[go: up one dir, main page]

DE602005002930T2 - Sulfonamidderivate zur behandlung von krankheiten - Google Patents

Sulfonamidderivate zur behandlung von krankheiten Download PDF

Info

Publication number
DE602005002930T2
DE602005002930T2 DE602005002930T DE602005002930T DE602005002930T2 DE 602005002930 T2 DE602005002930 T2 DE 602005002930T2 DE 602005002930 T DE602005002930 T DE 602005002930T DE 602005002930 T DE602005002930 T DE 602005002930T DE 602005002930 T2 DE602005002930 T2 DE 602005002930T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
hydroxy
phenyl
amino
ethyl
methylpropyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE602005002930T
Other languages
English (en)
Other versions
DE602005002930D1 (de
Inventor
Alan D. Sandwich BROWN
Mark E. Sandwich BUNNAGE
Paul A. Sandwich GLOSSOP
Kim Sandwich JAMES
Charlotte A.L. Sandwich LANE
Russell A. Sandwich LEWTHWAITE
Ian B. Sandwich MOSES
David A. Sandwich PRICE
Nicholas M. Sandwich THOMSON
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Corp Belgium
Pfizer Corp SRL
Original Assignee
Pfizer Corp Belgium
Pfizer Corp SRL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36954179&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE602005002930(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB0406387A external-priority patent/GB0406387D0/en
Application filed by Pfizer Corp Belgium, Pfizer Corp SRL filed Critical Pfizer Corp Belgium
Publication of DE602005002930D1 publication Critical patent/DE602005002930D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE602005002930T2 publication Critical patent/DE602005002930T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

