DE102004034043A1

DE102004034043A1 - Feste pharmazeutische Zusammensetzung, die Mirtazapin enthält

Info

Publication number: DE102004034043A1
Application number: DE102004034043A
Authority: DE
Inventors: Aleša Punčuh-Kolar; Urška Turk; Maja Kincl; Tadeja Rajer; Andrej Ferlan; Barbara Gartnar; Lidia Černoša
Original assignee: KRKA Tovarna Zdravil dd
Current assignee: KRKA dd
Priority date: 2004-07-13
Filing date: 2004-07-13
Publication date: 2006-02-09
Also published as: WO2006005578A3; EA200700207A1; UA87152C2; PT1773300E; EA013739B1; EP1773300B1; EP1773300A2; WO2006005578A2

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft feste pharmazeutische Zusammensetzungen, die Mirtazapin und ein Cellulosederivat enthalten, und insbesondere Granulatkörner und oral zerfallende Tabletten.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine feste pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, die 2-Methyl-1,2,3,4,10,14β-hexahydrobenzo[c]pyrazino[1,2a]pyrido-[3,2f]-azepin, im Folgenden durch seinen generischen Namen "Mirtazapin" bezeichnet, und insbesondere solche enthält, die in Form von oral zerfallenden Tabletten vorliegt.
Mirtazapin ist als Antidepressivum bekannt und als ein noradrenergisches und spezifisch serotenergisches Antidepressivum (NaSSA) anerkannt, das sowohl noradrenergische und serotenergische Neurotransmission mittels eines Antagonismus in den präsynaptischen α₂-Adrenorezeptoren erhöht, während postsynaptische Serotonin 5-HT₂- und 5-HT₃-Rezeptoren blockiert werden. Es wird durch die folgende Strukturformel dargestellt:
Auf dem Gebiet der Pharmazie gab es in der Vergangenheit Versuche, einen Typ pharmazeutischer Zusammensetzung zur oralen Verabreichung bereitzustellen, der im Vergleich zu herkömmlichen festen Dosierungsformen wie z.B. Kapseln und Tabletten zu einer verbesserten Befolgung durch den Patienten führt. Insbesondere pediatrische und geriatrische Patienten leiden häufig an Schwierigkeiten beim Schlucken fester Dosierungsformen. Außerdem sind herkömmliche feste Dosierungsformen nicht für den Fall geeignet, dass der Patient keinen einfachen Zugang zu Wasser hat. Daher stellen oral zerfallende Zusammensetzungen eine Alternative für solche Patienten dar.
Eine zufriedenstellende oral zerfallende Dosierungsform muss einer Anzahl von Anforderungen gerecht werden. Erstens muss sie spontan im Mund zerfallen. Jedoch sollte der aktive Bestandteil nicht in der Mundhöhle aus der Dosierungsform freigesetzt werden, wie es für sublinguale oder bukkale Formulierungen der Fall ist. Andernfalls würde der aktive Bestandteil schon im Mund absorbiert werden, was im Vergleich zu herkömmlichen Tabletten, die den aktiven Bestandteil im Magen-Darmtrakt freisetzen, zu einer anderen Verteilung und Metabolisierung des Bestandteils im Körper führt. Die Folge würde ein Unterschied in Bezug auf die Bioverfügbarkeit sein, was schwerwiegende Probleme verursachen würde.
Des Weiteren kann eine vorzeitige Freisetzung im Mund auch zu Problemen aufgrund des häufig unangenehmen Geschmacks des aktiven Bestandteils führen.
Des Weiteren zeigt Mirtazapin eine lokale betäubende Wirkung, die besonders unerfreulich durch Patienten empfunden wird, die eine Freisetzung von Mirtazapin in der Mundhöhle erfahren. Dies erhöht die Notwendigkeit, eine orale Freisetzung dieses Wirkstoffes aus einer entsprechenden oralen Formulierung zu vermeiden.
Um alle diese Anforderungen zu erfüllen, muss die Formulierung für einen speziellen Wirkstoff insbesondere durch eine sorgfältige Auswahl der verwendeten Hilfsstoffe angepasst werden. Jedoch können die Hilfsstoffe ein Problem verursachen, da sie zu Formulierungen führen können, die nicht bioäquivalent zu den entsprechenden herkömmlichen Dosierungsformen sind.
Oral zerfallende pharmazeutische Zusammensetzungen sind bekannt.

