSO2, -SO2NH-, -(CH2)1-4-, -CH=CH(CH2)0-2-, -C≡C(CH2)0-2-, -NHCO-, -CONH- stammt;
    Y jeweils unabhängig aus der Reihe Phenyl(CH2)0-2, Naphthyl(CH2)0-2, Heterocyclyl(CH2)0-2, C3-7-Cycloalkyl(CH2)0-2, C1-6-Alkyl, OC1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, oder CH(OH)CH3-aFa stammt; wobei gegebenenfalls Y jeweils unabhängig durch eine oder mehrere R4-Gruppen substituiert ist;
    R4 jeweils unabhängig aus der Reihe Halogen, CH3-aFa, OCH3-aFa, CN, NO2, NH2, C1-6-Alkyl, OC1-6-Alkyl, COOH, (CH2)0-3-COOH, O(CH2)0-3-COOH, C(O)OC1-6-Alkyl, C1-6-Alkyl-C(O)OC1-6-Alkyl, CO-Phenyl, CONH2, CONH-Phenyl, SO2NH2, SO2C1-6-Alkyl, OH, oder Phenyl, das gegebenenfalls durch eine oder mehrere R5-Gruppen substituiert ist, wobei R5 aus der Reihe Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder C(O)OC1-6-Alkyl stammt;
    a jeweils unabhängig 1, 2 oder 3 bedeutet;
    R3 aus der Reihe Wasserstoff, -C1-6-Alkyl oder -NHR6 stammt;
    R6 aus der Reihe Wasserstoff, C1-6-Alkyl, OC1-6-Alkyl, SO2C1-6-Alkyl, (CH2)0-3OH stammt;
    mit der Maßgabe, dass:
    • (i) wenn R3 H bedeutet, m 0 bedeutet, n 2 bedeutet und eine der R2-Gruppen Phenyl-CH2-O- bedeutet, dann muß die andere R2-Gruppe etwas anderes bedeuten als CH3-S- oder CH3-SO2-; und
    • (ii) wenn R3 H bedeutet, m 1 bedeutet, n 1 bedeutet und R2 Phenyl-CH2-O- bedeutet, dann muß R1 etwas anderes bedeuten als Halogen.
  • Die Verbindungen der Erfindung können Salze bilden, die innerhalb des Geltungsbereiches der Erfindung sind. Pharmazeutisch annehmbare Salze werden bevorzugt, obwohl andere Salze verwendbar sein können, zum Beispiel, in der Isolierung oder Reinigung der Verbindungen.
  • Die Bezeichnung „Aryl" bezieht sich auf Phenyl, Naphthyl oder einen teilweise gesättigten, zweikernigen carbocyclischen Ring, der zwischen 8 und 12 Kohlenstoffatome enthält, bevorzugt zwischen 8 und 10 Kohlenstoffatome. Beispiele von einem teilweise gesättigten, zweikernigen carbocyclischen Ring schließen ein: 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Indanyl, Indenyl, 1,2,4a,5,8,8a-Hexahydronaphthyl oder 1,3a-Dihydropentalen.
  • Die Bezeichnung „Halogen" schließt ein Fluor, Chlor, Brom und Jod, bevorzugt Chlor, Brom und Fluor, insbesondere Fluor.
  • Der Ausdruck „-CH3-aFa", wobei a eine ganze Zahl zwischen 1 und 3 bedeutet, bezieht sich auf eine Methylgruppe, in welcher 1, 2 oder alle 3 Wasserstoffe durch Fluoratome ersetzt sind. Beispiele schließen ein: Trifluormethyl, Difluormethyl und Fluormethylen. Eine entsprechende Bezeichnung wird benutzt im Bezug auf die Gruppe -(CH2)1-4CH3-aFa, Beispiele schließen ein: 2, 2-Difluorethyl und 3,3,3-Trifluorpropyl.
  • In dieser Patentschrift schließt die Bezeichnung „Alkyl" gerade und verzweigt-kettige Alkylgruppen ein. Zum Beispiel, „C1-4-Alkyl" schließt Propyl, Iospropyl und tert-Butyl ein.
  • Die Bezeichnung „Heteroaryl" bezieht sich auf einen einkernigen aromatischen, heterocyclischen Ring, der zwischen 5–6 Atome enthält, von denen mindestens ein Atom aus der Reihe Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff stammt, die, falls nicht anders erwähnt, über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden sein können. Beispiele von „Heteroaryl" schließen 1,2,4-Oxadiazolyl, Furanyl, Thienyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Isothiazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,3-Triazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyridyl ein. Vorzugsweise stammt „Heteroaryl" aus der Reihe: Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Furanyl oder Thiazolyl.
  • Die Bezeichnung „Heterocyclyl" bedeutet einen gesättigten, teilweise gesättigten oder ungesättigten ein- oder zweikernigen Ring, der 3-12 Atome enthält, von denen mindestens ein Atom aus der Reihe Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff stammt, die, falls nicht anders erwähnt, über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden sein können, wobei eine Gruppe -CH2gegebenenfalls durch ein -C(O)- ersetzt sein kann und Schwefelatome in einem heterocyclischen Ring können zu S(O)- oder S(O)2-Gruppen oxidiert sein. Vorzugsweise bedeutet „Heterocyclyl" einen gesättigten, teilweise gesättigten oder ungesättigten ein- oder zweikernigen Ring (vorzugsweise einkernig), der 5 oder 6 Atome enthält, von denen 1 bis 3 Atome Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff sind, die, falls nicht anders erwähnt, über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden sein können, wobei eine Gruppe -CH2- gegebenenfalls durch ein -C(O)- ersetzt sein kann und Schwefelatome in einem heterocyclischen Ring können zu S(O)- oder S(O)2-Gruppen oxidiert sein. Beispiele und geeignete Werte für die Bezeichnung „Heterocyclyl" sind Thiazolidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, 2-Pyrrolidonyl, 2,5-Dioxopyrrolidinyl, 2-Benzoxazolinonyl, 1,1-Dioxotetrahydrothienyl, 2,4-Dioxoimidazolidinyl, 2-Oxo-1,3,4-(4-Triazolinyl), 2-Oxazolidinonyl, 5,6-Dihydrouracilyl, 1,3-Benzodioxolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 2-Azabicyclo[2.2.1]heptyl, 4-Thiazolidonyl, Morpholino, Furanyl, 2-Oxotetrahydrofuranyl, Tetrahydrofuranyl, 2,3-Dihydrobenzofuranyl, Benzothienyl, Isoxazolyl, Tetrahydropyranyl, Piperidyl, 1-Oxo-1,3-Dihydroisoindolyl, Piperazinyl, Thiomorpholino, 1,1-Dioxothiomorpholino, Tetrahydropyranyl, 1,3-Dioxolanyl, Homopiperazinyl, Thienyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Isothiazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,3-Triazolyl, Pyranyl, Indolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyridyl, 4-Pyridonyl, Quinolyl, Tetrahydrothienyl 1,1-Dioxide, 2-Oxo-Pyrrolidinyl und 1-Isoquinolonyl. Bevorzugte Beispiele von „Heterocyclyl", wenn sich auf ein 5/6- und 6/6-zweikerniges Ringsystem bezogen wird, schließen ein Benzofuranyl, Benzimidazolyl, Benzthiophenyl, Benzthiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Pyridoimidazolyl, Pyrimidoimidazolyl, Quinolinyl, Isoquinolinyl, Quinoxalinyl, Quinazolinyl, Phthalazinyl, Cinnolinyl, Imidazo[2,1-b][1,3]-Thiazolyl, Chromanyl und Naphthyridinyl. Vorzugsweise bezieht sich die Bezeichnung „Heterocyclyl" auf einkernige, heterocyclische 5- oder 6-Ringe, wie Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrrolidinyl, 2-Pyrrolidonyl, 2,5-Dioxopyrrolidinyl, Morpholino, Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidyl, Piperazinyl, Thiomorpholino, Tetrahydropyranyl, Homopiperazinyl, Thienyl, Imidazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,3,4-Triazolyl, Indolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl und Pyridyl.
  • Die Bezeichnung „Cycloalkyl" bezieht sich auf einen gesättigten carbocyclischen Ring, der zwischen 3 und 12 Kohlenstoffatome enthält, bevorzugt zwischen 3 und 7 Kohlenstoffatome. Beispiele von C3-7-Cycloalkyl schließen ein Cyclopeptyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl oder Cyclopropyl. Vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
  • Beispiele von C1-6-Alkyl schließen ein Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Methyl-Propyl, sec-Butyl, tert-Butyl und 2-Ethylbutyl; Beispiele von C2-6-Alkenyl schließen ein: Ethenyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl, oder 2-Methyl-2-Butenyl; Beispiele von C2-6-Alkinyl schließen ein: Ethynyl, 2-Propynyl, 2-Butynyl, oder 2-Methyl-2-Butynyl; Beispiele von -OC1-6-Alkyl schließen Methoxy, Ethoxy, Propoxy und tert-Butoxy ein; Beispiele von -C(O)OC1-6-Alkyl schließen Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und tert-Butyloxycarbonyl ein; Beispiele von -NH-C1-4-Alkyl schließen ein:
    Figure 00160001
    und Beispiele von -N-Di-(C1-4-Alkyl)
    Figure 00160002
  • Zur Vermeidung von Zweifel, in der Definition der Linkergruppe 'X' ist die rechte Seite der Gruppe an den Phenylring angehängt und die linke Seite an 'Y' gebunden.
  • Die Erfindung schließt E- und Z-Isomere der oben definierten Verbindungen der Erfindung ein, jedoch sind die bevorzugten Verbindungen die E-Isomere. Es versteht sich, dass, insofern da bestimmte Verbindungen der Erfindung in optisch aktiven oder racemischen Formen aufgrund von einem oder mehreren asymetrischen Kohlenstoffatomen existieren können, die Erfindung in ihrer Definition jede solcher optisch aktiven oder racemischen Formen einschließt, die die Eigenschaft besitzen, die GLK direkt zu stimulieren oder die GLK/GLKRP-Interaktion zu hemmen. Die Synthese von optisch aktiven Formen kann durchgeführt werden mittels Standard-Techniken der Organischen Chemie, die auf dem Fachgebiet gut bekannt sind, zum Beispiel durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien oder durch Auflösung von einer racemischen Form.
  • Bevorzugte Verbindungen der oben beschriebenen Formel (I) bis (Ic) oder der nachfolgenden Formel (II) bis (IIf) sind solche, in welchen jedes einzelne oder mehrere des Folgenden zutreffen:
    • (1) m 0 oder 1 bedeutet; n 1 oder 2 bedeutet; bevorzugt n 2 bedeutet. äußerst bevorzugt m 0 bedeutet und n 2 bedeutet.
    • (2) Die R1-und/oder R2-Gruppe(n) sind in der 2-Stellung und/oder 3-Stellung und/oder 5-Stellung; wenn n + m 2 bedeutet, sind die Gruppen bevorzugt in den 2- und 5-Stellungen oder 3- und 5-Stellungen, äußerst bevorzugt in den 2- und 5-Stellungen.
    • (3) R1 jeweils unabhängig aus der Reihe OH, CH3-aFa (bevorzugt CF3), OCH3-aFa (bevorzugt OCF3), Halogen, C1-6-Alkyl (bevorzugt Methyl), NO2 oder Heterocyclyl, das gegebenenfalls durch C1-6-Alkyl substituiert ist, stammt; bevorzugt stammt R1 aus der Reihe CH3-aFa (bevorzugt CF3), OCH3-aFa (bevorzugt OCF3) oder Halogen;
    • (4) R2 jeweils die Gruppe Y-X- bedeutet, in der X jeweils unabhängig aus der Reihe: -O-Z-, -C(O)O-Z-, -S-Z-, -SO-Z-, -SO2-Z-, -N(R6)SO2, Z- -SO2NH-Z-, -(CH2)1-4-, -CH=CH-Z-, -C≡C-Z-, -N(R6)CO-Z-, -CON(R6)-Z- oder einer direkten Bindung stammt; bevorzugt stammt X jeweils unabhängig aus der Reihe: -O-Z-, -S-Z-, -SO-Z-, -SO2-Z-, -N(R6)SO2, Z-, -SO2NHZ- -(CH2)1-4- oder einer direkten Bindung stammt; äußerst bevorzugt stammt X jeweils unabhängig aus der Reihe: -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -(CH2)1-4- oder einer direkten Bindung; Z jeweils unabhängig aus der Reihe: einer direkten Bindung oder -(CH2)1-2 oder einer Gruppe der Formel -(CH2)p-C(R6)2-(CH2)q- stammt, wobei eine R6-Gruppe Wasserstoff bedeutet; und die andere R6-Gruppe C1-4-Alkyl bedeutet; vorzugsweise eine direkte Bindung, -(CH2)0-2- oder
      Figure 00180001
      insbesondere eine direkte Bindung oder -CH2- bedeutet; Z1 jeweils unabhängig aus der Reihe:; einer direkten Bindung, C2-6-Alkenylen oder eine Gruppe der Formel -(CH2)p-C(R6)2-(CH2)q- stammt; wobei eine R6-Gruppe Wasserstoff bedeutet und die andere R6 Gruppe C1-4-Alkyl bedeutet; vorzugsweise eine direkte Bindung, -(CH2)0-2-, C2-4-Alkenylen oder
      Figure 00180002
      insbesondere eine direkte Bindung, -(CH2)0-4-, 2-Propenylen bedeutet oder
      Figure 00180003
      äußerst bevorzugt -(CH2)0-3-, 2-Propenylen oder eine direkte Bindung bedeutet; und Y jeweils unabhängig aus der Reihe: Aryl-Z1-, Heterocyclyl-Z1-, C3-7-Cycloalkyl-Z1-, C1-6-Alkyl, C1-6- Alkoxy, C2-6-Alkenyl oder -CH(OH)CH3-aFa stammt; vorzugsweise Y jeweils unabhängig aus der Reihe: Phenyl-Z1-, Heterocyclyl-Z1-, C3-7-Cycloalkyl-Z1-, C1-6-Alkyl (vorzugsweise eine verzweigte C2-6-Alkyl-Kette wie zum Beispiel Isopropyl oder Isobutyl), C2-6-Alkenyl oder -CH3-aFa stammt; äußerst bevorzugt Y unabhängig aus der Reihe: Phenyl-Z1-, Morpholinyl-Z1-, Pyridyl-Z1-, Pyrrolidino-Z1-, Isoxazolyl-Z1-, Diazolyl-Z1-, Furanyl-Z1-, Thienyl-Z1-, Thiazolyl-Z1-, Cyclopropyl-Z1- oder Cyclohexyl-Z1- stammt, wobei gegebenenfalls Y jeweils unabhängig durch R4 substituiert ist.
    • (5) R2 jeweils die Gruppe Y-X- bedeutet, Z innerhalb der Definition von X eine direkte Bindung bedeutet und Z1 innerhalb der Definition von Y eine Gruppe der Formel -(CH2)p-C(R6)2-(CH2)q- bedeutet; äußerst bevorzugt stammt R2 unabhängig aus der Reihe: Methoxy, Methylthio, Methylsulphinyl, Methylsulphonyl, Ethoxy, Iso-Propoxy, Pentyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, Phenylpropoxy, Phenylallyloxy, Phenylthio, Diazolylmethoxy, Diazolylethoxy, Furanylmethoxy, Isoxazolylmethoxy, Morpholino, Pyridylmethoxy, Pyrrolidinylethoxy, Thiazolyl, Thiazolylmethoxy, Thiazolylethoxy, Thienylmethoxy, Cyclopropylmethoxy oder Cyclohexylmethoxy, wobei jede von diesen R2-Gruppen gegebenenfalls durch R4 substitutiert ist.
    • (6) R4 jeweils unabhängig aus der Reihe: Halogen, -CH3-aFa, -OCH3-aFa, CN, NO2, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, -COOH, -(CH2)1- 3-COOH, -(CH2)0-3-COOH, -C(O)-Phenyl, -C(O)NH2, -C(O)NH-Phenyl, -SO2NH2, -SO2C1-6-Alkyl, Phenyl, das gegebenenfalls durch C1-6-Alkyl oder -C(O)OC1-6-Alkyl substituiert ist, stammt; insbesondere R4 unabhängig aus der Reihe Chlor, Brom, Fluor, Methyl, tert-Butyl, Isopropyl, Methoxy, C1-4-Alkoxycarbonyl, Vinyl, CN, OH, Trifluormethyl, -COOH, -CH2COOH, NO2, Methylsulphonyl, -C(O)NH2, -C(O)NH-Phenyl, -SO2NH2 oder Benzyloxy stammt.
