NL1028559C2 - Verbindingen die bruikbaar zijn voor de behandeling van ziekten - Google Patents

Description

VERBINDINGEN DIE BRUIKBAAR ZIJN VOOR DE BEHANDELING VAN ZIEKTEN

5

Deze uitvinding heeft betrekking op /32-agonisten met de algemene formule: 10 |H H fi HO 0) HO' 15 waarin R1, R2, n en Q1 de hieronder aangegeven betekenissen hebben, 20 en op werkwijzen voor de bereiding van dergelijke derivaten, op tussenproducten die worden gebruikt bij de bereiding daarvan, op preparaten die dergelijke derivaten bevatten, en op de toepassingen van dergelijke derivaten.

25 Adrenoceptoren zijn leden van de grote superfami- lie van G-proteïne-gekoppelde receptoren. De onderfamilie van adrenoceptoren is zelf onderverdeeld in de a- en /3-onderfamilies, waarbij de β-onderfamilie bestaat uit ten minste 3 receptorsubtypen: /31, /32 en /83. Deze receptoren 30 vertonen differentiële expressiepatronen in weefsels van diverse systemen en organen van zoogdieren. /32-adrenerge (/32) receptoren worden hoofdzakelijk tot expressie gebracht in gladde spiercellen (bijv. van de gladde spieren van de bloedvaten, bronchiën, uterus of darmen) , terwijl /33- 35 adrenerge receptoren voornamelijk tot expressie worden gebracht in vetweefsels (daarom zouden 03-agonisten mogelijk gebruikt kunnen worden bij de behandeling van obesitas 1028559- 2 en diabetes) en /3l-adrenerge receptoren worden hoofdzakelijk tot expressie gebracht in hartweefsels (daarom worden j8l-agonisten voornamelijk gebruikt als hart stimulerende middelen).

5

De pathofysiologie en behandelingen van luchtweg-ziekten zijn uitvoerig in overzichtsartikelen beschreven in de literatuur (voor een referentie zie bijv. Barnes, P.J., Chest, 1997, 111:2, pg. 17S-26S; en Bryan, S.A. et al., 10 Expert Opinion on Investigational Drugs, 2000, 9:1, pg. 25-42) en daarom zal hierin slechts een korte samenvatting worden opgenomen om enige achtergrondinformatie te verschaffen.

15 Glucocorticosteroiden, anti-leukotrienen, theofyl- line, cromonen, anti-cholinerge middelen en /32-agonisten vormen klassen van geneesmiddelen die momenteel worden gebruikt om allergische en niet-allergische luchtwegziekten zoals astma en chronische obstructieve luchtwegziekte 20 (COPD) te behandelen. Behandelrichtlijnen voor deze ziekten omvatten zowel kort- als langwerkende geïnhaleerde /32-agonisten. Kortwerkende β2-agonisten met een snelle start worden gebruikt voor "rescue" bronchiënverwijding, terwijl langwerkende vormen langdurige verlichting verschaffen en 25 worden gebruikt als onderhoudstherapie.

Bronchiënverwijding wordt tot stand gebracht via agonisme van de /32-adrenoceptor, die tot expressie wordt gebracht op gladde spiercellen van de luchtwegen, wat 30 resulteert in relaxatie en daardoor bronchiënverwijding. Als functionele antagonisten kunnen dus /3-agonisten de effecten van alle bronchoconstrictorstoffen, waaronder leukotrieen D4 (LTD4), acetylcholine, bradykinine, prosta-glandinen, histamine en endothelinen, voorkomen en omkeren. 35 Omdat β2-receptoren zo wijdverbreid verdeeld zijn in de luchtwegen, kunnen /32-agonisten ook andere typen cellen die een rol spelen in astma, beïnvloeden. Er is bijvoorbeeld 1028559- 3 beschreven dat jS2-agonisten mestcellen kunnen stabiliseren. De remming van de afgifte van bronchoconstrictorstoffen kan de manier zijn hoe j82-agonisten de door allergenen, inspanning en koude lucht geïnduceerde bronchoconstrictie blokke-5 ren. Verder remmen /32-agonisten cholinerge neurotransmissie in de menselijke luchtwegen, hetgeen kan resulteren in verlaagde cholinerge-reflex bronchoconstrictie.

Ook is vastgesteld dat, naast in de luchtwegen, 10 jS2-adrenoceptoren ook tot expressie worden gebracht in andere organen en weefsels en derhalve kunnen 02-agonisten, zoals die welke in de onderhavige uitvinding beschreven worden, toegepast worden in de behandeling van andere ziekten zoals, maar niet beperkt tot die van het zenuwstel-15 sel, bij voortijdige weeën, congestieve hartinsufficiëntie, depressie, ontstekings- en allergische huidziekten, psoriasis, proliferatieve huidziekten, glaucoom en bij aandoeningen waarbij er een voordeel is bij het verlagen van de maagzuurgraad, in het bijzonder bij maag- en peptische 2 0 zweren.

Talloze j82-agonisten zijn echter beperkt in hun gebruik als gevolg van hun lage selectiviteit of negatieve bijwerkingen die worden veroorzaakt door hoge systemische 25 blootstelling en die voornamelijk tot stand worden gebracht via de werking op jS2-adrenoreceptoren, die tot expressie worden gebracht buiten de luchtwegen (spiertrilling, tachycardie, hartkloppingen, rusteloosheid). Daarom is er behoefte aan verbeterde middelen in deze klasse.

30

Derhalve is er nog steeds een behoefte aan nieuwe jS2-agonisten die een geschikt farmacologisch profiel zullen hebben, bijvoorbeeld in termen van potentie, selectiviteit, werkingsduur en/of farmacodynamische eigenschappen. In deze 35 context heeft de onderhavige uitvinding betrekking op nieuwe /32-agonisten.

«028559- 4 EP 0654534 BI en EP 0939134 BI beschrijven een werkwijze voor de bereiding van verbindingen met de formule (XI):

R1 OZ

R» R3 J R5 R10 | R' R4 R9 10

Deze verbindingen worden beschreven als middelen tegen obesitas en tegen diabetes met specifieke 03-activiteit.

15 US 5.561.142 beschrijft selectieve 03-agonisten met de formule °H R2 20 ί A ^ CHCH2N j-—(X)m /)—N-SOj(CH2),—R7 (R1) R3 I R6 1 R5 25 EP 0236624 beschrijft verbindingen met de formule ?H T Ri /=VR*-R» R»-X-CHCH2-N--(CH2)n-Y—^ /) R3 30 met activiteit tegen obesitas en/of tegen hyperglykemie gekoppeld met goede selectiviteit wat betreft bijwerkingen op het hart.

35

De uitvinding heeft betrekking op verbindingen met de algemene formule (1): 102 8559-3' 5

OH

HO'^T R1 R2 J (1)

HO

10 waarin de groep (CH2) „-C (=0) Q1 in meta- of para-positie is, - R1 en R2 worden onafhankelijk gekozen uit H en Ci-C^-alkyl, 15 - n 0, 1 of 2 is en - Q1 een groep is die wordt gekozen uit: R3 R4 R3 R3 " -kajc R6 , * . k 25 *-NH-C1-C4-alkyl en een groep *-N(R8) -Qz-A, waarin Q2 een enkele binding of een Ci-C^-alkyleen is, R8 is H of Ci-C^-alkyl, 30 p 1 of 2 is en A staat voor een C3-C10-cycloalkyl, waarbij 2 of meer koolstofatomen van dat cycloalkyl 35 eventueel met elkaar verbonden zijn via een brug van één of meer koolstofatomen, bij voorkeur met 1, 2, 3 of 4 koolstofatomen, 0-fenyl- 1028559- 6 pyrazolyl, een 5- tot 10-ledige heterocycli sche groep, eventueel aromatisch, die één, twee, drie of vier heteroatomen bevat die worden gekozen uit 0, S of N, eventueel gesub-5 stitueerd met Ci-C^-alkyl of 0-C3-C4-alkyl, of een groep met de formule R3 R4 'r5 0f R6 15 - R3, R4, R5, R6 en R7 zijn hetzelfde of verschillend en ze worden gekozen uit H, Cx-C4-alkyl, 0R9, SR9, SOR9, S02R9, halogeen, CN, CF3, 0CF3, fenyl, 0-fenyl, S-fenyl, SOz-morfolinyl, 0- (CHa) 3-pyrrolidinyl, C00R9, S02NR9R10, CONR9R10, NR9R10 en NHCOR10; 20 - R9 en R10 hetzelfde of verschillend zijn en worden gekozen uit H of C1-C4-alkyl en het * staat voor het hechtingspunt aan de carbonylgroep; 25 of, indien geschikt, hun farmaceutisch aanvaardbare zouten en/of isomeren, tautomeren, solvaten of isotoopvariaties daarvan, met dien verstande dat, als n 0 is, Q1 niet -NHCH3 is, en 30 wanneer η 1 of 2 is, dan: 1) Q1 *-NH-Ci-C^-alkyl of *-N(C8)-Q2-A is, waarin A is C3-C10-cycloalkyl, waarin 2 koolstofatomen of 35 meer van dat cycloalkyl eventueel via een brug van één of meer koolstofatomen verbonden zijn, 1028559- 7 O-fenyl-pyrazool; een 5- tot 10-ledige heterocyclische groep, eventueel aromatisch, die één, twee, drie of 5 vier heteroatomen bevat die worden gekozen uit 0, S of N, eventueel gesubstitueerd met Ci-C*-alkyl of O-C^-C^-alkyl, waarbij de heterocyclische groep geen pyridyl is, 10 een groep met de formule R3 R4 ccf·

R5 of R R

waarin één van de groepen R3 - R7 CN, SOR9, fenyl, 0-fenyl, S-fenyl, S02-morf olinyl of 0-(CH2) 3-pyrrolidinyl is en/of 20 2) wanneer één van R1 en R2 H is, is de andere geen ch3.

Er is nu gevonden dat de verbindingen met formule (1) 25 agonisten van de β2-receptoren zijn, die bijzonder bruikbaar zijn voor de behandeling van door β2 veroorzaakte ziekten en/of aandoeningen en die een goede potentie vertonen, in het bijzonder wanneer ze via de inhalatieroute worden toegediend.

30

In de onderhavige uitvinding betekent de term "potent" dat de verbindingen met formule (1) een agonisti-sche potentie voor de β2-receptor vertonen, die minder is dan 10 nM als gemeten wordt met de hierin beschreven 35 celgebaseerde bepaling.

1028559- 8

Bij voorkeur zijn de verbindingen van de uitvinding selectieve agonisten van de /32-receptor. Bij voorkeur vertonen de verbindingen van de uitvinding een agonistische potentie voor de /32-receptor die ten minste ongeveer 100 keer hoger 5 is dan voor de /03-receptor en ten minste ongeveer 500 keer hoger dan voor de /31-receptor.

In de hierboven staande algemene formule (1) staan Cj-C^-alkyl en C1-C4-alkyleen voor een groep met een rechte 10 of vertakte keten en met 1, 2, 3 of 4 koolstof atomen. Dit geldt ook als ze substituenten dragen of voorkomen als substituenten van andere resten, bijvoorbeeld in O- ((^-C4) alkylresten, S-(C1-C4) alkylresten enz. Voorbeelden van geschikte C^-CJ alkylresten zijn methyl, ethyl, n-propyl, 15 iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl.... Voorbeelden van geschikte O-(C1-C4)alkylresten zijn methoxy, ethoxy, n-propyloxy, iso-propyloxy, n-butyloxy, iso-butyl-oxy, sec-butyloxy en tert-butyloxy....

20 De C3-C10-cycloalkylgroep waarin 2 kool stof atomen of meer eventueel via een brug van één of meer koolstofatomen verbonden zijn, omvatten cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopen-tyl, cyclohexyl, cycloheptyl, adamantyl, bicyclo[3.1.1]-heptaan, bicyclo[2.2.1]heptaan, bicyclo-[2.2.2]octaan. 25 Cycloalkylgroepen met voorkeur zijn cyclohexyl en adamantyl.

Voorbeelden van 5- tot 10-ledige heterocyclische groepen, eventueel aromatisch, die één, twee, drie of vier hetero-30 atomen bevatten die onafhankelijk worden gekozen uit O, S of N, zijn morfolinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, piperazi-nyl, thienyl, isothiazolyl, oxazolyl, pyridyl, pyrimidyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, furanyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazolyl, 35 tetrazolyl, oxadiazolyl, triazinyl, indolyl, chinolyl, isochinolyl, benzofuranyl, chinazolyl, chinoxalyl, ftalazi- 1028559- 9 nyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzisothiazolyl, benzi-soxazolyl, benzimidazolyl, indazolyl en benzotriazolyl.

Heterocyclische groepen met voorkeur zijn pyrrolidinyl, 5 pyridyl, pyrimidinyl, chinolyl, isochinolyl, benzoimi-dazolyl en benzofuranyl.

Bij voorkeur bevat deze heterocyclische groep 1-2 hetero-atomen, die gekozen worden uit 0, S of N. Met meer voorkeur 10 bevat deze heterocyclische groep één of twee stikstofatomen.

Tenslotte staat halogeen voor een halogeen-atoom dat wordt gekozen uit de groep die bestaat uit fluor, 15 chloor, broom en jood, in het bijzonder fluor of chloor.

In het volgende gedeelte betekent de vrije binding op de fenylgroep zoals in de structuur hieronder 20 \ 25 dat de fenylgroep gesubstitueerd kan zijn op de meta- of para-positie.

De verbindingen met formule (1) 30 ?H h 0 HO^V R1 R* ^ (1) 35 Η(λ 1028559- 10 kunnen worden bereid met behulp van gebruikelijke werkwijzen, zoals met de volgende illustratieve werkwijzen, waarin Q1, Q2, A en n zijn zoals eerder gedefinieerd voor de verbindingen met formule (1) , tenzij anders aangegeven.

5

De amidederivaten met de formulé (1) kunnen worden bereid door het koppelen van een zuur met formule (2)

OH

10 <2) hoA^J R’ R* AA Y

HO^ 15 met een amine met de formule NH2-C1-C4-alkyl, -NH (R8) -Q2-A, R3 R4 8 f3 R3 .. ihtCijA, ^R8 , of R6 R" 2 5 waarin R8, Q2, A, p en R3 - R6 zijn zoals eerder gedefi nieerd voor verbindingen met formule (1).

De koppeling wordt in het algemeen uitgevoerd in een overmaat van dit amine als een zuurreceptor, met een 30 gebruikelijk koppelingsmiddel (bijv. 1-(3-dimethylaminopro-pyl)- 3-ethylcarbodiimide-hydrochloride of N,N'-dicyclo- hexylcarbodiimide), eventueel in de aanwezigheid van een katalysator (bijv. 1-hydroxybenzotriazool-hydraat of 1-hydroxy-7-azabenzotriazool) en eventueel in de aanwezigheid 35 van een tertiaire aminebase (bijv. iV-methylmorfoline, triethylamine of diisopropylethylamine). De reactie kan worden uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel zoals pyridi- 1028559- 11 ne, dimethylformamide, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxide, dichloormethaan of ethylacetaat, en bij een temperatuur gelegen tussen 10°C en 40°C (kamertemperatuur) gedurende een periode van 1-24 uur.

5 Het amine is ofwel commercieel verkrijgbaar of het kan worden bereid met gebruikelijke werkwijzen die welbekend zijn bij de deskundige in het vak (bijv. reductie, oxidatie, alkylering, bescherming, verwijdering van bescherming enz....) vanuit commercieel verkrijgbaar materi-10 aal.

Het zuur met de formule (2) kan worden bereid vanuit de overeenkomstige ester met formule (4):

?H H

15 (4) I /\ [I —j—(CH2)n ^ORa HO^V R’ R2 ^ Ύ

HCT

20 waarin Ra een geschikte zuurbeschermende groep is, bij j voorkeur een (C1-C4) alkylgroep, die een methylgroep en een ethylgroep omvat, maar niet hiertoe beperkt is, volgens 25 elke werkwijze die welbekend is bij een deskundige in het vak om een zuur vanuit een ester te bereiden zonder de rest van het molecuul te modificeren. De ester kan bijvoorbeeld worden gehydrolyseerd door behandeling met een waterig zuur of base (bijv. waterstofchloride, kaliumhydroxide, natrium-30 hydroxide of lithiumhydroxide), eventueel in de aanwezigheid van een oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen (bijv. water, 1,4-dioxaan, tetrahydrofuran/water) bij een temperatuur gelegen tussen 20°C en 100°C, gedurende een periode van 1-40 uur.

35

De ester met formule (4) kan worden bereid door reactie van een amine met formule (5): 1028559- (5) 12 Λ I 4-(CH2>n^ORa

R1 R2 IJ

O

5 waarin Ra en n zijn zoals eerder gedefinieerd, met een bromide met formule (6):

OH

10 | (Γύ^Βγ _J!J (6)

HO

HO^ 15

In een kenmerkende werkwij ze laat men het amine met formule (5) reageren met een bromide met formule (6) , eventueel in de aanwezigheid van een oplosmiddel of mengsel 20 van oplosmiddelen (bijv. dimethylsulfoxide, tolueen, N,N-dimethylformamide, acetonitril), eventueel in de aanwezigheid van een geschikte base (bijv. triethylamine, diisopro-pylethylamine, kaliumcarbonaat) bij een temperatuur gelegen tussen 80°C en 120°C, gedurende 12 - 48 uur.

25

Het bromide met formule (6) kan worden bereid vanuit de ester met formule (7):

OH

30 HO^N^ (7) 0^0 35 CH3 1028559-s 13 volgens elke werkwijze die welbekend is bij een deskundige in het vak om een alcohol vanuit een ester te bereiden zonder de rest van het molecuul te modificeren.

5 In een kenmerkende werkwijze wordt de ester met formule (7) gereduceerd met boraandimethylsulfidecomplex in ! tetrahydrofuran onder refluxen gedurende een periode van 2 uur.

10 De alcohol met formule (7) kan worden bereid als ofwel het (R) - of het (S)-enantiomeer volgens werkwijzen die in de literatuur beschreven zijn (Tetrahedron Letters 1994, 35 (5), 9375) .

