DE60213449T2 - Zusammensetzungen enthaltend ein ethanolaminderivat sowie organische metallsalze - Google Patents

Description

• Kurzbeschreibung der Erfindung
• Diese Erfindung betrifft Zusammensetzungen, umfassend ein Ethanolaminderivat und ein organisches Salz des Zinks und/oder Magnesiums. Sie betrifft weiterhin die Verwendung derartiger Zusammensetzungen in topischen Formulierungen, insbesondere in Anti-Aging-Formulierungen. Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung derartiger Zusammensetzungen zur Förderung des Wachstums von humanen dermalen Fibroblasten und zur Bekämpfung der Folgen der Hautalterung.
• Hintergrund der Erfindung
• Die Haut ist aus drei integrierten Schichten aufgebaut: der Epidermis, der Dermis und der Hypodermis. Die Dicke der Epidermis und der Dermis variiert in den unterschiedlichen Körperteilen. Die Epidermis wächst auch in Fingernägeln, Zehennägeln und Haaren. Grundsätzlich ist die Epidermis aus drei Arten von Zellen aufgebaut: Keratinocyten (90 % der Epidermiszellen), Melanocyten (2 bis 8 % der Epidermiszellen) und Langerhans'sche Zellen.
• Die Dermis bzw. Lederhaut ist dick, robust, reich an Nerven und Blutgefäßen und Schweißdrüsen. Sie dient auch zur Abschirmung und Wiederherstellung von verletztem Gewebe. Die Dermis besteht hauptsächlich aus Kollagen, das aus als Fibroblasten bezeichneten Zellen stammt, aus Elastin-Strukturglykoproteinen und Proteoglykanen. Kollagenfasern, die 70 % der Trockenmasse der Dermis ausmachen, bilden ein Stützgitter, das für die mechanischen Eigenschaften der Haut wie Festigkeit, Textur und Elastizität verantwortlich ist. Weitere Zellen wie Makrophagen und Leukozyten kommen ebenfalls in der Dermisschicht vor.
• Die Hypodermis, die sich an die Unterseite der Dermis anschließt, ist die am tiefsten liegende Hautschicht. Sie enthält sogenannte „Adipozyten", die Lipide produzieren, welche die Fettschicht im Subkutangewebe bilden. Diese Schicht dient zum Schutz der Muskeln, Knochen und inneren Organe gegen Stöße sowie als Isolierung und als Energiequelle in schlechten Zeiten.
• Als erstes Zeichen der Alterung verliert die Haut an Elastizität und bildet feine Linien und Falten, die ein unmittelbares Ergebnis der Verschlechterung der stützenden Wirkung der Dermisschicht sind. Die Fähigkeit der Haut, beschädigtes Kollagen zu ersetzen, nimmt ab, und im Kollagennetz entstehen immer mehr Unterbrechungen und Unregelmäßigkeiten. Weitere mit der Hautalterung zusammenhängende Phänomene sind das Auftreten von Pigmentflecken und das Dünner- und Schlafferwerden der Haut. Zu einer beschleunigten Kollagenschädigung tragen viele Faktoren bei. Dazu gehören unter anderem die Einwirkung von Sonnenlicht, das Vorhandensein von freien Radikalen, einige altersbedingte hormonelle Veränderungen und Rauchen.
• Für die Alterung der Haut werden als Ursache zwei Faktoren verantwortlich gemacht: einerseits die chronologische oder intrinsische Alterung und andererseits die extrinsische Alterung bzw. die Alterung aufgrund von Umweltfaktoren. Zu letzteren gehörend kann die Photoalterung genannt werden, bei der es sich um eine Schädigung der Haut handelt, die durch die direkte oder indirekte Einwirkung des ultravioletten Spektrums des Sonnenlichts verursacht wird.
• Es wurde eine Anzahl von Behandlungen entwickelt, die sich bei der Bekämpfung der Folgen der Hautalterung als mehr oder weniger effektiv erwiesen haben. Es wurden Kosmetikprodukte eingeführt, die Vitamine oder Vitaminderivate enthalten, insbesondere Vitamin A oder dessen Derivate (Retinoide), Vitamin C, Alpha-Hydroxysäuren oder Pflanzenextrakte. Diese Produkte verringern bei regelmäßiger Anwendung über einen längeren Zeitraum die Anzahl von Falten und Fältchen. Kollagenimplantate andererseits können Mimikfalten um die Augen und den Mund herum verdecken. Dermabrasion und chemische Peelings werden angewendet, um die obere Schicht beschädigter Haut abzutragen. Kohlendioxidlaser-Resurfacing wird angewendet, um Fältchen zu beseitigen und Narben abzuschwächen.
• Ein besonderer Weg, der bei der Behandlung der Folgen der Hautalterung eingeschlagen wird, ist die Anregung der Bildung von humanen dermischen Fibroblasten und Kollagen. Mittel, die diese Eigenschaften besitzen, sind beispielsweise L-Ascorbinsäure und insbesondere Retinol.
• Weitere Mittel, die als nützlich bei der Behandlung der Folgen der Hautalterung beschrieben wurden, sind Ethanolaminderivate. Die US 5,554,647 beschreibt ein Verfahren zur Behandlung alternder Haut und subkutaner Muskeln, das die Verwendung einer Acetylcholinvorstufe wie Dimethylaminoethanol (DMAE) in einer Menge umfaßt, die wirksam ist, um einen erhöhten Muskeltonus zu erzeugen.
• Die US 5,643,586 beschreibt die topische Behandlung von subkutanen Muskeln und darüber liegendem kutanen Gewebe durch Anwendung einer Zusammensetzung, umfassend eine Catecholaminvorstufe, bei der es sich insbesondere um Tyrosin, Phenylalanin oder einem Gemisch daraus handelt, vorzugsweise in Kombination mit einer Acetylcholinvorstufe wie Dimethylaminoethanol.
• Metallsalze des Magnesiums, Zinks oder Kupfers wurden als eine vorteilhafte Wirkung auf den Zellmetabolismus und auf die Extrazellularmatrix-Synthese in dermischen Fibroblasten ausübend beschrieben.
• Obwohl diese Verfahren und die darin verwendeten Produkte bereits mit unterschiedlichem Erfolg angewendet wurden, bleibt dennoch Raum für Verbesserungen. Insbesondere besteht nach wie vor Bedarf an neuen Formulierungen, die wirksamer bei der Bekämpfung der Folgen des Hautalterungsprozesses sind und insbesondere die Hautzellenerneuerung und Extrazellularmatrix-Produktion fördern. Eine Möglichkeit, dieses Ziel zu erreichen, wäre die Kombination bestimmter aktiver Inhaltsstoffe in einer Formulierung.
• Eine Aufgabe dieser Erfindung ist daher die Bereitstellung neuer Zusammensetzungen, die eine Kombination aus einem Ethanolamin und einem oder mehreren weiteren aktiven Inhaltsstoffen umfaßt, die wirksamer bei der Bekämpfung der Folgen der Hautalterung sind. Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung solcher Zusammensetzungen, die eine erhöhte vorteilhafte Wirkung auf den Zellmetabolismus und auf die Extrazellularmatrix-Synthese in dermischen Fibroblasten haben.
• Diese Aufgaben werden gelöst durch die Zusammensetzungen und Formulierungen gemäß der vorliegenden Erfindung, die nachstehend ausführlicher beschrieben wird.
• Zusammenfassung der Erfindung
• Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, umfassend zumindest ein Ethanolaminderivat der Formel (I) oder ein topisch akzeptables Salz desselben:

  

  und Zinkgluconat und Magnesiumaspartat.
• In Formel (I) stellen R¹ und R² unabhängig voneinander C_3–6-Cycloalkyl oder C_1–6-Alkyl dar, optional substituiert mit Hydroxy, Methoxy, Oxo oder Formyl.
• Vorzugsweise stellen R¹ und R² unabhängig voneinander C_1–4-Alkyl dar.
• Das bevorzugteste Ethanolamin der Formel (I) ist Dimethylaminoethanol (DMAE), auch als Deanol bezeichnet. Bevorzugte Salze sind Alpha-Hydroxysäuresalze. Die bevorzugtesten Salze sind Glycol- und Citronensäuresalze oder kombinierte Salze.
• Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können weitere organische Salze anderer Metalle enthalten, insbesondere des Kupfers. Diese Salze werden vorzugsweise aus den gleichen Säuren gewonnen wie oben oder nachstehend im Hinblick auf die Zink- oder Magnesiumsalze beschrieben, oder sie werden aus natürlich vorkommenden Aminosäuren oder aus Hydroxyalkylsäuren gewonnen.
• Die Erfindung umfaßt außerdem die Verwendung einer hier beschriebenen Zusammensetzung zur Förderung des Wachstums von humanen dermischen Fibroblasten.
• Die Erfindung betrifft weiterhin eine topische Formulierung, umfassend eine hier definierte Zusammensetzung und weitere Inhaltsstoffe. Die topische Formulierung kann für die dermatologische Verwendung bestimmt sein, ist jedoch insbesondere für die kosmetische Verwendung vorgesehen.
• In einem anderen Aspekt stellt die Erfindung die Verwendung einer hier definierten Zusammensetzung zur Herstellung einer topischen oder insbesondere einer kosmetischen Formulierung bereit. Die topische oder kosmetische Formulierung ist insbesondere nützlich für die Bekämpfung oder Behandlung der Folgen der Hautalterung.
• In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung die Verwendung, und insbesondere die kosmetische Verwendung, einer hier definierten Zusammensetzung oder einer hier definierten Formulierung zur Bekämpfung oder Behandlung der mit der Alterung der Haut zusammenhängenden Folgen bereit.
• Oder alternativ betrifft die Erfindung ein Verfahren, insbesondere ein kosmetisches Verfahren, zur Bekämpfung oder Behandlung der Folgen der Hautalterung, wobei das Verfahren oder kosmetische Verfahren das Auftragen einer Menge einer hier definierten Zusammensetzung oder topischen Formulierung auf die betroffene Hautstelle umfaßt, wobei die Menge wirksam ist, um die Folgen der Hautalterung zu behandeln.
• Noch ein weiterer Aspekt dieser Erfindung umfaßt ein kosmetisches Verfahren zur Verbesserung der äußeren Erscheinung einer Person, wobei das Verfahren das Auftragen einer hier definierten Zusammensetzung oder topischen Formulierung auf die betroffenen Hautstellen umfaßt.
• Detaillierte Beschreibung der Erfindung
• Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten ein Ethanolamin der Formel (I), wie oben definiert. In der vorliegenden Verwendung bezieht sich C_3–6-Cycloalkyl auf ein cyclisches Cycloalkylradikal, das 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und das vorzugsweise gesättigt ist, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. C_1–6-Alkyl bezieht sich auf gerad- und verzweigtkettige Kohlenwasserstoffradikale, die vorzugsweise gesättigt sind und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, 2-Methylbutyl, 2,2-Diemthylpropyl, n-Hexyl, 2-Methylpentyl, 2,2-Dimethylbutyl und dergleichen. C_1–4-Alkyl bezieht sich auf die gleiche Gruppe von Radikalen, wobei diejenigen mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgenommen sind.
• Ein besonders bevorzugtes Ethanolamin der Formel (I) ist DMAE (Deanol).
• Die Ethanolamine der Formel (I) können gemäß den in Fachkreisen bekannten Verfahren hergestellt werden, z. B. durch Alkylierung von Ethanolamin.
• Die Ethanolamine der Formel (I) können in ihrer Grundform oder als ein geeignetes topisch akzeptables Salz verwendet werden, wobei sich letzteres auf Säureadditionssalzformen bezieht, die für die Haut und/oder Schleimhäute biologisch akzeptabel sind. Biologisch akzeptabel bezieht sich insbesondere auf die Abwesenheit von Toxizität und schädlichen Nebenwirkungen wie Reizungen, allergischen Reaktionen und dergleichen.
• Geeignete topisch akzeptable Salze sind diejenigen, die durch Behandlung der Grundform des Ethanolamins der Formel I mit einer geeigneten Säure gewonnen werden. Geeignete Säuren zur Verwendung bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Ethanolaminsalze umfassen anorganische oder, bevorzugt, organische Salze, die als in Hautpflegeprodukten nützlich bekannt sind. Diese umfassen Säuren wie beispielsweise anorganische Säuren wie Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, Bor-, Schwefel-, Salpeter-, Phosphorsäure und dergleichen, oder organische Säuren wie beispielsweise Essig-, Propan-, Hydroxyessig- (oder Glykol-), Milch-, Benztrauben-, Oxal-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Fumar-, Apfel-, Wein-, Citronen-, Methansulfon-, Ethansulfon-, Benzensulfon-, p-Toluensulfon-, Cyclam-, Salicyl-, p-Aminosalicyl-, Ascorbinsäure und dergleichen.