    • (7) R3 aus der Reihe Wasserstoff oder C1-6-Alkyl stammt, vorzugsweise R3 aus der Reihe Wasserstoff oder Methyl stammt, äußerst bevorzugt R3 Wasserstoff bedeutet.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung werden die folgenden bevorzugten Gruppen der Verbindungen der Erfindung bereitgestellt:
    • (I) Eine Verbindung der Formel (II)
      Figure 00200001
      Formel (II) in der: A, X, Z1, R3 und R4 wie oben in einer Verbindung der Formel (I) definiert sind; oder eines ihrer Salze oder Solvate.
    • (II) Eine Verbindung der Formel (IIa)
      Figure 00200002
      Formel (IIa) in der: Het einen einkernigen Heterocyclylrest bedeutet, der gegebenenfalls durch zwischen 1 und 3 Gruppen aus der Reihe R4 substituiert ist, und A, X, Z1, R3 und R4 wie oben in einer Verbindung der Formel (I) definiert sind; oder eines ihrer Salze oder Solvate.
    • (III) Eine Verbindung der Formel (IIb)
      Figure 00210001
      Formel (IIb) in der: die C1-6-Alkyl-Gruppe gegebenenfalls durch zwischen 1 und 3 Gruppen aus der Reihe R4 substituiert ist, vorzugsweise unsubstituiert; die C1-6-Alkyl Gruppe gegebenenfalls eine Doppelbindung enthält, vorzugsweise die C1-6-Alkyl-Gruppe nicht eine Doppelbindung enthält und A, X, Z1, R3 und R4 wie oben in einer Verbindung der Formel (I) definiert sind; mit der Maßgabe, dass wenn A Pyridyl bedeutet, R3 OH bedeutet, Phenyl-Z1-X- Phenyl-CH2-O- bedeutet, wobei der Phenylring unsubstituiert ist, dann muss C1-6-Alkyl-X- etwas anderes bedeuten als CH3-S- oder CH3-SO2-; oder eines ihrer Salze oder Solvate.
    • (IV) Eine Verbindung der Formel (IIc)
      Figure 00210002
      Formel (IIc) in der: die C3-7-Cycloalkyl-Gruppe gegebenenfalls durch zwischen 1 und 3 Gruppen aus der Reihe R4 substituiert ist, und A, X, Z1, R3 und R4 wie oben in einer Verbindung der Formel (I) definiert sind; oder eines ihrer Salze oder Solvate.
    • (V) Eine Verbindung der Formel (IId)
      Figure 00220001
      Formel (IId) in der: die C1-6-Alkyl-Gruppen gegebenenfalls unabhängig durch zwischen 1 und 3 Gruppen aus der Reihe R4 substituiert sind, vorzugsweise eine von den C1-6-Alkyl Gruppen unsubstituiert ist, die C1-6-Alkyl-Gruppen gegebenenfalls unabhängig eine Doppelbindung enthalten, vorzugsweise nur eine von den C1-6-Alkyl Gruppen eine Doppelbindung enthält, vorzugsweise keine der C1-6-Alkyl-Gruppen eine Doppelbindung enthält, und A, X, R3 und R4 wie oben in einer Verbindung der Formel (I) definiert sind; mit der Maßgabe, dass A etwas anderes bedeutet als Pyridyl, Furanyl oder Thiazolyl; oder eines ihrer Salze oder Solvate.
    • (VI) Eine Verbindung der Formel (IIe)
      Figure 00230001
      Formel (IIe) in der: die C3-7-Cycloalkyl- und C1-6-Alkyl-Gruppen gegebenenfalls unabhängig durch zwischen 1 und 3 Gruppen aus der Reihe R4 substituiert sind, vorzugsweise die C1-6-Alkyl-Gruppe unsubstituiert ist; die C1-6-Alkyl-Gruppe gegebenenfalls eine Doppelbindung enthält, vorzugsweise die C1-6-Alkyl-Gruppe nicht eine Doppelbindung enthält und A, X, Z1, R3 und R4 wie oben in einer Verbindung der Formel (I) definiert sind; oder eines ihrer Salze oder Solvate.
    • (VII) Eine Verbindung der Formel (IIf)
      Figure 00230002
      Formel (IIf) in der: Het einen einkernigen Heterocyclylrest bedeutet, die Het- und C1-6-Alkyl-Gruppen gegebenenfalls unabhängig durch zwischen 1 und 3 Gruppen aus der Reihe R4 substituiert sind, vorzugsweise die C1-6- Alkyl-Gruppe unsubstituiert ist; die C1-6-Alkyl-Gruppe gegebenenfalls eine Doppelbindung enthält, vorzugsweise die C1-6-Alkyl-Gruppe nicht eine Doppelbindung enthält und A, X, Z1, R3 und R4 wie oben in einer Verbindung der Formel (I) definiert sind; oder eines ihrer Salze oder Solvate.
    • (VIII) Eine Verbindung der Formel (IIg)
      Figure 00240001
      Formel (IIg) in der: Het einen einkernigen Heterocyclylrest bedeutet, die Het- und C3-7,-Cycloalkyl-Gruppen gegebenenfalls unabhängig durch zwischen 1 und 3 Gruppen aus der Reihe R4 substituiert sind, und A, X, Z1, R3 und R4 wie oben in einer Verbindung der Formel (I) definiert sind; oder eines ihrer Salze oder Solvate.
    • (IX) Eine Verbindung der Formel (IIh)
      Figure 00240002
      Formel (IIh) in der: Y Aryl-Z1-bedeutet, wobei Aryl vorzugsweise ein teilweise gesättigter zweikerniger, carbocyclischer Ring bedeutet; Y und die C1-6-Alkyl-Gruppe gegebenenfalls unabhängig durch zwischen 1 und 3 Gruppen aus der Reihe R4 substituiert sind, vorzugsweise die C1-6-Alkyl-Gruppe unsubstituiert ist, die C1-6-Alkyl-Gruppe gegebenenfalls eine Doppelbindung enthält, vorzugsweise die C1-6-Alkyl-Gruppe nicht eine Doppelbindung enthält und A, X, Z1, R3 und R4 wie oben in einer Verbindung der Formel (I) definiert sind; oder eines ihrer Salze oder Solvate.
    • (X) Eine Verbindung der Formel (IIj)
      Figure 00250001
      Formel (IIj) in der: X aus der Reihe -SO2N(R6)-Z- oder -N(R6)SO2-Z- stammt, vorzugsweise X -SO2N(R6)-Z- bedeutet; Z wie oben beschrieben bedeutet, vorzugsweise Z Propylen, Ethylen oder Methylen bedeutet, insbesondere Z Methylen bedeutet; Za unabhängig aus der Reihe einer direkten Bindung oder einer Gruppe der Formel -(CH2)p-C(R6)2-(CH2)q- stammt; vorzugsweise Za aus der Reihe C1-2-Alkylen oder einer direkten Bindung stammt; vorzugsweise Za eine direkte Bindung bedeutet; R6 aus der Reihe stammt: C1-4-Alkyl oder Wasserstoff, vorzugsweise Methyl oder Wasserstoff; Y aus der Reihe Aryl-Z1- oder Heterocyclyl-Z1-stammt; Y und die C1-6-Alkyl-Gruppe gegebenenfalls unabhängig durch zwischen 1 und 3 Gruppen aus der Reihe R4 substituiert sind; die C1-6-Alkyl-Gruppe gegebenenfalls eine Doppelbindung enthält, vorzugsweise die C1-6-Alkyl-Gruppe nicht eine Doppelbindung enthält und A, Z1, R3 und R4 wie oben in einer Verbindung der Formel (I) definiert sind; oder eines ihrer Salze oder Solvate.
  • Eine weiter bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Erfindung in irgendeiner der oben genannten Gruppen (I)–(IX) ist eine, in der:
    X unabhängig aus der Reihe stammt: -O-Z-, SO2N(R6)-Z- oder -N(R6)-Z-;
    Z eine direkte Bindung oder -CH2- bedeutet;
    Z1 aus der Reihe einer direkten Bindung, -CH2-, -(CH2)2-stammt; oder
    Figure 00260001
    und
    R3 wie oben in einer Verbindung der Formel (I) definiert ist;
    oder eines ihrer Salze oder Solvate.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird eine Verbindung bereitgestellt, die definiert ist in irgendeiner der oben angeführten Gruppen (I) bis (X), in der:
    A aus der Reihe stammt: Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Furanyl oder Thiazolyl; vorzugsweise ist A verbunden zu der Styryl-Gruppe in der 2-Stellung von A.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird eine Verbindung bereitgestellt, die definiert ist in irgendeiner der oben angeführten Gruppen (I) bis (X), in der die zwei Y-X-Gruppen verbunden sind mit dem Phenylring in einer 2,5-Orientierung relativ zu der Styrylgruppe.
  • Die Verbindungen der Erfindung können in der Form eines in-vivo hydrolysierbaren Esters verabreicht werden.
  • Ein in-vivo hydrolysierbarer Ester einer Verbindung der Erfindung, der eine Carboxy- oder eine Hydroxy-Gruppe enthält, ist, zum Beispiel, ein pharmazeutisch annehmbarer Ester, welcher im menschlichen oder tierischen Körper hydrolysiert wird, um die Ausgangs-Säure oder den -Alkohol zu bilden. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Ester für Carboxy schließen C1-6-Alkoxymethylester, zum Beispiel Methoxymethyl, C1-6-Alkanoyloxymethylester, zum Beispiel Pivaloyloxymethyl, Phthalidylester, (C3-8)-Cycloalkoxycarbonyloxy-(C1-6)-Alkylester, zum Beispiel 1-Cyclohexylcarbonyloxyethyl, 1,3-Dioxolen-2-onylmethylester, zum Beispiel 5-Methyl-1,3-Dioxolen-2-onylmethyl, und C1-6-Alkoxycarbonyloxyethylester ein.
  • Ein in-vivo hydrolysierbarer Ester von einer Verbindung der Erfindung, der eine Hydroxylgruppe enthält, schließt anorganische Ester wie Phosphatester (Phosphoramid-cycloester einschließend) und α-Acyloxyalkylether und verwandte Verbindungen ein, welche als Ergebnis der in-vivo Hydrolyse des Esterabbaus die Ausgangs-Hydroxylgruppe(n) ergeben. Beispiele von α-Acyloxyalkylethern schließen Acetoxymethoxy und 2,2-Dimethylpropionyloxy-Methoxy ein. Eine Auswahl von in-vivo hydrolysierbaren Estern, die Hydroxy-Gruppen bilden, schließen ein Alkanoyl, Benzoyl, Phenylacetyl und substituierte Benzoyl und Phenylacetyl, Alkoxycarbonyl (die Alky-Carbonatester geben), Dialkylcarbamoyl und N-(dialkylaminoethyl)-N-Alkylcarbamoyl (die Carbamate geben), Dialkylaminoacetyl and Carboxyacetyl.
  • Ein geeignetes pharmazeutisch annehmbares Salz von einer Verbindung der Erfindung ist, zum Beispiel, ein durch Säurezusatz gebildetes Salz einer Verbindung der Erfindung, die ausreichend basisch ist, zum Beispiel, ein durch Säurezusatz gebildetes Salz mit, zum Beispiel, einer anorganischen oder organischen Säure, zum Beispiel, Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Trifluoressig-, Zitronen- oder Malein-Säure. Des weiteren ist ein geeignetes pharmazeutisch annehmbares Salz von einem Benzoxazinon-Derivat der Erfindung, das ausreichend sauer ist, ein Alkalimetall-Salz, zum Beispiel ein Natrium- oder Kalium-Salz, ein Alkali-Erdmetall-Salz, zum Beispiel ein Calcium- oder Magnesium-Salz, ein Ammonium-Salz oder ein Salz mit einer organischen Base, die ein physiologisch-annehmbares Kation liefert, zum Beispiel ein Salz mit Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Piperidin, Morpholin, oder Tris-(2-hydroxyethyl)-Amin.
  • Ein weiteres Merkmal der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel (I) bis (Ic) oder (II) bis (IIj), wie oben definiert, oder eines/n ihrer Salze, Solvate oder in-vivo hydrolysierbaren Ester, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine Verbindung der Formel (Ib) oder (Ic) oder (II) bis (IIj), wie oben definiert, zur Verwendung als ein Medikament bereitgestellt; mit der Maßgabe, dass:
    • (i) wenn A Pyridyl oder Thiazolyl bedeutet, m 1 oder 2 bedeutet und n 0 bedeutet, R3 OH oder -O-C1-6-Alkyl bedeutet, dann bedeutet R1 nicht Halogen, Amino oder Nitro;
    • (ii) wenn A Pyridyl bedeutet, m = 0, n = 1 bedeutet, X-N(CH3)- oder -N(CH3)-CH2- bedeutet, R3 OH bedeutet, dann kann Y nicht Methyl bedeuten;
    • (iii) wenn A Thiazolyl bedeutet, m 0 bedeutet, R3 OH bedeutet, dann kann (R2)n, wenn n 2 bedeutet, nicht Di-C1-6-alkyl-O- oder C1-6-Alkyl-O-C1-6-Alkenyl-O-bedeuten und (R2)n, wenn n 3 bedeutet, nicht Tri-C1-6-alkyl-O- bedeuten;
    • (iv) wenn A Pyridyl bedeutet, m 0 bedeutet oder m 1 bedeutet und R1 Halogen bedeutet, n 1 bedeutet und R2 Phenyl-CH2-O- bedeutet, dann kann R3 nicht OH bedeuten; und
    • (v) wenn A Pyridyl bedeutet, R3 OH bedeutet, m 0 bedeutet, n 2 bedeutet und eine der Gruppen R2 Phenyl-CH2-O- bedeutet, dann muß die andere R2-Gruppe eine andere als CH3-S- oder CH3-SO2- sein;
    • (vi) wenn A 4-Carboxythiazolyl bedeutet, m = n = 1 und R1 = Methoxy, dann ist R2 nicht -O-CH2-CH=CH2.
  • Weiter ist gemäß der Erfindung eine Verbindung der Formel (Ib) oder (Ic) oder (II) bis (IIj) hier bereitgestellt zur Verwendung in der Herstellung eines Medikament zur Behandlung von einer Krankheit vermittelt durch GLK, insbesondere Typ-2 Diabetes.
  • Die Verbindung ist entsprechend als eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung auf diese Art und Weise formuliert.
  • Spezifische Krankheiten, die durch die Verbindung oder Komposition der Erfindung behandelt werden können, schließen ein: Blutglucose-Senkung in Diabetes Mellitus Typ-2 ohne ein ernsthaftes Risiko von Hypoglykämie (und Potenzial Typ-1 zu behandeln), Dislipidemia, Fettleibigkeit, Insulinresistenz, Metabolisches X-Syndrom, beeinträchtigte Glucose-Toleranz
  • Spezifische Krankheiten, die durch die Verbindung oder Zusammensetzung der Erfindung behandelt werden können, schließen ein: Blutglucose-Senkung in Diabetes Mellitus Typ-2 (und Potenzial Typ-1 zu behandeln), Dislipidemia, Fettleibigkeit, Insulinresistenz, Metabolisches X-Syndrom, beeinträchtigte Glucose-Toleranz, Polycystisches Ovarsyndrom.
  • Die Zusammensetzungen der Erfindung können in einer Form sein, die geeignet ist zur oralen Verwendung (zum Beispiel als Tabletten, Pastillen, harte oder weiche Kapseln, wässrige oder ölige Suspensionen, Emulsionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Sirups oder Elixiere), zur lokalen Verwendung (zum Beispiel als Cremes, Salben, Gele oder wässrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen), zur Verabreichung durch Inhalation (zum Beispiel als ein fein verteiltes Pulver oder ein flüssiges Aerosol), zur Verabreichung durch Einblase (zum Beispiel als ein fein verteiltes Pulver) oder für parenterale Verabreichung (zum Beispiel als eine sterile wässrige oder ölige Lösung für intravenöse, subkutane oder intramuskulare Dosierung oder als ein Zäpfchen zur rektalen Dosierung).
