DE60213861T2

DE60213861T2 - Orodispergierbare tabletten mit fexofenadin

Info

Publication number: DE60213861T2
Application number: DE60213861T
Authority: DE
Inventors: Amina Montreal FAHAM; Dominique Laval MARECHAL; Philippe Montreal CHENEVIER
Original assignee: Ethypharm SAS
Current assignee: Ethypharm SAS
Priority date: 2001-11-16
Filing date: 2002-11-14
Publication date: 2007-03-08
Anticipated expiration: 2022-11-15
Also published as: CN1592622A; WO2003041683A3; JP2010184938A; KR101020809B1; JP5525920B2; WO2003041683A2; US20050053654A1; HU229570B1; ES2269817T3; KR20050044512A; CN101849917A; KR20090117899A; EP1458387B1; ATE335483T1; US6723348B2; US20030099700A1; HUP0402293A3; CA2466580C; PL368610A1; HUP0402293A2

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft orodispergierbare Tabletten, umfassend beschichtete Körner von Fexofenadin. Die Erfindung betrifft auch die beschichteten Körner von Fexofenadin, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung der orodispergierbaren Tabletten.
Im Kontext der vorliegenden Erfindung bedeutet die Bezeichnung "orodispergierbare Tabletten" Tabletten, die sich in der Bukkalhöhle in weniger als 60 Sekunden, vorzugsweise in weniger als 40 Sekunden, bei Kontakt mit Speichel durch Bildung einer leicht zu schluckenden Suspension desintegrieren können.
Die Desintegrationszeit korrespondiert zu der Zeit zwischen dem Moment, in dem die Tablette in der Bukkalhöhle in Kontakt mit Speichel kommt und dem Moment, in dem die Suspension (die sich aus der Desintegration ohne Kauen der Tablette ergibt) geschluckt wird.
Hintergrund der Erfindung
Fexofenadin ist ein wohl bekanntes synthetisches Antiallergikum mit dem chemischen Namen (±)-4-[1-Hydroxy-4-[4(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinyl]-butyl]-α,α-dimethylbenzolessigsäure.
Fexofenadin, ein Metabolit von Terfenadin, ist ein Antihistamin mit einer selektiven peripheren H1-Rezeptor antagonistischen Aktivität.
Fexofenadin ist beispielsweise aus der US 4,254,129 bekannt. Es wird auf dem Gebiet anerkannt und ist kommerziell insbesondere als orale Tablette oder Kapsel unter der Marke Allegra^® erhältlich.
Die unter der Marke Allegra^® kommerziell erhältlichen Tabletten enthalten 30, 60 oder 180 mg Fexofenadinhydrochlorid (abhängig von der Dosierung) und als Exzipienten Natrium-Croscarmellose, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose und prägelatinierte Stärke. Diese Tabletten sind mit einer Filmbeschichtung beschichtet, basierend auf Hydroxypropylmethylcellulose, eine Mischung aus Eisenoxiden, Polyethylenglycol, Povidon, Silikondioxid und Titandioxid.
EP 1219291 , wobei es sich um Stand der Technik gemäß Art. 54(3) EPÜ handelt, beschreibt texturmaskierte Teilchen enthaltend Fexofenadin als Wirkstoff und eine polymere Überschichtungsmischung, bestehend aus cellulosischen oder Acrylpolymeren.
Fexofenadin ist bei oraler Verabreichung hoch aktiv. Obwohl vielfältige pharmazeutische Zusammensetzungen für die orale Verabreichung vorgeschlagen wurden, besteht immer noch ein Bedarf an kommerziell annehmbaren Fexofenadinformulierungen für die orale Verabreichung mit einer guten Patientenbequemlichkeit und -akzeptanz, insbesondere für Kinder oder ältere Personen.
Eine besondere Schwierigkeit bei der Formulierung von Fexofenadin in oralen pharmazeutischen Zusammensetzungen ist sein unangenehmer, stark bitterer Geschmack und Nachgeschmack.
Eine weitere Schwierigkeit bei der Formulierung von Fexofenadin in oralen pharmazeutischen Zusammensetzungen ist die niedrige Löslichkeit von Fexofenadin, insbesondere bei Magenzuständen (Löslichkeit von 0,2 mg Fexofenadin, HCl pro ml von pH 1,2 wäßriger Pufferlösung).
Es ist daher sehr wünschenswert, beschichtete Körner enthaltend Fexofenadin zu entwickeln, die den Geschmack maskierende Eigenschaften aufweisen, während sie eine schnelle Freisetzung der aktiven Substanz aus den Körnern ermöglichen und eine schnelle Absorption im Körper nach der oralen Verabreichung erlauben.
Weiterhin haben einige Patienten, insbesondere Kinder und ältere Personen, Schwierigkeiten beim Schlucken der Tabletten, selbst mit Flüssigkeiten.
Es wird geschätzt, daß 50 % der Population Probleme beim Schlucken der Tabletten zeigen. Dies führt zu schlechter oder sogar Nichtcompliance mit der Behandlung und hat so eine negative Auswirkung auf die Effizienz der Behandlung (H. Seager, 1998, J. Pharm. Pharmacol., 50, 375-382).
Andere desintegrierbare multipartikuläre Tabletten wurden bereits in US 5,464,632 , US 6,106,861 , WO 00/27357 und WO 00/51568 beschrieben. Der Wirkstoff befindet sich in Form von beschichteten Mikrokristallen oder beschichteten Mikrokörnern.
Bis jetzt existiert keine orale Formulierung von Fexofenadin, die insbesondere für Patienten mit Schwierigkeiten beim Schlucken geeignet ist oder für Patienten, die die Arzneimittel ohne Flüssigkeiten nehmen.
Es ist daher sehr wünschenswert, diese Situation zu verbessern und eine orodispergierbare Tablette zu entwickeln, die Fexofenadin enthält, die den Geschmack maskierende Eigenschaften aufweist und eine Schmackhaftigkeit präsentiert, so daß die Verabreichung der Tabletten für den Patienten nicht unangenehm ist und den Erhalt von pharmakokinetischen Parametern ermöglicht, die mindestens zu denjenigen bioäquivalent sind, die bei konventionellen oralen Formulierungen von Fexofenadin erhalten werden, beispielsweise den Tabletten, die unter der Marke Allegra^® erhältlich sind.
Die Anmelderin hat nun überraschend festgestellt, daß diese Eigenschaften erhalten werden können, indem eine Tablette, die Fexofenadin als Wirkstoff sowie eine Mischung aus Exzipienten, enthaltend mindestens ein Desintegrationsmittel, ein lösliches Verdünnungsmittel und ein Gleitmittel und optional ein Schwellmittel, ein Antistatikum, ein permeabilisierendes Mittel, Süßmittel, Geschmacksmittel und Farbstoffe enthält, in Form von beschichteten Körnern formuliert wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft orodispergierbare Tabletten, die sich in der Bukkalhöhle bei Kontakt mit Speichel durch Bildung einer leicht zu schluckenden Suspension in weniger als 60 Sekunden, vorzugsweise in weniger als 40 Sekunden, desintegrieren können, wobei diese Tabletten Fexofenadin als Wirkstoff in Form von beschichteten Körnern und eine Mischung aus Exzipienten, umfassend mindestens ein Desintegrationsmittel, ein lösliches Verdünnungsmittel, ein Gleitmittel und optional ein Schwellmittel, ein Antistatikum, ein permeabilisierendes Mittel, Süßmittel, Geschmacksmittel und Farbstoffe enthalten.
Obwohl die erfindungsgemäßen Tabletten sich in der Bukkalhöhle desintegrieren und eine Freisetzung des aktiven Wirkstoffs präsentieren, der derjenigen der konventionellen Formulierungen äquivalent ist, haben sie überraschend nichtsdestotrotz einen angenehmen Geschmack.
Weiterhin wurde festgestellt, daß die orodispergierbaren Tabletten der Erfindung eine hohe Stabilität und physikalische Integrität aufweisen, z.B. während der Lagerung, Verarbeitung, Verpackung und ähnlichem, während sie eine sehr gute Desintegrationsleistung beibehalten.
Fexofenadin kann in Form seines Racemats oder eines einzelnen Enantiomers verwendet werden, in freier Basenform oder in Säureadditionssalzform des Racemats oder von einem der einzelnen Enantiomere. Eine Säureadditionssalzform kann aus der freien Basenform auf konventionelle Weise und umgekehrt hergestellt werden. Beispiele für geeignete Säureadditionssalzformen beinhalten Hydrochlorid, Lactat und Ascorbat, vorzugsweise Hydrochlorid. Fexofenadin in Form eines Hydrochloridsalzes wird bevorzugt.
In einer bevorzugten Ausführungsform zeigen die Fexofenadinteilchen eine Teilchengröße, so daß 100 % der Teilchen eine durchschnittliche Größe von weniger als 20 μm aufweisen.
Bei den erfindungsgemäßen Tabletten liegt Fexofenadin in irgendeiner seiner Formen als beschichtete Körner vor.
In der gegenwärtigen Patentanmeldung wird die Bezeichnung "Fexofenadin" für die Bezeichnung irgendeiner seiner spezifischen Formen verwendet.
Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform hat die Tablette gemäß der Erfindung eine Härte von nicht weniger als 15 N, gemessen durch das Testverfahren der Europäischen Pharmakopöe (2.9.8).
Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform enthält die Tablette gemäß der Erfindung beschichtete Körner von Fexofenadin oder einem seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze und eine Mischung aus Exzipienten, wobei das Verhältnis der Mischung der Exzipienten zu den beschichteten Körners bei 0,4 bis 9, vorzugsweise 1,5 bis 5 und noch bevorzugter 2 bis 3 Gew.Teilen liegt, wobei die Mischung aus Exzipienten folgendes umfaßt:

– mindestens ein Desintegrationsmittel,
– ein lösliches Verdünnungsmittel,
– ein Gleitmittel,
– und optional ein permeabilisierendes Mittel, ein Schwellmittel, ein Antistatikum, Süßmittel, Geschmacksmittel und Farbstoffe.

Das Desintegrationsmittel wird ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Croscarmellose, erhältlich z.B. als Ac-di-sol^®, Crospovidon, erhältlich beispielsweise als Kollidon CL^®, und Mischungen daraus.
Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung präsentiert das lösliche Verdünnungsmittel, das in den Tabletten verwendet wird, Bindungseigenschaften. Das lösliche Verdünnungsmittel mit Bindungseigenschaften besteht aus einem Polyol mit weniger als 13 Kohlenstoffatomen und befindet sich entweder in Form von einem direkt komprimierbaren Produkt mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von 100 bis 500 μm oder in Form eines Pulvers mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von weniger als 100 μm, wobei dieses Polyol vorzugsweise ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Mannit, Xylit, Sorbit und Maltitol, wobei verstanden wird, daß Sorbit nicht allein verwendet werden kann und daß in dem Fall, in dem es nur ein lösliches Verdünnungsmittel mit Bindungseigenschaften gibt, es in Form eines direkt komprimierbaren Produkts verwendet wird, während in dem Fall, in dem es mindestens zwei lösliche Verdünnungsmittel mit Bindungseigenschaften gibt, eines in direkt komprimierbarer Form und das andere in Pulverform vorliegt, wodurch es dann möglich ist, daß die Polyole dieselben sind, wobei das Verhältnis von direkt komprimierbarem Polyol zu pulverförmigem Polyol 99/1 bis 20/80, vorzugsweise 80/20 bis 20/80 beträgt.
Der Anteil des Desintegrationsmittels liegt bei 3 bis 15 Gew.%, vorzugsweise 5 bis 15 Gew.%, im Fall einer Mischung ist jedes Desintegrationsmittel zwischen 1 und 10 Gew.%, vorzugsweise 5 bis 10 Gew.%, enthalten, und der Anteil des löslichen Verdünnungsmittel liegt bei 30 bis 90 Gew.%, vorzugsweise 40 bis 60 Gew.%, basierend in jedem Fall auf dem Gewicht der Tablette.
Das Gleitmittel wird ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Magnesiumstearat, Stearinsäure, Natriumstearylfumarat, mikronisiertem Polyoxyethylenglycol (mikronisiertes Macrogol 6000), Leukin, Natriumbenzoat und Mischungen daraus.
Die Menge an Gleitmittel liegt bei 0 bis 3 %, vorzugsweise 1 bis 2 Gew.%, basierend auf dem Gewicht der Tablette.
Das Gleitmittel kann in der Mischung aus Exzipienten dispergiert sein oder gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform über die Außenoberfläche der Tablette gesprüht werden. So befindet sich gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform der Tabletten der Erfindung das Gleitmittel in Pulverform und ist mindestens teilweise auf der Oberfläche der Tabletten vorgesehen.
Das permeabilisierende Mittel ermöglicht die Entstehung eines hydrophilen Netzwerks, das das Eindringen von Speichel erleichtert und daher die Desintegration der Tablette unterstützt.
Das permeabilisierende Mittel wird ausgewählt aus der Gruppe umfassend insbesondere Siliziumdioxid mit hoher Affinität für wäßrige Lösungsmittel, wie z.B. kolloidales Siliziumdioxid (Aerosil^®), ausgefälltes Siliziumdioxid (Syloid^® FP244), Maltodextrine, β-Cyclodextrine und Mischungen daraus.
Die Menge des permeabilisierenden Mittels liegt zwischen 0 und 5 %, vorzugsweise 0,5 und 2 Gew.%, basierend auf dem Gewicht der Tablette.
Ein Schwellmittel kann in die Mischung aus Exzipienten eingebaut werden. Das Schwellmittel wird ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stärke, modifizierter Stärke oder mikrokristalliner Cellulose.
Ein Antistatikum kann als Fließhilfe eingebaut werden, wobei das Antistatikum aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus mikronisiertem oder nicht-mikronisiertem Talk, Quarzstaub (Aerosil^® R972), kolloidalem Siliziumdioxid (Aerosil^® 200), ausgefälltem Siliziumdioxid (Syloid^® FP244) und Mischungen daraus.
Das Süßmittel kann in einer Mischung aus Exzipienten enthalten sein und kann aus der Gruppe ausgewählt werden bestehend aus insbesondere Aspartam, Kaliumacesulfam, Natriumsaccharinat, Neohesperidindihydrochalcon, Sucralose, Monoammoniumglycyrrhizinat und Mischungen daraus.
Die Geschmacksstoffe und Farben sind diejenigen, die konventionell in der Pharmazie für die Herstellung von Tabletten verwendet werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die beschichteten Körner aus Fexofenadin oder einem seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze.
Die Geschmacksmaskierung des Fexofenadins wird durch Beschichtung granulierter Mikrokristalle von Fexofenadin mit ein oder mehr Polymeren erreicht.
Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung sind die Körner von Fexofenadin oder einem seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze dadurch gekennzeichnet, daß die Körner beschichtet sind und daß sie folgendes enthalten:

– Mikrokristalle von Fexofenadin oder einem seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze,
– mindestens ein Bindemittel,
– optional ein Verdünnungsmittel, ein Antistatikum, ein Süßmittel und/oder einen Farbstoff.