15 Het amine met formule (5) kan worden bereid als ofwel het (R) - of het (S)-enantiomeer vanuit het overeenkomstige beschermde amine met formule (8):

Rc 1 (8)

O

25 waarin Ra en n zijn zoals eerder gedefinieerd en Rb en Rc staan voor elke geschikte substituent, zodat HNRbRc een chiraal amine is (Rb kan bijvoorbeeld een waterstofatoom zijn en Rc kan een Q!-methylbenzylgroep zijn) , op voorwaarde dat de binding tussen N en Rb en tussen N en Rc gemakkelijk 30 gesplitst kan worden onder de vorming van het vrije amine met formule (5) met behulp van standaard methoden voor het afsplitsen van stikstofbeschermende groepen, zoals die welke gevonden worden in het boek T.W. GREENE, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publica- 35 tion, 1981.

1028559- 14

Het amine met formule (8) kan worden bereid als een enkel diastereomeer door reactie van een amine met de formule HNRbRc met een keton met formule (9): μΓ ^ (9) lf T| 4-(CH2)n ORa 0 v γ

O

10 waarin Ra, Rb, Rc en n zijn zoals eerder gedefinieerd.

In een kenmerkende werkwijze leidt de reactie van de keton met formule (9) met het amine met formule HNRbRc tot een chiraal tussenproduct, dat op haar beurt wordt 15 gereduceerd met een geschikt reducerend middel (bijv. natriumcyanoboorhydride met de formule NaCNBH3 of natrium-triacetoxyboorhydride met de formule Na(OAc)3BH), eventueel in de aanwezigheid van een droogmiddel (bijv. moleculaire zeven, magnesiumsulfaat) en eventueel in de aanwezigheid 20 van een zure katalysator (bijv. azijnzuur) onder de vorming van het amine met formule (8) als een mengsel van diastere-omeren. De reactie wordt in het algemeen gedaan in een oplosmiddel zoals tetrahydrofuran of dichloormethaan bij een temperatuur gelegen tussen 20°C en 80°C gedurende 3 -25 72 uur. Het resulterende product wordt daarna omgezet in het hydrochloridezout en selectief gekristalliseerd vanuit een geschikt oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen (bijv. isopropanol, ethanol, methanol, diisopropylether of diisopropylether/methanol) onder de vorming van (8) als een 30 enkel diastereomeer.

Het keton met formule (9) waarin n = 1, kan worden bereid door middel van met palladium koppeling van een arylhalogenide met formule (10): 35 1028559- 15 “"Gv" 1 s 0 waarin Ra is zoals eerder gedefinieerd en Hal staat voor een halogeenatoom, dat een broomatoom en joodatoom onrvat, maar niet hiertoe is beperkt, met een enolaat of enolaat-10 equivalent.

In een kenmerkende werkwijze laat men het arylha-logenide met formule (10) reageren met een tinenolaat, dat in-situ wordt geproduceerd door behandeling van isoprope-15 nylacetaat met tri-n-butyltinmethoxide met de formule BUjSnOMe in de aanwezigheid van een geschikte palladiumka-talysator (palladiumacetaat/tri-ortho-tolylfosfine met de formule Pd (OAc) 2/P (o-Tol) 3) in een apolair oplosmiddel (bijv. tolueen, benzeen, hexaan). Bij voorkeur wordt de 20 reactie uitgevoerd bij een temperatuur gelegen tussen 80°C en 110°C gedurende 6-16 uur.

Het arylhalogenide met de formule (10) kan worden verkregen door verestering van het overeenkomstige zuur met 25 de formule (11): “Χ>ύοη ^

O

30 waarin Hal is zoals eerder gedefinieerd, volgens elke werkwijze die welbekend is bij een deskundige in het vak om een ester te bereiden vanuit een zuur zonder 35 de rest van het molecuul te modificeren.

1028559- 16

In een kenmerkende werkwij ze laat men het zuur met formule (11) reageren met een alcoholisch oplosmiddel met de formule RaOH, waarin Ra is zoals eerder gedefinieerd, in de aanwezigheid van een zuur zoals waterstofchloride bij 5 een temperatuur tussen 10°C en 40°C (kamertemperatuur) gedurende 8-16 uur.

Het zuur met formule (11) is een commercieel product.

10

Het amine met formule (5) waarin R1 en R2 beide dezelfde C^-C4-alkylgroep zijn, kan worden bereid volgens het volgende schema: 15 Schema 1

Raorx>'cH^°H —- ho^ct><^1oh 2 0 (12) 03) j? -- /\ I -HCHa>» 0Ra R1 R2 (5) 25 waarin R1, R2 en Ra zijn zoals eerder gedefinieerd.

In een kenmerkende werkwijze laat men de ester met formule (12) reageren met een "geactiveerde" alkylgroep 30 (organometaal-alkylgroep zoals R2MgBr, R2MgCl of R2Li) onder de vorming van de overeenkomstige tertiaire alcohol met formule (13), waarbij gebruik wordt gemaakt van de hierboven beschreven werkwijze.

35 De tertiaire alcohol met formule (13) wordt daarna behandeld met een alkylnitril (bijv. acetonitril, chloor-acetonitril) in de aanwezigheid van een zuur (bijv. zwavel- 1028559- 17 zuur, azijnzuur) onder de vorming van een beschermd tussen-product, dat op haar beurt wordt gesplitst met behulp van standaard methoden voor het afsplitsen van een stikstofbeschermende groep, zoals die welke beschreven zijn in 5 tekstboeken. Het resulterende aminozuur wordt daarna veresterd met behulp van de hierin beschreven werkwijze onder de vorming van het amine met formule (5).

Als alternatief kan het amine met formule (5) 10 waarin R1 en R2 beide dezelfde C^-C^-alkylgroep zijn en n=0, worden bereid volgens het volgende schema:

Schema 2 15 if jl ·4“Βγ -** jl ”}-Br -► O R1 R2 (14) <15> 20 χο· — "xot (16) (5) 25 waarin R1, R2 en Ra zijn zoals eerder gedefinieerd.

In een kenmerkende werkwijze laat men de ester met formule (14) reageren met een "geactiveerde" alkylgroep 30 (een organometaal-alkylgroep zoals R2MgBr, R2MgCl of R2Li) onder de vorming van de overeenkomstige tertiaire alcohol met formule (15), waarbij de hierboven beschreven werkwijze wordt gebruikt.

35 De tertiaire alcohol met formule (15) wordt daarna behandeld met een alkylnitril (bijv. acetonitril, chloor-acetonitril) in de aanwezigheid van een zuur (bijv. zwavel- 1028559- ______ ...----- 1 18 zuur, azijnzuur) onder de vorming van een beschermd tussen-product, dat op haar beurt wordt gesplitst met behulp van standaard methoden voor het afsplitsen van een stikstofbe-schermende groep zoals vermeld in tekstboeken, onder de 5 vorming van het broomamine (16).

Het resulterende broomamine (16) wordt behandeld met een geschikte palladiumkatalysator (bijv. [1,1'-bis-(difenylfosfino)ferroceen]-dichloorpalladium(II)) onder een 10 atmosfeer van koolstofdioxide met behulp van RaOH als oplosmiddel (bijv. MeOH, EtOH) bij verhoogde temperatuur (100°C) en druk (100 psi) onder de vorming van de ester met formule (5) .

15 Het keton met formule (9) waarin n=2, kan worden bereid door reductie van een alkeen met formule (17): 20

In een kenmerkende werkwijze wordt een oplossing van het olefine met formule (17) in een geschikt oplosmiddel (bijv. methanol, ethanol, ethylacetaat) behandeld met 25 een palladiumkatalysator (bijv. 10% palladium op koolstof) en geroerd onder een waterstofatmosfeer, eventueel onder verhoogde druk (bijv. 60 psi), bij een temperatuur tussen kamertemperatuur en 60°C gedurende 8-24 uur.

30 Het alkeen met formule (17) kan worden bereid door middel van een met palladium tot stand gebrachte koppeling van een geactiveerd olefine met een arylhalogenide met de formule (8) : 35 08) '1028559- 19

In een kenmerkende werkwijze wordt het arylhaloge-nide (18) gekoppeld aan een vinylester (bijv. methylacry-laat) in de aanwezigheid van een geschikte palladiumkataly-sator (bijv. tetrakis(trifenylfosfine)palladium(0) met de 5 formule Pd(PPh3)4, palladiumacetaat/tri-ortho-tolylfosfine met de formule Pd (OAc) 2/P (o-Tol) 3 of (difenylfosfino)ferro-cenyl-palladiumchloride met de formule dppfPdCl2) in een geschikt oplosmiddel (bijv. acetonitril, N,N-dimethylforma-mide, tolueen) , eventueel in de aanwezigheid van een base 10 zoals triethylamine bij een temperatuur tussen 40°C en 110°C gedurende 8-24 uur.

Het keton met formule (18) is een commercieel product.

15

Het amine met formule (5) waarin R1 en R2 beide H zijn en n 1 is, kan worden bereid volgens het volgende schema:

Schema 3

X A

T _ ü^j—(CIU ORa (19) (2°) 25

_. H-N^YV XnR

Hjj—(CH2)„ ORa 30 waarin R1, R2 en Ra zijn zoals eerder gedefinieerd.

In een kenmerkende werkwijze wordt het zuur met formule (19) bij voorkeur gereduceerd tot de overeenkomst!-35 ge alcohol (20) in de aanwezigheid van de ester. Dit kan worden uitgevoerd door de vorming van het acylimidazool of 1028559- 20 gemengde anhydride en daaropvolgende reductie met natrium-boorhydride of een ander geschikt reducerend middel.

De primaire alcohol met formule (20) wordt daarna 5 omgezet in een vertrekkende groep zoals mesylaat, tosylaat, bromide of jodide en verdrongen met een geschikte amine-nucleofiel. De voorkeursnucleofiel is het azide-ion, dat daarna kan worden gereduceerd tot het primaire amine via hydrogenatie of met trifenylfosfine. Alternatieve hydrofie-10 len zouden ammoniak of alkylaminen kunnen omvatten, zoals allylamine, en daaropvolgende afsplitsing van de alkylgroep onder de vorming van het amine.

Voor sommige van de stappen van de hierboven beschreven 15 werkwijze voor de bereiding van de verbindingen met formule (1) kan het noodzakelijk zijn om potentieel reactieve functies die men niet wil laten reageren, te beschermen en deze beschermende groepen daarna af te splitsen. In een dergelijke geval kan elke verenigbare beschermende rest 20 worden gebruikt. Bepaalde werkwijzen voor bescherming en verwijdering van bescherming zoals die welke beschreven zijn door T.W. GREENE (Protective Groups in Organic Synthe-sis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981) of door P.J. Kocienski (Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, 1994), 25 kunnen worden gebruikt.

Als alternatief kunnen verbindingen met de algemene formule (1) ook worden bereid volgens het volgende schema: 30 waarin R1, R2, Ra, Rb, Rc, n en Q* zijn zoals eerder gedefinieerd.

1028559-

Schema 4 21 Rï Rc N 1

RbR' R’lT^-W^ORa ' oh

5 i ^ T

<8) (21) 10 Rc ΗζΝ>ΤΥ^ι --Rb-N><rv^ R’^R* yHCH^Y°, Rb R'^lj^-ICH^Q, o o (23) (22)

PG

rh PGVqA^ (6)

HCT

20 X* N

jfj"i1>vYj-(CHAvQ'

Ho"S^ ^ i J (1)

HO

25 PG is een geschikte grote hydroxylbeschermende groep en is bij voorkeur TBDMS.

PG' is een geschikte hydroxylbeschermende groep zoals een 3 0 benzylgroep.

In een kenmerkende werkwijze wordt het zuur met formule (21) verkregen door hydrolyse van de ester met formule (8). Dit wordt tot stand gebracht door behandeling met een 35 waterig zuur of base (bijv. waterstofchloride, kaliumhy-droxide, natriumhydroxide of lithiumhydroxide), eventueel in de aanwezigheid van een oplosmiddel of mengsel van 1028559^ 22 oplosmiddelen (bijv. water, 1,4-dioxaan, tetrahydrofuran), bij een temperatuur gelegen tussen 20°C en 100°C gedurende een periode van 1-40 uur.

5 Amide met formule (22) wordt bereid door het koppelen van zuur (21) met een geschikt amine met formule (3), (3') of (3"). De koppeling wordt in het algemeen uitgevoerd in een overmaat van het amine als een zuurreceptor met een gebruikelijk koppelingsmiddel (bijv. 2-chloor-l,3-dimethylimida-10 zolidinum-hexafluorfosfaat, 1-(3-dimethylaminopropyl)-3- ethylcarbodiimide-hydrochloride of N, N-dicyclohexylcarbodi-imide), eventueel in de aanwezigheid van een katalysator (bijv. 1-hydroxybenzotriazool-hydraat of l-hydroxy-7-azabenzotriazool) en eventueel in de aanwezigheid van een 15 tertiaire aminebase (bijv. W-methylmorfoline, triethylamine of Ν,Ν-diisopropylethylamine). De reactie kan worden uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel zoals pyridine, N,N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxide, dichloormethaan of ethylacetaat, en bij een temperatuur 20 gelegen tussen 10°C en 40°C (kamertemperatuur) gedurende een periode van 1-24 uur.

Het amine (3), (3') of (3") is ofwel commercieel verkrijg baar of kan worden bereid met gebruikelijke werkwijzen die 25 bekend zijn bij een deskundige in het vak (bijv. reductie, oxidatie, alkylering, bescherming, verwijdering van bescherming enz.) vanuit commercieel verkrijgbaar materiaal.

Het amine met formule (23) kan worden bereid met behulp van 30 standaard methoden voor het afsplitsen van stikstofbescher-mende groepen, zoals die welke gevonden worden in het boek T.W. GREENE, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981.

35 Wanneer Rb of Rc = een α-methylbenzylgroep, omvat een kenmerkende werkwijze voor het verwijdering van de beschermende groep een behandeling van een oplossing van het I028559“ 23 beschermde amine met formule (22) in een geschikt oplosmiddel (bijv. methanol, ethanol, ethylacetaat) met een geschikte waterstofdonor zoals ammoniumformiaat of mierenzuur in de aanwezigheid van een geschikte palladiumkatalysator 5 (bijv. 20% palladiumhydroxide op koolstof) bij een temperatuur tussen 25°C en bij verhoogde temperatuur gedurende 1 - 4 uur.

Verbindingen met formule (1) kunnen worden verkregen door 10 reactie van het amine (23) met een bromide met formule (6). In een kenmerkende werkwijze kunnen amine (23) en bromide (6) samen worden verwarmd, eventueel in de aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel (bijv. tolueen of xyleen) en een geschikt tertiaire aminebase (bijv. N-methylmorfoline, 15 triethylamine of Ν,Ν-diisopropylethylamine) bij verhoogde temperatuur gedurende 18 - 48 uur.

i

Voor sommige van de stappen van de hierboven beschreven werkwijze voor de bereiding van de verbindingen met formule 20 (1) kan het noodzakelijk zijn om potentieel reactieve hydroxylfuncties die men niet wil laten reageren, te beschermen en om deze beschermende groepen vervolgens af te splitsen. In zo'n geval kunnen in het bijzonder werkwijzen voor bescherming en verwijdering van de bescherming worden 25 gebruikt zoals die welke beschreven zijn door T.W. GREENE (Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Inters-cience Publication, 1981) of door P.J. Kocienski (Protective Groups, Georg Thieme Verlag, 1994).

30 Alle bovengenoemde reacties en de bereidingen van de nieuwe uitgangsmaterialen die in de voornoemde werkwijzen worden gebruikt, zijn gebruikelijk en geschikte reagentia en reactieomstandigheden voor de uitvoering of bereiding daarvan alsook werkwijzen voor het isoleren van de gewenste 35 producten zullen welbekend zijn bij de deskundigen in het vak met verwijzing naar precedenten in de literatuur en de voorbeelden en bereidingen daarin.

1028559- ! 24

Ook kunnen de verbindingen met formule (1) alsook tussenproducten voor de bereiding daarvan worden gezuiverd volgens diverse welbekende werkwijzen, zoals bijvoorbeeld kristallisatie of chromatografie.

5

Verbindingen met formule (1) waarin - R1 en R2 onafhankelijk worden gekozen uit H en een Ci-C^-groep, 10 - n 0, 1 of 2 is en - Q1 een groep is die wordt gekozen uit: 15 R3 R4 x&r J<&~- 20 * RS , R6 *-NH-C^^-alkylgroep en een groep *-N(R8)-Qa-A, waarin 2 5 Q2 een enkele binding of een Cj-C^-alkyleen- groep is, R8 H of een Cj-C^-alkylgroep is, 30 p 1 of 2 is en A een C3-C10 -cycloalkylgroep is, waarbij 2 koolstofatomen of meer van deze cycloalkylgroep eventueel via een brug van één of meer 35 koolstofatomen verbonden zijn, een pyridyl- groep of een groep met de formule 1028559- 25 R3 R4 R> o, * R6 10 - R3, R4, Rsf R6 en R7 hetzelfde of verschillend zijn en worden gekozen uit H, een Cj-C^-alkylgroep, OR9, SR9, SOR9, S02R9, een halogeenatoom, CN, CF3, OCF3i COOR9, SO2NR9R10f CONR9R10, NR9R10, NHCOR10; 15 - R9 en R10 hetzelfde of verschillend zijn en worden gekozen uit H of een C^-C^-alkylgroep en het * staat voor het hechtingspunt aan de carbonylgroep,- of, indien geschikt, hun farmaceutisch aanvaardbare zouten 20 en/of isomeren, tautomeren, solvaten of isotoopvariaties daarvan, op voorwaarde dat, wanneer n 0 is, dan is Q1 niet -NHCH3 en wanneer n is 1 of 2, dan: 25 1) is Q1 een *-NH-C1-C4-alkylgroep of *-N(R8) -Q2-A, waarin A een C3-C10-cycloalkylgroep is, waarbij 2 kool stof atomen of meer van deze cycloalkylgroep via een brug van één of meer koolstofatomen verbonden zijn, en/of 30 2) wanneer één van de groepen R1 en R2 H is, dan is de andere niet CH3.

Een *-NH-C1-C4-alkylgroep met voorkeur is NH-isopropyl.