WO 01/26621 offenbart oral zerfallende Tabletten, die Mirtazapin enthalten, das in Form einer Schicht auf einen inerten Kern aufgebracht ist. Die Tabletten enthalten auch eine polymere Schicht, die die orale Freisetzung des Wirkstoffs verhindern soll. Die polymere Schicht ist aus Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder Acrylaten, wie Eudragit^®-Polymeren, hergestellt. Jedoch erschwert die Verwendung von inerten Kernen das Herstellungsverfahren, und weiterhin hat die Gegenwart von insbesondere Eudragit^®-Polymeren, aufgrund ihrer Neigung zu agglomerieren, den Nachteil von unebenen Oberflächen. Des Weiteren kann die Gegenwart eines inerten Kerns zu Segregationsproblemen führen, wenn die beschichteten Partikel verpresst werden, um Tabletten zu erzeugen. Weiterhin erfordert die Verwendung von Eudragit^® eine sehr sorgfältige Regulierung der Temperatur während des Beschichtungsverfahrens.

EP 0 436 252 B1 offenbart Granulatkörner, die Mirtazapin in einer schwer löslichen Form, wie z.B. als Base, ein Cellulosederivat, das in Wasser und organischen Lösungsmitteln löslich ist, wie z.B. Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethyl cellulose sowie ein Polymer enthalten, das in Wasser unlöslich ist, nämlich Ethylenvinylacetatpolymer, Polyethylenglycolester und insbesondere ein Polyacrylat, wie Eudragit^® RS. Jedoch verhindern die erhaltenen Granulatkörner nach wie vor nicht zufriedenstellend die Freisetzung von Mirtazapin und den damit verbundenen unangenehmen Geschmack und die betäubende Wirkung in der Mundhöhle.

Daher gibt es ein Bedürfnis nach einer pharmazeutischen Zusammensetzung von Mirtazapin, die die zuvor erwähnten Probleme vermeidet und insbesondere schnell in der Mundhöhle zerfällt, ohne wesentliche Mengen des aktiven Bestandteils freizusetzen und daher das Auftreten des unangenehmen Geschmacks von Mirtazapin vermeidet. Des Weiteren sollte eine solche Zusammensetzung nicht die Verwendung von teuren Hilfsstoffen, wie z.B. inerten Kernen, erfordern und sollte durch ein einfaches und schnelles Verfahren erhältlich sein.

Diese Aufgaben werden überraschenderweise durch die feste pharmazeutische Zusammensetzung gemäß den Ansprüchen 1 bis 11 gelöst. Die Erfindung betrifft auch das Verfahren gemäß dem Anspruch 12.

Die erfindungsgemäße feste pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung enthält

a) Mirtazapin oder ein Salz oder Solvat davon,
b) mindestens ein Cellulosederivat, das in Wasser unlöslich ist, und
c) gegebenenfalls mindestens einen weiteren Hilfsstoff.

Die Komponente (a) der Zusammensetzung ist Mirtazapin. Das Mirtazapin kann ebenso in Form eines Salzes davon vorliegen. Beispiele von nützlichen Salzen sind die Additionssalze mit einer anorganischen Säure, die ausgewählt ist aus Salz-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Salpeter- und Schwefelsäure, oder mit einer organischen Säure, die ausgewählt ist aus Essig-, Propion-, Hydroxyessig-, Oxal-, Milch-, Brenztrauben-, Malon-, Bernstein-, Fumar-, Äpfel-, Glutar-, Wein-, Malein-, Zitronen-, Cyclamin-, Sulfon-, Benzolsulfon-, Pamosäure und dergleichen.

Beispiele von nützlichen Salzen werden auch in der DE 26 14 406 beschrieben.