  • Diese Erfindung betrifft β2-Agonisten der allgemeinen Formel:
    Figure 00010001
    worin R1, R2, n und Q1 die unten stehend angegebenen Bedeutungen haben,
    und Verfahren zur Herstellung von derartigen Derivaten, Zusammensetzungen, die diese enthalten, und die Verwendungen dieser.
  • Adrenozeptoren sind Mitglieder der großen Superfamilie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren. Die Adrenozeptor-Unterfamilie bzw. -Subfamilie selbst ist in die α- und β-Unterfamilien unterteilt, wobei sich die β-Unterfamilie aus mindestens 3 Rezeptorsubtypen zusammensetzt: β1, β2 und β3. Diese Rezeptoren weisen unterschiedliche Expressionsmuster in Geweben verschiedener Systeme und Organe von Säugern auf. β2-adrenerge (β-)Rezeptoren werden hauptsächlich in Zellen von glatten Muskeln (z. B. vaskulären, bronchialen, uterinen oder intestinalen glatten Muskeln) exprimiert, wohingegen β3-adrenerge Rezeptoren hauptsächlich in Fettgeweben exprimiert werden (daher könnten β3-Agonisten möglicherweise bei der Behandlung von Adipositas und Diabetes zweckmäßig sein) und β1-adrenerge Rezeptoren hauptsächlich in Herzgeweben exprimiert werden (daher werden β1-Agonisten hauptsächlich als herzstimulierende Mittel verwendet).
  • Die Pathophysiologie und die Behandlungen von Erkrankungen der Luftwege bzw. Atemwege wurde ausführlich in der Literatur besprochen (als Referenz siehe Barnes, P.J. Chest, 1997, 111:2, S. 17S-26S und Bryan, S.A. et al., Expert Opinion an investigational drugs, 2000, 9:1, S. 25-42) und daher wird hierin nur eine kurze Zusammenfassung eingeschlossen werden, um etwas Hintergrundinformation bereitzustellen.
  • Glucocorticosteroide, Antileukotriene, Theophyllin, Cromone, Anticholinergika und β2-Agonisten stellen Wirkstoffklassen dar, die gegenwärtig verwendet werden, um allergische und nicht-allergische Erkrankungen der Luftwege, wie Asthma und chronisch-obstruktive Erkrankungen der Atemwege (COPD), zu behandeln. Die Behandlungsrichtlinien für diese Erkrankungen schließen sowohl kurzzeitig als auch lang wirkende inhalierte β2-Agonisten ein. Kurzzeitig wirkende β2-Agonisten mit schnellem Wirkungsbeginn werden zur „Rettungs"- bzw. „Notfall"-Bronchodilatation verwendet, wohingegen lang wirkende Formen eine anhaltende Erleichterung bereitstellen und als Erhaltungstherapie verwendet werden.
  • Die Bronchodilatation wird über den Agonismus des β2-Adrenozeptors, exprimiert auf den Zellen der glatten Muskeln der Luftwege, vermittelt, welcher in einer Relaxierung und somit Bronchodilatation resultiert. Somit können β2-Agonisten als funktionelle Antagonisten die Wirkungen aller bronchokonstriktorischen Substanzen, einschließlich Leukotrien D4 (LTD4), Acetylcholin, Bradykinin, Prostaglandine, Histamin und Endotheline, verhindern und umkehren. Weil β2-Rezeptoren in den Luftwegen so weit verbreitet sind, können β2-Agonisten auch andere Zelltypen beeinflussen, die bei Asthma eine Rolle spielen. Z.B. wurde berichtet, dass β2-Agonisten Mastzellen stabilisieren können. Die Inhibierung der Freisetzung von bronchokonstriktorischen Substanzen kann der Weg sein, auf dem β2-Agonisten die Bronchokonstriktion blockieren, die durch Allergene, Anstrengung und kalte Luft induziert wird. Weiterhin inhibieren β2-Agonisten die cholinerge Neurotransmission in den humanen Luftwegen, was in einer verringerten Bronchokonstriktion durch cholinergen Reflex resultieren kann.
  • Es wurde auch festgestellt, dass β2-Adrenozeptoren zusätzlich zu den Luftwegen auch in anderen Organen und Geweben exprimiert werden, und somit können β2-Agonisten, wie jene, die in der vorliegenden Erfindung beschrieben werden, eine Anwendung bei der Behandlung anderer Erkrankungen, wie, ohne Einschränkung darauf, jene des Nervensystems, Frühgeburt, kongestive Herzinsuffizienz, Depressionen, entzündliche und allergische Hauterkrankungen, Psoriasis, proliferative Hauterkrankungen, Glaukom, und bei Zuständen, in denen es ein Vorteil ist, die Magenazidität zu veringern, insbesondere bei Magenulzeration und peptischer Ulzeration, haben.
  • Jedoch sind zahlreiche β2-Agonisten in ihrer Verwendung aufgrund ihrer geringen Selektivität oder aufgrund nachteiliger Nebenwirkungen, angetrieben bzw. gesteuert durch eine hohe systemische Exposition und hauptsächlich vermittelt durch die Wirkung an β2-Adrenozeptoren, die außerhalb der Luftwege exprimiert werden, (Muskeltremor, Tachykardie, Palpitationen, Ruhelosigkeit), eingeschränkt. Daher besteht ein Bedarf für verbesserte Mittel in dieser Klasse.
  • Demgemäß besteht noch immer ein Bedarf für neue β2-Agonisten, die ein geeignetes pharmakologisches Profil, z. B. bezüglich Wirksamkeit bzw. Potenz, Pharmakokinetik oder Wirkungsdauer, aufweisen würden. In diesem Kontext betrifft die vorliegende Erfindung neue β2-Agonisten.
  • Verschiedene Sulfonamidderivate wurden bereits offenbart. Z.B. offenbart WO02066250 Verbindungen, die als β3-Agonisten und zwar selektiv gegenüber β2 wirksam sind, mit der folgenden Formel:
    Figure 00020001
    worin m 2 sein kann, R1 H, OH oder NR5SO2R5 (wobei R5 H oder C1-C6-Alkyl ist) sein kann, Z eine Bindung sein kann, R2 H oder C1-C6-Alkyl sein kann, R4 C1-C6-Alkyl sein kann, B Phenyl sein kann, Y C1-C6-Alkyl ist und A Phenyl sein kann.
  • WO02/000622 offenbart selektive β3-Agonisten der Formel:
    Figure 00030001
    worin R1 Phenyl sein kann, substituiert mit Hydroxy und Alkylsulfonylaminol, X1 eine Bindung sein kann, R2 Wasserstoff sein kann, R3 Wasserstoff oder Hydroxyalkyl ist, X2 CH2 sein kann, X3 eine Bindung, O oder NH ist, und R4 eine cyclische Gruppe ist.
  • Andere Sulfonamidderivate werden auch in US 5,776,983 als β3-Agonisten offenbart. Spezieller haben sie die folgende Formel:
    Figure 00030002
    worin R1 CH3 sein kann, R2 OH sein kann, R6 H sein kann, R3 H oder Alkyl sein kann, R4 H, Alkyl sein kann, R5 H sein kann, R5 ' C(O)N R6R6 sein kann, wobei R6 und R6' H oder Niederalkyl sein können.
  • Jedoch zeigte keines der obigen Sulfonamidderivate eine β2-Agonisten-Aktivität und ein pharmakologisches Profil, das es ermöglicht, sie als wirksame Wirkstoffe in der Behandlung der β2-vermittelten Erkrankungen und/oder Zustände, insbesondere von allergischen und nicht-allergischen Erkrankungen der Luftwege oder anderen Erkrankungen, wie jenen, die zuvor zitiert wurden, zu verwenden.
  • Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgeinen Formel (1):
    Figure 00030003
    worin sich die (CH2)n-C(=O)Q1-Gruppe in der meta- oder para-Position befindet, R1 und R2 unabhängig ausgewählt sind aus H und C1-C4-Alkyl, n 0, 1 oder 2 ist und Q1 eine Gruppe ist, ausgewählt aus:
    Figure 00040001
    und einer Gruppe *-NR8-Q2-A, worin p 1 oder 2 ist, Q2 ein C1-C4-Alkylen ist, gegebenenfalls substituiert mit OH, R8 H oder C1-C4-Alkyl ist und A Pyridyl ist, gegebenenfalls substituiert mit OH, C3-C7-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit OH, oder eine Gruppe
    Figure 00040002
    worin R3, R4, R5, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus H, C1-C4-Alkyl, OR9, SR9, Halogen, CN, CF3, OCF3, COOR9, SO2NR9R10, CONR9R10, NR9R10, NHCOR10 und Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Gruppen, ausgewählt aus OR9, Halogen und C1-C4-Alkyl,
    worin R9 und R10 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus H und C1-C4-Alkyl und das * den Verknüpfungspunkt mit der Carbonylgruppe darstellt;
    wobei die Gruppe Q1 mindestens mit einer Hydroxygruppe substituiert ist,
    oder, falls geeignet, ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze und/oder Isomere, Tautomere, Solvate oder Isotopenvarianten davon.
  • Die Verbindungen der Formel (1) sind Agonisten der β2-Rezeptoren, die insbesondere zweckmäßig sind zur Behandlung von β2-vermittelten Erkrankungen und/oder Zuständen, indem sie eine hervorragende Wirksamkeit zeigen, insbesondere, wenn sie über den Inhalationsweg verabreicht werden.
  • In der hierin oben stehenden allgemeinen Formel (1) bezeichnet C1-C4-Alkyl und C1-C4-Alkylen eine geradkettige oder verzweigte Gruppe, die 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatome enthält. Dies gilt auch, wenn sie Substituenten tragen oder als Substituenten anderer Reste, z. B. bei O-(C1-C4)-Alkylresten, S-(C1-C4)-Alkylresten etc., auftreten. Beispiele geeigneter (C1-C4)- Alkylreste sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl... Beispiele geeigneter (C1-C4)-Alkoxyreste sind Methoxy, Ethoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, sek.-Butyloxy und tert.-Butyloxy.
  • Das C3-C7-Cycloalkyl schließt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl sein. Bevorzugte C3-C7-Cycloalkyle sind mit OH substituiert.
  • Schließlich bezeichnet Halogen bzw. Halo ein Halogenatom, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Fluor, Chlor, Brom und Iod, insbesondere Fluor oder Chlor.
  • Im Folgenden bedeutet die freie Bindung an der Phenylgruppe, wie in der unten stehenden Struktur
    Figure 00050001
    dass das Phenyl in der meta- oder para-Position substituiert sein kann.
  • Die Verbindungen der Formel (1)
    Figure 00050002
    können unter Verwendung konventioneller Vorgehensweisen, wie z. B. mittels der folgenden veranschaulichenden Verfahren, wobei R1, R2, Q1 und n, soweit nichts anderes angegeben ist, wie zuvor für die Verbindungen der Formel (I) definiert sind, hergestellt werden.
  • Die Amidderivate der Formel (1) können durch Kuppeln einer Säure der Formel (2) oder eines Salzes davon:
    Figure 00050003
    mit einem Amin der Formel NHR8-Q2-A (3)
    Figure 00060001
    hergestellt werden.
  • Die Kupplung wird allgemein mit einem Überschuss des Amins als Säurerezeptor mit einem konventionellen Kupplungsmittel (z. B. 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid oder N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid), gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators (z. B. 1-Hydroxybenzotriazol-Hydrat oder 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol) und gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären Aminbase (z. B. N-Methylmorpholin, Triethylamin oder Diisopropylethylamin), durchgeführt. Die Reaktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Pyridin, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Dichlormethan oder Ethylacetat, und bei einer Temperatur, umfasst von zwischen 10°C und 40°C (Raumtemperatur), für eine Dauer von 1–24 Stunden durchgeführt werden.
  • Das Amin (3), (3') oder (3'') ist entweder kommerziell verfügbar oder es kann mittels konventioneller Verfahren, die dem Fachmann auf dem Gebiet gut bekannt sind (z. B. Reduktion, Oxidation, Alkylierung, Übergangsmetall-vermittelte Kupplung, Schützen, Entschützen etc, aus kommerziell verfügbarem Material hergestellt werden.
  • Die Säure der Formel (2) kann aus dem zugehörigen Ester der Formel (4):
    Figure 00060002
    worin Ra eine geeignete Säureschutzgruppe, vorzugsweise eine (C1-C4)Alkylgruppe, ist, die ohne Einschränkung darauf Methyl und Ethyl einschließt, gemäß einem beliebigen Verfahren, das einem Fachmann auf dem Gebiet gut bekannt ist, um eine Säure aus einem Ester herzustellen, ohne den Rest des Moleküls zu modifizieren, hergestellt werden. Zum Beispiel kann der Ester durch Behandlung mit wässriger Säure oder Base (z. B. Chlorwasserstoff, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid), gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels oder eines Gemisches aus Lösungsmitteln (z. B. Wasser, Propionitril, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran/Wasser), bei einer Temperatur, umfasst von zwischen 20°C und 100°C, für eine Dauer von 1 bis 40 Stunden hydrolysiert werden.
  • Der Ester der Formel (4) kann durch Reaktion eines Amins der Formel (5):
    Figure 00070001
    worin Ra und n wie zuvor definiert sind, mit einem Bromid der Formel (6):
    Figure 00070002
    hergestellt werden.
  • In einer typischen Vorgehensweise wird das Amin der Formel (5) mit einem Bromid der Formel (6), gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Gemisches aus Lösungsmitteln (z. B. Dimethylsulfoxid, Toluol, N,N-Dimethylformamid, Propionitril, Acetonitril), gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base (z. B. Triethylamin, Diisopropylethylamin, Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat), bei einer Temperatur, umfasst von zwischen 80°C und 120°C, für 12 bis 48 Stunden umgesetzt.
  • Das Bromid der Formel (6) kann gemäß dem Verfahren von WO 02/06258 (S. 36, Beispiel 14a) hergestellt werden.
  • Alternativ kann der Ester der Formel (4), worin n = 1, aus dem Bromid der Formel (7):
    Figure 00070003
    hergestellt werden.
  • In einer typischen Vorgehensweise wird das Bromid (7) mit einem geeigneten Palladiumkatalysator (z. B. [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichloropalladium(II)) unter einer Kohlenstoffmonoxid-Atmosphäre unter Verwendung von RaOH als Lösungsmittel (z. B. MeOH, EtOH) bei erhöhter Temperatur (100°C) und erhöhtem Druck (bis zu 100 psi) behandelt, um den Ester der Formel (4) zu ergeben.
  • Das Amin der Formel (5), worin R1 Me ist und R2 H ist, kann entweder als das (R)- oder (S)-Enantiomer aus dem entsprechenden geschützten Amin der Formel (8):
    Figure 00080001
    worin Ra und n wie zuvor definiert sind und Rb und Rc beliebige geeignete Substituenten darstellen, so dass HNRbRc ein chirales Amin (z. B. kann Rb Wasserstoff sein und Rc kann α-Methylbenzyl sein) ist, hergestellt werden, vorausgesetzt, dass die Bindungen zwischen N und Rb und N und Rc leicht gespalten werden können, um das freie Amin der Formel (5) zu ergeben, wobei die Standardmethodologie zum Abspalten von Stickstoffschutzgruppen, wie jene, die in dem Lehrbuch T.W. GREENE, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981, gefunden werden, verwendet wird.
  • Das Amin der Formel (8) kann als einzelnes Diastereomer durch Reaktion eines Amins der Formel HNRbRc mit einem Keton der Formel (9):
    Figure 00080002
    worin Ra, Rb, Rc und n wie zuvor definiert sind, hergestellt werden.
  • In einer typischen Vorgehensweise führt die Reaktion des Ketons der Formel (9) mit dem Amin der Formel HNRbRc zu einem chiralen Intermediat, welches wiederum durch ein geeignetes Reduktionsmittel (z. B. Natriumcyanoborhydrid der Formel NaCNBH3 oder Natriumtriacetoxyborhydrid der Formel Na(OAc)3BH) gegebenenfalls in Gegenwart eines Trocknungsmittels (z. B. Molekularsiebe, Magnesiumsulfat) und gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurekatalysators (z. B. Essigsäure) unter Erhalt des Amins der Formel (8) als Gemisch von Diastereomeren reduziert wird. Die Reaktion wird allgemein in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dichlormethan, bei einer Temperatur, umfasst von zwischen 20°C und 80°C, für 3 bis 72 Stunden durchgeführt. Das resultierende Produkt wird dann in das Hydrochlorid-Salz umgewandelt und selektiv aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Gemisch von Lösungsmitteln (z. B. Isopropanol, Ethanol, Methanol, Diisopropylether oder Diisopropylether/Methanol) unter Erhalt von (8) als einzelnem Diastereomer auskristallisiert.
  • Das Keton der Formel (9), worin n = 1, kann durch Palladium-vermittelte Kupplung eines Arylhalogenids der Formel (10):
    Figure 00080003
    worin Ra wie zuvor definiert ist und Hal ein Halogenatom darstellt, das ohne Einschränkung davon, Brom und Iod einschließt, mit einem Enolat oder Enolat-Äquivalent hergestellt werden.
  • In einer typischen Vorgehensweise wird das Arylhalogenid der Formel (10) mit einem Zinnenolat, in situ durch Behandlung von Isopropenylacetat mit Tri-n-butylzinnmethoxid der Formel Bu3SnOMe erzeugt, in Gegenwart eines geeigneten Palladiumkatalysators (Palladiumacetat/Tri-ortho-tolylphosphin der Formel Pd(OAc)2/P(o-Tol)3) in einem nicht-polaren Lösungsmittel (z. B. Toluol, Benzol, Hexan) umgesetzt. Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur, umfasst von zwischen 80°C und 110°C, für 6 bis 16 Stunden durchgeführt.
  • Das Arylhalogenid der Formel (10) kann durch Veresterung der entsprechenden Säure der Formel (11):
    Figure 00090001
    worin Hal wie zuvor definiert ist, gemäß einem beliebigen Verfahren, das dem Fachmann auf dem Gebiet gut bekannt ist, um einen Ester aus einer Säure herzustellen, ohne den Rest des Moleküls zu modifizieren, erhalten werden.
  • In einer typischen Vorgehensweise wird die Säure der Formel (11) mit einem alkoholischen Lösungsmittel der Formel RaOH, wobei Ra wie zuvor definiert ist, in Gegenwart einer Säure, wie Chlorwasserstoff, bei einer Temperatur zwischen 10°C und 40°C (Raumtemperatur) für 8 bis 16 Stunden umgesetzt.
  • Die Säure der Formel (11) ist ein kommerzielles Produkt.
  • Das Amin der Formel (5), worin R1 = R2 = Alkyl, kann gemäß dem folgenden Schema hergestellt werden: Schema 1
    Figure 00090002
    worin R1, R2 und Ra wie zuvor definiert sind.
  • In einer typischen Vorgehensweise wird der Ester der Formel (12) mit einem „aktivierten" Alkyl (organmetallisches Alkyl, wie R2MgBR, R2MgCl oder R2Li) unter Erhalt des zuge hörigen tertiären Alkohols der Formel (13) unter Verwendung des oben beschriebenen Verfahrens umgesetzt.
  • Der tertiäre Alkohol der Formel (13) wird dann mit einem Alkylnitril (z. B. Acetonitril, Chloracetonitril) in Gegenwart einer Säure (z. B. Schwefelsäure, Essigsäure) unter Erhalt eines geschützten Intermediats behandelt, welches wiederum unter Verwendung von Standardmethodologie zum Abspalten einer Stickstoff-Schutzgruppe, wie jenen, die in Lehrbüchern genannt sind, gespalten wird. Die resultierende Aminosäure wird dann unter Verwendung des hierin beschriebenen Verfahrens unter Erhalt des Amins der Formel (5) verestert.
  • Alternativ kann das Amin der Formel (5), worin R1 = R2 = C1-C4-Alkyl und n = 0, gemäß dem folgenden Schema hergestellt werden. Schema 2
    Figure 00100001
    worin R1, R2 und Ra wie zuvor definiert sind.
  • In einer typischen Vorgehensweise wird der Ester der Formel (14) mit einem „aktivierten" Alkyl (organmetallisches Alkyl, wie R2MgBr, R2MgCl oder R2Li) unter Erhalt des zugehörigen tertiären Alkohols der Formel (15) unter Verwendung des oben beschriebenen Verfahrens umgesetzt.
  • Der tertiäre Alkohol der Formel (15) wird dann mit einem Alkylnitril (z. B. Acetonitril, Chloracetonitril) in Gegenwart einer Säure (z. B. Schwefelsäure, Essigsäure) unter Erhalt eines geschützten Intermediats behandelt, welches wiederum unter Verwendung von Standardmethodologie zum Abspalten einer Stickstoff-Schutzgruppe, wie jenen, die in Lehrbüchern genannt werden, unter Erhalt des Bromamins (16) gespalten wird.
  • Das resultierende Bromamin (16) wird mit einem geeigneten Palladiumkatalysator (z. B. [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichloropalladium(II)) unter einer Kohlenstoffmonoxidatmosphäre unter Verwendung von RaOH als Lösungsmittel (z. B. MeOH, EtOH) bei erhöhter Temperatur (100°C) und erhöhtem Druck (100 psi) unter Erhalt des Esters der Formel (5) behandelt.
  • Das Keton der Formel (9), worin n = 2, kann durch Reduktion eines Alkens der Formel (17):
    Figure 00110001
    hergestellt werden.
  • In einer typischen Vorgehensweise wird eine Lösung des Olefins der Formel (17) in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Methanol, Ethanol, Ethylacetat) mit einem Palladiumkatalysator (z. B. 10% Palladium auf Kohle) behandelt und unter einer Wasserstoffatmosphäre, gegebenenfalls bei erhöhtem Druck (z. B. 60 psi) bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 60°C für 8 bis 24 Stunden gerührt.
  • Das Alken der Formel (17) kann mittels einer Palladium-vermittelten Kupplung eines aktivierten Olefins mit einem Arylhalogenid der Formel (18):
    Figure 00110002
    hergestellt werden.
  • In einer typischen Vorgehensweise wird das Arylhalogenid (18) mit einem Vinylester (z. B. Methylacrylat) in Gegenwart eines geeigneten Palladiumkatalysators (z. B. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) der Formel Pd(PPh3)4, Palladiumacetat/Tri-ortho-tolylphosphin der Formel Pd(OAc)2/P(o-tol)3 oder (Diphenylphosphino)ferrocenylpalladiumchlorid der Formel dppfPdCl2) in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, Toluol), gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Triethylamin, bei einer Temperatur zwischen 40°C und 110°C für 8 bis 24 Stunden gekuppelt.
  • Das Keton der Formel (18) ist ein kommerzielles Produkt.
  • Das Amin der Formel (5), worin R1 und R2 beide H sind, kann gemäß dem folgenden Schema hergestellt werden: Schema 3
    Figure 00110003
    worin R1, R2 und Ra wie zuvor definiert sind.
  • In einer typischen Vorgehensweise wird die Säure der Formel (19) vorzugsweise zu dem zugehörigen Alkohol (20) in Gegenwart des Esters reduziert. Dies kann durch Bildung des Acylimidazols oder des gemischten Anhydrids und nachfolgender Reduktion mit Natriumborhydrid oder einem anderen geeigneten Reduktionsmittel durchgeführt werden.
  • Der primäre Alkohol der Formel (20) wird dann in eine Abgangsgruppe, wie Mesylat, Tosylat, Bromid oder Iodid, umgesetzt und mit einem geeigneten Aminnucleophil verdrängt. Das bevorzugte Nucleophil ist das Azidion, welches dann zu dem primären Amin über Hydrierung oder Triphosphin reduziert werden kann. Alternative Nucleophile könnten Ammoniak oder Alkylamine, wie Dibenzylamin oder Allylamin, und nachfolgende Abspaltung der Alkylgruppe, um das Amin bereitzustellen, einschließen.
  • In einer typischen Vorgehensweise können die Verbindungen der Formel (I), worin R1 und R2 beide Methyl sind und n 1 ist, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (21)
    Figure 00120001
    worin X+ H, K, Na, Li und möglicherweise eine organische Aminbase oder anderes Metallsalz ist, mit einem geeigneten Amin der Formel NHR8-Q2-A (3)
    Figure 00120002
    in Gegenwart eines konventionellen Kupplungsmittels, wie 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid oder Dicyclohexylcarbodiimid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Pyridin, Dimethylformamid und Dimethylacetamid, gegebenenfalls in Gegenwart einer organischen Base (wie Hünig-Base) und eines Additivs (wie 1-Hydroxybenzotriazol), um eine Verbindung der Formel (1) zu erhalten:
    Figure 00130001
    worin R1 und R2 Methyl sind und n 1 ist, hergestellt werden.
  • Die Verbindung der Formel (21) kann durch Hydrierung einer Verbindung der Formel (22)
    Figure 00130002
    worin X H, Na, Li oder K und möglicherweise ein organisches Amin oder andere Metallsalze ist, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Methanol, IPA, THF und Wasser, und in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff oder Palladium auf Kohlenstoff, erhalten werden.
  • Die Verbindung der Formel (22) kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (23)
    Figure 00130003
    mit M-OH, worin M ausgewählt ist aus Na, K oder Li, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittel, wie Propionitril, Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorzugsweise Propionitril, erhalten werden.
  • Die Verbindung der Formel (23) kann durch Entschützen einer Verbindung der Formel (24)
    Figure 00130004
    unter Verwendung eines Entschützungsmittels, wie Tetrabutylammoniumfluorid, HF oder Triethylamintrihydrofluorid, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Propionitril, erhalten werden.
  • Die Verbindung der Formel (24) kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00140001
    mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00140002
    in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Propionitril, THF, Toluol, Ethylacetat, Acetonitril, Propionitril, Dioxan, DMF, DMSO, und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Hünig-Base oder Triethylamin, bei einer Temperatur zwischen 50°C und 150°C für 12 bis 36 Stunden erhalten werden.
  • Bei einigen der Stufen des hierin oben stehend beschriebenen Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der Formel (1) kann es erforderlich sein, potentielle reaktive Funktionen, bei denen nicht gewünscht wird, dass sie reagieren, zu schützen und die Schutzgruppen in der Folge abzuspalten. In einem derartigen Fall kann jeder kompatible schützende Rest verwendet werden. Insbesondere können Verfahren zum Schützen und Entschützen, wie jene, die von T.W. GREENE (Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981) oder von P.J. Kocienski (Protecting groups, Georg Thieme Verlag, 1994) beschrieben werden, verwendet werden.
  • Alle der obigen Reaktionen und die Herstellungen neuer Ausgangsmaterialien, die in den vorstehenden Verfahren verwendet werden, sind konventionell und geeignete Reagenzien und Reaktionsbedingungen für ihre Durchführung oder Herstellung, sowie Vorgehensweisen zum Isolieren der gewünschten Produkte, werden den Fachleuten auf dem Gebiet unter Bezugnahme auf Literatur-Präzedenzfälle und die Beispiele und Herstellungen hierzu gut bekannt sein.
  • Auch können die Verbindungen der Formel (1) sowie Intermediate für die Herstellung davon gemäß verschiedener gut bekannter Verfahren aufgereinigt werden, wie z. B. Kristallisierung oder Chromatographie.
  • Vorzugsweise ist Q2 -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(C(CH3)2)-, -(CH2)4- oder -(CH(CH2OH))-.
  • Vorzugsweise ist Q1
    Figure 00150001
    worin eines von R3, R4, R5 und R6 OH ist und die anderen OH sind.
  • Vorzugsweise ist Q1
    Figure 00150002
    worin eines von R3, R4, R5 und R6 OH ist und die anderen H sind.
  • Vorzugsweise ist Q1 eine Gruppe *-NR3-Q2-A, worin R8 H, CH3 oder CH2CH3 ist, Q2 ein C1-C4-Alkylen ist und A Naphthyl ist, substituiert mit einem Hydroxy.
  • Vorzugsweise ist Q1 eine Gruppe *-NR8-Q2-A, worin R8 H, CH3, CH3OH oder CH2CH3 ist, Q2 ein C1-C4-Alkylen ist und A eine Gruppe
    Figure 00150003
    ist, worin eines von R3, R4, R5, R6 und R7 OH ist und die anderen gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus H, C1-C4-Alkyl, OR9, SR9, Halogen, CF3, OCF3, SO2NR9R10, CONR9R10, NR9R10, NHCOR10, mit der Maßgabe, dass mindestens 2 von R3 bis R7 gleich H sind;
    worin R9 und R10 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus H oder C1-C4-Alkyl.
  • Stärker bevorzugt ist Q1 eine Gruppe *-NH-Q2-A, wobei Q2 -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)4-, -CH2-C(CH3)2-, vorzugsweise -CH2-, ist und A eine Gruppe
    Figure 00160001
    ist, worin eines von R3, R4, R5, R6 und R7 OH ist und die anderen gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus H, OH, CH3, OCH2-CH3, SCH3, Halogen CF3, OCF3, mit der Maßgabe, dass mindestens 2 von R3 bis R7 gleich H sind.
  • Vorzugsweise ist Q1 eine Gruppe *-NR8Q2-A, wobei R8 H, CH3 oder CH2CH3 ist, Q2 ein C1-C4-Alkylen ist und A eine Gruppe
    Figure 00160002
    ist, worin eines von R3, R4, R5, R6 und R7 Phenyl ist, substituiert mit OH, und die anderen H sind.
  • In den obigen Gruppen von Verbindungen sind die folgenden Substituenten besonders bevorzugt:
    R1 ist H oder C1-C4-Alkyl und R2 ist C1-C4-Alkyl. Stärker bevorzugt ist R1 H oder CH3 und R2 ist CH3.
    n ist 0 oder 1. Stärker bevorzugt ist n 1.
    R1 ist H und R2 ist CH3 und n ist 1.
    R1 ist CH3, R2 ist CH3 und n ist 1.
  • Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (1), wie in dem Abschnitt Beispiele hierin nachstehend beschrieben, d. h.:
    2-(3-{2-[((2R)-2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)-N-(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)acetamid;
    N-[(4'-Hydroxybiphenyl-4-yl)methyl]-2-(3-{2-[((2R)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)acetamid;
    N-(4-Chlor-2-hydroxybenzyl)-2-(3-{2-[((2R)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)acetamid;
    N-(4-Hydroxy-3,5-dimethylbenzyl)-2-(3-{2-[((2R)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)acetamid;
    2-(3-{2-[((2R)-2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)-N-[(2-hydroxy-1-naphthyl)methyl]acetamid;
    2-(3-{2-[((2R)-2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)-N-[(6-hydroxy-2-naphthyl)methyl]acetamid;
    N-[(4'-Hydroxybiphenyl-3-yl)methyl]-2-(3-{2-[((2R)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)acetamid;
    N-[(3'-Hydroxybiphenyl-3-yl)methyl]-2-(3-{2-[((2R)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)acetamid;
    2-(3-{2-[((2R)-2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)-N-[2-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpropyl]acetamid;
    N-(3,5-Dichlor-2-hydroxybenzyl)-N-ethyl-2-(3-{2-[((2R)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)acetamid;
    2-(3-{2-[((2R)-2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)-N-[(6-hydroxy-1-naphthyl)methyl]-N-methylacetamid;
    N-[(2'-Hydroxybiphenyl-3-yl)methyl]-2-(3-{2-[((2R)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)acetamid;
    N-(2-Hydroxy-5-{(1R)-1-hydroxy-2-[(2-{3-[2-(6-hydroxy-3,4-dihydroisochinolin-2(1H)-yl)-2-oxoethyl]phenyl}-1,1-dimethylethyl)amino]ethyl}phenyl)methansulfonamid;
    2-(3-{2-[((2R)-2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)-N-[4-(4-hydroxyphenyl)butyl]acetamid;
    2-(3-{2-[((2R)-2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)-N-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid;
    N-(2-Chlor-4-hydroxybenzyl)-2-(3-{2-[((2R)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)acetamid;
    N-(3,5-Dichlor-4-hydroxybenzyl)-2-(3-{2-[((2R)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)acetamid;
    N-(2,3-Dichlor-4-hydroxybenzyl)-2-(3-{2-[((2R)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)acetamid;
    2-(3-{2-[((2R)-2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)-N-[(4-hydroxy-1-naphthyl)methyl]acetamid;
    2-(3-{2-[((2R)-2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)-N-[3-hydroxy-5-(trifluormethyl)benzyl]acetamid;
    N-(2-Chlor-4-hydroxybenzyl)-N-ethyl-2-(3-{2-[((2R)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)acetamid;
    N-(2-Chlor-4-hydroxybenzyl)-2-(3-{2-[((2R)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)-N-methylacetamid;
    N-(3-Fluor-5-hydroxybenzyl)-2-(3-{2-[((2R)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)-N-methylacetamid;
    N-[(2'-Hydroxybiphenyl-2-yl)methyl]-2-(3-{2-[((2R)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)acetamid;
    N-[(3'-Hydroxybiphenyl-2-yl)methyl]-2-(3-{2-[((2R)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)acetamid;
    N-(4-Hydroxy-2,6-dimethylbenzyl)-2-(3-{2-[((2R)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)acetamid;
    N-(2-Hydroxy-5-{(1R)-1-hydroxy-2-[(2-{3-[2-(7-hydroxy-3,4-dihydroisochinolin-2(1H)-yl)-2-oxoethyl]phenyl}-1,1-dimethylethyl)amino]ethyl}phenyl)methansulfonamid;
    N-(2-Hydroxy-5-{(1R)-1-hydroxy-2-[(2-{3-[2-(5-hydroxy-3,4-dihydroisochinolin-2(1H)-yl)-2-oxoethyl]phenyl}-1,1-dimethylethyl)amino]ethyl}phenyl)methansulfonamid;
    2-(3-{2-[((2R)-2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)-N-[(1R)-2-hydroxy-1-phenylethyl]acetamid;
    2-(3-{2-[((2R)-2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)-N-[(1S)-2-hydroxy-1-phenylethyl]acetamid;
    N-[(3'-Hydroxybiphenyl-4-yl)methyl]-2-(3-{2-[((2R)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)acetamid;
    N-[(2'-Hydroxybiphenyl-4-yl)methyl]-2-(3-{2-[((2R)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)acetamid;
    N-[(4'-Hydroxybiphenyl-4-yl)methyl]-3-{2-[((2R)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}benzamid;
    3-{2-[((2R)-2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}-N-[2-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpropyl]benzamid;
    N-[(4'-Hydroxybiphenyl-3-yl)methyl]-3-{2-[((2R)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}benzamid;
    N-[2-(4-Hydroxy-2,5-dimethylphenyl)ethyl]-3-{2-[((2R)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}benzamid;
    N-[2-(4-Hydroxy-2,3-dimethylphenyl)ethyl]-3-{2-[((2R)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}benzamid; und
    3-{2-[((2R)-2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino}-2-methylpropyl}-N-[2-(4-hydroxy-3-methylphenyl)ethyl]benzamid.
  • Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel (I), worin sich die (CH2)n-C(=O)Q1-Gruppe in der meta-Position befindet, allgemein bevorzugt.
  • Pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der Formel (1) schließen die Säureadditions- und Basensalze davon ein.
  • Geeignete Säureadditionssalze werden aus Säuren gebildet die nicht-toxische Salze bilden. Beispiele schließen Acetat-, Aspartat-, Benzoat-, Besylat-, Hydrogencarbonat/Carbonat-, Hydrogensulfat/Sulfat-, Borat-, Camsylat-, Citrat-, Edisylat-, Esylat-, Formiat-, Fumarat-, Gluceptat-, Gluconat-, Glucuronat-, Hexafluorophosphat-, Hibenzat-, Hydrochlorid/Chlorid-, Hydrobromid/Bromid-, Hydroiodid/Iodid-, Isethionat-, Lactat-, Malat-, Maleat-, Malonat-, Mesylat-, Methylsulfat-, Naphthylat-, 2-Napsylat-, Nicotinat-, Nitrat-, Orotat-, Oxalat-, Palmitat-, Pamoat-, Phosphat/Hydrogenphosphat/Dihydrogenphosphat-, Saccharat-, Stearat-, Succinat-, Tartrat-, Tosylat- und Trifluoracetat- und Xinafoatsalze ein.
  • Geeignete Basensalze werden aus Basen gebildet, die nicht-toxische Salze bilden. Beispiele schließen die Aluminium-, Arginin-, Benzathin-, Calcium-, Cholin-, Diethylamin-, Diolamin-, Glycin-, Lysin-, Magnesium-, Meglumin-, Olamin-, Kalium-, Natrium-, Tromethamin- und Zinksalze ein.
  • Hemisalze von Säuren und Basen können ebenfalls gebildet werden, z. B. Hemisulfat und Hemicalciumsalze.
  • Für einen Literaturüberblick über geeignete Salze siehe „Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" von Stahl und Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Deutschland, 2002).
  • Pharmazeutisch annehmbare Salze von Verbindungen der Formel (1) können mittels eines oder mehrerer der drei Verfahren hergestellt werden:
    • (i) durch Umsetzen der Verbindung der Formel (1) mit der gewünschten Säure oder Base;
    • (ii) durch Entfernen einer Säure- der Basen-labilen Schutzgruppe von einem geeigneten Präkursor der Verbindung der Formel (1) oder durch Ringöffnung eines geeigneten cyclischen Präkursors, z. B. eines Lactons oder Lactams, unter Verwendung der gewünschten Säure oder Base; oder
    • (iii) durch Umwandeln eines Salzes der Verbindung der Formel (1) in ein anderes durch Reaktion mit einer geeigneten Säure oder Base oder mittels einer geeigneten Ionenaustauschersäule.
  • Alle drei Reaktionen werden typischerweise in Lösung durchgeführt. Das resultierende Salz kann ausfallen bzw. präzipitieren und mittels Filtration gesammelt werden oder es kann durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen werden. Der Ionisierungsgrad des resultierenden Salzes kann von vollständig ionisiert bis zu nahezu nicht-ionisiert variieren.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können sowohl in nicht-solvatisierter als auch solvatisierter Form vorliegen. Der Begriff „Solvat" wird hierin verwendet, um einen Molekülkomplex zu beschreiben, der eine erfindungsgemäße Verbindung und eine stöchiometrische Menge eines oder mehrerer Primerzusammensetzung annehmbarer Lösungsmittelmoleküle, z. B. Ethanol, umfasst. Der Begriff „Hydrat" wird eingesetzt, wenn das Lösungsmittel Wasser ist.
  • Eingeschlossen innerhalb des Rahmens der Erfindung sind Komplexe, wie Clathrate, Wirkstoff-Wirt-Einschlusskomplexe, worin im Gegensatz zu den zuvor genannten Solvaten, der Wirkstoff und der Wirt bzw. das Wirtsmolekül in stöchiometrischen oder nicht-stöchiometrischen Mengen vorhanden sind. Ebenfalls eingeschlossen sind Komplexe des Wirkstoffs, die zwei oder mehr organische und/oder anorganische Komponenten enthalten, die in stöchiometrischen oder nicht-stöchiometrischen Mengen vorliegen können. Die resultierenden Kom plexe können ionisiert, teilweise ionisiert oder nicht-ionisiert sein. Für einen Literaturüberblick über derartige Komplexe siehe J. Pharm. Sci., 64 (8), 1269-1288, von Haleblian (August 1975).
  • Hierin nachstehend schließen alle Bezugnahmen auf Verbindungen der Formel (1) Bezugnahmen auf Salze, Solvate und Komplexe davon und auf Solvate und Komplexe von Salzen davon ein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen schließen Verbindungen der Formel (1), wie hierin vorstehend definiert, einschließlich aller Polymorphe und Kristalltrachten davon, Wirkstoffpräkursoren bzw. Prodrugs und Isomere davon (einschließlich optische, geometrische und tautomere Isomere), wie hierin nachstehend definiert, und isotopen-markierten Verbindungen der Formel (1) ein.
  • Wie angegeben, liegen sogenannte „Wirkstoffpräkursoren" der Verbindungen der Formel (1) ebenfalls innerhalb des Rahmens der Erfindung. Demnach können bestimmte Derivate der Verbindungen der Formel (1), die selbst geringe oder keine pharmakologische Aktivität aufweisen, wenn sie im oder auf dem Körper verabreicht werden, in Verbindungen der Formel (1) mit der gewünschten Aktivität, z. B. durch hydrolytische Spaltung, umgewandelt werden. Derartige Derivate werden als „Wirkstoffpräkursoren" bezeichnet. Weitere Informationen über die Verwendung von Wirkstoffpräkursoren können in „Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Bd. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi und W. Stella), und „Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (Hrsg. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association), gefunden werden.
  • Wirkstoffpräkursoren in Übereinstimmung mit der Erfindung können z. B. durch Ersetzen geeigneter Funktionalitäten, die in den Verbindungen der Formel (1) vorhanden sind, durch bestimmte Gruppierungen, die den Fachleuten auf dem Gebiet als „Vorläufergruppierungen" ('pro-moieties') bekannt sind, wie z. B. in „Design of Prodrugs" von H. Bundgaard (Elsevier, 1985) beschrieben, hergestellt werden.
  • Einige Beispiele für Wirkstoffpräkursoren in Übereinstimmung mit der Erfindung schließen Folgendes ein:
    • (i) in Fällen, in denen die Verbindung der Formel (1) eine Carbonsäurefunktionalität (-COOH) enthält, einen Ester davon, z. B. eine Verbindung, worin der Wasserstoff der Carbonsäurefunktionalität der Verbindung der Formel (1) durch (C1-C8)-Alkyl ersetzt ist;
    • (ii) in Fällen, in denen die Verbindung der Formel (1) eine Alkoholfunktionalität (-OH) enthält, einen Ether davon, z. B. eine Verbindung, worin der Wasserstoff der Alkoholfunktionalität der Verbindung der Formel (1) durch (C1-6)-Alkanoyloxymethyl ersetzt ist; und
    • (iii) in Fällen, in denen die Verbindung der Formel (1) eine primäre oder sekundäre Aminofunktionalität (-NH2- oder -NHR, worin R ≠ H) enthält, ein Amid davon, z. B. eine Verbindung, worin je nachdem einer der oder beide Wasserstoffe der Aminofunktionalität der Verbindung der Formel (1) durch (C1-C10)-Alkanoyl ersetzt ist/sind.
  • Weitere Beispiele für Austauschgruppen in Übereinstimmung mit den vorstehenden Beispielen und Beispiele anderer Wirkstoffpräkursortypen können in den vorgenannten Literaturverweisen gefunden werden.
  • Darüber hinaus können bestimmte Verbindungen der Formel (1) selbst als Wirkstoffpräkursoren anderer Verbindungen der Formel (1) wirken.
  • Ebenfalls eingeschlossen innerhalb des Rahmens der Erfindung sind Metabolite der Verbindungen der Formel (1), das heißt, Verbindungen, die in vivo bei Verabreichung des Wirkstoffs gebildet werden. Einige Beispiele für Metabolite in Übereinstimmung mit der Erfindung schließen Folgendes ein:
    • (i) in Fällen, in denen die Verbindung der Formel (1) eine Methylgruppe enthält, ein Hydroxymethylderivat davon (-CH3 → -CH2OH);
    • (ii) in Fällen, in denen die Verbindung der Formel (1) eine Alkoxygruppe enthält, ein Hydroxyderivat davon (-OR → -OH);
    • (iii) in Fällen, in denen die Verbindung der Formel (1) eine tertiäre Aminogruppe enthält, ein sekundäres Aminoderivat davon (-NR1R2 → -NHR1 oder -NHR2);
    • (iv) in Fällen, in denen die Verbindung der Formel (1) eine sekundäre Aminogruppe enthält, ein primäres Derivat davon (-NHR1 → -NH2);
    • (v) in Fällen, in denen die Verbindung der Formel (1) eine Phenylgruppierung enthält, ein Phenolderivat davon (-Ph → -PhOH); und
    • (vi) in Fällen, in denen die Verbindung der Formel (1) eine Amidgruppe enthält, ein Carbonsäurederivate davon (-CONH2 → COOH).
  • Verbindungen der Formel (1), die ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatom enthalten, können als zwei oder mehr Stereoisomere vorliegen. Wenn eine Verbindung der Formel (1) eine Alkenyl- oder Alkenylengruppe enthält, sind geometrische cis/trans (oder Z/E)-Isomere möglich. In dem Fall, dass Strukturisomere über eine niedrige Energiebarriere ineineinander umwandelbar sind, kann tautomere Isomerie („Tautomerie") auftreten. Dies kann die Form einer Protonentautomerie bei Verbindungen der Formel (1), die z. B. eine Imino-, Keto- oder Oximgruppe enthalten, oder einer so genannten Valenztautomerie in Verbindungen, die eine aromatische Gruppierung enthalten, annehmen. Es folgt daraus, dass eine einzelne Verbindung mehr als einen Isomerietyp aufweisen kann.
  • Eingeschlossen innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung sind alle Stereoisomere, geometrischen Isomere und tautomeren Formen der Verbindungen der Formel (1), einschließlich Verbindungen, die mehr als einen Isomerietyp aufweisen, und Gemische von einem oder mehreren davon. Ebenfalls eingeschlossen sind Säureadditions- oder Basensalze, bei denen das Gegenion optisch aktiv, z. B. D-Lactat oder L-Lysin, oder racemisch ist, z. B. DL-Tartrat oder DL-Arginin.
  • Cis/trans-Isomere können mittels herkömmlicher Techniken, die den Fachleuten auf dem Gebiet gut bekannt sind, z. B. Chromatographie und fraktionierte Kristallisation („fractional crystallisation”) getrennt werden.
  • Konventionelle Techniken zur Herstellung/Isolierung einzelner Enantiomere schließen chirale Synthese aus einem geeigneten optisch reinen Präkursor oder Trennung des Racemats (oder des Racemats eines Salzes oder Derivats) unter Verwendung von z. B. chiraler Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) ein.
  • Alternativ kann das Racemat (oder ein racemischer Präkursor) mit einer geeigneten optisch aktiven Verbindung, z. B. einem Alkohol, oder in dem Fall, dass die Verbindung der Formel (1) eine saure oder basische Gruppierung enthält, einer Säure oder Base, wie Weinsäure oder 1-Phenylethylamin, umgesetzt werden. Das resultierende Diastereomerengemisch kann mittels Chromatographie und/oder fraktionierter Kristallisation getrennt werden und eines der oder beide Diastereoisomere kamm/können in das/die entsprechende/n reine/n Enantiomer/en durch Mittel, die einem Fachmann gut bekannt sind, umgewandelt werden.
  • Erfindungsgemäße chirale Verbindungen (und chirale Präkursoren davon) können in enantiomeren-angereicherter Form unter Verwendung von Chromatographie, typischerweise HPLC, an einem asymmetrischen Harz mit einer mobilen Phase, bestehend aus einem Kohlenwasserstoff, typischerweise Heptan oder Hexan, enthaltend von 0 bis 50 Vol.-% Isopropanol, typischerweise von 2% bis 20%, und von 0 bis 5 Vol.-% eines Alkylamins, typischerweise 0,1% Diethylamin, erhalten werden. Die Konzentrierung des Eluats stellt das angereicherte Gemisch bereit.
  • Stereoisomerenkonglomerate können mittels konventioneller Techniken, die Fachleuten auf dem Gebiet bekannt sind, getrennt werden – siehe z. B. „Stereochemistry of Organic Compounds" von E. L. Eliel (Wiley, New York, 1994).
  • Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung ist das (R,R)-Stereoisomer der unten stehenden Formel, worin R1 Wasserstoff ist und R2 C1-C4-Alkyl, vorzugsweise Methyl, ist und n und Q1 wie oben definiert sind, allgemein bevorzugt:
    Figure 00220001
  • Die vorliegende Erfindung schließt alle pharmazeutisch annehmbaren isotopenmarkierten Verbindungen der Formel (1) ein, in denen ein oder mehrere Atome durch Atome mit der gleichen Ordnungszahl aber einer Atommasse oder Massenzahl, die von der Atommasse oder Massenzahl, die in der Natur vorherrscht, verschieden ist, ersetzt ist/sind.
  • Beispiele für Isotopen, die zum Einschluss in die Verbindungen der vorliegenden Erfindung geeignet sind, schließen Isotope von Wasserstoff, wie 2H und 3H, Kohlenstoff, wie 11C, 13C und 14C, Chlor, wie 36Cl, Fluor, wie 18F, Iod, wie 123I und 125I, Stickstoff, wie 13N und 15N, Sauerstoff, wie 15O, 17O und 18O, Phosphor, wie 32P, und Schwefel, wie 35S, ein.
  • Bestimmte isotopen-markierte Verbindungen der Formel (1), z. B. jene, die ein radioaktives Isotop enthalten, sind bei Wirkstoff- und/oder Substratgewebeverteilungsuntersuchungen zweckmäßig. Die radioaktiven Isotope Tritium, d. h. 3H, und Kohlenstoff-14, d. h. 14C, sind besonders zweckmäßig für diesen Zweck hinsichtlich der Leichtigkeit der Einarbeitung bzw. des Einbaus und den bereitstehenden Mitteln zur Detektion.
  • Die Substitution mit schwereren Isotopen, wie Deuterium, d. h. 2H, kann bestimmte therapeutische Vorteile bieten, die aus einer größeren metabolischen Stabilität resultieren, z. B. eine erhöhte Halbwertszeit in vivo oder verringerte Dosierungsanforderungen, und sie kann somit unter bestimmten Umständen bevorzugt sein.
  • Die Substitution mit Positronen emittierenden Isotopen, wie 11C, 18F, 15O und 13N, kann bei Positronenemissionstomographie („Positron Emission Topography") (PET)-Untersuchungen zum Untersuchen einer Substrat-Rezeptor-Besetzung („substrate receptor occupancy") zweckmäßig sein.
  • Isotopen-markierte Verbindungen der Formel (1) können allgemein mittels konventioneller Techniken, die den Fachleuten auf dem Gebiet bekannt sind, oder mittels Verfahren, die analog zu jenen sind, die in den begleitenden Beispielen und Herstellungen beschrieben sind, unter Verwendung eines geeigneten isotopen-markierten Reagens anstelle des nicht-markierten Reagens, das zuvor verwendet wurde, hergestellt werden.
  • Pharmazeutisch annehmbare Solvate in Übereinstimmung mit der Erfindung schließen jene ein, in denen das Lösungsmittel der Kristallisation isotopen-substituiert sein kann, z. B. D2O, d6-Aceton, d6-DMSO.
  • Die Verbindung der Formel (1), ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze und/oder abgeleitete Formen davon sind wertvolle pharmazeutisch aktive Verbindungen, die für die Therapie und Prophylaxe zahlreicher Störungen geeignet sind, bei denen der β2-Rezeptor involviert ist oder bei denen ein Agonismus dieses Rezeptors einen Nutzen erzeugen kann, insbesondere bei allergischen und nicht-allergischen Erkrankungen der Atemwege, aber auch bei der Behandlung anderer Erkrankungen, die ohne Einschränkung darauf jene des Nervensystems, Frühgeburt, kongestive Herzinsuffizienz, Depression, entzündliche und allergische Hauterkrankungen, Psoriasis, proliferative Hauterkrankungen, Glaukom einschließen, und bei Zuständen, bei denen es von Vorteil ist, die Magenazidität zu senken, insbesondere bei Magenulzeration und peptischer Ulzeration.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die für eine pharmazeutische Verwendung gedacht sind, können als kristalline oder amorphe Produkte verabreicht werden. Sie können z. B. als feste Pfropfen („plugs"), Pulver oder Filme mittels Verfahren, wie Präzipitation, Kristallisa tion, Gefriertrocknen, Sprühtrocknen oder Verdampfungstrocknen, erhalten werden. Mikrowellen- oder Hochfrequenz(„radio frequency")-Trocknen können für diesen Zweck verwendet werden.
  • Sie können allein oder in Kombination mit einem oder mehreren anderen Verbindungen der Erfindung oder in Kombination mit einem oder mehreren anderen Wirkstoffen (oder als eine beliebige Kombination davon) verabreicht werden. Allgemein werden sie als eine Formulierung in Verbindung mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Exzipientien verabreicht werden. Der Begriff „Exzipiens" wird hierin verwendet, um jeden beliebigen Inhaltsstoff außer der/den erfindungsgemäßen Verbindung/en zu beschreiben. Die Auswahl des Exzipiens wird zu einem großen Ausmaß von Faktoren, wie dem speziellen Verabreichungsmodus, der Wirkung des Exzipiens auf Löslichkeit und Stabilität und der Beschaffenheit der Dosierungsform abhängen.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, die zur Abgabe von Verbindungen der vorliegenden Erfindung geeignet sind, und Verfahren zu ihrer Herstellung werden Fachleuten auf dem Gebiet leicht offensichtlich werden. Derartige Zusammensetzungen und Verfahren zu ihrer Herstellung können z. B. in „Remington's Pharmaceutical Sciences", 19. Auflage (Mack Publishing Company, 1995), gefunden werden.
  • Die Verbindungen der Erfindung können auch direkt in den Blutstrom, in einen Muskel oder in ein inneres Organ verabreicht werden. Geeignete Mittel zur parenteralen Verabreichung schließen intravenöse, intraarterielle, intraperitoneale, intrathekale, intraventrikuläre, intraurethrale, intrastemale, intrakraniale, intramuskuläre und subkutane (Verabreichung) ein. Geeignete Vorrichtungen zur parenteralen Verabreichung schließen Nadel(einschließlich Mikronadel)Injektoren, nadelfreie Injektoren und Infusionstechniken ein.
  • Parenterale Formulierungen sind typischerweise wässrige Lösungen, welche Exzipientien, wie Salze, Kohlenhydrate und Puffermittel (vorzugsweise bis zu einem pH von 3 bis 9) enthalten, aber für einige Applikationen können sie geeigneter als sterile nicht-wässrige Lösung oder als getrocknete Form, die in Verbindung mit einem geeigneten Vehikel, wie steriles, pyrogenfreies Wasser, verwendet soll, formuliert werden.
  • Die Herstellung parenteraler Formulierungen unter sterilen Bedingungen, z. B. mittels Lyophilisierung, kann leicht unter Verwendung pharmazeutischer Standardtechniken, die Fachleuten auf dem Gebiet gut bekannt sind, erzielt werden.
  • Die Löslichkeit von Verbindungen der Formel (1), die in der Herstellung parenteraler Lösungen verwendet werden, kann durch die Verwendung geeigneter Formulierungstechniken, wie Einarbeitung von Löslichkeits-erhöhenden Mitteln, erhöht werden.
  • Formulierungen zur parenteralen Verabreichung können für eine unmittelbare und/oder modifizierte Freisetzung formuliert sein. Formulierungen mit modifizierter Freisetzung schließen solche mit verzögerter, verlängerter bzw. verzögerter („sustained"), gepulster, kontrollierter, zielgerichteter und programmierter Freisetzung ein. Somit können die erfindungsgemäßen Ver bindungen als ein Feststoff, ein Halbfeststoff oder eine thioxtrope Flüssigkeit zur Verabreichung als implantiertes Depot, das eine modifizierte Freisetzung der aktiven Verbindung bereitstellt, formuliert werden. Beispiele derartiger Formulierungen schließen Wirkstoff-beschichtete Stents und Poly(DL-milchsäure-coglykolsäure)(PGLA)-Mikrosphären ein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch topisch an die Haut oder Mukosa verabreicht werden, d. h. dermal oder transdermal. Typische Formulierungen für diesen Zweck schließen Gele, Hydrogele, Lotionen, Lösungen, Cremes, Salben, Streupuder, Verbände, Schäume, Filme, Hautpflaster, Wafer bzw. Plättchen, Implantate, Schwämme, Fasern, Bandagen und Mikroemulsionen ein. Liposomen können ebenfalls verwendet werden. Typische Träger schließen Alkohol, Wasser, Mineralöl bzw. medizinisches Öl, Petrolatum liquidum, weißes Petrolatum, Glycerin, Polyethylenglykol und Propylenglykol ein. Penetrationsverbesserer können eingearbeitet werden – siehe z. B. J. Pharm. Sci., 88 (10), 955-958 von Finnin und Morgan (Oktober 1999).
  • Andere Mittel zur topischen Verabreichung schließen die Abgabe mittels Elektroporation, Iontophorese, Phonophorese, Sonophorese und Mikronadel- oder nadelfreier (z. B. PowderjectTM, BiojectTM etc.)-Injektion ein.
  • Formulierungen zur topischen Verabreichung können für eine sofortige und/oder modifizierte Freisetzung formuliert sein. Formulierungen mit modifizierter Freisetzung schließen solche mit verzögerter, verlängerter bzw. verzögerter, gepulster, kontrollierter, zielgerichteter und programmierter Freisetzung ein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch intranasal oder mittels Inhalation, typischerweise in Form eines trockenen Pulvers (entweder allein, als Gemisch, z. B. in einem trockenen Gemisch mit Lactose, oder als Mischkomponentenpartikel („mixed component particle"), z. B. gemischt mit Phospholipiden, wie Phosphatidylcholin) aus einem Trockenpulverinhalator oder als Aerosolspray aus einem Druckbehälter, über eine Pumpe, als Spray, über einen Feinstzerstäuber (vorzugsweise ein Feinstzerstäuber unter Verwendung von Elektrohydrodynamik, um einen feinen Nebel zu erzeugen) oder Vernebler bzw. Zerstäuber, mit oder ohne Verwendung eines geeigneten Treibmittels, wie 1,1,1,2-Tetrafluorethan oder 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan, verabreicht werden. Zur intranasalen Verwendung kann das Pulver ein bioadhäsives Mittel, z. B. Chitosan oder Cyclodextrin, umfassen.
  • Der Druckbehälter, die Pumpe, das Spray, der Feinstzerstäuber oder Vernebler enthält eine Lösung oder Suspension der erfindungsgemäßen Verbindung/en, umfassend z. B. Ethanol, wässriges Ethanol oder ein geeignetes alternatives Mittel zum Dispergieren, Solubilisieren oder Verlängern der Freisetzung des aktiven Stoffes, ein Treibmittel bzw. Treibmittel als Lösungsmittel und ein optionales oberflächenaktives Mittel, wie Sorbitantrioleat, Ölsäure, oder eine Oligomilchsäure.
  • Vor der Verwendung in einer Trockenpulver- oder Suspensionsformulierung wird das Wirkstoffprodukt auf eine Größe mikronisiert, die zur Abgabe mittels Inhalation geeignet ist (typischerweise weniger als 5 Mikrometer). Dies kann durch jedes beliebige geeignete Zerkleinerungsverfahren, wie Vermahlen mittels Spiralstrahlmühle, Wirbelschichtstrahlmühle, Verarbeitung unter Verwendung von superkristischer Flüssigkeit, um Nanopartikel zu bilden, Hochdruckhomogenisierung oder Sprühtrocknen, erreicht werden.
  • Kapseln (z. B. hergestellt aus Gelatine oder Hydroxypropylmethylcellulose), Blister und Kartuschen zur Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator können so formuliert sein, dass sie ein Pulvergemisch der erfindungsgemäßen Verbindung, einer geeigneten Pulvergrundlage, wie Lactose oder Stärke, und eines Performance-Modifikationsmittels („performance modifier"), wie L-Leucin, Mannit oder Magnesiumstearat, enthalten. Die Lactose kann wasserfrei oder in Form des Monohydrats, vorzugsweise des Letzteren, vorliegen. Andere geeignete Exzipientien schließen Dextran, Glucose, Maltose, Sorbit, Xylit, Fructose, Saccharose und Trehalose ein.
  • Eine geeignete Lösungsformulierung zu Verwendung in einem Feinstzerstäuber unter Verwendung von Elektrohydrodynamik, um einen feinen Nebel zu erzeugen, kann von 1 μg bis 20 mg der erfindungsgemäßen Verbindung pro Betätigung enthalten und das Volumen pro Betätigung kann von 1 μl bis 100 μl variieren. Eine typische Formulierung kann eine Verbindung der Formel (1), Propylenglykol, steriles Wasser, Ethanol und Natriumchlorid umfassen. Alternative Lösungsmittel, die anstelle von Propylenglykol verwendet werden können, schließen Glycerin und Polyethylenglykol ein.
  • Geeignete aromagebende Mittel, wie Menthol und Levomenthol, oder Süßungsmittel, wie Saccharin oder Saccharin-Natrium, können zu jenen erfindungsgemäßen Formulierungen zugesetzt werden, die für eine inhalierte/intranasale Verabreichung vorgesehen sind.
  • Formulierungen zur inhalierten/intranasalen Verabreichung können für eine sofortige und/oder modifizierte Freisetzung unter Verwendung von z. B. PGLA formuliert sein. Formulierungen mit modifizierter Freisetzung schließen solche mit verzögerter, verlängerter bzw. verzögerter, gepulster, kontrollierter, zielgerichteter und programmierter Freisetzung ein.
  • Im Falle von Trockenpulverinhalatoren und Aerosolen wird die Dosierungseinheit mittels eines Ventils festgelegt, das eine abgemessene Menge abgibt. Einheiten in Übereinstimmung mit der Erfindung werden typischerweise so eingerichtet, dass eine abgemessene Dosis oder ein „Stoß" verabreicht wird, der von 0,001 mg bis 10 mg der Verbindung der Formel (1) enthält. Die tägliche Gesamtdosis wird typischerweise im Bereich 0,001 mg bis 40 mg liegen, die in einer Einzeldosis oder eher üblich als geteilte Dosen während des ganzen Tages hindurch verabreicht werden kann.
  • Die Verbindungen der Formel (1) sind besonders für eine Verabreichung mittels Inhalation geeignet.
  • Die Verbindungen der Erfindung können rektal oder vaginal, z. B. in Form eines Suppositoriums, Pessars oder Klistiers, verabreicht werden. Kakaobutter ist eine traditionelle Suppositoriengrundlage, aber verschiedene Alternativen können, wie es zweckdienlich ist, verwendet werden.
  • Formulierungen zur rektalen/vaginalen Verabreichung können für eine sofortige und/oder modifizierte Freisetzung formuliert sein. Formulierungen mit modifizierter Freisetzung schließen solche mit verzögerter, verlängerter bzw. verzögerter, gepulster, kontrollierter, zielgerichteter und programmierter Freisetzung ein.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch direkt an das Auge oder das Ohr, typischerweise in Form von Tropfen einer mikronisierten Suspension oder Lösung in isotonischer, pH-eingestellter, steriler Salzlösung verabreicht werden. Andere Formulierungen, die für eine Verabreichung an Auge und Ohr („ocular and aural administration") geeignet sind, schließen Salben, biologisch abbaubare (z. B. absorbierbare Gelschwämme, Collagen) und nicht-biologisch-abbaubare (z. B. Silikon-)Implantate, Wafer bzw. Plättchen, Linsen und partikuläre oder vesikuläre Systeme, wie Niosome oder Liposome, ein. Ein Polymer, wie quervernetzte Polyacrylsäure, Polyvinylalkohol, Hyaluronsäure, ein Cellulosepolymer, z. B. Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose oder Methylcellulose, oder ein Heteropolysaccharidpolymer, z. B. Gelan-Gummi, kann zusammen mit einem Konservierungsstoff, wie Benzalkoniumchlorid, eingearbeitet werden. Derartige Formulierungen können auch mittels Iontophorese abgegeben werden.
  • Formulierungen zur Verabreichung an Auge/Ohr können für eine sofortige und/oder modifizierte Freisetzung formuliert sein. Formulierungen mit modifizierter Freisetzung schließen solche mit verzögerter, verlängerter bzw. verzögerter, gepulster, kontrollierter, zielgerichteter und programmierter Freisetzung ein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit löslichen makromolekularen Funktionseinheiten, wie Cyclodextrin, und geeigneten Derivaten davon oder Polyethylenglykolenthaltenden Polymeren, kombiniert werden, um ihre Löslichkeit, Auflösungsgeschwindigkeit bzw. -rate, Geschmacksmaskierung, Bioverfügbarkeit und/oder Stabilität zur Verwendung in einem beliebigen der zuvor genannten Verabreichungmodi zu verbessern.
  • Wirkstoff-Cyclodextrin-Komplexe werden z. B. allgemein als zweckmäßig für die meisten Dosierungsformen und Verabreichungswege befunden. Sowohl Einschluss- als auch Nicht-Einschluss-Komplexe können verwendet werden. Als Alternative zur direkten Komplexierung mit dem Wirkstoff, kann das Cyclodextrin als Hilfsstoffadditiv („auxiliary additive"), d. h. als Träger, Verdünnungsmittel oder Solubilisierungsmittel, verwendet werden. Am häufigsten werden für diese Zwecke alpha-, beta- und gamma-Cyclodextrine verwendet, wobei Beispiele dafür in den Internationalen Patentanmeldungen mit den Nrn. WO 91/11172 , WO 94/02518 und WO 98/55148 gefunden werden können.
  • Insofern es wünschenswert sein kann, eine Kombination aktiver Verbindungen zu verabreichen, z. B. zum Zweck des Behandelns einer speziellen Erkrankung oder eines speziellen Zustands, liegt es innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung, dass zwei oder mehr pharmazeutische Zusammensetzungen, von denen mindestens eine eine Verbindung in Überein stimmung mit der Erfindung enthält, zweckmäßigerweise in Form eines Kits kombiniert werden können, der zur Co-Verabreichung der Zusammensetzungen geeignet ist.
  • Somit umfasst der erfindungsgemäße Kit zwei oder mehr getrennte pharmazeutische Zusammensetzungen, von denen mindestens eine eine Verbindung der Formel (1) in Übereinstimmung mit der Erfindung enthält, und Mittel zum getrennten Aufbewahren der Zusammensetzungen, wie ein Behälter, eine geteilte Flasche oder eine abgeteilte Folienverpackung. Ein Beispiel eines solchen Kits ist die vertraute Blisterpackung, die zum Verpacken von Tabletten, Kapseln und dergleichen verwendet wird.
  • Der erfindungsgemäße Kit ist besonders zum Verabreichen verschiedener Dosierungsformen, z. B. parenteral, zum Verabreichen getrennter Zusammensetzungen bei verschiedenen Dosierungsintervallen oder zum Titrieren („titrating") der getrennten Zusammensetzungen gegeneinander geeignet. Um die Compliance zu unterstützen, umfasst der Kit typischerweise Anweisungen zur Verabreichung und kann mit einer sogenannten Gedächtnishilfe bereitgestellt werden.
  • Zur Verabreichung an menschliche Patienten liegt die tägliche Gesamtdosis der erfindungsgemäßen Verbindungen typischerweise in dem Bereich von 0,001 mg bis 5000 mg, natürlich in Abhängigkeit von dem Verabreichungsmodus. Z.B. können für eine intravenöse tägliche Dosis bzw. Tagesdosis nur 0,001 mg bis 40 mg erforderlich sein. Die tägliche Gesamtdosis kann in einzelnen oder geteilten Dosen verabreicht werden und sie kann nach dem Ermessen des Arztes auch außerhalb des hierin angegeben typischen Bereichs liegen.
  • Diese Dosierungen basieren auf einem durchschnittlichen menschlichen Subjekt mit einem Gewicht von etwa 65 kg bis 70 kg. Der Arzt wird leicht Dosen für Subjekte bestimmen können, deren Gewicht außerhalb dieses Bereichs liegt, wie Kleinkinder bzw. Säuglinge und Ältere.
  • Zur Vermeidung von Zweifeln schließen Bezugnahmen auf „Behandlung" hierin Bezugnahmen auf eine kurative, palliative und prophylaktische Behandlung ein.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können die Verbindungen der Formel (1) oder pharmazeutisch annehmbare Salze, davon abgeleitete Formen oder Zusammensetzungen davon als Kombination mit einem oder mehreren zusätzlichen therapeutischen Mitteln, die an einen Patienten co-verabreicht werden können, verwendet werden, um ein spezielles gewünschtes therapeutisches Endresultat zu erhalten, wie die Behandlung von pathophysiologisch-relevanten Krankheitsprozessen, einschließlich, aber ohne Einschränkung darauf, (i) Bronchokonstriktion, (ii) Entzündung, (iii) Allergie, (iv) Gewebezerstörung, (v) Anzeichen und Symptome, wie Atemlosigkeit, Husten. Das zweite und die weiteren zusätzlichen therapeutischen Mittel können auch eine Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, davon abgeleitete Formen oder Zusammensetzungen davon oder ein oder mehrere β2-Agonisten, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, sein. Typischer werden das zweite und die weiteren therapeutischen Mittel aus einer davon verschiedenen Klasse von therapeutischen Mitteln ausgewählt werden.
  • Wie hierin verwendet, sollen die Begriffe „Co-Verabreichung", „co-verabreicht" und „in Kombination mit" bei Bezugnahme die auf die Verbindungen der Formel (1) und ein oder mehrere andere therapeutische Mittel das Folgende bedeuten, sich darauf beziehen und dieses einschließen:
    • • simultane Verabreichung einer derartigen Kombination einer Verbindung/von Verbindungen der Formel (1) und eines therapeutischen Mittels/von therapeutischen Mitteln an einen Patienten, der einer Behandlung bedarf, wenn derartige Komponenten zusammen in einer Einzeldosierungsform formuliert sind, welche die Komponenten zu dem im Wesentlichen gleichen Zeitpunkt an den Patienten freisetzt,
    • • im Wesentlichen simultane Verabreichung einer derartigen Kombination einer Verbindung/von Verbindungen der Formel (1) und eines therapeutischen Mittels/von therapeutischen Mitteln an einen Patienten, der einer Behandlung bedarf, wenn derartige Komponenten getrennt voneinander in getrennten Dosierungsformen formuliert sind, welche zu einem im Wesentlichen gleichen Zeitpunkt durch den Patienten genommen werden, wobei die Komponenten zu dem im Wesentlichen gleichen Zeitpunkt an den Patienten freigesetzt werden,