35 Voorkeursverbindingen met formule 1 zijn die waarin Q1 *-N(R8)-Q2-A is, waarin A C3-C10-cycloalkyl is waarbij 2 koolstofatomen of meer van dat cycloalkyl eventueel via een 1028559- 26 brug van één of meer koolstofatomen verbonden zijn, bij voorkeur cyclohexyl of adamantyl.

Met meer voorkeur is η 1, is Q2 CH2 of een binding en is A 5 C3-C10-cycloalkyl, waarbij 2 koolstofatomen of meer van dat cycloalkyl eventueel via een brug van één of meer koolstofatomen verbonden zijn, bij voorkeur cyclohexyl of adamantyl.

10 Andere voorkeursverbindingen met formule (I) zijn die waarin n 0 is.

Bij voorkeur is n 0 en is Q1 een groep met de formule > 20 of *-N(R8) -Q2-A, waarin Q2 een enkele binding of een Ci-C*-alkyleengroep is, R8 H is en A een naftylgroep is of R3 /R4 *^r

R7 K

30 waarin R3, R4, R5, R6 en R7 hetzelfde of verschillend zijn en worden gekozen uit H, een Ci-C^-alkylgroep, OR9, SR9, SOR9, een halogeenatoom, CF3< OCF3, COOR9, S02NR9R10, CONR9R10, NR9R10, NHCOR10, waarin ten minste 2 van de groepen R3 - R7 35 gelijk zijn aan H; 1028559- 27 waarbij R9 en R10 hetzelfde of verschillend zijn en worden gekozen uit H of een C1-C4-alkylgroep en het * staat voor het hechtingspunt aan de carbonylgroep.

5 Bij voorkeur is Q1

-CP “S-CO

10 of een groep *-N(R8) -Q2-A, waarin Q2 een enkele binding of een C^-C^-alkyleengroep is, R8 H of een Ci-C^-alkylgroep is en A een cyclopropylgroep, cyclobutylgroep, cyclopentyl-15 groep, cyclohexylgroep, cycloheptylgroep, adamantylgroep, naftylgroep is of een groep met de formule R3 R4 20 i-0 \-R5 rH6 waarin R3, R4, R5, R6 en R7 zijn zoals hierboven gedefi- 25 nieerd.

Bij voorkeur is A een groep met de formule R3 R4 " j-p- R7 R6 i 35 waarin R3, R4, R5, R6 en R7 worden gekozen uit H, een Ci-C^-alkylgroep, OR9, SR9, Cl, F, CF3, 0CF3, COOR9 en S02NR9R10 en 1028559·: ten minste 2 van de groepen R3 - R7 staan voor H, waarbij R9 en R10 hetzelfde of verschillend zijn en worden gekozen uit H of een Cj-C^-alkylgroep.

28 5 Bij voorkeur zijn R3, R4, R5, R6 en R7 hetzelfde of verschillend en worden ze gekozen uit H, CH3, 0H# OCH3, SCH3, OCH2CH3, Cl, F, CF3, OCF3, COOH, S02NH2 en staan ten minste 2 van de groepen R3 - R7 voor H.

10 Bij voorkeur zijn R3, R4, R5, R6 en R7 hetzelfde of verschillend en worden ze gekozen uit H, CH3, OH, 0CH3, OCH2CH3, Cl, F, CF3, 0CF3, COOH, S02NH2 en staan ten minste 3 van de groepen R3 - R7 voor H.

15 Bij voorkeur is R8 H, een methylgroep of een ethyl groep, met meer voorkeur H.

Bij voorkeur wordt Q2 gekozen uit een binding, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, 0C(CH3)2-CH2, -CH2-C(CH3)2- en -CH(CH3) -.

20

Bij voorkeur is n 0 of 1.

In de bovenstaande groepen van verbindingen hebben de volgende substituenten de voorkeur: 25 R1 en R2 zijn beide CH3 of R1 is H en R2 is CH3 of CH2-CH3 of R1 en R2 zijn beide.

Bij zondere voorkeur hebben de verbindingen met 30 formule (1) zoals beschreven in de paragraaf Voorbeelden hierna, d.w.z.: N-cycloheptyl-2- {3- [2J?) -2- ({ (2R) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethylJamino)propyl]fenyl}aceetamide; N- (cyclohexylmethyl) -2 - {3 - [ (2R) -2 - ({ (21?) -2-hydroxy-2- [4-3 5 hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino)propyl] fenyl }-N-methylaceetamide; 1028559- 29 N- [ (IS) -1-cyclohexylethyl]-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-hydroxymethyl)fenyl]ethyljamino)propyl]fe-nyl}aceetamide; 2- {3- [ (2J?) -2- ({ (2R) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-2- (3-hydroxyme-5 thyl)fenyl]ethyl}amino)propyl]fenyl}-N-isopropylaceetamide; W-cyclopentyl-2- {3- ({ (2R) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydro-xymethyl)fenyl]ethyl}amino)propyl]fenyl}aceetamide; N- (cyclobutylmethyl)-2-{3-[(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)propyl]fenyl}aceetamide; 10 N- (cyclopentylmethyl) -2- {3- [ (2R) - ({ (2J2) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethylJamino)propyl]fenylj-aceetamide; .N-cyclohexyl-2- {3 - [ (2J?) -2 - ({ (2R) -2-hydroxy-2 - [4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)propyl]fenyl}aceetamide; 15 N-cyclobutyl-2- {3- [ (2R) -2- ({ (2J?) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)propyl]fenyl}aceetamide; N- (cyclohexylmethyl) -2- {3- [ (2R) -2- ({ (2R) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethylJamino)propyl]fenyl}-aceetamide; 20 N- (cyclopropylmethyl) -2-{3- [ (2i?) -2- ({ (2R) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethylJamino)propyl]fenyl}-aceetamide; N- (cycloheptylmethyl) -2- {3- [ (2R) -2- ({ (2J?) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethylJamino)propyl]fenylj-25 aceetamide; W-l-adamantyl-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethylJamino)propyl]fenyl}aceetamide; N~ (1-adamantylmethyl) -2 - {3 - [ (2J?) -2 - ({ (2J?) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethylJamino)propyl]fenyl}-30 aceetamide; W-2-adamantyl-2-{3-[(2R)-2-({{2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethylJamino)propyl]fenyl}aceetamide; N- (2-cyclohexylethyl) -2-{3 - [ (2R) -2-hydroxy-2 - [4-hydroxy-3-(hydroxymethyl) fenyl] ethyl Jamino) propyl] fenyl} -JV-methyl-35 aceetamide;

W-cycloheptyl-2- {3- [ (2J?) -2-hydroxy-2 - [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl Jamino) propyl] fenyl J -jf\T-methylaceetamide; I

>1028559- 30 N-cyclohexyl-N-ethyl-2-{3-[(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)propyl]fenylJaceetamide; N- (2-cyclohexylethyl) -2-{3- [ (2J?) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)propyl]fenylJaceetamide; 5 N-(4-chloorbenzyl)-2-{3-[{2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)propyl]fenylJaceetamide; N- (2,6-dimethoxybenzyl) - 2-{3 - [ (2R) -2-hydroxy-2 - [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)propyl]fenylJaceetamide; N-benzyl-2- {3- [ (2J?) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxyme-10 thyl)fenyl]ethyl}amino)propyl]fenylJaceetamide; 4 -{(IR)-2-[(2-{3-[2-(3,4-dihydroisochinoline-2(1H)-yl)-2-oxoethyl]fenylJ-l,1-dimethylethyl)amino]-1-hydroxyethylJ-2-(hydroxymethyl)fenol; N- [2-fluor-5-(trifluormethyl)benzyl]-2-{3-[2-({(2R)-2-15 hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyljamino)-2-methylpropyl]fenyl}aceetamide; N- (2,6-dichloorbenzyl)-2-{3-[2-({ (2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3 - (hydroxymethyl) fenyl] ethylJamino) -2-methylpro-pyl]fenylJaceetamide; 20 2-(3- [2- ({ (2R) -2-hydroxy-2 - [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fe nyl] ethylJamino)-2-methylpropyl]fenylJ-N- [2-(methylthio)-benzyl]aceetamide; N- (2,3-dimethylbenzyl)-2-{3-[2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) -2-methylpro-25 pyl]fenylJaceetamide; 2-(3- [2- ({ (2J?) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyljamino) -2-methylpropyl] fenyl} -N- [3- (trifluorme-thyl)benzyl]aceetamide; N- [4-chloor-3- (trifluormethyl)benzyl] -2-{3 - [2 - ({ (21?) -2-30 hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenylJ aceetamide; N- [2-chloor-5- (trif luormethyl) benzyl] - 2-{3 - [2 - ({ (21?) -2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}aceetamide; 35 N- [3,5-bis (trif luormethyl) benzyl] -2- {3- [2- ({ (21?) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyljamino) -2-methyl-propyl]fenyl}aceetamide; 1028559- 31 N- [3-fluor-5-(trifluormethyl)benzyl]-2-{3- [2- ({ (2R) -2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}aceetamide; N- [2 - (4 - chloor fenyl )ethyl]-3-{2-[(2J?) -2 - hydroxy-2 - (4 -5 hydroxy-3-hydroxymethylfenyl)ethylamino]-2-methylpropyl}-benzamide ; 3- {2- [ (2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl) -ethylamino]-2-methylpropyl}benzamide; 3 - { 2 - [ (2R) -2 - hydroxy-2 - (4 - hydroxy-3-hydroxymethylfenyl) -10 ethylamino] -2-methylpropyl }N- [2- (4-trif luormethyl fenyl) -ethyl]benzamide; N- [2- (3,4-dichloorfenyl) ethyl] -3- {2- [ (2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl)ethylamino]-2-methylpropyl}-benzamide; 15 N- [2-(3,4-dimethylfenyl)ethyl]-3-{2-[(2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl)ethylamino]-2-methylpropyl}-benzamide ; 3 - {2- [ (2R) -2-hydroxy-2 - (4-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl) -ethylamino] -2-methylpropyl} -N- (2-naftaleen-2-ylethyl) benz-2 0 amide; N- (1,1-dimethyl-2-fenylethyl)-3-{2- [ (2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl)ethylamino]-2-methylpropyl}-benzamide; 3 - {2 - [ (2J?) -2 -hydroxy-2 - (4 -hydroxy-3 -hydroxymethylfenyl) -25 ethylamino] -2-methylpropyl} -N- (2-methyl-2-fenylpropyl)benz-amide; N-(4-chloorbenzyl)-3 -{2 -[[2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl)ethylamino]-2-methylpropyl}benzamide; N- (2,6-dimethoxybenzyl) - 2 -{3 -[2-({(2R)-2-hydroxy-2- [4 -30 hydroxy-3 - (hydroxymethyl) fenyl] ethyl }amino) ethyl] fenyl} -aceetamide; N- (3,4-dichloorbenzyl)-2-{3 - [2 - ({ (2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) ethyl] fenyl}-aceetamide; 35 JV-benzyl-2- {3- [2 - ({ (2R) -2-hydroxy-2 - [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl]ethyl}amino)ethyl]fenylJaceetamide; 1028559- 32 N- (2,3-dihydro-lJJ-indeen-2-yl) -2- {3- [2- ({ (2J?) -2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)ethyl]fenyl}-aceetamide; 2- {3- [2- ({ (21?) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fe-5 nyl]ethyl}amino)ethyl]fenyl}-N- (2-fenylethyl)aceetamide; 2- {3- [2- ({ (2J?) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl} amino) ethyl] fenyl}-N- (3-fenylpropyl)aceetamide; JV-benzyl-3- [ (2R) -2- ({ (2J?) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl]ethyl}amino)propyl]benzamide; 10 N- (3,4 -dichloorbenzyl )-3-[(2J?)-2-({(2J?) -2 - hydroxy-2 - [4 -hydroxy-3 -(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)propyl]benzamide; N-[2-fluor-5-(trifluormethylbenzyl]-3-[(2R)-2-({(2J?)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3 -(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)-15 propyl]benzamide; N- (2,6-dimethoxybenzyl) -3- [ (2J?) -2- ({ (2R) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethylJamino)propyl]benzamide ; N- [2-(4-chloorfenyl)benzyl]-3-[(2R)-2-({(2R)-2-hydroxy-2-20 [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl Jamino) propyl] benzamide ; N- (2,3-dihydro-lH-indeen-2-yl) -3- [ (2J?) -2- ({ (2R) -2-hydroxy- 2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl Jamino) propyl] -benzamide; 25 3- [ (2J?) -2- ({ (2 J2) - 2 - hydroxy - 2 - [4-hydroxy-3 - (hydroxymethyl) - fenyl]ethylJamino)propyl]-N- (2-fenylethyl)benzamide; 3- [ (2J?) -2- ({ (2R) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl)-fenyl] ethyl Jamino) propyl] -N- (IJ?) -1-fenylethyl] benzamide; 3- [ (2J?) -2- ({ (2J?) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) -30 fenyl]ethylJamino)propyl]-N- (3-fenylpropyl)benzamide; 4 - [ (IJ?) - 2- ({ (IJ?) - 2- [3 - (3,4 -dihydroisochinol ine- 2 (1H) -ylcarbonyl)fenyl]-1-methylethylJamino)-1-hydroxyethyl]-2-(hydroxymethyl)fenol; N- (2,3-dimethylbenzyl) - 3-[(2J?)-2-({(2J?) -2-hydroxy-2 - [4-35 hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethylJamino)propyl]benzamide ; 1028559- 33 N- (5, 6-diethy1-2,3-dihydro-1H-indeen-2-yl) - 3-[(2R) - 2-({ (2i?) -2-hydroxy-2 - [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] e-thyl}amino)propyl]benzamide; N- (4-chloorbenzyl) -3- [ (22¾) -2- ({ (22¾) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-5 3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)propyl]benzamide; 3- [ (22¾) -2- ({ (22¾) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) -fenyl]ethyl}amino)propyl]-N-fenylbenzamide; N- [4- (aminosulfonyl)benzyl] -3- [ (22¾) -2- ({ (2J?) -2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3 - (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) propyl]benz-10 amide; N- [2 - (3 - fluor fenyl) ethyl] - 3- [2 - ({ (22¾) -2 - hydroxy-2 - [4 -hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) -2-methylpro-pyl]benzamide; 3- [2- ( (2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] -15 ethyl}amino)-2-methylpropyl]-N~(2-pyrrolidine-l-ylethyl)-benzamide; N- [2 - (2,6-dichloorf enyl) ethyl] -3- [2- ({ (22¾) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) -2-methylpro-pyl]benzamide; 20 N- (2,3-dihydro-1H-indeen-2-ylmethyl)-3-[2-({(2R)-2-hydroxy- 2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyljamino) -2-methyl-propyl]benzamide; N- (2-{4- [ (butylamino) carbonyl] fenyl}ethyl) - 3- [2- ({ (2JR) - 2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)-2-2 5 methylpropyl]benzamide; 3- [2- ({ (22¾) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino)-2-methylpropyl]-N-{2-[2 -(fenylthio)fenyl ]ethyl}benzamide; N- (2-cyclohexylethyl) -3- [2- ({ (22¾) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3-30 (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) -2-methylpropyl)benzamide; 3- [2 - ({ (22?) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3 - (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) -2-methylpropyl] -N- (3-fenylpropyl)benzamide ; 1 3 - [2- ({ (22¾) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fe- 35 nyl]ethyl}amino) -2-methylpropyl] -N- (2-fenylethyl)benzamide; 1028559-: 34 N~ [2- (3,6-dichloor-2 -methylf enyl) ethyl] - 3- [2-({(2J?)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyljamino)-2-methylpropyl]benzamide; N- [2- (5-chloor-2-methoxyfenyl)ethyl]-3-[2-({(2R)-2-hydroxy-5 2- [4-hydroxy-3 - (hydroxymethyl) fenyl] ethyl Jamino) -2-methyl- propyl]benzamide; 3 - [2 -({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl] ethyljamino)-2-methylpropyl]-N-[2-(3-methoxyfenyl)-ethyl] benzamide ; 10 N- [2- (3-ethoxyfenyl) ethyl]-3-[2-({ (2R)- 2-hydroxy-2- [4 -hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) -2- methylpropyl] benzamide; 3 - [2 - ({ (2R) -2 -hydroxy-2 - [4 -hydroxy-3 - (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) -2-methylpropyl] -N-{2- [4- (3-pyrrolidine-l-15 ylpropoxy)fenyl]ethyl}benzamide; 3 - [2 - ({ (2J?) -2 - hydroxy-2 - [4- hydroxy-3 - (hydroxymethyl) fenyl] ethyljamino) -2-methylpropyl] -W-{2- (2- (3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]ethyl}benzamide; 3-[2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fe-20 nyl] ethyljamino) -2-methylpropyl] -N-{2- [3- (3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]ethylJ benzamide; N- [2- (4-chloorfenyl) ethyl] -N- 3- [2- ({ (2J2) -2-hydroxy-2 - [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl Jamino) -2-methylpropyl ]benzamide; 25 2-{3- [2- ({ (2J?) -2- hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fe nyl] ethyl Jamino) -2-methylpropyl]fenylJ-N- (3-pyrrolidine-1-ylpropyl)aceetamide; N-(cycloheptylmethyl)-2-{3-[2-({{2R)-2-hydroxy-2-[4-hy-droxy-3- (hydroxymethyl)fenyl]ethylJamino)-2-methylpro-30 pyl]fenyl}aceetamide; N-1 - adamantyl - 2 - {3 - [2 - ({ (2J?) - 2 - hydroxy-2 - [4 - hydroxy-3 -(hydroxymethyl) fenyl ] ethyljamino) -2 -methylpropyl] fenyl J -aceetamide; W-benzyl-2-{3- [2- ({ (2R) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxy-35 methyl)fenyl]ethyljamino)-2-methylpropyl]fenylJ-W-methyl- aceetamide; I028559* 35 N- [2- (4 - f luorf enyl) ethyl] - 3- [2- ({ (2J?) -2 -hydroxy-2 - [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl }amino) -2-methylpro-pyl]benzamide; 3 -[2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fe-5 nyl]ethyljamino)-2-methylpropyl]-N-[2-(4-fenoxyfenyl)-ethyl]benzamide; N- [2 - (4-ethoxyfenyl) ethyl]-3 - [2- ({ (2R)- 2-hydroxy-2 -[4 -hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) -2-methylpropyl ]benzamide; 10 N- [2-(4-ethylfenyl)ethyl]-3-[2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) -2-methylpropyl] benzamide; 3- [2- ({ (2J?) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyljamino) -2-methylpropyl] -N- [2- (6-methylpyridine-2-15 yl)ethyl]benzamide; 3 - [2 -({(2R)-2-hydroxy-2 -[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl] ethyl} amino) -2-methylpropyl]-N- [2-(6-methylpyridine-2-yl)ethyl]benzamide; 3- [2-({(2 J2)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fe-20 nyl] ethyljamino) -2-methylpropyl] -N- [2- (2-methoxyfenyl) e-thyl]benzamide; methyl-4- [ ({3- [2- ({ (2R) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyljamino) - 2-methylpropyl] benzoyl J amino) methyl ]benzoaat; 25 N- [4-(dimethylamino) benzyl]-3-[2-({ (2J?)-2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl Jamino) -2-methylpropyl] benzamide; N~{2- [3-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]ethylJ-3-[2-({(2R)-2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyljamino) -2-3 0 methylpropyl]benzamide; N- [2- (3-fluor-4-methylfenyl) ethyl] -3- [2- ({(2J?) -2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyljamino) -2-methylpropyl ]benzamide; N- [2- (2,3 -di fluor-4-methylfenyl)ethyl] -3 - [2 - ({ (21?)-2-35 hydroxy-2- [4-hydroxy-3 - (hydroxymethyl) fenyl] ethyljamino) -2-methylpropyl]benzamide; 1028559- 36 3 - [2 - ({ (21?) -2 - hydroxy-2 - [4 -hydroxy-3 - (hydroxymethyl) f e-nyl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]-N- (2-mesitylethyl)benzami-de; N- [2-(2,6-difluor-3-methylfenyl)ethyl]-3-[2-({ (2R)-2-5 hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]benzamide; N- [2- (6-chloor-2-f luor-3-methylfenyl) ethyl] -3- [2- ({ (21?) -2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]benzamide; 10 N- [2- (2-chloor-6-fluor-3-methylfenyl) ethyl] -3- [2- ({ (21?) -2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]benzamide; N- [2- (5-fluor-3-methylfenyl) ethyl] -3- [2- ({ (21?) -2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)-2-methylpro-15 pyl]benzamide; N-{ 2- [3-fluor-5- (trif luormethyl) fenyl] ethyl}-3- [2- ({ (2J?) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) -2-methylpropyl]benzamide; 3 - [2 - ({ (2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fe-20 nyl] ethyl}amino) -2-methylpropyl] -N- {2-[2-(trif luormethyl) -fenyl]ethyl}benzamide; 3 - [2 - ({ (2J?) -2 - hydroxy-2 - [4 - hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino)-2-methylpropyl]-N- [2-(2,4,5-trimethylfe-nyl)ethyl]benzamide; 25 3 - [2- ({ (2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fe nyl] ethyl }amino) -2-methylpropyl] -N- (2-pyridine-2-ylethyl) -benzamide; N- [2- (lH-benzimidazool-2-yl) ethyl] -3- [2- ({ (2J?) -2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)-2-methylpro-30 pyl]benzamide; 3 -[2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl] ethyljamino)-2-methylpropyl]-N-{2-[4-(morfoline-4-ylsulfonyl)fenyl]ethyl}benzamide; N- [2- (3-chloor-2-hydroxyfenyl) ethyl] -3- (2- ({ (2J?) -2-hydroxy-35 2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyljamino) - 2-methyl propyl ]benzamide; 1028559- i_ 37 N- [4-fluor-2- (trifluormethyl)benzyl] -3- [2- ({ (21?) -2-hydroxy- 2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl)fenyl]ethylJamino) -2-methyl-propyl]benzamide; N- (3-chloorbenzyl) -3- [2- ({ (21?) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3-5 (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) -2-methylpropyl] benzamide; N- (2-chloorbenzyl) -3 - [2- ({ (2R) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]benzamide; N- [2- (4,6-dimethylpyrimidine-2-yl) ethyl] -3- [2- ({ (21?) -2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethylJamino)-2-10 methylpropyl]benzamide; 3- [2- ({ (21?) - 2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl Jamino) -2-methylpropyl] -N- [2- (3-methylpyridine-2-yl)ethyl]benzamide; N- [2- (2-chloorfenyl) ethyl] - 3- [2 - ({ (21?) -2-hydroxy-2 - [4-15 hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl Jamino) -2-methylpro-pyl]benzamide; N- [2- (1-adamantyl) ethyl] - 3- [2 - ({ (21?) -2-hydroxy-2 - [4-hydroxy-3 - (hydroxymethyl)fenyl]ethylJ amino)-2-methylpropyl ]benzamide; j i 20 3-[2-({ (21?)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fe- ; nyl]ethylJamino)-2-methylpropyl]-N-[2-(1-naftyl)ethyl]benzamide ; N- [2- (2,6-dimethylfenyl) ethyl] -3- [2- ({ (21?) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyljamino) -2-methylpro-25 pyl]benzamide; 3- [2- ({ (21?) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyljamino) -2 -methylpropyl] -N- {2- [4- (methylthio) fenyl ]ethylJ benzamide; N- [2- (5-chloor-2-f luorfenyl) ethyl] - 3- [2 - ({ (21?) -2-hydroxy-2-30 [4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethylJamino)-2-methylpro pyl ] benzamide ; N- [2- (2-chloor-4-fluorfenyl) ethyl] -3- [2- ({ (21?) -2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethylJamino)-2-methylpropyl ]benzamide; 1028559- 38 3 - [2 - ({ (2R) -2 -hydroxy-2 - [4 -hydroxy-3 - (hydroxymethyl) fenyl] ethyljanrrino) -2-nEttylpxfyl] -N- [2- (4-mst±ac/·- 2,5-dim=tiylfaTyl) efcïyl] beraamde; N- [2- (2,3-dichloorfenyl) ethyl] -3- [2 - ({ (2R) -2-hydroxy-2 - [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) -2-methylpro-5 pyl]benzamide; 3 -[2 -({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl ] ethyl}amino)- 2-methylpropyl]-N-[2 -(4-methoxy-2,3 -dimethylfenyl)ethyl]benzamide; N- (2-bifenyl-4-ylethyl)-3-[2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-10 3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]benzami de; N- [2- (2,4 - dimethylfenyl) ethyl] - 3- [2 - ({ (2J?) -2-hydroxy-2 - (4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) -2-methylpro-pyl] benzamide; 15 N- [2- (2,3-dimethylfenyl) ethyl] -3- [2- ({ (2J2) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) -2-methylpro-pyl]benzamide; 3 - [2 - ({ (2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl] ethyl} amino) -2-methylpropyl]-N-{2-[3-(trifluormethyl)-20 fenyl)ethylJbenzamide; W- [2- (4-chloor-2-fluorfenyl) ethyl] -3- [2 - ({ (2R) -2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyljamino)-2-methylpropyl] benzamide; N- (2,5-dimethylbenzyl) -3- [2- ({ (2R) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-25 3- (hydroxymethyl)fenyl]ethyljamino)-2-methylpropyl]benzami de ; N- (3,4-dichloorbenzyl) - 3-{3 - [2 - ({ (2J?) -2-hydroxy-2 - [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyljamino) - 2-methylpropyl] fenyl}benzamide; 30 3-[2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fe nyl) ethyljamino)-2-methylpropyl]-N-{2-[4-(trifluormethoxy)-fenyl]ethylJbenzamide; 3 - [2 - ({ (2J?) -2-hydroxy-2 - [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyljamino)-2-methylpropyl]-N- [2-(4-hydroxyfenyl)-2-35 methylpropyl]benzamide; 1028559- 39 3-[2-({(21?)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fe-nyl] ethyl}amino) -2-methylpropyl] -N- [2- (4-hydroxy-3-methyl-fenyl)ethyl]benzamide; N- [2- (4-hydroxy-2,3-dimethylfenyl) ethyl] -3- [2- ({ (21?) -2-5 hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) -2-methylpropyl]benzamide; N-[2-(4-hydroxy-2,5-dimethylfenyl)ethyl]-3-[2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]benzamide; 10 N- (3,4 - di chl oorbenzyl) - 2-{3 - [2 - ({ (21?) -2-hydroxy-2 - [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) -2-methylpro-pyl]fenyl}aceetamide; N- (3,5-di chl oorbenzyl) - 2- {3- [2 - ({ (21?) -2-hydroxy-2 - [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) -2-methylpro-15 pyl]fenyl}aceetamide; 2-{3- [2- ({ (21?) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl ] ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-(pyridine-2-ylmethyl)aceetamide; N-ethyl-3- [2- ({ (21?) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3-(hydroxyme-20 thyl) fenyl] ethyl}amino) -2-methylpropyl] -N- (3-fenylpro-pyl)benzamide ; 3 - [2 - ({ (21?) -2- hydroxy-2 - [4- hydroxy-3 - (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) -2-methylpropyl] -N- [3- (4-hydroxyfenyl)propyl] benzamide ; 25 3-[2-({ (21?) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fe nyl] ethyljamino)-2-methylpropyl]-N-[2-(3-methylfenyl)-ethyl]benzamide; 3 - [2- ({ (21?) -2 - hydroxy-2- [4- hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl} amino) -2-methylpropyl]-N- [2-(6-methoxypyridine-3-30 yl)ethyl]benzamide; 3 - [2 - ({ (21?) -2 -hydroxy-2 - [4 -hydroxy-3 - (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino)-2-methylpropyl]-N-[3-(3-methoxyfenyl)-propyl]benzamide; N- [3- (4-chloorfenyl) propyl] - 3- [2 - ({ (21?) -2-hydroxy-2- [4-35 hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl Jamino) -2-methylpropyl ]benzamide; 1028559·; 40 3- [2 - ({ (21?) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxyraethyl) fe-nyl] ethylJamino) -2-methylpropyl] -N-{2- [4- (lH-pyrazool-1-yl)fenoxy]ethyl]benzamide; N- [2- (3,4-dif luorfenyl) ethyl] -3- [2- ({ (21?) -2-hydroxy-2- [4-5 hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl Jamino) -2-methylpropyl ]benzamide; 3 - [2- ({ (21?) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fe-nyl]ethylJamino)-2-methylpropyl]-N- (2-chinoline-5-ylethyl)-benzamide; en 10 N- [3-(2-ethyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)propyl]-3-[2-({ (21?) -2 -hydroxy-2 - [4 -hydroxy-3 - (hydroxymethyl) f enyl] -ethyl}amino)-2-methylpropyl]benzamide.

