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DE69530988T2 - Benzimidazolderivate mit dopaminerger wirkung - Google Patents

Benzimidazolderivate mit dopaminerger wirkung

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DE69530988T2
DE69530988T2 DE69530988T DE69530988T DE69530988T2 DE 69530988 T2 DE69530988 T2 DE 69530988T2 DE 69530988 T DE69530988 T DE 69530988T DE 69530988 T DE69530988 T DE 69530988T DE 69530988 T2 DE69530988 T2 DE 69530988T2
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benzimidazol
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F. Fliri
T. O'neill
A. Sanner
H. Zorn
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Pfizer Corp Belgium
Pfizer Inc
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Pfizer Corp Belgium
Pfizer Inc
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue pharmakologisch wirksame Benzimidazolderivate und deren Säureadditionssalze. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen zentrale dopaminerge Wirkung und sind bei der Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems (ZNS) verwendbar. Sie wirken vorwiegend am D4-Dopamin-Rezeptor.
  • Es ist allgemein akzeptiertes Wissen, dass Dopamin- Rezeptoren für viele Funktionen im Körper von Lebewesen wichtig sind. Beispielsweise nehmen veränderte Funktionen dieser Rezeptoren an der Genese von Psychose, Sucht, Schlaf, Essen, Lernen, Gedächtnis, Sexualverhalten, Steuerung von immunologischen Reaktionen und Blutdruck teil. Da Dopamin-Rezeptoren eine Vielzahl von pharmakologischen Ereignissen steuern und andererseits nicht alle von diesen Ereignissen gegenwärtig bekannt sind, besteht die Möglichkeit, dass Verbindungen, die vorzugsweise am D4-Dopamin-Rezeptor wirken, einen breiten Bereich von therapeutischen Wirkungen beim Menschen ausüben. Die Europäische Patentanmeldung EP 0526434, die am 3.
  • Februar 1993 veröffentlicht wurde, bezieht sich auf eine Klasse von substituierten Benzimidazol-2-onen, die 1-(Aryl- und -Heteroaryl)-4-propyl-piperidinsubstituenten enthalten und gibt an, dass solche Verbindungen sich als zentral wirkende serotinerge Mittel erweisen. Die Europäische Patentanmeldung EP 0548813, die am 30. Juni 1993 veröffentlicht wurde, bezieht sich auf eine Klasse von substituierten Indolderivaten, die 1-[3-(4-Aryl- und -Heteroaryl)-piperazin-1-yl]- propylsubstituenten enthalten und gibt an, dass solche Verbindungen sich als zentral wirkende serotinerge Mittel erweisen. Die Deutsche Patentanmeldung DE 2017265, die am 15. Oktober 1970 veröffentlicht wurde, bezieht sich auf eine Klasse von substituierten 1-[3-(4-Phenyl)piperazin-1-yl]propyl-2- methyl-1H-benzimidazolen und gibt an, dass solche Verbindungen bei Mäusen getestet wurden und bronchodilatatorische Wirkungen zeigten. Das US-Patent 4 200 641, das am 29. April 1980 eingereicht wurde, und das Deutsche Patent DE 2714437, das am 11. Mai 1989 veröffentlicht wurde, beziehen sich auf eine Reihe von 1-[3-(4-Benzhydryl)piperazin-1-yl]propyl-2,3- dihydro-1H-benzimidazol-2-onen. Diese Verbindungen wurden an Mäusen getestet und wiesen antihistaminische Wirkung auf. US- Patent 4 954 503, das am 31. Dezember 1991 eingereicht wurde, bezieht sich auf eine Reihe von Indazolderivaten, die 1- (Aryl- und -Heteroaryl)-4-propyl-piperidinsubstituenten enthalten und gibt an, dass solche Verbindungen antipsychotische und analgetische Wirkung bei Mäusen zeigen.
  • Die Benzimidazol- und Benzimidazoloneinheit wurde als ein generischer Substituent bei der Herstellung einer Vielzahl von strukturell verschiedenen Klassen von Verbindungen, die Wirkung auf die ZNS-Systeme zeigen, verwendet. Beispiele findet man in der Belgischen Patentanmeldung BE 904 945, die am 18. Dezember 1986 veröffentlicht wurde, im US-Patent 4 954 503, das am 31. Dezember 1991 herausgegeben wurde, und der Europäischen Patentanmeldung EP 200 322, die am 28. Februar 1990 veröffentlicht wurde.
  • Die Autoren der vorliegenden Erfindung haben verschiedene substituierte 1-[4-(Aryl- oder -Heteroaryl)-piperazin-1-yl]-3-(2-propyl-benzimidazol-1-yl)-propan-2-ol-, 1- {3-[4-(Aryl- oder -Heteroaryl)-piperazin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-1,3-dihydro-benzimidazol-2-on- und 1-{3-[4-(Aryl- oder -Hetaroaryl)-piperazin-1-yl]-propyl-1H-benzimidazol-Derivate synthetisiert, die zentrale dopaminerge Wirkung besitzen. Diese Verbindungen haben eine Bevorzugung für den D4-Dopamin- Rezeptor.
    • Kurzdarstellung der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
  • worin jede der Punktlinien eine mögliche Doppelbindung wiedergibt;
  • X Kohlenstoff oder Stickstoff darstellt;
  • R¹ (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl; Aryl; wobei Aryl ausgewählt ist aus Phenyl, Indanyl und Naphthyl; oder Heteroaryl, wobei Heteroaryl ausgewählt ist aus Pyridyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Chinolyl und Imidazolyl, wobei jede der vorangehenden (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-, Aryl- und Heteroarylgruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen; (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Fluoratomen, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Fluoratomen, Cyano, -C(=O)R&sup8;, Aryl, worin das Aryl unabhängig ausgewählt ist aus den vorstehend angeführten Arylgruppen; und Heteroaryl, worin das Heteroaryl unabhängig ausgewählt ist aus den vorstehend angeführten Heteroarylgruppen, darstellt;
  • R² und R³ unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxy und (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, mit der Maßgabe, dass mindestens einer von R² und R³ Hydroxy darstellt;
  • R&sup4; Wasserstoff, Schwefel, Sauerstoff, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Amino, -NHR¹&sup0;, -SR¹&sup0; oder -OR¹&sup0; darstellt;
  • R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Fluoratomen, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Fluoratomen, (C&sub1;- C&sub6;)-Alkylsulfonyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Acylamino, (Phenyl)[(C&sub1;-C&sub6;)acyl]- amino, Amino, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylamino, Di-(C&sub1;-C&sub6;)alkylamino, Aryl und Heteroaryl, wobei das Aryl aus Phenyl, Naphthyl und Indanyl ausgewählt ist, und das Heteroaryl aus Pyridyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Chinolyl und Imidazolyl ausgewählt ist;
  • R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; unabhängig aus Wasserstoff und (C&sub1;-C&sub6;)- Alkyl ausgewählt sind; und
  • R¹¹ Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl oder Benzyl darstellt, wobei die Phenyleinheit des Benzyls gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise null bis zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Fluoratomen, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Fluoratomen, Amino, Cyano, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylamino und Di-(C&sub1;- C&sub6;)alkylamino, substituiert ist;
  • wobei jeder von R¹&sup5; und R¹&sup6; unabhängig aus Wasserstoff, Methyl, Cyano, -(C=O)-NH&sub2; und -CH&sub2;-O-(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl ausgewählt ist;
  • R¹&sup7; Wasserstoff darstellt oder, wenn X Stickstoff darstellt, R¹&sup7; gegebenenfalls, zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das es gebunden ist, R¹ und X einen Tetrahydrochinolinring bilden kann;
  • mit der Maßgabe, dass: (a), wenn der fünfgliedrige Ring der Formel I eine Doppelbindung enthält, R¹¹ nicht vorliegt; (b), wenn R&sup4; Schwefel oder Sauerstoff darstellt, R&sup4; an das Kohlenstoffatom, an das es gebunden ist, doppelt gebunden vorliegt und ein solches Kohlenstoffatom an zwei benachbarte Ringstickstoffatome einfach gebunden vorliegt, und, wenn R&sup4; Hydroxyl darstellt, der Kohlenstoff an das benachbarte Ringstickstoffatom doppelt gebunden ist, wie durch die Punktlinie gezeigt; (c), wenn X Stickstoff darstellt und an das benachbarte Kohlenstoffatom doppelt gebunden ist, R¹ nicht vorliegt; und (d), wenn R&sup4; Methyl oder Sauerstoff darstellt, dann sowohl R¹&sup5; als auch R¹&sup6; Wasserstoff sind.
  • Die Verbindungen der Formel I, die von basischer Beschaffenheit sind, können mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren eine breite Vielzahl von Salzen bilden. Die Säuren, die zum Herstellen von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen jener Verbindungen der Formel I verwendet werden können, die von basischer Beschaffenheit sind, sind jene, die nicht-toxische Säureadditionssalze bilden; d. h. Salze, die pharmakologisch verträgliche Anionen enthalten, wie die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydrojodid-, Nitrat-, Sulfat-, Bisulfat-, Phosphat-, sauren Phosphat-, Isonicotinat-, Acetat-, Lactat-, Salicylat-, Citrat-, sauren Citrat-, Tartrat-, Pantothenat-, Bitartrat-, Ascorbat-, Succinat-, Maleat-, Gentisinat-, Fumarat-, Gluconat-, Glucaronat-, Saccharat-, Formiat-, Benzoat-, Glutamat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat- und Pamoat- [d. h. 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat-)]- Salze.
  • Diese Erfindung betrifft auch pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I.
  • Der wie hierin verwendete Begriff "ein oder mehrere Substituenten" schließt eine bis zu der maximalen Anzahl von möglichen Substituenten, die auf der Anzahl von verfügbaren Bindungsstellen basieren, ein.
  • Der wie hierin verwendete Begriff "Alkyl" schließt, sofern nicht anders ausgewiesen, gesättigte einwertige Kohlenwasserstoffreste mit geraden, verzweigten oder cyclischen Einheiten oder Kombinationen davon ein.
  • Der wie hierin verwendete Begriff "Alkoxy" bezieht sich, sofern nicht anders ausgewiesen, auf Reste mit der Formel -O-Alkyl, worin "Alkyl" wie vorstehend definiert ist.
  • Bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung schließen die nachstehenden ein:
  • 1-Benzimidazol-1-yl-3-[4-(4-fluor-phenyl)-piperazin- 1-yl]-propan-2-ol;
  • 1-(5-Chlor-benzimidazol-1-yl-3-[4-(4-fluor-phenyl)- piperazin-1-yl]-propan-2-ol;
  • 1-Benzimidazol-1-yl-3-(4-o-tolyl-piperazin-1-yl)-propan-2-ol;
  • 1-Benzimidazol-1-yl-3-(4-m-tolyl-piperazin-1-yl)-propan-2-ol;
  • 1-Benzimidazol-1-yl-3-(4-p-tolyl)-piperazin-1-yl)-propan-2-ol;
  • 1-Benzimidazol-1-yl-3-{4-chlorphenyl[phenyl-methyl]-piperazin-1-yl}-propan-2-ol;
  • 1-Benzimidazol-1-yl-3-[4-(2-chlor-phenyl)-piperazin- 1-yl]-propan-2-ol;
  • 1-Benzimidazol-1-yl-3-[4-(4-chlor-phenyl)-piperazin- 1-yl]-propan-2-ol;
  • 1-Benzimidazol-1-yl-3-(4-(3-chlor-phenyl)-piperazin- 1-yl)-propan-2-ol;
  • 1-Benzimidazol-1-yl-3-(4-pyrimidin-2-yl-piperazin-1- yl)-propan-2-ol;
  • 1-Benzimidazol-1-yl-3-(4-naphthalin-1-yl-piperazin-1- yl)-propan-2-ol;
  • 1-Benzimidazol-1-yl-3-[4-(3-trifluormethyl-phenyl)- piperazin-1-yl]-propan-2-ol;
  • 1-Benzimidazol-1-yl-3-(4-benzyl-piperazin-1-yl)-propan-2-ol;
  • 1-Benzimidazol-1-yl-3-[4-(2-trifluormethyl-benzyl)- piperazin-1-yl]-propan-2-ol;
  • 1-Benzimidazol-1-yl-3-[4-(2-ethoxy-benzyl)-piperazin- 1-yl]-propan-2-ol;
  • 1-Benzimidazol-1-yl-3-{4-[3-(3-trifluormethyl-phenyl)-propyl]-piperazin-1-yl}-propan-2-ol;
  • 1-Benzimidazol-1-yl-3-{4-[2-(3-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-piperazin-1-yl}-propan-2-ol;
  • 1-[4-(4-Fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-3-(2-phenylbenzimidazol-1-yl)-propan-2-ol;
  • 1-[4-(4-Fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-3-(2-propylbenzimidazol-1-yl)-propan-2-ol;
  • 1-[4-(4-Fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-3-(2-methylbenzimidazol-1-yl)-propan-2-ol;
  • 5-Chlor-1-[3-(4-(4-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-2- hydroxy-propyl)-1,3-dihydro-benzimidazol-2-on;
  • 5-Fluor-1-(3-[4-(4-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-2- hydroxy-propyl)-1,3-dihydro-benzimidazol-2-on;
  • 1-Benzimidazol-1-yl-3-[4-(3-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-propan-2-ol;
  • 1-Benzimidazol-1-yl-3-[4-(4-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-propan-2-ol;
  • 1-Benzimidazol-1-yl-3-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-propan-2-ol;
  • 1-{4-[4-(3-Benzimidazol-1-yl-2-hydroxy-propyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-ethanon;
  • 1-(4-Benzo[1.3]dioxol-5-ylmethyl-piperazin-1-yl)-3- benzimidazol-1-yl-propan-2-ol;
  • 1-Benzimidazol-1-yl-3-[4-(3,4-dimethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-propan-2-ol;
  • 4-[4-(3-Benzimidazol-1-yl-2-hydroxy-propyl)-piperazin-1-yl]-phenol;
  • 1-Benzimidazol-1-yl-3-(4-phenethyl-piperazin-1-yl)- propan-2-ol;
  • 1-Benzimidazol-1-yl-3-[4-(3-chlor-propyl)-piperazin- 1-yl]-propan-2-ol;
  • 2-[4-(3-Benzimidazol-1-yl-2-hydroxy-propyl)-piperazin-1-yl-1-morpholin-4-yl-ethanon;
  • 1-(4-Benzhydryl-piperazin-1-yl)-3-benzimidazol-1-ylpropan-2-ol;
  • 1-Benzimidazol-1-yl-3-{4-[bis-(4-fluor-phenyl)-methyl]-piperazin-1-yl}rpropan-2-ol;
  • 1-Benzimidazol-1-yl-3-[4-(4-nitro-phenyl)-piperazin- 1-yl]-propan-2-ol;
  • 4-(3-Benzimidazol-1-yl-2-hydroxy-propyl)-piperazin-1- carbonsäure;
  • 3-[4-(3-Benzimidazol-1-yl-2-hydroxy-propyl)-piperazin-1-yl]-1-phenyl-propan-2-on;
  • 4-[4-(3-Benzimidazol-1-yl-2-hydroxy-propyl)-piperazin-1-yl]-1-(4-fluor-phenyl)-butan-1-on;
  • 1-Benzimidazol-1-yl-3-[4-(tetrahydro-furan-2-ylmethyl)-piperazin-1-yl]-propan-2-ol;
  • [4-(3-Benzimidazol-1-yl-2-hydroxy-propyl)-piperazin- 1-yl]-(tetrahydro-furan-2-yl)-methanon;
  • [4-(3-Benzimidazol-1-yl-2-hydroxy-propyl)-piperazin- 1-yl]-(2,3-dihydro-benzo[1.4]dioxin-2-yl)-methanon;
  • 1-Benzimidazol-1-yl-3-[4-(2,3-dihydro-benzo[1.4]dioxin-2-ylmethyl)-piperazin-1-yl]-propan-2-ol;
  • 1-Benzimidazol-1-yl-3-[4-(2-nitro-butyl)-piperazin-1- yl]-propan-2-ol;
  • 3-[4-(3-Benzimidazol-1-yl-2-hydroxy-propyl)-piperazin-1-yl]-1-(4-chlor-phenyl)-propan-1-on;
  • 1-(5-Fluor-2-methyl-benzimidazol-1-yl)-3-[4-(4-fluorphenyl)-piperazin-1-yl]-propan-2-ol.