Außerdem kann das Mirtazapin auch in Form von verschiedenen polymorphen oder pseudopolymorphen Formen verwendet werden, wie z.B. einem Solvat . Es kann ein Solvat mit Wasser oder organischen Lösungsmitteln sein, wie es in der DE 26 14 406 offenbart wird. Es ist auch möglich, Mirtazapin in der wasserfreien Form, wie sie in der EP 1 225 174 und EP 1 209 152 offenbart wird, oder in mikronisierter Form zu verwenden, wie sie in der US 2002/0072602 offenbart wird.

Mirtazapin kann auch in Form des (R)- oder (S)-Enantiomers in im wesentlichen reiner Form, d.h. mit einer Enantiomeren-Reinheit von mehr als 95 % und vorzugsweise mehr als 99 %, sowie in Form von Mischungen der Enantiomeren in jeglichem Verhältnis einschließlich eines racemischen Gemischs verwendet werden.

Es ist bevorzugt, dass die Zusammensetzung 1 bis 95 %, insbesondere 3 bis 75 % und besonders bevorzugt 5 bis 50 Gew.-% Mirtazapin oder ein Salz oder Sovat davon enthält. Für Granulatkörner reicht ein besonders bevorzugter Bereich von 24 bis 32 Gew.-% und für Tabletten von 7,4 bis 11,4 Gew.-%.

Es ist ebenso bevorzugt, dass eine einzelne Dosierungsform der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung, wie z.B. ein Granulat oder eine Tablette oder eine Kapsel, 1 mg bis 90 mg Mirtazapin oder Salz oder Solvat davon, berechnet als Mirtazapin, enthält.

Die Komponente (b) der Zusammensetzung ist mindestens ein Cellulosederivat, das in Wasser unlöslich ist. Ein Cellulosederivat wird als unlöslich in Wasser angesehen, wenn 1 Gewichtsteil des Cellulosederivats in mehr als 10 000 Gewichtsteilen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 20°C löslich sind.

Die Zusammensetzung enthält vorzugsweise 0,01 bis 25,0 Gew.-%, insbesondere 0,02 bis 15 Gew.-% und besonders bevorzugt 0,03 bis 10 Gew.-% des Cellulosederivats (b). Ein besonders bevorzugter Bereich für Granulatkörner reicht von 1 bis 3 Gew.-% und für Tabletten von 0,4 bis 0,9 Gew.-5.

Bevorzugte derartige Cellulosederivate sind Ethylcellulose und Methylcellulose. Es wurde überraschenderweise gefunden, dass, obwohl diese Derivate herkömmlicherweise als Mittel zur verzögerten Freisetzung verwendet werden, ihr Einbau bei dem sauren pH, der im Magen-Darm-Trakt vorherrscht, die Freisetzung von Mirtazapin nicht verzögert, aber die Freisetzung von Mirtazapin in der Mundhöhle verhindert. Weiterhin ist das Zerfalls- und Auflösungsverhalten dieser Materialien wesentlich weniger pH-abhängig als das der Eudragit^®-Materialien, die gemäß dem Stand der Technik verwendet werden.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthält die Zusammensetzung keine Polyacrylate oder Polymethacrylate, die üblicherweise unter der Marke Eudragit^® verkauft werden.

Es ist weiterhin bevorzugt, dass sich mindestens ein Teil, vorzugsweise nahezu alles, der Komponente (a) in Kontakt mit dem Cellulosederivat (b) befindet, vorzugsweise in dem Cellulosederivat (b) eingebettet ist. Dies erleichtert die Herbeiführung der erwünschten Verhinderung einer oralen Freisetzung des aktiven Bestandteils (a).

Das Gewichtsverhältnis von Komponente (a) zu Komponente (b) ist vorzugsweise größer als 3 : 1, insbesondere größer als 10 : 1.

Die Zusammensetzung kann ebenso mindestens einen weiteren Hilfsstoff (c) enthalten. Ein bevorzugter Hilfsstoff ist ein Füllstoff.

Es ist bevorzugt, dass die Zusammensetzung 10 bis 90 Gew.-% und insbesondere 40 bis 90 Gew.-% an Füllstoff enthält.