• In einer bevorzugten Ausführungsform ist zumindest eine der Säuren eine Alpha-Hydroxysäure, wie beispielsweise im US-Patent Nr. 5,856,357 gelehrt, dessen Offenbarung hiermit durch Bezugnahme aufgenommen wird. Insbesondere bevorzugt ist ein Gemisch aus zumindest zwei von Glycolsäure, Apfelsäure und Citronensäure. In einer bevorzugtesten Ausführungsform ist die Säure eine Kombination aus Glycolsäure und entweder Apfel- oder Citronensäure. In Situationen, in denen pH-Stabilität von besonderer Bedeutung ist, z. B. bei Langzeitlagerung, liegt eine insbesondere bevorzugte Ausführungsform darin, daß die Säure ein Gemisch aus Citronen- und Glycolsäure ist. Vorzugsweise liegt das Verhältnis von Apfel- oder Citronensäure zu Glyclolsäure im Bereich von etwa 1:1 bis etwa 1:5, noch bevorzugter von etwa 1:1 bis 1:3.
• Eine weitere Verbindung, die vorteilhafterweise in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen vorliegt, ist Tyrosin. Tyrosin kann in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in der Menge von etwa 0,01 bis etwa 5 Gew.-%, bevorzugter von etwa 0,04 bis etwa 3 Gew.-% und am bevorzugtesten etwa 0,5 Gew.-% vorliegen, basierend auf der Gesamtzusammensetzung.
• Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten weiterhin zumindest ein topisch akzeptables organisches Salz des Zinks oder Magnesiums. Topisch akzeptable Salzformen des Zinks sind jene, die für die Haut und/oder Schleimhäute biologisch akzeptabel sind. Diese Salze verursachen insbesondere keine Reizungen und weisen einen ausreichend geringen Toxizitätsgrad auf. Die Säuren, aus denen diese Salze gewonnen werden, sind organische Säuren, die so ausgewählt werden, daß sie diesen Anforderungen entsprechen.
• Besondere organische Salze des Zinks oder Magnesiums zur Verwendung in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind organische Säuren wie beispielsweise Essigsäure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, Kohlensäure, Citronensäure, Milchsäure, Laurinsäure, Pidolsäure, Propansäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Salicylsäure, Stearinsäure, Weinsäure, Apfelsäure und dergleichen. Andere organische Säuren werden aus natürlich vorkommenden Aminosäuren wie beispielsweise Asparaginsäure gewonnen. Andere besondere Salze werden aus Mono- oder Polyhydroxyalkylcarbonsäuren gewonnen. In der vorliegenden Verwendung bezieht sich Mono- oder Polyhydroxyalkylkohlensäuren auf Kohlensäuren mit einer Alkylkette, die mit Hydroxygruppen mono- oder polysubstituiert ist, mit maximal einer Hydroxygruppe je Kohlenstoffatom, und wobei die Kohlensäuren 2 bis 7 Kohlenstoffatome aufweisen. Eine bevorzugte Untergruppe der polysubstituierten Hydroxyalkylkohlensäuren sind jene, die aus Zuckern gewonnen werden, insbesondere aus Zuckern mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, noch bevorzugter Gluconsäure.
• Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten Zinkgluconat und Magnesiumaspartat.
• Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch andere organische Metallsalze enthalten, insbesondere organische Salze des Kupfers. Diese anderen Salze werden aus den gleichen Säuren gewonnen, wie die hier beschriebenen Zinksalze und vorzugsweise aus Asparaginsäure oder Gluconsäure.
• In einer bevorzugteren Ausführungsform wird eine Zusammensetzung gemäß der Definition von Anspruch 1 bereitgestellt, zusätzlich umfassend zumindest ein topisch akzeptables Salz des Kupfers. Besondere Kupfersalze zur Verwendung in der bevorzugteren Ausführungsform sind die Salze Aspartat oder Gluconat.
• Besonders bevorzugte Ausführungsformen sind jene Zusammensetzungen, die ein oder mehrere Salze enthalten, ausgewählt aus Magnesiumaspartat, Zinkgluconat und Kupfergluconat. Von besonderem Interesse sind Magnesiumaspartat, Zinkgluconat und Kupfergluconat enthaltende Zusammensetzungen.
• Die in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendeten organischen Metallsalze sind im Handel erhältlich oder können durch in Fachkreisen bekannte Verfahren hergestellt werden.
• Das w/w-Verhältnis der Magnesium- und Zinksalze liegt im Bereich von etwa 2:1 bis 1:2, vorzugsweise von etwa 1,5:1 bis 1:1,5, noch bevorzugter beträgt das w/w-Verhältnis etwa 1:1. Sofern vorhanden, liegen die Kupfersalze in einer Menge vor, die gleich der Menge der Magnesium- und/oder Zinksalze oder vorzugsweise geringer als diese ist. Das w/w-Verhältnis der Kupfersalze zu den Magnesium- und/oder Zinksalzen kann im Bereich von etwa 1:1 bis 1:20, vorzugsweise von etwa 1:5 bis 1:15 liegen, bevorzugter beträgt das w/w-Verhältnis etwa 1:10.