  • Die Zusammensetzungen der Erfindung können durch herkömmliche Prozeduren unter Verwendung auf dem Fachgebiet gut bekannter konventioneller pharmazeutischer Hilfsstoffe. Somit können Zusammensetzungen, die für die orale Verwendung gedacht sind, zum Beispiel eine oder mehrere färbende, süßende, aromatisierende und/oder konservierende Wirkstoffe enthalten.
  • Geeignete pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe für eine Tabletten-Formulierung schließen ein, inerte Verdünnungsmittel, wie Laktose, Natriumcarbonat, Calciumphosphat oder Calciumcarbonat, granulierende und sich auflösende Mittel wie Maisstärke oder Algensäure, Bindemittel wie Stärke, Schmiermittel wie Magnesium-Stearat, Stearinsäure oder Talkum, Konservierungsmittel wie Ethyl- oder Propyl-p-Hydroxybenzoat und Antioxidationsmittel wie Ascorbinsäure. Tabletten-Formulierungen können nicht-überzogen oder überzogen sein, entweder, um die Auflösung und nachfolgende Absorption von dem aktiven Bestandteil innerhalb des gastrointestinalen Traktes zu verändern, oder, um ihre Stabilität und/oder Vorkommen zu verbessern, in jedem Fall unter Benutzung herkömmlicher Überzugsstoffe und Prozeduren gut bekannt auf dem Fachgebiet.
  • Zusammensetzungen zur oralen Verwendung können in der Form von harten Gelatinekapseln sein, in denen der aktive Bestandteil gemischt ist mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, zum Beispiel, Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, oder als weiche Gelatinekapseln vorliegen, in denen der aktive Bestandteil gemischt ist mit Wasser oder einem Öl wie Erdnussöl, flüssigem Paraffin oder Olivenöl.
  • Allgemein enthalten wässrige Suspensionen den aktiven Bestandteil in fein gepulverter Form zusammen mit einem oder mehreren Suspensionsmitteln, wie Natrium-Carbocymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natrium-Alginat, Polyvinyl-Pyrrolidon, Tragant-Gummi und Gummi Arabicum, dispergierende oder benetzende Mittel wie Lecithin oder Kondensationsprodukte von einem Alkylenoxid mit Fettsäuren (zum Beispiel Polyoxyethylenstearat) oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, zum Beispiel Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Halbestern, erhalten von Fettsäuren und einem Hexitol, wie Polyoxyethylen-Sorbit-Monooleat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, zum Beispiel Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Halbestern, erhalten von Fettsäuren und einem Hexitol, wie Polyoxyethylen-Sorbit-Monooleat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Halbestern, erhalten von Fettsäuren und Hexitol-Anhydrid-Verbindungen, zum Beispiel Polyethylen-Sorbitan-Monooleat. Die wässrigen Suspensionen können auch eine oder mehrere Konservierungsmittel (wie zum Beispiel Ethyl- oder Propyl-p-Hydroxybenzoat), Antioxidationsmittel (wie zum Beispiel Ascorbinsäure), färbende Stoffe, aromatisierende Stoffe und/oder süßende Stoffe (wie zum Beispiel Saccharose, Saccharin oder Aspartam) enthalten.
  • Ölige Suspensionen können formuliert sein durch Suspendieren des aktiven Bestandteils in einem pflanzlichen Öl (wie zum Beispiel Erdnussöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnussöl) oder in einem Mineralöl (wie zum Beispiel flüssiges Paraffin). Die ölige Suspension kann auch ein Verdickungsmittel, wie zum Beispiel Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol enthalten Süßende Stoffe, wie solche, die oben dargelegt wurden, und aromatisierende Stoffe können zugesetzt werden, um eine wohlschmeckende orale Präparation bereitzustellen. Diese Zusammensetzungen können konserviert werden durch den Zusatz von einem Antioxidationsmittel wie zum Beispiel Ascorbinsäure.
  • Dispergierbare Pulver und Granulate, geeignet für die Herstellung von einer wässrigen Suspension durch die Zugabe von Wasser, enthalten im allgemeinen den aktiven Bestandteil zusammen mit einem dispergierbaren oder benetzenden Mittel, Suspensionsmittel und einem oder mehreren Konservierungsmittel(n). Geeignete Dispersions- oder Benetzungsmittel und Suspensionsmittel sind beispielhaft erklärt durch die, die oben bereits erwähnt wurden. Zusätzliche Hilfsstoffe, wie zum Beispiel süßende, aromatisierende und färbende Stoffe, können auch vorhanden sein.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können auch in der Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen sein. Die ölige Phase kann ein Pflanzenöl sein, wie zum Beispiel Olivenöl oder Erdnussöl, oder ein Mineralöl, wie zum Beispiel flüssiges Paraffin oder eine Mischung aus jedem von diesen. Geeignete emulgierende Stoffe können sein, zum Beispiel, natürlich vorkommende Gummis wie Gummi Arabicum oder Tragant-Gummi, natürlich vorkommende Phosphatide wie Sojabohne, Lecithin und Ester oder Halbester erhalten aus Fettsäuren und Hexitol-Anhydriden (zum Beispiel Sorbitan-Monooleat) und Kondensationsprodukte von den Halbestern mit Ethylenoxid wie Polyoxyethylen-Sorbitan-Monooleat. Die Emulsionen können auch süßende, aromatisierende und konservierende Stoffe enthalten.
  • Sirupe und Elixiere können formuliert sein mit süßenden Stoffen wie Glycerol, Propylenglycol, Sorbit, Aspartam oder Saccharose und können auch einen lindernden, konservierenden, aromatisierenden und/oder färbenden Stoff enthalten.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch in der Form von einer sterilen, injizierbaren wässrigen oder öligen Suspension sein, die gemäß bekannten Prozeduren formuliert sein kann, unter Verwendung von einem oder mehreren der zweckmäßigen Dispersions- oder Benetzungs-Mittel und Suspensionsmittel, welche oben genannt wurden. Eine sterile, injizierbare Präparation kann auch eine sterile, injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht-toxischen, parenteral-annehmbaren Verdünnungsmittel oder Lösemittel sein, zum Beispiel eine Lösung in 1,3-Butandiol.
  • Zusammensetzungen zur Verabreichung durch Inhalieren können in der Form von einem herkömmlich verdichteten Aerosol sein, arrangiert um den aktiven Bestandteil entweder als ein Aerosol, das fein zerteilte Feststoffe enthält, oder Flüssigkeitströpfchen zu verteilen. Konventionelle Aerosol-Treibmittel, wie flüchtige fluorierte Kohlenwasserstoffe oder Kohlenwasserstoffe, können verwendet werden und das Aerosol-Gerät ist passend eingerichtet, um eine messbare Menge des aktiven Bestandteils zu verteilen.
  • Zur weiteren Information über die Formulierung wird der Leser verwiesen auf Kapitel 25.2 in Band 5 von „Comprehensive Medicinal Chemistry" (Corwin Hansch, Chairman of Editorial Board), Pergamon-Verlag, 1990.
  • Die Menge von aktivem Bestandteil, die mit einem oder mehreren Hilfsstoffen kombiniert wird, um eine Einzeldosis-Form herzustellen, wird notwendigerweise variieren, abhängig von dem Behandelten und dem besonderen Weg der Verabreichung. Zum Beispiel wird eine Formulierung, geplant zur oralen Verabreichung an Menschen, allgemein, zum Beispiel, von 0,5 mg bis 2 g des aktiven Stoffes enthalten, hergestellt mit einer entsprechenden und ausreichenden Menge an Hilfsstoffen, die variieren können von etwa 5 bis etwa 98 Prozent, nach Gewicht, der gesamten Zusammensetzung. Formen der Dosierungseinheiten werden allgemein etwa 1 mg bis etwa 500 mg von einem aktiven Bestandteil enthalten. Zur weiteren Information über Wege der Verabreichung und Dosierungs-Regime wird der Leser verwiesen auf Kapitel 25.3 in Band 5 von „Comprehensive Medicinal Chemistry" (Corwin Hansch, Chairman of Editorial Board), Pergamon-Verlag, 1990.
  • Die Größe der Dosis von einer Verbindung der Formel (I), (Ia), (Ib) oder (Ic) für therapeutische oder prophylaktische Zwecke wird natürlicherweise variieren, gemäß der Natur oder der Schwere der Bedingungen, dem Alter und Geschlecht von dem Tier oder Patienten und dem Weg der Verabreichung, gemäß den gut bekannten Grundsätzen der Medizin.
  • In der Verwendung einer Verbindung der Formel (I), (Ia), (Ib), oder (Ic) für therapeutische oder prophylaktische Zwecke wird sie allgemein so verabreicht, dass eine tägliche Dosis in dem Bereich, zum Beispiel, von 0,5 mg bis 75 mg pro kg Körpergewicht erreicht wird, gegebenenfalls in geteilten Dosen. Im allgemeinen werden kleinere Dosen verabreicht werden, wenn ein parenteraler Weg eingebunden ist. Somit, zum Beispiel wird zur intravenösen Verabreichung eine Dosis im Bereich, zum Beispiel, von 0,5 mg bis 30 mg pro kg Körpergewicht im allgemeinen verwendet werden. Ähnlich, zum Beispiel, wird zur Verabreichung durch Inhalieren eine Dosis im Bereich, zum Beispiel, von 0, 5 mg bis 25 mg pro kg Körpergewicht verwendet werden. Orale Verabreichung ist jedoch bevorzugt.
  • Die hierin beschriebene Erhöhung der GLK-Aktivität kann angewandt werden als eine Einzeltherapie oder kann, zusätzlich zu dem Gegenstand der vorliegenden Erfindung, eine oder mehrere Substanzen und/oder Behandlungen einschließen. Solche verbundene Behandlung kann erreicht werden mittels der gleichzeitigen, aufeinanderfolgenden oder getrennten Verabreichung von den individuellen Verbindungen der Behandlung. Die gleichzeitige Behandlung kann in einer einzelnen Tablette oder in getrennten Tabletten erfolgen. Zum Beispiel kann in der Behandlung von Diabetes mellitus die Chemotherapie folgende Hauptkategorien der Behandlung einschließen:
    • 1) Insulin und Insulin-Analoge;
    • 2) Insulin-ausschüttende Substanzen, einschließend Sulphonylharnstoffe (zum Beispiel Glibenclamid, Glipizid) und prandiale Glucose-Regulatoren (zum Beispiel Repaglinid, Nateglinid);
    • 3) Insulin-sensibilisierende Wirkstoffe, einschließend PPARg-Agonisten (zum Beispiel Pioglitazon und Rosiglitazon);
    • 4) Wirkstoffe, die die hepatische Glucose-Abgabe unterdrücken (zum Beispiel Metformin);
    • 5) Wirkstoffe entwickelt, um die Absorption von Glucose durch den Darm zu reduzieren (zum Beispiel Acarbose);
    • 6) Wirkstoffe entwickelt, um die Komplikationen von anhaltender Hyperglykämie zu behandeln;
    • 7) Anti-Fettleibigkeits-Wirkstoffe (zum Beispiel Sibutramin und Orlistat);
    • 8) Anti-Dyslipidemie-Wirkstoffe wie HMG-CoA Reduktase-Hemmer (Stative, z.B. Pravastatin); PPARα-Agonisten (Fibrate, z.B. Gemfibrozil); Gallensäure-Komplexbildner (Cholestyramin); Cholesterol Absorptions-Hemmer (Pflanzen-Stanole, synthetische Hemmer); Gallensäure-Absorptionshemmer (IBATi) und Nikotonsäure und -Analoge (Niacin und langsam-freisetzende Formulierungen);
    • 9) Antihypertensive Wirkstoffe wie β-Blocker (z.B. Atenolol, Inderal); ACE-Hemmer (z.B. Lisinopril); Calcium-Antagonisten (z.B. Nifedipin); Angiotensin-Rezeptor Antagonisten (z.B. Candesartan); α-Antagonisten und diuretische Wirkstoffe (z.B. Furosemid, Benzthiazid);
    • 10) Hämostase-Modulatoren wie Antithrombotika, Aktivatoren der Fibrolyse und Anti-Thrombozyten-Wirkstoffe; Thrombin-Antagonisten; Faktor Xa-Hemmer, Faktor VIIa-Hemmer; Anti-Thrombozyten-Wirkstoffe (z.B. Aspirin, Clopidogrel); Antikoagulantien (Heparin und -Analoge mit niedrigem Molekulargewicht, Hirudin) und Warfarin, und
    • 11) Anti-Entzündungs-Wirkstoffe wie nicht-steriodale Anti-Inflammatorische Arzneimittel (z.B. Aspirin) und steroidale Anti-Inflammatorische Wirkstoffe (z.B. Cortison).
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung werden individuelle Verbindungen als Endprodukte hergestellt in den nachfolgend dargelegten Beispielen, und ihre Salze bereitgestellt.
  • Eine Verbindung der Erfindung oder eines ihrer Salze oder Solvate, kann durch jeden Prozeß hergestellt werden, der bekannt ist, anwendbar zu sein auf die Herstellung von solchen Verbindungen oder strukturell verwandten Verbindungen. Solche Prozesse sind durch die folgenden repräsentativen Schemen (1 bis 4), in denen variable Gruppen jede der für Formel (I) definierten Bezeichnungen haben können, sofern nichts anderes festgelegt ist, veranschaulicht und A ist zum Beispiel als Pyridyl gezeichnet. Funktionelle Gruppen können geschützt und entschützt werden durch Verwendung herkömmlicher Methoden.
  • Für Beispiele von Schutzgruppen wie Amino- und Carbon-Säure Schutzgruppen (ebenso wie Mittel zur Bildung und eventuelle Entschützung) siehe T.W. Greene und P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Zweite Ausgabe, John Wiley & Sons, New York, 1991. Beachten Sie, dass die benutzten Abkürzungen unmittelbar vor den nachfolgenden Beispielen aufgelistet sind.
  • SCHEMA 1
    Figure 00380001
  • SCHEMA 2
    Figure 00390001
  • SCHEMA 3
    Figure 00400001
  • Während des Herstellungsprozesses kann es vorteilhaft sein, eine Schutzgruppe für eine funktionelle Gruppe innerhalb des Moleküls zu verwenden. Schutzgruppen können entfernt werden durch jede geeignete Methode wie in der Literatur beschrieben oder dem Fachchemiker als zweckmäßig zur Entfernung der in Frage kommenden Schutzgruppe bekannt, solche Methoden sind so gewählt, dass sie die Entfernung der Schutzgruppe unter minimaler Störung der Gruppen anderswo in dem Molekül ausführen.
  • Prozesse für die Synthese von Verbindungen der Formel (I) werden als ein weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt. Somit wird, gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung, ein Prozess für die Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereitgestellt, welcher umfasst:
    • (a) Umsetzung von einer Verbindung der Formel (IIIa) mit einer Verbindung der Formel (IIIb),
      Figure 00410001
    • (b) bei Verbindungen der Formel (I), in denen R3 Wasserstoff bedeutet, Entschützung von einer Verbindung der Formel (IIIc),
      Figure 00410002
      in der P1 eine Schutzgruppe ist;
    • (c) Umsetzung von einer Verbindung der Formel (IIId) mit einer Verbindung der Formel (IIIe),
      Figure 00420001
      in der X' und X'' Gruppen umfassen, die, wenn sie miteinander reagieren, die Gruppe X bilden;
    • (d) bei einer Verbindung der Formel (I), in der X oder X1 -SO-Z- oder -SO2-Z- bedeuten, Oxidieren der entsprechenden Verbindung der Formel (I), in der X bzw. X1 -S-Z- bedeutet; oder
    • (e) bei einer Verbindung der Formel (I), in der R3 NHR6 bedeutet, Umsetzen einer Verbindung der Formel (IIIf) mit einer Verbindung der Formel (IIIg),
      Figure 00420002
      und anschließend, falls erforderlich:
    • (i) Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I);
    • (ii) Entfernen von gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen;
    • (iii) Bilden eines/n ihrer Salze, in-vivo hydrolysierbaren Ester oder Solvate.