Geeignete Füllstoffe sind Lactose, Sucrose, Stärke, Calciumphosphat, Calciumsulfat, mikrokristalline Cellulose, Dextrate, Dextrose, Fructose, silizifierte mikrokristalline Cellulose. Mischungen von verschiedenen Füllstoffen können ebenso verwendet werden. Der bevorzugte Füllstoff ist Lactose, das in was serfreier oder wasserhaltiger Form, z.B. Lactosemonohydrat, vorliegt. Die mittlere Teilchengröße der Lactose liegt üblicherweise im Bereich von 5 bis 1 000 μm.

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung liegt vorzugsweise in Form von Granulatkörnern vor.

In einer bevorzugten Ausführungsform bestehen diese Granulatkörner im wesentlichen aus Komponente (a), z.B. Mirtazapin, dem Cellulosederivat (b) und Füllstoff. Daher begrenzt eine derartige Ausführungsform die Anzahl der notwendigen Hilfsstoffe sehr stark und ist sehr leicht herzustellen.

Es wurde überraschenderweise gefunden, dass unter Verwendung von Mirtazapin in Kombination mit dem in Wasser unlöslichen Cellulosederivat (b) Granulatkörner hergestellt werden können, die keine zusätzliche Beschichtung erfordern, um Mirtazapin an einer oralen Freisetzung zu hindern. Dies ist sehr vorteilhaft, da das Aufbringen einer zusätzlichen Beschichtung einen zusätzlichen Verfahrensschritt erfordert und zeitaufwendig ist.

Weiterhin führt diese einfache Kombination unerwarteterweise dazu, dass die Freisetzung von Mirtazapin in der Mundhöhle ausreichend verhindert wird. Die Überlegenheit bei der Verhinderung der Freisetzung von Mirtazapin im Vergleich zu Formulierungen gemäß des Stands der Technik wird durch den in Beispiel 3 angegebenen in vitro-Wirkstofffreisetzungstest gezeigt. Die Ergebnisse dieses Tests sind auch in Tabelle 1 dargestellt, die zeigt, dass bei einem in der Mundhöhle vorherrschenden pH die Freisetzung von Mirtazapin aus dem erfindungs gemäßen Granulat wesentlich geringer war als bei einem Granulat, das gemäß EP 0 436 252 hergestellt wurde. Dennoch wurde die gewünschte sofortige Freisetzung von Mirtazapin bei dem sauren pH des Magensaftes mit dem erfindungsgemäßen Granulat erreicht.

Die Granulatkörner können einfach hergestellt werden, indem Komponente (a) und optionale Füllstoffe gemischt werden und eine Lösung des Cellulosederivats (b) auf die erhaltene Mischung gesprüht wird, und anschließend getrocknet und gesiebt wird, um Granulatkörner zu ergeben.

Die Lösung des Cellulosederivats kann hergestellt werden, indem herkömmliche, in der Pharmazie eingesetzte Lösungsmittel verwendet werden. Das Lösungsmittel kann Wasser, ein organisches Lösungsmittel oder eine Mischung davon sein. Es ist bevorzugt, eine Mischung von Ethanol und Wasser zu verwenden, und insbesondere wird Ethanol als Lösungsmittel verwendet.

Es ist sehr vorteilhaft, dass das Verfahren als ein Einschrittverfahren unter Verwendung herkömmlicher Anlagen, wie z.B. einen Intensivmischer (Granulator) oder irgendeiner anderen herkömmlichen Anlage, wie z.B. einem Wirbelschichtgranulator, durchgeführt werden kann.

Die erfindungsgemäßen Granulatkörner können als solche verwendet oder in verschiedene Dosierungsformen wie Tabletten, Kapseln oder oral zerfallende Tabletten eingearbeitet werden. Vorzugsweise werden die Granulatkörner verwendet, um oral zerfallende Tabletten herzustellen.

Daher nimmt in einer weiteren bevorzugten Ausführungsform die erfindungsgemäße Zusammensetzung die Form einer oral zerfallenden Tablette ein.

Es ist bevorzugt, dass eine derartige Tablette weiterhin Zuckeralkohol, Sprengmittel oder Kombinationen davon enthält.

Bevorzugte Zuckeralkohole sind Sorbit und Mannit.