    • • sequentielle Verabreichung einer derartigen Kombination einer Verbindung/von Verbindungen der Formel (1) und eines therapeutischen Mittels/von therapeutischen Mitteln an einen Patienten, der einer Behandlung bedarf, wenn derartige Komponenten getrennt voneinander in getrennten Dosierungsformen formuliert sind, die zu aufeinander folgenden Zeiten mit einem signifikanten Zeitintervall zwischen jeder Verabreichung von dem Patienten genommen werden, worauf die Komponenten zu im Wesentlichen verschiedenen Zeiten an den Patienten freigesetzt werden, und
    • • sequentielle Verabreichung einer derartigen Kombination einer Verbindung/von Verbindungen der Formel (1) und eines therapeutischen Mittels/von therapeutischen Mitteln an einem Patienten, der einer Behandlung bedarf, wenn derartige Komponenten zusammen in einer Einzeldosierungsform formuliert sind, welche die Komponenten in einer kontrollierten Weise freisetzt, worauf sie gleichzeitig, aufeinander folgend und/oder überlappend zu dem gleichen Zeitpunkt und/oder zu verschiedenen Zeitpunkten an den Patienten verabreicht werden,
    wobei jeder Teil entweder auf dem gleichen Weg oder auf verschiedenen Wegen verabreicht werden kann.
  • Geeignete Beispiele anderer therapeutischer Mittel, die in Kombination mit der/den Verbindung/en der Formel (1) oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen, davon abgeleiteten Formen oder Zusammensetzungen davon verwendet werden können, schließen, aber in jedem Fall ohne Einschränkung darauf, Folgendes ein:
    • (a) 5-Lipoxygenase (5-LO)-Inhibitoren oder 5-Lipoxygenase-aktivierendes Protein (FLAP)-Antagonisten,
    • (b) Leukotrienantagonisten (LTRAs), einschließlich Antagonisten von LTB4, LTC4, LTD4 und LTE4,
    • (c) Histaminrezeptorantagonisten, einschließlich H1- und H3-Antagonisten,
    • (d) α1- and α2-Adrenozeptoragonist-Vasokonstriktor-Sympathomimetika zur Verwendung als Entstauungsmittel,
    • (e) muscarinische M3-Rezeptorantagonisten oder anticholinerge Mittel,
    • (f) PDE-Inhibitoren, z. B. PDE3-, PDE4- und PDE5-Inhibitoren,
    • (g) Theophyllin,
    • (h) Natriumcromoglycat,
    • (i) COX-Inhibitoren, sowohl nicht-selektive als auch selektive COX-1- oder COX-2-Inhibitoren (NSARs),
    • (j) Orale und inhalierte Glucocorticosteroide, wie DAGR (dissoziierte Agonisten des Corticoidrezeptors)
    • (k) Monoklonale Antikörper, die gegen endogene Entzündungsfunktionseinheiten wirksam
    • sind,
    • (l) Anti-Tumornekrosefaktor (anti-TNF-α)-Mittel,
    • (m) Adhäsionsmolekül-Inhibitoren, einschließlich VLA-4-Antagonisten,
    • (n) Kinin B1- und B2-Rezeptorantagonisten,
    • (o) Immunosuppressive Mittel,
    • (p) Inhibitoren von Matrixmetalloproteasen (MMPs),
    • (q) Tachykinin NK1-, NK2- und NK3-Rezeptor-Antagonisten,
    • (r) Elastaseinhibitoren,
    • (s) Adenosin A2a-Rezeptoragonisten,
    • (t) Inhibitoren der Urokinase,
    • (u) Verbindungen, die auf Dopaminrezeptoren wirken, z. B. D2-Agonisten,
    • (v) Modulatoren des NFκβ-Wegs, z. B. IKK-Inhibitoren,
    • (w) Modulatoren des Cytokin-Signalwegs, wie p38-MAP-Kinase, syk-Kinase oder JAK-Kinase-Inhibitor
    • (x) Mittel, die als Mukolytika oder Antitussiva klassifiziert werden können, und
    • (y) Antibiotika.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung ist weiterhin eine Kombination der Verbindungen der Formel (1) mit Folgendem bevorzugt:
    • – H3-Antagonisten,
    • – muscarinische M3-Rezeptor-Antagonisten,
    • – PDE4-Inhibitoren,
    • – Glucocorticosteroide,
    • – Adenosin-A2a-Rezeptor-Agonisten,
    • – Modulatoren des Cytokin-Signalwegs, wie p38MAP-Kinase oder syk-Kinase oder
    • – Leukotrien-Antagonisten (LTRAs) einschließlich Antagonisten von LTB4, LTC4, LTD4 und LTE4.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung ist weiterhin eine Kombination der Verbindungen der Formel (1) mit Folgendem bevorzugt:
    • – Glucocorticosteroiden, insbesondere inhalierte Glucocorticosteroide mit verringerten systemischen Nebenwirkungen, einschließlich Prednison, Prednisolon, Flunisolid, Triamcinolonacetonid, Beclomethasondipropionat, Budesonid, Fluticasonpropionat, Ciclesonid und Mometasonfuroat oder
    • – muscarinischen M3-Rezeptor-Antagonisten oder anticholinergen Mitteln, einschließlich insbesondere Ipratropiumsalze, nämlich Bromid, Tiotropiumsalze, nämlich Bromid, Oxitropiumsalze, nämlich Bromid, Perenzepin und Telenzepin.
  • Es soll anerkannt werden, dass hierin alle Bezugnahmen auf Behandlung kurative, palliative und prophylaktische Behandlung einschließen. Die folgende Beschreibung betrifft die therapeutischen Applikationen, für welche die Verbindungen der Formel (1) verwendet werden können.
  • Die Verbindung der Formel (1) haben die Fähigkeit, mit dem β2-Rezeptor zu Wechselwirken, und sie haben daher einen breiten Bereich therapeutischer Applikationen, wie unten weiter beschrieben, aufgrund der essentiellen Rolle, die der β2-Rezeptor in der Physiologie aller Säuger spielt.
  • Daher betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung die Verbindungen der Formel (1) oder pharmazeutisch annehmbare Salze, davon abgeleitete Formen oder Zusammensetzungen davon, zur Verwendung in der Behandlung von Erkrankungen, Störungen und Zuständen, bei denen der β2-Rezeptor involviert ist. Spezieller betrifft die vorliegende Erfindung die Verbindung der Formel (1) oder pharmazeutisch annehmbare Salze, davon abgeleitete Formen oder Zusammensetzungen davon zur Verwendung in der Behandlung von Erkrankungen, Störungen und Zuständen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    • • Asthma eines beliebigen Typs, einer beliebigen Ätiologie oder Pathogenese, insbesondere Asthma, das ein Mitglied ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus atopischem Asthma, nicht-atopischem Asthma, allergischem Asthma, atopischem IgE-vermitteltem Bronchialasthma, Bronchialasthma, essentiellem Asthma, echtem Asthma, intrinsischem Asthma, verursacht durch pathophysiologische Störungen, extrinsischem Asthma, verursacht durch Umweltfaktoren, essentiellem Asthma aus unbekannter oder nicht-offensichtlicher Ursache, nicht-atopischem Asthma, bronchitischem Asthma, emphysematösem Asthma, Belastungs-induziertem Asthma, Allergen-induziertem Asthma, Asthma, das durch kalte Luft induziert wird, berufsbedingtem Asthma, Infektionsasthma, das durch Bakterien-, Pilz-, Protozoen- oder Virusinfektion verursacht wird, nicht- allergischem Asthma, beginnendem Asthma, Kurzatmigkeitssyndrom bzw. Keuchen bei Säuglingen bzw. Kleinkindern ("wheezy infant syndrome"), Bronchiolitis,
    • • chronischer oder akuter Bronchokonstriktion, chronischer Bronchitis, Obstruktion der kleinen Luftwege und Emphysem,
    • • obstruktiver oder entzündlicher Luftwegeerkrankungen eines beliebigen Typs, einer beliebigen Ätiologie oder Pathogenese, insbesondere eine obstruktive oder entzündliche Luftwegeerkrankung, die ein Mitglied ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus chronischer eosinophiler Pneumonie, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), COPD, die chronische Bronchitis einschließt, Lungenemphysem oder Dyspnoe, assoziiert oder nicht-assoziiert mit COPD, COPD, die durch irreversible, progressive Luftwegeobstruktion gekennzeichnet ist, Schocklunge (ARDS), Exazerbation einer Hyperreaktivität der Luftwege als Folge einer anderen Wirkstofftherapie und Luftwegeerkrankung, die mit pulmonalem Hochdruck assoziiert ist,
    • • Bronchitis eines beliebigen Typs, einer beliebigen Ätiologie oder Pathogenese, insbesondere Bronchitis, die ein Mitglied ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus akuter Bronchitis, akuter laryngotrachealer Bronchitis, durch Erdnüsse ausgelöster Bronchitis ("arachidic bronchitis"), Bronchitis catarrhalis, Kruppbronchitis, trockener Bronchitis, infektiöser asthmatischer Bronchitis, produktiver Bronchitis, Staphylococcus- oder Streptokokken-Bronchitis und Bläschenbronchitis,
    • • akuter Lungenverletzung,
    • • Bronchiektasie eines beliebigen Typs, einer beliebigen Ätiologie oder Pathogenese, insbesondere Bronchiektasie, die ein Mitglied ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus zylinderförmiger Bronchiektasie, sackförmigen Bronchiektasen, fusiformer Bronchiektasie, Bronchiolektasie ("capillary bronchiectasis"), cystischer Bronchiektasie, trockener Bronchiektasie und follikulären Bronchiektasen.
  • Noch ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft auch die Verwendung von Verbindungen der Formel (1) oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen, davon abgeleiteten Formen oder Zusammensetzungen davon zur Herstellung eines Wirkstoffs mit einer β2-Agonisten-Aktivität bzw. -Wirksamkeit. Insbesondere betreffen die vorliegenden Erfindungen die Verwendung von Verbindungen der Formel (1) oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen, davon abgeleiteten Formen oder Zusammensetzungen davon zur Herstellung eines Wirkstoffs zur Behandlung von β2-vermittelten Erkrankungen und/oder Zuständen, insbesondere der oben aufgelisteten Erkrankungen und/oder Zustände.
  • Als eine Konsequenz stellt die vorliegende Erfindung ein besonders interessantes Verfahren zur Behandlung eines Säugers, einschließlich eines Menschen, mit einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (1) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, einer davon abgeleiteten Form oder einer Zusammensetzung davon bereit. Genauer stellt die vorliegende Erfindung ein besonders interessantes Verfahren zur Behandlung von β2-vermittelten Erkrankungen und/oder Zuständen bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, insbesondere der oben aufgelisteten Erkrankungen und/oder Zustände, bereit, umfassend das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (1), ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze und/oder von davon abgeleiteten Formen an einen Säuger.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung der Verbindungen der Formel (1): Herstellung 1: Diethyl-2,2'-(1,3-phenylen)diacetat
    Figure 00330001
    Acetylchlorid (12,5 ml, 175 mmol) wurde zu einer Suspension von 2,2'-(1,3-Phenylendiessigsäure (50,0 g, 260 mmol) in Ethanol (500 ml) gegeben und die resultierende Lösung wurde 16 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Der Reaktion(sansatz) wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde zwischen gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat(lösung) (300 ml) und Ethylacetat (500 ml) verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser (200 ml), gesätt.. wässr. Natriumhydrogencarbonat(lösung) (300 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und das Lösungsmittel wurde in vacuo unter Erhalt der Titelverbindung als blassgelbes Öl (63,5 g) entfernt.
    1HNMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.31 (t, 6H), 3.65 (s, 4H), 4.20 (q, 4H), 7.24-7.36 (m, 4H) ppm.
    MS (Elektrospray): m/z 251 [M+H]+ Herstellung 2: [3-(2-Oxopropyl)phenyl]essigsäureethylester
    Figure 00330002
  • Eine Lösung des Diesters aus Herstellung 1 (44,3 g, 177 mmol) und 2,2'-(1,3-Phenylen)diessigsäure (59,2, 308 mmol) in Ethanol (24 ml) und Dioxan (290 ml) wurde tropfenweise in 12M Salzsäure (4,9 ml, 58,8 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden lang unter Rückfluss gerührt, bevor es abkühlen gelassen wurde und auf ein geringes Volumen konzentriert wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Toluol (125 ml) verdünnt und die resultierende Aufschlämmung wurde filtriert. Das Filtrat wurde in vacuo konzentriert und der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit Natriumhydrogencarbonat bis zu einem neutralen pH basisch gemacht. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt und die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Natriumhydrogencarbonatlösung (5 × 30 ml) und gesättigter wässriger Natriumchlorid(lösung) (50 ml) gewaschen. Die vereinigten wässrigen Ex trakte wurde mit 6M Salzsäure auf pH 3 eingesäuert und mit Ether (3 × 30 ml) extrahiert. Die organischen Stoffe wurden vereinigt, getrocknet (Magnesiumsulfat) und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit Pentan unter Erhalt der Titelverbindung als farbloser Feststoff, 10,8 g, verrieben.
    1HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.25 (t, 3H), 3.60 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 4.15 (q, 2H), 7.18-7.32 (m, 4H) ppm.
    MS (Elektrospray): m/z 245 [MNa]+ Herstellung 3: [3-(2-Hydroxy-2-methylpropyl)phenyl]essigsäure
    Figure 00340001
  • Methylmagnesiumchlorid (51 ml einer 3M Lösung in Tetrahydrofuran, 153 mmol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung der Herstellung 2 (11,6 g, 51 mmol) (International Journal of Peptide and Protein Research, 1987, 29(3), 331) in Tetrahydrofuran (300 ml) bei 0°C unter Stickstoff zugegeben. Der Reaktion(sansatz) wurde über Nacht unter Bildung eines dicken weißen Präzipitats auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und anschließend wurden Wasser (50 ml) und 2N Salzsäure (80 ml) vorsichtig zugegeben. Das Wässrige wurde mit Ethylacetat (2 × 300 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Stoffe wurden mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, um die Titelverbindung als goldfarbenes Öl (11,2 g) bereitzustellen.
    1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.22 (6H, s), 2.75 (2H, s), 3.63 (2H, s), 7.12-7.30 (4H, m).
    MS (ESI): m/z 209 [M+H]+ Herstellung 4: {3-[2-(2-Chloracetylamino)-2-methylpropyl]phenyl}essigsäure
    Figure 00340002
  • 2-Chloracetonitril (8,8 ml, 140 mmol) wurde zu einer Lösung des Alkohols aus Herstellung 3 (16,0 g, 70 mmol) in Essigsäure (33 ml) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde auf 0°C abgekühlt, mit konzentrierter Schwefelsäure (33 ml) behandelt und das Reaktionsgemisch wurde allmählich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 4 Stunden wurde das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und mit festem Natriumcarbonat basisch gemacht. Die Lösung wurde mit Ethylacetat (2 × 500 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und in vacuo unter Erhalt der Titelverbindung als farbloser Feststoff (19,0 g) konzentriert.
    1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.36 (s, 6H), 3.02 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 6.19 (m, 1H), 7.06-7.31 (m, 4H) ppm.
    MS (Elektrospray): m/z 282 [M–H]– Herstellung 5: [3-(2-Amino-2-methylpropyl)phenyl]essigsäuremethylester
    Figure 00350001
  • Eine Lösung des Amids aus Herstellung 4 (5,1 g, 18 mmol), von Thioharnstoff (1,6 g, 21 mmol) und Essigsäure (18 ml) in Ethanol (80 ml) wurde unter Rückfluss unter einer Stickstoffatmosphäre 16 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und filtriert. Das Filtrat wurde in vacuo konzentriert, der Rückstand wurde in Methanol (150 ml) gelöst, mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und die resultierende Lösung wurde 16 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde in vacuo konzentriert und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (200 ml) und 5%iger wässriger Natriumcarbonatlösung (200 ml) verteilt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mittels eines starken Kationenaustauscherharzes gereinigt, wobei mit Methanol und anschließend einer 2M Lösung von Ammoniak in Methanol eluiert wurde, um das Produkt zu eluieren. Der Eluent wurde in vacuo unter Erhalt der Titelverbindung als gelbes Öl, 2,68 g, konzentriert.
    1HNMR (COCl3, 400MHz) δ: 1.14 (s, 6H), 2.68 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 7.08-7.16 (m, 3H), 7.23-7.27 (m, 1H) ppm.
    MS (Elektrospray): m/z 222 [M+H]+ Herstellung 6: N-{2-(Benzyloxy)-5-[(1R)-2-brom-1-hydroxyethyl]phenyl}methansulfonamid
    Figure 00350002
  • Eine Lösung von (1R)-1-[3-Amino-4-(benzyloxy)phenyl]-2-bromethanol (Org. Process Research and Development, 1998, 2, 96) (30,8, 95,6 mmol) in Dichlormethan (300 ml) wurde mit Pyridin (9,3 ml, 115 mmol) behandelt. Die resultierende Lösung wurde auf 5°C abgekühlt und eine Lösung von Methansulfonylchlorid (7,8 ml, 100,7 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde bei 5°C für weitere 30 Minuten gerührt und anschließend allmählich über eine Dauer von 16 Stunden auf Raumtemperatur erwähnen gelas sen. Das Reaktionsgemisch wurde mit 2N Salzsäure (110 ml) gewaschen und die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (Magnesiumsulfat) und das Lösungsmittel wurde in vacuo unter Erhalt eines orangefarbenen Öls entfernt. Der Rückstand wurde aus heißem Toluol (100 ml) unter Erhalt der Titelverbindung als blass pinkfarbener Feststoff (33,7 g) kristallisiert.
    1HNMR (DMSOd6, 400MHz) δ: 2.93 (s, 3H), 3.52-3.66 (m, 2H), 4.74 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.19-7.22 (m, 1H), 7.33-7.36 (m, 2H), 7.40-7.43 (m, 2H), 7.56 (d, 2H), 8.95 (s, 1H) ppm.
    MS (Elektrospray): m/z 398/400 [M–H]– Herstellung 7: N-[2-(Benzyloxy)-5-((1R)-2-brom-1-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)phenyl]methansulfonamid
    Figure 00360001
  • Eine Lösung des Bromids aus Herstellung 6 (21,5 g, 53,7 mmol)l in N,N-Dimethylformamid (125 ml) wurde mit Imidazol (4,16 g, 75,2 mmol) und tert.-Butyl(dimethyl)silylchlorid (9,73 g, 64,5 mmol) behandelt und die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt und mit Wasser (2 × 100 ml) gewaschen. Die wässrigen Phasen wurden vereinigt und mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 2N Salzsäure (100 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und in vacuo reduziert. Der Rückstand wurde in Pentan:Ethylacetat (200 ml, 1:1 Volumen-bezogen) suspendiert und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mit weiterem Pentan:Ethylacetat (200 ml, 1:1 Volumen-bezogen) verrieben und der resultierende Feststoff wurde abfiltriert und in vacuo unter Erhalt der Titelverbindung als farbloser Feststoff (23,7 g) getrocknet.
    1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: –0.07 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 2.91 (s, 3H0, 4.80-4.83 (m, 1H), 6.80 (bs, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.36-7.44 (m, 5H), 7.52-7.54 (m, 1H) ppm.
  • Alternatives Verfahren zur Herstellung von Herstellung 7:
  • Eine Lösung des Bromids aus Herstellung 6 (10 g, 24,98 mmol) wurde in DCM (20 ml, 2 ml/g) gelöst und anschließend wurde Imidazol (4,58 g, 37,47 mmol, 1,5 Äq.) zugegeben, gefolgt von TBDMSiCI (5,27 g, 34,97 mmol, 1,4 Äq.). Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang unter Rückfluss erhitzt und anschließend auf 30°C abkühlen gelassen. Das Gemisch wurde mit Isopropylacetat (80 ml, 8 ml/g) verdünnt und mit 2M HCl (50, 5 ml/g) gequencht und 10 Minu ten lang kräftig gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit Wasser (50 ml, 5 ml/g) gewaschen. Die organische Phase wurde dann unter vermindertem Druck bei 45°C im Volumen auf 25–30 ml reduziert. Die Lösung wurde dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und es wurde rasch eine Suspension gebildet und sie wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Heptan (20 ml, 2 ml/g) wurde dann über 10 Minuten zugegeben und die Suspension wurde auf 5–10°C abgekühlt und 1 Stunde lang gerührt. Die Suspension wurde dann filtriert und auf dem Filterpapier mit Heptan (2 × 10 ml) gewaschen. Der resultierende Filterkuchen wurde in einem Vakuumofen bei 50°C 12 Stunden lang unter Erhalt der Titelverbindung als weißer Feststoff (11,05 g, 86% Ausbeute) getrocknet.
    1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: –0.07 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 2.91 (s, 3H0, 4.80-4.83 (m, 1H), 6.80 (bs, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.36-7.44 (m, 5H), 7.52-7.54 (m, 1H) ppm. Herstellung 8: Methyl-(3{2-[((2R)-2-{4-(benzyloxy)-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}-2-hydroxyethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)acetat
    Figure 00370001
  • Das Bromid aus Herstellung 7 (36,0 g, 70,8 mmol) und das Amin aus Herstellung 5 (36,0 g, 153 mmol) wurden wurden 72 Stunden lang auf 85°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit Pentan:Ethylacetat (50:50 Volumen-bezogen) unter Erhalt des Titelprodukts als blassgelbes Öl (37,2 g) gereinigt.
    1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: –0.15 (s, 3H), 0.00 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 1.01 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 2.57-2.97 (m, 7H), 3.59 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.68-4.72 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 6.79 (bs, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.04-7.21 (m, 7H), 7.37-7.44 (m, 5H), 7.56 (d, 1H) ppm.
    MS (APCI): m/z 655 [M+H]+ Herstellung 9: Methyl-(3-{2-[((2R)-2-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)acetat
    Figure 00380001
  • Eine Lösung des Benzyl-geschützten Alkohols aus Herstellung 8 (36,8 g, 56 mmol) in Ethanol (550 ml) wurde mit Ammoniumformiat (16,0 g, 254 mmol) und 20% Palladiumhydroxid-auf-Kohlenstoff (1,5 g) behandelt. Die resultierende Suspension wurde 2 Stunden lang auf 85°C erhitzt. Nach 2 Stunden wurde weiteres 20% Palladiumhydroxid-auf-Kohlenstoff (1,0 g) zugegeben und das Erhitzen wurde 1 Stunde lang fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (500 ml) und 2N wässrigem Ammoniak (100 ml) verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (Magnesiumsulfat) und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit Dichlormethan:Methanol:Ammoniak der relativen Dichte 0,88 („0,88 ammonia") (95:5:0,5 Volumen-bezogen) unter Erhalt des Titelprodukts als blassgelbes Öl (20,6 g) gereinigt.
    1HNMR (400MHz, CDCl3) δ: –0.17 (s, 3H), –0.05 (s, 3H), 0.80 (s, 9H), 1.07 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 2.66-2.91 (m, 7H), 3.62 (d, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.71-4.74 (m, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 7.05-7.14 (m, 3H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.30 (s, 1H) ppm.
    MS (Elektrospray): m/z 565 [M+H]+ Herstellung 10: (3{2-[(2R)-2-(tert.-Butyldimethylsilanyloxy)-2-(4-hydroxy-3-methansulfonylaminophenyl)ethylamino]-2-methylpropyl}phenyl)essigsäure
    Figure 00380002
  • Der Ester aus Herstellung 9 (20,6 g, 36 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (150 ml) gelöst und die Lösung wurde tropfenweise mit 1 M wässrigem Lithiumhydroxid (72 ml, 72 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 72 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von 1M Salzsäure (72 ml, 72 mmol) neutralisiert und auf ein geringes Volumen konzentriert. Die wässrige Phase wurde dekantiert und der Rückstand wurde mit Wasser (2 × 50 ml) gewaschen. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (50 ml) und Toluol (50 ml) wiedergelöst („redicolved") und das Lösungsmittel wurde unter Erhalt der Titelverbindung als blassbrauner Schaum (20,17 g) in vacuo entfernt.
    1HNMR (400MHz, CD3OD): –0.14 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 1.32 (m, 6H), 2.93 (m, 5H), 3.23 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 4.94 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.03-7.16 (m, 3H), 7.26 (m, 2H), 7.60 (m, 1H) ppm.
    MS (Elektrospray): m/z 236 [M+H]+ Herstellung 5a: [3-(2-Amino-2-methylpropyl)phenyl]essigsäureethylester
    Figure 00390001
  • Ein Gemisch aus dem Amid aus Herstellung 4 (151,4 g, 534 mmol), Thioharnstoff (48,7 g, 640 mmol) und Essigsäure (303 ml) in Ethanol (1,5 ml) wurde 5 Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und die Suspension wurde in vacuo konzentriert. Die Rückstände wurden mittels azeotroper Destillation mit Toluol (2 × 900 ml) gereinigt („azeotroped"), dann mit Ethanol (1,5 1) behandelt und 1 Stunde lang gerührt. Das feste Präzipitat wurde mittels Filtration entfernt und das Filtrat wurde in einem Eisbad gekühlt, mit 98%iger Schwefelsäure (227 ml) behandelt und 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde in vacuo konzentriert, um den Hauptteil des Ethanols zu entfernen, und sie wurde auf pH 9 unter Verwendung von wässriger Natriumhydrogencarbonat(lösung) eingestellt. Das feste Präzipitat wurde mittels Filtration entfernt und mit Wasser (300 ml), anschließend mit Ethylacetat (1,0 l) gewaschen. Die Schichten des vereinigten zweiphasigen Filtrats und die Waschlösungen wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (1,0 l + 500 ml) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo unter Erhalt der Titelverbindung als braunes Öl (89,5 g) konzentriert.
    1H NMR (d6-DMSO, 400MHz) δ: 0.99 (s, 6H), 1.16 (t, 3H), 2.59 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 4.06 (q, 2H), 7.06 (m, 3H), 7.21 (m, 1H) Herstellung 5b: [3-(2-Amino-2-methylpropyl)phenyl]essigsäureethylester-Di-p-toluoyl-L-tartrat
    Figure 00390002
  • Eine Lösung des Amins aus Herstellung 5a (124,9 g, 531 mmol) in Acetonitril (1,0 l) wurde mit einer Lösung von Di-p-toluoyl-L-tartrat („di-p-toluoyl-L-tartaric acid") (194,8 g, 504 mmol) in Acetonitril (750 ml) behandelt. Die resultierende Aufschlämmung wurde 3 Stunden lang gerührt und das feste Präzipitat wurde mittels Filtration isoliert und mit Acetonitril (2 × 250 ml) unter Erhalt der Titelverbindung als gebrochen-weißer Feststoff (210 g) gewaschen.
    1H NMR (d6-DMSO, 400MHz) δ: 1.13 (s, 6H), 1.17 (t, 3H), 2.34 (s, 6H), 2.78 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 4.06 (q, 2H), 5.61 (s, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.25 (m, 5H), 7.80 (d, 4H) Herstellung 5c: [3-(2-Amino-2-methylpropyl)phenyl]essigsäureethylester
    Figure 00400001
  • Eine Lösung von Kaliumcarbonat (37,90 g, 274,22 mmol) in Wasser (213 ml) wurde zu einer Suspension von Herstellung 5b (42,62 g, 68,56 mmol) in Propionitril (213 ml) zugegeben und gerührt, bis sich der gesamte Feststoff gelöst hatte. Die Phasen wurden dann getrennt und die Propionitrilphase wurde mit Wasser (107 ml) gewaschen. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck im Volumen auf etwa 30 ml unter Erhalt der Titelverbindung als Propionitrillösung reduziert. Eine Probe wurde entnommen und zur Trockne konzentriert, um eine Gewicht-Gewicht-Untersuchung („weight weight assay") zu erhalten, und es zeigte sich, dass die Ausbeute 81% betrug.
    1H NMR (d6-DMSO, 400MHz) δ: 0.99 (s, 6H), 1.16 (t, 3H), 2.59 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 4.06 (q, 2H), 7.06 (m, 3H), 7.21 (m, 1H) Herstellung 8a: Ethyl-(3{2-[((2R)-2-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-{4-benzyloxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)acetat
    Figure 00400002
  • N-[2-Benzyloxy)-5-((1R)-2-brom-1-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)phenyl]methansulfonamid (14,34 g, 27,88 mmol) wurde zu der Lösung von Herstellung 5c (13,12 g, 55,75 mmol) in Propionitril (15 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde dann 3 Tage lang unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde mit Propionitril (55 ml) verdünnt und auf 20–25°C abgekühlt. Die Lösung wurde mit 1M HCl(aq) (70 ml), anschließend mit Wasser (35 ml), gewaschen und die Lösung wurde unter Annahme einer 100%igen Ausbeute direkt in die nächste Stufe überführt.
  • Herstellung 9a: Ethyl-(R)-2-(3-{2-[2-hydroxy-2-(4-benzyloxy-3-methansulfonamidophenyl)ethylamino]-2-methylpropyl}phenyl)acetat
    Figure 00410001
  • Triethylamin-Trihydrofluorid (9,1 ml, 8,99 g, 55,76 mmol) wurde zu der Lösung von Herstellung 8a (18,64 g, 27,88 mmol) in Propionitril (72 ml) zugegeben. Die Lösung wurde bei 20–25°C 3 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde dann mit 5M NH3(aq) (72 ml) gequencht, 10 Minuten lang gerührt und die Phasen wurden getrennt. Die Propionitrillösung wurde dann mit Wasser (72 ml) gewaschen und die Lösung wurde unter Annahme einer 100%igen Ausbeute direkt in die nächste Stufe überführt. Herstellung 10a: (R)-2-(3{2-[2-Hydroxy-2-(4-benzyloxy-3-methansulfonamidophenyl)ethylamino]-2-methylpropyl}phenyl)essigsäure
    Figure 00410002
  • Eine Lösung von Natriumhydroxid (6,69 g, 167,28 mmol) in Wasser (72 ml) wurde zu der Lösung aus Herstellung 9a (15,47 g, 27,88 mmol) in Propionitril (72 ml) gegeben. Das Zweiphasengemisch wurden dann 3 Stunden lang kräftig gerührt. Es wurde ermöglicht, dass sich die Phasen trennten und die wässrige Phase wurde mit frischem Propionitril (72 ml) gewaschen, dann mit 1,4-Dioxan (72 ml) verdünnt. Der pH der Lösung wurde dann auf pH 6–7 unter Zugabe von 37% G/G HCl(aq) eingestellt und die resultierende Suspension wurde eine Stunde lang gerührt. Die Suspension wurde dann filtriert und auf dem Filterpapier mit Wasser gewaschen, anschließend unter Erhalt der Titelverbindung als gebrochen-weißer Feststoff (13,55 g, 92% über 3 Stufen) getrocknet.
    1HNMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.33 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.96 (s, 2H), 3.06-3.19 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 4.50 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.24 (t, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.38 (t, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.49 (s, 1H) ppm. Herstellung 10b: (R)-2-(3{2-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-methansulfonamidophenyl)ethylamino]-2-methylpropyl}phenyl)essigsäure-Natriumsalz
    Figure 00420001
  • Eine Lösung von Natriumhydroxid (1,40 g, 35,05 mmol) in Wasser (100 ml) wurde zu einer Suspension von Herstellung 10a (18,46 g, 35,05 mmol) in Methanol (600 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde über 20 Gew.-% Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff bei 150 psi und 60°C 5 Stunden lang hydriert. Das Gemisch wurde abfiltriert, um Katalysatorrückstände zu entfernen, und dann bei vermindertem Druck im Volumen auf 100 ml reduziert. Das Gemisch wurde destilliert und es wurde bei vermindertem Druck in Acetonitril bei konstantem Volumen gebracht („replaced"). Die resultierende Suspension wurde filtriert und auf dem Papier mit Acetonitril gewaschen, anschließend unter Bereitstellung der Titelverbindung als gebrochen-weißer Feststoff (15,34 g, 95%) getrocknet.
    1HNMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.07 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 2.70 (s, 2H), 2.73-2.81 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 4.60-4.63 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.34 (s, 1H) ppm.
  • Die Verbindungen der Formel 10b können mit einem geeigneten Amin der Formel NHR8-Q2-A(3)
    Figure 00420002
    in Gegenwart eines konventionellen Kupplungsmittels, wie 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid oder Dicyclohexylcarbodiimid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Pyridin, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, umgesetzt werden, um eine Verbindung der Formel (1):
    Figure 00420003
    worin R1 und R2 Methyl sind und n 1 ist, zu erhalten.
  • Herstellung 11: 1-(3-Bromphenyl)-2-methylpropan-2-ol
    Figure 00430001
  • Methylmagnesiumbromid (3M Lösung in Diethylether, 51,6 ml, 155 mmol) wurde langsam zu einer Lösung von 1-(3-Bromphenyl)propan-2-on (15,0 g, 70 mmol) in trockenem Diethylether (200 ml) bei 0°C zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 3 Stunden lang stehengelassen, dann auf 0°C abgekühlt und langsam mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung gequencht. Die organische Phase wurde mit Salzsäure gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat). Das gelbe Öl wurde dann mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit Dichlormethan:Pentan:Methanol (90:5:5, Volumen-bezogen) unter Erhalt eines blassgelben Öls (13,26 g) gereinigt.
    1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.22 (s, 6H), 1.42 (bs, 1H), 2.74 (s, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.40 (m, 2H) ppm. Herstellung 12: N-[2-(3-Bromphenyl)-1,1-dimethylethyl]-2-chloracetamid
    Figure 00430002