Volgens één aspect van de onderhavige uitvinding hebben in 15 het algemeen de verbindingen met formule (1) waarin de groep (CH2)n-C(=0)Q1 op de metapositie zit, de voorkeur.

De verbindingen met formule (1) kunnen eventueel ook worden omgezet in farmaceutisch aanvaardbare zouten. In 20 het bijzonder omvatten deze farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbinding met formule (1) de zuuradditiezouten en de basezouten (inclusief dizouten) daarvan.

Geschikte zuuradditiezouten worden gevormd van 25 zuren die niet-toxische zouten vormen. Voorbeelden omvatten het acetaat, adipaat, aspartaat, benzoaat, besylaat, bicarbonaat/carbonaat, bisulfaat/sulfaat, boraat, camsy-laat, citraat, cyclamaat, edisylaat, esylaat, formiaat, fumaraat, gluceptaat, gluconaat, glucuronaat, hexafluorfos-30 faat, hibenzaat, hydrochloride/chloride, hydrobromide/bromide, hydrojodide/jodide, waterstoffosfaat, isethionaat, D-en L-lactaat, malaat, maleaat, malonaat, mesylaat, methyl-sulfaat, 2-napsylaat, nicotinaat, nitraat, orotaat, oxa-laat, palmitaat, pamoaat, fosfaat/waterstof, fosfaat/fos-35 faatdiwaterstof, pyroglutamaat, saccharaat, stearaat, succinaat, tannaat, D- en L-tartraat, 1-hydroxy-2-naftoaat, tosylaat en xinafoaat.

1028559- 41

Geschikte basezouten worden gevormd van basen die niet-toxische zouten vormen. Voorbeelden omvatten de aluminium-, arginine-, benzathine-, calcium-, choline-, diethylamine-diolamine-, glycine-, lysine-, magnesium-, meglumine-, 5 olamine-, kalium-, natrium-, tromethamine- en zinkzouten.

Hemi-zouten van zuren en basen kunnen ook worden gevormd; bijvoorbeeld hemisulfaat- en hemicalciumzouten.

10 Voor een overzicht van geschikte zouten, zie Stahl en Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties,

Selection, and Use, Wiley-VCH, Weinheim, Duitsland (2002).

Farmaceutisch aanvaardbare zouten van verbindingen met 15 formule (1) kunnen met één of meer van drie werkwijzen worden bereid: (i) door de verbinding met formule (1) te laten reageren met het gewenste zuur of base; (ii) door een voor zuur of base labiele beschermende 20 groep te verwijderen van een geschikte voorloper van de verbinding met formule (1) of door ringope-ning van een geschikte cyclische voorloper, bijvoorbeeld een lacton of lactam, met behulp van het gewenste zuur of base; of 25 (iii) door het ene zout van de verbinding met formule (1) om te zetten in een ander door reactie met een geschikt zuur of base of door middel van een geschikte ionenuitwisselingskolom.

30 Alle drie de reacties worden in het algemeen uitgevoerd in oplossing. Het resulterende zout kan precipiteren en worden verzameld door filtratie of het kan worden teruggewonnen door verdamping van het oplosmiddel. De graad van ionisatie in het resulterende zout kan variëren van compleet geïoni- 35 seerd tot bijna ongeïoniseerd.

De verbindingen van de uitvinding kunnen in zowel ongesol-vateerde als gesolvateerde vormen voorkomen. De term 1028559- 42 'solvaat' wordt hierin gebruikt om een moleculair complex te beschrijven dat de verbindingen van de uitvinding en een stoichiometrische hoeveelheid van één of meer farmaceutisch aanvaardbare oplosmiddelmoleculen omvat, bijvoorbeeld 5 ethanol. De term 'hydraat' wordt gebruikt wanneer dit oplosmiddel water is.

Binnen het kader van de uitvinding vallen complexen zoals clathraten, geneesmiddel-gastheer inclusiecomplexen waarin, 10 in tegenstelling tot de bovengenoemde solvaten het geneesmiddel en de gastheer in stoichiometrische of niet-stoichi-ometrische hoeveelheden aanwezig zijn. Ook omvat worden complexen van het geneesmiddel die twee of meer organische en/of anorganische componenten bevatten die in stoichiome-15 trische of niet-stoichiometrische hoeveelheden aanwezig kunnen zijn. De resulterende complexen kunnen geïoniseerd, gedeeltelijk geïoniseerd of ongeïoniseerd zijn. Voor een overzicht van dergelijke complexen, zie J. Pharm. Sci. 64 (8), 1269-1288, van Haleblian (Augustus 1975).

20

Hierna omvatten alle verwijzingen naar verbindingen met formule (1) verwijzingen naar zouten, solvaten en complexen daarvan en naar solvaten en complexen van zouten daarvan.

25 De verbindingen van de uitvinding omvatten verbindingen met formule (1) zoals hiervoor gedefinieerd, inclusief alle polymorfe en kristalvormen daarvan, prodrugs en isomeren daarvan (waaronder optische, geometrische en tautomere isomeren) zoals hieronder gedefinieerd en met isotopen 30 gemerkte verbindingen met formule (1).

Zoals aangegeven vallen zogenaamde 'prodrugs' van de verbindingen met formule (1) ook binnen het kader van de uitvinding. Bepaalde derivaten van verbindingen met formule 35 (1) die zelf weinig of geen farmacologische activiteit hoeven te hebben, kunnen dus, wanneer ze worden toegediend in of op het lichaam, worden omgezet in verbindingen met 1028559- 43 formule (1) met de gewenste activiteit, bijvoorbeeld door hydrolytische splitsing. Dergelijke derivaten worden 'prodrugs' genoemd. Verdere informatie over het gebruik van prodrugs kan worden gevonden in 'Pro-drugs as Novel Delive-5 ry Systems deel 14 ACS Symposium Series (T. Higuchi en W. Stella) en 'Bioreversible Carriers in Drug Design', Perga-mon Press, 1987 (red. E.B. Roche, American Pharmaceutical Assocation).

10 Prodrugs volgens de uitvinding kunnen bijvoorbeeld worden geproduceerd door geschikte functionaliteiten die in de verbindingen met formule (1) aanwezig zijn, te vervangen door bepaalde resten die bij de deskundigen in het vak bekend zijn als 'pro-resten' zoals bijvoorbeeld beschreven 15 in "Design of Prodrugs" door H. Bundgaard (Elsevier, 1985).

Enkele voorbeelden van prodrugs volgens de uitvinding omvatten: 20 (i) wanneer de verbinding met formule (1) een carbon- zuurfunctie (-COOH) bevat, een ester daarvan, bijvoorbeeld een verbinding waarin het waterstofatoom van de carbonzuurfunctie van de verbinding met formule (1) vervangen is door een (C^Ce) alkyl- 25 groep; (ii) wanneer de verbinding met formule (1) een alcohol- functie (-OH) bevat, een ether daarvan, bijvoorbeeld een verbinding waarin het waterstofatoom van 30 de alcoholfunctie van de verbinding met formule (1) vervangen is door een (C^CJ alkanoyloxymethyl-groep; en (iii) wanneer de verbinding met formule (1) een primaire

35 of secundaire aminofunctie (-NH2 of -NHR, waarin R

* H) bevat, een amide daarvan, bijvoorbeeld een verbinding waarin, naar het geval is, één of beide 1028559- 44 waterstofatomen van de aminofunctie van de verbinding met formule (1) vervangen is/zijn door een (Ci-Cl0) alkanoylgroep is.

5 Verdere voorbeelden van vervangende groepen in overeenstemming met de voorgaande voorbeelden en voorbeelden van andere typen van prodrugs kunnen worden gevonden in de hierboven genoemde referenties.

10 Bovendien kunnen bepaalde verbindingen met formule (1) zelf werken als prodrugs van andere verbindingen met formule (1) .