• Ein besonders bevorzugtes organisches Salzgemisch ist das Gemisch enthaltend Magnesiumaspartat, Zinkgluconat und Kupfergluconat. Ein derartiges Gemisch ist im Handel unter dem Markennamen Sepitonic M3^TM von der Firma Seppic erhältlich. Sepitonic M3^TM ist eine wäßrige Lösung, die 4,5 % Magnesiumaspartat, 4,5 % Zinkgluconat, 0,5 % Kupfergluconat, Wasser und einige Konservierungsstoffe enthält.
• In den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung kann das w/w-Verhältnis der Menge an Ethanolamin (I) oder der Salze desselben zu der Gesamtmenge der organischen Metallsalze variieren, liegt jedoch insbesondere im Bereich von etwa 100:1 bis 1:1, weiterhin insbesondere von 50:1 bis 1:1 oder von 30:1 bis 1:1, darüber hinaus insbesondere von 20:1 bis 2:1, vorzugsweise von etwa 20:1 bis 5:1, noch bevorzugter liegt das w/w-Verhältnis im Bereich von etwa 20:1 bis 10:1. Diese w/w-Verhältnisse beziehen sich auf die Gesamtmenge an trockenem Ethanolamin (I) oder der Salze desselben und die Gesamtmenge der trockenen Metallsalze. Wenn die Salze in Lösung verwendet werden, z. B. bei Verwendung des obengenannten Produkts Sepitonic M3^TM, ist die Menge der Salze daher in Abhängigkeit von deren Verdünnung neu zu berechnen. Zum Beispiel beträgt in dem bestimmten Fall der Verwendung von Sepitonic M3^TM die Gesamtkonzentration der Salze in diesem Produkt 10 %, daher sollte für jeden in einer bestimmten Formulierung gewünschten Gewichtsteil der Metallsalze das Zehnfache der Gewichtsteile des Produkts Sepitonic M3^TM verwendet werden.
• Die organischen Salze sind vorzugsweise in einem wäßrigen Medium formuliert, optional unter Vorhandensein von wasserlöslichen organischen Komponenten wie Mono- oder Polyalkanolen, insbesondere Polyalkanolen mit weichmachenden Eigenschaften, wie Glycerin.
• Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden durch Hinzugabe der wäßrigen Formulierungen der Salze zu der Ethanolaminkomponente oder umgekehrt hergestellt. Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind daher hauptsächlich wäßriger Art.
• Die Erfindung betrifft weiterhin topische Formulierungen, enthaltend eine Zusammensetzung wie hier definiert. Topische Zusammensetzungen umfassen sowohl dermatologische Formulierungen (oder topische pharmazeutische Formulierungen) als auch kosmetische Formulierungen. Die topischen Formulierungen können weiterhin andere in dermatologischen oder in kosmetischen Formulierungen verwendete Inhaltsstoffe oder Zusatzmittel enthalten, einschließlich anderer aktiver Inhaltsstoffe. Beispiele für weitere Inhaltsstoffe oder Zusatzmittel sind grenzflächenaktive Stoffe, Emulgatoren, Konsistenzfaktoren, Zusatzstoffe, Weichmacher, Hautpflegestoffe, Feuchthaltestoffe, Eindicker, Schmiermittel, Füllstoffe, Bindemittel, Antioxidationsmittel, Konservierungsstoffe, aktive Inhaltsstoffe, insbesondere dermatologisch aktive Inhaltsstoffe, Duftstoffe und dergleichen. Die hier genannten aktiven Inhaltsstoffe umfassen beispielsweise entzündungshemmende Stoffe, antibakterielle Stoffe, antifungale Stoffe und dergleichen. Von besonderem Interesse sind jegliche für topische Anwendungen geeignete aktive Inhaltsstoffe.
• Die erfindungsgemäßen topischen Formulierungen können weiterhin einen oder mehrere einer Vielzahl von optionalen Inhaltsstoffen umfassen, wie Färbemittel, Trübemittel und dergleichen.
• Das Ethanolamin und spezieller das Dimethylethanolamin sollten in den Formulierungen für die topische Anwendung bei Konzentrationen von 0,001 % bis 10 % und vorzugsweise von 0,1 % bis 5 % verwendet werden. Die organischen Salze von Metallen sollten zusammengenommen in den Formulierungen für die topische Anwendung von 0,001 % bis 1 % und vorzugsweise von 0,01 % bis 0,2 % verwendet werden.
• Sofern nicht anders angegeben, sind alle Prozentangaben in den vorangehenden und folgenden Absätzen w/w-Prozentangaben.
• Die Formulierungen gemäß der vorliegenden Erfindung können durch Hinzugabe der geeigneten Inhaltsstoffe zu einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung oder umgekehrt durch Hinzugabe der Zusammensetzung zu einer geeigneten kosmetischen oder dermatologischen Formulierungsbasis hergestellt werden. Es ist auch möglich, alle Inhaltsstoffe einzeln zu mischen, d. h. ohne Herstellung einer separaten Zusammensetzung, wie hier definiert.