  • Spezifische Umsetzungsbedingungen für die obigen Umsetzungen sind wie folgt:
    • Prozess a) – wie oben beschrieben in Schema 1;
    • Prozess b) – wie oben beschrieben in Schema 1/2;
    • Prozess c) – Beispiele für diesen Prozess sind wie folgt:
    • (i) Um eine Gruppe zu bilden, wenn X -O-Z- bedeutet, X' eine Gruppe der Formel HO-Z- bedeutet und X'' eine Fluchtgruppe bedeutet (alternativ bedeutet X' eine Gruppe der Formel L2-Z-, in der L2 eine Fluchtgruppe und X' eine Hydroxylgruppe bedeutet), werden die Verbindungen der Formel (IIId) und (IIIe) zusammen in einem geeigneten Lösemittel, wie DMF oder THF, mit einer Base wie Natriumhydrid oder Kalium-tert-Butoxid bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 100 °C umgesetzt, gegebenenfalls unter Verwenden von Metallkatalyse wie Palladium an Kohlenstoff oder Kupferiodid;
    • (ii) Um eine Gruppe zu bilden, wenn X N(R6)-Z- bedeutet, X' eine Gruppe der Formel H-(R6)N-Z- bedeutet und X'' eine Fluchtgruppe bedeutet (alternativ bedeutet X' eine Gruppe der Formel LZ-Z-, in der L2 eine Fluchtgruppe und X'' eine Gruppe der Formel -N(R6)-H bedeutet), werden die Verbindungen der Formel (IIId) und (IIIe) zusammen in einem geeigneten Lösemittel, wie THF, einem Alkohol oder Acetonitriol, mit einem Reduktionsmittel wie Natrium-Cyanoborhydrid oder Natrium-Trisacetoxyborhydrid bei Raumtemperatur umgesetzt;
    • (iii) Um eine Gruppe zu bilden, wenn X -SO2N(R6)-Z- bedeutet, X' eine Gruppe der Formel H-N(R6)-Z- bedeutet, in der L2 eine Fluchtgruppe und X'' eine aktivierte Sulfonyl-Gruppe wie eine Gruppe der Formel -SO2-Cl bedeutet, werden die Verbindungen der Formel (IIId) und (IIIe) zusammen in einem geeigneten Lösemittel, wie Methylenchlorid, THF oder Pyridin in der Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Raumtemperatur umgesetzt;
    • (iv) Um eine Gruppe zu bilden, wenn X -N(R6)SO2-Z- bedeutet, X' eine aktivierte Sulfonyl-Gruppe wie eine Gruppe der Formel Cl-SO2-Z- bedeutet und X'' eine Gruppe der Formel -N(R6)-L2- bedeutet, in der L2 eine Fluchtgruppe bedeutet, werden die Verbindungen der Formel (IIId) und (IIIe) zusammen in einem geeigneten Lösemittel, wie Methylenchlorid, THF oder Pyridin in der Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Raumtemperatur umgesetzt;
    • (v) Um eine Gruppe zu bilden, wenn X -C(O)N(R6)-Z- bedeutet, X' eine Gruppe der Formel H-N(R6)-Z- bedeutet, in der L2 eine Fluchtgruppe und X'' eine aktivierte Carbonyl-Gruppe wie eine Gruppe der Formel -C(O)-Cl bedeutet, werden die Verbindungen der Formel (IIId) und (IIIe) zusammen in einem geeigneten Lösemittel, wie THF oder Methylenchlorid in der Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Raumtemperatur umgesetzt;
    • (vi) Um eine Gruppe zu bilden, wenn X -N(R6)C(O)-Z- bedeutet, X' eine aktivierte Carbonyl-Gruppe wie eine Gruppe der Formel -Cl-C(O)-Z- bedeutet und X'' eine Gruppe der Formel -N(R6)-L2- bedeutet, in der L2 eine Fluchtgruppe bedeutet, werden die Verbindungen der Formel (IIId) und (IIIe) zusammen in einem geeigneten Lösemittel, wie THF oder Methylenchlorid in der Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Raumtemperatur umgesetzt;
    • (vii) Um eine Gruppe zu bilden, wenn X -CH=CH-Z- bedeutet, kann eine Wittig-Reaktion oder eine Wadsworth-Emmans-Homer Reaktion verwendet werden. Zum Beispiel, X' endet in einer Aldehyd-Gruppe und Y-X'' ist ein Phosphinderivat der Formel Y-C–HP+PH3, die zusammen umgesetzt werden können in einer starken Base wie Natriumhydrid oder Kalium-tert-Butoxid, in einem geeignetem Lösemittel wie THF bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 100 °C.
    • Prozess d) – Die Oxidation einer Verbindung der Formel (I), in der X oder X1 -S-Z- bedeutet, ist auf dem Fachgebiet gut bekannt, zum Beispiel, Umsetzung mit Metachloroperbenzoesäure (MCPBA) in der Gegenwart von einem geeignetem Lösemittel wie Dichlormethan bei Umgebungstemperatur. Falls ein Überschuss an MCPBA verwendet wird, wird eine Verbindung der Formel (I) erhalten, in der X -S(O2)- bedeutet.
    • Prozess e) – wie oben beschrieben in Schema 4.
  • Schutzgruppen können entfernt werden durch jede geeignete Methode wie in der Literatur beschrieben oder dem Fachchemiker als passend zur Entfernung der in Frage kommenden Schutzgruppe bekannt, solche Methoden sind so gewählt, dass sie die Entfernung der Schutzgruppe unter minimaler Störung der Gruppen anderswo in dem Molekül ausführen.
  • Spezifische Beispiele von Schutzgruppen sind nachfolgend um der Zweckdienlichkeit willen angegeben, in denen „niedere" besagt, dass die Gruppe, auf die es zutrifft vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome hat. Es versteht sich, dass diese Beispiele nicht erschöpfend sind. Wo spezifische Beispiele von Methoden für die Entfernung von Schutzgruppen nachfolgend angegeben sind, sind diese ebenso nicht erschöpfend. Die Verwendung von Schutzgruppen und Methoden der Entschützung, die nicht spezifisch erwähnt ist, ist natürlich innerhalb des Bereiches der Erfindung.
  • Eine Carboxy-Schutzgruppe kann der Rest von einem Ester-bildenden aliphatischen oder araliphatischen Alkohol oder eines Ester-bildenden Silanols sein (wobei der Alkohol oder das Silanol vorzugsweise 1–20 Kohlenstoffatome enthalten). Beispiele von Carboxy-Schutzgruppen schließen ein gerade oder verzweigt-kettige (C1-12)-Alkyl-Gruppen (z.B. Isopropyl, t-Butyl); niedere Alkoxy-(niedere)-Alkyl-Gruppen (z.B. Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Isobutoxymethyl); niedere aliphatische Acyloxy-(niedere)-Alkyl-Gruppen, (z.B. Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, Pivaloyloxymethyl); niedere Alkoxycarbonyloxy-(niedere)-Alkyl-Gruppen (z.B. 1-Methoxycarbonyloxyethyl, 1-Ethoxycarbonyloxyethyl); Aryl-(niedere)-Alkyl-Gruppen (z.B. p-Methoxybenzyl, o-Nitrobenzyl, p-Nitrobenzyl, Benzhydryl und Phthalidyl); Tri(niedere Alkyl)silyl-Gruppen (z.B. Trimethylsilyl und t-Butyldimethylsilyl); Tri(niedere Alkyl)silyl-(niedere)-Alkyl-Gruppen (z.Bg. Trimethylsilylethyl); und (2-6C)Alkenyl-Gruppen (z.B. Allyl und Vinylethyl).
  • Methoden, die besonders zweckmäßig sind zum Entfernen der Carboxyl-Schutzgruppen schließen zum Beispiel Säure-, Metall- oder enzymatisch-katalysierte Hydrolyse ein.
  • Beispiele von Hydroxy-Schutzgruppen schließen ein niedere Alkenyl-Gruppen (z.B. Allyl), niedere Alkanoyl-Gruppen (z.B. Acetyl), niedere Alkoxycarbonyl-Gruppen (z.B. t-Butoxycarbonyl), niedere Alkenyloxycarbonyl-Gruppen (z.B. Allyloxycarbonyl), Aryl-(niedere)-Alkoxycarbonyl-Gruppen (z.B. Benzoyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, o-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl), Tri(niedere)-Alkyl/Arylsilyl-Gruppen (z.B. Trimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, t-Butyldiphenylsilyl), Aryl-(niedere)-Alkyl-Gruppen (z.B. Benzyl) und Triaryl-(niedere)-Alkyl-Gruppen (z.B. Triphenylmethyl).
  • Beispiele von Amino-Schutzgruppen schließen ein Formyl, Aralkyl-Gruppen (z.B. Benzyl und substituierte Benzyl, z.B. p-Methoxybenzyl, Nitrobenzyl und 2,4-Dimethoxybenzyl, und Triphenylmethyl); Di-p-Anisylmethyl- und Furylmethyl-Gruppen; niedere Alkoxycarbonyl (z.B. t-Butoxycarbonyl); niedere Alkenyloxycarbonyl (z.B. Allyloxycarbonyl); Aryl-(niedere)-Alkoxycarbonyl-Gruppe (z.B. Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, o-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl); Trialkylsilyl (z.B. Trimethylsilyl und t-Butyldimethylsilyl); Alkylidene (z.B. Methyliden); Benzylide und substituierte Benzyliden-Gruppen.
  • Methoden zweckmäßig für die Entfernung von Hydroxy- und Aminoschutzgruppen schließen ein, zum Beispiel, Säure-, Base-, Metall- oder enzymatischkatalysierte Hydrolyse oder photolytisch für Gruppen wie o-Nitrobenzyloxycarbonyl oder mit Fluorid-Ionen für Silyl-Gruppen.
  • Beispiele von Schutzgruppen für Amid-Gruppen schließen ein Aralkoxymethyl (z.B. Benzyloxymethyl und substituiertes Benzyloxymethyl), Alkoxymethyl (z.B. Methoxymethyl und Trimethylsilylethoxymethyl), Tri-Alkyl/Arylsilyl (z.B. Trimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, t-Butyldiphenylsilyl), Tri-Alkyl/Arylsilyloxymethyl (z.B. t-Butyldimethylsilyloxymethyl, t-Butyldiphenylsilyloxymethyl), 4-Alkoxyphenyl (z.B. 4-Methoxyphenyl), 2,4-Di-(Alkoxy)phenyl (z.B. 2,4-Dimethoxyphenyl), 4-Alkoxybenzyl (z.B. 4-Methoxybenzyl), 2,4-Di-(Alkoxy)benzyl (z.B. 2,4-Di-(Methoxy)benzyl) und Alk-1-enyl (z.B. Allyl, But-1-enyl und substituiertes Vinyl, z.B. 2-Phenylvinyl).
  • Aralkoxymethyl-Gruppen können eingeführt werden in die Amid-Gruppe durch Umwandeln der letzteren Gruppe mit einem zweckmäßigen Aralkoxymethyl-Chlorid und durch katalytische Hydrogenierung entfernt werden.
  • Alkoxymethyl-, Tri-Alkyl/Arylsilyl- und Tri-Alkyl/Silyloxymethyl-Gruppen können eingeführt werden durch Umwandeln des Amids mit dem zweckmäßigen Chlorid und Entfernen mit Säure oder im Falle von Silylenthaltenden Gruppen, Fluorid-Ionen. Die Alkoxyphenyl- und Alkoxybenzyl-Gruppen werden geeignet eingeführt durch Arylierung oder Alkylierung mit einem zweckmäßigen Halid und entfernt durch Oxidation mit Cer-Ammonium-Nitrat. Schließlich können Alk-1-enyl-Gruppen eingeführt werden durch Umwandeln des Amids mit dem zweckmäßigen Aldehyd und mit Säure entfernt werden.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf die Verwendung von einem GLK-Aktivator für die kombinierte Behandlung von Diabetes und Fettleibigkeit. GLK und GLKRP und der K-ATP-Kanal sind in Neuronen des Hypothalamus exprimiert, einer Region des Gehirns, die wichtig ist in der Regulation der Energiebalance und der Kontrolle der Nahrungsaufnahme [14–18]. Für diese Neuronen wurde gezeigt, dass sie orektische und anorektische Neuropeptide exprimieren [15, 19, 20] und es wurde angenommen, dass sie die Glucose-messenden Neuronen innerhalb des Hypothalamus sind, die entweder gehemmt werden oder erregt durch Änderungen der umgebenden Glucose-Konzentrationen [17, 19, 21, 22]. Die Fähigkeit dieser Neuronen, Änderungen in den Glucose-Niveaus zu detektieren, ist defekt in einer Vielzahl von genetischen und experimentell induzierten Modellen der Fettleibigkeit [23–28]. Intracerebroventrikuläre (icv) Infusion von Glucose-Analogen, die kompetitive Hemmer der Glucokinase sind, stimulieren die Nahrungsaufnahme in mageren Ratten [29, 30]. Im Gegensatz unterdrückt icv-Infusion von Glucose das Ernähren [31]. Somit können kleine Molekülaktivatoren der GLK die Nahrungsaufnahme und die Gewichtszunahme durch zentrale Effekte auf die GLK erniedrigen. Daher können GLK-Aktivatoren therapeutische Verwendung finden in der Behandlung von Essstörungen, einschließlich Fettleibigkeit, zusätzlich zu Diabetes. Die hypothalamischen Effekte werden additiv oder synergistisch zu den Effekten der selben Verbindungen, die in der Leber und/oder Bauchspeicheldrüse an der Normalisierung der Glucose-Homeostase wirken, bei der Behandlung von Typ-2 Diabetes sein. Somit kann das GLK/GLKRP-System beschrieben werden als ein potentielles „Diabesity" Ziel (von Nutzen in Diabetes und Fettleibigkeit).
  • Gemäß einem zweiten Aspekt der Erfindung wird die Verwendung eines GLK-Aktivators in der Herstellung von einem Medikament für die kombinierte Behandlung oder Vorbeugung von Diabetes und Fettleibigkeit bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal des zweiten Aspektes der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen GLK-Aktivator oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, Pro-Pharmakon oder Solvate bereitgestellt, in Beimischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger für die kombinierte Behandlung von Diabetes und Fettleibigkeit in einem warmblütigen Tier.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal des zweiten Aspektes der Erfindung wird die Verwendung eines GLK-Aktivators in der Herstellung von einem Medikament für die Behandlung oder Vorbeugung von Diabetes und Fettleibigkeit bereitgestellt, in der der GLK-Aktivator eine Verbindung der Formel (I) oben ist.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal des zweiten Aspektes der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen GLK-Aktivator oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, Pro-Pharmakon oder Solvate bereitgestellt, in Beimischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger für die kombinierte Behandlung von Diabetes und Fettleibigkeit in einem warmblütigen Tier, in der der GLK-Aktivator eine Verbindung der Formel (I) oben ist.
  • Weitere Beispiele von GLK-Aktivatoren sind enthalten in den internationalen Patentanmeldungs-Nummern: WO 00/58293, WO 01/44216, WO 01/83465, WO 01/83478, WO 01/85706, WO 01/85707, WO 02/08209 und WO 02/14312.
  • In einem weiteren Merkmal des zweiten Aspektes der Erfindung wird die Verwendung eines GLK-Aktivators in der Herstellung von einem Medikament für die Behandlung oder Vorbeugung von Diabetes und Fettleibigkeit bereitgestellt, in der der GLK-Aktivator eine Verbindung ist, die beispielhaft in den oben angeführten internationalen Patentanmeldungen erklärt ist oder die in den Bereich der oben genannten internationalen Patentanmeldungen fällt.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal des zweiten Aspektes der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen GLK-Aktivator oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, Pro-Pharmakon oder Solvat bereitgestellt, in Beimischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger für die kombinierte Behandlung von Diabetes und Fettleibigkeit in einem warmblütigen Tier, in der der GLK-Aktivator eine Verbindung ist, die beispielhaft in den oben angeführten internationalen Patentanmeldungen erklärt ist oder die in den Bereich der oben genannten internationalen Patentanmeldungen fällt.