Ook vallen binnen het kader van de uitvinding metabolieten 15 van verbindingen met formule (1), dat wil zeggen verbindingen die in vivo worden gevormd na toediening van het geneesmiddel. Sommige voorbeelden van metabolieten in overeenstemming met de uitvinding omvatten: 2 0 (i) wanneer de verbinding met formule (1) een methyl- groep bevat, een hydroxymethylderivaat daarvan (-CH3 -> -CH2OH) ; (ii) wanneer de verbinding met formule (1) een alkoxy- 25 groep bevat, een hydroxyderivaat daarvan (-OR -> -CH2OH) ; (iii) wanneer de verbinding met formule (1) een tertiaire aminogroep bevat, een secundair aminoderivaat 30 daarvan (-N^R2 -> -NHR1 of -NHR2) ; (iv) wanneer de verbinding met formule (1) een secun daire aminogrpep bevat, een primair derivaat daarvan (-NHR1 -> -NH2) ; 1028559- 35 45 (v) wanneer de verbinding met formule (1) een fenyl- rest bevat, een fenolderivaat daarvan (-Ph -> -PhOH); en 5 (vi) wanneer de verbinding met formule (1) een amide- groep bevat, een carbonzuurderivaat daarvan (-CONH2 -> COOH).

Verbindingen met formule (1) die één of meer asymmetrische 10 koolstofatomen bevatten, kunnen voorkomen als twee of meer stereoisomeren. Wanneer een verbinding met formule (1) een alkenyl- of alkenyleengroep bevat, zijn geometrische cis/trans (of Z/E) isomeren mogelijk. Wanneer de verbinding bijvoorbeeld een keto-structuur bevat, zijn isomeren in 15 elkaar om te zetten via een lage oximgroep of een aromatische rest. Energiebarrière en tautomeer isomerisme ('tauto-merisme') kan voorkomen. Dit kan de vorm aannemen van protontautomerisme in verbindingen met formule (1) die bijvoorbeeld een imino-, keto- of oximgroep bevatten, of 20 zogenaamd valentietautomerisme in verbindingen die een aromatische rest bevat. Daaruit volgt dat een enkele verbinding meer dan één type isomerisme kan vertonen.

Ook vallen binnen het kader van de onderhavige uitvinding 25 alle stereoisomeren, geometrische isomeren en tautomere vormen van de verbindingen met formule (1) , waaronder verbindingen die meer dan één type isomerisme vertonen, en mengsel van één of meer daarvan. Ook omvat worden zuuraddi-tie- of basezouten, waarin het tegenion optisch actief is, 30 bijvoorbeeld d-lactaat of 1-lysine, of racemische mengsels, bijvoorbeeld dl-tartraat of dl-arginine.

Cis/trans-isomeren kunnen worden gescheiden met gebruikelijke technieken die welbekend zijn bij de deskundigen in 35 het vak, bijvoorbeeld chromatografie en fractionele kristallisatie .

1028559-s i 46

Gebruikelijke technieken voor de bereiding/isolatie van individuele enantiomeren omvatten chirale synthese vanuit een geschikte optisch zuivere voorloper of scheiding van het racemaat (of het racemaat van een zout of derivaat) met 5 behulp van bijvoorbeeld chirale hoge druk-vloeistofchroma-tografie (HPLC).

Als alternatief kan men het racemaat (of een racemische voorloper) laten reageren met een geschikte optisch actieve 10 verbinding, bijvoorbeeld een alcohol of, in het geval dat de verbinding met formule (1) een zure of basische rest bevat, een zuur of base zoals wijnsteenzuur of 1-fenyl-ethylamine. Het resulterende diastereomere mengsel kan worden gescheiden door chromatografie en/of fractionele 15 kristallisatie en één van de diastereoisomeren kan of beide kunnen worden omgezet in het (de) zuivere enantiomeer(meren) met middelen die welbekend zijn bij een deskundige in het vak.

20 Chirale verbindingen van de uitvinding (en chirale voorlopers daarvan) kunnen worden verkregen in een enantiomeer verrijkte vorm met behulp van chromatografie, in het algemeen HPLC, op een asymmetrische hars met een mobiele fase die bestaat uit een koolwaterstof, in het algemeen 25 heptaan of hexaan, met 0-50 vol.% isopropanol, in het algemeen 2% - 20%, en 0 - 5 vol. % van een alkylamine, in het algemeen 0,1% diethylamine. Concentrering van het eluaat geeft het verrijkte mengsel.

30 Stereoisomere conglomeraten kunnen worden gescheiden met gebruikelijke technieken die bekend zijn bij de deskundigen in het vak - zie bijvoorbeeld "Stereochemistry of Organic Compounds" van E.L. Eliel (Wiley, New York, 1994).

35 Volgens één aspect van de onderhavige uitvinding heeft het {R, R)-stereoisomeer met de onderstaande formule, waarin R1 een waterstofatoom is en R2 een C1-C4-alkylgroep 1028559- 47 is, bij voorkeur een methylgroep, en n en Q1 zijn zoals hierboven gedefinieerd, in het algemeen de voorkeur:

5 ?H H

j^nXY)-tovq*

HO^V R1 R* Y

I o

HO

10 waarin n en Q1 zijn zoals hierboven gedefinieerd voor 15 verbindingen met formule (1).

De onderhavige uitvinding omvat alle farmaceutisch aanvaardbare met een isotoop gemerkte verbindingen met formule (1) waarin één of meer atomen vervangen zijn door atomen 20 met hetzelfde atoomgetal, maar een atoommassa of massagetal verschillend van de atoommassa of het massagetal die overheerst in de natuur.

Voorbeelden van isotopen voor inbouw in de verbindingen van 25 de uitvinding omvatten isotopen van waterstof, zoals 2H en 3H, van koolstof, zoals “C, 13C en 14C, van chloor, zoals 36C1, van fluor, zoals 18F, van jood, zoals 123I en 125I, van stikstof, zoals 13N en 15N, van zuurstof, zoals 150, 170 en 1B0, van fosfor, zoals 32P, en van zwavel, zoals 35S.

30

Bepaalde met een isotoop gemerkte verbindingen met formule (1), bijvoorbeeld die waarin een radioactief isotoop ingebouwd is, zijn bruikbaar in studies naar de weefselver-deling van geneesmiddelen en/of substraten. De radioactieve 35 isotopen tritium, d.w.z. 3H. en koolstof-14, d.w.z. 14C, zijn bijzonder bruikbaar voor dit doel met het oog op het gemak van inbouw en gemakkelijke detectiemiddelen.

I028559- 48

Substitutie met zwaardere isotopen zoals deuterium, d.w.z. 2H, kunnen bepaalde therapeutische voordelen opleveren die resulteren uit een grotere metabole stabiliteit, bijvoorbeeld een verhoogde in vivo halfwaardetijd of verlaagde 5 doseringsvereisten, en daarom kunnen ze in bepaalde omstandigheden de voorkeur hebben.

Substitutie met positronemitterende isotopen, zoals UC, 18F, 150 en 13N, kunnen bruikbaar zijn in Positron Emissie 10 Topografie (PET) studies voor het onderzoeken van sub-straat-receptor-bezetting.

Met een isotoop gemerkte verbindingen met formule (1) kunnen in het algemeen bereid worden met gebruikelijke 15 technieken die bekend zijn bij de deskundigen in het vak, of met werkwijzen analoog aan die welke beschreven worden in de bijgaande Voorbeelden en Bereidingen met behulp van een geschikt met een isotoop gemerkt reagens in plaats van het eerder gebruikte niet-gemerkte reagens.

20

Farmaceutisch aanvaardbare solvaten volgens de uitvinding omvatten die waarin het kristallisatie-oplosmiddel met een isotoop gesubstitueerd kan zijn, bijv. D20, d6-aceton, d6-DMSO.

25

De verbindingen met formule (1), hun farmaceutisch aanvaardbare zouten en/of afgeleide vormen zijn waardevolle farmaceutisch actieve verbindingen die geschikt zijn voor de therapie en profylaxe van talloze stoornissen waarbij de 3 0 /32-receptor betrokken is of waarbij agonisme van deze receptor heilzaam kan zijn, in het bijzonder de allergische en niet-allergische luchtwegziekten, maar ook bij de behandeling van andere ziekten zoals, maar niet beperkt tot die van het zenuwstelsel, voortijdige weeën, congestieve 35 hartinsufficiëntie, depressie, ontstekings- en allergische huidziekten, psoriasis, proliferatieve huidziekten, glaucoom en bij aandoeningen, waarbij het verlagen van de 1028559- 49 zuurgraad van de maag voordelig is, in het bijzonder bij maag- en peptische zweren.

De verbindingen met formule (1) en hun farmaceu-5 tisch aanvaardbare zouten en afgeleide vormen zoals hierboven genoemd kunnen volgens de uitvinding worden toegediend aan dieren, bij voorkeur aan zoogdieren en in het bijzonder aan mensen, als farmaceutica voor therapie en/of profylaxe. Ze kunnen als zodanig worden toegediend, in mengsels met 10 elkaar of in de vorm van farmaceutische preparaten die als actief bestanddeel een werkzame dosis van ten minste één verbinding met formule (1), farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan en/of afgeleide vormen bevatten, naast gebruikelijke farmaceutisch onschadelijke hulpstoffen en/of 15 additieven.

De verbindingen met formule (1) , hun farmaceutisch aanvaardbare zouten en/of afgeleide vormen kunnen worden gevriesdroogd, gesproeidroogd of onder verdampen gedroogd 20 om een vaste prop, een poeder of een film van kristallijn of amorf materiaal te geven. Drogen met microgolven of radiofrequentie kan voor dit doel worden gebruikt.

De verbindingen met formule (1) , hun farmaceutisch aan-25 vaardbare zouten en/of afgeleide vormen kunnen alleen worden toegediend of in combinatie met andere geneesmiddelen en ze zullen in het algemeen worden toegediend als een formulering in associatie met één of meer farmaceutisch aanvaardbare hulpstoffen. De term "hulpstof' wordt hierin 30 gebruikt om elk bestanddeel anders dan de verbinding van de uitvinding te beschrijven. De keuze van hulpstof zal in grote mate afhangen van de betreffende toedieningswijze.

De verbindingen van de uitvinding kunnen oraal worden 35 toegediend. Orale toediening kan inslikken omvatten, zodat de verbinding het maagdarmkanaal binnenkomt, of toediening aan de wang of onder de tong kan worden toegepast, waardoor 1028559- 50 de verbinding direct vanuit de mond de bloedstroom binnenkomt .

Formuleringen die geschikt zijn voor orale toediening, 5 omvatten vaste formuleringen zoals tabletten, capsules met vaste deeltjes, vloeistoffen of poeders, zuigtabletten (waaronder met vloeistof gevulde), kauwtabletten, multi- of nanodeeltjes, gels, vaste oplossingen, liposomen, films, bolletjes, sprays en vloeibare formuleringen.

10

Vloeibare formuleringen omvatten suspensies, oplossingen, stropen en elixers. Dergelijke formuleringen kunnen worden toegepast als vulmiddelen in zachte of harde capsules en in het algemeen omvatten ze een drager, bijvoorbeeld water, 15 ethanol, polyethyleenglycol, propyleenglycol, methylcellu-lose of een geschikte olie en één of meer emulgerende middelen e/of suspendeermiddelen. Vloeibare formuleringen kunnen worden bereid door een vaste stof in de oude vorm terug te brengen, bijvoorbeeld vanuit een zakje.

20

De verbindingen van de uitvinding kunnen ook worden gebruikt in snel oplossende, snel desintegrerende doserings-vormen zoals die welke beschreven zijn in Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986, van Liang en Chen 25 (2001) .

Voor tabletdoseringsvormen kan, afhankelijk van de dosis, het geneesmiddel 1-80 gew.% van de doseringsvorm uitmaken, meer kenmerkend 5 - 60 gew.% van de doseringsvorm.

30 Naast het geneesmiddel bevatten tabletten in het algemeen een desintegreermiddel. Voorbeelden van desintegrerende middelen omvatten natriumzetmeelglycollaat, natriumcarboxy-methylcellulose, calciumcarboxymethylcellulose, microkris-tallijne cellulose, met lagere alkylgroepen gesubstitueerde 35 hydroxypropylcellulose, zetmeel, voorgegeleerd zetmeel en natriumalginaat. In het algemeen zal het desintegrerende I028559- 51 middel 1-25 gew.%, bij voorkeur 5-20 gew.% van de doseringsvorm uitmaken.

Bindmiddelen worden in het algemeen gebruikt om plakkende 5 kwaliteiten aan een tabletformulering te verlenen. Geschikte bindmiddelen omvatten microkristallijne cellulose, gelatine, suikers, polyethyleenglycol, natuurlijke en synthetische gommen, polyvinylpyrrolidon, voorgegeleerd zetmeel, hydroxypropylcellulose en hydroxypropylmethylcel-10 lulose. Tabletten kunnen ook verdunningsmiddelen bevatten, zoals lactose (monohydraat, gesproeidroogd monohydraat, watervrij en dergelijke), mannitol, xylitol, dextrose, saccharose, sorbitol, microkristallijne cellulose, zetmeel en dibasisch calciumfosfaat-dihydraat.

15

Tabletten kunnen eventueel ook oppervlakte-actieve middelen bevatten, zoals natriumlaurylsulfaat en polysorbaat 80, en glijmiddelen zoals siliciumdioxide en talk. Indien aanwezig, kunnen oppervlakte-actieve middelen 0,2 - 5 gew.% van 20 de tablet uitmaken en glijmiddelen kunnen 0,2-1 gew.% van de tablet uitmaken.

Tabletten bevatten in het algemeen ook smeermiddelen zoals magnesiumstearaat, calciumstearaat, zinkstearaat, natrium-25 stearylfumaraat en mengsels van magnesiumstearaat met natriumlaurylsulfaat. Smeermiddelen zullen in het algemeen 0,25 - 10 gew.%, bij voorkeur 0,5 - 3 gew.% van de tablet uitmaken.

30 Andere mogelijke bestanddelen omvatten antioxidanten, smaakmiddelen, conserveermiddelen smaakmaskerende middelen.

Karakteristieke tabletten bevatten tot ongeveer 80% geneesmiddel, tussen ongeveer 10 gew.% en ongeveer 90 gew.% 35 bindmiddel, tussen ongeveer 0 gew.% en ongeveer 85 gew.% verdunningsmiddel, tussen ongeveer 2 gew.% en ongeveer 10 1028559*! 52 gew.% desintegreermiddel en tussen ongeveer 0,25 gew.% en ongeveer 10 gew.% smeermiddel.

Tabletmengsels kunnen direct worden samengeperst of met een 5 roller om tabletten te vormen. Tabletmengsels of gedeelten van mengsels kunnen als alternatief nat, droog of als smelt worden verkorreld, een smelt kan men laten stollen of ze kunnen worden geëxtrudeerd vóór tablettering. De uiteindelijke formulering kan één of meer lagen omvatten en kan 10 bekleed of onbekleed zijn; zij kan zelfs ingekapseld zijn.

De formulering van tabletten wordt besproken in Pharmaceu-tical Dosage Forms: Tablets, deel 1, door H. Lieberman en L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980).

15

Eetbare orale films voor menselijk of veterinair gebruik zijn in het algemeen vouwbare in water oplosbare of in water zwelbare dunne filmdoseringsvormen, die snel in oplossing gebracht kunnen worden of plakken aan het slijm-20 vlies en in het algemeen bevatten ze een verbinding met formule (1), een filmvormend polymeer, een bindmiddel, een oplosmiddel, een bevochtigingsmiddel, een weekmaker, een stabiliserend of emulgator, een viscositeitmodificerend middel en een oplosmiddel. Sommige componenten van de 25 formulering kunnen meer dan één functie vervullen.

De verbinding met formule (1) kan in water oplosbaar of onoplosbaar zijn. Een in water oplosbare verbinding maakt in het algemeen 1 gew.% tot 80 gew.%, meer kenmerkend 20 30 gew.% tot 50 gew.% van de opgeloste stoffen uit. Minder oplosbare verbindingen kunnen een grote aandeel van het preparaat vormen, in het algemeen tot 88 gew.% van de opgeloste stoffen. Als alternatief kan de verbinding met formule (1) in de vorm van bolletjes bestaand uit meerdere 35 deeltjes zijn.

1028559- 53

Het filmvormende polymeer kan worden gekozen uit natuurlijke polysacchariden, eiwitten of synthetische hydrocolloiden en in het algemeen is het aanwezig in het bereik van 0,01 -99 gew.%, meer kenmerkend in het bereik van 30 - 80 gew.%.

5

Andere mogelijke bestanddelen omvatten antioxidanten, kleurstoffen, smaakstoffen en smaakversterkers, conserveermiddelen, speekselstimulerende middelen, koelmiddelen, co-oplosmiddelen (waaronder oliën), verzachtende middelen, 10 vulmiddelen, schuimremmende middelen, oppervlakte-actieve middelen en smaakmaskerende middelen.

Films volgens de uitvinding worden in het algemeen bereid door drogen onder verdamping van dunne waterige films 15 bekleed op een aftrekbare ondersteunende drager of papier. Dit kan worden gedaan in een droogoven of koker, in het algemeen een gecombineerde bekleder-droger, of door vriesdrogen of onder vacuüm.

20 Vaste formuleringen voor orale toediening kunnen zo worden geformuleerd dat ze direct en/of gemodificeerd worden afgegeven. Formuleringen voor gemodificeerde afgifte omvatten vertraagde, langdurige, gepulste, gecontroleerde, gerichte en geprogrammeerde afgifte.

25

Geschikte formuleringen voor gemodificeerde afgifte voor de doelstellingen van de uitvinding worden beschreven in Amerikaans Octrooischrift 6.106.864. Details van andere geschikte afgiftetechnieken zoals hoog-energetische disper-30 sies en osmotische en beklede deeltjes zijn te vinden in Pharmaceutical Technology On-line 25(2), 1-14, van Verma et al. (2001). Het gebruik van kauwgum om gecontroleerde afgifte bereiken, wordt beschreven in WO 00/35298.