Weiterhin können die Granulationsexzipienten auch Desintegrationsmittel und/oder Tenside enthalten.
Das Bindemittel wird ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus cellulosischen Polymeren wie z.B. Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose, Acrylpolymeren wie z.B. unlöslichem Acrylatammoniomethacrylat-Copolymer, Polyacrylat oder Polymethacryl-Copolymer, Povidonen, Copovidonen, Polyvinylalkoholen, Alginsäure, Natriumalginat, Stärke, prägelatinierte Stärke, Saccharose und ihren Derivaten, Guargummi, Polyethylenglycol, vorzugsweise ein Acrylpolymer, besonders bevorzugt Eudragit^® E100, und Mischungen davon.
Um die Granulierung des Fexofenadins oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze zu erhöhen, wird optional ein Verdünnungsmittel verwendet.
Das Verdünnungsmittel wird ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus mikrokristalliner Cellulose, Saccharose, Dicalciumphosphat, Stärken, Lactose und Polyolen mit weniger als 13 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Mannit, Xylit, Sorbit, Maltitol, pharmazeutisch annehmbaren Aminosäuren, wie z.B. Glycin, und ihren Mischungen.
Das Antistatikum, das als Fließhilfe verwendet werden kann, wird ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus mikronisiertem oder nicht-mikronisiertem Talk, Quarzstaub (Aerosil^® R972), kolloidalem Siliziumdioxid (Aerosil^® 200), ausgefälltem Siliziumdioxid (Syloid^® FP244) und Mischungen daraus.
Konventionelle pharmazeutisch annehmbare Süßmittel und/oder Färbemittel können in die Körner von Fexofenadin eingebaut werden.
In einer bestimmten Ausführungsform befindet sich das Korn von Fexofenadin oder einem seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze in Form eines Kerns eines granulierten Mikrokristalls von Fexofenadin, beschichtet mit mindestens einer Schicht umfassend Fexofenadin.
Der beschichtete Kern ist dadurch gekennzeichnet, daß der Kern und die Schicht jeweils 70 bis 95 %, vorzugsweise 80 bis 95 Gew.%, Fexofenadin oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze umfassen, wobei die Balance auf 100 % durch mindestens ein Bindemittel gebildet wird und wobei der beschichtete Kern vorteilhafterweise eine Kugel ist. Eine solche spezifische Struktur wurde bereits früher von der Anmelderin in der französischen Patentanmeldung FR 00 14803 beschrieben.
Gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung umfassen die Körner:

– von 10 bis 95 %, vorzugsweise von 50 bis 70 %, Fexofenadin oder eines der pharmazeutisch annehmbaren Salze davon,
– höchstens 20 Gew.%, vorzugsweise höchstens 10 Gew.%, Bindemittel relativ zum Gewicht von Fexofenadin oder einem seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze,
– höchstens 5 %, vorzugsweise 2 Gew.%, antistatisches Mittel relativ zum Gewicht der Körner
– optional ein Verdünnungsmittel zur Balance auf 100 %.

Um eine effiziente Geschmacksmaskierung und ein Auflösungsprofil der aktiven Substanz, so daß mehr als 70 % der aktiven Substanz in 30 Minuten freigesetzt werden, vorzugsweise mehr als 90 % in 30 Minuten, sicherzustellen, werden die Körner mit einer Beschichtungszusammensetzung beschichtet, die mindestens ein Beschichtungspolymer enthält, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus cellulosischen Polymeren, Acrylpolymeren und ihren Mischungen.
Unter den cellulosischen Polymeren werden Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose (HPC) und Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) in vorteilhafter Weise verwendet.
Unter den Acrylpolymeren wird ein unlösliches Ammoniomethacrylat-Copolymer (Eudragit^® RL100 oder RS100 oder Eudragit^® RL30D oder RS30D), Polyacrylat (Eudragit^® NE30D) oder Methacryl-Copolymere (Eudragit^® L100-55 oder Eudragit^® L30D, Eudragit^® E100, Eudragit^® EPO...) vorteilhafterweise verwendet, allein, in Kombination oder in Mischung mit pH-abhängigen Polymeren. Eudragit^® E100 oder eine Mischung aus Eudragit^® EPO und Eudragit^® NE30D werden bevorzugt.
In einer bevorzugten Ausführungsform sind Bindemittel und Beschichtungspolymer dasselbe Polymer.
Die hergestellte Beschichtungsflüssigkeit hat entweder eine Wasserbasis oder wird mit organischen Lösungsmitteln hergestellt. Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform ist diese Beschichtungsflüssigkeit dazu geeignet, durch eine konventionelle Sprühschichtausrüstung versprüht zu werden, z.B. einem Wirbelschichtbett ausgerüstet mit einem Top- oder Bottom-Einsatz (Wurster-Einsatz).
Optional werden permeabilisierende Mittel, Weichmacher, lösliche Mittel, Desintegrationsmittel und Tenside als Beschichtungsadditive zugefügt.
Der Weichmacher wird aus der Gruppe ausgewählt bestehend aus Triacetin, Triethylacetat, Triethylcitrat (Eudraflex^®), Ethylphthalat oder Mischungen daraus. Der Weichmacher wird in Anteilen von höchstens ungefähr 30 %, vorzugsweise 10 Gew.%, der Beschichtungspolymere verwendet.
Die löslichen Mittel werden insbesondere unter den Polyolen mit weniger als 13 Kohlenstoffatomen ausgewählt.
Das Desintegrationsmittel oder ein Tensid, das während der Granulierung und den Beschichtungsschritten zugefügt werden könnte, ermöglicht eine verbesserte Auflösung.
Das Tensid kann ein anionisches, nicht-ionisches, kationisches oder amphoteres Tensid sein.
Das Desintegrationsmittel wird ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Croscarmellose, erhältlich z.B. als Ac-di-sol^®, Crospovidon, erhältlich beispielsweise als Kollidon CL^®, und Mischungen daraus.
Der Teilchengrößenbereich der beschichteten Körner, umfassend Fexofenadin oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze, ist so angepaßt, daß eine effektive Geschmacksmaskierung mit einem annehmbaren Beschichtungsfaktor und einem guten Gefühl im Mund erhalten wird.
Vorteilhafterweise haben die beschichteten Körner gemäß der Erfindung eine Teilchengrößenverteilung zwischen 150 und 500 μm, vorzugsweise zwischen 150 und 425 μm, so daß mindestens 50 %, vorzugsweise mindestens 70 %, der Körner eine Teilchengröße zwischen 150 und 425 μm aufweisen und weniger als 15 % der Körner eine Teilchengröße von weniger als 150 μm aufweisen. Die Teilchengrößen werden gemäß konventionellen Verfahren gemessen, vorzugsweise durch Sieben.
Ein Granulierungsschritt wird benötigt, um eine solche Teilchengrößenverteilung zu erhalten.
In einer besonderen Ausführungsform umfassen die beschichteten Körner gemäß der Erfindung:

– 10 bis 95 %, vorzugsweise 40 bis 75 %, der Fexofenadinkörner oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze, vorzugsweise Fexofenadin HCl,
– 5 bis 90 %, vorzugsweise 10 bis 70 % und noch bevorzugter 25 bis 55 %, eines Beschichtungspolymers, vorzugsweise Eudragit^® E100, wobei die Prozentsätze pro Gewicht relativ zum Gewicht der Körner von Fexofenadin oder einem seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze ausgedrückt werden,
– 0 bis 10 % eines permeabilisierenden Mittels, vorzugsweise kolloidales Siliziumdioxid, wobei die Prozentsätze pro Gewicht relativ zum Gewicht des Beschichtungspolymers ausgedrückt werden.

Die Bestimmung von arbeitsfähigen Anteilen in jedem bestimmten Fall wird allgemein in der Fähigkeit des Fachmanns auf dem Gebiet liegen. Alle angegebenen Anteile und relativen Gewichtsbereiche wie oben beschrieben werden dementsprechend nur als indikativ für eine bevorzugte oder individuelle erfinderische Lehre verstanden werden.
Details betreffend die Exzipienten der Erfindung können in H.P. Fiedler "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Editio Cantor Verlag Aulendorf, Aulendorf, 4. überarbeitete und erweitere Auflage (1996); "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 2. Auflage, Hrsg. A. Wade und P.J. Weller (1994), Gemeinschaftsveröffentlichung von American Pharmaceutical Association, Washington, USA und The Pharmaceutical Press, London, England angetroffen werden oder von den jeweiligen Herstellern erhalten werden.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren für die Herstellung beschichteter Körner von Fexofenadin, das die folgenden sukzessiven Schritte umfaßt bestehend aus:

– Trockenmischen der Mikrokristalle von Fexofenadin oder einem seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze, optional mit einem antistatischen Mittel und/oder einem Verdünnungsmittel,
– Granulieren der in dem obigen Schritt erhaltenen Mischung durch Versprühen einer Lösung oder Suspension von mindestens einem Bindemittel,
– optional Beschichten der so erhaltenen Körner durch Versprühen mit einer Suspension oder einer Lösung umfassend Fexofenadin oder eines seines pharmazeutisch annehmbaren Salze mit mindestens einem Bindemittel,
– Beschichten der so erhaltenen Körner mit einer Suspension einer Beschichtungszusammensetzung,
– Trocknen der so erhaltenen beschichteten Körner.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung orodispergierbarer Tabletten, umfassend beschichtete Körner von Fexofenadin oder einem seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze.
Das Verfahren umfaßt die aufeinanderfolgenden Schritte bestehend aus:

– Trockenmischen der Mikrokristalle von Fexofenadin oder einem seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze, optional mit einem Antistatikum, einem Verdünnungsmittel, einem permeabilisierenden Mittel, einem Süßmittel und/oder einem Färbemittel,
– Granulieren der so erhaltenen Mischung durch Versprühen einer Lösung oder einer Suspension von mindestens einem Bindemittel darauf,
– optional Aufbringen einer Schicht über die so erhaltenen Körner durch Versprühen einer Suspension oder einer Lösung, umfassend Fexofenadin oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze mit mindestens einem Bindemittel,
– Beschichten der so erhaltenen Körner durch Versprühen einer Suspension, einer Dispersion oder einer Lösung der Beschichtungszusammensetzung darauf,
– Trocknen der so erhaltenen beschichteten Körner,
– Trockenmischen der beschichteten Körner und einer Mischung aus Exzipienten, bestehend aus mindestens einem Desintegrationsmittel, einem löslichen Verdünnungsmittel und optional einem Gleitmittel, einem permeabilisierenden Mittel, einem Schwellmittel, Süßmitteln, einem Antistatikum, Geschmacksmitteln und Farbstoffen,
– Komprimieren der Mischung der beschichteten Körner und Exzipienten zu einer Tablette.

Das Gleitmittel kann mit den Exzipienten für die Tablette vermischt werden, kann jedoch vorteilhafterweise vor dem Tablettieren auf die Oberfläche der Stempel gesprüht werden.
Bei diesem Verfahren von Mischen, Granulieren und Beschichten können die Schritte in unterschiedlichen oder derselben Ausrüstung durchgeführt werden, wobei jeder Schritt in Gegenwart einer Mischung aus Exzipienten durchgeführt wird, die identisch sind oder sich unterscheiden.
Für das Granulieren können Hochschermischer, Planetenmischer oder ein Wirbelbett mit einem Einsatz, der für eine Bottom Spray-Granulierung, Tangential-Spray-Granulierung, Top Spray-Granulierung geeignet ist, verwendet werden, wobei eine Bottom Spray-Granulierung bevorzugt wird.
In einer vorteilhaften Ausführungsform wird jeder Schritt in einem Wirbelbett durchgeführt, wie beispielsweise in Glatt GPCG-1, GPCG-3, GPCG-5 oder GPCG 120, ist jedoch nicht hierauf begrenzt.
Für das Beschichten können Bottom-, Top- und Tangential-Spray-Verfahren verwendet werden wie auch Schichtverfahren, wobei das Bodensprühverfahren der Beschichtung bevorzugt wird.
Für das Komprimieren der Mischung von beschichteten Körnern und Exzipienten zu einer Tablette können verschiedene Stempel verwendet werden mit Durchmessern zwischen 8 und 17 mm, abhängig von der Dosierung der Tablette.
Verschiedene Formen können verwendet werden, wie z.B. eine flache Form, vorteilhafterweise mit abgeschrägten Kanten oder "Polo"-Stempeln.
Die orodispergierbaren Tabletten der vorliegenden Erfindung zeigen eine schnelle Desintegration in der Bukkalhöhle bei Kontakt mit Speichel ohne Kauen in weniger als 60 Sekunden, vorzugsweise in weniger als 40 Sekunden, haben einen angenehmen Geschmack und eine Schmackhaftigkeit und sind daher aufgrund der deutlich erhöhten Einfachheit der Verabreichung und der Aufnahme sehr angenehm für den Patienten und die Akzeptanz des Patienten.
Zusätzlich zeigen die Tabletten der Erfindung eine überraschend hohe physikalische Stabilität und sind einfach zu verarbeiten und zu verpacken.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform haben die Tabletten der Erfindung die folgende Zusammensetzung:

– Körner von Fexofenadin HCl beschichtet mit Eudragit^® E100
– und eine Mischung aus Exzipienten, bestehend aus Eudragit^® E100, Mannitpulver, granulärem Mannit, Crospovidon, ausgefälltem Siliziumdioxid, Süßmitteln und Geschmacksstoffen.