  • Die Identifikation von Verbindungen, die verwendbar sind in der kombinierten Behandlung von Diabetes und Fettleibigkeit ist der Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Diese Eigenschaften können untersucht werden, zum Beispiel, durch Messen der Veränderungen in der Nahrungsaufnahme, des Ernährungsbezogenen Verhaltens (z. B. Füttern, Pflege, physische Aktivität, Ruhe) und des Körpergewichtes einzeln oder zusammen mit dem Messen der Plasma- oder Blut-Glucose oder der Insulin-Konzentrationen mit oder ohne eine orale Glucose-/Nahrungs-Zufuhr in einer Vielzahl von Tiermodellen wie ob/ob-Maus, db/db-Maus, fette Zucker-Ratte, Zucker Diabetes-Ratte (ZDF), Streptozotocinbehandelte Ratten oder Mäuse oder Diät-induzierte fettleibige Mäuse oder Ratten, wie beschrieben in Sima & Shafrir, 2001, „Animal Models of Diabetes, A Primer" (Harwood Academic Publishers, Netherlands) oder in Tieren behandelt mit Glucose direkt in das Gehirn oder in Tieren, die diabetisch gemacht wurden durch Behandlung mit Streptozotocin und denen eine Hochfett-Diät zugeführt wurde (Metabolism 49: 1390–4, 2000).
  • GLK-Aktivatoren können in der kombinierten Behandlung von Diabetes und Fettleibigkeit alleine oder in Kombination mit einer oder mehreren zusätzlichen Therapien verwendet werden. Solche Kombinations-Therapie kann erreicht werden mittels der gleichzeitigen, aufeinanderfolgenden oder getrennten Verabreichung von den individuellen Verbindungen der Behandlung. Die gleichzeitige Behandlung kann in einer einzelnen Tablette oder in getrennten Tabletten erfolgen. Beispiele von Wirkstoffen, die in der Kombinationstherapie verwendet werden können, schließen solche, die oben in den Paragraphen 1)–11) aufgelistet wurden, als Arzneimittel ein, die mit den Verbindungen der Formel (I) verwendet werden können.
  • Die folgenden Beispiele von Verbindungen der Formel (I)–(Ic) sind zu Veranschaulichungszwecken. Jede beispielhaft erklärte Verbindung repräsentiert einen besonderen und unabhängigen Aspekt der Erfindung. In den folgenden Beispielen, sofern nichts anderes festgelegt ist:
    • (i) werden Verdampfungen durch Rotor-Verdampfung unter Vakuum durchgeführt und Aufarbeitungs-Verfahren werden nach Entfernen von Rückstands-Feststoffen, wie Trocknungsmitteln, durch Filtration durchgeführt;
    • (ii) Die Arbeitsprozesse werden bei Raumtemperatur durchgeführt, das ist im Bereich von 18 – 25 °C und unter einer Atmosphäre von Inertgas wie Argon oder Stickstoff;
    • (iii) Die Ausbeuten sind nur zur Veranschaulichung angegeben und sind nicht notwendigerweise die maximal erreichbaren;
    • (iv) Die Strukturen von den Endprodukten der Formel (I) werde durch Kernspinresonanz (allgemein Proton-) (NMR) und Massenspektrometrie-Techniken bestätigt, Werte der Verschiebung der Protonen-Magnetresonanz werden gemessen auf der Delta-Skala und die Multiplizitäten der Höchstwerte wie folgt angegeben: s, Singulett; d, Doublett; t, Triplett; m, Multiplett; br, Breit; q, Quartett; quin, Quintett;
    • (v) Zwischenprodukte werden allgemein nicht voll charakterisiert und die Reinheit wurde durch Dünnschicht-Chromatographie (TLC), Hochleistungs-Flüssigkeits-Chromatographie (HPLC), Infrarot-(IR) oder NMR-Analyse bestimmt;
    • (vi) Die Chromatographie wurde durchgeführt an Silica (Merck Silica-Gel 60, 0,040–0,063 mm, 230–400 mesh), und
    • (vii) Biotage-Kartuschen bezieht sich auf vorgefertigte Silica-Kartuschen (von 40 g bis zu 400 g), eluiert durch Verwenden einer Biotage-Pumpe und eines Fraktionssammler-Systems; Biotage UK Ltd, Hertford, Herts, UK.
  • BEISPIEL A
  • Schema 1: Herstellung von 6-(E-3-Phenoxy-Phenyl]-Vinyl)-Nikotinsäure
    Figure 00520001
  • Zu einer Mischung von 6-Methylnicotinat (151 mg, 1 mmol), Essigsäure-Anhydrid (541 mg, 5,3 mmol) und Essigsäure (52 mg, 0,87 mmol) wurde 3-(Hydroxybenzyl)benzaldehyd (201 mg, 1,01 mmol) hinzugegeben. Die Umsetzung wurde auf 120 °C für 24 Stunden erhitzt und wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, bevor Ethylacetat (5 ml) und Wasser (5 ml) hinzugegeben wurden. Die zweiphasige Mischung wurde getrennt und die organische Phase wurde mit einer wässrigen gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat (5 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde dann durch Magnesiumsulfat, absorbiert an Silica-Gel, gefiltert und unter Vakuum konzentriert. Das rohe Produkt wurde an Kieselgel 60 chromatographiert, mit einem Gradienten von 10–40 % Ethylacetat in Isohexan eluiert, um das Produkt als eine weiße Festsubstanz zu erhalten (162 mg, 49 % Ausbeute); MS [M + H]+ 332.
  • Das Produkt des vorherigen Schrittes (162 mg) wurde in einer Mischung von THF (2,5 ml) und 1 M wässrige NaOH-Lösung (1,25 ml) gelöst und wurde dann für 2 Stunden bei 60 °C erhitzt. Der Umsetzung wurde erlaubt, sich über Nacht auf Raumtemperatur abzukühlen und wurde dann unter Vakuum eingeengt, um das THF zu entfernen. 1 N wässrige HCl wurde hinzugegeben, um die 6-(E-3-Phenoxy-Phenyl]-Vinyl)-Nikotinsäure zu präzipitieren, die durch Filtration als eine weiße Festsubstanz (117 mg, 76 % Ausbeute) isoliert wurde; H1 NMR δ (d6-DMSO) 6,95–7,85 (12H, m), 8,25 (1H, dd), 9,05 (1H, d), 13,30 (1H, br, s); MS [M + H]+ 318
  • BEISPIEL B
  • Schema 2: Herstellung von 6-(E-2-[-2-(4-Isopropylbenzyloxy)-5-Methylsulfanyl-Phenyl]-Vinyl)-Nikotinsäure
    Figure 00540001
  • Natriumhydrid (160 mg, 60 % w/w in Mineralöl, 4 mmol) wurde zu einer Lösung, enthaltend 4-Isopropylbenzyl-Chlorid (350 μl, 2,1 mmol) und 6-[E-2-(-2-Hydroxy-5-Methylsulfanylphenyl)-Vinyl]-Nikotinsäure, Methylester (600 mg, 2 mmol) in DMF (20 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Umsetzungsmischung wurde unter Vakuum konzentriert und der Rückstand in THF (10 ml) gelöst. Methanol (4 ml) und Natriumhydroxid-Lösung (4 ml, 1 M) wurden hinzugegeben und die Lösung bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt. Die Umsetzungsmischung wurde unter Vakuum konzentriert, bevor sie in Wasser (10 ml) gelöst wurde. Diese Lösung wurde mit Salzsäure (1 M) angesäuert und das resultierende Präzipitat wurde durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Das Produkt wurde als gelbe Festsubstanz erhalten (880 mg, quantitativ) δH (300 MHz, DMSO-d6) 13,2 (1H, s), 9,01 (1H, d), 8,22 (1H, dd), 8,04 (1H, d), 7,66 (1H, d), 7,53 (1H, d), 7,45 (1H, d), 7,39 (2H, d), 7,29–7,20 (3H, m), 7,11 (1H, d), 5,18 (4H, s), 2,87 (1H, Septett), 2,51 (3H und restliches DMSO-d5, s), und 1,19 (6H, d); m/z (LCMS) (ESI+) 420 (MH+); (ESI–) 418 (M – H).
  • BEISPIEL C
  • Schema 2: Herstellung von 6-[E-2-(-2-Hydroxy-5-Methylsulfanylphenyl)-Vinyl]-Nikotinsäure, Methylester
  • Natriummethoxid (2,29 g, 42,4 mmol) wurde zu einer Lösung von 6-[E-2-(-2-Acetoxy-5-Methylsulfanylphenyl)-Vinyl]-Nikotinsäure, Methylester (13,26 g, 38,55 mmol) in Methanol (200 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde bei 60 °C für 3 Stunden erhitzt. Die Umsetzungsmischung wurde unter Vakuum konzentriert und Wasser hinzugegeben, gefolgt durch genügend Salzsäure (1 M), um die Lösung anzusäuern. Das resultierende Präzipitat wurde durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Diese Prozedur lieferte das Produkt als eine gelbe Festsubstanz (8,8 g, 76 %) m/z (LCMS) (ESI+) 302 (MH+); (ESI–) 300 (M – H).
  • BEISPIEL D
  • Schema 2: Herstellung von 6-[E-2-(-2-Acetoxy-5-Methylsulfanylphenyl)-Vinyl]-Nikotinsäure, Methylester
  • 2-Hydroxy-5-Methylsulfanylbenzaldehyd (5,05 g, 30 mmol) wurden in Essigsäure-Anhydrid (8 ml) gelöst. Methyl-6-Methylnicotinat (4,54 g, 30 mmol) und Essigsäure (1,7 ml, 30 mmol) werden hinzugegeben. Die Mischung wurde auf 120°C erhitzt und für 18 Stunden gerührt. Der Mischung wurde erlaubt, sich auf Raumtemperatur abzukühlen, bevor sie in Wasser (200 ml) gegossen wurde. Die wässrige Mischung wurde mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert, um eine braune Festsubstanz zu liefern. Diese Material wurde mit Ethanol verrieben, um 6-[E-2-(-2-Acetoxy-5-Methylsulfanylphenyl)-Vinyl)-Nikotinsäure, Methylester als eine farblose Festsubstanz zu ergeben (7,33 g, 71 %) δH (300 MHz, DMSO-d6) 9,06 (1H, d), 8,28 (1H, dd), 7,77–7,68 (3H, m), 7,50 (1H, d), 7,27 (1H, d), 7,15 (1H, d), 3,86 (3H, s), 2,55 (3H, s), und 2,36 (3H, s); m/z (ESI+) 344 (MH+).
  • BEISPIEL E
  • Schema 3: Herstellung von
    Figure 00560001
  • Verbindung (a) (260 mg, 0,69 mmol) wurde mit Kaliumcarbonat (286 mg, 2,07 mmol), Kaliumiodid (katalytisch) und 2-Methylbenzylbromid (0,101 ml, 0,76 mmol) in Dimethylformamid bei 60 °C über Nacht gerührt.
  • Verbindung (a)
    Figure 00560002
  • Wasser (5 ml) wurde zu der abgekühlten Umsetzung hinzugegeben und die Mischung gefiltert, gut mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Die Verbindung wurde durch Bond-Elute Chromatographie gereinigt, eluiert mit 20 Ethylacetat/Isohexan. Das Produkt von dieser Säule wurde mit 2 N Natriumhydroxid (1,725 ml, 3,45 mmol) in Tetrahydrofuran (4 ml), Methylalkohol (2 ml) und Wasser (2 ml) für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde dann bis zur Trockne eingedampft, mit Wasser verdünnt und mit 2 N Salzsäure angesäuert, um ein Präzipitat zu geben. Das Präzipitat wurde abgefiltert, gut mit Wasser gewaschen und bei Raumtemperatur unter Vakuum getrocknet, um das Produkt zu geben. (270 mg, 83,4 %) Nmr dmso-d6 (d) 2,34 (3H s), 5,11–5,23 (4H d) 6,72 (1H s) 7,05 (2H s) 7,15–7,35 (5H m) 7,4–7,5 (3H m) 7,55–7,65 (2H m) 7,68–7,78 (1H d) 8,18–8,23 (1H d) 9,03 (1H s) M.S.- MH+ 470.
  • BEISPIEL F
  • Schema 3: Herstellung von
    Figure 00570001
  • Verbindung (b) (9,65 g, 35,61 mmol) wurde mit 2-Fluorbenzylbromid (4,29 ml, 35,61 mmol), Kaliumcarbonat (14,74 g, 106,83 mmol), Kaliumiodid (1,0 g, 6 mmol, katalytisch) in Dimethylformamid (40 ml) gerührt.
  • Verbindung (b)
    Figure 00570002
  • Nach Erkalten wurde die Mischung in Wasser gegossen und in Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und eingedampft, um das rohe Produkt zu geben. Die Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 0,6 % Methanol/Methylenchlorid, gefolgt durch 10 % Methanol/Methylenchlorid gab das reine Produkt (1,89 g, 14 %). M.S.MH+ 380.
  • BEISPIEL G
  • Schema 3: Herstellung von
    Figure 00580001
  • Das Diacetyl-Derivat (15,36 g, 43 mmol) von der obigen Struktur wurde bei Raumtemperatur mit 4 N Natriummethoxid (9,8 ml, 43 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) und Methanol (10 ml) für 1 Stunde gerührt. Die Mischung wurde eingedampft, mit Wasser verdünnt und mit Salzsäure angesäuert. Das resultierende Präzipitat wurde abgefiltert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 50 °C getrocknet, um das Produkt zu ergeben (11,2 g, 96,1 %) MS MH+ 272
  • BEISPIEL H
  • Schema 3: Herstellung von
    Figure 00580002
  • 3,5-Dihydroxybenzaldehyd (10,0 g, 72,46 mmol) wurde mit 6-Methyl-Methylnikotinat (10,94 g, 72,46 mmol) in Essigsäure (3,7 ml, 65 mmol) und Essigsäure-Anhydrid (37 ml, 0,39 mmol) bei 120 °C über Nacht gerührt. Bei dem Erkalten wurde die feste braune Mischung mit Ethylacetat verdünnt. Das unlösliche Material wurde abfiltriert und mit Ethylacetat gewaschen, um das Produkt zu geben (15,36 g). Die verbliebenen organischen Löser wurden mit Wasser gewaschen, dann zu Natriumbicarbonat hinzugegeben und die Festsubstanz abgefiltert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet (1,78 g). Beide Festsubstanzen waren identisch und wurden daher vereinigt, um das Endprodukt zu geben (17,14 g, 66,6 %) MS MH+ 356.
  • Beispiel I
  • Schema 4: Herstellung von 6-(E-2-[-2-(2-Benzyloxy)-5-Methylsulfanyl-Phenyl]-Vinyl)-Nikotinsäure, Methylsufonamid
  • Zu einer Suspension von Verbindung (c) (100 mg) in Dichlormethan (10 ml) wurde Methansulfonamid (38 mg), 4-Dimethylaminopyridin (130 mg), und dann 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-Ethylcarbodiimid Hydrochlorid (102 mg) hinzugegeben. Die Mischung wurde für 20 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. verdünnt mit Dichlormethan (20 ml), gewaschen mit 2 M Salzsäure (10 ml), Salzlauge (15 ml) und über Magnesiumsulfat getrocknet. Flüchtiges Material wurde durch Verdampfen entfernt, um das Produkt (112 mg) in der Überschrift als eine Festsubstanz zu geben. 1HNMR(CDCl3) 2,48 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 5,20 (s, 2H), 6,92 (d, 1H), 7,25 (m, 1H + CDCl3), 7,33–7,48 (m, 7H), 7,57 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 9,26 (s, 1H). MS ES+ 455, 13 (M + H)+.
  • Verbindung (c)
    Figure 00600001
  • BEISPIEL J
  • Durch, zu den beschriebenen, analoge Methoden wurden die Verbindungen J1-127, aufgeführt in Tabelle 1, ebenfalls hergestellt. Tabelle 2 gibt das Ausgangs-Molekulargewicht, Massenspektrum-Daten und die Syntheseschema für die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen an.