35 De verbindingen van de uitvinding kunnen ook direct in de bloedstroom, in spier of in een intern orgaan worden toegediend. Geschikte manieren voor parenterale toediening 1028559- 54 omvatten intraveneus, intra-arterieel, intraperitoneaal, intrathecaal, intraventriculair, intra-urethraal, intras-ternaal, intracraniaal, intramusculair en subcutaan. Geschikte instrumenten voor parenterale toediening omvatten 5 naald- (waaronder micronaald) injectors, naaldvrije injec-tors en infuustechnieken.

Parenterale formuleringen zijn in het algemeen waterige oplossingen die hulpstoffen kunnen bevatten zoals zouten, 10 koolhydraten en bufferende middelen (bijv. tot een pH van 3 - 9), maar voor sommige toepassingen kunnen ze beter worden geformuleerd als een steriele niet-waterige oplossing of als een gedroogde vorm voor gebruik samen met een geschikte drager zoals steriel pyrogeenvrij water.

15

De bereiding van parenterale formuleringen onder steriele omstandigheden, bijvoorbeeld door vriesdrogen, kan gemakkelijk tot stand worden gebracht met behulp van standaard farmaceutische technieken die welbekend zijn bij de deskun-20 digen in het vak.

De oplosbaarheid van verbindingen met formule (1) die gebruikt worden bij de bereiding van parenterale oplossingen, kan worden verhoogd door het gebruik van geschikte 25 formuleringstechnieken, zoals de inbouw van oplosbaarheid-verhogende middelen.

Formuleringen voor parenterale toediening kunnen worden geformuleerd voor directe en/of gemodificeerde afgifte. 30 Formuleringen voor gemodificeerde afgifte omvatten vertraagde, langdurige, gepulste, gecontroleerde, gerichte of . geprogrammeerde afgifte. Verbindingen van de uitvinding kunnen dus worden geformuleerd als een vaste, half-vaste of thixotrope vloeistof voor toediening als een geïmplanteerd 35 depot, dat gemodificeerde afgifte van de actieve verbinding verschaft. Voorbeelden van dergelijke formuleringen omvat- 1028559- 55 ten stents bekleed met geneesmiddel en microsferen van poly(dl-melkzuur-coglycol)zuur (PGLA).

De verbindingen van de uitvinding kunnen ook topisch worden 5 toegediend aan de huid of slijmvlies, dat wil zeggen dermaal of transdermaal. Kenmerkende formuleringen voor dit doel omvatten gels, hydrogels, lotions, oplossingen, crèmes, zalven, fijne poeders, wondverband, schuim, films, huidpleisters, wafels, implantaten, sponzen, vezels, 10 zwachtels en micro-emulsies. Liposomen kunnen ook worden gebruikt. Kenmerkende dragers omvatten alcohol, water, minerale olie, vloeibare vaseline, witte vaseline, glycerine, polyethyleenglycol en propyleenglycol. Middelen die het doordringen versterken, kunnen ook worden ingebouwd - zie 15 bijvoorbeeld J. Pharm. Sci. 88 (10) 955-958, van Finnin en Morgan (oktober 1999).

Andere manieren van topische toediening omvatten afgifte door middel van elektroporatie, iontoforese, fonoforese, 20 sonoforese en injectie met een micronaald of naaldvrij (bijv. Powderject™, Bioject™ enz.).

Formuleringen voor topische toediening kunnen worden geformuleerd voor directe en/of gemodificeerde afgifte. 25 Formuleringen voor gemodificeerde afgifte omvatten vertraagde, langdurige, gepulste, gecontroleerde, gerichte en geprogrammeerde afgifte.

De verbindingen van de uitvinding kunnen ook intranasaal of 30 door inhalatie worden toegediend, in het algemeen in de vorm van een droog poeder (ofwel alleen of als een mengsel, bijvoorbeeld in een droog mengsel met lactose, of als een deeltje met gemengde componenten, bijvoorbeeld gemengd met fosfolipiden, zoals fosfatidylcholine) vanuit een inhaleer-35 toestel voor droog poeder of als een aërosolspray vanuit een onder druk staande houder, pomp, spray, verstuiver (bij voorkeur een verstuiver met elektrohydrodynamica om een 1028559* 56 fijne nevel te produceren) , of een vernevelaar, met of zonder gebruik van een geschikt drijfgas, zoals 1,1,1,2-tetrafluorethaan of 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropaan. Voor intranasaal gebruik kan het poeder een biologisch plakmid-5 del omvatten, bijvoorbeeld chitosan of cyclodextrine.

De onder druk staande houder, pomp, spray, verstuiver of vernevelaar bevat een oplossing of suspensie van de verbinding (en) van de uitvinding, die bijvoorbeeld ethanol, 10 waterige ethanol of een geschikt alternatief middel voor het dispergeren, in oplossing brengen of langdurige afgifte van het actieve middel bevat(ten), één of meer drijfgassen als oplosmiddel en eventueel een oppervlakte-actief middel, zoals sorbitantrioleaat, oliezuur of een oligomelkzuur.

15 Vóór gebruik in een droog poeder- of suspensieformulering wordt het geneesmiddelproduct heel fijn gemaakt tot een grootte die geschikt is voor afgifte door inhalatie (in het algemeen kleiner dan 5 micron). Dit kan tot stand worden 20 gebruikt met elke geschikte verpulverwerkwijze, zoals vermalen met een spiraalstraal, vermalen met een vloeibaar bedstraal, bewerking met superkritische vloeistof om nanodeeltjes te vormen, homogenisatie onder hoge druk, of sproeidrogen.

25

Capsules (gemaakt van bijvoorbeeld gelatine of hydroxypro-pylmethylcellulose), blisters en patronen voor gebruik in een inhaleertoestel of poederblazer kunnen zo geformuleerd worden dat ze een poedermengsel van de verbinding van de 30 uitvinding, een geschikte poedergrondstof zoals lactose of zetmeel of een prestatiemodificerend middel zoals 1-leuci-ne, mannitol of magnesiumstearaat bevatten. De lactose kan watervrij zijn of in de vorm van het monohydraat, bij voorkeur de laatste. Andere geschikte hulpstoffen omvatten 35 dextraan, glucose, maltose, sorbitol, xylitol, fructose, saccharose en trehalose.

1028559·; 57

Een geschikte oplossing als formulering voor gebruik in een verstuiver met elektrohydrodynamica om een fijne nevel te produceren kan 1 /xg - 2 0 mg van de verbinding van de uitvinding per aandrijfhandeling bevatten en het aandrijf-5 volume kan variëren van 1 μΐ tot 100 μΐ. Een kenmerkende formulering kan een verbinding met formule (1), propyleen-glycol, steriel water, ethanol en natriumchloride omvatten. Alternatieve oplosmiddelen die gebruikt kunnen worden in plaats van propyleenglycol, omvatten glycerol en polyethy-10 leenglycol.

Geschikte smaakstoffen zoals menthol of levomenthol, of zoetstoffen zoals saccharine of natriumsaccharine, kunnen aan die formuleringen van de uitvinding die bedoeld voor 15 geïnhaleerde/intranasale toediening.

Formuleringen voor geïnhaleerde/intranasale toediening kunnen worden geformuleerd voor directe en/of gemodificeerde afgifte met behulp van bijvoorbeeld PGLA. Gemodificeerde 20 afgifteformuleringen omvatten vertraagde, langdurige, gepulste, gecontroleerde, gerichte en geprogrammeerde afgifte.

In het geval van droog poederinhaleertoestellen en aëroso-25 len wordt de doseringseenheid bepaald door middel van een klep die een afgemeten hoeveelheid aflevert. Eenheden in overeenstemming met de uitvinding zijn in het algemeen zo gerangschikt dat een afgemeten dosis of "puff" met 0,001 mg - 10 mg van de verbinding met formule (1) wordt toegediend. 30 De totale dagelijkse dosis zal in het algemeen liggen in het bereik van 0,001 mg - 40 mg, wat kan worden toegediend in een enkele dosis of, meer gebruikelijk, als doses verdeeld over de dag.

35 De verbindingen met formule (1) zijn bijzonder geschikt voor toediening door inhalatie.

1028559- 58

De verbindingen van de uitvinding kunnen rectaal of vaginaal worden toegediend, bijvoorbeeld in de vorm van een zetpil, pessarium of klysma. Cacaoboter is een traditionele grondstof voor zetpillen, maar er kunnen diverse alterna-5 tieven worden gebruikt naar het uitkomt.

Formuleringen voor rectale/vaginale toediening kunnen worden geformuleerd voor directe en/of gemodificeerde afgifte. Formuleringen voor gemodificeerde afgifte omvatten 10 vertraagde, langdurige, gepulste, gecontroleerde, gerichte en geprogrammeerde afgifte.

De verbindingen van de uitvinding kunnen ook direct op het oog of oor worden toegediend, in het algemeen in de vorm 15 van druppels van een suspensie of oplossing van microdeel-tjes in isotone, op pH gestelde, steriele zoutoplossing. Andere formuleringen die geschikt zijn voor toediening op het oog of het oor, omvatten zalven, biologisch afbreekbare (bijv. absorbeerbare gelsponzen, collageen) en niet biolo-20 gisch afbreekbare implantaten, wafels, lenzen en deeltjes-vormige of vesikelvormige systemen, zoals niosomen of liposomen. Een polymeer zoals verknoopt polyacrylzuur, polyvinylalcohol, hyaluronzuur, een cellulosepolymeer, bijvoorbeeld hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcel-25 lulose of methylcellulose, of een heteropolysaccharidepo-lymeer, bijvoorbeeld gelangom, kan worden ingebouwd samen met een conserveermiddel zoals benzalkoniumchloride. Dergelijke formuleringen kunnen ook worden afgeleverd via iontoforese.

30

Formuleringen voor toediening op het oog of het oor kunnen worden geformuleerd voor directe en/of gemodificeerde afgifte. Formuleringen voor gemodificeerde afgifte omvatten vertraagde, langdurige, gepulste, gecontroleerde, gerichte 35 of geprogrammeerde afgifte.

1028559- 59

De verbindingen van de uitvinding kunnen worden gecombineerd met oplosbare macromoleculaire entiteiten, zoals cyclodextrine en geschikte derivaten daarvan of polymeren met polyethyleenglycol, teneinde hun oplosbaarheid, oplos-5 snelheid, smaakmaskering, biologische beschikbaarheid en/of stabiliteit voor gebruik in één van de voornoemde toedie-ningswijzen te verbeteren.

Geneesmiddel-cyclodextrine-complexen blijken bijvoorbeeld 10 in het algemeen bruikbaar voor de meeste doseringsvormen en toedieningsroutes. Zowel inclusie- als niet-inclusiecom-plexen kunnen worden gebruikt. Als een alternatief voor directe complexvorming met het geneesmiddel kan het cyclodextrine worden gebruikt als een hulpadditief, d.w.z. als 15 een drager, verdunningsmiddel of oplossend middel. Voor deze doelstelling worden meestal alfa-, bèta- en gamma-cyclodextrinen gebruikt, waarvan voorbeelden gevonden kunnen worden in de Internationale Octrooiaanvragen WO 91/11171, WO 94/02518 en WO 98/55148.

20

Voor zover het wenselijk kan zijn om een combinatie van actieve middelen toe te dienen, bijvoorbeeld voor het doel een bepaalde ziekte of aandoening te behandelen, ligt het binnen het kader van de onderhavige uitvinding dat twee of 25 meer farmaceutische preparaten, waarvan er ten minste één een verbinding volgens de uitvinding bevat, op geschikte wijze worden gecombineerd in de vorm van een kit die geschikt is voor gelijktijdige toediening van de preparaten.

30

De kit van de uitvinding omvat twee of meer afzonderlijke farmaceutische preparaten, waarvan er ten minste één een verbinding met formule (1) volgens de uitvinding bevat, en middelen voor het apart bevatten van deze preparaten, zoals 35 een houder, verdeelde fles of verdeelde folieverpakking. Een voorbeeld van een dergelijke kit is de bekende blister- if 028 559 - 60 verpakking, die gebruikt wordt voor het verpakken van tabletten, capsules en dergelijke.

De kit van de uitvinding is bijzonder geschikt voor het 5 toedienen van verschillende doseringsvormen, bijvoorbeeld parenteraal, voor het toedienen van de afzonderlijke preparaten met verschillende doseringsintervallen, of voor het titreren van de afzonderlijke preparaten tegen elkaar. Als hulp bij de volgzaamheid omvat de kit in het algemeen 10 aanwijzingen voor toediening en hij kan voorzien zijn van een zogenaamd geheugensteuntje.

Voor toediening aan menselijke patiënten ligt de totale dagelijkse dosis van de verbindingen van de uitvinding in 15 het algemeen in het bereik van 0,001 mg - 5000 mg, natuurlijk afhankelijk van de toedieningswijze. Een intraveneuze dagelijkse dosis kan bijvoorbeeld slechts 0,001 mg - 40 mg vereisen. De totale dagelijkse dosis kan worden toegediend in een enkele dosis of in verdeelde doses en kan naar het 20 oordeel van de arts vallen buiten het kenmerkende bereik zoals hierin gegeven.

Deze doseringen zijn gebaseerd op een gemiddelde menselijke patiënt met een gewicht van ongeveer 65 kg - 70 kg. De arts 25 zal zeker in staat zijn om doses te bepalen voor patiënten wier gewicht valt buiten dit bereik, zoals kleine kinderen en ouderen.

Om alle twijfel weg te nemen omvatten verwijzingen hierin 30 naar "behandeling" verwijzingen naar genezende, verzachtende en profylactische behandeling.

Volgens een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding kunnen de verbindingen met formule (1) of 35 farmaceutisch aanvaardbare zouten, afgeleide vormen of preparaten daarvan ook worden gebruikt als een combinatie met één of meer additionele therapeutische middelen voor I028559” 61 gelijktijdige toediening aan een patiënt om een bepaald gewenst therapeutisch eindresultaat te verkrijgen, zoals de behandeling van pathofysiologisch relevante ziekteprocessen, waaronder, maar niet beperkt tot (i) bronchoconstric-5 tie, (ii) ontsteking, (iii) allergie, (iv) weefselvernieti-ging, (v) tekenen en symptomen zoals ademtekort, hoest. De tweede en verdere additionele therapeutische middelen kunnen ook een verbinding met formule (1) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, afgeleide vormen of preparaten 10 daarvan zijn, of één of meer van de in het vakgebied bekende 02-agonisten. Meer in het algemeen zullen de tweede en verdere therapeutische middelen worden gekozen uit een andere klasse van therapeutische middelen.

15 Zoals hierin gebruikt is het de bedoeling dat de termen "gelijktijdige toediening", "gelijktijdig toegediend" en "in combinatie met", wanneer ze verwijzen naar de verbindingen met formule (1) en één of meer andere therapeutische middelen, het volgende betekenen en verwijzen 20 naar en omvatten: 1 T 028559·: gelijktijdige toediening van een dergelijke combinatie van verbinding(en) met formule (1) en therapeutisch(e) middel(en) aan een patiënt 25 die behandeling behoeft, wanneer dergelijke componenten samen geformuleerd zijn in een enkele doseringsvorm, die deze componenten op praktisch hetzelfde tijdstip aan de patiënt afgeeft, 30 * nagenoeg gelijktijdige toediening van een dergelijke combinatie van verbinding(en) met formule (1) en therapeutisch(e) middel(en) aan een patiënt die behandeling behoeft, wanneer 35 dergelijke componenten apart van elkaar gefor muleerd zijn in afzonderlijke doseringsvormen, die praktisch op hetzelfde tijdstip door de 62 patiënt genomen worden, waarna deze componenten op praktisch hetzelfde tijdstip in de patiënt vrijkomen, 5 1 achtereenvolgende toediening van een dergelij ke combinatie van verbinding(en) met formule (1) en therapeutisch(e) middel(en) aan een patiënt die behandeling behoeft, wanneer dergelijke componenten apart van elkaar zijn 10 geformuleerd in afzonderlijke doseringsvormen, die op achtereenvolgende tijdstippen door de patiënt worden genomen met een aanzienlijk tijdsinterval tussen elke toediening, waarna deze componenten op aanzienlijk verschillende 15 tijdstippen in de patiënt vrijkomen; en * achtereenvolgende toediening van een dergelij- i ke combinatie van verbinding(en) met formule (1) en therapeutisch (e) middel (en) aan een 20 patiënt die behandeling behoeft, wanneer der gelijke componenten samen geformuleerd zijn in een enkele doseringsvorm, waaruit deze componenten op een gecontroleerde manier vrijkomen, waarna de tegelijkertijd, achtereenvolgend 25 en/of overlappend worden toegediend aan de patiënt op dezelfde en/of verschillende tijdstippen, waarbij elk gedeelte via ofwel dezelfde of een andere route 30 kan worden toegediend.

Geschikte voorbeelden van andere therapeutische middelen die gebruikt kunnen worden in combinatie met de verbinding(en) met formule (1) of farmaceutisch aanvaardba-35 re zouten, afgeleide vormen of preparaten daarvan, omvatten, maar zijn op geen enkele manier beperkt tot: 1028559- 63 (a) 5-lipoxygenase(5-LO)-remmers of agonisten van 5-lipoxygenaseactiverend (FLAP) eiwit, (b) leukotrieenantagonisten (LTRA's), waaronder LTB4, LTC4, LTD4 en LTE4, 5 (c) histaminereceptorantagonisten, waaronder Hl- en H3-antagonisten, (d) <*!- en a2-adrenoceptoragonistische vasoconstrictor- sympathomimetische middelen voor gebruik als decongestivum, 10 (e) muscarine-M3-receptorantagonisten of anticholiner- ge middelen, (f) PDE-remmers, bijv. PDE3-, PDE4- en PDE5-remmers, i (g) theofylline, (h) natriumcromoglycaat, 15 (i) COX-remmers, zowel niet-selectieve als selectieve COX-1- of C0X-2-remmers (NSAID's), (j) orale en geïnhaleerde glucocorticosteroïden, zoals DAGR (gedissocieerde agonisten van de corticoïdre-ceptor), 20 (k) monoklonale antilichamen die actief zijn tegen endogene ontstekingsentiteiten, (l) anti-tumornecrosefactor (anti-TNF-α) middelen, (m) adhesinemolecuulremmers, waaronder VLA4-antagonisten, 25 (n) kinine-Bi- en -B2-receptorantagonisten, (o) immuunonderdrukkende middelen, (p) remmers van matrixmetalloproteasen (MMP's), (q) antagonisten van tachykinine NKX, NK2 en NK3, (r) elastaseremmers, 30 (s) adenosine-A2a-receptoragonisten, (t) remmers van urokinase, (u) verbindingen die werken op dopaminereceptoren, bijv. D2-agonisten, (v) modulatoren van de NF^-route, bijv. IKK-remmers, 35 (w) modulatoren van cytokinesignaleringsroutes zoals p38 MAP-kinase, syk-kinase of JAK-kinaseremmer, 1028559- 64 (x) middelen die geclassificeerd kunnen worden als mucolytica of middelen tegen hoest, (y) antibiotica, (z) HDAC-remmers en 5 (aa) PI3-kinaseremmers.