• Die Zusammensetzungen und topischen Formulierungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind nützlich bei der Bekämpfung oder Behandlung der Folgen der Hautalterung. Die Folgen der Hautalterung umfassen diejenigen, die mit der Alterung der Haut zusammenhängen, wie das Auftreten von feinen Linien, Fältchen, Falten, Verlust der Hautfestigkeit, der Hautspannung und Geschmeidigkeit. Die Folgen der Hautalterung beruhen auf Alterung an sich, jedoch auch auf einer durch äußere Faktoren verursachten Alterung der Haut, wie Einwirkung von Umweltfaktoren, etwa Sonneneinstrahlung, Wind, Schadstoffe in der Luft und dergleichen oder eine Kombination dieser Faktoren.
• Von bestimmten Ethanolaminderivaten und insbesondere von DMAE ist bekannt, daß sie die Proliferation von dermischen Zellen und insbesondere die Proliferation von Fibroblasten anregen. Dies ist auch der Fall bei bestimmten organischen Salzen des Kupfers, Zinks und Magnesiums. Nunmehr wurde festgestellt, daß die Ethanolaminanaloga der Formel (I) und insbesondere DMAE und die organischen Salze des Zinks oder des Magnesiums, wie hier beschrieben, synergistisch wirken. Zum Beispiel zeigen diese Kombinationen synergistische Wirkungen in ihrer Anregung der Proliferation von dermischen Zellen und insbesondere der Proliferation von Fibroblasten. Ähnliche synergistische Wirkungen liegen in den Gemischen vor, die die Ethanolanaloga der Formel (I), und insbesondere DMAE, sowie die organischen Salze des Zinks oder Magnesiums, wie hier beschrieben, enthalten. Gemische der Ethanolamine der Formel (I) und organischen Salze des Zinks, Magnesiums und Kupfers zeigen zusätzlich Wirkung auf die Kollagenproduktion (Anregung der Kollagensynthes). Dies ist besonders bei Verwendung eines Gemisches aus einem Ethanolamin (I) und Zinkgluconat, Magnesiumaspartat und Kupfergluconat der Fall.
• Die erfindungsgemäßen topischen Formulierungen können in Form einer Lösung, einer hydrophilen Lösung, einer Salbe, einer Creme oder eines Gels vorliegen. Die Formulierungen können beispielsweise auch in Form von Öl-in-Wasser-, Wasser-in-Öl- oder multiplen Emulsionen, schäumenden Produkten oder in Liposomform vorliegen.
• Bevorzugte Formulierungen sind gel- oder cremebasierte Formulierungen. Von besonderem Interesse sind Formulierungen, die auf Öl-in-Wasser-Emulsionen basieren.
• Im letztgenannten Fall wird separat eine die öllöslichen Komponenten enthaltende ölige Phase hergestellt, die zu einer beliebigen der wäßrigen Phasen hinzugegeben wird, welche geeignete Emulgatoren enthält. Vorzugsweise wird die erste wäßrige Phase so hergestellt, daß sie einen oder mehrere geeignete Emulgatoren enthält. Die ölige Phase wird hergestellt und unter Bildung einer Emulsion zu der ersten Phase hinzugegeben. Anschließend wird die zweite wäßrige Phase hinzugegeben. Enthält die erste oder ölige Phase feste oder halbfeste Komponenten, wird empfohlen, die Phase oder Phasen zu erhitzen und den Emulgationsprozeß bei erhöhter Temperatur durchzuführen.
• Die erfindungsgemäßen topischen Formulierungen können weiterhin einen oder mehrere einer Auswahl von zusätzlichen Inhaltsstoffen umfassen, die häufig in Hautpflegezusammensetzungen vorkommen, wie beispielsweise Weichmacher, Hautzusatzstoffe, Emulgatoren, Feuchthaltemittel, Konservierungsstoffe, Antioxidationsmittel, aktive Inhaltsstoffe, Parfums, Chelatbildner, Farbstoffe, Trübemittel usw., sofern sie physikalisch und chemisch mit den anderen Komponenten der Zusammensetzung kompatibel sind. Besonders nützlich ist die Einbindung von Vitamin A und Vitamin-A-Derivaten, einschließlich unter anderem Retinol, Retinylpalmitat, Retinsäure, Retinal und Retinylpropionat.
• Beispiele für andere aktive Inhaltsstoffe, die eingebunden werden können, umfassen antimikrobielle Mittel, z. B. antibakterielle, antifungale, entzündungshemmende Mittel, reizungshemmende Verbindungen, juckreizlindernde Mittel, Feuchthaltestoffe, Hautpflegestoffe, Pflanzenextrakte, Vitamine und dergleichen. Außerdem enthalten sind Sonnenschutzstoffe, die anorganischer oder organischer Art sein können.
• Beispiele für geeignete Konservierungsstoffe zur Anwendung in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen oder Formulierungen umfassen C₁-C₄-Alkylparabene und Phenoxyethanol. Im allgemeinen liegt der Konservierungsstoff in einer Menge von etwa 0,5 bis etwa 2,0, vorzugsweise etwa 1,0 bis etwa 1,5 Gewichtsprozent vor, basierend auf der Gesamtzusammensetzung. In einer bevorzugten Ausführungsform ist der Konservierungsstoff ein Gemisch aus etwa 0,2 bis etwa 0,5 Gewichtsprozent Methylparaben, etwa 0,2 bis etwa 0,5 Gewichtsprozent Propylparaben und etwa 0,05 bis etwa 0,10 Gewichtsprozent Butylparaben. Ein besonders bevorzugter im Handel erhältlicher Konservierungsstoff, der in der erfindungsgemäßen Hautpflegezusammensetzung verwendet werden kann, ist Phenonip^TM, der ein praktisch farbloses, viskoses, flüssiges Gemisch aus Phenoxyethanol, Methylparaben, Etylparaben, Propylparaben und Butylparaben ist und von Nipa Laboratories, Inc., bezogen werden kann.