  • Figure 00600002
  • In den Verbindungen 1–114 bedeutet R3 OH, in den Verbindungen 115–123 bedeutet R3 Methoxy, in der Verbindung 124 bedeutet R3 Methylsulfonylamino, in der Verbindung 125 bedeutet R3 Methoxyamino, in den Verbindungen 126–127 bedeutet R3 2-Hydroxyethlamid.
  • Verbindung 2 stimmt mit dem Produkt von Beispiel A überein. Verbindung 36 stimmt mit dem Produkt von Beispiel B überein. Verbindung 101 stimmt mit Beispiel E überein. Verbindung 124 stimmt mit dem Produkt von Beispiel I überein.
  • Figure 00610001
  • Figure 00620001
  • Figure 00630001
  • Figure 00640001
  • Figure 00650001
  • Figure 00660001
  • Figure 00670001
  • Figure 00680001
  • Figure 00690001
  • TABELLE 2
    Figure 00700001
  • (fortgesetzt)
    Figure 00710001
  • (fortgesetzt)
    Figure 00720001
  • (fortgesetzt)
    Figure 00730001
  • BEISPIEL K
  • Schema 5: Herstellung von 6-(E-2-[-2-(2-Benzyloxy)-5-Methylsulfanyl-Phenyl]-Vinyl)-Nikotinsäure, N-Methoxamid.
    Figure 00730002
  • Zu einer gerührten Lösung von 6-{(E)-2-[2-(Benzyloxy)-5-(Methylthio)phenyl]ethenyl}-Nikotinsäure (82 mg, 0,22 mmol) in DCM (10 ml) wurde Oxalylchlorid (35 mg, 0,28 mmol) und DMF (katalytische Menge) hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 17 Stunden gerührt und flüchtiges Material durch Verdampfen entfernt, um einen Gummi zu geben, der dann in DCM (10 ml) suspendiert wurde. Methoxyaminhydrochlorid (37 mg, 0,44 mmol) und Triethylamin (0,06 ml, 0,43 mmol) wurden zu der Suspension hinzugegeben und die erhaltene Lösung bei Umgebungstemperatur für 4 Stunden gerührt. Es wurde dann mit DCM (20 ml) verdünnt und aufeinanderfolgend mit 2 M Salzsäure (20 ml) und Salzlauge (20 ml) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Flüchtiges Material wurde durch Verdampfen entfernt, um einen Gummi zurückzulassen, der durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt wurde, mit 1–2 % Methanol in DCM eluiert, um ein Öl zu ergeben. Verreiben mit Diethylether ergab 6-(E-2-[-2-(2-Benzyloxy)-5-Methylsulfanyl-Phenyl]-Vinyl)-Nikotinsäure, N-Methoxyamid (33 mg) als eine Festsubstanz, NMR: δH (300 MHz, DMSO-d6) 2,48 (s, 3H + DMSO), 3,72 (s, 3H), 5,22 (s, 2H), 7,11 (d, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,30–7,53 (m, 7H), 7,68 (s, 1H), 8,05 (m, 2H), 8,88 (s, 1H), 11,82 (s, 1H); m/z 407 (M + H)+.
  • Referenz-Beispiel L
  • Schema 6: Herstellung von 6-(E-2-[-2-(3,5-Dibenzyloxy)-Phenyl]-Vinyl)-Pyridin-3-oxy-Essigsäure.
    Figure 00740001
  • Zu einer gerührten Lösung von 6-(E-2-[-2-(3,5-Dibenzyloxy)-Phenyl]-Vinyl)-Pyridin-3-oxy-Essigsäure t-Butylester (100 mg, 0,19 mmol) in Dichlormethan (2 ml) wurde Trifluoressigsäure (1 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 6 Stunden gerührt. Flüchtiges Material wurde durch Verdampfen entfernt und der Rückstand mit Toluol zu einer azeotropen Mischung versetzt, um ein Öl zu ergeben. Dieses wurde unter Diethylether verrieben, um die im Titel beschriebene Verbindung (72 mg) als eine Festsubstanz zu ergeben, NMR: δH (300 MHz, DMSO-d6) 4,80 (s, 2H), 5,12 (s, 4H), 6,60 (s, 1H), 6,89 (s, 2H), 7,08 –7,60 (m, 14H), 8,31 (S, 1H), m/z 468 (M + H)+.
  • Das erforderliche t-Butylester Startmaterial wurde hergestellt wie folgt:
    Figure 00750001
  • Zu einer Lösung von 3-Hydroxy-6-(E-2-[-2-(3,5-Dibenzyloxy)-Phenyl]-Vinyl)-Pyridin (150 mg) in wasserfreiem THF (10 ml) wurde Natriumhydrid (30 mg) bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre hinzugegeben. Die Umsetzung wurde für 20 Minuten gerührt und dann wurde t-Butylbromacetat (0,06 ml) hinzugegeben. Die Umsetzung wurde für 30 Minuten gerührt, bevor sie auf 0 °C abgekühlt wurde und DMF (3 ml) hinzugegeben. Der Umsetzung wurde dann erlaubt, sich auf Umgebungstemperatur zu erwärmen, woraufhin Wasser (20 ml) hinzugegeben wurde. Die wässrige Mischung wurde mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert und die Extrakte vereinigt, getrocknet (MgSO4) und verdampft, um ein Öl zurückzulassen. Dieses wurde durch Flash-Chromatographie an einer 10-g Bond- Elut Kieselgel-Säule gereinigt, um ein Öl zu ergeben, das unter Diethylether:Hexan (1:1) verrieben wurde, um 6-(E-2-[-2-(3,5-Dibenzyloxy)-Phenyl]-Vinyl)-Pyridine-3-oxy-Essigsäure t-Butylester (135 mg) als eine Festsubstanz zu ergeben, MS m/z 524 (M + H)+.
  • Das erforderliche 3-Hydroxypyridin Startmaterial wurde hergestellt wie folgt:
    Figure 00760001
  • Zu einer Lösung von 3-Acetoxy-6-(E-2-[-2-(3,5-Dibenzyloxy)-Phenyl]-Vinyl)-Pyridin (100 mg) in Methanol (2 ml) wurde Natriumhydrid (0,44 ml, 0,86 mmol) hinzugegeben und die Mischung bei Umgebungstemperatur für 1,5 Stunden gerührt. Ein Überschuss von 2 M Salzsäure wurde hinzugegeben. Ein gebildetes Präzipitat, das abgefiltert wurde, wurde aufeinanderfolgend mit Wasser und Ether gewaschen und unter Vakuum bei 60 °C für 5 Stunden getrocknet, um 3-Hydroxy-6-(E-2-[-2-(3,5-Dibenzyloxy)-Phenyl]-Vinyl)-Pyridine (82 mg) als eine Festsubstanz zu ergeben, m/z 410 (M + H)+.
  • Das erforderliche 3-Acetoxypyridin Startmaterial wurde hergestellt wie folgt:
    Figure 00770001
  • Zu einer gerührten Lösung von 6-{2-[3,5-Bis(benzyloxy)phenyl]-2-Hydroxyethyl}pyridin-3-ol (105 mg) in Essigsäure-Anhydrid (0,23 ml) wurde Essigsäure (0,23 ml) hinzugegeben, die Mischung auf 120 °C erhitzt und für 17 Stunden gerührt. Es wurde dann erlaubt auf Umgebungstemperatur abzukühlen und Wasser (10 ml) wurde hinzugegeben, gefolgt durch Extraktion mit Ethylacetat (3 × 20 ml). Die Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4) und verdampft, um ein Öl zu ergeben, das unter Hexan verrieben wurde, um die im Titel beschriebene Verbindung (80 mg) als Festsubstanz zu ergeben. MS ES+ 452 (M + H)+.
  • Das erforderliche 6-{2-[3,5-Bis(benzyloxy)phenyl]-2-Hydroxyethyl}pyridin-3-ol Startmaterial wurde hergestellt wie folgt:
    Figure 00770002
  • Zu einer gerührten Lösung von 5-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-Methylpyridin {1,20 g) in wasserfreiem THF (15 ml) unter Stickstoff und bei –78 °C wurde LDA (3,22 ml) hinzugegeben und die Mischung bei –78 °C für 1 Stunde gerührt. 3,5 Dibenzyloxybenzaldehyd (2,05 g) wurde dann als eine Lösung in THF tropfenweise hinzugegeben und der Umsetzungsmischung erlaubt sich auf Umgebungstemperatur über 1 Stunde zu erwärmen. Wasser (20 ml) wurde hinzugegeben und die resultierende Mischung mit Ethylacetat (3 × 30 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Salzlauge (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und verdampft, um einen Gummi zu ergeben. Dieser wurde in THF (10 ml) gelöst und konzentrierte Salzsäure (10 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 3 Stunden gerührt, auf 0 °C abgekühlt und mit konzentrierter Ammoniaklösung auf pH 8,5 gebracht. Die Mischung wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4) und verdampft, um ein Öl zurückzulassen, das durch MPLC an Kieselgel gereinigt wurde, eluiert mit 60–100 % Ethylacetat in Hexan, um 6-{2-[3,5-Bis (benzyloxy)phenyl]-2-Hydroxyethyl}pyridin-3-ol (2,25 g) als eine glasartige Festsubstanz zu ergeben, m/z 428 (M + H)+.
  • BEISPIEL M
  • Schema 7: Herstellung von E 2-{-2-(3,5-Di(2-Chlorbenzyloxy)-Phenyl]-Vinyl)-Thiazol-4-Carbonsäure.
    Figure 00780001
  • Dieses wurde hergestellt aus E 2-{-2-(3,5-Di-(2-Chlorbenzyloxy)]-Phenyl}-Vinyl-Thiazole-4-Carbonsäureethylester durch alkalische Hydrolyse in einer Weise ähnlich zu der in Beispiel A, Schema 1 beschriebenen.
  • Das erforderliche Ethylester Startmaterial wurde hergestellt wie folgt:
    Figure 00790001
  • Ethyl 2-[(Diethoxyphosphoryl)methyl]-1,3-Thiazole-4-Carboxylat (280 mg, 0,91 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von Natriumhydrid (40 mg von 60 %-iger Dispersion, 1 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) hinzugegeben. Nach dem Rühren für eine halbe Stunde bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von 3,5-Bis(2-Chlorbenzyl)benzaldehyd (420 mg, 1,09 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) langsam hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 4 Stunden gerührt, mit Wasser abgeschreckt und mit 2 M Salzsäure angesäuert. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und die Extrakte vereinigt, getrocknet (MgSO4) und verdampft, um einen Gummi zurückzulassen. Chromatographie an Kieselgel, Eluieren mit 20 % EtOAc in Hexan ergab E 2-{-2-[3,5-Di-(2-Chlorbenzyloxy)]-Phenyl}-Vinyl-Thiazole-4-Carbonsäureethylester (260 mg), NMR: δH (300 MHz, DMSO-d6): 1,25–1,35 (3H, t); 4,25–4,35 (2H, q); 5,2 (4H, s); 6,69 (1H, s); 7,08 (2H, s); 7,34–7,45 (4H, m); 7,45–7,55 (3H, m); 7,55–7,65 (3H, m); 8,45 (1H, m).
  • Das erforderliche Ethyl 2-[(Diethoxyphosphoryl)methyl]-1,3-Thiazole-4-Carboxylatester Startmaterial wurde hergestellt wie folgt:
    Figure 00800001
  • Ethyl 2-(Brommethyl)-1,3-Thiazole-5-Carboxylat (460 mg, 1,85 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (2,5 ml) wurde tropfenweise zu Triethylphosphit (2,5 ml, 2,46 g, 14,8 mmol) unter Argon bei einer Temperatur von 105 °C hinzugegeben. Nach Abschluss der Zugabe wurde die Mischung auf 140 °C erwärmt, wo sie für eine Stunde gelassen wurde. Das Triethylphosphit wurde dann unter vermindertem Druck entfernt und das resultierende Material chromatographiert (Kieselgel, EtOAc/Hexan), um Ethyl 2-[(Diethoxyphosphoryl)methyl]-1,3-Thiazole-4-Carboxylat (300 mg) zu ergeben, NMR: δH (300 MHz, DMSOd6): 1,15–1,35 (9H, m); 3,95–4,12 (4H, m); 4,22–4,35 (2H, q); 8,43 (1H, s).
  • Das erforderliche Ethyl 2-[Brommethyl]-1,3-Thiazole-5-Carboxylat Startmaterial wurde hergestellt wie folgt:
    Figure 00800002
  • N-Bromsuccinimid (0,91 g, 5,1 mmol) wurde zu einer Lösung von Ethyl 2-Methyl-Thiazol-5-Carboxylat (0,8 g, 4,7 mmol) in Tetrachlorkohlenstoff hinzugegeben. Die resultierende Umsetzungsmischung wurde für eine Stunde gerührt, während sie durch eine Photolampe belichtet wurde. Nach der Entfernung des Lösemittels von der Umsetzungsmischung wurde das resultierende Material zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde dann abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und dann verdampft. Chromatographie an Kieselgel, Eluieren mit 30% Ethylacetat in Hexan ergab Ethyl 2-(Brommethyl)-1,3-Thiazol-S-Carboxylat (490 mg), NMR: δH (300 MHz, DMSO-d6): 1,20–1,38 (3H, t); 4,20–4,37 (2H, q); 5,05 (2H, s); 8,55 (1H, s).
  • BEISPIEL N
  • Durch zu den beschriebenen analoge Methoden wurden die Verbindungen N1-8, aufgeführt in Tabelle 3, ebenfalls hergestellt.
  • TABELLE 3
    Figure 00810001
  • (fortgesetzt)
    Figure 00820001
  • (fortgesetzt)
    Figure 00830001
  • (fortgesetzt)
    Figure 00840001
  • Für die Verbindungen A-I, J1-127, K, L, M und N1-8 wurde gefunden, dass sie eine Aktivität von mindestens 40 % Aktivität bei 10 μm haben, wenn sie in dem nachfolgend beschriebenen GLK/GLKRP-Scintillation-Proximity-Assay getestet wurden.
  • BIOLOGISCH
  • Tests:
  • Die biologischen Effekte von den Verbindungen der Erfindung können auf dem folgenden Weg getestet werden.
    • (1) Enzymatische Aktivität der GLK kann gemessen werden durch Inkubation von GLK, ATP und Glucose. Die Geschwindigkeit der Produktbildung kann bestimmt werden durch Kopplung der Analyse an ein G-6-P-Dehydrogenase, NADP/NADPH-System und Messen der Zunahme in der optischen Dichte bei 340 nm (Matschinsky et al, 1993).
    • (2) Ein GLK/GLKRP-Bindungstest zum Messen der Bindungsinteraktionen zwischen GLK und GLKRP. Die Methode kann verwendet werden, um Verbindungen zu identifizieren, welche die GLK durch Regulieren der Interaktion zwischen GLK und GLKRP modulieren. GLKRP und GLK werden mit einer hemmenden Konzentration an F-6-P inkubiert, gegebenenfalls in der Gegenwart der Testverbindung, und das Ausmaß der Interaktion zwischen GLK und GLKRP wird gemessen. Verbindungen, die entweder F-6-P verdrängen oder auf einem anderen Weg die GLK/GLKRP-Interaktion vermindern, werden durch eine Abnahme in der Menge des gebildeten GLK/GLKRP-Komplexes entdeckt werden. Verbindungen, die die F-6-P-Bindung fördern oder auf einem anderen Weg die GLK/GLKRP-Interaktion erhöhen, werden durch eine Zunahme in der Menge des gebildeten GLK/GLKRP-Komplexes entdeckt werden. Ein spezifisches Beispiel von solch einem Bindungstest ist nachfolgend beschrieben
  • GLK/GLKRP-Scintillation-Proximity-Assay
  • Rekombinante humane GLK und GLKRP werden verwendet, um einem „Mischen und Messen" 96-Well SPA (Scintillation-Proximity-Assay) zu entwickeln. (Eine schematische Darstellung von dem Test ist in 3 wiedergegeben). GLK (biotyniliert) und GLKRP werden mit Streptavidin-verknüpften SPA-Beads (Amersham) in der Gegenwart von einer hemmenden Konzentration von radioaktiv markiertem [3H]F-6-P (Amersham Kundensynthese TRQ8689) inkubiert, was ein Signal ergibt, wie in 3 gezeichnet. Verbindungen, die entweder das F-6-P verdrängen oder auf einem anderen Weg die GLK/GLKRP-Bindungs-Interaktion unterbrechen, werden verursachen, dass das Signal verloren geht.