  • Chloracetonitril (6,63 ml, 105 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung des Alkohols aus Herstellung 11 (12,0 g, 52,0 mmol) in Essigsäure (25 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Die resultierende Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und konzentrierte Schwefelsäure (25 ml) wurde zugegeben, wobei die Temperatur < 10°C gehalten wurde. Die resultierende Lösung wurde 1 Stunde lang rühren gelassen und anschließend auf Eis gegossen und durch Zugabe von festem Kaliumcarbonat basisch gemacht. Das Produkt wurde mit Ethylacetat (2 × 500 ml) extrahiert, die organischen Stoffe wurden vereinigt und mit Wasser (50 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und das Lösungsmittel wurde in vacuo unter Erhalt der Titelverbindung als orangefarbener Feststoff (16,08 g) entfernt.
    1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.37 (s, 6H), 3.02 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 6.17 (bs, 1H), 7.03-7.08 (d, 1H), 7.11-7.13 (t, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.32-7.39 (d, 1H) ppm.
    LRMS (Elektrospray) m/z 306 [M+H]+ Herstellung 13: [2-(3-Bromphenyl)-1,1-dimethylethyl]amin
    Figure 00430003
  • Eine Lösung des Amids aus Herstellung 12 (32,0 g, 105 mmol), von Thioharnstoff (9,60 g, 126 mmol) und Essigsäure (50 ml) in Ethanol (250 ml) wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert, das Filtrat wurde in vacuo konzentriert und unter Verwendung von wässriger Natriumhydroxidlösung (1M, 450 ml) basisch gemacht. Das Produkt wurde mit Dichlormethan (2 × 500 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Stoffe wurden mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und das Lösungsmittel wurde in vacuo unter Erhalt der Titelverbindung als schwarzes Öl (23 g) entfernt.
    1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.12 (s, 6H), 1.84 (bs, 2H), 2.62 (s, 2H), 7.08-7.16 (m, 2H), 7.32-7.36 (m, 2H)) pm.
    LRMS (Elektrospray) m/z 228 [M+H]+ Herstellung 14: N-[2-(Benzyloxy)-5-((1R)-2-{[2-(3-bromphenyl)-1,1-dimethylethyl]amino}-1-hydroxyethyl)phenyl]methansulfonamid
    Figure 00440001
  • Das Amin aus Herstellung 13 (5,04 g, 22,3 mmol) wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst und mit N-[2-(Benzyloxy)-5-((1S)-2-brom-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)phenyl]methansulfonamid ( WO 02/06258 , S. 26, Beispiel 14a), (11,90 g, 45,0 mmol) behandelt. Die resultierende Lösung wurde auf 90°C erhitzt, bis das Lösungsmittel verdampfte, und dann wurde bei 90°C für weitere 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit Pentan:Ethylacetat (90:10) unter Erhalt der Titelverbindung als braunes Öl (8,36 g) gereinigt.
    1HNMR (CO3OD, 400MHz) δ: –0.14 (s, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.84 (s, 9H), 1.10 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.67-2.90 (m, 4H), 4.73-417 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 7.12-7.23 (m, 4H), 7.36-7.48 (m, 6H), 7.53-7.55 (m, 2H) ppm.
    MS (Elektrospray): m/z 661/663 [M+H]+, 683/685 [M+H]+ Herstellung 15: Methyl-3-{2-[((2R)-2-{4-(benzyloxy)-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}-2-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)amino]-2-methylpropyl}benzoat
    Figure 00440002
  • Eine Lösung des Bromids aus Herstellung 14 (8,36 g, 12,6 mmol), (1,1'-Bis(diphenylphosphin)ferrocen)dichloropalladium(II) (1,03 g, 1,26 mmol) und Triethylamin (3,5 ml, 25,1 mmol) in Methanol wurde unter 100 psi Kohlenmonoxid 16 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Die Aufreinigung mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit Dichlormethan:Methanol:Ammoniak mit der relativen Dichte 0,880 („0.880 ammonia") (90:10:1) ergab die Titelverbindung als orangefarbenes Öl, 7,79 g (Spurenkontamination mit Katalysatorrückständen).
    1HNMR (400MHz, CD3OD) δ: –0.17 (s, 3H), 0.00 (s, 3H), 0.80 (s, 9H), 1.12 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 2.67-2.92 (m, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.73-4.77 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.36-7.48 (m, 6H), 7.54 (d, 2H), 7.91-7.93 (m, 2H) ppm.
    MS (Elektrospray) m/z 641 [M+H]+, 663 [M+Na]+ Herstellung 16: Methyl-3-{2-[((2R)-2-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}benzoat
    Figure 00450001
  • Hergestellt aus dem Ester aus Herstellung 15 unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 7 unter Erhalt der Titelverbindung als farbloses Öl.
    1HNMR (400MHz, CD3OD) δ: –0.21 (s, 3H), –0.05 (s, 3H), 0.75 (s, 9H), 1.08 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 2.62-2.88 (m, 7H), 3.92 (s, 3H), 4.64-4.69 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 7.35-7.36 (m, 1H), 7.39-7.42 (m, 2H), 7.87-7.89 (m, 2H) ppm.
    MS (Elektrospray) m/z 551 [M+H]+, 573 [M+Na]+ Herstellung 17: 3-{2-[((2R)-2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}benzoesäure
    Figure 00450002
  • Hergestellt aus dem Ester aus Herstellung 16 unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 8 unter Erhalt der Titelverbindung als farbloser Feststoff.
    1HNMR (400MHz, CD3OD) δ: –0.14 (s, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.82 (s, 9H), 1.23 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 2.88-2.96 (m, 5H), 3.00-3.14 (m, 2H), 4.83-4.87 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.86 (d, 1H) ppm.
    MS (Elektrospray) m/z 537 [M+H]+, 559 [M+Na]+
  • Herstellung 18–53
  • Eine Lösung aus der geeigneten Carbonsäure (Herstellung 10 oder 17) (0,15 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol-Hydrat (22 mg, 0,16 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (34 mg, 0,18 mmol) und N-Ethyldiisopropylamin (130 μl, 0,73 mmol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurde mit dem geeigneten Amin (0,23 mmol) behandelt und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden lang geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde in vacuo konzentriert und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan (3 ml) und Wasser (1 ml) verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit Salzlösung (1 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit Dichlormethan:Methanol:Ammoniak der relativen Dichte 0,88 (98:2:0 unter Änderung auf 94:6:0,5, Volumen-bezogen) unter Erhalt des gewünschten Produkts gereinigt.
  • Alternativ kann das folgende Verfahren zur Synthese der Herstellungen 18 bis 53 verwendet werden:
    Eine Lösung der geeigneten Carbonsäure aus Herstellung 10 oder 17 (5,08 mmol) in N,N-Dimethylformamid (60 ml) wird mit 1-Hydroxybenzotriazol-Hydrat (0,755 g, 5,59 mmol), dem geeigneten Amin (5,08 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (1,07 g, 5,59 mmol) und Triethylamin (1,49 ml, 10,67 mmol) behandelt. Die resultierende Suspension wird bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wird in vacuo entfernt und der Rückstand wird zwischen Dichlormethan (100 ml) und gesätt. wässr. Natriumhydrogencarbonat(lösung) (50 ml) verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase wird mit Dichlormethan:Methanol (95:5, Volumen-bezogen, 2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden abgetrennt, mit gesättigter wässriger Natriumchlorid(lösung) (100 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und das Lösungsmittel wird in vacuo entfernt. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit Dichlormethan:Methanol:Ammoniak der relativen Dichte 0,88 (95:5:0,5, Volumen-bezogen) unter Erhalt der gewünschten Verbindung gereinigt.
  • Figure 00470001
  • Figure 00480001
  • Figure 00490001
  • Figure 00500001
  • Figure 00510001
  • Figure 00520001
  • Figure 00530001
  • Figure 00540001
  • Figure 00550001
  • Figure 00560001
  • Figure 00570001
  • Figure 00580001
  • Herstellung 54: N-(4-Brombenzyl)-2-(3-{2-[((2R)-2-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)acetamid
    Figure 00590001
  • Hergestellt unter Verwendung der Vorgehensweise für Herstellung 18 unter Verwendung der Säure aus Herstellung 10 und (4-Brombenzyl)amin unter Erhalt der Titelverbindung als gelbes Gummi.
    1HNMR (400MHz, CDCl3): δ –0.18 (s, 3H), 0.00 (s, 3H), 0.81 (s, 9H), 1.02 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 2.61-2.72 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.65-4.70 (m, 1H), 6.83-6.86 (d, 1H), 7.00-7.44 (m, 10H) ppm.
    MS (Elektrospray) m/z 720 [M+H]+, 742 [M+H]+ Herstellung 55: 2-(3-{2-[((2R)-2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)-N-[(3'-hydroxybiphenyl-4-yl)methyl]acetamid
    Figure 00590002
  • Eine Lösung aus dem Bromid aus Herstellung 56 (0,50 g, 0,70 mmol), (3-Hydroxyphenyl)borsäure (0,19 g, 1,4 mmol), (1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen)dichloropalladium(II) (36 mg, 0,04 mmol) in N,N-Dimethylformamid (8 ml) wurde mit 2M wässriger Natriumhydrogencarbonat(lösung) (2 ml) behandelt und die resultierende Suspension wurde 16 Stunden lang auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde mittels azeotroper Destillation mit Toluol (50 ml) gereinigt („azeotroped"), in Ethylacetat (50 ml) wieder gelöst und mit 1N wässriger Salzsäure neutralisiert (auf pH 7). Die organische Schicht wurde abgetrennt und das Wäss rige wurde mit weiterem Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (100 ml), gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat(lösung) (100 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und das Lösungsmittel wurde in vacuo unter Erhalt eines orangefarbenen Gummis (515 mg) entfernt, welches ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde.
    1HNMR (400MHz, CD3OD): δ –0.13 (s, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.84 (s, 9H), 1.11 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 2.74-2.97 (m, 7H), 3.55-3.63 (m, 2H), 4.42-4.45 (m, 2H), 4.73-4.76 (m, 1H), 6.89-6.94 (m, 3H), 7.15-7.30 (m, 9H), 7.41 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.53 (s, 1H) ppm.
    MS (Elektrospray) m/z 732 [M+H]+, 754 [M+H]+ Herstellung 56: 2-(3-{2-[((2R)-2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)-N-[(2'-hydroxybiphenyl-4-yl)methyl]acetamid
    Figure 00600001
  • Hergestellt aus (2-Hydroxyphenyl)boronsäure unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 55 unter Erhalt der Titelverbindung als braunes Öl.
    1HNMR (400MHz, CD3OD): δ –0.13 (s, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.84 (s, 9H), 1.12 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 2.72-2.99 (m, 7H), 3.58-3.61 (m, 2H), 4.43-4.45 (m, 2H), 4.74-4.78 (m, 1H), 6.78-6.81 (m, 1H), 6.90-6.92 (m, 1H), 7.02-7.10 (m, 2H), 7.15-7.39 (m, 8H), 7.41 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.55 (s, 1H) ppm.
    MS (Elektrospray) m/z 755 [M+H]+ Herstellung 57: 2-Hydroxy-1-naphthamid
    Figure 00600002
  • Eine Lösung von 2-Hydroxy-1-naphthoesäure (5,0 g, 26,6 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (5,6 g, 29,2 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazol (3,95 g, 29,2 mmol) in Tetrahydrofuran (70 ml) wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang vor der Zugabe von NH3 der relativen Dichte 0,880 („0.880 NH3") (6 ml) gerührt. Die resultierende Suspension wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat mit Wasser (80 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (4 × 80 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (50 ml × 2), gesättigter wässriger Natriumchlorid(lösung) (50 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und das Lösungsmittel wurde in vacuo unter Erhalt eines orangefarbenen Öls entfernt. Aufreinigung mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit Dichlormethan:Methanol:Ammoniak der relativen Dichte 0,880 (95:5:0,5) ergab die Titelverbindung als pinkfarbener Feststoff (1,83 g).
    1HNMR (400MHz, CDCl3): δ 6.11-6.35 (bs, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 11.70-11.88 (bs, 1H) ppm.
    MS (Elektrospray) m/z 186 [M–H]– Herstellung 58: 6-Hydroxy-2-naphthamid
    Figure 00610001
  • Eine Lösung von 6-Hydroxy-2-naphthoesäure (1,88 g, 9,99 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (2,11 g, 10,98 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (1,48 g, 10,98 mmol) und Ammoniumcarbonat (4,80 g, 49,95 mmol) in N,N-Dimethylformamid (70 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der Rückstand wurde zwischen gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat(lösung) (50 ml) und Ethylacetat (6 × 50 ml) verteilt. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (25 ml), gesättigter wässriger Natriumchlorid(lösung) (25 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Der Feststoff wurde auf Silicagel absorbiert und mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit Dichlormethan:Methanol:Ammoniak der relativen Dichte 0,880 (95:5:0,5 unter Änderung auf 90:10:1) unter Erhalt der Titelverbindung als blassgelber Feststoff (1,1 g) gereinigt.
    1HNMR (400MHz, CD3OD) δ: 7.14 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.83 (d, 2H), 8.32 (s, 1H) ppm.
    MS (Elektrospray) m/z 186 [M–H]– Herstellung 59: 1-(Aminomethyl)-2-naphthol
    Figure 00620001
  • Eine Lösung von Boran in Tetrahydrofuran (19,23 ml einer 1M Lösung, 19,23 mmol) wurde tropfenweise zu einer Lösung des Amids aus Herstellung 57 (0,90 g, 4,81 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Der Reaktion(sansatz) wurde dann 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt, mit 6M Salzsäure (10 ml) behandelt und weitere 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die resultierende Suspension wurde abgekühlt und der pH wurde durch Zugabe von NH3 der relativen Dichte 0,880 auf pH 9 eingestellt und es wurde mit Ethylacetat (50 ml × 3) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesätt. wässr. Natriumchlorid(lösung) (20 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Die Aufreinigung mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit Dichlormethan:Methanol:Ammoniak der relativen Dichte 0,880 (95:5:0,5 unter Änderung auf 90:10:1) ergab die Titelverbindung als pinkfarbenen Feststoff (0,19 g).
    1HNMR (400MHz, CD3OD) δ: 4.41 (s, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.23 (1H, dd), 7.43 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.87 (d, 1H) ppm.
    MS (Elektrospray) m/z 174 [M+H]+, 172 [M–H]– Herstellung 60: 6-(Aminomethyl)-2-naphthol
    Figure 00620002
  • Hergestellt gemäß dem Verfahren für Herstellung 59 unter Verwendung des Amids aus Herstellung 58.
    1HNMR (400MHz, CD3OD) δ: 3.91 (s, 2H), 7.03-7.08 (m, 2H), 7.36 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.69 (s, 1H) ppm.
    MS (Elektrospray) m/z 172 [M–H]– Herstellung 61: tert.-Butyl-(3-iodbenzyl)carbamat
    Figure 00620003
  • Eine Suspension von 3-Iodbenzylamin-Hydrochlorid (4,95 g, 18,4 mmol) in Dichlormethan (100 ml) wurde mit Triethylamin (3,1 ml, 22 mmol) und Di-t-butyldicarbonat (4,40 g, 20 mmol) behandelt und die resultierende Lösung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 2M Salzsäure (30 ml), Wasser (30 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und das Lösungsmittel wurde in vacuo unter Erhalt der Titelverbindung als farbloser Feststoff (6,43 g) entfernt.
    1HNMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.46 (s, 9H), 4.21-4.30 (m, 2H), 4.79-4.89 (bs, 1H), 7.06 (dd, 1H), 725 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.63 (s, 1H) ppm.
    MS (Elektrospray) m/z 332 [M–H]–, 356 [M+Na]+ Herstellung 62: tert.-Butyl-(2-brombenzyl)carbamat
    Figure 00630001
  • Hergestellt aus 2-Brombenzylamin unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 61 unter Erhalt der Titelverbindung als farbloser Feststoff.
    1HNMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.50 (s, 9H), 4,33 (s, 2H), 7.18-7.22 (m, 1H), 7.35-7,38 (m, 2H), 7.59 (d, 1H) ppm.
    MS (Elektrospray) m/z 308/310 [M+Na]+ Herstellung 63: tert.-Butyl-[(4'-hydroxybiphenyl-3-yl)methyl]carbamat
    Figure 00630002
  • Eine Lösung aus dem Iodid aus Herstellung 61 (0,75 g, 2,25 mmol), 4-Hydroxyphenylboronsäure (0,62 g, 4,50 mmol), 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocenylpalladium(II)chlorid (0,11 g, 0,15 mmol) in N,N-Dimethylformamid (14 ml) wurde mit 2M wässriger Natriumchlorid(lösung) (4 ml) behandelt und das resultierende Gemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 16 Stunden lang auf 80°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit Ethylacetat:Pentan (1:3) unter Erhalt der Titelverbindung als blass pinkfarbener kristalliner Feststoff (0,73 g) gereinigt.
    1HNMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.47 (s, 9H), 4.33-4.41 (m, 2H), 4.87-4.94 (bs, 1H), 6.89 (d, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.43-7.45 (m, 4H) ppm.
    MS (Elektrospray) m/z 298 [M–H]–, 322 [M+Na]+ Herstellung 64: tert.-Butyl-[(2'-hydroxybiphenyl-3-yl)methyl]carbamat
    Figure 00640001
  • Hergestellt aus dem Iodid von Herstellung 61 und 2-Hydroxyboronsäure unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 63 unter Erhalt der Titelverbindung als farbloser Feststoff.
    1HNMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.46 (s, 9H), 4.38 (d, 2H), 4.90 (bs, 1H), 5.24 (bs, 1H), 6.97-7.01 (m, 2H), 7.22-7.47 (m, 6H) ppm.
    MS (Elektrospray) m/z 322 [M+Na]+ Herstellung 65: tert.-Butyl-[(2'-hydroxybiphenyl-2-yl)methyl]carbamat
    Figure 00640002
  • Hergestellt aus dem Bromid von Herstellung 62 und 2-Hydroxyboronsäure unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 63 unter Erhalt der Titelverbindung als farbloser Feststoff.
    1HNMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.46 (s, 9H), 4.15 (d, 2H), 6.91-6.96 (m, 2H), 7.10 (dd, 1H), 7.17-7.41 (m, 5H) ppm.
    MS (Elektrospray) m/z 298 [M–H]– Herstellung 66: tert.-Butyl-[(3'-hydroxybiphenyl-2-yl)methyl]carbamat
    Figure 00640003
  • Hergestellt aus dem Bromid von Herstellung 62 und 3-Hydroxyboronsäure unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 63 unter Erhalt der Titelverbindung als farbloser Feststoff.
    1HNMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.48 (s, 9H), 4.21 (s, 2H), 6.76-6.83 (m, 3H), 7.21-7.43 (m, 5H) ppm.
    MS (Elektrospray) m/z 298 [M–H]– Herstellung 67: tert.-Butyl-[(3'-hydroxybiphenyl-3-yl)methyl]carbamat
    Figure 00650001
  • Hergestellt aus dem Iodid von Herstellung 61 und 3-Hydroxyphenylboronsäure unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 63 unter Erhalt der Titelverbindung als braunes Gummi.
    1HNMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.48 (s, 9H), 4.37 (d, 2H), 4.86-4.91 (bs, 1H), 6.82 (dd, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.36 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.45 (d, 1H) ppm.
    MS (Elektrospray) m/z 298 [M–H]–, 597 [2M–H]– Herstellung 68: 3'-(Aminomethyl)biphenyl-4-ol
    Figure 00650002
  • Das Phenol aus Herstellung 63 (0,73 g, 2,43 mmol) wurde mit 4M HCl in Dioxan (6 ml, 24,3 mmol) behandelt und die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo unter Erhalt der Titelverbindung als farbloser Feststoff entfernt.
    1HNMR (400MHz, CD3OD) δ: 4.17 (s, 2H), 6.87 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.45-7.50 (m, 3H), 7.61 (d, 1H), 7.65 (s, 1H) ppm.
    MS (Elektrospray) m/z 198 [M–H]–, 200 [M+H]+ Herstellung 69: 3'-(Aminomethyl)biphenyl-3-ol
    Figure 00650003
  • Hergestellt aus dem Phenol von Herstellung 67 unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 68 unter Erhalt der Titelverbindung als braunes Gummi.
    1HNMR (400MHz, CD3OD) δ: 4.17 (s, 2H), 6.80 (dd, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.08-7.11 (m, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.69 (s, 1H) ppm.
    MS (Elektrospray) m/z 198 [M–H]–, 200 [M+H]+ Herstellung 70: 3'-(Aminomethyl)biphenyl-2-ol
    Figure 00660001
  • Hergestellt aus dem Phenol von Herstellung 63 unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 68 unter Erhalt der Titelverbindung als farbloser Feststoff.
    1HNMR (400MHz, CD3OD) δ: 4.19 (s, 2H), 6.93-6.97 (m, 2H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.50-7.53 (m, 1H), 7.65-7.69 (m, 2H) ppm.
    MS (Elektrospray) m/z 200 [M+H]+ Herstellung 71: 2'-(Aminomethyl)biphenyl-2-ol
    Figure 00660002
  • Hergestellt aus Herstellung 65 unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 68 unter Erhalt der Titelverbindung als farbloser Feststoff.
    1HNMR (400MHz, CD3OD) δ: 4.03 (s, 2H), 6.99-7.04 (m, 2H), 7.19 (dd, 1H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.50-7.58 (m, 3H) ppm.
    MS (Elektrospray) m/z 200 [M+H]+ Herstellung 72: 2'-(Aminomethyl)biphenyl-3-ol
    Figure 00660003
  • Hergestellt aus Herstellung 66 unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 68 unter Erhalt der Titelverbindung als farbloser Feststoff.
    1HNMR (400MHz, CD3OD) δ: 4.15 (s, 2H), 6.79-6.84 (m, 2H), 6.88-6.91 (m, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.37-7.40 (m, 1H), 7.48-7.54 (m, 2H), 7.56-7.60 (m, 1H) ppm.
    MS (Elektrospray) m/z 200 [M+H]+ Herstellung 73: (4-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)acetonitril
    Figure 00670001
  • Eine Lösung von (4-Hydroxyphenyl)acetonitril (6,01 g, 45,1 mmol) in N,N-Dimethylformamid (60 ml) wurde mit Imidazol (3,81 g, 58,6 mmol), tert.-Butyldimethylsilylchlorid (7,49 g, 49,6 mmol) und N,N-Dimethylaminopyridin (20 mg) behandelt und die resultierende Lösung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (200 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (200 ml × 2) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesätt. wässr. Natriumchlorid(lösung) (200 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Die Aufreinigung mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit Ethylacetat:Pentan (0:100 unter Änderung auf 10:90) ergab die Titelverbindung als blassgelbes Öl (9,44 g).
    1HNMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.19 (s, 6H), 0.97 (s, 9H), 3.66 (s, 2H), 6.82 (d, 2H), 7.17 (d, 2H) ppm.
    MS (APCI) m/z 265 [M+NH4]+ Herstellung 74: 2-(4-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)-2-methylpropannitril
    Figure 00670002
  • Eine Lösung aus dem Nitril aus Herstellung 73 (5,62 g, 22,7 mmol), Methyliodid (3,11 ml, 50 mmol) und 18-Krone-6 (1,5 g, 5,6 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (300 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre auf –78°C abgekühlt. Kalium-tert.-butoxid (50 ml einer 1M Lösung in Tetrahydrofuran, 50 mmol) wurde tropfenweise über 20 Minuten zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde dann allmählich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 2 Stunden wurde der Reaktion(sansatz) erneut auf –78°C abgekühlt und durch Zugabe von gesätt. wässr. Ammoniumchloridlösung (200 ml) gequencht und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die resultierende Lösung wurde mit Ethylacetat (300 ml × 2) extrahiert, die vereinigten organischen Stoffe wurden getrocknet (Natriumsulfat) und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Die Aufreinigung mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit Ethylacetat:Pentan (0:100 unter Änderung auf 10:90) ergab die Titelverbindung als farbloses Öl (4,75 g).
    1HNMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.19 (s, 6H), 0.97 (s, 9H), 1.68 (s, 6H), 6.82 (d, 2H), 7.30 (d, 2H) ppm.
    MS (APCI) m/z 293 [M+NH4]+ Herstellung 75: [2-(4-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)-2-methylpropyl]amin
    Figure 00680001
  • Eine Lösung des Nitrils aus Herstellung 74 (0,75 g, 2,7 mmol) in Diethylether (5 ml) wurde tropfenweisezu einer kalten (0°C) Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Diethylether (2,98 ml einer 1M Lösung) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde bei 0°C 3 Stunden lang gerührt und dann durch Zugabe von Wasser (0,1 ml), 2N wässriger Natriumchlorid(lösung) (0,1 ml) und weiterem Wasser (0,3 ml) gequencht. Die resultierende Suspension wurde filtriert und das Filtrat wurde in vacuo konzentriert. Die Aufreinigung mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit Dichlormethan:Methanol:Ammoniak der relativen Dichte 0,880 (97:3:05 unter Änderung auf 93:7:0,5) ergab die Titelverbindung als farbloses Öl (0,52 g).
    1HNMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.18 (s, 6H), 0.97 (s, 9H), 1.00 (bs, 2H), 1.25 (s, 6H), 2.73 (s, 2H), 6.78 (d, 2H), 7.16 (d, 2H) ppm.
    MS (APCI) m/z 280 [M+H]+ Herstellung 76: 4-(Aminomethyl)-2,6-dimethylphenol-Hydrochlorid
    Figure 00680002
  • Eine Lösung von Boran in Tetrahydrofuran (27,1 ml einer 1M Lösung, 27,1 mmol) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 3,5-Dimethyl-4-hydroxybenzonitril (1,0 g, 6,79 mmol) in Tetrahydrofuran (70 ml) zugegeben und die resultierende Lösung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 16 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Der Reaktionsansatz) wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 6N Salzsäure (20 ml) behandelt und weitere 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Die Aufreinigung unter Verwendung eines starken Kationenaustauscherharzes unter Elution der Nebenprodukte mit Methanol, gefolgt von 2M Ammoniak in Methanol, um das Produkt zu eluieren, ergab die Titelverbindung als orangefarbenes Öl. Das Öl wurde mit 1M Chlorwasserstoff in Methanol (20 ml) behandelt und das Lösungsmittel wurde in vacuo unter Erhalt der Titelverbindung als blassgelber Feststoff (1,12 g) entfernt.
    1HNMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.22 (s, 6H), 3.75 (s, 2H), 6.90 (s, 2H). Herstellung 77: 2-(Aminomethyl)-4-chlorphenol-Hydrochlorid
    Figure 00690001
  • Hergestellt aus 5-Chlor-2-hydroxybenzontril unter Verwendung des in Herstellung 76 beschriebenen Verfahrens.
    1HNMR (400MHz, CDCl3) δ: 4.08 (s, 2H), 6.87 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.35 (s, 1H).
    MS (APCI) m/z 156 [M–H]–, 158 [M+H]+ Herstellung 77: 4'-(Aminomethyl)biphenyl-4-ol-Hydrochlorid
    Figure 00690002
  • Hergestellt aus 4'-Hydroxybiphenyl-4-carbonitril unter Verwendung des in Herstellung 76 beschriebenen Verfahrens.
    1HNMR (400MHz, CD3OD) δ: 4.10 (s, 2H), 6.83 (d, 2H), 7.44-7.46 (m, 4H), 7.60 (d, 2H) ppm. Herstellung 79: 3,5-Dichlor-N-ethyl-2-hydroxybenzamid
    Figure 00690003
  • Hergestellt aus 3,5-Dichlor-2-hydroxybenzoesäure und Ethylamin unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 57 unter Erhalt der Titelverbindung als blassgelber Feststoff.
    1HNMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.28 (t, 3H), 3.47-3.54 (m, 2H), 6.29-6.36 (bs, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.48 (d, 1H) ppm.
    MS (Elektrospray) m/z 232 [M–H]– Herstellung 80: 2,4-Dichlor-6-[(ethylamino)methyl]phenol
    Figure 00700001
  • Eine Lösung des Amids aus Herstellung 79 (0,77 g, 3,29 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und mit einem Boran-Tetrahydrofuran-Komplex (9,9 ml einer 1M Lösung in Tetrahydrofuran, 9,9 mmol) behandelt. Die resultierende Lösung wurde über 20 Minuten auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, dann 16 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C abgekühlt und mit Zugabe von Methanol (bis das Schäumen endete) gequencht. Die resultierende Lösung wurde über 2 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und anschließend wurde das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (40 ml) gelöst und mit Wasser (10 ml × 2), gesätt. wässr. Natriumchlorid(lösung) (10 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und in vacuo unter Erhalt eines farblosen Öls reduziert. Die Aufreinigung mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit Dichlormethan:Methanol (98:2 unter Änderung auf 95:5) ergab die Titelverbindung als farbloser Feststoff (0,53 g).
    1HNMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.17 (t, 3H), 2.72 (q, 2H), 3.98 (s, 2H), 6.86 (d, 1H), 7.23 (d, 1H) ppm. Herstellung 81: 6-Hydroxy-N-methyl-1-naphthamid
    Figure 00700002
  • Hergestellt aus 6-Hydroxy-1-naphthoesäure und Methylamin unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 57 unter Erhalt der Titelverbindung als blass orangefarbener Feststoff.
    1HNMR (400MHz, CD3OD) δ: 2.97 (s, 3H), 7.10-7.14 (m, 2H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.73 (dd, 1H), 8.04 (d, 1H) ppm. Herstellung 82: 5-[(Methylamino)methyl]-2-naphthol
    Figure 00710001
  • Hergestellt aus dem Amid aus Herstellung 81 unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 80 unter Erhalt der Titelverbindung als blass pinkfarbener Feststoff.
    1HNMR (400MHz, CD3OD) δ: 2.48 (s, 3H), 4.14 (s, 2H), 7.11-7.14 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.94 (d, 1H) ppm.
    MS (Elektrospray) m/z 186 [M–H]–, 188 [M+H]+ Herstellung 83: 3-Hydroxy-5-(trifluormethyl)benzamid
    Figure 00710002
  • Hergestellt aus 3-Hydroxy-5-(trifluormethyl)benzoesäure unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 58 unter Erhalt der Titelverbindung als blassgelber Feststoff.
    1HNMR (400MHz, CD3OD) δ: 7.18 (t, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.60-7,61 (m, 1H) ppm.
    MS (Elektrospray) m/z 204 [M–H]– Herstellung 84: 3-(Aminomethyl)-5-(trifluormethyl)phenol
    Figure 00710003
  • Hergestellt aus dem Amid aus Herstellung 83 unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 80 unter Erhalt der Titelverbindung als blassgelbes Öl.
    1HNMR (400MHz, CD3OD) δ: 3.81 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.09 (s, 1H) ppm.
    MS (Elektrospray) m/z 192 [M+H]+ Herstellung 85: 3-(Aminomethyl)-5-Chlorphenol
    Figure 00720001
  • Hergestellt aus 3-Chlor-5-hydroxybenzonitril unter Verwendung des Verfahren von Herstellung 76 unter Erhalt der Titelverbindung als blassgelber Feststoff.
    1HNMR (400MHz, CD3OD) δ: 3.69 (s, 2H), 6.65 (d, 2H), 6.79 (t, 1H) ppm.
    MS (Elektrospray) m/z 158 [M+H]+ Herstellung 86: 3-[(Acetylamino)methyl]-5-chlorphenylacetat
    Figure 00720002
  • Eine Lösung des Amins aus Herstellung 85 (700 mg, 4,46 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde mit Triethylamin (1,3 ml, 8,9 mmol) und Acetylchlorid (0,64 ml, 8,9 mmol) behandelt. Das resultierende Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde in vacuo unter Erhalt der Titelverbindung als farbloser Feststoff (1,07 g) reduziert.
    1HNMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.15 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 3.71-3.75 (m, 1H), 4.38-4.41 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.13 (s, 1H) ppm.
    MS (Elektrospray) m/z 264 [M+Na]+ Herstellung 87: N-(3-Chlor-5-hydroxybenzyl)acetamid
    Figure 00720003
  • Eine Lösung des Diacetats aus Herstellung 86 (1,07 g, 4,44 mmol) in Methanol (10 ml) wurde mit Natriummethoxid (30 mg, 0,55 mmol) behandelt und das resultierende Gemisch wurde 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der Rückstand, der mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit Ethylacetat:Pentan (1:1 unter Änderung auf 1:0) gereinigt wurde, ergab die Titelverbindung als gelber Feststoff (0,78 g).
    1HNMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.05 (s, 3H), 4.33 (d, 2H), 6.08-6.14 (m, 1H), 6.73 (d, 2H), 6.79 (t, 1H) ppm.
    MS (Elektrospray) m/z 200 [M+H]+ Herstellung 88: 3-Chlor-5-[(ethylamino)methyl]phenol
    Figure 00730001
  • Hergestellt aus dem Amid von Herstellung 87 (0,75 g, 3,76 mmol) unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 59 unter Erhalt der Titelverbindung als farbloser Feststoff (0,48 g).
    1HNMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.14 (t, 3H), 2.71 (q, 2H), 3.25-3.27 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 6.66-6.68 (m, 2H), 6.79 (s, 1H) ppm.
    MS (Elektrospray) m/z [M–H]– Herstellung 89: 4-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-chlorbenzaldehyd
    Figure 00730002
  • Eine Lösung von 2-Chlor-4-hydroxybenzaldehyd (5,0 g, 32 mmol), tert.-Butyl(dimethyl)silylchlorid (5,3 g, 35 mmol), Imidazol (2,9 g, 45 mmol) und N,N-Dimethylaminopyridin (10 mg) in N,N-Dimethylformamid (40 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre für 16 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (100 ml) und Wasser (100 ml) verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesätt. wässr. Natriumchlorid(lösung) (50 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und in vacuo reduziert bzw. eingeengt. Eine weitere Aufreinigung mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit Pentan:Ethylacetat (3:1 unter Änderung auf 2:1) ergab die Titelverbindung als farbloses Öl (6,50 g).