Für die Herstellung der Tabletten wird Isopropanol als Lösungsmittel verwendet und während den Beschichtungs- und Granulierungsverfahren entfernt.

Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform hat die Tablette der Erfindung die folgende Zusammensetzung: Beschich tete Fexofenadinkörner

– Fexofenadin HCl	40-80 %
– Eudragit^® E100	20-60 %
– ausgefälltes Siliziumdioxid	0-5 %

wobei die Prozentsätze pro Gewicht der beschichteten Körner berechnet werden. Exzipienten für die Formulierung der Tablette

– beschichtete Fexofenadinkörner	10-45 %
– Mannitpulver und/oder körniges Mannit	50-90 %
– Crospovidon	2-15 %
– ausgefälltes Siliziumdioxid	0-5 %
– Magnesiumstearat	0-5 %
– Sucralose	0-5 %
Geschmacksstoffe	0-2 %

wobei die Prozentsätze pro Gewicht der Tablette berechnet werden.

Für die Herstellung der Tabletten wird Isopropanol als Lösungsmittel verwendet und während den Beschichtungs- und Granulierungsverfahren entfernt.
Die Tabletten sind insbesondere für die Behandlung von saisonaler allergischer Rhinitis bei Erwachsenen und Kindern von 6 Jahren oder älter effektiv.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung von beschichteten Körnern von Fexofenadin mit einer Mischung aus Exzipienten wie oben beschrieben für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Symptomen, die mit saisonaler allergischer Rhinitis assoziiert sind.
Die erfindungsgemäßen Fexofenadintabletten werden den Patienten oral verabreicht.
Die effektiv behandelten Symptome beinhalten Niesen, Rhinorrhoe, juckende Nase/Gaumen/Kehle, juckende/wäßrige Rhinitis.
Die Verwendbarkeit der Tabletten der vorliegenden Erfindung kann in üblichen Bioverfügbarkeitstests oder Standardtiermodellen beobachtet werden, z.B. zur Sicherstellung von Dosierungen der vorliegenden Tabletten, die Blutniveaus von Fexofenadinhydrochlorid ergeben, die den Blutniveaus mit therapeutischer Wirkung der Verabreichung von bekannten oralen Fexofenadin-Dosierungsformen, z.B. einer Tablette, entsprechen.
Die geeignete Dosis wird natürlich abhängig von beispielsweise dem Wirt und der Natur und Schwere des zu behandelnden Zustandes variieren. Im allgemeinen zeigte sich, daß zufriedenstellende Ergebnisse bei Tieren jedoch durch tägliche Behandlungen erhalten werden. Beim Menschen liegt eine angezeigte tägliche Dosis im Bereich von ungefähr 10 bis ungefähr 500 mg pro Tag, vorzugsweise 30 bis 180 mg, beispielsweise in geeigneter Weise in verteilten Dosierungen von bis zu viermal pro Tag oder einmal täglich verabreicht. Bevorzugte Dosierungen, ausgedrückt als Fexofenadin HCl, für Kinder von 6 bis 11 Jahren liegen bei ungefähr 30 mg zweimal am Tag und für Erwachsene und Kinder von 12 Jahren oder älter bei ungefähr 60 mg zweimal am Tag oder 180 mg einmal am Tag.
Die Erfindung wird im Detail in den folgenden Beispielen illustriert.
Beispiele
Die Teilchengröße von Fexofenadin HCl, verwendet für die Herstellung von Körnern der Beispiele 1 bis 4, wird mit einer konventionellen Laserausrüstung gemessen.
Die Teilchengrößenverteilung hat die folgenden Eigenschaften:
In den unten stehenden Beispielen werden die folgenden Exzipienten verwendet:

• Methacrylsäurepolymer, vertrieben unter der Marke Eudragit^® EPO oder Eudragit^® E100
• Polyacrylat, vertrieben unter der Marke Eudragit^® NE30D
• Mannitpulver
• granuläres Mannit 300
• Sucralose
• Aspartam
• Pfefferminze, Wildbeere ("wildberry"), als Geschmacksmittel
• ausgefälltes Siliziumdioxid, vertrieben unter dem Namen Syloid FP244
• Polyvinylpyrrolidon, vertrieben unter dem Namen PVP K90

Die Beispiele 1 bis 4 betreffen die Herstellung von beschichteten Fexofenadinkörnern.
Beispiel 1
Granulierunasschritt
500 g Fexofenadin HCl, vermischt mit 15 g Syloid FP244, wurden in einem Wirbelbett mit 465 g einer Mischung aus Eudragit EPO/Eudragit NE30D (50/50) in Wasser bei 16 % (Gewicht/Gewicht) granuliert.
Beschichtungsschritt
Die so erhaltenen Körner wurden in einem Wirbelbett, ausgerüstet mit einem Top-Einsatz, durch Versprühen einer Dispersion von 465 g einer Mischung aus Eudragit EPO/Eudragit NE30D (50/50) in Wasser bei 16 % (Gewicht/Gewicht) darauf beschichtet.
Die Beschichtungsmenge betrug 12,5 Gew.% im Hinblick auf das Gewicht der Fexofenadin HCl-Körner.
Die Auflösungsraten der so erhaltenen beschichteten Körner wurden durch das folgende Verfahren gemessen:

– Apparat: SP Apparat II (Paddelverfahren)
– Geschwindigkeit: 50 Upm
– Volumen: 90 ml von HCl 0,001 N pH 3,0*
– Temperatur: 37,0°C ± 0,5°C
– Probennahme (5 ml): 2,5, 7,5, 15, 30 und 60 Minuten
– HPLC-Nachweis: UV bei 220 nm
– HPLC-Säule: Zorbax SB-Phenyl, 5 μm, 4,6 × 250 mm
– Injektionsvolumen: 20 μl
– mobile Phase: Acetonitril: 0,03 M Essigsäure enthaltend Triethylamin pH 5,25 (36:64)
– Auflösungsmedium: HCl 0,001 N eingestellt auf pH 3,0±0,5 (falls nötig) mit o-Phosphorsäure