  • Andere Ausführungsformen dieser Erfindung schließen ein:
  • (a) Verbindungen der Formel I, worin R¹ Phenyl darstellt und entweder unsubstituiert oder substituiert ist mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Halogen, (C&sub1;- C&sub6;)-Alkyl, substituiert mit einem bis drei Fluoratomen, (C&sub1;- C&sub6;)-Alkoxy, substituiert mit einem bis drei Fluoratomen, Cyano, -C(=O)R&sup5;, Aryl und Heteroaryl;
  • (b) Verbindungen der Formel I, worin R¹ Indanyl darstellt und entweder unsubstituiert oder substituiert ist mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Halogen, (C&sub1;- C&sub6;)-Alkyl, substituiert mit einem bis drei Fluoratomen, (C&sub1;- C&sub6;)-Alkoxy, substituiert mit einem bis drei Fluoratomen, Cyano, -C(=O)R&sup8;, Aryl und Heteroaryl;
  • (c) Verbindungen der Formel I, worin R¹ Naphthyl darstellt und entweder unsubstituiert oder substituiert ist mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Halogen, (C&sub1;- C&sub6;)-Alkyl, substituiert mit einem bis drei Fluoratomen, (C&sub1;- C&sub6;)-Alkoxy, substituiert mit einem bis drei Fluoratomen, Cyano, -C(=O)R&sup8;, Aryl und Heteroaryl;
  • (d) Verbindungen der Formel I, worin R¹ Heteroaryl darstellt und entweder unsubstituiert oder substituiert ist mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Halogen, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, substituiert mit einem bis drei Fluoratomen, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, substituiert mit einem bis drei Fluoratomen, Cyano, -C(=O)R&sup8;, Aryl und Heteroaryl;
  • (e) Verbindungen der Formel I, worin R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; unabhängig ausgewählt sind aus (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Fluoratomen, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Fluoratomen, Cyano und Halogen;
  • (f) Verbindungen der Formel I, worin R&sup4; Wasserstoff darstellt;
  • (g) Verbindungen der Formel I, worin R&sup4; (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl darstellt;
  • (h) Verbindungen der Formel I, worin R&sup4; Amino darstellt;
  • (i) Verbindungen der Formel I, worin R&sup4; -NHR¹&sup0; darstellt;
  • (j) Verbindungen der Formel I, worin R&sup4; SR¹&sup0; darstellt;
  • (k) Verbindungen der Formel I, worin R&sup4; -OR¹&sup0; darstellt;
  • (l) Verbindungen der Formel I, worin R&sup4; Hydroxy darstellt;
  • (m) Verbindungen der Formel I, worin R¹¹ nicht vorliegt;
  • (q) Verbindungen der Formel I, worin einer von R² und R³ (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl darstellt;
  • (r) Verbindungen der Formel I, worin X Kohlenstoff darstellt;
  • (s) Verbindungen der Formel I, worin X Stickstoff darstellt;
  • (t) Verbindungen der Formel I, worin R&sup4; Sauerstoff darstellt;
  • (v) Verbindungen der Formel I, worin R&sup4; Schwefel darstellt.
  • Die Verbindungen der vorstehenden Formel I können chirale Zentren enthalten und können deshalb in verschiedenen enantiomeren Formen vorliegen. Diese Erfindung betrifft alle optischen Isomeren und alle anderen Stereoisomeren der Verbindungen der Formel I und Gemische davon.
  • Diese Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention eines Zustands, ausgewählt aus Schlafstörungen, Sexualstörungen (einschließlich sexuelle Dysfunktion), Gastrointestinalstörungen, Psychose, vorgetäuschter Psychose, nichtorganischer Psychose, Persönlichkeitsstörungen, psychiatrischen Stimmungsstörungen, Leitungs- und Impulsstörungen, schizophrenen und schizoaffektiven Störungen, Polydipsie, bipolaren Störungen, dysphorischer Manie, Angstzustand und verwandten Störungen, Fettsucht, Emesis, bakteriellen Infektionen des ZNS, Lernstörungen, Gedächtnisstörungen, Parkinson-Krankheit, Depression, außerordentlichen Nebenwirkungen von neuroleptischen Mitteln, neuroleptischem malignem Syndrom, hypothalamischen pituitären Störungen, Okularstörungen (einschließlich Glaukom), Herzstauungsinsuffizienz, chemischen Abhängigkeiten, vaskulären und cardiovaskulären Störungen, Dystonie, tardiver Dyskinesie, Gilles-De-La-Tourette-Syndrom und anderen Hyperkinesien, Demenz, Ischämie, Parkinson-Krankheit, Akathesie und anderen Bewegungsstörungen, Hypertension und Krankheiten, die durch ein hyperaktives Immunsystem verursacht werden, wie Allergien und Entzündung, bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, umfassend eine bei der Behandlung oder Prävention eines solchen Zustands wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • Die vorliegende Erfindung ist in einem Verfahren zur Behandlung oder Prävention eines Zustands verwendbar, ausgewählt aus Schlafstörungen, Sexualstörungen (einschließlich sexuelle Dysfunktion), Gastrointestinalstörungen, Psychose, vorgetäuschter Psychose, nichtorganischer Psychose, Persönlichkeitsstörungen, psychiatrischen Stimmungsstörungen, Leitungs- und Impulsstörungen, schizophrenen und schizoaffektiven Störungen, Polydipsie, bipolaren Störungen, dysphorischer Manie, Angstzustand und verwandten Störungen, Fettsucht, Emesis, bakteriellen Infektionen des ZNS, wie Meningitis Lernstörungen, Gedächtnisstörungen, Parkinson-Krankheit, Depression, außerordentlichen Nebenwirkungen von neuroleptischen Mitteln, neuroleptischem malignem Syndrom, hypothalamischen pituitären Störungen, Herzstauungsinsuffizienz, chemischen Abhängigkeiten, wie Drogen- und Alkoholabhängigkeit, vaskulären und cardiovaskulären Störungen, okularen Störungen, Dystonie, tardiver Dyskinesie, Gilles-De-La-Tourette-Syndrom und anderen Hyperkinesien, Demenz, Ischämie, Parkinson- Krankheit, Bewegungsstörungen, wie Akathesie, Hypertension und Krankheiten, die durch ein hyperaktives Immunsystem verursacht werden, wie Allergien und Entzündung, bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, umfassend Verabreichen einer beim Behandeln oder Verhindern von solchem Zustand wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an den Säuger.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention eines Zustands, ausgewählt aus Schlafstörungen, Sexualstörungen (einschließlich sexuelle Dysfunktion), Gastrointestinalstörungen, Psychose, vorgetäuschter Psychose, nichtorganischer Psychose, Persönlichkeitsstörungen, psychiatrischen Stimmungsstörungen, Leitungs- und Impulsstörungen, schizophrenen und schizoaffektiven Störungen, Polydipsie, bipolaren Störungen, dysphorischer Manie, Angstzustand und verwandten Störungen, Fettsucht, Emesis, bakteriellen Infektionen des ZNS, wie Meningitis, Lernstörungen, Gedächtnisstörungen, Parkinson- Krankheit, Depression, außerordentlichen Nebenwirkungen von neuroleptischen Mitteln, neuroleptischem malignem Syndrom, hypothalamischen pituitären Störungen, Herzstauungsinsuffizienz, chemischen Abhängigkeiten, wie Drogen- und Alkoholabhängigkeit, vaskulären und cardiovaskulären Störungen, Dystonie, Okularstörungen (einschließlich Glaukom), tardiver Dyskinesie, Gilles-De-La-Tourette-Syndrom und anderen Hyperkinesien, Demenz, Ischämie, Parkinson-Krankheit, Bewegungsstörungen, wie Akathesie, Hypertension und Krankheiten, die durch ein hyperaktives Immunsystem verursacht werden, wie Allergien und Entzündung, bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, umfassend eine bei der Behandlung oder Prävention eines solchen Zustands wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • Die vorliegende Erfindung ist auch in einem Verfahren zur Behandlung oder Prävention eines Zustands verwendbar, ausgewählt aus Schlafstörungen, Sexualstörungen (einschließlich sexuelle Dysfunktion), Gastrointestinalstörungen, Psychose, vorgetäuschter Psychose, nichtorganischer Psychose, Persönlichkeitsstörungen, psychiatrischen Stimmungsstörungen, Leitungs- und Impulsstörungen, schizophrenen und schizoaffektiven Störungen, Polydipsie, bipolaren Störungen, dysphorischer Manie, Angstzustand und verwandten Störungen, Fettsucht, Emesis, bakteriellen Infektionen des ZNS, wie Meningitis, Lernstörungen, Gedächtnisstörungen, Parkinson-Krankheit, Depression, außerordentlichen Nebenwirkungen von neuroleptischen Mitteln, neuroleptischem malignem Syndrom, hypothalamischen pituitären Störungen, Herzstauungsinsuffizienz, chemischen Abhängigkeiten, wie Drogen- und Alkoholabhängigkeit, vaskulären und cardiovaskulären Störungen, Okularstörungen (einschließlich Glaukom), Dystonie, tardiver Dyskinesie, Gilles-De-La-Tourette-Syndrom und anderen Hyperkinesien, Demenz, Ischämie, Parkinson-Krankheit, Bewegungsstörungen, wie Akathesie, Hypertension und Krankheiten, die durch ein hyperaktives Immunsystem verursacht werden, wie Allergien und Entzündung, bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, umfassend Verabreichen einer dopaminerg wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an den Säuger.