    1HNMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.25 (s, 6H), 0.97 (s, 9H), 6.80 (dd, 1H), 6.87 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 10.32 (s, 1H) ppm.
  • Herstellung 90: N-(4-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-chlorbenzyl)prop-2-en-1-amin
    Figure 00730003
  • Eine Lösung des Aldehyds aus Herstellung 89 (6,50 g, 24,0 mmol) und Allylamin (1,51 g, 26,4 mmol) in Dichlormethan (60 ml) wurde mit Natriumtriacetoxyborhydrid (7,6 g, 35,6 mmol) behandelt und die resultierende Suspension wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden rühren gelassen. Gesätt. wässr. Natriumbicarbonat(lösung) (50 ml) wurde zugegeben und die organische Phase abgetrennt. Die organische Phase wurde mit gesätt. wässr. Natriumchlorid(lösung) (50 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und das Lösungsmittel wurde in vacuo unter Erhalt eines gelben Öls entfernt. Eine Aufreinigung mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit Pentan:Ethylacetat (3:1 unter Änderung auf 2:1) ergab die Titelverbindung als farbloses Öl (2,80 g).
    1HNMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.19 (s, 6H), 0.97 (s, 9H), 1.84 (bs, 1H), 3.26 (d, 2H), 3.81 (s, 2H), 5.12 (dd, 1H), 5.20 (dd, 1H), 5.88-5.98 (m, 1H), 6,71 (dd, 1H), 6.85-6.86 (d, 1H), 724 (d, 1H) ppm.
    MS (Elektrospray) m/z 312 [M+H]+ Herstellung 91: 4-[(Allylamino)methyl]-2,6-dichlorphenol
    Figure 00740001
  • Hergestellt aus 3,5-Dichlor-4-hydroxybenzaldehyd und Allylamin unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 90 unter Erhalt der Titelverbindung als farbloses Öl.
    1HNMR (400MHz, DMSOd6) δ: 3.11 (d, 2H), 3.50 (s, 2H), 5.06 (d, 1H), 5.16 (d, 1H), 5.77-5.90 (m, 1H), 7.10 (s, 2H) ppm.
    MS (Elektrospray) m/z 232/234 [M+H]+ Herstellung 92: (4-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-chlorbenzyl)amin
    Figure 00740002
  • Eine Lösung des Amins aus Herstellung 91 (2,8 g, 9,0 mmol), Dimethylbarbitursäure (7,0 g, 45 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,10 g, 0,08 mmol) in Dichlormethan (80 ml) wurde 4 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde in vacuo reduziert und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (50 ml) und 1N wässriger Natriumhydroxid(lösung) (50 ml) verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesätt. wässr. Natriumchlorid(lösung) (50 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und in vacuo reduziert. Eine weitere Aufreinigung mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit Dichlormethan:Methanol:Ammoniak der relativen Dichte 0,880 (98:2:0 unter Änderung auf 95:5:0,5) ergab die Titelverbindung als farbloses Öl (1,70 g).
    1HNMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.19 (s, 6H), 0.97 (s, 9H), 1.89 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 6.70 (dd, 1H), 6.85-6.86 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H) ppm. Herstellung 93: (4-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}benzyl)methylamin
    Figure 00750001
  • Hergestellt aus dem Aldehyd aus Herstellung 89 und Methylamin unter Verwendung des Verfahren von Herstellung 90 unter Erhalt der Titelverbindung als gelbes Öl.
    1HNMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.23 (s, 6H), 1.00 (s, 9H), 2.50 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 6.70-6.73 (m, 1H), 6.76 (d, 1H), 7.20 (d, 1H) ppm.
    MS (Elektrospray) m/z 286/288 [M+H]+ Herstellung 94: 4-(Aminomethyl)-2,6-dichlorphenolbarbiturat
    Figure 00750002
  • Hergestellt aus dem Amin aus Herstellung 91 unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 92 unter Erhalt der Titelverbindung als Barbitursäuresalz.
    1HNMR (400MHz, DMSOd6) δ: 2.60-4.40 (breit Multiplett, 2H), 3.03 (s, 6H), 3.93 (s, 2H), 7.49 (s, 2H) ppm.
    MS (Elektrospray) m/z 192/194 [M+H]+ Herstellung 95: 4-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2,3-dichlorbenzaldehyd
    Figure 00750003
  • Hergestellt aus 2,3-Dichlor-4-hydroxybenzaldehyd gemäß dem Verfahren für Herstellung 89 unter Erhalt der Titelverbindung als gelbes Öl.
    1HNMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.29 (s, 6H), 1.04 (s, 9H), 6.88 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 10.32 (s, 1H) ppm.
  • Herstellung 96: N-(4-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2,3-dichlorbenzyl)prop-2-en-1-amin
    Figure 00760001
  • Hergestellt gemäß Herstellung 90 unter Verwendung von Allylamin und dem Aldehyd aus Herstellung 95 unter Erhalt der Titelverbindung als farbloses Öl.
    1HNMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.20 (s, 6H), 1.01 (s, 9H), 3.25 (d, 2H), 3.82 (s, 2H), 5.10 (dd, 1H), 5.18 (dd, 1H), 5.85-5.93 (m, 1H), 6.76 (d, 1H), 7.13 (d, 1H) ppm.
    MS (Elektrospray) m/z 346/348 [M+H]+ Herstellung 97: (4-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2,3-dichlorbenzyl)amin
    Figure 00760002
  • Hergestellt gemäß Herstellung 92 unter Verwendung des Amins aus Herstellung 96 unter Erhalt der Titelverbindung als farbloses Öl.
    1HNMR (400MHz, CD3OD) δ: 0.23 (s, 6H), 1.03 (s, 9H), 3.92 (s, 2H), 6.77 (d, 1H), 7.12 (d, 1H) ppm. Herstellung 98: 4-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-1-naphthaldehyd
    Figure 00760003
  • Hergestellt aus 2,3-Dichlor-4-hydroxybenzaldehyd gemäß dem Verfahren für Herstellung 89 unter Erhalt der Titelverbindung als brauner Feststoff.
    1HNMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.36 (s, 6H), 1.10 (s, 9H), 6.94 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.27 (dd, 1H), 9.30 (dd, 1H), 10.21 (s, 1H) ppm.
  • Herstellung 99: N-(4-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-1-naphthyl)methyl]prop-2-en-1-amin
    Figure 00770001
  • Hergestellt gemäß Herstellung 90 unter Verwendung von Allylamin und dem Aldehyd aus Herstellung 98 unter Erhalt der Titelverbindung als gelbes Öl.
    1HNMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.30 (s, 6H), 1.11 (s, 9H), 1.97 (bs, 1H), 3.39 (d, 2H), 4.17 (s, 2H), 5.16 (dd, 1H), 5.25 (dd, 1H), 5.95-6.05 (m, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.47-7.57 (m, 2H), 8.07 (d, 1H), 8.25 (d, 1H) ppm.
    MS (Elektrospray) m/z 328 [M+H]+, 655 [2M+H]+
  • Herstellung 100: [(4-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-1-naphthyl)methyl]amin
    Figure 00770002
  • Hergestellt gemäß Herstellung 92 unter Verwendung des Amins aus Herstellung 99 unter Erhalt der Titelverbindung als farbloses Öl.
    1HNMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.28 (s, 6H), 1.09 (s, 9H), 2.31 (bs, 2H), 4.24 (s, 2H), 6.80 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.46-7.55 (m, 4H), 8.00 (d, 1H), 8.25 (d, 1H). Herstellung 101: 3-Hydroxy-N-methyl-5-(trifluormethyl)benzamid
    Figure 00770003
  • Hergestellt aus 3-Hydroxy-5-(trifluormethyl)benzoesäure und Methylamin unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 58 unter Erhalt der Titelverbindung als blass orangefarbener Feststoff.
    1NNMR (400MHz, CD3OD) δ: 2.99 (s, 3H), 7.14 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.52 (s, 1H) ppm.
    MS (Elektrospray) m/z 218 [M–H]– Herstellung 102: 3-[(Methylamino)methyl]-5-(trifluormethyl)phenol
    Figure 00780001
  • Hergestellt aus dem Amid aus Herstellung 101 unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 59 unter Erhalt der Titelverbindung als farbloser Feststoff.
    1HNMR (400MHz, CD3OD) δ: 2.41 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.09 (s, 1H) ppm.
    MS (Elektrospray) m/z 206 [M+H]+ Herstellung 103: 4-(Aminomethyl)-3,5-dimethylphenol
    Figure 00780002
  • Hergestellt aus 4-Hydroxy-2,6-dimethylbenzonitril unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 76 unter Erhalt der Titelverbindung als farbloser Feststoff.
    1HNMR (400MHz, D2O) δ: 2.09 (s, 6H), 3.90 (s, 2H), 6.95 (s, 2H) ppm. Herstellung 104: (4-Hydroxy-2,5-dimethylphenyl)acetonitril
    Figure 00780003
  • Eine Lösung aus (4-Methoxy-2,5-dimethylphenyl)acetonitril (0,5 g, 2,9 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde auf –80°C abgekühlt und mit einer Lösung von Bortribromid in Dichlormethan (14,3 ml einer 1M Lösung, 14,3 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei –80°C weitere 30 Minuten lang gerührt und dann allmählich auf Raumtemperatur über eine Dauer von 2 Stunden erwärmen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat(lösung) (20 ml) gequencht und die organische Phase wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchlorid(lösung) (20 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und das Lösungsmittel wurde in vacuo unter Erhalt eines blassbraunen Feststoffs entfernt. Die Aufreinigung mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit Ethylacetat:Pentan (1:4 unter Änderung auf 1:2) ergab die Titelverbindung als farblosen Feststoff (0,28 g).
    1HNMR (400MHz, CD3OD) δ: 2.13 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.98 (s, 1H) ppm.
    MS (Elektrospray) m/z 160 [M–H]– Herstellung 105: (4-Hydroxy-2,3-dimethylphenyl)acetonitril
    Figure 00790001
  • Hergestellt aus (4-Methoxy-2,3-dimethylphenyl)acetonitril unter Verwendung des Verfahrens aus Herstellung 104 unter Erhalt der Titelverbindung als blassgelber Feststoff.
    1HNMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.20 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 4.91 (bs, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.03 (d, 1H) ppm.
    MS (Elektrospray) m/z 160 [M–H]– Herstellung 106: (4-Hydroxy-3-methylphenyl)acetonitril
    Figure 00790002
  • Hergestellt aus (4-Methoxy-3-methylphenyl)acetonitril unter Verwendung des Verfahrens aus Herstellung 104 unter Erhalt der Titelverbindung als blassgelber Feststoff.
    1HNMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.25 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 4.98 (bs, 1H), 6.76 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.07 (s, 1H) ppm.
    MS (Elektrospray) m/z 146 [M–H]– Herstellung 107: 4-(2-Aminoethyl)-2,5-dimethylphenol
    Figure 00790003
  • Eine Lösung des Nitrils aus Herstellung 104 (0,28 g, 1,74 mmol) in Ethanol (15 ml) wurde bei 60 psi über Raney-Nickel (0,1 g, 50% G/G) 16 Stunden lang hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde mittels eines starken Kationenaustauscherharzes unter Elution der nicht-basischen Verunreinigungen mit Methanol und anschließend 1M Ammoniak in Methanol unter Erhalt der Titelverbindung als farbloses Öl gereinigt.
    1HNMR (400MHz, CD3OD) δ: 2.11 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.63-2.67 (m, 2H), 2.72-2.76 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.81 (s, 1H) ppm.
    MS (Elektrospray m/z 166 [M+H]+ Herstellung 108: 4-(2-Aminoethyl)-2,3-dimethylphenol
    Figure 00800001
  • Hergestellt aus dem Nitril von Herstellung 105 unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 107 unter Erhalt der Titelverbindung als farbloses Öl.
    1HNMR (400MHz, CD3OD) δ: 2.12 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.68-2.75 (m, 4H), 6.55 (d, 1H), 6.78 (d, 1H) ppm.
    MS (Elektrospray) m/z 166 [M+H]+ Herstellung 109: 4-(2-Aminoethyl)-2-methylphenol
    Figure 00800002
  • Hergestellt aus dem Nitril von Herstellung 106 unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 107 unter Erhalt der Titelverbindung als farbloses Öl.
    1HNMR (400MHz, CD3OD) δ: 2.15 (s, 3H), 2.60-2.64 (m, 2H), 2.79-2.83 (m, 2H), 6.66 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.90 (s, 1H) ppm.
    MS (Elektrospray) m/z 152 [M+H]+
  • Beispiele 1–38
  • Der geeignete geschützte Alkohol (0,075 mol) wurde in Ethanol (4 ml) gelöst und die Lösung wurde mit einer Lösung von Ammoniumfluorid (16 mg, 0,43 mmol) in Wasser (300 μl) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei 50°C 18 Stunden lang gerührt, bevor es auf Raumtemperatur abkühlen gelassen wurde. Wenn ein festes Produkt in dem Reaktionsgemisch präzipitierte, wurde es abfiltriert und mit Methanol:Wasser (2 ml, 1:1, Volumen-bezogen) unter Erhalt der Titelverbindung gewaschen. Wenn kein Produkt präzipitierte, wurde das Reaktionsgemisch in vacuo konzentriert und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit Dichlormethan:Methanol:Ammoniak der relativen Dichte 0,88 (98:2:0 bis 95:5:0,5 bis 90:10:1) unter Erhalt des Titelprodukts gereinigt.
  • Alternativ kann das folgende Verfahren zur Synthese der Beispiele 1 bis 38 verwendet werden.
  • Eine Lösung des geeigneten geschützten Alkohols (2,87 mmol) in Methanol (80 ml) wird mit einer Lösung von Ammoniumfluorid (1,06 g, 28,7 mmol) in Wasser (53 ml) behandelt und das resultierende Gemisch wird 16 Stunden lang auf 40°C erhitzt. Der Reaktionsansatz) wird auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert, mit einem Gemisch aus Wasser und Methanol (1:1, Volumen-bezogen, 3 × 10 ml), Methanol (2 × 10 ml) gewaschen. Der Feststoff wird in vacuo unter Erhalt der gewünschten Verbindung getrocknet.
  • Beispiel 1: 2-(3-{2-[((2R)-2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)-N-(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)acetamid
    Figure 00810001
  • Herstellung 18 (0,075 mmol) wurde in Ethanol (4 ml) gelöst und die Lösung wurde mit einer Lösung von Ammoniumfluorid (16 mg, 0,43 mmol) in Wasser (300 μl) gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde dann 18 Stunden lang bei 50°C gerührt, bevor es auf Raumtemperatur abkühlen gelassen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in vacuo konzentriert und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit Dichlormethan:Methanol:Ammoniak der relativen Dichte 0,88 (98:2:0 bis 95:5:0,5 bis 90:10:1) unter Erhalt des Titelprodukts als farbloser Feststoff gereinigt.
    1HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.04 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 2.68-2.90 (m, 7H), 3.53 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.23 (m, 2H), 4.62 (m, 1H), 6.67 (m, 2H), 6.77 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.01-7.22 (m, 6H), 7.37 (m, 1H) ppm,
    MS (Elektrospray) m/z 572 [M+H]+ Beispiel 2: N-[(4'-Hydroxybiphenyl-4-yl)methyl-2-(3-{2-[((2R)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)acetamid
    Figure 00820001
  • Herstellung 19 (0,075 mmol) wurde in Ethanol (4 ml) gelöst und die Lösung wurde mit einer Lösung von Ammoniumfluorid (16 mg, 0,43 mmol) in Wasser (300 μl) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 18 Stunden lang bei 50°C gerührt, bevor es auf Raumtemperatur abkühlen gelassen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und der Feststoff wurde mit Methanol:Wasser (2 ml, 1:1, Volumen-bezogen) unter Erhalt der Titelverbindung als farbloser Feststoff gewaschen.
    1HNMR (400MHz, DMSOd6) δ: 0.90 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 2.56 (s, 2H), 2.62-2.65 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 4.25 (2H, d), 4.40-4.43 (m, 1H), 6.80-6.82 (m, 3H), 6.96-7.01 (m, 2H), 7.07-7.10 (m, 2H), 7.14-7.18 (m, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.42-7.48 (m, 4H), 8.47 (t, 1H).
    MS (Elektrospray) m/z 618 [M+H]+ Beispiel 3: N-(4-Chlor-2-hydroxybenzyl)-2-(3-{2-[((2R)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)acetamid
    Figure 00820002
  • Herstellung 20 (0,075 mmol) wurde in Ethanol (4 ml) gelöst und die Lösung wurde mit einer Lösung von Ammoniumfluorid (16 mg, 0,43 mmol) in Wasser (300 μl) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 18 Stunden lang bei 50°C gerührt, bevor es auf Raumtemperatur abkühlen gelassen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und mit Methanol:Wasser (2 ml, 1:1, Volumen-bezogen) unter Erhalt der Titelverbindung als farbloser Feststoff gewaschen.
    1HNMR (400MHz, DMSOd6) δ: 0.90 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 2.56 (s, 2H), 2.59-2.67 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.40-4.43 (m, 1H), 6.76-6.81 (m, 2H), 6.96-7.18 (m, 8H), 8.42 (s, 1H).
    MS (Elektrospray) m/z 574 [M–H]–, 576 [M+H]+ Beispiel 4: N-(4-Hydroxy-3,5-dimethylbenzyl)-2-(3-{2-[((2R)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)acetamid
    Figure 00830001
  • Herstellung 21 (0,075 mmol) wurde in Ethanol (4 ml) gelöst und die Lösung wurde mit einer Lösung von Ammoniumfluorid (16 mg, 0,43 mmol) in Wasser (300 μl) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 18 Stunden lang bei 50°C gerührt, bevor es auf Raumtemperatur abkühlen gelassen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und mit Methanol:Wasser (2 ml, 1:1, Volumen-bezogen) unter Erhalt der Titelverbindung als farbloser Feststoff gewaschen.
    1HNMR (400MHz, DMSOd6) δ: 0.90 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 2.08 (s, 6H), 2.55 (s, 2H), 2.62-2.65 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 3.38 (s, 2H teilweise getrübt mit H2O), 4.05 (d, 2H), 4.40-4.43 (m, 1H), 6.71 (s, 2H), 6.81 (d, 1H), 6.95-7.01 (m, 2H), 7.05-7.09 (m, 2H), 7.13-7.18 (m, 2H), 8.28-8.31 (t, 1H).
  • Beispiel 5: 2-(3-{2-[((2R)-2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)-N-[(2-hydroxy-1-naphthyl)methyl]acetamid
    Figure 00830002
  • Herstellung 22 (0,075 mmol) wurde in Ethanol (4 ml) gelöst und die Lösung wurde mit einer Lösung von Ammoniumfluorid (16 mg, 0,43 mmol) in Wasser (300 μl) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 18 Stunden lang bei 50°C gerührt, bevor es auf Raumtemperatur abkühlen gelassen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in vacuo konzentriert und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit Dichlormethan:Methanol:Ammoniak der relativen Dichte 0,88 (98.2:0 bis 95:5:05, bis 90:10:1) unter Erhalt des Titelprodukts als farbloser Feststoff gereinigt.
    1HNMR (400MHz, DMSOd6) δ: 0.86 (s, 3H), 0.87 (s, 3H), 2.46-2.68 (m, 4H), 190 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 4.41-4.47 (m, 1H), 4.63 (d, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.94-7.05 (m, 4H), 7.11-7.16 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.48-8.52 (bs, 1H).
    MS (Elektrospray) m/z 590 [M–H]– Beispiel 6: 2-(3-{2-[((2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)-N-[(6-hydroxy-2-naphthyl)methyl]acetamid
    Figure 00840001
  • Herstellung 23 (0,075 mmol) wurde in Ethanol (4 ml) gelöst und die Lösung wurde mit einer Lösung von Ammoniumfluorid (16 mg, 0,43 mmol) in Wasser (300 μl) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 18 Stunden lang bei 50°C gerührt, bevor es auf Raumtemperatur abkühlen gelassen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und mit Methanol:Wasser (2 ml, 1:1, Volumen-bezogen) unter Erhalt der Titelverbindung als farbloser Feststoff gewaschen.
    1HNMR (400MHz, DMSOd6) δ: 0.90 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 2,49-2.68 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 4.34 (d, 2H), 4.40-4.43 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.96-7.17 (m, 7H), 7.23 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 8.50 (dd, 1H).
    MS (Elektrospray) m/z 590 [M–H]–, 592 [M+H]+, 614 [M+Na]+ Beispiel 7: N-[(4'-Hydroxybiphenyl-3-yl)methyl]-2-(3-{2-[((2R)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)acetamid
    Figure 00850001
  • Herstellung 24 (0,075 mmol) wurde in Ethanol (4 ml) gelöst und die Lösung wurde mit einer Lösung von Ammoniumfluorid (16 mg, 0,43 mmol) in Wasser (300 μl) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 18 Stunden lang bei 50°C gerührt, bevor es auf Raumtemperatur abkühlen gelassen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und mit Methanol:Wasser (2 ml, 1:1, Volumen-bezogen) unter Erhalt der Titelverbindung als farbloser Feststoff gewaschen.
    1HNMR (400MHz, DMSOd6) δ: 0.88 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 2.66-2.54 (m, 4H), 2.88 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 4.29 (d, 2H), 4.39-4,43 (m, 1H), 6.79-6.82 (m, 3H), 6.96-7.01 (dd, 2H), 7.07-7.17 (m, 5H), 7.27-7.31 (dd, 1H), 7.36-7.41 (m, 4H), 8.52 (dd, 1H) ppm.
    MS (Elektrospray) m/z 618 [M+H]+ Beispiel 8: N-[(3'-Hydroxybiphenyl-3-yl)methyl]-2-(3-{2-[((2R)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)acetamid
    Figure 00850002
  • Herstellung 25 (0,075 mmol) wurde in Ethanol (4 ml) gelöst und die Lösung wurde mit einer Lösung von Ammoniumfluorid (16 mg, 0,43 mmol) in Wasser (300 μl) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 18 Stunden lang bei 50°C gerührt, bevor es auf Raumtemperatur abkühlen gelassen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und mit Methanol:Wasser (2 ml, 1:1, Volumen-bezogen) unter Erhalt der Titelverbindung als farbloser Feststoff gewaschen.
    1HNMR (400MHz, DMSOd6) δ: 1.16 (s, 6H), 2.85 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.96-3.03 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.77-4.79 (m, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.95-6.97 (m, 2H), 7.09-7.27 (m, 7H), 7.32 (t, 1H), 7.41-7.42 (m, 3H) ppm.
    MS (Elektrospray) m/z 618 [M+H]+, 6401 [M+Na]+, 616 [M–H]– Beispiel 9: 2-(3-{2-[((2R)-2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)-N-[2-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpropyl]acetamid
    Figure 00860001
  • Herstellung 26 (0,075 mmol) wurde in Ethanol (4 ml) gelöst und die Lösung wurde mit einer Lösung von Ammoniumfluorid (16 mg, 0,43 mmol) in Wasser (300 μl) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 18 Stunden lang bei 50°C gerührt, bevor es auf Raumtemperatur abkühlen gelassen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in vacuo konzentriert und der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit Dichlormethan:Methanol:Ammoniak der relativen Dichte 0,88 (98:2:0 bis 95:5:05, bis 90:10:1) unter Erhalt der Titelverbindung als farbloser Feststoff gereinigt.
    1HNMR (400MHz, DMSOd6) δ: 0.91 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 1.11 (s, 6H), 2.56 (s, 2H), 2.64-2.66 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 3.15 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 4.42-4.45 (m, 1H), 6.65 (d, 2H), 6.81 (d, 1H), 6.94-7.03 (m, 4H), 7.07-7.14 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 7.60 (t, 1H).
    MS (APCI) m/z 582 [M–H]–, 584 [M+H]+ Beispiel 10: N-(3,5-Dichlor-2-hydroxybenzyl)-N-ethyl-2-(3-(2-[((2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)acetamid
    Figure 00860002
  • Herstellung 27 (0,075 mmol) wurde in Ethanol (4 ml) gelöst und die Lösung wurde mit einer Lösung von Ammoniumfluorid (16 mg, 0,43 mmol) in Wasser (300 μl) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 18 Stunden lang bei 50°C gerührt, bevor es auf Raumtemperatur abkühlen gelassen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und mit Methanol:Wasser (2 ml, 1:1, Volumen-bezogen) unter Erhalt der Titelverbindung als farbloser Feststoff gewaschen.
    1HNMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.05-1.16 (m, 9H), 2.70-2.96 (m, 7H), 3.32 and 3.34 (2t, 2H), 3.74 and 3.83 (2s, 2H), 4.56 and 4.58 (2s, 2H), 4.64-4.66 (m, 1H), 6.85 (dd, 1H), 7.01-7.26 (m, 7H), 7.36 (dd, 1H).
    MS (Elektrospray) m/z 637 [M–H]–
    Figure 00870001
    Figure 00880001
    Figure 00890001
    Figure 00900001
    Figure 00910001
    Figure 00920001
    Figure 00930001
    Figure 00940001
  • Soweit nichts anderes angegeben ist, wurden alle Reaktionen unter einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt.
  • Abkürzungen
    • TBDMS
      = tert.-Butyl(dimethyl)silyl
      IPA:
      Isopropylalkohol
      THF:
      Tetrahydrofuran
      s
      = Singulett
      d
      = Doublett
      dd
      = Doublett von Doubletts
      t
      = Triplett
      q
      = Quartett
      m
      = Multiplett
      bs
      = breites Singulett, z. B. NH oder OH
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel (1) als potente bzw. wirksame β2-Agonisten zu wirken und daher die Relaxation der glatten Muskeln zu vermitteln, kann durch Messen der Wirkung der β2-adrenerger Rezeptor-Stimulierung bei Kontraktion aufgrund von Stimulierung durch ein elektrisches Feld bei Meerschweinchen-Trachea-Streifen bestimmt werden.
  • Meerschweinchen-Trachea
  • Männliche, Dunkin-Hartley-Meerschweinchen (475–525 g) werden durch CO2-Asphyxierung und Ausbluten aus der Arteria femoralis getötet und die Trachea wird isoliert. Vier Präparate werden von jedem Tier erhalten, wobei die Präparierung bzw. das Sezieren unmittelbar unterhalb der Larynx beginnt und 2,5 cm Länge der Trachea entnommen werden. Das Stück der Trachea wird durch Schneiden des Knorpels gegenüber dem Musculus trachealis geöffnet, dann werden Querschnitte, 3–4 Knorpelringe breit, geschnitten. Die resultierenden Streifenpräparate werden in 5 ml-Organbädern unter Verwendung von Baumwollfäden, gebunden durch die oberen und unteren Knorpelbänder, suspendiert. Die Streifen werden äquilibriert, entspannt, etwa für 20 Minuten in einem modifizierten Krebs-Ringer-Puffer (Sigma K0507), enthaltend 3 μM Indomethacin (Sigma I7378), 10 μM Guanethidin (Sigma G8520) und 10 μM Atenolol (Sigma A7655), auf 37°C erhitzt und mit 95% O2/5% CO2 begast, bevor eine Anfangsspannung von 1 g angelegt wird. Die Präparate werden weitere 30 bis 45 Minuten äquilibrieren gelassen, wobei sie während dieser Zeit zweimal in 15 Minuten-Intervallen nachgespannt bzw. erneut gespannt werden (auf 1 g). Änderungen in der Spannung werden aufgezeichnet und über isometrische Standard-Transducer („standard isometric transducers"), gekoppelt an ein Datenaufnahmesystem (maßgeschneidert konstruiert bei Pfizer), überwacht. Nach der Spannungsäquilibrierung („tensioning equilibration") werden die Gewebe einer Stimulierung mittels eines elektrischen Feldes („elektrical field stimulation") (EFS) unter Verwendung der folgenden Parameter unterzogen: 10 Belastungen („s trains") alle 2 Minuten, 0,1 ms in Pulsbreite, 10 Hz und gerade maximale ("just-maximal") Spannung (25 Volt) kontinuierlich während der gesamten Länge des Versuchs. EFS bei post-ganglionären cholinergen Nerven in der Trachea resultiert in monphasischen Kontraktionen der glatten Muskeln und die Zuckungshöhe („twitch height") wird aufgezeichnet. Die Organbäder werden konstant mit dem oben beschriebenen Krebs-Ringer-Puffer mittels eines peristaltischen Pumpensystems (Flussrate der Pumpe 7,5 ml/Minute) während des ganzen Versuches hindurch durchspült, mit der Ausnahme, dass, wenn ein β2-Agonist gemäß der vorliegenden Erfindung zugegeben wird, die Pumpe anschließend für eine Zeit der kumulativen Dosierung in das Bad gestoppt wird und anschließend für die Auswaschdauer wieder gestartet wird, nachdem die Maximalreaktion erreicht ist.
  • Versuchsprotokoll zur Beurteilung von Potenz bzw. Wirksamkeit und Effizienz
  • Nach der Äquilibrierung bei EFS wird die peristaltische Pumpe gestoppt und die Präparationen werden mit einer Einzeldosis von 300 nM Isoprenalin (Sigma I5627) „vorbereitet" („primed"), um eine Maximalreaktion hinsichtlich der Inhibierung der kontraktilen Reaktion bei EFS („contractile EFS response") zu etablieren. Das Isoprenalin wird dann über eine Dauer von 40 Minuten ausgewaschen. Nach dem Vorbereiten bzw. Priming und der Wiederherstellung nach dem Auswaschen wird eine Standardkurve für Isoprenalin bei allen Geweben (Isoprenalin-Kurve 1) mittels kumulativer Bolus-Zugabe zu dem Bad unter Verwendung von halblogarithmischen („half log") Schrittgrößen bei der Konzentration aufgenommen. Der verwendete Konzentrationsbereich ist 1e-9 bis 1e/3e-6 M. Am Ende der Isoprenalin-Kurve werden die Präparate wiederum 40 Minuten lang gewaschen, bevor eine zweite Kurve, entweder für Isoprenalin (als interne Kontrolle) oder für einen beta-2-Agonisten gemäß der vorliegenden Erfindung, begonnen wird. Beta-2-Agonisten-Reaktionen werden als Prozentsatz der Inhibierung der EFS-Reaktion ausgedrückt. Die Daten für einen beta-2-Agonisten werden durch Ausdrücken der Inhibierung als Prozentsatz der maximalen Inhibierung, induziert durch Isoprenalin in Kurve 1, normalisiert. Der EC50-Wert für einen beta-2-Agonisten gemäß der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf die Konzentration einer Verbindung, die erforderlich ist, um die halb maximale Wirkung zu erzeugen. Die Daten für beta-2-Agonisten gemäß der vorliegenden Erfindung werden dann als relative Wirksamkeit bzw. Potenz gegenüber Isoprenalin, definiert durch das Verhältnis (EC50 beta-2-Agonist)/EC50 Isoprenalin), ausgedrückt.
  • Bestätigung der beta-2-vermittelten funktionalen Aktivität
  • Eine beta-2-Agonisten-Aktivität der Testverbindungen wird unter Verwendung des obigen Protokolls bestätigt, jedoch werden die Präparate vor dem Aufbau der Kurve für den beta-2-Agonisten gemäß der vorliegenden Erfindung mit 300 nM ICI 118551 (ein selektiver β2-Antagonist) vorinkubiert (für ein Minimung von 45 Minuten), was im Fall einer beta-2-vermittelten Wirkung zu einer Verschiebung nach rechts in der Dosis-Reaktions-Kurve der Testverbindung führt.
  • Gemäß einer anderen Alternative kann die Agonistenwirksamkeit bzw. -potenz für den β2-Rezeptor der Verbindungen der Formel (1) auch durch Messung der Konzentration der Ver bindung gemäß der vorliegenden Erfindung bestimmt werden, die erforderlich ist, um die halbmaximale Wirkung (EC50) für den β2-Rezeptor zu erzeugen.
  • Vorbereitung der Verbindung
  • Eine 10 mM/100% DMSO (Dimethylsulfoxid)-Stammlösung der Verbindung wird bis zu der erforderlichen oberen Dosis in 4% DMSO verdünnt. Diese obere Dosis wird verwendet, um eine halb-logarithmische 10-Punkt-Verdünnungskurve („10-point semi-log dilution curve") zu konstruieren, wobei alle Verdünnungen in 4%igem DMSO erfolgen. Isoporenalin (Sigma, I-5627) wurde als Standard in jedem Versuch und für Kontroll-Wells auf jeder Platte verwendet. Die Daten wurden als % Isoprenalin-Reaktion ausgedrückt.
  • Zellkultur
  • CHO (Ovarien chinesischer Hamster („Chinese Hamster Ovary"))-Zellen, die rekombinant den humanen β2-adrenergen Rezeptor exprimieren (aus Kobilka et al., PNAS 84: 46-50, 1987 und Bouvier et al., Mol. Pharmacol. 33:133-139, 1988, CHqOhβ2), wurden in Dulbeccos MEM/NUT MIX F12 (Gibco, 21331-020), supplementiert mit 10%igem fötalem Rinderserum (Sigma, F4135, Charge 90K8404, Haltbarkeit 09/04), 2 mM Glutamin (Sigma, G7513), 500 μg/ml Geneticin (Sigma, G7034) und 10 μg/ml Puromycin (Sigma, P8833), wachsen gelassen. Die Zellen wurden aufplattiert bzw. überimpft („seeded"), um etwa 90% Konfluenz für die Tests zu ergeben.
  • Assay-Verfahren
  • 25 μl/Well jeder Verbindungsdosis wurden in eine cAMP-Flashplate® (NEN, SMP004B) mit 1% DMSO als Basiskontrollen und 100 nM Isoprenalin als Maximumkontrollen überführt. Dies wurde 1:2 durch Zugabe von 25 μl/Well PBS verdünnt. Die Zellen wurden trypsinisiert (0,25% Sigma, T4049), mit PBS (Gibco, 14040-174) gewaschen und in Stimulierungspuffer (NEN, SMP004B) unter Erhalt von 1 × 106 Zellen/ml CHoHB2 resuspendiert. Die Verbindungen wurden mit 50 μl/Well Zellen 1 Stunde lang inkubiert. Anschließend wurden die Zellen durch Zugabe von 100 μl/Well Detektionspuffer (NEN, SMP004B), enthaltend 0,18 μCi/ml 125I-cAMP (NEN, NEX-130) lysiert und die Platten wurden bei Raumtemperatur weitere 2 Stunden lang inkubiert. Die Menge an 125I-cAMP, das an die Flashplate® gebunden war, wurde unter Verwendung eines Topcount NXT (Packard) mit einer normalen Zähleffizienz („counting efficiency") für 1 Minute quantifiziert. Die Dosis-Reaktions-Daten wurden als % Isoprenalin-Aktivität ausgedrückt und unter Verwendung einer sigmoiden Anpassung mit vier Parametern („four parameter sigmoid fit") angepasst („fitted").
  • Es wurde somit festgestellt, dass die Verbindungen der Formel (1) gemäß der vorliegenden Erfindung, die in den Beispielen 1 bis 38 oben veranschaulicht sind, einen β2-cAMP-EC50(-Wert) zwischen 0,02 nM und 3,03 nM zeigen. Die folgende Tabelle veranschaulicht die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen:
    Beispiel EC50 (nM)
    1 0,03
    2 0,24
    3 0,02
    6 0,16
    7 0,26
    9 0,45
    13 0,08
    15 0,09
    20 0,29