  • Bindungstests werden bei Raumtemperatur für 2 Stunden durchgeführt. Die Umsetzungsmischungen enthielten 50 mM Tris-HCl (pH = 7,5), 2 mM ATP, 5 mM MgCl2, 0,5 mM DTT, rekombinante, biotinylierte GLK (0,1 mg), rekombinante GLKRP (0,1 mg), 0,05 mCi [3H] F-6-P (Amersham) in einem Endvolumen von 100 ml. Der Inkubation folgend, wurde das Ausmaß der GLK/GLKRP-Komplexbildung durch die Zugabe von Avidin-linked SPA Beads (Amersham) (0,1 mg/Well) und der Szintillationszählung in einem Packard TopCount NXT bestimmt.
  • Für die oben beschriebenen, beispielhaft erläuterten Verbindungen wurde gefunden, dass sie eine Aktivität von mindestens 40 % Aktivität bei 10 μm haben, wenn sie in dem GLK/GLKRP-Scintillation-Proximity-Assay getestet wurden.
    • (3) Eine F-6-P/GLKRP-Bindungsanalyse zum Messen der Bindungsinteraktion zwischen GLKRP und F-6-P. Diese Methode kann verwendet werden, um weitere Informationen über den Mechanismus der Wirkung der Verbindungen bereitzustellen. Verbindungen, die in der GLK/GLKRP-Bindungsanalyse identifiziert wurden, können die Interaktion von GLK und GLKRP entweder durch Verdrängen von F-6-P oder durch Modifizieren der GLK/GLKRP-Interaktion auf einem anderen Wege modulieren. Zum Beispiel ist allgemein für Protein-Protein Interaktionen bekannt, dass sie durch Interaktionen über multiple Bindungsstellen erfolgen. Es ist daher möglich, dass eine Verbindung, welche die Interaktion zwischen GLK und GLKRP modifiziert, durch Bindung an eine oder mehrere von einzelnen, unterschiedlichen Bindungsstellen wirken könnte.
  • Der F-6-P/GLKRP-Bindungstest identifiziert nur solche Verbindungen, welche die Interaktion von GLK und GLKRP durch Verdrängung von F-6-P von seiner Bindungsstelle an GLKRP modulieren.
  • GLKRP wird mit Testverbindung und einer hemmenden Konzentration an F-6-P in der Abwesenheit von GLK inkubiert, und das Ausmaß der Interaktion zwischen F-6-P und GLKRP wird gemessen. Verbindungen, welche die Bindung von F-6-P zu GLKRP verdrängen, können entdeckt werden durch eine Änderung in der Menge des gebildeten GLKRP/F-6-P-Komplexes. Ein spezifisches Beispiel von solch einem Bindungstest ist nachfolgend beschrieben
  • F-6-P/GLKRP-Scintillation-Proximity-Assay
  • Rekombinantes humanes GLKRP wurde verwendet, um einem „Mischen und Messen" 96-Well Scintillation-Proximity-Assay zu entwickeln. (Eine schematische Darstellung von dem Test ist in 4 wiedergegeben). FLAG-markierte GLKRP wird mit Protein-A überzogenen SPA-Beads (Amersham) und einem Anti-FLAG Antikörper in der Gegenwart von einer hemmenden Konzentration von radioaktiv markiertem [3H]F-6-P inkubiert. Ein Signal, wie in 4 gezeichnet, wird generiert. Verbindungen, die das F-6-P verdrängen, werden verursachen, dass das Signal verloren geht. Eine Kombination von diesem Test und dem GLK/GLKRP-Bindungstest wird dem Betrachter erlauben, die Verbindungen zu identifizieren, welche die GLK/GLKRP-Bindungs-Interaktion durch Verdrängen von F-6-P unterbrechen.
  • Bindungstests werden bei Raumtemperatur für 2 Stunden durchgeführt. Die Umsetzungsmischungen enthielten 50 mM Tris-HCl (pH = 7,5), 2 mM ATP, 5 mM MgCl2, 0,5 mM DTT, rekombinantes FLAG-markiertes GLKRP (0,1 mg), Anti-FLAG M2 Antikörper (0,2mg) (IBI Kodak), 0,05 mCi [3H] F-6-P (Amersham) in einem Endvolumen von 100 ml. Der Inkubation folgend, wurde das Ausmaß der F-6-P/GLKRP-Komplexbildung durch die Zugabe von Protein-A-gekoppelten SPA Beads (Amersham) (0,1 mg/Well) und der Szintillationszählung in einem Packard TopCount NXT bestimmt.
  • Produktion von rekombinanter(m) GLK und GLKRP.
  • Herstellung von mRNA
  • Gesamt-mRNA aus humaner Leber wurde hergestellt durch Polytron-Homogenisation in 4 M Guanidinisothiocyanat, 2,5 mM Citrat, 0,5 % Sarkosyl, 100 mM β-Mercaptoethanol, gefolgt durch Zentrifugation durch 5,7 M CsCl, 25 mM Natriumacetat bei 135.000 × g (maximal), wie in Sambrook J, Fritsch EF & Maniatis T, 1989 beschrieben.
  • Poly A+ mRNA wurde direkt hergestellt unter Verwendung eines FastTrackTM mRNA Isolierungs-Kits (Invitrogen).
  • PCR-Amplifikation von GLK- und GLKRP-cDNA Sequenzen
  • Humane GLK- und GLKRP-cDNA wurde durch PCR aus humaner hepatischer mRNA unter Verwendung etablierter Techniken erhalten, beschrieben in Sambrook, Fritsch & Maniatis, 1989. PCR-Primer wurden entworfen gemäß den GLK- und GLKRP-cDNA-Sequenzen, dargestellt in Tanizawa et al., 1991 und Bonthron, D.T. et al., 1994 (später korrigiert in Warner, J.P., 1995).
  • Klonierung in Bluescript-II Vektoren
  • GLK- und GLKRP-cDNA wurde in E.coli kloniert unter Verwendung von pBluescript-II (Short et al., 1998), einem rekombinanten Klonierungsvektor-System, ähnlich zu dem angewendet durch Yanisch-Perron C. et al. (1985), umfassend ein auf colEI-basierendem Replikon, das ein Polylinker-DNA-Fragment trägt, das multiple, einmalige Restriktionsstellen enthält, flankiert durch Bakteriophage T3- und T7-Promotorsequenzen, einem Replikationsstart eines filamentösen Phagen und einem Markergen für Ampicillin-Resistenz.
  • Transformationen
  • Transformationen von E.coli werden allgemein durch Elektroporation durchgeführt. 400-ml Kulturen der Bakterienstämme DH5a oder BL21 (DE3) werden in L-Medium auf einen OD 600-Wert von 0,5 wachsen lassen und durch Zentrifugation bei 2.000 × g geerntet. Die Zellen werden zweimal mit eiskaltem, entionisierten Wasser gewaschen, in 1 ml 10 % Glycerol resuspendiert und in Teilmengen bei –70 °C gelagert. Ligationsmischungen werden unter Verwendung von Millipore VTM-Membranen (0,0025 mm Porengröße) entsalzt. 40 ml der Zellen werden mit 1 ml der Ligationsmischung oder Plasmid-DNA auf Eis für 10 Minuten in 0,2 cm Elektroporations-Küvetten inkubiert und dann gepulst unter Verwendung eines Gene PulserTM Apparates (BioRad) bei 0,5 kVcm–1, 250 mF, 250 ?. Transformierte Zellen werden selektiert auf L-Agar, ergänzt mit Tetracyclin von 10 mg/ml oder Ampicillin von 100 mg/ml.
  • Expression
  • GLK wurde von dem Vektor pTB375NBSE in E.coli BL21-Zellen exprimiert, ein rekombinantes Protein produzierend, das einen 6-His-Anhang unmittelbar benachbart zu dem N-terminalen Methionin enthält. Alternativ ist pET21 (+)DNA, Novagen, Katalognummer 697703, ein weiterer geeigneter Vektor. Der 6-His-Anhang wurde benutzt, um die Reinigung des rekombinanten Proteins an einer Säule, gepackt mit Nickel-Nitrilotriessigsäure-Agarose, bezogen von Qiagen (Katalognummer 30250), zu gewähren.
  • GLKRP wurde von dem Vektor pFLAG CTC (IBI Kodak) in E.coli BL21-Zellen exprimiert, ein rekombinantes Protein produzierend, das einen C-terminalen FLAG-Anhang enthält. Das Protein wurde zuerst durch DEAE-Sepharose Ionenaustausch-Chromatographie gereinigt, gefolgt durch die Verwendung des FLAG-Anhanges für die Endreinigung an einer M2 Anti-FLAG Immunoaffinitäts-Säule, gekauft von Sigma-Aldrich (Katalognummer Al205).
  • Biotinylierung von GLK:
  • GLK wurde durch Umsetzen mit Biotinamidocaproat N-Hydroxysuccinimidester (Biotin-NHS), gekauft von Sigma-Aldrich (Katalognummer B2643) biotinyliert. In Kürze, freie Aminogruppen des Zielproteins (GLK) werden mit Biotin-NHS bei einem definierten molaren Verhältnis, das stabile Amidbindungen ausbildet, umgesetzt, was in einem Produkt resultiert, das kovalent gebundenes Biotin enthält. Überschüssiges, nicht-konjugiertes Biotin-NHS wird durch Dialyse von dem Produkt entfernt. Spezifisch wurden 7,5 mg GLK zu 0,31 mg Biotin-NHS in 4 ml 25 mM HEPES, pH = 7,3, 0,15 M KCl, 1 mM Dithiothreitol, 1 mM EDTA, 1 mM MgCl2 (Puffer A) hinzugegeben. Diese Umsetzungsmischung wurde gegen 100 ml Puffer A, der weitere 22 mg Biotin-NHS enthält, dialysiert. Nach 4 Stunden wurde überschüssiges Biotin-NHS durch extensive Dialyse gegen Puffer A entfernt.
  • PHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNGEN
  • Das Folgende veranschaulicht repräsentative pharmazeutische Dosierungsformen der Erfindung, wie hierin definiert (der aktive Bestandteil wird als „Verbindung X" bezeichnet), für therapeutische oder vorbeugende Verwendung in Menschen:
    (a)
    Tablette I mg/Tablette
    Verbindung X 100
    Laktose Ph.Eur. 182,75
    Croscarmellose-Natrium 12,0
    Maisstärke-Paste (5% w/v Paste) 2,25
    Magnesium-Stearat 3,0
    (b)
    Tablette II mg/Tablette
    Verbindung X 50
    Laktose Ph.Eur. 223,75
    Croscarmellose-Natrium 6,0
    Maisstärke 15,0
    Polyvinylpyrrolidon (5% w/v Paste) 2,25
    Magnesium-Stearat 3,0
    (c)
    Tablette III mg/Tablette
    Verbindung X 1,0
    Laktose Ph.Eur. 93,25
    Croscarmellose-Natrium 4,0
    Maisstärke-Paste (5% w/v Paste) 0,75
    Magnesium-Stearat 1,0
    (d)
    Kapsel mg/Kapsel
    Verbindung X 10
    Laktose Ph.Eur. 488,5
    Magnesium 1,5
    (e)
    Injektion I (50 mg/ml)
    Verbindung X 5,0% w/v
    1 M Natriumhydroxid-Lösung 15,0% v/v
    0,1 M Salzsäure (einstellen auf pH = 7,6)
    Polyethylenglycol 400 4,5% w/v
    Wasser zur Injektion auf 100%
    (f)
    Injektion II (10 mg/ml)
    Verbindung X 1,0% w/v
    Natriumphosphat BP 3,6% w/v
    0,1 M Natriumhydroxid-Lösung 15,0 v/v
    Wasser zur Injektion auf 100%
    (g)
    Injektion III (1 mg/ml, gepuffert auf pH = 6)
    Verbindung X 0,1% w/v
    Natriumphosphat BP 2,26 w/v
    Zitronensäure 0,38 w/v
    Polyethylenglycol 400 3,5% w/v
    Wasser zur Injektion auf 100%
    (h)
    Aerosol I mg/ml
    Verbindung X 10,0
    Sorbitantrioleat 13,5
    Trichlorfluormethan 910,0
    Dichlordifluormethan 490,0
    (i)
    Aerosol II mg/ml
    Verbindung X 0,2
    Sorbitantrioleat 0,27
    Trichlorfluormethan 70,0
    Dichlordifluormethan 280,0
    Dichlortetrafluorethan 1094,0
    (j)
    Aerosol III mg/ml
    Verbindung X 2,5
    Sorbitantrioleat 3,38
    Trichlorfluormethan 67,5
    Dichlordifluormethan 1086,0
    Dichlortetrafluorethan 191,6
    (k)
    Aerosol IV mg/ml
    Verbindung X 2,5
    Sojalecithin 2,7
    Trichlorfluormethan 67,5
    Dichlordifluormethan 1086,0
    Dichlortetrafluorethan 191,6
    (l)
    Salbe ml
    Verbindung X 40 mg
    Ethanol 300 μl
    Wasser 300 μl
    1-Dodecylazacycloheptan-2-on 50 μl
    Propylenglycol auf 1 ml
  • Anmerkung
  • Die obigen Formulierungen können erhalten werden durch herkömmliche Prozeduren, gut bekannt auf dem pharmazeutischen Fachgebiet. Die Tabletten (a)–(c) können darmlöslich überzogen sein durch herkömmliche Mittel, zum Beispiel um einen Überzug aus Celluloseacetatphthalat bereitzustellen. Die Aerosol-Formulierungen (h)–(k) können verwendet werden in Verbindung mit Standard Dosieraerosol-Dispensern und die Suspensionsmittel Sorbitantrioleat und Sojalecithin können ersetzt werden durch ein alternatives Suspensionsmittel wie Sorbitanmonooleat, Sorbitansesquioleat, Polysorbat 80, Polyglycerololeat oder Ölsäure.