  • Diese Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung oder Prävention einer Erkrankung oder eines Zustands, wobei die Behandlung oder Prävention davon durch Verändern (d. h. Erhöhen oder Senken) der Dopamin-vermittelten Neurotransmission bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, bewirkt oder erleichtert werden kann, umfassend eine dopaminerg wirksame Menge einer Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • Die Erfindung ist auch bei einem Verfahren zur Behandlung oder Prävention einer Erkrankung oder eines Zustands verwendbar, wobei die Behandlung oder Prävention davon durch Verändern (d. h. Erhöhen oder Senken) von Dopamin-vermittelter Neurotransmission bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, bewirkt oder erleichtert werden kann, umfassend Verabreichen einer dopaminerg wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an den Säuger.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention eines Zustands, ausgewählt aus Schlafstörungen, Sexualstörungen (einschließlich sexuelle Dysfunktion), Gastrointestinalstörungen, Psychose, vorgetäuschter Psychose, nichtorganischer Psychose, Persönlichkeitsstörungen, psychiatrischen Stimmungsstörungen, Leitungs- und Impulsstörungen, schizophrenen und schizoaffektiven Störungen, Polydipsie, bipolaren Störungen, dysphorischer Manie, Angstzustand und verwandten Störungen, Fettsucht, Emesis, bakteriellen Infektionen des ZNS, wie Meningitis, Lernstörungen, Gedächtnisstörungen, Parkinson- Krankheit, Depression, außerordentlichen Nebenwirkungen von neuroleptischen Mitteln, neuroleptischem malignem Syndrom, hypothalamischen pituitären Störungen, Herzstauungsinsuffizienz, chemischen Abhängigkeiten, wie Drogen- und Alkoholabhängigkeit, vaskulären und cardiovaskulären Störungen, Okularstörungen (einschließlich Glaukom), Dystonie, tardiver Dyskinesie, Gilles-De-La-Tourette-Syndrom und anderen Hyperkinesien, Demenz, Ischämie, Parkinson-Krankheit, Bewegungsstörungen, wie Akathesie, Hypertension und Krankheiten, die durch ein hyperaktives Immunsystem verursacht werden, wie Allergien und Entzündung, bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, umfassend eine wirksame, an D4-Rezeptor bindende Menge einer Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • Die vorliegende Erfindung ist auch in einem Verfahren zur Behandlung oder Prävention eines Zustands verwendbar, ausgewählt aus, ausgewählt aus Schlafstörungen, Sexualstörungen (einschließlich sexuelle Dysfunktion), Gastrointestinalstörungen, Psychose, vorgetäuschter Psychose, nichtorganischer Psychose, Persönlichkeitsstörungen, psychiatrischen Stimmungsstörungen, Leitungs- und Impulsstörungen, schizophrenen und schizoaffektiven Störungen, Polydipsie, bipolaren Störungen, dysphorischer Manie, Angstzustand und verwandten Störungen, Fettsucht, Emesis, bakteriellen Infektionen des ZNS, wie Meningitis, Lernstörungen, Gedächtnisstörungen, Parkinson-Krankheit, Depression, außerordentlichen Nebenwirkungen von neuroleptischen Mitteln, neuroleptischem malignem Syndrom, hypothalamischen pituitären Störungen, Herzstauungsinsuffizienz, chemischen Abhängigkeiten, wie Drogen- und Alkoholabhängigkeit, vaskulären und cardiovaskulären Störungen, Okularstörungen (einschließlich Glaukom), Dystonie, tardiver Dyskinesie, Gilles-De-La-Tourette-Syndrom und anderen Hyperkinesien, Demenz, Ischämie, Parkinson-Krankheit, Bewegungsstörungen, wie Akathesie, Hypertension und Krankheiten, die durch ein hyperaktives Immunsystem verursacht werden, wie Allergien und Entzündung, bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, umfassend Verabreichen einer D4-Rezeptorbindung-wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder pharmazeutisch verträglichem Salz davon an den Säuger.
  • Die Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention einer Erkrankung oder eines Zustands, wobei die Behandlung oder Prävention davon durch Verändern von Dopamin-vermittelter Neurotransmission bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, bewirkt oder erleichtert werden kann, umfassend eine D4-Rezeptorbindende wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • Die Erfindung ist auch in einem Verfahren zur Behandlung oder Prävention einer Erkrankung oder eines Zustands verwendbar, wobei die Behandlung oder Prävention davon durch Verändern von Dopamin-vermittelter Neurotransmission bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, bewirkt oder erleichtert werden kann, umfassend Verabreichen einer D4- Rezeptorbindungs-wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an den Säuger.
  • Der wie hierin verwendete Begriff "dopaminerg wirksame Menge" bezieht sich auf eine zum Inhibieren des Bindens von Dopamin an einen Dopamin-Rezeptor ausreichenden Menge einer Verbindung mit der Wirkung des Veränderns (d. h. Erhöhen oder Senken) von Dopamin-vermittelter Neurotransmission.
    • Beschreibung der Erfindung im Einzelnen
  • Die Herstellung der Verbindungen der Formel I wird nachstehend beschrieben. Bei den Reaktionsschemata und der folgenden Erörterung sind X, R¹ bis R¹¹, R¹&sup5; bis R¹&sup7; und die gepunkteten Linien in allen Formeln wie vorstehend definiert. Schema 1 Schema 2 Schema 2 (Fortsetzung) Schema 3 Schema 4 Schema 5 Schema 5 (Fortsetzung) Schema 6 Schema 6 (Fortsetzung)
  • Bezugnehmend auf Schema 1, wird eine Verbindung der Formel II, worin L eine Abgangsgruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel III umgesetzt, unter Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel I. Geeignete Abgangsgruppen schließen Chlor, Brom, Jod, -O-(C&sub1;-C&sub6;)-Alkylsulfonyl und -O- Arylsulfonyl (z. B. -O-Phenylsulfonyl, -O-Naphthylsulfonyl oder -O-Paranitrophenylsulfonyl) ein. Auch kann einer von R² und R³ in Verbindung II Sauerstoff sein und kann zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das er gebunden ist, und L eine Epoxygruppe bilden, während der andere von R² und R³ in einem solchen Fall aus vorstehend für diese Substituenten angegebenen Werten ausgewählt ist. Diese Reaktion wird im Allgemeinen in einem inerten polaren Lösungsmittel, wie einem Niederalkohol, einem cyclischen oder acyclischen Alkylketon (z. B. Ethanol oder Aceton), einem Alkylester (z. B. Essigsäureethylester), einem cyclischen oder acyclischen Mono- oder Dialkylamid (z. B. N-Methylpyridin-2-on oder Dimethylformamid (DMF)), einem cyclischen oder acyclischen Alkylether (z. B. Tetrahydrofuran (THF) oder Diisopropylether) oder einem Gemisch von zwei oder mehreren der vorangehenden Lösungsmittel, bei einer Temperatur von etwa 0ºC bis etwa 150ºC ausgeführt. Sie wird vorzugsweise in Ethanol bei einer Temperatur von etwa 0ºC bis zu etwa der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels ausgeführt. Das Vorliegen eines Säureakzeptors, wie ein Alkalicarbonat oder tertiäres Amin, kann nützlich sein.
  • Bezugnehmend auf Schema 2, können auch Verbindungen der Formel I in der nachstehenden Weise hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel IV, worin R¹² ausgewählt ist aus NO&sub2;, NH&sub2;, Ureido, Thioureido und -NH(C=O)-Q, worin Q Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl darstellt, worin Aryl und Heteroaryl wie in der vorstehenden Definition von R¹ definiert sind, Z ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome (jeweils einfach gebunden an den Kohlenstoff, an den Z gebunden ist) wiedergibt und L eine geeignete Abgangsgruppe, wie vorstehend definiert, wiedergibt, wird mit einer Verbindung der Formel III zur Bildung einer Zwischenproduktverbindung der Formel V umgesetzt. Diese Reaktion wird typischerweise in einem inerten polaren Lösungsmittel, wie jenem, vorstehend für die Reaktion von Schema 1 beschrieben, bei einer Temperatur von etwa 0ºC bis etwa 150ºC ausgeführt. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Ethanol und die bevorzugte Temperatur ist von etwa 0ºC bis etwa der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels. Wie bei der Reaktion von Schema 1, kann die Zugabe von Säureakzeptoren, wie Alkalicarbonaten und tertiären Aminen, nützlich sein.
  • Zwischenprodukte der Formel V, worin Z Sauerstoff darstellt, müssen in die entsprechenden Verbindungen, worin Z (H, H) darstellt, umgewandelt werden. Dies kann unter Verwendung von beliebigen verschiedenen Standardverfahren zur Reduktion, die auf dem Fachgebiet gut bekannt ist, beispielsweise durch Umsetzen der Verbindung der Formel V, worin Z Sauerstoff darstellt, mit einer Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in THF (vorzugsweise enthaltend fünf Moläquivalente) in einem THF-Lösungsmittel ausgeführt werden.
  • Das Zwischenprodukt der Formel V, worin Z (H, H) darstellt, kann entweder in situ oder nach Isolierung durch Umsetzen derselben mit einer Verbindung der Formel R&sup4;-C(=O)-L', worin L' eine geeignete Abgangsgruppe (z. B. Chlor, Brom, Jod, Fluor, Amino, -O-(C&sub1;-C&sub6;)-Alkylsulfonyl oder -O-Arylsulfonyl, worin Aryl ausgewählt ist aus Phenyl, Naphthyl und para- Nitrophenyl) darstellt, und einem gegebenenfalls vorliegenden dehydratisierenden Reagenz in die entsprechende Verbindung der Formel I umgewandelt werden. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion schließen inerte polare Lösungsmittel, wie cyclische und acyclische Alkylether (z. B. Diisopropylether und THF), Alkylester (z. B. Essigsäureethylester), cyclische und acyclische Alkylketone (z. B. Ethanol und Aceton), Pyridinderivate (z. B. Lutidin und Collidin), halogenierte Lösungsmittel (z. B. Methylenchlorid und Dichlorethan) und cyclische, acyclische N,N-Dialyklalkylamide (z. B. DMF und N- Methyl-2-pyrrolidinon (NMP)), und acyclische Alkylamide (z. B. Formamid oder Acetamid), ein. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von etwa 0ºC bis etwa 150ºC liegen. Vorzugsweise werden die Reaktanten (V und R&sup4;-C(=O)-L') anfänglich bei etwa 0ºC umgesetzt und langsam auf etwa die Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches gebracht. Die Zugabe von Säureakzeptoren, wie Alkalicarbonaten und tertiären Aminen, kann nützlich sein. Die Zugabe von dehydratisierendem Mittel kann auch nützlich sein.
  • Schema 3 erläutert ein Verfahren zum Herstellen der Verbindungen der Formel I, worin X Stickstoff darstellt und R¹ von Wasserstoff verschieden ist. Diese Verbindungen werden in Schema 3 und nachstehend als "Verbindungen der Formel IA" bezeichnet. Bezugnehmend auf Schema 3, können solche Verbindungen durch Umsetzen der entsprechenden Verbindungen, worin R¹ Wasserstoff darstellt, mit einer Verbindung der Formel R¹L', worin R¹ von Wasserstoff verschieden ist und L' eine geeignete, wie vorstehend definierte Abgangsgruppe darstellt, hergestellt werden. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion schließen cyclische und acyclische Mono- und Dialkylamide (z. B. DMF und N-Methyl-2-pyrrolidinon) und Niederalkohole und Gemische von zwei oder mehreren Lösungsmitteln aus den vorangehenden Klassen ein. Ethanol und N-Methyl-2-pyrrolidinon sind bevorzugte Lösungsmittel. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von etwa 0ºC bis etwa 150ºC liegen und ist vorzugsweise zwischen etwa 0ºC und der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels. Die Zugabe des Säureakzeptors, wie ein Alkalimetallcarbonat oder ein tertiäres Amin, kann verwendbar sein.
  • Ein alternatives Verfahren zum Herstellen der Verbindungen der Formel 1 wird in Schema 4 erläutert. Bezugnehmend auf Schema 4, wird eine Verbindung der Formel VII, worin L eine Abgangsgruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel VIII unter Gewinnung einer Verbindung der Formel I umgesetzt. Beispiele für geeignete Abgangsgruppen sind Chlor, Brom, Jod, -O-(C&sub1;-C&sub6;)-Alkylsulfonyl und -O-Arylsulfonyl, worin Aryl beispielsweise Phenyl, Naphthyl oder Paranitrophenyl sein kann. Auch einer von R² und R³ in Formel VII kann Sauerstoff sein und kann zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das er gebunden ist, und L eine Epoxygruppe bilden. In einem solchen Fall ist der andere von R² und R³ ausgewählt aus vorstehend in den Definitionen von diesen Substituenten angegebenen Werten. Diese Reaktion wird im Allgemeinen unter Verwendung der ähnlichen Lösungsmittel und unter ähnlichen Bedingungen, wie jenen, vorstehend für die Reaktion von Schema 3 beschriebenen, ausgeführt.
  • Verbindungen der Formel II sind entweder kommerziell erhältlich oder können durch dem Fachmann gut bekannte Verfahren aus Verbindungen der Formel IV hergestellt werden. Die Herstellung einer Verbindung der Formel II aus einer Verbindung der Formel IV wird in Beispiel 2 beispielhaft angegeben.