Volgens de onderhavige uitvinding hebben combinaties van de verbindingen met formule (1) met: H3-antagonisten, 10 - Muscarine-M3-receptorantagonisten, PDE4-remmers, glucocorticoïden, adenosine-A2 a-receptoragoni sten, modulatoren van cytokinesignaleringsroutes, zoals 15 p38 MAP-kinase of syk-kinase, of leukotrieenantagonisten (LTRA'a), waaronder antagonisten van LTB4, LTC4, LTD4 en LTE4, de voorkeur.

20 Volgens de onderhavige uitvinding hebben combina ties van de verbindingen met formule (1) met: glucocorticosteroïden, in het bijzonder geïnhaleerde glucocorticosteroïden met verlaagde systemische bijwerkingen, waaronder prednison, 25 prednisolon, flunisolide, triamcinolon-aceto- nide, beclomethason-dipropionaat, budesonide, fluticason-propionaat, ciclesonide en mometa-son-furoaat, of 30 - muscarine-M3-receptorantagonisten of anticho- linerge middelen, waaronder in het bijzonder ipratropiumzouten, met name het bromide, tιοί ropiumzouten, met name het bromide, oxitropi-umzouten, met name het bromide, perenzepine en 35 telenzepine, verder de voorkeur.

1028559- 65

Het moet duidelijk zijn dat alle verwijzingen hierin naar behandeling genezende, verzachtende en profylactische behandeling omvatten. De nu volgende beschrijving betreft de therapeutische toepassingen waarvoor de verbin-5 dingen met formule (1) aangewend kunnen worden.

De verbindingen met formule (1) hebben het vermogen om te interageren met de /32-receptor en daardoor hebben ze een breed bereik aan therapeutische toepassingen, zoals 10 verderop zal worden beschreven, vanwege de essentiële rol die de /32-receptor speelt in de fysiologie van alle zoogdieren.

Daarom heeft een verder aspect van de onderhavige 15 uitvinding betrekking op de verbindingen met formule (1) of farmaceutisch aanvaardbare zouten, afgeleide vormen daarvan of preparaten daarvan voor gebruik in de behandeling van ziekten, stoornissen en aandoeningen waarbij de /32-receptor betrokken is. Meer specifiek heeft de onderhavige uitvin-20 ding betrekking op de verbindingen met formule (1) of farmaceutisch aanvaardbare zouten, afgeleide vormen of preparaten daarvan voor gebruik in de behandeling van ziekten, stoornissen en aandoeningen, die worden gekozen uit de groep die bestaat uit: 25 * astma van elk type, etiologie of pathogenese, in het bijzonder astma die een lid is dat

wordt gekozen uit de groep die bestaat uit atopische astma, niet-atopische astma, aller-30 gische astma, atopische bronchiale door IgE

veroorzaakte astma, bronchiale astma, essentiële astma, werkelijke astma, intrinsieke astma veroorzaakt door pathofysiologische verstoringen, extrinsieke astma veroorzaakt door mi-35 lieufactoren, essentiële astma van onbekende of onduidelijke oorzaak, niet-atopische astma, bronchitische astma, emfysemateuze astma, door H028559- 66 inspanning geïnduceerde astma, door allergeen geïnduceerde astma, door koude lucht geïnduceerde astma, beroepsastma, infectieve astma veroorzaakt door een bacterie-, schimmel-, 5 protozoön- of virusinfectie, niet-allergische astma, beginnende astma, het kortademig kind-syndroom en bronchiolytis, * chronische of acute bronchoconstrictie, chro- 10 nische bronchitis, obstructie van de kleine luchtwegen en emfyseem, * obstructieve of ontstoken luchtwegziekten van elk type, etiologie of pathogenese, in het 15 bijzonder een obstructieve of ontstoken lucht- wegziekte die een lid is dat wordt gekozen uit de groep die bestaat uit chronische eosino-fiele longontsteking, chronische obstructieve longziekte (COPD), COPD die chronische bron-2 0 chitis, longemfyseem of dyspnoe wel of niet geassocieerd met COPD omvat, COPD die wordt gekenmerkt door irreversibele, progressieve luchtwegobstructie, het volwassen respiratoir distress-syndroom (ARDS), uitbarsting van 25 overgevoeligheid van de luchtwegen als gevolg van een andere geneesmiddeltherapie en lucht-wegziekte die geassocieerd is met pulmonale hypertensie, 30 * bronchitis van elk type, etiologie of pathoge nese, in het bijzonder bronchitis die een lid is dat wordt geselecteerd uit de groep die bestaat uit acute bronchitis, acute laryngo-tracheale bronchitis, bronchitis door arachi-35 donzuur, bronchitis door catarre, bronchitis door kroep, droge bronchitis, infectieuze astmatische bronchitis, productieve bronchi 1028559- 67 tis, bronchitis door stafylokokken of strep-tokokken en vesiculaire bronchitis, * acuut longletsel, 5 * bronchiêctasie van elk type, etiologie of pathogenese, in het bijzonder bronchiêctasie die een lid is dat wordt gekozen uit de groep die bestaat uit cylindrische bronchietasis, 10 bronchiêctasie met blaasvorming, fusiforme bronchiêctasie, capillaire bronchiêctasie, cystische bronchiêctasie, droge bronchiêctasie en folliculaire bronchiêctasie.

15 Weer een verder aspect van de onderhavige uitvin ding heeft ook betrekking op het gebruik van de verbindingen met formule (1) of farmaceutisch aanvaardbare zouten, afgeleide vormen of preparaten daarvan voor de productie van een geneesmiddel met /32-agonistische activiteit. In het 20 bijzonder heeft de onderhavige uitvinding betrekking op het gebruik van de verbindingen met formule (1) of farmaceutisch aanvaardbare zouten, afgeleide vormen of preparaten daarvan voor de productie van een geneesmiddel voor de behandeling van β2-gestuurde ziekten en/of aandoeningen, in 25 het bijzonder de hierboven opgesomde ziekten en/of aandoeningen.

Dientengevolge verschaft de onderhavige uitvinding een bijzonder interessante werkwijze om een zoogdier, 30 waaronder een menselijk wezen, te behandelen met een effectieve hoeveelheid van een verbinding met formule (1) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, een afgeleide vorm of een preparaat daarvan. Meer precies gezegd, de onderhavige uitvinding verschaft een bijzonder interessante 35 werkwijze voor de behandeling van /32-gestuurde ziekten en/of aandoeningen in een zoogdier, waaronder een menselijk wezen, in het bijzonder de hierboven opgesomde ziekten 1028559- 68 en/of aandoeningen, die het aan dit zoogdier toedienen van een effectieve hoeveelheid van een verbinding met formule (1) of farmaceutisch aanvaardbare zouten en/of afgeleide vormen daarvan omvat.

5

De volgende voorbeelden illustreren de bereiding van de verbindingen met de formule (1):

Voorbeeld 1: N-cycloheptyl-2-{3-[ (21?) -2-({ (2R)-2-hydroxy-2-10 [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino)propyl] fe-nyl}aceetamide

OH

HCT

Ammoniumf luoride (98 mg, 2,64 mmol) werd in één portie 20 toegevoegd aan een geroerde oplossing van 2-{3-[ (2J?)-2-({(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino)propyl] fenyl}-N-cyclohep-tylaceetamide (Bereiding 1) (150 mg, 0,26 mmol) in methanol (3 ml) en water (1,5 ml) bij kamertemperatuur. Het reactie-25 mengsel werd 18 uur verwarmd bij 40°C en daarna liet men het afkoelen tot kamertemperatuur. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en het residu werd opgelost in ethylacetaat (30 ml) en water (20 ml) , de organische laag werd afgescheiden, gewassen met pekel (10 ml), gedroogd 30 (magnesiumsulfaat) en het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd onder de vorming van een heldere olie. Deze werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie op silicagel, waarbij geëlueerd werd met dichloormethaan : methanol : ammoniak (90:10:1 op volumebasis) onder de 35 vorming van de titelverbinding als een wit schuim (87 mg) . lH-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ = 7,25 - 7,00 (6H, m) , 6,85 (1H, d), 4,58 (3H, m), 3,80 (1H, m), 3,40 (2H, s), 2,95 (2H, m), 1028559- 69 2,75 (2H, m), 2,58 (1H, m), 1,83 (2H, m), 1,70 - 1,40 (10H, m), 1,05 (3H, d) ppm.

LRMS (elektrospray) : m/z [M+Na]+ 477, [M-H]' 453.

5 j 1028559- 70

Voorbeeld 2: N-(cyclohexylmethyl)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2- hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyljami-no)propyl]fenyl} -N-xnethylaceetaxnide 5 f h ?H* r^i

HOXJ ch3 KJ O

10 HO

Bereid vanuit 2-{3-[ (2J2)-2-({ (21?)-2-{ [tert-butyl (dimethyl ) silyl)oxy}-2- [4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl] -ethylJamino)propyl]fenyl}-N- (cyclohexylmethyl)-N-methyla-15 ceetamide (Bereiding 2) met behulp van de werkwijze van voorbeeld 1 onder de vorming van de titelverbinding als een wit schuim.

1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ = 7,21 (2H, m) , 7,00 (4H, m) , 6,68 (1H, d) , 4,61 (3H, m) , 3,71 (2H, s) , 3,31 (2H, m) , 20 3,20 (2H, m) , 2,91 (5H, m) , 2,71 (2H, m) , 2,60 (1H, m) , 1,70 (5H, m) , 1,22 (4H, m) , 1,04 (3H, d) , 0,95 (2H, m) ppm.

LRMS (elektrospray) : m/z [M+H]+ 469, [M+Na]+ 491.

Voorbeeld 3: N- [ (IS)-1-cyclohexylethyl]-2-{3-[ (212) -2- 25 ({ (2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]- ethyl}amino)propyl]fenyl}aceetamide

OH

| Η H

30 ch3 XX* o XC

HO 3 HO^ ^ 35 Bereid vanuit 2-{3-[ (21?) -2-({ (2i?) -2-{ [tert-butyl (dimethyl ) silyl]oxy}-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl] -ethyl Jamino) propyl] fenyl} -N- [ (IS) -1-cyclohexylethyl] aceet- 1028559- 71 amide (Bereiding 3) met behulp van de werkwijze van voorbeeld 1 onder de vorming van de titelverbinding als een wit schuim.

^-NMR (400 MHz, CD3OD) : 6 = 7,20 (4H, m) , 7,01 (2H, dd) , 5 6,71 (1H, d) , 4,60 (3H, m) , 3,62 (1H, m) , 3,48 (1H, d) , j 3,41 (1H, d) , 2,85 (2H, m) , 2,63 (2H, m) , 2,58 (1H, dd) , 1,60 (5H, m), 1,40 - 1,02 (10H, m), 0,93 (2H, m) ppm.

LRMS (elektrospray) : m/z [M+H]+ 469, [M+Na]+ 491.

| 10 Voorbeeld 4: 2-{3- [ (2J?) -2- ({ (2R) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino)propyl] f enyl} -27- isopropyl-aceetamide

OH

XY^n"OTYVyCH3 CH3 O CH3

HCT

20

Bereid uit 2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)si-lyl]oxy}-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}ami-25 no)propyl]fenyl}-N-isopropylaceetamide (Preparaat 4) met behulp van de werkwijze van voorbeeld 1 onder de vorming van de titelverbinding als een wit schuim.

^-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ = 7,22 (1H, d) , 7,18 - 7,16 (1H, d), 7,12 - 7,10 (1H, d), 7,07 (1H, s), 7,04 - 6,99 (2H, t), 30 6,71 - 6,69 (1H, d), 4,63 - 4,60 (3H, m), 3,97 - 3,90 (1H, m) , 3,41 (2H, s) , 2,98 - 2,93 (1H, q) , 2,91 - 2,86 (1H, dd) , 2,74 - 2,70 (2H, dd) , 2,60 - 2,55 (1H, dd) , 1,13 -1,11 (6H, d), 1,08 - 1,07 (3H, d) ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M+H]+ 401, [M-H]' 399.

35 1028559·; 72

Voorbeeld 5: N-cyclopentyl-2-{3-[ (212) -2-({ (2R) -2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3 - (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino)propyl] fe-nyl}aceetamlde

OH

j/^VaY'o H0^ 10

Bereid vanuit 2- {3- [ (2J?) -2 - ({ (2R) -2- { [tert-butyl (dimethyl) -silyl]oxy}-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl}ethyl}ami-no)propyl] fenyl}-JV-cyclopentylaceetamide (Bereiding 5) met 15 behulp van de werkwijze voor voorbeeld 3 onder de vorming van de titelverbinding als een wit schuim.

1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7,22 (1H, d), 7,18 - 7,16 (1H, d) , 7,11 - 7,09 (1H, d), 7,06 (1H, s), 7,04 - 6,98 (2H, t) , 6,71 - 6,69 (1H, d) , 4,63 - 4,60 (3H, m) , 4,10 - 4,04 (1H, 20 m) , 3,42 (2H, s) , 2,98 - 2,93 (1H, q) , 2,90 - 2,85 (1H, dd), 2,74 - 2,69 (2H, dd), 2,60 - 2,55 (1H, dd), 1,94-1,86 (2H, m) , 1,73 - 1,65 (2H, m) , 1,62 - 1,54 (2H, m) , 1,47 - 1,39 (2H, m) , 1,08 - 1,07 (3H, d) ppm.

LRMS (elektrospray) : m/z [M+H]+ 427, [M-H]' 425.

25 CHN-analyse: gevonden C 68,48%, H 8,20%, N 6,35%; C25H34N2O4+0,66H2O vereist C 68,49%, H 8,12%, N 6,39%.

Voorbeeld 6: N- (cyclobutylmethyl)-2-{3-[ (2J?) -2-({ (21?) -2- hydroxy-2- [4-hydroxy-3 - (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}ami-30 no)propyl]fenyl}aceetamide

°H

HO

35 J

HO^ 1028559- 73

Bereid vanuit 2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl) silyl]oxy}-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl] -ethyl }amino) propyl] fenyl} -N- (cyclobutylmethyl) aceetamide (Bereiding 6) met behulp van de werkwijze voor voorbeeld 1 5 onder de vorming van de titelverbinding als een wit schuim. XH-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ = 7,22 (1H, d) , 7,18 - 7,16 (1H, d), 7,12 - 7,10 (1H, d), 7,07 (1H, s), 7,04 - 6,99 (2H, t), 6.71 - 6,69 (1H, d) , 4,62 - 4,59 (3H, m) , 3,44 (2H, s) , 3,18 - 3,17 (2H, d) 2,97 - 2,92 (1H, q), 2,90 - 2,85 (1H, 10 dd) , 2,73 - 2,69 (2H, dd) , 2,60 - 2,55 (1H, dd) , 2,50 -2,43 (1H, m), 2,04 - 1,97 (2H,m), 1,92 - 1,78 (2H, m), 1,72 - 1,63 (2H, m), 1,08 - 1,06 (3H, d) ppm.

LRMS (elektrospray) : m/z [M+H]+ 427, [M-H]' 425.

CHN-analyse: gevonden C 68,24%, H 8,09%, N 6,39%; 15 C25H34N204 + 0,75HzO vereist C 68,23%, H 8,13%, N 6,37%.

Voorbeeld 7: N-(cyclopentylmethyl)-2-{3-[(2Λ)-2-({(2R)-2- hydroxy-2- [4-hydroxy-3 - (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}ami-no)propyl]fenyl}aceetamide

20 OH

Pr^Vvvv^^ CH3 o

25 HCT

Bereid vanuit 2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl) silyl] oxy}-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]-ethylJamino)propyl]fenyl}-N~ (cyclopentylmethyl)aceetamide 30 (Bereiding 7) met behulp van de werkwijze voor voorbeeld 1 onder de vorming van de titelverbinding als een wit schuim. XH-NMR (400 MHz, CD30D): δ = 7,22 (1H, d), 7,19 - 7,17 (1H, d), 7,12 - 7,11 (1H, d), 7,08 (1H, s), 7,04 - 7,00 (2H, t), 6.71 - 6,69 (1H, d) , 4,63 - 4,60 (3H, m) , 3,44 (2H, s) , 35 3,10 - 3,08 (2H, d) 2,98 - 2,94 (1H, q), 2,90 - 2,85 (1H, dd) , 2,74 - 2,70 (2H, dd) , 2,60 - 2,55 (1H, dd) , 2,07 - 1028559- 74 2,00 (1H, m) , 1,73 - 1,66 (2H, m) , 1,62 - 1,46 (4H, m) , 1,22 - 1,12 (2H, m), 1,08 - 1,07 (3H, d) ppm.

LRMS (elektrospray) : m/z [M+H]+ 441, [M-H]' 439.

CHN-analyse: gevonden C 69,12%, H 8,19%, N 6,26%; 5 C26H36N204+0,62H20 vereist C 69,13%, H 8,31%, N 6,20%.

Voorbeeld 8: N-cyclohexyl-2-{3-[(2R)-2-({(2Λ)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino)propyl] fenyl }aceetamide

10 OH

jt/AxrYo

15 HCX

Bereid vanuit 2- {3- [ (2R) -2- ({ (2R) -2- { [tert-butyl (dimethyl) silyl]oxy}-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl] -20 ethyl}amino)propyl]fenyl}-N-cyclohexylaceetamide (Bereiding 8) met behulp van de werkwijze voor voorbeeld 1 onder de vorming van de titelverbinding als een wit schuim.