• Vorzugsweise sollten in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen oder Formulierungen Antioxidationsmittel vorhanden sein. Geeignete Antioxidationsmittel umfassen Butylhydroxytoluen (BHT), Ascorbylpalmitat, Butylhydroanisol (BHA), Phenyl-α-Naphtylamin, Hydrochinon, Propylgallat, Nordihydroguaiaretsäure, Vitamin E oder Derivate von Vitamin E, Vitamin C und Derivate desselben, Calciumpanthotensäure, Extrakte des grünen Tees und gemischte Polyphenole und Gemische aus obenstehendem. Sofern verwendet, können die Antioxidationsmittel in einer Menge im Bereich von etwa 0,2 bis etwa 0,5 Gew.-%, bevorzugter von etwa 0,002 bis etwa 0,1 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung vorliegen.
• Weichmacher, die in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen oder Formulierungen enthalten sein können, wirken durch ihre Fähigkeit, an der Hautoberfläche oder im Stratum corneum zu verbleiben, um dort als Schmiermittel zur Verringerung des Schuppens und zur Verbesserung des Hautbildes zu wirken. Typische Weichmacher umfassen Fettester, Fettalkohole, Mineralöl, Polyethersiloxancopolymere und dergleichen. Beispiele für geeignete Weichmacher umfassen unter anderem Polypropylenglycol-(„PPG"-)15-stearylether, PPG-10-Cetylether, Steareth-10, Oleth-8, PPG-4-Laurylether, Vitamin-E-Acetat, PEG-7-Glycerylcocoat, Lanolin, Cetylalkohol, Octylhydroxystearat, Demethicon und Kombinationen daraus. Cetylalkohol, Octylhydroxystearat, Dimethicon und Kombinationen daraus sind bevorzugt. Sofern verwendet, können die Weichmacher in einer Menge im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 5, vorzugsweise von etwa 1 bis etwa 4 Gewichtsprozent, basierend auf der Gesamtzusammensetzung, vorliegen.
• Polyalkohole können als Feuchthaltemittel in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen oder Formulierungen verwendet werden. Die Feuchthaltemittel helfen bei der Erhöhung der Wirksamkeit des Weichmachers, verringern das Schuppen, regen das Entfernen von entstandenen Schuppen an und verbessern das Hautgefühl. Geeignete Polyalkohole umfassen unter anderem Glycerol (auch bekannt als Glycerin), Polyalkylenglycole, Alkylenpolyole und deren Derivate, einschließlich Butylenglycol, Propylenglycol, Dipropylenglycol, Polypropylenglycol, Polyethylenglycol und Derivate davon, Sorbitol, Hydroxypropylsorbitol, Hexylenglycol, 1,3-Dibutylenglycol, 1,2,6- Hexantriol, ethoxyliertes Glycerol, propoxyliertes Glycerol und Gemische daraus. Glycerin wird bevorzugt. Sofern verwendet, liegt das Feuchthaltemittel in einer Menge im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 5, vorzugsweise von etwa 1 bis etwa 3 Gewichtsprozent vor, basierend auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
• Die erfindungsgemäßen topischen Formulierungen weisen eine verbesserte Wirkung auf Hautschädigungen durch Alterung auf. Die ersten Ergebnisse können nach vierwöchiger Behandlung mit den Zusammensetzungen erzielt werden und entstehen tief im Inneren. Diese Wirkungen umfassen eine Verringerung der Anzahl und Tiefe der Falten und Fältchen, eine Festigung und Straffung der Haut und ein jüngeres und glatteres Erscheinungsbild der Haut, insbesondere der Gesichtshaut.
• Alle obenstehend beschriebenen topischen Formulierungen können durch Aufstreichen auf die Haut aufgetragen werden.
• Die erfindungsgemäßen topischen Formulierungen können morgens und/oder abends aufgetragen werden. Sie können auf die Körperstellen aufgetragen werden, an denen die Hautalterung am deutlichsten ist, d. h. auf das Gesicht, den Rumpf und die Hände.
• Die folgenden Beispiele dienen der Veranschaulichung der Erfindung und bedeuten keine Beschränkung derselben auf diese Beispiele.
• Beispiele
• Beispiel 1
• Formulierungen
• In den folgenden Formulierungsbeispielen sind alle Prozentangaben Gewichtsprozentangaben (w/w).
• Die Formulierungen wurden auf folgende Weise hergestellt. Zunächst wurde eine wäßrige Phase hergestellt und erhitzt. Anschließend wurden Geliermittel hinzugegeben.
• Die öligen Komponenten wurden geschmolzen und in eine ölige Phase gemischt, die in der Wasserphase emulgiert wurde.
• Die so entstandene Emulsion wurde abkühlen gelassen, und die aktiven Inhaltsstoffe wurden bei einer Temperatur von 35 °C hinzugegeben. Anschließend wurde der Duftstoff bei einer Temperatur von 30 °C hinzugegeben. Formel 1