  • Verbindungen der Formel IV können durch Verfahren, die ähnlich zu jenen sind, beschrieben in den nachstehenden Literaturstellen: J. Org. Chem., 38, 3498-502 (1973) und J. Chem. Soc. (C), 2364-66 (1971), hergestellt werden. Die Synthese der Verbindungen der Formel IV kann beispielsweise durch Umsetzen eines bekannten, einen R¹²-Substituenten in ortho-Position enthaltenden Anilinderivats mit einem substituierten oder unsubstituierten Propylgruppen-übertragenden Mittel bewirkt werden. Eine solche Synthese wird in Beispiel 8 beschrieben.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin X Stickstoff darstellt, können durch Umsetzen von kommerziell erhältlichem Piperazin mit Aryl-übertragenden Reagenzien, wie beispielsweise 4-Nitrofluorbenzol, 2-Nitrofluorbenzol oder ähnlichen Reagenzien, gefolgt von gut bekannten Verfahren, die den Austausch der Nitrogruppe gegen andere Substituenten erlauben, hergestellt werden. Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin X Stickstoff darstellt, können auch durch Umsetzen von kommerziell erhältlichem Piperazin mit Heteroaryl-übertragenden Reagenzien, wie beispielsweise 2-Chlor- oder 2-S-Methylmercaptopyrimidin-Derivaten, 2-Chlor- oder 2- Brompyridin-Derivaten, 2-Chlor- oder 2-Fluorpyridazin-Derivaten, 3-Chlorisobenzothiazol-Derivaten, 3-Chlorisobenzoxazol-Derivaten, 3-Chlorindazol-Derivaten oder ähnlichen Reagenzien, hergestellt werden. Diese Reaktionen werden vorzugsweise in Form von Gemischen, die, falls erwünscht, Kombinationen von cyclischen und acyclischen Mono- und Dialkylamiden und (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoholen oder inerten organischen. Lösungsmitteln, wie cyclischen und acyclischen Alkylethern (z. B. Diethylether und THF), cyclischen und acyclischen Alkylestern (z. B. Essigsäureethylester und γ-Butyrolactonen), cyclischen und acyclischen Alkylketonen (z. B. Aceton und Cyclohexanon), Pyridinderivaten oder halogenierten Lösungsmitteln, enthalten bei Temperaturen im Bereich von etwa 0ºC bis etwa 150ºC, vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 0ºC bis etwa der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, ausgeführt werden. Zusätzlich können Säureakzeptoren, wie Alkalicarbonate, tertiäre Amine oder ähnliche Reagenzien sowie die Zugabe von entwässernden Reagenzien nützlich sein.
  • Verbindungen der Formel III, worin X Kohlenstoff darstellt, können durch Umsetzen von kommerziell erhältlichem 4- Piperidinon mit Aryl-übertragenden Mitteln, wie beispielsweise Aryl-Grignard- oder ähnlichen Reagenzien, und durch Entwässern der entsprechenden Benzylalkoholzwischenprodukte hergestellt werden. Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin X CH darstellt, können durch Umsetzen von kommerziell erhältlichem 4-Piperidinon mit Aryl-übertragenden Reagenzien, wie beispielsweise Aryl-Grignard- oder ähnlichen Reagenzien, und durch Hydrieren der entsprechenden Benzylalkoholzwischenprodukte mit entweder Platindioxid oder Palladium-auf- Kohlenstoff, hergestellt werden.
  • Verbindungen der allgemeinen Struktur VI können durch Umsetzen von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Piperazin oder 1-t-Butoxycarbonylpiperazin, wie beispielhaft in Beispiel 9 angegeben, vorzugsweise in Form eines Gemisches, das Kombinationen von (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoholen, cyclischen und acyclischen Mono- und Dialkylamiden oder inerten organischen Lösungsmitteln, wie cyclischen und acyclischen Alkylethern, cyclischen und acyclischen Alkylestern, cyclischen und acyclischen Alkylketonen, Pyridinderivaten oder halogenierten Lösungsmitteln, bei Temperaturen im Bereich von etwa 0ºC bis etwa 150ºC, vorzugsweise bei etwa 0ºC bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittelgemisches, hergestellt werden. Die Zugabe von Säureakzeptoren, wie Alkalicarbonaten, tertiären Aminen oder ähnlichen Reagenzien, kann verwendbar sein. Entsprechende Piperazinzwischenprodukte (mit verschiedenen Substitutionsmustern) können durch Umsetzen der Produkte der vorangehenden Reaktion mit einem geeigneten Aryl-übertragenden Reagenz, wie beispielsweise 4-Nitrofluorbenzol, 2-Nitrofluorbenzol oder ähnlichen Reagenzien, gefolgt von gut bekannten Verfahren, die den Austausch der Nitrogruppierung gegen andere Substituenten erlauben, gebildet werden. Solche entsprechenden Piperazinzwischenprodukte können auch durch Umsetzen anderer Zwischenprodukte mit Heteroaryl-übertragenden Reagenzien, wie beispielsweise 2-Chlor- oder 2-5-Methylmercaptopyrimidinderivaten, 2-Chlor- oder 2-Brompyridinderivaten, 2-Chlor- oder 2-Fluorpyridazinderivaten, 3-Chlorisobenzothiazolderivaten, 3-Chlorisobenzoxazolderivaten, 3- Chlorindazolderivaten oder ähnlichen Reagenzien, hergestellt werden. Die bevorzugten Bedingungen für diese Reaktionen sind ähnlich jenen, die in Beispiel 11 beschrieben werden.
  • Ähnlich können Verbindungen der Formel VII durch Umsetzen von Verbindungen der Formel III mit Verbindungen der allgemeinen Formel L²-CH&sub2;-CH(R²)CH(R³)-CH&sub2;-L³, worin jeder von L² und L³ eine Abgangsgruppe darstellt; d. h. beispielsweise unabhängig ausgewählt aus Chlor, Brom, Jod, O-Alkylsulfonyl und O-Arylsulfonyl, worin Aryl beispielsweise Phenyl, Naphthyl oder Paranitrophenyl sein kann, hergestellt werden. Auch einer von R² und R³ in der vorstehend genannten Verbindung kann Sauerstoff sein und kann zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, und L² oder L³, eine Epoxygruppe bilden, während der andere von R² und R³ in einem solchen Fall aus Werten ausgewählt ist, die vorstehend für jene von diesen Substituenten angegeben wurden. Das Reaktionsgemisch kann ein oder mehrere inerte organische Lösungsmittel, wie cyclische und acyclische Alkylether, cyclische und acyclische Alkylester, cyclische und acyclische Alkylketone, Pyridinderivate, halogenierte Lösungsmittel oder cyclische und acyclische N,N-Dialkylalkylamide, enthalten. Die Reaktionstempetatur kann im Bereich von etwa 0ºC bis etwa 150ºC liegen. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 0ºC bis zu etwa der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches ausgeführt. Die Zugabe eines Säureakzeptors, wie ein Alkalicarbonat, ein tertiäres Amin oder ein ähnliches Reagenz, kann verwendbar sein.
  • Verbindungen der Formel VIII können gemäß in der Literatur bekannten Verfahren, wie beispielsweise beschrieben in J. Chem. Soc., Seite 1396 (1949), Synth. Commun., 5, Seite 461 (1975), J. Amer. Chem. Soc., 73, Seite 4297 (1951) oder J. Chem. Soc., 39, Seite 3155 (1951), hergestellt werden.
  • Schema 5 erläutert ein alternatives Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel I. Bezugnehmend auf Schema 5, können Verbindungen der Formel IX gemäß in der Literatur bekannten Verfahren, wie beispielsweise beschrieben in den nachstehenden Literaturstellen: J. Chem. Soc., Seiten 1396 (1949), Synth. Commun., 5, Seiten 461 (1975), J. Amer. Chem. Soc., 73, Seiten 4297 (1951) und J. Chem. Soc., 39, Seiten 3155 (1951), hergestellt werden. Sie können auch, wie in Schema 5 gezeigt, durch Umsetzen eines andersartigen, gegebenenfalls substituierten C&sub3;-C&sub4;-Alkylderivats der Formel XI mit einer Verbindung der Formel III hergestellt werden. In Struktur XI sind L und L' wie vorstehend definiert und L' kann gegebenenfalls eine Nitrogruppe oder eine geschützte Aminogruppe sein, wenn R¹³ und R¹&sup4; beide Wasserstoff darstellen, R² und R³ wie vorstehend definiert sind und einer von R² und R³ Sauerstoff sein kann und, zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden ist, und jedem von L oder L' eine Epoxygruppe bilden, und R¹³ und R¹&sup4; beide Wasserstoff darstellen, mit der Ausnahme, dass die Einheit -CL'R¹³R¹&sup4; gegebenenfalls eine Cyanogruppe sein kann (d. h. worin L' Stickstoff darstellt und R¹³ und R¹&sup4; Bindungen, anstatt als Radikale, wiedergeben).
  • Diese Reaktionen können zweckmäßigerweise in Lösungsmitteln, wie Alkoholen, cyclischen und acyclischen Alkylketonen, cyclischen und acyclischen Alkylestern, cyclischen und acyclischen Mono- und Dialkylamiden, Acetonitril und cyclischen und acyclischen Alkylethern oder Gemischen von solchen Lösungsmitteln, bei einer Temperatur von etwa 0ºC bis etwa 150ºC, vorzugsweise etwa 0ºC oder der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, ausgeführt werden. Das Vorliegen eines Säureakzeptors, wie ein Alkalicarbonat, ein tertiäres Amin oder ein ähnliches Reagenz, kann nützlich sein.
  • Für alle in Schemata 5 und 6 angeführten Strukturen sind R¹³ und R¹&sup4; wie vorstehend definiert. Somit sind für alle solche Strukturen, die nicht die Einheit -CL'R¹³R¹&sup4; enthalten, sowohl R¹³ als auch R¹&sup4; Wasserstoff.
  • Alternativ können Verbindungen der allgemeinen Formel IX aus Verbindungen der allgemeinen Formel XI, wie vorstehend definiert, durch Umsetzen der letzteren Verbindungen mit einer Verbindung der Formel
  • worin L wie vorstehend definiert ist, hergestellt werden. Geeignete und bevorzugte Lösungsmittel und Bedingungen für diese Reaktion sind ähnlich jenen, die vorstehend für die Reaktion der Verbindungen der Formeln XI und III beschrieben wurden.
  • Verbindungen der Formel XVI können durch Verfahren hergestellt werden, die zu jenen von Beispiel 23A analog sind.
  • Verbindungen der Formel IX können, wie nachstehend, in die entsprechenden Verbindungen der Formel X umgewandelt werden. Wenn L' eine geschützte Aminogruppe (beispielsweise wenn die Stickstoffschutzgruppe Benzyl, Benzyloxycarbonyl, t- Butoxycarbonyl oder Trityl darstellt) bedeutet, kann die Schutzgruppe unter Verwendung von entweder Hydrierung oder sauren Schutzgruppenentfernungsbedingungen entfernt werden. Wenn L' eine Aminogruppe, geschützt durch eine Phthalimidogruppe, darstellt, kann die Schutzgruppe geeigneterweise unter Verwendung von Standard-Hydrierungsbedingungen entfernt werden. Wenn L' eine Nitrogruppe darstellt, kann die Verbindung der Formel X durch Reduzieren der Verbindung der Formel IX unter Verwendung von herkömmlichen Reduktionsverfahren gebildet werden. Beispielsweise kann die Reduktion unter Verwendung eines Hydridreagenz, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Boran, oder unter Verwendung von Wasserstoffgas in Gegenwart eines Katalysators, wie Raney-Nickel, Platinoxid, Palladium/Kohlenstoff oder einem weiteren geeigneten Katalysator, ausgeführt werden.
  • Wenn die Einheit -CL'R¹³R¹&sup4; eine Cyanogruppe darstellt, kann sie zu einer Gruppe -CH&sub2;NH&sub2; unter Verwendung von beispielsweise einem Hydridreagenz, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, in Gegenwart von Cobaltchlorid, oder unter Verwendung von anderen herkömmlichen, dem Fachmann gut bekannten Verfahren, reduziert werden.
  • Die Reaktion der erhaltenen Verbindung der Formel X mit einer Verbindung der Formel XII, worin L" wie L' vorstehend definiert ist, wie auf der zweiten Seite von Schema 5 gezeigt, ergibt eine Verbindung der Formel V, worin R¹² Nitro (bezogen auf Schema 5 und anschließend als eine Verbindung der Formel V') darstellt, welche dann durch Reduzieren der Nitrogruppe in die entsprechende Verbindung der Formel I, worin R&sup4; Methyl oder Trifluormethyl darstellt, umgewandelt werden. Dies kann unter Verwendung eines Metalls, wie Zink oder Zinn, in Essigsäure oder Trifluoressigsäure, enthaltend, falls gewünscht, das entsprechende Säureanhydrid, umgewandelt werden. Im Fall von Verbindungen der Formel V', die Hydroxysubstituenten enthalten, kann ein Esterzwischenprodukt gebildet werden, das dann in die entsprechend Hydroxy-substituierte Verbindung der Formel I, unter Verwendung von dem Fachmann bekannten, herkömmlichen Verfahren, umgewandelt werden kann. Beispielsweise können solche Ester mit einer wässrigen Alkalihydroxidlösung in einem geeigneten Lösungsmittel, ausgewählt aus cyclischen und acyclischen Mono- und Dialkylamiden und C&sub1;-C&sub4;-Alkoholen und Gemischen davon, bei einer Temperatur von etwa 0ºC bis etwa 150ºC, vorzugsweise etwa 0ºC bis etwa der Rückflusstemperatur, behandelt werden. Die Hydroxy-substituierten Verbindungen der Formel I können zu den entsprechenden Alkoxy-substituierten Verbindungen durch Behandeln derselben zuerst mit einem Alkalihydrid, wie Natriumhydrid oder Calciumhydrid, unter Verwendung von Lösungsmitteln und Bedingungen, wie unmittelbar vorstehend beschrieben, und dann mit einem Alkylierungsmittel, wie beispielsweise Methyljodid, Dimethylsulfat, Allyljodid, Ethyljodid oder einem ähnlichen Reagenz, umgewandelt werden. Schema 6 erläutert die Herstellung der Verbindungen der Formel I, ausgehend von den Hydroxyderivaten der Formel XIII. Die Ausgangsmaterialien der Formel XIII, worin R¹² Nitro darstellt, können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel XI, worin L Hydroxy darstellt und L' Amino darstellt, mit einer Verbindung der Formel XII, wie vorstehend definiert und in Schema 5 angegeben, hergestellt werden. Diese Reaktion wird im Allgemeinen unter Verwendung ähnlicher Lösungsmittel und Bedingungen, wie die Zwei für die Reaktion in Schema 1 ausgewiesenen, ausgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel XIII, worin R¹² Nitro darstellt, können in die entsprechenden Verbindungen der Formel XIII, worin R Amino darstellt, unter Verwendung von herkömmlichen Reduktionsverfahren, wie beispielsweise unter Verwendung eines Gemisches von einem Metall, wie Zink oder Zinn, und Salzsäure, oder alternativ unter Verwendung eines donierenden Hydridreagenz, wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid oder Boran, oder Hydrieren der Reaktanten der Formel XIII, in Gegenwart eines Katalysators, wie Raney-Nickel, Platinoxid oder Palladium/Kohlenstoff, umgewandelt werden.