Geeignete Zuckeralkohole und Mischungen davon werden in der WO 03/051338 offenbart. Diese Materialien sind ebenso unter dem Handelsnamen Pharmaburst erhältlich, z.B. Pharmaburst C1, Pharmaburst B1 und Pharmaburst B2 von SPI Pharma. Pharmaburst enthält sprühgetrocknetes Mannit und Sorbit und kann zusätzlich ein Sprengmittel wie z.B. Crospovidon enthalten.

Es ist bevorzugt, dass die oral zerfallende Tablette 1 bis 50 %, insbesondere 1 bis 40 % und besonders bevorzugt 2 bis 25 % eines Sprengmittels enthält. Das Sprengmittel kann ausgewählt sein aus Crospovidon, gering-substituierte Hydroxypropylcellulose, Calciumsilikat, Natriumstärkeglycolat oder Natriumcroscarmellose oder einer Kombination davon, wobei Crospovidon besonders bevorzugt ist.

Besonders bevorzugt sind Tabletten, die Kombinationen von sprühgetrocknetem Mannit und Sorbit mit Crospovidon enthalten.

Die Erfindung betrifft ebenso ein Verfahren zur Herstellung der Tabletten, bei dem

(i) man Mirtazapin, ein Salz oder Solvat davon mit einer Lösung des Cellulosederivats (b) granuliert,
(ii) man gegebenenfalls Zuckeralkohol, Sprengmittel oder eine Kombination davon zu den erhaltenen Granulatkörnern gibt und
(iii) man die Granulatkörner aus (i) oder die Mischung aus (ii) verpresst, um Tabletten zu erhalten.

Eine inerte Gasatmosphäre kann bei diesem Verfahren verwendet werden. Außerdem ist es möglich, das Verpacken in einer Inertgasatmosphäre, vorzugsweise einer Stickstoffatmosphäre, durchzuführen.

Es wurde überraschenderweise gefunden, dass durch die Auswahl der obigen Komponenten eine oral zerfallende Tablette hergestellt werden kann, indem ein sehr einfaches und schnelles Tablettierverfahren verwendet wird. Diese Tabletten benötigen nicht die Verwendung eines Schäumungsmittels und zerfallen in weniger als 40 Sekunden, vorzugsweise weniger als 30 Sekunden.

Zugleich wird Mirtazapin in einer sauren Umgebung schnell freigesetzt und nur über den Magen-Darm-Weg absorbiert.

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung, und insbesondere die Tablette, kann weiterhin Hilfsmittel wie z.B. Schmiermittel, Süßstoffe und Aromastoffe enthalten.

Beispiele von geeigneten Schmiermitteln sind Magnesiumstearat, Magnesiumlaurylsulfat, Natriumstearylfumarat, hydriertes Pflanzenöl, Fettsäure, Polyethylenglycol und Stearinsäure.

Beispiele von Süßstoffen sind Acesulfam K, Sucralose, Alitame, Aspartam, Natriumsaccharin, Dikaliumglycyrrhizinat, Stevia und Thaumatin.

Aromastoffe können natürliche oder synthetische Materialien sein, wie z.B. Orangenaroma, Pfefferminzaroma und dergleichen.

Die Erfindung wird im Folgenden unter Bezug auf die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht.