  Komponenten	%
  Aqua	63,794
  Acrylat/C 10/30-Alkylacrylatkreuzpolymer	0,35
  Cetylphosphat	1,88
  Aqua, Glycerylpolymethacrylat, Propylenglycol	5
  Phenoxyethanol	0,73
  Methylparaben	0,2
  Propylparaben	0,07
  Cetearyloctonat, Isopropylmyristat	8
  Cetylpalmitat	4
  Cetylalkohol	1,5
  Dimethicon	0,5
  Polyglyceryl-3-diiosostearat	1
  Tocopherylacetat	1
  Cetearylisononanoat	6
  Dimethyl-AE	1
  Aqua	3
  Citronensäure	0,096
  Aqua, Glycolsäure	0,13
  Aqua/Zinkgluconat/Glycerin 50 %/5 %/45 %	1
  Natriumcarboxymethylbetaglucan	0,5
  Parfum	0,25

  Formel 2

  Komponenten	%
  Aqua	63,794
  Acrylat/C 10/30-Alkylacrylatkreuzpolymer	0,35
  Cetylphosphat	1,88
  Aqua, Glycerylpolymethacrylat, Propylenglycol	5
  Phenoxyethanol	0,73
  Methylparaben	0,2
  Propylparaben	0,07
  Cetearyloctonat, Isopropylmyristat	8

  Cetylpalmitat	4
  Cetylalkohol	1,5
  Dimethicon	0,5
  Polyglyceryl-3-diiosostearat	1
  Tocopherylacetat	1
  Cetearylisononanoat	6
  Dimethyl-AE	1
  Aqua	3
  Citronensäure	0,096
  Aqua, Glycolsäure	0,13
  Aqua/Magnesiumaspartat/Zinkgluconat/	1
  Glycerin 45 %/5 %/5 %/45 %
  Natriumcarboxymethylbetaglucan	0,5
  Parfum	0,25