  • Verbindungen der Formel XIII, worin R¹² Nitro darstellt, können in die entsprechenden Verbindungen der Formel XIV, worin R&sup4; Methyl oder Trifluormethyl darstellt, durch Reduzieren der Nitrogruppe mit einem Metall, wie Zink oder Zinn, in Essigsäure oder Trifluoressigsäure, die, falls gewünscht, das entsprechende Säureanhydrid enthalten, umgewandelt werden. Diese Reaktion erzeugt ein Esterzwischenprodukt, das dann in Verbindungen der Formel XIV, unter Verwendung von dem Fachmann bekannten Standardverfahren, umgewandelt werden kann. Beispielsweise können die Ester mit einer wässrigen Alkalihydroxidlösung in einem geeigneten Lösungsmittel, ausgewählt aus cyclischen und acyclischen Mono- und Dialkylamiden und C&sub1;-C&sub4;-Alkoholen, bei Temperaturen von etwa 0ºC bis etwa 150ºC, vorzugsweise etwa 0ºC bis etwa der Rückflusstemperatur, behandelt werden.
  • Alternativ können Verbindungen der Formel XIV, worin R&sup4; eine Alkylgruppe darstellt, durch Umsetzen der geeigneten Verbindungen der Formel XIII, worin R¹² Amino darstellt, mit einem acylierenden Mittel, wie Propionylchlorid, Isopropionylbromid, Essigsäure/Ameisensäureanhydrid, Ameisensäureethylester oder einem ähnlichen Reagenz und dann Behandeln des mit einer wässrigen Lösung einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Trifluoressigsäure oder Methansulfonsäure, vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0ºC bis etwa dem Siedepunkt der Säure, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel XIV, worin R&sup4; Methyl oder Trifluormethyl darstellt, können in Verbindungen der Formel XIVA, worin L' eine Abgangsgruppe, wie Chlor, Brom, Jod, O- Alkylsulfonyl oder O-Arylsulfonyl, darstellt, worin Aryl beispielsweise Phenyl, Naphthyl oder Paranitrophenyl sein kann, durch Umsetzen derselben mit einem Alkyl- oder Arylsulfonylchlorid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie jenem, ausgewählt aus cyclischen und acyclischen Mono- und Dialkylamiden, Chloroform, Methylenchlorid und Pyridin, und Gemischen der vorangehenden Lösungsmittel, bei einer Temperatur im Bereich von etwa -25ºC bis etwa 25ºC, vorzugsweise etwa -25ºC, in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie ein Alkalicarbonat, ein tertiäres Amin oder ein ähnliches Reagenz, umgewandelt werden. Wenn L' in der gewünschten Verbindung der Formel XIVA Chlor, Brom oder Jod darstellt, wird die entsprechende Verbindung der Formel XIV, worin R&sup4; Methyl oder Trifluormethyl darstellt, mit dem geeigneten Phosphoryl- oder Thionylhalogenid in einem Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid, Benzol, Toluol oder Gemischen davon, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0ºC bis etwa der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur, umgesetzt.
  • Die Verbindungen der Formel XIVA, worin R&sup4; Methyl oder Trifluormethyl darstellt und L' eine Abgangsgruppe, wie beispielsweise Chlor, Brom, Jod, O-Alkylsulfonyl und O-Arylsulfonyl, darstellt, worin Aryl beispielsweise Phenyl, Naphthyl oder Paranitrophenyl sein kann, können in Verbindungen der Formel I durch Umsetzen der Verbindung XIVA mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, unter Verwendung ähnlicher Lösungsmittel und Bedingungen, wie jene, die für die in Schema 1 gezeigte Reaktion ausgewiesen sind, umgewandelt werden.
  • Diese Reaktionen können zweckmäßigerweise in Lösungsmitteln, wie Alkoholen, cyclischen und acyclischen Alkylketonen, cyclischen und acyclischen Alkylestern, cyclischen und acyclischen Mono- und Dialkylamiden, Acetonitril und cyclischen und acyclischen Alkylethern, bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis 150ºC, vorzugsweise bei 0ºC oder dem Siedepunkt des gleichen Lösungsmittels ausgeführt werden. Das Vorliegen eines Säureakzeptors, wie ein Alkalicarbonat, ein tertiäres Amin oder ähnliche Reagenzien, kann nützlich sein.
  • Die Herstellung von anderen Verbindungen der Formel I, die nicht speziell in dem vorangehenden experimentellen Abschnitt beschrieben sind, kann unter Verwendung von Kombinationen der vorstehend beschriebenen Reaktionen, die dem Fachmann geläufig sind, ausgeführt werden.
  • In jeder der in vorstehenden Schemata 1 bis 4 erörterten oder erläuterten Reaktionen ist der Druck nicht kritisch, sofern nicht anders ausgewiesen. Drücke von etwa 0,5 Atmosphären bis etwa 4 Atmosphären sind im Allgemeinen annehmbar und Umgebungsdruck; d. h. etwa 1 Atmosphäre, ist zweckmäßigerweise bevorzugt.
  • Die neuen Verbindungen der Formel I und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon (nachstehend "die therapeutischen Verbindungen dieser Erfindung") sind als dopaminerge Mittel verwendbar; d. h. sie besitzen die Fähigkeit, Dopamin-vermittelte Neurotransmission bei Säugern, einschließlich Menschen, zu verändern. Sie sind deshalb in der Lage, als therapeutische Mittel bei der Behandlung einer Vielzahl von Zuständen bei Säugern zu wirken, wobei Behandlung oder Prävention davon durch eine Erhöhung oder Senkung der Dopamin-vermittelten Neurotransmission bewirkt oder erleichtert werden kann. Solche Zustände sind ausgewählt aus Schlafstörungen, Sexualstörungen (einschließlich sexuelle Dysfunktion), Gastrointestinalstörungen, Psychose vorgetäuschter Psychose, nichtorganischer Psychose, Persönlichkeitsstörungen, psychiatrischen Stimmungsstörungen, Leitungs- und Impulsstörungen, schizophrenen und schizoaffektiven Störungen, Polydipsie, bipolaren Störungen, dysphorischer Manie, Angstzustand und verwandten Störungen, Fettsucht, Emesis, bakteriellen Infektionen des ZNS, wie Meningitis, Lernstörungen, Gedächtnisstörungen, Parkinson-Krankheit, Depression, außerordentlichen Nebenwirkungen von neuroleptischen Mitteln, neuroleptischem malignem Syndrom, hypothalamischen pituitären Störungen, Herzstauungsinsuffizienz, chemischen Abhängigkeiten, wie Drogen- und Alkoholabhängigkeit, vaskulären und cardiovaskulären Störungen, Okularstörungen (einschließlich Glaukom), Dystonie, tardiver Dyskinesie, Gilles-De-La-Tourette-Syndrom und anderen Hyperkinesien, Demenz, Ischämie, Parkinson-Krankheit, Bewegungsstörungen, wie Akathesie, Hypertension und Krankheiten, die durch ein hyperaktives Immunsystem verursacht werden, wie Allergien und Entzündung.
  • Die Verbindungen der Formel I, die basischer Natur sind, sind in der Lage, eine Vielzahl von verschiedenen Salzen mit unterschiedlichen anorganischen und organischen Säuren zu bilden. Obwohl solche Salze zur Verabreichung an Tiere pharmazeutisch verträglich sein müssen, ist es in der Praxis häufig erwünscht, anfänglich eine Verbindung der Formel I aus dem Reaktionsgemisch als ein pharmazeutisch nicht verträgliches Salz zu isolieren und anschließend einfach das Letztere zurück zu der freien Basenverbindung durch Behandlung mit einem alkalischen Reagenz umzuwandeln und danach die letztere freie Base zu einem pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalz umzuwandeln. Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Basenverbindungen werden leicht durch Behandeln der Basenverbindung mit einer im Wesentlichen äquivalenten Menge der ausgewählten Mineral- oder organischen Säure in einem wässrigen Lösungsmittelmedium oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, hergestellt. Nach vorsichtiger Verdampfung des Lösungsmittels wird leicht das gewünschte feste Salz erhalten. Das gewünschte Säuresalz kann auch aus einer Lösung der freien Base in einem organischen Lösungsmittel durch Zugeben einer geeigneten Mineral- oder organischen Säure zu der Lösung ausgefällt werden.
  • Die erfindungsgemäßen therapeutischen Verbindungen können oral, transdermal (z. B. durch die Verwendung eines Pflasters), parenteral oder örtlich verabreicht werden. Orale Verabreichung ist bevorzugt. Im Allgemeinen werden diese Verbindungen am wünschenswertesten in einem Dosierungsbereich von etwa 0,01 mg bis zu etwa 250 mg pro Tag verabreicht, obwohl Variationen, in Abhängigkeit von dem Gewicht und dem Zustand der zu behandelnden Person und dem besonderen ausgewählten Verabreichungsweg, vorkommen können. In einigen Fällen können Dosierungsspiegel unterhalb der unteren Grenze des vorstehend erwähnten Bereichs mehr als hinreichend sein, während in anderen Fällen noch größere Dosen angewendet werden können, ohne Verursachen von schädlicher Nebenwirkung, vorausgesetzt, dass solche größeren Dosen zur Verabreichung über den Tag zuerst in verschiedene kleine Dosen geteilt werden.
  • Die erfindungsgemäßen therapeutischen Verbindungen können einzeln oder in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Verdünnungsmitteln durch einen der zwei vorstehend ausgewiesenen Wege verabreicht werden und solche Verabreichung kann in Einzel- oder Mehrfachdosen ausgeführt werden. Insbesondere können die neuen, erfindungsgemäßen, therapeutischen Verbindungen in einer breiten Vielzahl unterschiedlicher Dosierungsformen verabreicht werden; d. h. sie können mit verschiedenen pharmazeutisch verträglichen inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen (lozenges), Pastillen (troches), Hartzuckern, Pulvern, Sprühungen, Cremes, Salben, Suppositorien, Gelees, Gelen, Pasten, Lotionen, Salben (ointments), Elixieren, Sirupen und dergleichen kombiniert werden. Solche Träger schließen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässrige Medien und verschiedene nicht-toxische organische Lösungsmittel, usw., ein. Darüber hinaus können orale pharmazeutische Zusammensetzungen geeigneterweise gesüßt und/oder mit Geschmack versehen sein.
  • Zur oralen Verabreichung können Tabletten, die verschiedene Exzipienten, wie mikrokristalline Cellulose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Glycin, enthalten, zusammen mit verschiedenen Sprengmitteln, wie Stärke (und vorzugsweise Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke), Alginsäure und bestimmten Komplexsilikaten, zusammen mit Granulierungsbindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Acacia, angewendet werden. Zusätzlich sind häufig Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, für Tablettierungszwecke anwendbar. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in Gelatinekapseln angewendet werden; wobei in diesem Zusammenhang bevorzugte Materialien auch Lactose oder Milchzucker sowie Polyethylenglycole mit hohem Molekulargewicht einschließen. Wenn wässrige Suspensionen und/oder Elixiere zur oralen Verabreichung erwünscht sind, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Süßungs- oder Geschmacksmitteln, färbenden Stoffen oder Farbstoffen und, falls so gewünscht, emulgierenden oder suspendierenden Mitteln sowie zusammen mit solchen Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglycol, Glycerin und verschiedenen ähnlichen Kombinationen davon, kombiniert werden.
  • Zur parenteralen Verabreichung können Lösungen der erfindungsgemäßen Verbindung entweder in Sesam- oder Erdnussöl oder in wässrigem Propylenglycol angewendet werden. Die wässrigen Lösungen sollten geeigneterweise, falls erforderlich, gepuffert sein und das flüssige Verdünnungsmittel zuerst isotonisch gemacht werden. Diese wässrigen Lösungen sind für intravenöse Injektionszwecke geeignet. Die öligen Lösungen sind für intra-articuläre, intramuskuläre und subkutane Injektionszwecke geeignet. Die Herstellung von allen diesen Lösungen unter sterilen Bedingungen wird durch dem Fachmann gut bekannte pharmazeutische Standardtechniken leicht ausgeführt.
  • Zusätzlich ist es auch möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen beim Behandeln von entzündlichen Zuständen der Haut örtlich zu verabreichen und dies kann vorzugsweise mit Hilfe von Cremes, Gelees, Gelen, Pasten, Salben und dergleichen gemäß der pharmazeutischen Standardpraxis getan werden.
  • Die D4-dopaminerge Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch das nachstehende Verfahren bestimmt werden.