Claims (33)

  1. Verbindung der allgemeinen Formel (1):
    Figure 00990001
    worin sich die (CH2)-C(=O)Q1-Gruppe in der meta- oder para-Position befindet, R1 und R2 unabhängig ausgewählt sind aus H und C1-C4-Alkyl, n 0, 1 oder 2 ist und Q1 eine Gruppe ist, ausgewählt aus:
    Figure 00990002
    und einer Gruppe *-NR8-Q2-A, worin p 1 oder 2 ist, Q2 ein C1-C4-Alkylen ist, gegebenenfalls substituiert mit einer Hydroxygruppe, R8 H oder C1-C4-Alkyl ist und A Pyridyl ist, gegebenenfalls substituiert mit OH, C3-C7-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit OH, oder eine Gruppe
    Figure 00990003
    worin R3, R4, R5, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus H, C1-C4-Alkyl, OR9, SR9, Halogen, CN, CF3, OCF3, COOR9, SO2NR9R10, CONR9R10, NR9R10, NHCOR10 und Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Gruppen, ausgewählt aus OR9, Halogen und C1-C4-Alkyl, worin R9 und R10 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus H und C1-C4-Alkyl und das * den Verknüpfungspunkt mit der Carbonylgruppe darstellt; wobei die Gruppe Q1 mindestens mit einer Hydroxygruppe substituiert ist, oder, falls geeignet, ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze und/oder optischen Isomere, Tautomere, Solvate oder Isotopenvarianten davon.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Q1 eine Gruppe *-NR8-Q2-A ist, wobei R8 H, CH3 oder CH2CH3 ist, und A Naphthyl ist, substituiert mit einem Hydroxy.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Q1 eine Gruppe *-NR8-Q2-A ist, worin R8 H, CH3 oder CH2CH3 ist, und A eine Gruppe
    Figure 01000001
    ist, worin eines von R3, R4, R5, R6 und R7 OH ist und die anderen gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus H, C1-C4-Alkyl, OR9, SR9, Halogen, CF3, OCF3, SO2NR9R10, CONR9R10, NR9R10, NHCOR10, mit der Maßgabe, dass mindestens zwei von R3 bis R7 gleich H sind; wobei R9 und R10 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus H oder C1-C4-Alkyl.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 3, worin Q1 eine Gruppe *-NH-Q2-A ist und A eine Gruppe
    Figure 01010001
    ist, worin eines von R3, R4, R5, R6 und R7 OH ist und die anderen gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus H, OH, CH3, OCH2-CH3, SCH3, Halogen, CF3, OCF3, mit der Maßgabe, dass mindestens 2 von R3 bis R7 gleich H sind.
  5. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Q1 eine Gruppe *-NR8-Q2-A ist, worin R8 H, CH3 oder CH2CH3 ist und A eine Gruppe
    Figure 01010002
    ist, worin eines von R3, R4, R5, R6 und R7 Phenyl ist, substituiert mit OH, und die anderen H sind.
  6. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin Q2 -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, (C(CH3)2)-, (CH2)4- oder -(CH(CH2OH))- ist.
  7. Verbindung gemäß Anspruch 6, worin Q2 -CH2- ist.
  8. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Q1
    Figure 01020001
    ist, worin eines von R3, R4, R5 und R6 OH ist und die anderen H sind.
  9. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Q1
    Figure 01020002
    ist, worin eines von R3, R4, R5 und ROH ist und die anderen H sind.
  10. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, worin R1 H oder C1-C4-Alkyl ist und R2 C1-C4-Alkyl ist.
  11. Verbindung gemäß Anspruch 10, worin R1 H oder CH3 ist und R2 CH3 ist.
  12. Verbindung gemäß Anspruch 11, worin n 1 ist.
  13. (R,R)-Stereoisomer einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12.
  14. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei sich die (CH2)n-C(=O)Q1-Gruppe in der meta-Position befindet.
  15. Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 2-(3-{2-[((2R)-2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)-N-(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)acetamid; N-[(4'-Hydroxybiphenyl-4-yl)methyl]-2-(3-{2-[((2R)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)acetamid; N-(4-Chlor-2-hydroxybenzyl)-2-(3-{2-[((2R)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)acetamid; N-(4-Hydroxy-3,5-dimethylbenzyl)-2-(3-{2-[((2R)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)acetamid; 2-(3-{2-[((2R)-2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)-N-[(2-hydroxy-1-naphthyl)methyl]acetamid; 2-(3-{2-[((2R)-2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)-N-[(6-hydroxy-2-naphthyl)methyl]acetamid; N-[(4'-Hydroxybiphenyl-3-yl)methyl]-2-(3-{2-[((2R)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)acetamid; N-[(3'-Hydroxybiphenyl-3-yl)methyl]-2-(3-{2-[((2R)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)acetamid; 2-(3-{2-[((2R)-2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)-N-[2-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpropyl]acetamid; N-(3,5-Dichlor-2-hydroxybenzyl)-N-ethyl-2-(3-{2-[((2R)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)acetamid; 2-(3-{2-[((2R)-2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)-N-[(6-hydroxy-1-naphthyl)methyl]-N-methylacetamid; N-[(2'-Hydroxybiphenyl-3-yl)methyl]-2-(3-{2-[((2R)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)acetamid; N-(2-Hydroxy-5-{(1R)-1-hydroxy-2-[(2-{3-[2-(6-hydroxy-3,4-dihydroisochinolin-2(1H)-yl)-2-oxoethyl]phenyl}-1,1-dimethylethyl)amino]ethyl}phenyl)methansulfonamid; 2-(3-{2-[((2R)-2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)-N-[4-(4-hydroxyphenyl)butyl]acetamid; 2-(3-{2-[((2R)-2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)-N-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid; N-(2-Chlor-4-hydroxybenzyl)-2-(3-{2-[((2R)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)acetamid; N-(3,5-Dichlor-4-hydroxybenzyl)-2-(3-{2-[((2R)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)acetamid; N-(2,3-Dichlor-4-hydroxybenzyl)-2-(3-{2-[((2R)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)acetamid; 2-(3-{2-[((2R)-2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)-N-[(4-hydroxy-1-naphthyl)methyl]acetamid; 2-(3-{2-[((2R)-2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)-N-[3-hydroxy-5-(trifluormethyl)benzyl]acetamid; N-(2-Chlor-4-hydroxybenzyl)-N-ethyl-2-(3-{2-[((2R)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)acetamid; N-(2-Chlor-4-hydroxybenzyl)-2-(3-{2-[((2R)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)-N-methylacetamid; N-(3-Fluor-5-hydroxybenzyl)-2-(3-{2-[((2R)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)-N-methylacetamid; N-[(2'-Hydroxybiphenyl-2-yl)methyl]-2-(3-{2-[((2R)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)acetamid; N-[(3'-Hydroxybiphenyl-2-yl)methyl]-2-(3-{2-[((2R)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)acetamid; N-(4-Hydroxy-2,6-dimethylbenzyl)-2-(3-{2-[((2R)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)acetamid; N-(2-Hydroxy-5-{(1R)-1-hydroxy-2-[(2-{3-[2-(7-hydroxy-3,4-dihydroisochinolin-2(1H)-yl)-2-oxoethyl]phenyl}-1,1-dimethylethyl)amino]ethyl}phenyl)methansulfonamid; N-(2-Hydroxy-5-{(1R)-1-hydroxy-2-[(2-{3-[2-(5-hydroxy-3,4-dihydroisochinolin-2(1H)-yl)-2-oxoethyl]phenyl}-1,1-dimethylethyl)amino]ethyl}phenyl)methansulfonamid; 2-(3-{2-[((2R)-2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)-N-[(1R)-2-hydroxy-1-phenylethyl]acetamid; 2-(3-{2-[((2R)-2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)-N-[(1S)-2-hydroxy-1-phenylethyl]acetamid; N-[(3'-Hydroxybiphenyl-4-yl)methyl]-2-(3-{2-[((2R)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)acetamid; N-[(2'-Hydroxybiphenyl-4-yl)methyl]-2-(3-{2-[((2R)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)acetamid; N-[(4'-Hydroybiphenyl-4-yl)methyl]-3-{2-[((2R)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}benzamid; 3-{2-[((2R)-2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}-N-[2-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpropyl]benzamid; N-[(4'-Hydroxybiphenyl-3-yl)methyl]-3-{2-[((2R)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}benzamid; N-[2-(4-Hydroxy-2,5-dimethylphenyl)ethyl]-3-{2-[((2R)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}benzamid; N-[2-(4-Hydroxy-2,3-dimethylphenyl)ethyl]-3-{2-[((2R)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}benzamid; und 3-{2-[((2R)-2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}-N-[2-(4-hydroxy-3-methylphenyl)ethyl]benzamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  16. N-[(4'-Hydroxybiphenyl-4-yl)methyl]-2-(3-{2-[((2R)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenylethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)acetamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  17. N-[(4'-Hydroxybiphenyl-3-yl)methyl]-2-(3-{2-[((2R)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)acetamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  18. 2-(3-{2-[((2R)-2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)-N-[2-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpropyl]acetamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  19. N-[(3'-Hydroxybiphenyl-3-yl)methyl]-2-(3-{2-[((2R)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)acetamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  20. N-(3,5-Dichlor-2-hydroxybenzyl)-N-ethyl-2-(3-{2-[((2R)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}phenyl)acetamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  21. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel (1), wie in einem der Ansprüche 1 bis 20 beschrieben, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, zusammen mit gebräuchlichen pharmazeutisch unschädlichen Exzipientien und/oder Additiven.
  22. Verbindung der Formel (1), wie in einem der Ansprüche 1 bis 20 beschrieben, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder eine Zusammensetzung davon zur Verwendung als ein Medikament.
  23. Verbindung der Formel (1), wie in einem der Ansprüche 1 bis 20 beschrieben, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder eine Zusammensetzung davon zur Verwendung in der Behandlung von Erkrankungen, Störungen und Zuständen, bei denen der β2-Rezeptor involviert ist.
  24. Verbindung der Formel (1), wie in einem der Ansprüche 1 bis 20 beschrieben, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder eine Zusammensetzung davon zur Verwendung in der Behandlung von Erkrankungen, Störungen und Zuständen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: • Asthma eines beliebigen Typs, einer beliebigen Ätiologie oder Pathogenese, insbesondere Asthma, das ein Mitglied ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus atopischem Asthma, nicht-atopischem Asthma, allergischem Asthma, atopischem IgE-vermitteltem Bronchialasthma, Bronchialasthma, essentiellem Asthma, echtem Asthma, intrinsischem Asthma, verursacht durch pathophysiologische Störungen, extrinsischem Asthma, verursacht durch Umweltfaktoren, essentiellem Asthma aus unbekannter oder nicht-offensichtlicher Ursache, nicht-atopischem Asthma, bronchitischem Asthma, emphysematösem Asthma, Belastungs-induziertem Asthma, Allergen-induziertem Asthma, Asthma, das durch kalte Luft induziert wird, berufsbedingtem Asthma, Infektionsasthma, das durch Bakterien-, Pilz-, Protozoen- oder Virusinfektion verursacht wird, nicht-allergischem Asthma, beginnendem Asthma, Kurzatmig keitssyndrom bzw. Keuchen bei Säuglingen bzw. Kleinkindern ("wheezy infant syndrome"), Bronchiolitis, • chronischer oder akuter Bronchokonstriktion, chronischer Bronchitis, Obstruktion der kleinen Luftwege und Emphysem, • obstruktiver oder entzündlicher Luftwegeerkrankungen eines beliebigen Typs, einer beliebigen Ätiologie oder Pathogenese, insbesondere eine obstruktive oder entzündliche Luftwegeerkrankung, die ein Mitglied ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus chronischer eosinophiler Pneumonie, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), COPD, die chronische Bronchitis einschließt, Lungenemphysem oder Dyspnoe, assoziiert oder nicht-assoziiert mit COPD, COPD, die durch irreversible, progressive Luftwegeobstruktion gekennzeichnet ist, Schocklunge (ARDS), Exazerbation einer Hyperreaktivität der Luftwege als Folge einer anderen Wirkstofftherapie und Luftwegeerkrankung, die mit pulmonalem Hochdruck assoziiert ist, • Bronchitis eines beliebigen Typs, einer beliebigen Ätiologie oder Pathogenese, insbesondere Bronchitis, die ein Mitglied ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus akuter Bronchitis, akuter laryngotrachealer Bronchitis, durch Erdnüsse ausgelöster Bronchitis ("arachidic bronchitis"), Bronchitis catarrhalis, Kruppbronchitis, trockener Bronchitis, infektiöser asthmatischer Bronchitis, produktiver Bronchitis, Staphylococcus- oder Streptokokken-Bronchitis und Bläschenbronchitis, • akuter Lungenverletzung, • Bronchiektasie eines beliebigen Typs, einer beliebigen Ätiologie oder Pathogenese, insbesondere Bron chiektasie, die ein Mitglied ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus zylinderförmiger Bronchiektasie, sackförmigen Bronchiektasen, fusiformer Bronchiektasie, Bronchiolektasie ("capillary bronchiectasis"), cystischer Bronchiektasie, trockener Bronchiektasie und follikulären Bronchiektasen.
  25. Verwendung einer Verbindung der Formel (1), wie in einem der Ansprüche 1 bis 20 beschrieben, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvates oder einer Zusammensetzung davon zur Herstellung eines Wirkstoffs mit einer β2-Agonisten-Aktivität.
  26. Verwendung einer Verbindung der Formel (1), wie in einem der Ansprüche 1 bis 20 beschrieben, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvates oder einer Zusammensetzung davon zur Herstellung eines Wirkstoffs zur Behandlung von Erkrankungen, Störungen und Zuständen, ausgewählt aus der Gruppe, wie in Anspruch 24 beschrieben.
  27. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (1) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20, wobei das Verfahren die folgenden Stufen umfasst: (a) Kuppeln einer Säure der Formel (2):
    Figure 01090001
    worin R1, R2 und n wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Amin der Formel NR8-Q2-A (3),
    Figure 01100001
    worin R3 bis R6, R8, Q2 und A wie in Anspruch 1 definiert sind, (b) Isolieren der Verbindung der Formel (1).
  28. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (1) gemäß Anspruch 1, worin R1 und R2 Methyl sind und n 1 ist, wobei das Verfahren die folgenden Stufen umfasst: (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (21)
    Figure 01100002
    worin X ist: H, K, Na, Li und möglicherweise eine organische Aminbase oder anderes Metallsalz mit einem geeigneten Amin der Formel NHR8-Q2-A (3)
    Figure 01100003
    in Gegenwart eines konventionellen Kupplungsmittels, wie 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid oder Dicyclohexylcarbodiimid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Pyridindimethylformamid und Dimethylacetamid, gegebenenfalls in Gegenwart einer organischen Base und eines Additivs, um die Verbindung der Formel (1) zu erhalten, (b) Isolieren der Verbindung der Formel (1).
  29. Verfahren gemäß Anspruch 28, wobei die Verbindung der Formel (21) durch Hydrierung einer Verbindung der Formel (22),
    Figure 01110001
    worin X ist: H, Na, Li oder K und möglicherweise ein organisches Amin oder andere Metallsalze, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Methanol, IPA, THF und Wasser, und in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff oder Palladium auf Kohlenstoff, erhalten wird.
  30. Verfahren gemäß Anspruch 29, wobei die Verbindung der Formel (22) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (23)
    Figure 01110002
    mit M-OH, worin M ausgewählt ist aus Na, K oder Li, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Propionitril, Tetrahydrofuran oder Dioxan, erhalten wird.
  31. Verfahren gemäß Anspruch 30, wobei die Verbindung der Formel (23) durch Entschützen einer Verbindung der Formel (24)
    Figure 01120001
    unter Verwendung eines Entschützungsmittels, wie Tetrabutylammoniumfluorid, HF oder Triethylamin-Trihydrofluorid, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Propionitril, erhalten wird.
  32. Verfahren gemäß Anspruch 31, wobei die Verbindung der Formel (24) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 01120002
    mit einer Verbindung der Formel
    Figure 01120003
    in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Propionitril, THF, Toluol, Ethylacetat, Acetonitril, Propionitril, Dioxan, DMF, DMSO, und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Hünig-Base oder Triethylamin, bei einer Temperatur zwischen 50°C und 150°C für 12 bis 36 Stunden erhalten wird.
  33. Kombination einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20 mit einem anderen therapeutischen Mittel(n), ausgewählt aus: (a) 5-Lipoxygenase (5-LO)-Inhibitoren oder 5-Lipoxygenase-aktivierendes Protein(FLAP)-Antagonisten, (b) Leukotrienantagonisten (LTRAs), einschließlich Antagonisten von LTB4, LTC4, LTD4 und LTE4, (c) Histaminrezeptorantagonisten, einschließlich H1- und H3-Antagonisten, (d) α1- and α2-Adrenozeptoragonist-Vasokonstriktor-Sympathomimetika zur Verwendung als Entstauungsmittel, (e) muscarinische M3-Rezeptorantagonisten oder anticholinerge Mittel, (f) PDE-Inhibitoren, z. B. PDE3-, PDE4- und PDE5-Inhibitoren, (g) Theophyllin, (h) Natriumcromoglycat, (i) COX-Inhibitoren, sowohl nicht-selektive als auch selektive COX-1- oder COX-2-Inhibitoren (NSARs), (j) Orale und inhalierte Glucocorticosteroide, wie DAGR (dissoziierte Agonisten des Corticoidrezeptors) (k) Monoklonale Antikörper, die gegen endogene Entzündungsfunktionseinheiten wirksam sind, (l) Anti-Tumornekrosefaktor (anti-TNF-α)-Mittel, (m) Adhäsionsmolekül-Inhibitoren, einschließlich VLA-4-Antagonisten, (n) Kinin B1- und B2-Rezeptorantagonisten, (o) Immunosuppressive Mittel, (p) Inhibitoren of Matrixmetalloproteasen (MMPs), (q) Tachykinin NK1-, NK2- und NK3-Rezeptor-Antagonisten, (r) Elastaseinhibitoren, (s) Adenosin A2a-Rezeptoragonisten, (t) Inhibitoren der Urokinase, (u) Verbindungen, die auf Dopaminrezeptoren wirken, z. B. D2-Agonisten, (v) Modulatoren des NFκβ-Wegs, z. B. IKK-Inhibitoren, (w) Modulatoren des Cytokin-Signalwegs, wie p38-MAP-Kinase-, syk-Kinase- oder JAK-Kinase-Inhibitor (x) Mittel, die als Mukolytika oder Antitussiva klassifiziert werden können, und (y) Antibiotika.
DE602005002930T 2004-01-22 2005-01-12 Sulfonamidderivate zur behandlung von krankheiten Expired - Lifetime DE602005002930T2 (de)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04290169 2004-01-22
EP04290169 2004-01-22
GB0406387 2004-03-22
GB0406387A GB0406387D0 (en) 2004-03-22 2004-03-22 Sulfonamide derivatives for the treatment of diseases
US60026004P 2004-08-09 2004-08-09
US600260P 2004-08-09
PCT/IB2005/000086 WO2005080313A2 (en) 2004-01-22 2005-01-12 Sulfonamide derivatives for the treatment of diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE602005002930D1 DE602005002930D1 (de) 2007-11-29
DE602005002930T2 true DE602005002930T2 (de) 2008-07-24