Die Ergebnisse werden in der folgenden Tabelle 1 angegeben:
Tabelle 1
Mehr als 80 % des Fexofenadins ist nach 30 Minuten aufgelöst, die Geschmacksmaskierung ist effizient.
Beispiel 2
Granulierunasschritt
500 g Fexofenadin HCl, vermischt mit 15 g Syloid FP244, wurden in einem Wirbelbett mit 30 g einer wäßrigen Lösung von PVP K90 bei 8 % (Gewicht/Gewicht) granuliert.
Beschichtungsschritt
Die so erhaltenen Körner wurden in einem Wirbelbett, ausgerüstet mit einem Top-Einsatz, durch Versprühen einer Mischung aus Eudragit EPO/Eudragit NE30D (60/40) in Wasser bei 16 % (Gewicht/Gewicht) darauf beschichtet.
Die Beschichtungsmenge betrug 40 Gew.% im Hinblick auf das Gewicht der Fexofenadin HCl-Körner.
Die Teilchengrößenverteilung (Siebverfahren) ist in der folgenden Tabelle angegeben.
Tabelle 2
Die Auflösungsraten der Körner wurden wie in Beispiel 1 oben angegeben gemessen.
Die Ergebnisse werden in der folgenden Tabelle 3 dargestellt:
Tabelle 3
Mehr als 80 % des Fexofenadins ist nach 30 Minuten aufgelöst, die Geschmacksmaskierung ist effizient.
Beispiel 3
Granulierungsschritt
1.000 g Fexofenadin HCl, vermischt mit 30 g Syloid FP244, wurden in einem Wirbelbett, ausgerüstet mit einem Wurster-Einsatz, mit 1.500 g einer Lösung aus Eudragit E100 in Isopropanol bei 12 % (Gewicht/Gewicht) granuliert.
Beschichtungsschritt
Die so erhaltenen Körner wurden in einem Wirbelbett, ausgerüstet mit einem Top-Einsatz, durch Versprühen einer polymeren Dispersion von 3.900 g Eudragit E100 in Isopropanol bei 12 % (Gewicht/Gewicht), enthaltend 1 % Syloid FP244, darauf beschichtet.
Die Beschichtungsmenge betrug 38 Gew.% im Hinblick auf das Gewicht der Fexofenadin HCl-Körner.
Die Teilchengrößenverteilung (Siebverfahren) ist in der folgenden Tabelle angegeben.
Tabelle 4
Die Auflösungsraten der Körner wurden wie in Beispiel 1 oben angegeben gemessen.
Die Ergebnisse werden in der folgenden Tabelle 5 dargestellt:
Tabelle 5
Mehr als 80 % des Fexofenadins ist nach 30 Minuten aufgelöst, die Geschmacksmaskierung ist effizient.
Beispiel 4
Granulierungsschritt
1.000 g Fexofenadin HCl, vermischt mit 30 g Syloid FP244, wurden in einem Planetenmischer mit 400 g einer Lösung Eudragit E100 in Isopropanol bei 12 % (Gewicht/Gewicht) granuliert.
Beschichtungsschritt
Die so erhaltenen Körner wurden in einem Wirbelbett, ausgerüstet mit einem Wurster-Einsatz, durch Versprühen einer Lösung von Eudragit E100 in Isopropanol bei 10 % (Gewicht/Gewicht), enthaltend 1 % Syloid FP244, darauf beschichtet.
Die Beschichtungsmenge betrug 30 Gew.% im Hinblick auf das Gewicht der Fexofenadin HCl-Körner.
Die Auflösungsraten der Körner wurden wie in Beispiel 1 oben angegeben gemessen.
Die Ergebnisse werden in der folgenden Tabelle 6 dargestellt:
Tabelle 6
100 % des Fexofenadins ist nach 30 Minuten aufgelöst, die Geschmacksmaskierung ist effizient.
Die Beispiele 5 bis 8 betreffen die Herstellung von Tabletten.
Beispiel 5
Drei Arten von Tabletten, T1, T2, T3, wurden unter Verwendung beschichteter Körper von Fexofenadin hergestellt, die unterschiedliche Beschichtungsverhältnisse zeigten. Die beschichteten Fexofenadinkörner wurden wie in Beispiel 3 oben erhalten, wobei jedoch drei unterschiedliche Beschichtungsverhältnisse von 30, 35 und 40 verwendet wurden.
Dann wurde eine Menge von jedem Typ der beschichteten Körner, korrespondierend zu 180 mg Fexofenadin HCl, vollständig 15 Minuten mit den folgenden Tablettenexzipienten vermischt.

Crospovidon 10 %

Siliziumdioxid 0,5 %

Magnesiumstearat 0,5 %

Aspartam 2 %

Geschmacksstoff 1 %

Mannitpulver (60 μm)/granulär (330 μm) (2/1) auf 100 %
Die Prozentsätze sind als Prozentsatz des Gesamtgewichts der Tablette ausgedrückt.
Die erhaltene homogene Mischung wurde in eine Tablettiermaschine eingeführt, ausgerüstet mit 14 mm Durchmesser Polo-Stempeln.
Diese Tabletten T1, T2 und T3 wurden erhalten.
Für jede so erhaltene Tablette wurde Gewicht, Härte, Desintegrationszeit im Mund, Gefühl im Mund und Geschmack gemessen.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 dargestellt.
Tabelle 7
T1, T2, T3 präsentieren eine annehmbare Auflösungsrate mit gutem Geschmack und angenehmen Gefühl im Mund und desintegrieren in der Bukkalhöhle in weniger als 30 Sekunden.
Beispiel 6
Wie in Beispiel 5 wurden drei Tablettenarten (T4, T5, T6), die beschichtete Fexofenadinkörner mit Beschichtungsverhältnissen von 30, 35 und 40 präsentierten, hergestellt, wobei jedoch eine Fexofenadin HCl-Menge entsprechend 30 mg pro Tablette verwendet wurde.
Die erhaltene homogene Mischung wurde in eine Tablettiermaschine eingeführt, ausgerüstet mit Polo-Stempeln, wie in der Tabelle beschrieben.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 8 dargestellt.
Tabelle 8
Die Tabletten T4, T5 und T6 präsentieren einen angenehmen Geschmack und ein angenehmes Gefühl im Mund und desintegrieren in der Bukkalhöhle in weniger als 30 Sekunden.
Beispiel 7
Tabletten T7 gemäß der Formel von T2 von Beispiel 5 werden hergestellt, wobei ein Verhältnis von pulverförmigem Mannit/granulärem Mannit von 1/1 verwendet wird, enthaltend eine Fexofenadin HCl-Menge entsprechend 180 mg pro Tablette.
Die erhaltene homogene Mischung wurde in eine Tablettiermaschine eingeführt, die mit 14 mm Durchmesser Polo-Stempeln ausgerüstet war.
Die Desintegrationszeit im Mund, das Gefühl im Mund und der Geschmack wurden bewertet.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 9 dargestellt.
Tabelle 9
Die Tabletten T7 mit einem pulverförmigen/körnigen Mannitverhältnis von 1/1 (G/G) präsentieren einen guten Geschmack und ein angenehmes Gefühl im Mund und desintegrieren in der Bukkalhöhle in weniger als 30 Sekunden.
Beispiel 8
Drei Tablettenarten (T8, T9, T10) gemäß Formel T2 von Beispiel 5 wurden hergestellt, wobei jedoch drei unterschiedliche Crospovidon-Verhältnisse von 5, 7,5 und 10 Gew.% verwendet wurden.
Die erhaltene homogene Mischung wurde in eine Tablettiermaschine eingeführt, die mit einem 14 mm Durchmesser Polo-Stempel ausgerüstet war.
So wurden die Tabletten T8, T9 und T10 erhalten. Die Desintegrationszeit im Mund, Härte, Gefühl im Mund und Geschmack wurden bewertet und die Ergebnisse sind in Tabelle 10 dargestellt.
Tabelle 10
Die Tabletten T8, T9 und T10 präsentieren einen angenehmen Geschmack und ein angenehmes Gefühl im Mund und desintegrieren in der Mundhöhle in weniger als 30 Sekunden.
Beispiel 9: Pharmakokinetische Studien
Eine Bioäquivalenzstudie wurde mit zwei Tabletten (T11 und T12) gemäß der Erfindung gegenüber Allegra^® 180 mg (Referenz) durchgeführt.
15 Subjekte erhielten T11 versus Referenz und 13 Subjekte erhielten T12 jeweils gegen die Referenz.