  • Die Bestimmung der D4-dopaminergen Wirkung wurde von Van Tol et al., Nature, Band 350, 610 (London, 1991) beschrieben. Klonale Zelllinien, die den Human-Dopamin-D4- Rezeptor exprimieren, werden geerntet und in einen 50 mM Tris HCl-(pH 7,4 bei 4ºC)-Puffer, enthaltend 5 mM EDTA, 1,5 mM Calciumchlorid (CaCl&sub2;), 5 mM Magnesiumchlorid (MgCl&sub2;), 5 mM Kaliumchlorid (KCl) und 120 mM Natriumchlorid (NaCl) homogenisiert (Teflonpistill). Die Homogenisate werden 15 Minuten bei 39000 G zentrifugiert und die erhaltenen Pellets in einem Puffer bei einer Konzentration von 150-250 ug/ml resuspendiert. Für Sättigungsversuche werden 0,25 ml aliquote Mengen des Gewebshomogenisats in zweifacher Ausführung, unter ansteigenden Konzentrationen von [³H]Spiperone (70,3 Ci/mMol; 10-3000 pM Endkonzentration), für 30-120 Minuten bei 22ºC in einem Gesamtvolumen von 1 ml inkubiert. Für Konkurrenzbindungsversuche werden die Assays durch die Zugabe von 0,25 ml Membran gestartet und in doppelter Ausführung mit den ausgewiesenen Konzentrationen an Konkurrenzliganden (10&supmin;¹&sup4;-10&supmin;³ M) und [³H]Spiperone (100-300 pH) in entweder Abwesenheit oder Vorliegen von 200 uM GPP(NH)P (5'/Guanylylimidodiphosphat), wo ausgewiesen, für 60-120 Minuten bei 22ºC inkubiert. Die Assays werden durch schnelle Filtration durch einen Titertek- Zellernter beendet und die Filter anschließend, wie von Sunahara, R. K. et al., Nature, 346, 76-80 (1990) beschrieben, auf Tritium verfolgt. Für alle Versuche wird spezifisches [³H]Spiperone-Binden als jenes definiert, das um 1-10 uM (+)Butaclamol oder 1 uM Spiperone inhibiert wurde. Sowohl Sättigungs- als auch Konkurrenzbindungsdaten werden über nicht-lineare Regression mit dem Programm Liganden auf einem Micro-PP-11-Rechner, wie von Sunahara et al. beschrieben, analysiert.
  • Ungefähr 80 erfindungsgemäße Verbindungen wurden unter Verwendung des vorstehenden Verfahrens getestet. Alle solche getesteten Verbindungen zeigten [³H]Spiperonebinden mit einem K&sub1;-Wert von weniger als 1 uM.
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert. Es ist jedoch selbstverständlich, dass die Erfindung nicht durch die speziellen Einzelheiten von diesen Beispielen beschränkt ist. Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert.
    • BEISPIEL 1 1-(4-Fluor-phenyl)-4-oxiranylmethyl-piperazin
  • Ein Gemisch von 2,5 g 1-(4-Fluor-phenyl)-piperazin, 3,0 g 2S-(+)Glycidyl-3-nitrobenzolsulfonat (erhältlich von Aldrich) und 15 ml Dimethylformamid (DMF) würde 12 Stunden bei Umgebungstemperatur gehalten. Dreißig Milliliter Wasser wurden zugegeben und das Gemisch mit Methylenchlorid (CH&sub2;Cl&sub2;) extrahiert. Der CH&sub2;Cl&sub2;-Extrakt wurde gesammelt, mit 20 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat (Na&sub2;SO&sub4;) getrocknet. Das Rohprodukt (3,5 g eines Öls), erhalten nach Entfernen der Lösungsmittel, wurde unter Verwendung von Chromatographie: feste Phase (SiO&sub2;; 40 um: Baker); Elutionsmittel 5% Methanol (CH&sub3;OH) in Chloroform (CHCl&sub3;) gereinigt. Eine Probe von diesem gereinigten Material zeigte einen M+/z von 236 und hatte eine optische Drehung von [α]D = -15,54 (c = 1,1, CHCl&sub3;).
    • BEISPIEL 2 1-Oxiranylmethyl-1H-benzimidazol
  • Ein Gemisch von 2,7 g 1H-Benzimidazol und 1 g Natriumhydrid (60%) in 30 ml DMF wurde 0,3 Stunden bei Umgebungstemperatur gehalten. Sechs Gramm 2R-(-)Glycidyl-3-nitrobenzolsulfonat (erhältlich von Aldrich) wurden zugegeben und das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde zu 100 ml Eis und Wasser gegeben und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Essigsäureethylesterextrakt wurde gesammelt, mit 20 ml Wasser gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Rohprodukt (6,5 g eines Öls), erhalten nach Entfernen der Lösungsmittel, wurde unter Verwendung von Chromatographie: feste Phase (Siliziumdioxid (SiO&sub2;); 40 um: Baker); Elutionsmittel 2% CH&sub3;OH in CHCl&sub3; gereinigt. Eine Probe dieses gereinigten Materials zeigte einen M+/z von 175.
    • BEISPIEL 3 1-Benzimidazol-1-yl-3-[4-(4-fluor-phenyl)-piperazin- 1-yl]-propan-2-ol (beide Enantiomere)
  • Ein Gemisch von 0,26 g 1H-Benzimidazol und 0,097 g Natriumhydrid (60%) in 6 ml N,N-Dimethylformamid (DMF) wurde 0,3 Stunden bei Umgebungstemperatur gehalten. 1-(4-Fluorphenyl)-4-(-)oxiranylmethyl-piperazin (0,52 g) wurde zugegeben und das Gemisch 12 Stunden gerührt. Dieses Gemisch wurde zu 10 ml Eis und Wasser gegeben und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde gesammelt, mit 20 ml Wasser gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Rohprodukt (1,0 g eines Öls), erhalten nach Entfernen der Lösungsmittel, wurde unter Verwendung von Chromatographie gereinigt: feste Phase (SiO&sub2;); 40 um: Baker); Elutionsmittel 2% CH&sub3;OH in CHCl&sub3;. Eine Probe dieses gereinigten Materials zeigte einen M+/z von 355. Sie wurde durch Behandeln einer ethanolischen Suspension dieses Materials mit einem Gemisch von Ethylether/HCl in ihr Hydrochloridsalz überführt. Dieses Salz hatte einen Schmelzpunkt von 246-247ºC und zeigte eine optische Drehung von [α]D = -7,3 (c = 0,5, MeOH).
  • Ein Gemisch von 2,0 g 1-Oxiranylmethyl-1H-benzimidazol, 2,37 g 1-(4-Fluorphenyl)piperazin und 25 ml Ethanol wurde 48 Stunden bei 80ºC gerührt. Dieses Gemisch wurde zu 25 ml eiskalter wässriger Natriumhydroxidlösung (NaOH) gegeben und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Der CH&sub2;Cl&sub2;-Extrakt wurde gesammelt, mit 20 ml Wasser gewaschen und mit Na&sub2;SO&sub4; entwässert. Das Rohprodukt (94,18 g eines Öls), erhalten nach Entfernen der Lösungsmittel, wurde unter Verwendung von Flash-Chromatographie: feste Phase (SiO&sub2;; 40 um: Baker); Elutionsmittel 5% CH&sub3;OH in CH&sub2;Cl&sub2; gereinigt. Eine Probe dieses gereinigten Materials (2,14 g) wurde durch Behandeln einer ethanolischen Suspension dieses Materials mit einem Gemisch von Ethylether/HCl in ihr Hydrochloridsalz überführt. Dieses Salz hatte einen Schmelzpunkt von 238-240ºC und zeigte eine optische Drehung von [α]D = -7,3 (c = 0,5, MeOH).
    • BEISPIEL 5 N-(2-Nitro-4-fluorphenyl)-3-[4-(4-fluorphenyl)piperazin-1-yl]propionamid
  • Ein Gemisch von 14,8 g N-(2-Nitro-4-fluorphenyl)-3- brompropionamid, 9,0 g 1-(4-Fluor-phenyl)-piperazin, 6,46 g Diisopropylethylamin und 150 ml DMF wurde 48 Stunden bei 150ºC gehalten. Wasser (300 ml) wurde bei Umgebungstemperatur zugegeben und das Gemisch mit CHCl&sub3; extrahiert. Der CHCl&sub3;- Extrakt wurde gesammelt, mit 20 ml Wasser gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das nach Entfernen der Lösungsmittel erhaltene Rohprodukt wurde unter Verwendung von Chromatographie: feste Phase (SiO&sub2;; 40 um: Baker); Elutionsmittel CHCl&sub3; gereinigt. Eine Probe dieses gereinigten Materials (12,7 g) zeigte die nachstehenden Daten. M+/z 405.
    • BEISPIEL 6 {3-[4-(4-Fluorphenyl)-piperazin-1-yl]-propyl}-(2- aminophenyl)amin
  • Ein Gemisch von 1,03 g N-(2-Amino-4-fluorphenyl)-3- [4-(4-fluorphenyl)-piperazin-1-yl]-propionamid und 8,5 ml einer Lösung von 1,0 M Lithiumaluminiumhydrid in THF (zugegeben bei einer Temperatur von 9ºC über einen Zeitraum von 0,3 Stunden) und 10 ml THF wurde 12 Stunden bei 20-25ºC gehalten. Nach der langsamen Zugabe von 1,7 ml 10%iger wässriger Natriumhydroxidlösung (NaOH) wurde das Gemisch mit Magnesiumsulfat (MgSO&sub4;) behandelt und die THF-Schicht abgetrennt. Das nach Entfernen des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt wurde unter Verwendung von Standard-Chromatographie: feste Phase (SiO&sub2;; 40 um: Baker); Elutionsmittel 5% Ethanol in Essigsäureethylester gereinigt. Eine Probe dieses gereinigten Materials (0,22 g) zeigte die nachstehenden Daten. M+/z 361.
    • BEISPIEL 7 N-(2-Amino-4-fluorphenyl)-3-[4-(4-fluorphenyl)-piperazin-1-yl]propionamid
  • Ein Gemisch von 3,0 g N-(2-Nitro-4-fluorphenyl)-3-[4- (4-fluorphenyl)-piperazin-1-yl]-propionamid, 1 g 5%igem Palladium-auf-Kohlenstoff, 100 ml Ethanol und 10 ml konz. Chlorwasserstoffsäure wurde auf einem Parr-Schüttler in Gegenwart von 45 psi Wasserstoffgas bei 20-25ºC gehalten. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wurde das Gemisch mit Stickstoff gespült und die Ethanolschicht abgetrennt. Das nach Entfernen der Lösungsmittel erhaltene Rohprodukt wurde unter Verwendung von Standard-Chromatographie: feste Phase (SiO&sub2;; 40 um: Baker); Elutionsmittel 5% Ethanol in Essigsäureethylester gereinigt. Eine Probe dieses gereinigten Materials (0,22 g) zeigte die nachstehenden Daten. M+/z 375.
    • BEISPIEL 8 N-(2-Nitro-4-fluorphenyl)-3-brompropionamid
  • Ein Gemisch von 7,8 g 4-Fluor-2-nitroanilin, 8,57 g 3-Brompropionylchlorid (zugegeben bei einer Temperatur von 0ºC über einen Zeitraum von 0,3 Stunden), 6,5 g Diisopropylethylamin und 150 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurde 48 Stunden bei 20-25ºC gehalten. Wasser (300 ml) wurde zugegeben und das Gemisch mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Der CH&sub2;Cl&sub2;-Extrakt wurde gesammelt, mit Wasser (2 · 20 ml) gewaschen und mit Na&sub2;SO&sub4; entwässert. Das nach Entfernung der Lösungsmittel erhaltene Rohprodukt (14,7 g) wurde ohne weitere Reinigung verwendet. Eine Probe dieses Rohmaterials (14,79 g) zeigte die nachstehenden Daten. M+/z 292.
    • BEISPIEL 20 1-(5-Fluor-2-methyl-benzimidazol-1-yl)-3-[4-(4-fluorphenyl)-piperazin-1-yl]-propan-2-ol A. 1-(4-Fluor-2-nitro-phenylamino)-3-[4-(4-fluorphenyl)-piperazin-1-yl]-propan-2-ol
  • Ein Gemisch von 2,84 g 1-(4-Fluor-phenyl)-4-oxiranylmethyl-piperazin, 2,5 ml Benzylamin und 25 ml Ethanol wird 6 Stunden bei 80ºC gerührt. Dieses Gemisch wird zu 25 ml eiskalter wässriger NaOH-Lösung gegeben und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Der CH&sub2;Cl&sub2;-Extrakt wird gesammelt, mit 20 ml Wasser gewaschen und mit Na&sub2;SO&sub4; entwässert. Das. nach Entfernen der Lösungsmittel erhaltene Rohprodukt (4,18 g eines Öls) kann unter Verwendung von Flash-Chromatographie: feste Phase (SiO&sub2;; 40 um: Baker); Elutionsmittel 5% CH&sub3;OH in CH&sub2;Cl&sub2; gereinigt werden. Dieses Material (3,23 g) wird unter Rühren einer methanolischen Lösung (100 ml) des vorstehenden Materials in Gegenwart von Ammoniumformiat (3,9 g) und Palladium-auf- Kohlenstoff (3,2 g) 12 Stunden debenzyliert. Das entsprechende primäre Amin wird durch Entfernen von unlöslichen Materialien durch Filtration (Celite) und Aufkonzentrieren des Filtrats isoliert. Erhalten wird ein Öl, das beim Stehen verfestigt. Eine Probe dieses rohen Zwischenprodukts (1,17 g) wird in 50 ml Toluol gelöst und in Gegenwart von 2,4-Difluornitrobenzol (0,5 g) und Kaliumcarbonat (0,7 g) 18 Stunden erhitzt. Der nach Entfernen der Lösungsmittel erhaltene Rückstand wird zwischen Essigsäureethylester (30 ml) und Wasser (10 ml) verteilt. Die Essigsäureethylesterschicht wird mit Wasser und Salzlösung (jeweils 2 · 5 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Essigsäureethylesterschicht wird aufkonzentriert und der Rückstand durch Flash-Chromatographie an SiO&sub2;, Elutionsmittel Essigsäureethylester, gereinigt, unter Bereitstellung des Zwischenprodukts (1-(4-Fluor-2-nitro-phenylamino)-3-[4-(4-fluor-phenyl)- piperazin-1-yl]-propan-2-ol.