Family

ID=36954179

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE602005002930T Expired - Lifetime DE602005002930T2 (de) 2004-01-22 2005-01-12 Sulfonamidderivate zur behandlung von krankheiten

Country Status (30)

Country Link
US (4) US7244766B2 (de)
EP (1) EP1708991B1 (de)
JP (1) JP4020954B2 (de)
AP (1) AP2359A (de)
AR (1) AR047509A1 (de)
AT (1) ATE375977T1 (de)
AU (1) AU2005214153B2 (de)
BR (1) BRPI0507085A (de)
CA (1) CA2553789C (de)
DE (1) DE602005002930T2 (de)
DK (1) DK1708991T3 (de)
DO (1) DOP2005000006A (de)
EA (1) EA011167B1 (de)
ES (1) ES2293530T3 (de)
GE (1) GEP20094781B (de)
MY (1) MY143390A (de)
NL (1) NL1028087C2 (de)
NO (1) NO20062983L (de)
NZ (1) NZ548318A (de)
OA (1) OA13362A (de)
PA (1) PA8622001A1 (de)
PE (1) PE20051136A1 (de)
PL (1) PL1708991T3 (de)
PT (1) PT1708991E (de)
RS (1) RS50561B (de)
SI (1) SI1708991T1 (de)
TW (1) TWI341831B (de)
UA (1) UA84048C2 (de)
UY (1) UY28721A1 (de)
WO (1) WO2005080313A2 (de)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005080313A2 (en) * 2004-01-22 2005-09-01 Pfizer Limited Sulfonamide derivatives for the treatment of diseases
GB0425054D0 (en) * 2004-03-23 2004-12-15 Pfizer Ltd Formamide derivatives for the treatment of diseases
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
EP1695973A1 (de) * 2005-02-24 2006-08-30 Neuro3D Ocaperidonsalz und dieser enthaltende pharmazeutische Zubereitung
MX2008000794A (es) * 2005-07-18 2008-03-18 Pfizer Ltd Procedimiento para la preparacion de derivados de sulfonamida.
US7994211B2 (en) 2005-08-08 2011-08-09 Argenta Discovery Limited Bicyclo[2.2.1]hept-7-ylamine derivatives and their uses
GB0516313D0 (en) 2005-08-08 2005-09-14 Argenta Discovery Ltd Azole derivatives and their uses
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
RU2457209C2 (ru) 2006-04-21 2012-07-27 Новартис Аг Производные пурина, предназначенные для применения в качестве агонистов аденозинового рецептора а2а
JP4948913B2 (ja) * 2006-06-16 2012-06-06 上野製薬株式会社 ナフタレンカルボン酸アミドの製造方法
CN101910153B (zh) 2008-01-11 2014-01-22 诺华股份有限公司 作为激酶抑制剂的嘧啶类
US8236786B2 (en) 2008-08-07 2012-08-07 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Respiratory disease treatment
PL2379507T3 (pl) 2008-12-30 2014-03-31 Pulmagen Therapeutics Inflammation Ltd Związki sulfonamidu do leczenia zaburzeń układu oddechowego
CN102448978A (zh) 2009-05-29 2012-05-09 辉瑞有限公司 新颖的糖皮质激素受体激动剂
WO2010150014A1 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited 5r- 5 -deuterated glitazones for respiratory disease treatment
JP5801997B2 (ja) 2009-07-07 2015-10-28 ファイザー・リミテッドＰｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ 薬品の組合せを吸入するための投薬ユニット、投薬ユニットのパック、および吸入器
GB0918922D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminopyridine derivatives
GB0918924D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Azaindole derivatives
GB0918923D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminothiazole derivatives
WO2011098746A1 (en) 2010-02-09 2011-08-18 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Crystalline acid addition salts of ( 5r) -enanti0mer of pioglitazone
GB201002243D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
GB201002224D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
UY33597A (es) 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
BR112013021638A2 (pt) 2011-02-25 2016-08-02 Irm Llc "compostos inibidores de trk, seu uso e composições que os compreendem"
WO2013021309A1 (en) 2011-08-11 2013-02-14 Pfizer Limited Intermediate and process for the preparation of a sulfonamide derivative
CN116033893A (zh) 2020-06-26 2023-04-28 迈兰制药英国有限公司 包含5-[3-(3-羟基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2,2-二苯基己酰胺的制剂

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US143034A (en) * 1873-09-23 Improvement in rocking-grates
US229058A (en) * 1880-06-22 spencer
US4404224A (en) 1981-12-02 1983-09-13 American Cyanamid Company Alkanesulfonanilide derivatives and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof for increasing the growth rate and/or improving the lean meat to fat ratio of warm blooded animals
US4540581A (en) * 1984-01-31 1985-09-10 Bristol-Myers Company Topical nonsteroidal anti-inflammatory compositions and uses
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5264067A (en) 1992-04-23 1993-11-23 Geber Garment Technology, Inc. Adjustable length carriage compatible for use with differing spreading table widths and types
US5776983A (en) * 1993-12-21 1998-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
SE9700135D0 (sv) * 1997-01-20 1997-01-20 Astra Ab New formulation
JPH10218861A (ja) 1997-02-04 1998-08-18 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なフェネタノール誘導体又はその塩
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
CN1268942A (zh) * 1997-06-27 2000-10-04 藤泽药品工业株式会社 磺酰胺化合物及其药物用途
US6541669B1 (en) 1998-06-08 2003-04-01 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
US20020143034A1 (en) * 1998-12-30 2002-10-03 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Aminoalcohol derivatives and their use as beta 3 adrenergic agonists
AUPQ841300A0 (en) 2000-06-27 2000-07-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New aminoalcohol derivatives
US6465501B2 (en) 2000-07-17 2002-10-15 Wyeth Azolidines as β3 adrenergic receptor agonists
HRP20000765A2 (en) * 2000-11-10 2002-06-30 Pliva D D Compositions of n-(1-methylethylaminocarbonyl)-4-(3-methylphenylamino)-3-pyridylsulfonamide and cyclic oligosaccharides with increased release
US7048994B2 (en) 2001-02-23 2006-05-23 Teijin Limited Laminated polyester film and magnetic recording medium
US20030229058A1 (en) * 2001-11-13 2003-12-11 Moran Edmund J. Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
DE10244972B4 (de) * 2002-03-26 2013-02-28 The Japan Steel Works, Ltd. Wärmefester Stahl und Verfahren zur Herstellung desselben
EP1507754A1 (de) * 2002-05-28 2005-02-23 Theravance, Inc. Alkoxy aryl beta-2 adrenergen rezeptoragonisten
EP1477167A1 (de) * 2003-05-15 2004-11-17 Pfizer Limited [(2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-ethylamino)-propyl] phenyl derivative als beta2 agonist
WO2005080313A2 (en) * 2004-01-22 2005-09-01 Pfizer Limited Sulfonamide derivatives for the treatment of diseases

Also Published As

Publication number Publication date
ATE375977T1 (de) 2007-11-15
CA2553789A1 (en) 2005-09-01
EA011167B1 (ru) 2009-02-27
DE602005002930D1 (de) 2007-11-29
JP4020954B2 (ja) 2007-12-12
UY28721A1 (es) 2005-08-31
US7244766B2 (en) 2007-07-17
US7767715B2 (en) 2010-08-03
US7528170B2 (en) 2009-05-05
DOP2005000006A (es) 2005-07-31
AU2005214153A1 (en) 2005-09-01
US20100273758A1 (en) 2010-10-28
NL1028087C2 (nl) 2006-05-09
CA2553789C (en) 2011-07-19
MY143390A (en) 2011-05-13
AP2359A (en) 2012-01-30
AU2005214153B2 (en) 2008-09-18
EP1708991B1 (de) 2007-10-17
AP2006003669A0 (en) 2006-06-30
AR047509A1 (es) 2006-01-25
TWI341831B (en) 2011-05-11
OA13362A (en) 2007-04-13
US8013019B2 (en) 2011-09-06
JP2007518789A (ja) 2007-07-12
NL1028087A1 (nl) 2005-07-25
TW200530165A (en) 2005-09-16
SI1708991T1 (sl) 2008-02-29
NO20062983L (no) 2006-07-24
PL1708991T3 (pl) 2008-02-29
WO2005080313A2 (en) 2005-09-01
US20080267970A1 (en) 2008-10-30
WO2005080313A3 (en) 2005-12-01
RS50561B (sr) 2010-05-07
US20050182091A1 (en) 2005-08-18
EP1708991A2 (de) 2006-10-11
ES2293530T3 (es) 2008-03-16
GEP20094781B (en) 2009-09-25
PT1708991E (pt) 2007-12-14
BRPI0507085A (pt) 2007-06-19
DK1708991T3 (da) 2008-01-14
US20090197912A1 (en) 2009-08-06
UA84048C2 (ru) 2008-09-10
WO2005080313A9 (en) 2006-08-31
PA8622001A1 (es) 2005-08-30
EA200601223A1 (ru) 2006-12-29
NZ548318A (en) 2009-03-31
PE20051136A1 (es) 2006-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE602005002930T2 (de) Sulfonamidderivate zur behandlung von krankheiten
DE602005001929T2 (de) Sulfonamidderivate zur behandlung von krankheiten
DE602004011513T2 (de) 2-amino-pyridin-derivate als beta-2 adrenoreceptor agonisten
DE602004008773T2 (de) 2-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-hydroxyethylamin-verbindungen als beta 2-adrenoceptoren agonisten
DE60320439T2 (de) INDOLDERIVATE ALS ß2-AGONISTEN
NL1028599C2 (nl) Verbindingen voor de behandeling van ziekten.
JP2007529499A (ja) β２受容体アゴニストとしてのフェニルアミノエタノール誘導体
JP4108117B2 (ja) 疾患を処置するための化合物
JP4054366B2 (ja) 疾患の治療のために有用な化合物
US20050215542A1 (en) Compounds for the treatment of diseases
NL1028559C2 (nl) Verbindingen die bruikbaar zijn voor de behandeling van ziekten
KR100794844B1 (ko) 질병 치료용 설폰아마이드 유도체
HK1096379B (en) Sulfonamide derivatives for the treatment of diseases
HK1096379A1 (zh) 用於治疗疾病的磺酰胺衍生物
MXPA06011019A (es) Derivados de formamida utiles como adrenoceptores.
MXPA06008311A (en) Sulfonamide derivatives for the treatment of diseases
MXPA06007786A (es) Derivados de sulfonamida para el tratamiento de enfermedades
HK1096083B (en) Sulfonamide derivatives for the treatment of diseases
JP2008174555A (ja) 疾患を処置するための化合物

Legal Events

Date Code Title Description
8381 Inventor (new situation)

Inventor name: MOSES, IAN B., SANDWICH, KENT, GB

Inventor name: THOMSON, NICHOLAS M., SANDWICH, KENT, GB

Inventor name: PRICE, DAVID A., SANDWICH, KENT, GB

Inventor name: BROWN, ALAN D., SANDWICH, KENT, GB

Inventor name: BUNNAGE, MARK E., SANDWICH, KENT, GB

Inventor name: LEWTHWAITE, RUSSELL A., SANDWICH, KENT, GB

Inventor name: JAMES, KIM, SANDWICH, KENT, GB

Inventor name: GLOSSOP, PAUL A., SANDWICH, KENT, GB

Inventor name: LANE, CHARLOTTE A.L., SANDWICH, KENT, GB

8364 No opposition during term of opposition