  Formel 3

  Komponenten	%
  Aqua	63,794
  Acrylat/C 10/30-Alkylacrylatkreuzpolymer	0,35
  Cetylphosphat	1,88
  Aqua, Glycerylpolymethacrylat, Propylenglycol	5
  Phenoxyethanol	0,73
  Methylparaben	0,2
  Propylparaben	0,07
  Cetearyloctonat, Isopropylmyristat	8
  Cetylpalmitat	4
  Cetylalkohol	1,5
  Dimethicon	0,5
  Polyglyceryl-3-diiosostearat	1
  Tocopherylacetat	1
  Cetearylisononanoat	6
  Dimethyl-AE	1
  Aqua	3
  Citronensäure	0,096

  Aqua, Glycolsäure	0,13
  Aqua/Magnesiumaspartat/Zinkgluconat/	1
  Glycerin 45 %/5 %/5 %/45 %
  Natriumcarboxymethylbetaglucan	0,5
  Parfum	0,25

  Formel 4

  Komponenten	%
  Aqua	63,794
  Acrylat/C 10/30-Alkylacrylatkreuzpolymer	0,3
  Cetylphosphat	1,88
  Aqua, Glycerylpolymethacrylat, Propylenglycol	5
  Phenoxyethanol	0,73
  Methylparaben	0,2
  Propylparaben	0,07
  Cetearyloctonat, Isopropylmyristat	8
  Cetylpalmitat	4
  Cetylalkohol	1,5
  Dimethicon	0,5
  Polyglyceryl-3-diiosostearat	1
  Tocopherylacetat	1
  Cetearylisononanoat	6
  Dimethyl-AE	1
  Aqua	3
  Citronensäure	0,096
  Aqua, Glycolsäure	0,13
  Sepitonic M3TM	1
  Natriumcarboxymethylbetaglucan	0,5
  Parfum	0,25

• Beispiel 2
• Test
• Aus einer Abdominalbiopsie bei einer 66 jährigen Patientin, die sich einer plastischen Operation unterzog, wurden Fibroblasten entnommen. Die Fibroblasten wurden in 24 Multiwell-Platten mit 25.000 Zellen pro Well in 1 ml DMEM, unter Zugabe von fetalem Kalbsserum (FCS) und Antibiotika, angeimpft. Die Kulturen wurden 24 Stunden bei 37 °C inkubiert, um Zellanlagerung und -ausbreitung zu ermöglichen. Überstände wurden entfernt und durch frisches Medium ersetzt, dem 2 % FCS zugesetzt waren und das das getestete Produkt in unterschiedlichen Konzentrationen enthielt. Nach 10 Tagen wurden die Zellen der Kultur trypsiniert und mit einem Coulter-Zähler gezählt.
• Ergebnisse
• Wirkung von DMAE, Zinkgluconat und deren Zusammenhang mit der Fibroblastenproliferation nach 10 Tagen:

  
• * Signifikanter Unterschied gegenüber unbehandelter Kontrollgruppe mit p < 0,05
• § Signifikanter Unterschied gegenüber DMAE mit p < 0,05
• # Signifikanter Unterschied gegenüber Mg-Aspartat mit p < 0,05
• Wirkung von DMAE, Magnesiumaspartat und deren Zusammenhang mit der Fibroblastenproliferation nach 10 Tagen:

  
• * Signifikanter Unterschied gegenüber unbehandelter Kontrollgruppe mit p < 0,05
• § Signifikanter Unterschied gegenüber DMAE mit p < 0,05
• # Signifikanter Unterschied gegenüber Zinkgluconat mit p < 0,05

Claims (9)

1. Zusammensetzung, umfassend zumindest ein Ethanolaminderivat der Formel (I) oder ein topisch akzeptables Salz desselben: R¹R²NCH₂CH₂OH (I) und Zinkgluconat und Magnesiumaspartat, wobei in Formel (I) R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff, C_3–6-Cycloalkyl oder C_1–6-Alkyl darstellen, optional substituiert mit Hydroxyl, Methoxy, Oxo oder Formyl.
2. Die Zusammensetzung nach Anspruch 1, weiterhin umfassend organische Salze des Kupfers.
3. Die Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das organische Salz des Kupfers Kupfergluconat ist.
4. Die Zusammensetzung nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ und R² unabhängig voneinander C_1–4-Alkyl darstellen.
5. Die Zusammensetzung nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Ethanolaminderivat der Formel (I) Dimethylaminoethanol (DMAE) ist.
6. Die Zusammensetzung nach Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das topisch akzeptable Salz des Ethanolaminderivats der Formel (I) ein Glykol- oder Citronensäuresalz ist.
7. Topische Formulierung, umfassend eine Zusammensetzung wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 beansprucht und weitere Inhaltsstoffe.
8. Die topische Formulierung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der weitere Inhaltsstoff aus der Gruppe ausgewählt wird, die sich aus grenzflächenaktiven Stoffen, Emulgatoren, Konsistenzfaktoren, Zusatzstoffen, Weichmachern, Hautpflegestoffen, Feuchthaltestoffen, Eindickern, Schmiermitteln, Füllstoffen, Bindemitteln, Antioxidationsmitteln, Konservierungsstoffen, entzündungshemmenden Stoffen, antibakteriellen Stoffen, antifungalen Stoffen und Gemischen daraus zusammensetzt.
9. Verwendung einer Zusammensetzung wie in Ansprüchen 1 bis 6 beansprucht zur Herstellung einer topischen oder insbesondere einer kosmetischen Formulierung.