    • B. 1-(5-Fluor-2-methyl-benzimidazol-1-yl)-3-[4- (4-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-propan-2-ol
  • Zu einer erhitzten Lösung von 1-(4-Fluor-2-nitro-phenylamino)-3-[4-(4-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-propan-2-ol (0,73 g) in Essigsäure (20 ml), die Essigsäureanhydrid (0,4 ml) enthält, wird eine kleine Portion Zinkstaub (1,26 g) über einen Zeitraum von 3 Stunden gegeben. Anschließend wird das Gemisch auf Umgebungstemperatur gebracht, unlösliche Materialien werden durch Filtration (Celite®) entfernt und das Filtrat aufkonzentriert. Dieses Konzentrat wird zwischen Essigsäureethylester (50 ml) und wässriger Natriumbicarbonatlösung (30 ml) verteilt. Die Essigsäureethylesterschicht wird mit Wasser und Salzlösung (jeweils 2 · 10 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Produkte werden durch Flash- Säulenchromatographie, stationäre Phase: SiO&sub2; (40 um, Baker); Elutionsmittel Hexan, gefolgt von 50% Essigsäureethylester in Hexan, gereinigt. Erhalten werden zwei Produkte: (1) 1-(5- Fluor-2-methyl-benzimidazol-1-yl)-3-[4-(4-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-propan-2-ol und (2) Essigsäure-2-(5-fluor-2-methyl-benzimidazol-1-yl)-1-[4-(4-fluor-phenyl)-piperazin-1-ylmethyl]-ethylester. Fp. 108-110ºC.
    • BEISPIEL 23 5-Fluor-1-{3-(4-(4-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]- butyl}-2-methyl-1H-benzimidazol A. 2-[4-(4-Fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-propan- 1-ol
  • Ein Gemisch von Methansulfonsäure-2-[(4-fluor-phenyl)-(2-methansulfonyloxy-ethyl)-amino]-ethylester, (hergestellt in situ aus 9,1 g Methansulfonsäureanhydrid, 6,92 g 2- [(4-Fluor-phenyl)-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-ethanol und 12,1 ml Triethylamin und 50 ml Methylenchlorid) und 5,22 g (R)(-)2-Amino-1-propanol in 20 ml Ethanol wird 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der nach Entfernen der Lösungsmittel erhaltene Rückstand wird in Essigsäureethylester (100 ml) gelöst und mit Wasser (2 · 20 ml) gewaschen. Die Essigsäureethylesterschicht wird aufkonzentriert und die Produkte durch Flash-Chromatographie (feste Phase: SiO&sub2;; Elutionsmittel: Essigsäureethylester) isoliert. Erhalten wird ein festes Material (3,3 g), bestehend aus 2-[4-(4-Fluor-phenyl)-piperazin- 1-yl]-propan-1-ol.
    • B. 3-[4-(4-Fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-butyronitril
  • Zu einem Gemisch von 2-[4-(4-Fluor-phenyl)-piperazin- 1-yl]-propan-1-ol (1,7 g) und 4-Methylmorpholin (1,18 ml) in 6 ml Chloroform wird 1,86 g Methansulfonsäureanhydrid in 5 ml Chloroform bei -15ºC gegeben. Das Reaktionsgemisch wird nach 30 Minuten auf Umgebungstemperatur gebracht und t-Butylammoniumcyanid (9,6 g) zugegeben. Nach 12 Stunden werden die Lösungsmittel entfernt und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester-Wasser verteilt. Die Essigsäureethylesterschicht wird mit Wasser (4 · 20 ml), Salzlösung (2 · 10 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Essigsäureethylesterschicht wird aufkonzentriert und die Produkte durch Flash- Chromatographie (feste Phase: SiO&sub2;; Elutionsmittel: 30% Essigsäureethylester in Hexan) isoliert. Erhalten wird ein öliges Material (1,2 g), bestehend aus 3-[4-(4-Fluor-phenyl)- piperazin-1-yl]-butyronitril.
    • C. (4-Fluor-2-nitro-phenyl)-{3-[4-(4-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amin
  • 3-[4-(4-Fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-butylamin. Ein Gemisch von 3-[4-(4-Fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-butyronitril (0,84 g), 0,811 g Cobaltchlorid (CoCl&sub2;, 0,811 g) und Natriumborhydrid (1,29 g, langsam innerhalb eines Zeitraums von 2 Stunden zugegeben) in 35 ml Methanol wird 12 Stunden gerührt. Unlösliche Materialien werden durch Filtration entfernt und das Filtrat wird aufkonzentriert und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und 1 N Natriumhydroxid verteilt. Die Essigsäureethylesterschicht wird mit Wasser (4 · 20 ml), Salzlösung (2 · 10 ml) gewaschen, und über Natriumsulfat getrocknet. Die Essigsäureethylesterschicht wird aufkonzentriert und das Rohprodukt, bestehend aus 3-[4-(4-Fluorphenyl)-piperazin-1-yl]-butylamin (0,65 g) wird wie es ist verwendet.
  • 3-[4-(4-Fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-butylamin (0,65 g), gelöst in 30 ml Toluol, wird in Gegenwart von 2,4- Difluornitrobenzol (0,49 g) und Kaliumcarbonat (0,43 g) 18 Stunden erhitzt. Der nach Entfernen der Lösungsmittel erhaltene Rückstand wird zwischen Essigsäureethylester (100 ml) und Wasser (50 ml) verteilt. Die Essigsäureethylesterschicht wird mit Wasser und Salzlösung (jeweils 2 · 25 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Essigsäureethylesterschicht wird aufkonzentriert und die Produkte durch Flash-Chromatographie (feste Phase: SiO&sub2;; Elutionsmittel: Gradient 10% Essigsäureethylester in Hexan, gefolgt von 20% Essigsäureethylester in Hexan) isoliert, unter Bereitstellung von (4-Fluor-2-nitro-phenyl)-{3-[4-(4-fluor-phenyl)- piperazin-1-yl]-butyl}-amin als ein orange-rot-farbener Feststoff.
    • D. 5-Fluor-1-{3-[4-(4-fluor-phenyl)-piperazin-1- yl]-butyl}-2-methyl-1H-benzimidazol
  • Zu einem unter Rückfluss erhitzten, gerührten Gemisch von (4-Fluor-2-nitro-phenyl)-{3-[4-(4-fluorphenyl)-piperazin- 1-yl]-butyl}-amin (0,38 g), 10 ml Essigsäure, werden kleine Portionen Zinkstaub (Überschuss) gegeben, bis ein nahezu farbloses Reaktionsgemisch erhalten wird (ungefähr 4 Stunden). Unlösliche Stoffe werden durch Filtration entfernt, mit Essigsäure gewaschen und die vereinigte Essigsäureschicht zu einem schwarzen Öl aufkonzentriert. Dieser ölige Rückstand wird in Essigsäureethylester (50 ml) gelöst und mit 2 · 10 ml Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird gesammelt, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie (feste Phase: SiO&sub2;; Elutionsmittel: Gradient, ausgehend von Essigsäureethylester, gefolgt von Essigsäureethylester/Methanol 8 : 2) gereinigt. Erhalten werden 0,1 g 5-Fluor-1-{3-[4-(4-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-2-methyl-1H-benzimidazol. (M+/z 384, 47).
    • BEISPIEL 24 5-Fluor-1-{3-[4-(4-fluorphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-1,3-dihydro-benzimidazol-2-on
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung des in Schema 5 angeführten Verfahrens hergestellt. M+/z 386. Fp. 188-193ºC.

Claims (16)

1. Verbindung der Formel
worin jede der Punktlinien eine mögliche Doppelbindung wiedergibt;
X Kohlenstoff oder Stickstoff darstellt;
R¹ (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl; Aryl; wobei Aryl ausgewählt ist aus Phenyl, Indanyl und Naphthyl; oder Heteroaryl, wobei Heteroaryl ausgewählt ist aus Pyridyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Chinolyl und Imidazolyl, wobei jede der vorangehenden (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-, Aryl- und Heteroarylgruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen; (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Fluoratomen, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Fluoratomen, Cyano, -C(=O)R&sup8;, Aryl, worin das Aryl unabhängig ausgewählt ist aus den vorstehend angeführten Arylgruppen; und Heteroaryl, worin das Heteroaryl unabhängig ausgewählt ist aus den vorstehend angeführten Heteroarylgruppen, darstellt;
R² und R³ unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxy und (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, mit der Maßgabe, dass mindestens einer von R² und R³ Hydroxy darstellt;
R&sup4; Wasserstoff, Schwefel, Sauerstoff, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Amino, -NHR¹&sup0;, -SR¹&sup0; oder -OR¹&sup0; darstellt;
R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; unabhängig ausgewählt sind aus Wasser stoff, Halogen, Cyano, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Fluoratomen, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Fluoratomen, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylsulfonyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Acylamino, (Phenyl)[(C&sub1;-C&sub6;)acyl]amino, Amino, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylamino, Di-(C&sub1;-C&sub6;)alkylamino, Aryl und Heteroaryl, wobei das Aryl aus Phenyl, Naphthyl und Indanyl ausgewählt ist, und das Heteroaryl aus Pyridyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Chinolyl und Imidazolyl ausgewählt ist;
R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; unabhängig aus Wasserstoff und (C&sub1;-C&sub6;)- Alkyl ausgewählt sind; und
R¹¹ Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl oder Benzyl darstellt, wobei die Phenyleinheit des Benzyls gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise, null bis zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Fluoratomen, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Fluoratomen, Amino, Cyano, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylamino und Di-(C&sub1;-C&sub6;)alkylamino, substituiert ist;
wobei jeder von R¹&sup5; und R¹&sup6; unabhängig aus Wasserstoff, Methyl, Cyano, -(C=O)-NH&sub2; und -CH&sub2;-O-(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl ausgewählt ist;
R¹&sup7; Wasserstoff darstellt oder, wenn X Stickstoff darstellt, R¹&sup7; gegebenenfalls, zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das es gebunden ist, R¹ und X einen Tetrahydrochinolinring bilden kann;
mit der Maßgabe, dass: (a), wenn der fünfgliedrige Ring der Formel I eine Doppelbindung enthält, R¹¹ nicht vorliegt; (b), wenn R&sup9; Schwefel oder Sauerstoff darstellt, R&sup4; an das Kohlenstoffatom, an das es gebunden ist, doppelt gebunden vorliegt und ein solches Kohlenstoffatom an zwei benachbarte Ringstickstoffatome einfach gebunden vorliegt, und, wenn R&sup4; Hydroxyl darstellt, der Kohlenstoff an das benachbarte Ringstickstoffatom doppelt gebunden ist, wie durch die Punktlinie gezeigt; (c) wenn X Stickstoff darstellt und an das benachbarte Kohlenstoffatom doppelt gebunden ist, R¹ nicht vorliegt; und (d), wenn R&sup4; Methyl oder Sauerstoff darstellt, dann sowohl R¹&sup5; als auch R¹&sup6; Wasserstoff sind,
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin X Stickstoff darstellt.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin X Kohlenstoff darstellt.