Beispiel 1 – Herstellung von Granulatkörnern von Mirtazapin und Cellulosederivat
Mirtazapin und Lactose wurden in den oben angegebenen Mengen für 3 Minuten in einem Intensivmischer gemischt. Ethylcellulose wurde in 14,35 ml Ethanol (96 % Masse/Volumen) gelöst, und diese Lösung wurde auf die Pulvermischung gesprüht. Die erhaltene befeuchtete Mischung wurde für 1,5 Minuten weiter geknetet. Die geknetete Mischung wurde dann bei 50°C in einem Wirbelschichttrockner getrocknet und gesiebt, um Granulatkörner mit einer Teilchengröße von weniger als 1 000 μm zu ergeben.
Beispiel 2 – Herstellung von Granulatkörnern (Vergleichsbeispiel)
Zu Vergleichszwecken wurde das Beispiel 2 aus EP 0 436 252 wiederholt. Demnach wurden 80,0 g Eudragit RS, 8,0 g Hydroxypropylcellulose und 24 g Mirtazapin nacheinander in 125 ml einer Mischung aus Ethanol und Aceton (1 : 1 Volumenverhältnis) gelöst. Diese Lösung wurde auf 888,0 g Mannit aufgebracht, und die erhaltene Mischung wurde für 3 Minuten in einem Mischer geknetet. Die erhaltene Masse wird durch ein 2 000 μm Sieb gesiebt und für 3 Stunden bei 50°C unter Vakuum getrocknet, um Granulatkörner zu ergeben.
Beispiel 3 – Vergleich der Freisetzungsprofile von Beispiel 1 und 2
In diesem Beispiel wird das Freisetzungsprofil von Mirtazapin aus dem Granulat gemäß Beispiel 2 mit dem des erfindungsgemäßen Granulats aus Beispiel 1 verglichen.
Zu diesem Zweck wurde ein in vitro-Auflösungstest durchgeführt, wobei der United States Pharmacopeia Auflösungstest mit Apparat 2, Paddle-Verfahren, bei 50 UpM in 500 ml eines Phos phatpuffers bei einem pH von 7,2 verwendet wurde, der den in der Mundhöhle vorherrschenden pH simuliert.
Es kann aus der unteren Tabelle 1 ersehen werden, dass nach 1 Minute 11 Gew.-% Mirtazapin aus dem Granulat von Beispiel 2 (Vergleich) freigesetzt werden, während aus dem Granulat von Beispiel 1 (Erfindung) nur 2 Gew.-% Mirtazapin freigesetzt wurden.
Daher wird die unerwünschte Freisetzung von Mirtazapin aus erfindungsgemäßen Granulatkörnern viel zufriedenstellender verhindert als aus Granulatkörnern gemäß dem Stand der Technik.
Tabelle 1
Beispiel 4 – oral zerfallende Tabletten
Granulatkörner aus Beispiel 1 wurden mit den oben angegebenen Mengen an Pharmaburst^® C1, Orangenaroma, Aspartam und Natriumstearylfumarat in einem bikonischen Mischer gemischt. Die erhaltene Mischung wurde unter Verwendung einer Kraft von weniger als 60 N zu Tabletten verpresst. Die so erhaltenen Tabletten zeigten eine Zerfallszeit im Bereich von 40 bis 20 s.
Die Zerfallszeit wurde in gereinigtem Wasser bei 37°C gemäß dem in Ph. Eur. Kapitel 2.9.1. Test A, Seite 4683, Beilage 4.8 07/2004 beschriebenen Verfahren gemessen.

Claims

Feste pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, die a) Mirtazapin oder ein Salz oder Solvat davon, b) mindestens ein Cellulosederivat, das unlöslich in Wasser ist, und c) gegebenenfalls mindestens einen weiteren Hilfsstoff enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, bei der das Cellulosederivat (b) ausgewählt ist aus Ethylcellulose oder Methylcellulose.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, die 0,01 bis 25,0 Gew.-% des Cellulosederivats (b) enthält.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei der zumindest ein Teil der Komponente (a) in Kontakt mit dem Cellulosederivat (b) vorliegt.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei der der weitere Hilfsstoff (c) ein Füllstoff ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 5, bei der der Füllstoff Lactose ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 5 oder 6, die 10 bis 90 Gew.-% Füllstoff enthält.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, die keine Polyacrylate oder Polymethacrylate enthält.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, die in Form von Granulatkörnern vorliegt.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, die in Form einer oral zerfallenden Tablette vorliegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 10, bei der die Tablette weiterhin Zuckeralkohol, Sprengmittel oder eine Kombination davon enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 10 oder 11, bei der der Zuckeralkohol ausgewählt ist aus Mannit und Sorbit.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 10 bis 12, bei der das Sprengmittel Crospovidon ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 10 bis 13, die 1 bis 50 Gew.-% Sprengmittel enthält.
Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 10 bis 14, bei dem (i) man Mirtazapin, ein Salz oder Solvat davon mit einer Lösung des Cellulosederivats (b) granuliert, (ii) man Zuckeralkohol, Sprengmittel oder eine Kombination davon zu den erhaltenen Granulatkörnern gibt und (iii) man die Granulatkörner verpresst, um Tabletten zu erhalten.