Die jeweiligen Zusammensetzungen von T11 und T12 sind unten angegeben:

Tabletten

beschichtete Körner, korrespondierend zu 180 mg	30 %
Fexofenadin HCl
Crospovidon	5 %
Siliziumdioxid	0,5 %
Magnesiumstearat	1 %
Sucralose	2 %
Geschmacksmittel	0,2 %
Mannitpulver (60 μm)/granulär (330 μm) (1/1)	auf 100 %

Die Tabletten wurden gemäß dem Verfahren von Beispiel 5 oben hergestellt. Die Tabletten (Prototyp und Referenz) wurden fastenden Patienten verabreicht. Die für jeden Prototyp A und B und die Referenz erhaltenen pharmakokinetischen Parameter sind in den Tabellen 11 und 12 aufgeführt:
Tabelle 11
T11 unter fastenden Bedingungen hat eine leicht höhere Bioverfügbarkeit im Vergleich zur Referenz.
Tabelle 12
T12 unter fastenden Bedingungen ist relativ zur Referenztablette bioäquivalent.

Claims

Orodispergierbare Tabletten, die in der Bukkalhöhle bei Kontakt mit Speichel durch Bildung einer leicht zu schluckenden Suspension in weniger als 60 Sekunden desintegrieren können, enthaltend: (i) Fexofenadin oder mindestens ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in Form von beschichteten Körnern und (ii) eine Mischung von Exzipienten, umfassend mindestens ein Desintegrationsmittel, ein lösliches Verdünnungsmittel, ein Gleitmittel.
Orodispergierbare Tabletten gemäß Anspruch 1, die in weniger als 40 Sekunden desintegrieren können.
Orodispergierbare Tabletten gemäß Anspruch 1, wobei die Mischung von Exzipienten weiterhin ein Schwellmittel, ein Antistatikum, ein Permeabilisierungsmittel, Süßmittel, Geschmacksmittel oder Farbstoffe umfaßt.
Orodispergierbare Tabletten gemäß Anspruch 1, wobei das Gewichtsverhältnis der Mischung von Exzipienten zu den beschichteten Körnern 0,4 bis 9 beträgt.
Orodispergierbare Tabletten gemäß Anspruch 4, wobei das Gewichtsverhältnis der Mischung von Exzipienten zu den beschichteten Körnern 1,5 bis 5 beträgt.
Orodispergierbare Tabletten gemäß Anspruch 5, wobei das Gewichtsverhältnis der Mischung von Exzipienten zu den beschichteten Körnern 2 bis 3 beträgt.
Orodispergierbare Tabletten gemäß Anspruch 1, wobei das Desintegrationsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Croscarmellose, Crospovidon und Mischungen davon.
Orodispergierbare Tabletten gemäß Anspruch 1, wobei das lösliche Verdünnungsmittel Bindungseigenschaften aufweist und aus einem Polyol mit weniger als 13 Kohlenstoffatomen besteht und sich entweder in Form von einem direkt komprimierbaren Produkt mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von 100 bis 500 μm oder in Form eines Pulvers mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von weniger als 100 μm befindet, wobei dieses Polyol vorzugsweise ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Mannit, Xylit, Sorbit und Maltitol, wobei verstanden wird, daß Sorbit nicht allein verwendet werden kann und daß in dem Fall, in dem es nur ein lösliches Verdünnungsmittel mit Bindungseigenschaften gibt, es in Form eines direkt komprimierbaren Produkts verwendet wird, während in dem Fall, in dem es mindestens zwei lösliche Verdünnungsmittel mit Bindungseigenschaften gibt, eines in direkt komprimierbarer Form und das andere in Pulverform vorliegt, wodurch es dann möglich ist, daß die Polyole dieselben sind, wobei das Verhältnis von direkt komprimierbarem Polyol zu pulverförmigem Polyol 99/1 bis 20/80, vorzugsweise 80/20 bis 20/80 beträgt.
Orodispergierbare Tabletten gemäß Anspruch 1, wobei der Anteil des Desintegrationsmittels 3 bis 15 Gew.% und der Anteil des löslichen Verdünnungsmittels 30 bis 90 Gew.% ausmacht, wobei die Prozentsätze auf dem Gewicht der Tablette basieren.
Orodispergierbare Tabletten gemäß Anspruch 9, wobei der Anteil des Desintegrationsmittels 5 bis 15 Gew.% und der Anteil des löslichen Verdünnungsmittels 40 bis 60 Gew.% ausmacht, wobei die Prozentsätze auf dem Gewicht der Tablette basieren.
Orodispergierbare Tabletten gemäß Anspruch 1, wobei das Gleitmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Magnesiumstearat, Stearinsäure, Natriumstearylfumarat, mikronisiertem Polyoxyethylenglycol, Leukin, Natriumbenzoat und Mischungen daraus.
Orodispergierbare Tabletten gemäß Anspruch 3, wobei das Süßmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Aspartam, Kaliumacesulfam, Natriumsaccharinat, Neohesperidindihydrochalcon, Sucralose, Monoammoniumglycyrrhizinat und Mischungen daraus.
Orodispergierbare Tabletten gemäß Anspruch 11, wobei das Gleitmittel in Pulverform vorliegt und mindestens teilweise auf der Oberfläche der Tabletten angeordnet ist.
Körner von Fexofenadin oder einem seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze, wobei die Körner beschichtet sind und folgendes enthalten: Mikrokristalle von Fexofenadin oder einem seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze, mindestens ein Bindemittel, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus cellulosischen Polymeren wie z.B. Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose, Acrylpolymeren wie z.B. unlöslichem Acrylatammoniomethacrylat-Copolymer, Polyacrylat oder Polymethacryl-Copolymer, Povidonen, Copovidonen, Polyvinylalkoholen, Alginsäure, Natriumalginat, Stärke, prägelatinierte Stärke, Saccharose und ihren Derivaten, Guargummi, Polyethylenglycol und Mischungen davon.
Körner gemäß Anspruch 14, die weiterhin ein Verdünnungsmittel enthalten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus mikrokristalliner Cellulose, Saccharose, Dicalciumphosphatstärken, Lactose, Polyolen mit weniger als 13 Kohlenstoffatomen wie z.B. Mannit, Xylit, Sorbit, Maltitol, pharmazeutisch annehmbaren Aminosäuren wie z.B. Glycin, und ihren Mischungen, einem antistatischen Mittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus mikronisiertem oder nicht-mikronisiertem Talk, Quarzstaub, ausgefälltem und kolloidalem Siliziumdioxid, einem Süßmittel oder einem Färbemittel.
Körner gemäß Anspruch 14, die weiterhin ein Desintregrationsmittel umfassen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Croscarmellose, Crospovidon und Mischungen daraus, oder ein Tensid, das ein anionisches, nicht-ionisches, kationisches oder amphoteres Tensid sein kann.
Körner gemäß Anspruch 15, umfassend: 10 bis 95 % Fexofenadin oder eines der pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, höchstens 20 Gew.% Bindemittel relativ zum Gewicht von Fexofenadin oder einem seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze, höchstens 5 % antistatisches Mittel relativ zum Gewicht der Körner.
Körner gemäß Anspruch 17, umfassend: 50 bis 70 % Fexofenadin oder eines der pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, höchstens 10 Gew.% Bindemittel relativ zum Gewicht von Fexofenadin oder einem seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze, höchstens 2 % antistatisches Mittel relativ zum Gewicht der Körner.