4. Verbindung nach Anspruch 2, worin R¹ nicht vorliegt.
5. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
1-Benzimidazol-1-yl-3-[4-(4-fluor-phenyl)-piperazin-1- yl]-propan-2-ol;
1-(5-Chlor-benzimidazol-1-yl)-3-[4-(4-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-propan-2-ol;
1-Benzimidazol-1-yl-3-(4-o-tolyl-piperazin-1-yl)-propan-2-ol;
1-Benzimidazol-1-yl-3-(4-m-tolyl-piperazin-1-yl)-propan-2-ol;
1-Benzimidazol-1-yl-3-(4-p-tolyl-piperazin-1-yl)-propan-2-ol;
1-Benzimidazol-1-yl-3-{4-chlor-phenyl[-phenyl-methyl]- piperazin-1-yl}-propan-2-ol;
1-Benzimidazol-1-yl-3-[4-(2-chlor-phenyl)-piperazin-1- yl]-propan-2-ol;
1-Benzimidäzol-1-yl-3-[4-(4-chlor-phenyl)-piperazin-1- yl]-propan-2-ol;
1-Benzimidazol-1-yl-3-[4-(3-chlor-phenyl)-piperazin-1- yl]-propan-2-ol;
1-Benzimidazol-1-yl-3-(4-pyrimidin-2-yl-piperazin-1- yl)-propan-2-ol;
1-Benzimidazol-1-yl-3-(4-naphthalin-1-yl-piperazin-1- yl)-propan-2-ol;
1-Benzimidazol-1-yl-3-[4-(3-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-propan-2-ol;
1-Benzimidazol-1-yl-3-(4-benzyl-piperazin-1-yl)-propan- 2-ol;
1-Benzimidazol-1-yl-3-[4-(2-trifluormethyl-benzyl)-piperazin-1-yl]-propan-2-ol;
1-Benzimidazol-1-yl-3-[4-(2-ethoxy-benzyl)-piperazin-1- yl]-propan-2-ol;
1-Benzimidazol-1-yl-3-{4-[3-(3-trifluormethyl-phenyl)- propyl]-piperazin-1-yl}-propan-2-ol; und
1-Benzimidazol-1-yl-3-{4-[2-(3-trifluormethyl-phenyl)- ethyl]-piperazin-1-yl}-propan-2-ol.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung oder Prävention eines Zustands, ausgewählt aus Schlafstörungen, Sexualstörungen, Gastrointestinalstörungen, Psychose, vorgetäuschter Psychose, nichtorganischer Psychose, Persönlichkeitsstörungen, psychiatrischen Stimmungsstörungen, Leitungs- und Impulsstörungen, schizophrenen und schizoaffektiven Störungen, Polydipsie, bipolaren Störungen, dysphorischer Manie, Angstzustand und verwandten Störungen, Fettsucht, Emesis, bakteriellen Infektionen des ZNS, Lernstörungen, Gedächtnisstörungen, Parkinson-Krankheit, Depression, außerordentlichen Nebenwirkungen von neuroleptischen Mitteln, neuroleptischem malignem Syndrom, hypothalamischen pituitären Störungen, Okularstörungen, Herzstauungsinsuffizienz, chemischen Abhängigkeiten, vaskulären und cardiovaskulären Störungen, Dystonie, tardiver Dyskinesie, Gilles-De-La-Tourette-Syndrom und anderen Hyperkinesien, Demenz, Ischämie, Parkinson-Krankheit, Akathesie und anderen Bewegungsstörungen, Hypertension und Krankheiten, die durch ein hyperaktives Immunsystem verursacht werden, wie Allergien und Entzündung, bei einem Säuger, umfassend eine bei der Behandlung oder Prävention eines solchen Zustands wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
7. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Arzneimittels, das wirksam ist bei der Behandlung oder Prävention eines Zustands, ausgewählt aus Schlafstörungen, Sexualstörungen, Gastrointestinalstörungen, Psychose, vorgetäuschter Psychose, nichtorganischer Psychose, Persönlichkeitsstörungen, psychiatrischen Stimmungsstörungen, Leitungs- und Impulsstörungen, schizophrenen und schizoaffektiven Störungen, Polydipsie, bipolaren Störungen, dysphorischer Manie, Angstzustand und verwandten Störungen, Fettsucht, Emesis, bakteriellen Infektionen des ZNS, Lernstörungen, Gedächtnisstörungen, Parkinson-Krankheit, Depression, außerordentlichen Nebenwirkungen von neuroleptischen Mitteln, neuroleptischem malignem Syndrom, hypothalamischen pituitären Störungen, Okularstörungen, Herzstauungsinsuffizienz, chemischen Abhängigkeiten, vaskulären und cardiovaskulären Störungen, Dystonie, tardiver Dyskinesie, Gilles-De-La-Tourette-Syndrom und anderen Hyperkinesien, Demenz, Ischämie, Parkinson-Krankheit, Akathesie und anderen Bewegungsstörungen, Hypertension und Krankheiten, die durch ein hyperaktives Immunsystem verursacht werden, wie Allergien und Entzündung, bei einem Säuger.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung oder Prävention eines Zustands, ausgewählt aus Schlafstörungen, Sexualstörungen, Gastrointestinalstörungen, Psychose, vorgetäuschter Psychose, nichtorganischer Psychose, Persönlichkeitsstörungen, psychiatrischen Stimmungsstörungen, Leitungs- und Impulsstörungen, schizophrenen und schizoaffektiven Störungen, Polydipsie, bipolaren Störungen, dysphorischer Manie, Angstzustand und verwandten Störungen, Fettsucht, Emesis, bakteriellen Infektionen des ZNS, Lernstörungen, Gedächtnisstörungen, Parkinson Krankheit, Depression, außerordentlichen Nebenwirkungen von neuroleptischen Mitteln, neuroleptischem malignem Syndrom, hypothalamischen pituitären Störungen, Okularstörungen, Herzstauungsinsuffizienz, chemischen Abhängigkeiten, vaskulären und cardiovaskulären Störungen, Dystonie, tardiver Dyskinesie, Gilles-De-La-Tourette-Syndrom und anderen Hyperkinesien, Demenz, Ischämie, Parkinson-Krankheit, Akathesie und anderen Bewegungsstörungen, Hypertension und Krankheiten, die durch ein hyperaktives Immunsystem verursacht werden, wie Allergien und Entzündung, bei einem Säuger, umfassend eine dopaminerg wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
9. Verwendung einer dopaminerg wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention eines Zustands, ausgewählt aus Schlafstörungen, Sexualstörungen, Gastrointestinalstörungen, Psychose, vorgetäuschter Psychose, nichtorganischer Psychose, Persönlichkeitsstörungen, psychiatrischen Stimmungsstörungen, Leitungs- und Impulsstörungen, schizophrenen und schizoaffektiven Störungen, Polydipsie, bipolaren Störungen, dysphorischer Manie, Angstzustand und verwandten Störungen, Fettsucht, Emesis, bakteriellen Infektionen des ZNS, Lernstörungen, Gedächtnisstörungen, Parkinson-Krankheit, Depression, außerordentlichen Nebenwirkungen von neuroleptischen Mitteln, neuroleptischem malignem Syndrom, hypothalamischen pituitären Störungen, Okularstörungen, Herzstauungsinsuffizienz, chemischen Abhängigkeiten, vaskulären und cardiovaskulären Störungen, Dystonie, tardiver Dyskinesie, Gilles-De-La- Tourette-Syndrom und anderen Hyperkinesien, Demenz, Ischämie, Parkinson-Krankheit, Akathesie und anderen Bewegungsstörungen, Hypertension und Krankheiten, die durch ein hyperaktives Immunsystem verursacht werden, wie Allergien und Entzündung, bei einem Säuger.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung oder Prävention einer Erkrankung oder eines Zustands, wobei die Behandlung oder Prävention davon durch Verändern der Dopamin-vermittelten Neurotransmission bei einem Säuger bewirkt oder erleichtert werden kann, umfassend eine dopaminerg wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
11. Verwendung einer dopaminerg wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention einer Erkrankung oder eines Zustands, wobei die Behandlung oder Prävention davon durch Verändern der Dopamin-vermittelten Neurotransmission bei einem Säuger bewirkt oder erleichtert werden kann.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung oder Prävention eines Zustands, ausgewählt aus Schlafstörungen, Sexualstörungen, Gastrointestinalstörungen, Psychose, vorgetäuschter Psychose, nichtorganischer Psychose, Persönlichkeitsstörungen, psychiatrischen Stimmungsstörungen, Leitungs- und Impulsstörungen, schizophrenen und schizoaffektiven Störungen, Polydipsie, bipolaren Störungen, dysphorischer Manie, Angstzustand und verwandten Störungen, Fettsucht, Emesis, bakteriellen Infektionen des ZNS, Lernstörungen, Gedächtnisstörungen, Parkinson-Krankheit, Depression, außerordentlichen Nebenwirkungen von neuroleptischen Mitteln, neuroleptischem malignem Syndrom, hypothalamischen pituitären Störungen, Okularstörungen, Herzstauungsinsuffizienz, chemischen Abhängigkeiten, vaskulären und cardiovaskulären Störungen, Dystonie, tardiver Dyskinesie, Gilles-De-La-Tourette-Syndrom und anderen Hyperkinesien, Demenz, Ischämie, Parkinson-Krankheit, Akathesie und anderen Bewegungsstörungen, Hypertension und Krankheiten, die durch ein hyperaktives Immunsystem verursacht werden, wie Allergien und Entzündung, bei einem Säuger, umfassend eine wirksame, an D4-Rezeptor bindende Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
13. Verwendung einer wirksamen, an D4-Rezeptor bindenden Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention eines Zustands, ausgewählt aus Schlafstörungen, Sexualstörungen, Gastrointestinalstörungen, Psychose, vorgetäuschter Psychose, nichtorganischer Psychose, Persönlichkeitsstörungen, psychiatrischen Stimmungsstörungen, Leitungs- und Impulsstörungen, schizophrenen und schizoaffektiven Störungen, Polydipsie, bipolaren Störungen, dysphorischer Manie, Angstzustand und verwandten Störungen, Fettsucht, Emesis, bakteriellen Infektionen des ZNS, Lernstörungen, Gedächtnisstörungen, Parkinson-Krankheit, Depression, außerordentlichen Nebenwirkungen von neuroleptischen Mitteln, neuroleptischem malignem Syndrom, hypothalamischen pituitären Störungen, Okularstörungen, Herzstauungsinsuffizienz, chemischen Abhängigkeiten, vaskulären und cardiovaskulären Störungen, Dystonie, tardiver Dyskinesie, Gilles- De-La-Tourette-Syndrom und anderen Hyperkinesien, Demenz, Ischämie, Parkinson-Krankheit, Akathesie und anderen Bewegungsstörungen, Hypertension und Krankheiten, die durch ein hyperaktives Immunsystem verursacht werden, wie Allergien und Entzündung, bei einem Säuger.
14. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung oder Prävention einer Erkrankung oder eines Zustands, wobei die Behandlung oder Prävention davon durch Verändern der Dopamin-vermittelten Neurotransmission bei einem Säuger bewirkt oder erleichtert werden kann, umfassend eine wirksame, an D4-Rezeptor bindende Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
15. Verwendung einer wirksamen, an D4-Rezeptor bindenden Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention einer Erkrankung oder eines Zustands, wobei die Behandlung oder Prävention davon durch Verändern der Dopamin-vermittelten Neurotransmission bei einem Säuger bewirkt oder erleichtert werden kann.
16. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus
1-[4-(4-Fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-3-(2-phenyl-benzimidazol-1-yl)-propan-2-ol;
1-[4-(4-Fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-3-(2-propyl-benzimidazol-1-yl)-propan-2-ol;
1-[4-(4-Fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-3-(2-methyl-benzimidazol-1-yl)-propan-2-ol;
5-Chlor-1-(3-[4-(4-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-2-hydroxy-propyl)-1, 3-dihydro-benzimidazol-2-on;
5-Fluor-1-(3-[4-(4-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-2-hydroxy-propyl)-1,3-dihydro-benzimidazol-2-on;
1-Benzimidazol-1-yl-3-[4-(3-methoxy-phenyl)-piperazin- 1-yl]-propan-2-ol;
1-Benzimidazol-1-yl-3-[4-(4-methoxy-phenyl)-piperazin- 1-yl]-propan-2-ol;
1-Benzimidazol-1-yl-3-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-propan- 2-ol;
1-{4-[4-(3-Benzimidazol-1-yl-2-hydroxy-propyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-ethanon;
1-(4-Benzo[1.3]dioxol-5-ylmethyl-piperazin-1-yl)-3- benzimidazol-1-yl-propan-2-ol;
1-Benzimidazol-1-yl-3-[4-(3,4-dimethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-propan-2-ol;
4-[4-(3-Benzimidazol-1-yl-2-hydroxy-propyl)-piperazin- 1-yl]-phenol;
1-Benzimidazol-1-yl-3-(4-phenethyl-piperazin-1-yl)-propan-2-ol;
1-Benzimidazol-1-yl-3-[4-(3-chlor-propyl)-piperazin-1- yl]-propan-2-ol;
2-[4-(3-Benzimidazol-1-yl-2-hydroxy-propyl)-piperazin- 1-yl-1-morpholin-4-yl-ethanon;
1-(4-Benzhydryl-piperazin-1-yl)-3-benzimidazol-1-ylpropan-2-ol;
1-Benzimidazol-1-yl-3-{4-[bis-(4-fluor-phenyl)-methyl]- piperazin-1-yl}-propan-2-ol;
1-Benzimidazol-1-yl-3-[4-(4-nitro-phenyl)-piperazin-1- yl]-propan-2-ol;
4-(3-Benzimidazol-1-yl-2-hydroxy-propyl)-piperazin-1- carbonsäure;
3-[4-(3-Benzimidazol-1-yl-2-hydroxy-propyl)-piperazin- 1-yl]-1-phenyl-propan-1-on;
4-[4-(3-Benzimidazol-1-yl-2-hydroxy-propyl)-piperazin- 1-yl]-1-(4-fluor-phenyl)-butan-1-on;
1-Benzimidazol-1-yl-3-[4-(tetrahydro-furan-2-ylmethyl)- piperazin-1-yl]-propan-2-ol;
[4-(3-Benzimidazol-1-yl-2-hydroxy-propyl)-piperazin-1- yl]-(tetrahydro-furan-2-yl)-methanon;
[4-(3-Benzimidazol-1-yl-2-hydroxy-propyl)-piperazin-1- yl]-(2,3-dihydro-benzo[1.4]dioxin-2-yl)-methanon;
1-Benzimidazol-1-yl-3-[4-(2,3-dihydro-benzo[1.4]dioxin- 2-ylmethyl)-piperazin-1-yl]-propan-2-ol;
1-Benzimidazol-1-yl-3-[4-(2-nitro-butyl)-piperazin-1- yl]-propan-2-ol;
3-[4-(3-Benzimidazol-1-yl-2-hydroxy-propyl)-piperazin- 1-yl]-1-(4-chlor-phenyl)-propan-1-on.
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