  • LITERATURVERZEICHNIS
    • 1 Printz, R. L., Magnuson, M. A. und Granner, D. K. (1993) Annual Review of Nutrition 13, 463–96
    • 2 DeFronzo, R. A. (1988) Diabetes 37, 667–87
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Claims (15)

  1. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines/n ihrer Salze, Solvate oder in-vivo hydrolysierbaren Esters bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Vorbeugung von Diabetes und Fettleibigkeit:
    Figure 00960001
    in der A einen einkernigen aromatischen heterocyclischen Ring bedeutet, der zwischen 5-6 Atome enthält, von denen mindestens ein Atom aus der Reihe Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff stammt, die, falls nicht anders erwähnt, über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden sein können; m 0, 1 oder 2 bedeutet; n 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet; und n + m > 0; R1 jeweils unabhängig aus der Reihe OH, -(CH2)1-4OH, -CH3_aFa, -(CH2)1-4CH3-aFa, -OCH3-aFa, Halogen, C1-6 Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, NO2, NH2, -NH-C1-4-Alkyl, -N-Di-(C1-4-alkyl), CN, Formyl, Phenyl oder Heterocyclyl, das gegebenenfalls durch C1-6-Alkyl substituiert ist, stammt; R2 jeweils die Gruppe Y-X- bedeutet, wobei X jeweils einen Linker bedeutet, der unabhängig aus der Reihe: -Z-, -O-Z-, -O-Z-O-Z-, -C(O)O-Z-, -OC(O)-Z-, -S-Z-, -SO-Z-, -SO2-Z-, -N(R7)-Z-, -N(R7)SO2-Z-, -SO2N(R7)-Z-, -(CH2)1-4-, -CH=CH-Z-, -C≡C-Z-, -N(R7)CO-Z-, -CON(R7)-Z-, -C(O)N(R7)S(O)2-Z-, -S(O)2N(R7)C(O)-Z-, -C(O)-Z- oder direkte Bindung stammt; Z jeweils unabhängig eine direkte Bindung, C2-6-Alkenylen oder eine Gruppe der Formel -(CH2)p-C(R7)2-(CH2)q- bedeutet; Y jeweils unabhängig aus der Reihe Aryl-Z1-, Heterocyclyl-Z1-, C3-7-Cycloalkyl-Z1-, C1-6-Alykl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, -(CH2)1-4CH3-aFa oder -CH(OH)CH3-aFa stammt, wobei Y jeweils unabhängig gegebenenfalls durch bis zu 3 R4-Gruppen substituiert ist; R4 jeweils unabhängig aus der Reihe Halogen, -CH3- aFa, CN, NO2, NH2, C1-6-Alkyl, -OC1-6-Alkyl, -COOH, -C(O)OC1-6-Alkyl, OH oder Phenyl, das gegebenenfalls durch C1-6-Alkyl oder -C(O)OC1-6-Alkyl substituiert ist, stammt, oder R5-X1- bedeutet, wobei X1 unabhängig wie oben für X definiert ist und R5 aus der Reihe Wasserstoff, C1-6-Alkyl, -CH3-aFa, Phenyl, Naphthyl, Heterocyclyl oder C3-7-Cycloalkyl stammt; und R5 gegebenenfalls durch Halogen, C1-6-Alkyl, -CH3-aFa, CN, NO2, NH2, COOH oder -C(O)OC1-6-Alkyl substituiert ist, wobei jeder Phenyl-, Naphthyl- oder Heterocyclylring in R5 gegebenenfalls durch Halogen, -CH3-aFa, CN, NO2, NH2, C1-6-Alkyl, -OC1-6-Alkyl, COOH, -C(O)OC1-6-Alkyl oder OH substituiert ist; Z1 jeweils unabhängig eine direkte Bindung, C2-6-Alkenylen oder eine Gruppe der Formel -(CH2)p-C(R6)2-(CH2)q- bedeutet; R3 aus der Reihe OH, -O-C1-6-Alkyl oder NHR6 stammt; R6 aus der Reihe Wasserstoff, C1-6-Alkyl, -O-C1-6-Alkyl, -SO2C1-6-Alkyl, -(CH2)0-3OH stammt; R7 unabhängig aus der Reihe Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder -C1-4-Alkyl-O-C1-4-alkyl stammt; a jeweils unabhängig 1, 2 oder 3 bedeutet; p eine ganze Zahl zwischen 0 und 2 bedeutet; q eine ganze Zahl zwischen 0 und 2 bedeutet; und p + q < 4.
  2. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder eines/n ihrer Salze, Solvate oder in-vivo hydrolysierbaren Ester sowie ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch annehmbaren Träger für die Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Vorbeugung von Diabetes und Fettleibigkeit.
  3. Verbindung der Formel (Ib) oder eines/n ihrer Salze, Solvate oder in-vivo hydrolysierbaren Ester
    Figure 00980001
    in der A einen einkernigen aromatischen heterocyclischen Ring bedeutet, der zwischen 5-6 Atome enthält, von denen mindestens ein Atom aus der Reihe Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff stammt, die, falls nicht anders erwähnt, über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden sein können; m 0 oder 1 bedeutet; n 1 oder 2 bedeutet; R1 jeweils unabhängig aus der Reihe OH, -(CH2)1-4OH, -CH3-aFa, -(CH2)1-4CH3-aFa, -OCH3-aFa, Halogen, C1-6 Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, NO2, NH2, -NH-C1-4-Alkyl, -N-Di-(C1-4-alkyl), CN, Formyl, Phenyl oder Heterocyclyl, das gegebenenfalls durch C1-6-Alkyl substituiert ist, stammt; R2 jeweils die Gruppe Y-X- bedeutet, wobei X jeweils einen Linker bedeutet, der unabhängig aus der Reihe: -Z-, -O-Z-, -O-Z-O-Z-, -C(O)O-Z-, -OC(O)-Z-, -S-Z-, -SO-Z-, -SO2-Z-, -N(R7)-Z-, -N(R7)SO2-Z-, -SO2N(R7)-Z-, -(CH2)1-4-, -CH=CH-Z-, -C≡C-Z-, -N(R7)CO-Z-, -CON(R7)-Z-, -C(O)N(R7)S(O)2-Z-, -S(O)2N(R7)C(O)-Z-, -C(O)-Z- oder direkte Bindung stammt; Z jeweils unabhängig eine direkte Bindung, C2-6-Alkenylen oder eine Gruppe der Formel -(CH2)p-C(R7)2-(CH2)q- bedeutet; Y jeweils unabhängig aus der Reihe Aryl-Z1-, Heterocyclyl-Z1-, C3-7-Cycloalkyl-Z1-, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, -(CH2)1-4CH3-aFa oder -CH(OH)CH3-aFa stammt, wobei Y jeweils unabhängig gegebenenfalls durch bis zu 3 R4-Gruppen substituiert ist; R4 jeweils unabhängig aus der Reihe Halogen, -CH3-aFa, CN, NO2, NH2, C1-6-Alkyl, -OC1-6-Alkyl, -COOH, -C(O)OC1-6-Alkyl, OH oder Phenyl, das gegebenenfalls durch C1-6-Alkyl oder -C(O)OC1-6-Alkyl substituiert ist, stammt, oder R5-X1- bedeutet, wobei X1 unabhängig wie oben für X definiert ist und R5 aus der Reihe Wasserstoff, C1-6-Alkyl, -CH3-aFa, Phenyl, Naphthyl, Heterocyclyl oder C3-7-Cycloalkyl stammt; und R5 gegebenenfalls durch Halogen, C1-6-Alkyl, -CH3-aFa, CN, NO2, NH2, COOH oder -C(O)OC1-6-Alkyl substituiert ist, wobei jeder Phenyl-, Naphthyl- oder Heterocyclylring in R5 gegebenenfalls durch Halogen, -CH3-aFa, CN, NO2, NH2, C1-6-Alkyl, -OC1-6-Alkyl, COOH, -C(O)OC1-6-Alkyl oder OH substituiert ist; Z1 jeweils unabhängig eine direkte Bindung, C2-6-Alkenylen oder eine Gruppe der Formel -(CH2)p-C(R6)2-(CH2)q- bedeutet; R3 aus der Reihe OH, -O-C1-6-Alkyl oder NHR6 stammt; R6 aus der Reihe Wasserstoff, C1-6-Alkyl, -O-C1-6-Alkyl, -SO2C1-6-Alkyl, -(CH2)0-3OH stammt; R7 unabhängig aus der Reihe Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder -C2-4-Alykl-O-C1-4-alkyl stammt; a jeweils unabhängig 1, 2 oder 3 bedeutet; p eine ganze Zahl zwischen 0 und 2 bedeutet; q eine ganze Zahl zwischen 0 und 2 bedeutet; und p + q < 4, mit der Maßgabe, daß, (i) wenn m 1 oder 2 bedeutet und n 0 bedeutet, R3 OH oder -O-C1-6-Alkyl bedeutet, R1 nicht OH, CN, Halogen, Methyl, Amino oder Nitro bedeutet; (ii) wenn m = 0, n = 1, X -O-, -O-C(O)-, -S(O)-, -S(O2)-, -N(CH3)-, -N(CH3)-CH2- oder -C(O)-NH- bedeutet, R3 OH oder -O-C1-6-Alkyl bedeutet, Y nicht C1-6-Alkyl oder durch C1-6-Alkyl substituiertes C1-6-Alkyl bedeuten kann; (iii) wenn m 0 bedeutet oder m 1 bedeutet und R1 NO2 bedeutet, R3 OH oder -O-C1-6-Alkyl bedeutet, (R2)n – wenn n 2 bedeutet – nicht Di-C1-6-alkyl-O- oder C1-6-Alkyl-OC1-6-Alkenyl-O-bedeuten kann und (R2)n – wenn n 3 bedeutet – nicht Tri-C1-6-alkyl-O- bedeuten kann; (iv) wenn A Pyridyl bedeutet, m 0 bedeutet oder m 1 bedeutet und R1 Halogen bedeutet, n 1 bedeutet und R2 Phenyl, Phenyl-CH2-O- oder Pyridyl-NH- bedeutet, R3 nicht OH oder -O-C1-6-Alkyl bedeuten kann; (v) wenn A Pyridyl bedeutet, R3 OH bedeutet, m 0 bedeutet, n 2 bedeutet und eine der Gruppen R2 Phenyl-CH2-O- bedeutet, die andere R2-Gruppe eine andere Bedeutung als CH3-S- oder CH3-SO2- annehmen muß; (vi) wenn A Pyrazinyl bedeutet, m = 0, n = 1, R2 in 2-Stellung steht und Phenyl-CH2-O- bedeutet, R3 nicht OH oder NH2 bedeuten kann; (vii) wenn A 2-Pyrid-4-on bedeutet, m = 1 und R1 NO2 bedeutet, n = 1, R2 in 2-Position steht und Phenyl-CH2-O- bedeutet, R3 nicht OH bedeuten kann; und (viii) wenn A-CO-R3 4-Carboxythiazolyl bedeutet, m = n = 1 und R1 = Methoxy, R2 eine andere Bedeutung als -O-CH2-CH=CH2 annehmen muß.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, wobei n + m 2 bedeutet und die R1- und/oder R2-Gruppe (n) in 2- und 5-Stellung substituiert ist/sind.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 3 bis 4, wobei R1 jeweils unabhängig aus der Gruppe OH, CH3-aFa, OCH3-aFa, Halogen, C1-6-Alkyl, NO2 oder Heterocyclyl, das gegebenenfalls durch C1-6-Alkyl substituiert ist, stammt.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 3 bis 5, wobei R2 jeweils die Gruppe Y-X- bedeutet, X jeweils unabhängig aus der Gruppe -O-Z-, -C(O)O-Z-, -S-Z-, -SO-Z-, -SO2-Z-, -N(R6)SO2-Z-, -SO2NH-Z-, -(CH2)1-4-, -CH=CH-Z-, -C≡C-Z-, -N(R6)CO-Z-, -CON(R6)-Z-, oder direkte Bindung stammt, Y jeweils unabhängig aus der Reihe Aryl-Z1-, Heterocyclyl-Z1-, C3-7-Cycloalkyl-Z1-, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C2-6-Alkenyl, oder -CH(OH)CH3-aFa bedeutet und Y jeweils unabhängig gegebenenfalls durch R4 substituiert ist.
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 3 bis 6, wobei R4 jeweils unabhängig aus der Gruppe Halogen, -CH3-aFa, -OCH3-aFa, CN, NO2, C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkoxy, -COOH, -(CH2)1-3COOH, -(CH2)0-3COOH, -C(O)-Phenyl, -C(O)NH2, -C(O)NH-Phenyl -SO2NH2, -SO2C1-6-Alkyl, Phenyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch C1-6-Alkyl oder -C(O)OC1-6-Alkyl stammt.
  8. Verbindung nach Anspruch 3, bei der es sich um eine Verbindung der Formel (II)
    Figure 01010001
    in der A, X, Z1, R3 und R4 wie in Anspruch 3 definiert sind; oder um eines/n ihrer Salze, Solvate oder in-vivo hydrolysierbaren Ester handelt.
  9. Verbindung nach Anspruch 3, bei der es sich um eine Verbindung der Formel (IIa)
    Figure 01020001
    in der Het einen einkernigen Heterocyclylrest, der gegebenenfalls durch zwischen 1 und 3 Gruppen aus der Reihe R4 substituiert ist, bedeutet und A, X, Z1, R3 und R4 wie in Anspruch 3 definiert sind; oder um eines/n ihrer Salze, Solvate oder in-vivo hydrolysierbaren Ester handelt.
  10. Verbindung nach Anspruch 3, bei der es sich um eine Verbindung der Formel (IIf)
    Figure 01020002
    in der Het einen einkernigen Heterocyclylrest bedeutet, die Gruppen Het und C1-6-Alkyl unabhängig gegebenenfalls durch zwischen 1 und 3 Gruppen aus der Reihe R4 substituiert sind, die C1-6-Alkylgruppe gegebenenfalls eine Doppelbindung enthält, und A, X, Z, R3 und R4 wie in Anspruch 3 definiert sind; oder um eines/n ihrer Salze, Solvate oder in-vivo hydrolysierbaren Ester handelt.
  11. Verbindung nach einem der Ansprüche 8 bis 10, in der X unabhängig aus der Reihe -O-Z-, SO2N(R6)-Z- oder -N(R6)-Z- stammt; Z eine direkte Bindung oder -CH2- bedeutet; Z1 aus der Reihe direkte Bindung, -CH2-, -(CH2)2 oder
    Figure 01030001
    stammt; und R3 wie oben bei einer Verbindung der Formel (I) definiert ist; oder eines/r ihrer Salze, Solvate oder in-vivo hydrolysierbaren Ester.
  12. Verbindung nach einem der Ansprüche 3 bis 11, wobei A aus der Reihe Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Furanyl oder Thiazolyl stammt.
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 3 bis 12 oder eines/n ihrer Salze, Solvate oder in-vivo hydrolysierbaren Ester sowie ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  14. Verbindung der Formel (I) oder eines/r ihrer Salze, in-vivo hydrolysierbaren Ester oder Solvate gemäß Anspruch 1 zur Verwendung als Arzneimittel, mit der Maßgabe, daß, (i) wenn A Pyridyl oder Thiazolyl bedeutet, m 1 oder 2 bedeutet und n 0 bedeutet, R3 OH oder -O-C1-6-Alkyl bedeutet, R1 eine andere Bedeutung als Halogen, Amino oder Nitro annimmt; (ii) wenn A Pyridyl bedeutet, m = 0, n = 1, X -N(CH3)- oder -N(CH3)-CH2- bedeutet, R3 OH bedeutet, Y nicht Methyl bedeuten kann; (iii) wenn A Thiazolyl bedeutet, m 0 bedeutet, R3 OH bedeutet, (R2)n – wenn n 2 bedeutet – nicht Di-C1-6-alkyl-O- oder C1-6-Alkyl-OC1-6-Alkenyl-O- bedeuten kann und (R2)n – wenn n 3 bedeutet – nicht Tri-C1-6-alkyl-O- bedeuten kann; (iv) wenn A Pyridyl bedeutet, m 0 bedeutet oder m 1 bedeutet und R1 Halogen bedeutet, n 1 bedeutet und R2 Phenyl-CH2-O- bedeutet, R3 nicht OH bedeuten kann; und (v) wenn A Pyridyl bedeutet, R3 OH bedeutet, m 0 bedeutet, n 2 bedeutet und eine der Gruppen R2 Phenyl-CH2-O- bedeutet, die andere R2-Gruppe eine andere Bedeutung als CH3-S- oder CH3-SO2annehmen muß; (vi) wenn A 4-Carboxythiazolyl bedeutet, m = n = 1 und R1 = Methoxy, R2 eine andere Bedeutung als -O-CH2-CH=CH2 annehmen muß.
  15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), die folgendes umfaßt: (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IIIa) mit einer Verbindung der Formel (IIIb)
    Figure 01040001
    (b) bei Verbindungen der Formel (I), in der R3 Wasserstoff bedeutet, Entschützen einer Verbindung der Formel (IIIc)
    Figure 01050001
    in der P1 eine Schutzgruppe bedeutet; (c) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IIId) mit einer Verbindung der Formel (IIIe)
    Figure 01050002
    in der X' und X'' Gruppen umfassen, die, wenn sie miteinander reagieren, die Gruppe X bilden; (d) bei einer Verbindung der Formel (I), in der X oder X1 -SO-Z- oder -SO2-Z- bedeuten, Oxidieren der entsprechenden Verbindung der Formel (I), in der X bzw. X1 -S-Z- bedeutet; oder (e) bei einer Verbindung der Formel (I), in der R3 NHR6 bedeutet, Umsetzen einer Verbindung der Formel (IIIf) mit einer Verbindung der Formel (IIIg)
    Figure 01060001
    und anschließend, falls erforderlich (i) Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I); (ii) Entfernen von gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen; (iii) Bilden eines/n ihrer Salze, in-vivo hydrolysierbaren Ester oder Solvate.
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