Körner gemäß Anspruch 17, weiterhin umfassend ein Verdünnungsmittel für eine Balance auf 100 %.
Körner gemäß Anspruch 18, weiterhin umfassend ein Verdünnungsmittel für eine Balance auf 100 %.
Körner gemäß Anspruch 14, wobei sie mit einer Beschichtungszusammensetzung beschichtet sind, enthaltend mindestens ein Beschichtungspolymer, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus cellulosischen Polymeren wie z.B. Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose, Acrylpolymeren wie z.B. unlöslichem Acrylatammoniomethacrylat-Copolymer, Polyacrylat oder Methacryl-Copolymeren, und Mischungen daraus.
Körner gemäß Anspruch 21, wobei die Beschichtungszusammensetzung weiterhin permeabilisierende Mittel, Weichmacher, lösliche Mittel, Desintegrationsmittel oder Tenside enthält.
Körner gemäß Anspruch 22, umfassend: 10 bis 95 % Körner von Fexofenadin oder einem seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze, 5 bis 90 % eines Beschichtungspolymers, wobei die Prozentsätze durch Gewicht relativ zum Gewicht der Körner von Fexofenadin oder einem seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze ausgedrückt werden, 0 bis 10 % permeabilisierendes Mittel, wobei die Prozentsätze als Gewicht relativ zum Gewicht des Beschichtungspolymers ausgedrückt werden.
Körner gemäß Anspruch 23, umfassend: 40 bis 75 % Körner von Fexofenadin oder einem seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze, 10 bis 70 % eines Beschichtungspolymers, wobei die Prozentsätze durch Gewicht relativ zum Gewicht der Körner von Fexofenadin oder einem seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze ausgedrückt werden, 0 bis 10 % kolloidales Siliziumdioxid als permeabilisierendes Mittel, wobei die Prozentsätze als Gewicht relativ zum Gewicht des Beschichtungspolymers ausgedrückt werden.
Körner gemäß Anspruch 24, umfassend 25 bis 55 % eines Beschichtungspolymers.
Körner gemäß Anspruch 23, umfassend Fexofenadinhydrochlorid.
Beschichtete Körner von Fexofenadin oder einem seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze gemäß Anspruch 14, die mit einer Beschichtung enthaltend Fexofenadin beschichtet sind, wobei die Körner und die Beschichtungsschicht jeweils 70 bis 95 Gew.% Fexofenadin oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze umfassen, wobei die Balance auf 100 % durch mindestens ein Bindemittel gebildet wird.
Beschichtete Körner von Fexofenadin oder einem seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze gemäß Anspruch 27, die mit einer Beschichtung enthaltend Fexofenadin beschichtet sind, wobei die Körner und die Beschichtungsschicht jeweils 80 bis 95 Gew.% Fexofenadin oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze umfassen, wobei die Balance auf 100 % durch mindestens ein Bindemittel gebildet wird.
Verfahren zur Herstellung von Körnern gemäß Anspruch 14, wobei dieses die aufeinanderfolgenden Schritte umfaßt, bestehend aus: Trockenmischen der Mikrokristalle von Fexofenadin oder einem seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze, Granulieren der in dem obigen Schritt erhaltenen Mischung durch Versprühen einer Lösung oder Suspension von mindestens einem Bindemittel, Beschichten der so erhaltenen Körner mit einer Suspension einer Beschichtungszusammensetzung, Trocknen der so erhaltenen beschichteten Körner.
Verfahren für die Herstellung von Körnern gemäß Anspruch 15, wobei dieses die aufeinanderfolgenden Schritte umfaßt, bestehend aus: Trockenmischen der Mikrokristalle von Fexofenadin oder einem seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze mit einem antistatischen Mittel oder einem Verdünnungsmittel, Granulieren der in dem obigen Schritt erhaltenen Mischung durch Versprühen einer Lösung oder Suspension von mindestens einem Bindemittel, Beschichten der so erhaltenen Körner mit einer Suspension einer Beschichtungszusammensetzung, Trocknen der so erhaltenen beschichteten Körner.
Verfahren für die Herstellung von Körnern gemäß Anspruch 27, wobei dieses die aufeinanderfolgenden Schritte umfaßt, bestehend aus: Trockenmischen der Mikrokristalle von Fexofenadin oder einem seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze, Granulieren der in dem obigen Schritt erhaltenen Mischung durch Versprühen einer Lösung oder Suspension von mindestens einem Bindemittel, Aufbringen einer Schicht über die so erhaltenen Körner durch Versprühen einer Suspension oder einer Lösung, umfassend Fexofenadin oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze mit mindestens einem Bindemittel darauf, Beschichten der so erhaltenen Körner mit einer Suspension einer Beschichtungszusammensetzung, Trocknen der so erhaltenen beschichteten Körner.
Verfahren gemäß Anspruch 31, wobei dieses die aufeinanderfolgenden Schritte umfaßt, bestehend aus: Trockenmischen der Mikrokristalle von Fexofenadin oder einem seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze mit einem antistatischen Mittel oder einem Verdünnungsmittel, Granulieren der in dem obigen Schritt erhaltenen Mischung durch Versprühen einer Lösung oder Suspension von mindestens einem Bindemittel, Aufbringen einer Schicht über die so erhaltenen Körner durch Versprühen einer Suspension oder einer Lösung, umfassend Fexofenadin oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze mit mindestens einem Bindemittel darauf, Beschichten der so erhaltenen Körner mit einer Suspension einer Beschichtungszusammensetzung, Trocknen der so erhaltenen beschichteten Körner.
Verfahren für die Herstellung von Tabletten gemäß Anspruch 1, umfassend die aufeinanderfolgenden Schritte: Herstellung von beschichteten Körnern von Fexofenadin oder einem seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze, Trockenmischen der beschichteten Körner und einer Mischung von Exzipienten, umfassend mindestens ein Desintregrationsmittel und ein lösliches Verdünnungsmittel, Komprimieren der Mischung der beschichteten Körner und Exzipienten in eine Tablette.
Verfahren für die Herstellung von Tabletten gemäß Anspruch 33, wobei die Mischung von Exzipienten weiterhin ein Gleitmittel, ein Permeabilisierungsmittel, ein Schwellmittel, Süßmittel, ein Antistatikum, Geschmacksstoffe und Farbstoffe umfaßt.
Verwendung einer Zusammensetzung, enthaltend (i) Fexofenadin oder mindestens eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze in Form von beschichteten Körnern und (ii) eine Mischung von Exzipienten, umfassend mindestens ein Desintegrationsmittel, ein lösliches Verdünnungsmittel, ein Gleitmittel zur Herstellung einer orodispergierbaren Tablette gemäß Anspruch 1, um oral an Patienten verabreicht zu werden, die an Symptomen leiden, die mit einer saisonalen allergischen Rhinitis assoziiert sind.