^-NMR (400 MHz, CD30D) : δ = 7,22 (1H, d) , 7,19 - 7,17 (1H, d) , 7,12 - 7,10 (1H, d) , 7,07 (1H, s) , 7,04 - 6,99 (2H, t) , 25 6,71 - 6,69 (1H, d) , 4,64 - 4,60 (3H, m) , 3,64-3,56 (1H, m) , 3,42 (2H, s) , 3,00 - 2,94 (1H, q) , 2,91 - 2,86 (1H, dd) , 2,76 - 2,72 (2H, dd) , 2,61 - 2,56 (1H, dd) , 1,86 - 1,80 (2H, m) , 1,75 - 1,70 (2H, m) , 1,65 - 1,59 (1H, m) , 1,38 - 1,28 (2H, m) , 1,25 - 1,15 (3H, m) , 1,09 - 1,07 (3H, 30 d) ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M+H]+ 441, [M-H]" 439.

CHN-analyse: gevonden C 68,49%, H 8,27%, N 6,14%; C26H36N2O4+0,85H20 vereist C 68,50%, H 8,34%, N 6,14%.

35 1028559- 75

Voorbeeld 9: J7-cyclobutyl-2-{3-[ (2R)-2-({ (2Λ) -2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) f enyl] ethyl}amino)propyl] -£enyl}aceetaxnide

OH

5 ! Η H

ho-^t CHs ^ HO^ 10

Bereid vanuit 2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl) silyl]oxy}-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl] -ethyl}amino)propyl]fenyl}-W-cyclobutylaceetamide (Bereiding 9) met behulp van de werkwijze voor voorbeeld 1 onder de 15 vorming van de titelverbinding als een wit schuim.

^-NMR (400 MHz, CD30D) : δ = 7,21 (1H, d) , 7,18 - 7,16 (1H, d), 7,11 - 7,09 (1H, d), 7,06 (1H, s), 7,03 - 6,98 (2H, t), 6,70 - 6,68 (1H, d), 4,62 - 4,59 (3H, m), 4,29 - 4,21 (1H, m) , 3,40 (2H, s) , 2,88 - 2,43 (1H, q) , 2,90 - 2,85 (1H, 20 dd), 2,73 - 2,68 (2H, m), 2,61 - 2,56 (lH,dd), 2,29 - 2,21 (2H, m) , 1,98 - 1,89 (2H, m) , 1,76 - 1,66 (2H, m) , 1,08 - 1,07 (3H, d) ppm.

LRMS (elektrospray) : m/z (M+H]+ 413, [M-H]' 411.

CHN-analyse: gevonden C 67,18%, H 7,75%, N 6,51%; 25 C24H32N2O4+0,93H20 vereist C 67,15%, H 7,95%, N 6,53%.

Voorbeeld 10 s N- (cyclohexylmethyl)-2-{3-[ (212) -2-({ (2Λ) -2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)-propyl]fenyl}aceetamide 30

OH

! Η H

XJ CH3 IL-J o HO γ 3

35 J

HO^ 1028559- 76

Bereid vanuit 2-{3-[ (2J?)-2-({ (2J2)-2-{ [tert-butyl (dimethyl) silyl]oxy}-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl] -ethyl }amino) propyl] fenyl }-N- (cyclohexylmethyl) aceetamide (Bereiding 10) met behulp van de werkwijze voor voorbeeld 1 5 onder de vorming van de titelverbinding als een geel schuim.

Ή-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ = 7,21 - 7,20 (1H, d) , 7,18 - 7,16 (1H, d) , 7,11 - 7,09 (1H, d) , 7,06 (1H, s) , 7,02 - 6,98 (2H, t), 6,70 - 6,68 (1H, d) , 4,61 - 4,58 (3H, m) , 10 3,44 (2H, s) , 2,99 - 2,98 (2H, d) , 2,94 - 2,83 (2H, m) , 2,71 - 2,67 (2H, q), 2,58 - 2,53 (1H, dd), 1,70 - 1,60 (5H, m) , 1,49 - 1,40 (1H, m), 1,26 - 1,12 (3H, m), 1,06 - 1,05 (3H, d), 0,93 - 0,83 (2H, m) ppm.

LRMS (elektrospray) : m/z [M+H]+ 455, [M-H] * 477, [M-H]' 15 435..

CHN-analyse: gevonden C 70,07%, H 8,50%, N 6,17%; C27H3eN2O4+0,45H2O vereist C 70,09%, H 8,47%, N 6,05%.

Voorbeeld 11: N-(cyclopropylmethyl)-2-{3- [ (2R)-2-({(2R)-2-2 0 hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyljami-no)propyl]fenyl)aceetamide Λχη(^

HCT

30

Bereid vanuit 2-{3- [ (2R) -2- ({ (2R) -2- { [tert-butyl (dimethyl) silyl]oxy}-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl] -ethylJamino)propyl]fenyl}-N- (cyclopropylmethyl)aceetamide (Bereiding 11) met behulp van de werkwijze voor voorbeeld 1 35 onder de vorming van de titelverbinding als een wit schuim. "H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ = 7,21 - 7,16 (2H, m) , 7,12 -7,10 (1H, d) , 7,07 (1H, s) , 7,02 - 6,98 (2H, m) , 6,70 - 1028559- 77 6.68 (1H, d) , 4,61 - 4,58 (3H, m) , 3,45 (2H, s) , 3,03 - 3,01 (2H, d) , 2,95 - 2,83 (2H, m) , 2,71 - 2,67 (2H, m) , 2,59 - 2,54 (1H, m), 1,07 - 1,06 (3H, d), 0,97 - 0,90 (1H, m), 0,48 - 0,43 (2H, q), 0,19 - 0,15 (2H, q) ppm.

5 LRMS (elektrospray) : m/z [M+H]+ 413, [M+Na]' 435, [M-H]' 411.

CHN-analyse: gevonden C 67,85%, H 7,82%, N 6,48%; C24H32N204 + 0,70H20 vereist C 67,80%, H 7,92%, N 6,59%.

10 Voorbeeld 12: N- (cycloheptylmethyl)-2-{3-[ (212)-2-({ (2R)-2-hydroxy-2 - [4-hydroxy-3 -(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}ami-no)propyl]fenyl}aceetamide

Ik h O

CH3 K? ° hct 20

Bereid vanuit 2-{3-[ (2J?)-2-({ (2J?)-2-{ [tert-butyl (dimethyl ) silyl]oxy}-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl)-ethyl}amino)propyl]fenyl}-N- (cycloheptylmethyl)aceetamide (Bereiding 12) met behulp van de werkwijze voor voorbeeld 1 25 onder de vorming van de titelverbinding als een wit schuim. "H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ = 7,24 - 6,95 (6H, m) , 6,72 - 6.69 (1H, d), 4,62 (2H, s), 4,62 - 4,59 (1H, m), 3,26 (2H, s), 3,00 - 2,97 (2H, d), 2,98 - 2,54 (m, 5H), 1,70 - 1,02 (m, 13H), 1,05 (3H, d) ppm.

30 LRMS (elektrospray): m/z [M+H]+ 469.

1028559·:

Voorbeeld 13: N-l-adamantyl-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hydroxy- 2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino)propyl] fe nyl }ac eet ami de 78

5 OH

jcr^ccnr'Sa 10 HC)

Bereid vanuit N-l-adamantyl-2-{3-[ (2R)-2-({ (21?)-2-{ [tert-butyl (dimethyl)silyl]oxy}-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl] ethyl }amino) propyl 3 fenyl }aceetamide (Bereiding 13) met 15 behulp van de werkwijze voor voorbeeld 1 onder de vorming van de titelverbinding als een wit schuim.

1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ = 7,22 - 6,96 (6H, m) , 6,68 - 6,65 (1H, d), 4,63 - 4,59 (3H, m), 3,38 (2H, s) 2,98 - 2,92 (1H, q) , 2,88 - 2,54 (4H, m) , 2,02 (3H, s) , 2,00 (6H, s) , 20 1,68 (6H, s), 1,05 - 1,03 (3H, d) ppm.

LRMS (elektrospray) : m/z [M-H]' 491.

Voorbeeld 14: N- (1-adamantylmethyl) -2-{3-[ (2JR) -2-({ (2Λ) -2-hydroxy-2 -[4-hydroxy-3 -(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}am±no)-25 propyl]fenyljaceetamide 30 Ho-^r CHs °

HO

35 1028559- 79

Bereid vanuit N- (1-adamantylmethyl) -2- (3- [ (2R) -2- ({ (2J?) -2-{ [tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl) fenyl] ethyl }amino)propyl] fenyljaceetamide (Bereiding 14) met behulp van de werkwijze voor voorbeeld 1 onder de 5 vorming van de titelverbinding als een wit schuim.

XH-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ = 7,22 - 7,12 (5H, m) , 7,06 - 7,00 (1H, t) , 6,72 - 6,70 (1H, d) , 4,62 - 4,59 (1H, m) , 4,61 (2H, s) , 3,46 (2H, s) , 2,98 - 2,92 (1H, q) , 2,91 - 2,54 (6H, m), 2,90 (3H, s), 1,68 - 1,56 (6H, m), 1,42 (6H, 10 s), 1,06 - 1,04 (3H, d) ppm.

LRMS (elektrospray) : m/z [M-H]+ 507, [M+Na]+ 529.

Voorbeeld 15 s N-2-adamantyl-2-{3-[ (2R) -2-({ (212)-2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}am±no)propyl] fe-15 nyljaceetamide

OH

jTY^rxyv^)

H0XJ OH 3 O

20 HO^

Bereid vanuit W-2-adamantyl-2-{3-[ (2J?)-2-({ (2J2) -2-{ [tert-25 butyl (dimethyl)silyl]oxy}-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl] ethyl }amino) propyl] fenyl Jaceetamide (Bereiding 15) met behulp van de werkwijze voor voorbeeld 1 onder de vorming van de titelverbinding als een wit schuim.

XH-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ = 7,24 - 7,10 (5H,m), 7,05 -30 6,98 (1H, t), 6,70 - 6,68 (2H, d) , 4,61 (2H, s) , 4,62 -4,58 (1H, m), 3,94 (1H, s), 3,54 (2H, s), 2,96 - 2,52 (5H, m), 1,96 - 1,75 (12H, m), 1,62 - 1,56 (2H, d), 1,05 - 1,03 (3H, d) ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M-H]' 491.

35 1028559-5

Voorbeeld 16: N-(2-cyclohexylethyl)-2-{3-[ (2J?)-2-({(2R)-2- hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)- propyl] fenyl} -N-methylaceetamide 80 5 r π cH3 jx^-cenf-o

10 HCT

Bereid vanuit 2-{3-[ (2J?)-2-({ (21?)-2-{ [tert-butyl (dimethyl) silyl]oxy}-2- [4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl] -ethyl}amino)propyl]fenyl}-W-methylaceetamide (Bereiding 16) 15 met behulp van de werkwijze voor voorbeeld 1 onder de vorming van de titelverbinding als een wit schuim.

1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ = 7,23 - 7,00 (6H,m), 6,71 6.68 (1H, d) , 4,61 (2H, s) , 4,61 - 4,57 (1H, m) , 3,71 - 3.68 (2H, m) , 4,61 - 4,57 (1H, m) , 3,71 - 3,68 (2H, m) , 20 3,43 - 3,26 (2H, m), 2,97 - 2,52 (8H, m), 1,78 - 0,82 (13H, m), 1,08 - 1,06 (3H, d) ppm.

LRMS (elektrospray) : m/z [M+Na]+ 505, [M-H]' 491.

Voorbeeld 17: JT-cycloheptyl-2-{3-[ (21?)-2-({ (21?) -2-hydroxy-25 2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino)propyl] fe nyl} -W-methyl ace et ami de ?H H CH3

30 (PY

HO^Y CH3 0 hct 35 1028559- 81

Bereid vanuit 2- {3- [ (21?)-2- ({ (2R) -2- { [tert-butyl (dimethyl) silyl]oxy}-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl] -ethylJamino)propyl] fenyl}-i\r-cycloheptyl-J\r-methylaceetamide (Bereiding 17) met behulp van de werkwijze voor voorbeeld 1 5 onder de vorming van de titelverbinding als een wit schuim. Hi-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ = 7,23 - 6,96 (6H,m) , 6,72 6,64 (1H, dd), 4,62 - 4,60 (2H, d), 4,61 - 4,58 (1H, m), 4,58 - 4,51 (0,5H, m), 3,70 - 3,63 (0,5H, m), 3,75 - 3,67 (2H, d) , 2,95 - 2,50 (5H, m), 2,82 - 2,78 (3H, d) , 1,72 -10 1,20 (12H, m), 1,02 - 1,00 (3H, 2d) ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M+Na]+ 491.

Voorbeeld 18: N-cyclohexyl-AT-ethyl-2-{3-[ (212)-2-({ (2R) -2- hydroxy-2-[4-hydroxy-3 -(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)-15 propyl]fenyl}aceetamide OH ^CH3

20 J

HO^

Bereid vanuit 2-{3-[ (21?) -2-({ (2R) -2-{ [tert-butyl (dimethyl) silyl]oxy}-2-[4-hydroxy-3 -(hydroxymethyl)fenyl]-25 ethyl }amino) propyl] fenyl}-N-cyclohexyl-.N'-ethylaceetamide (Bereiding 18) met behulp van de werkwijze voor voorbeeld 1 onder de vorming van de titelverbinding als een wit schuim. ^-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ = 7,25 - 6,98 (6H, m) , 6,70 - 6,67 (1H, d), 4,61 (2H, s), 4,60 - 4,57 (1H, m), 3,72 (2H, 30 s), 3,65 - 3,61 (1H, m), 3,30 - 3,24 (2H, q) , 2,95 - 2,50 (5H, m), 1,84 - 1,08 (10H, m), 1,12 - 1,08 (3H, t), 1,04 - 1,02 (3H, d) ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M+Na]+ 491.

35 1028559-

Voorbeeld 19: N-(2-cyclohexylethyl)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2- hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) - propyl] fenyl}aceetamide 82

OH

5 ï Η H

HO^Sr CH3 O kj

HCT

10

Bereid vanuit 2- {3- [ (2J?)-2-({ (2J?)-2- { [tert-butyl (dime thyl) silyl]oxy}-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl] -ethyl}amino)propyl]fenyl}-N- (2-cyclohexylethyl)aceetamide 15 (Bereiding 19) met behulp van de werkwijze voor voorbeeld 1 onder de vorming van de titelverbinding als een wit schuim. 'H-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ = 7,22 - 6,98 (6H, m) , 6,68 - 6,66 (1H, d) , 4,61 (2H, s) , 4,60 - 4,58 (1H, m) , 3,42 (2H, s) , 3,20 - 3,16 (2H, t) , 2,96 - 2,56 (5H, m) , 1,73 - 1,60 20 (5H, tn) , 1,40 - 1,35 (2H, q) , 1,30 - 1,12 (4H, m) , 1,07 - 1,05 (3H, d) , 0,92 - 0,81 (2H, m) ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M+Na]+ 491.

Voorbeeld 20: N- (4-chloorbenzyl) -2-{3- [2- ({ (2J2) -2-hydroxy-25 2- [4-hydroxy-3 - (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) -2-methyl- propyl]fenyl}aceetamide

OH

hct 35 1028559- 83

Bereid volgens de werkwijze die gebruikt werd voor bereiding 1, met behulp van {3-[2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) -2-methylpropyl] fenyl}-azijnzuur (Bereiding 50) en het geschikte amine onder de 5 vorming van de titelverbinding als een wit schuim.

1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ = 7,37 - 7,36 (1H, d) , 7,32 - 7,17 (8H, m) , 7,13 - 7,11 (1H, d) , 6,82 - 6,80 (1H, d) , 4,75 - 4,71 (1H, m), 4,70 (2H, s), 4,37 (2H, s), 3,58 (2H, s) , 3,02 - 2,96 (1H, m) , 2,93 - 2 89 (1H, m) , 2,86 - 2,78 10 (2H, m), 1,16 (3H, s), 1,14 (3H, s) ppm.

LRMS (elektrospray) : m/z [M+H]+ 497, [M+Na]+ 519, [M-H] * 495.

Voorbeeld 21: N- (2,6-dimethoxybenzyl)-2-{3-[2-({ (212)-2- 15 hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl) fenyl] ethyljamino)-2-methylpropyl] fenyl}aceetain±de

9H. I

OH ó _ .

XT hc^Yyy ^V

h*c c»>KJ o l J ''CH, HO^ 25 Bereid volgens de werkwijze die gebruikt werd voor bereiding 1, met behulp van {3-[2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) -2-methylpropyl] fenyl}-azijnzuur (Bereiding 50) en het geschikte amine onder de vorming van de titelverbinding als een wit schuim.

30 Ή-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ = 7,39 - 7,38 (1H, d) , 7,32 - 7,13 (6H, m), 6,38 - 6,81 (1H, d), 6,66 (1H, s), 6,64 (1H, s) , 4,80 - 4,77 (1H, m), 4,70 (2H, s) , 4,46 (2H, s), 3,80 (6H, s), 3,52 (2H, s) , 3,15 - 3,00 (2H, m) , 2,88 (2H, m) , 1,21 (3H, s), 1,20 (3H, s) ppm.

35 LRMS (elektrospray): m/z [M+H]+ 523, [M+Na]+ 545, [M-H] ‘ 521.

1028559-: 84

Voorbeeld 22: N-benzyl-2-{3- [2-({ (2J2)-2-hydroxy-2-[4- hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) -2-methylpro-pyl]fenyl}aceetamide . 9H ^

I tl H

ί\^Νχ/γνγΝχ/^ H3C CH3 [I J o HO Y 3 u

HcT

10

Bereid volgens de werkwijze die gebruikt werd voor bereiding 1, met behulp van {3-[2-({ (2R) -2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) -2-methylpropyl] fenyl}-15 azijnzuur (Bereiding 50) en het geschikte amine onder de vorming van de titelverbinding als een wit schuim.

1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ = 7,38 - 7,37 (1H, d) , 7,33 - 7,17 (9H, m) , 7,12 - 7,11 (1H, m) , 6,82 - 6,80 (1H, d) , 4,75 - 4,72 (1H, dd), 4,70 (2H, s), 4,40 (2H, s), 3,58 (2H, 20 s), 3,02 - 2,96 (1H, m) , 2,93 - 2,89 (1H, m), 2,86 - 2,78 (2H, m), 1,16 (3H, s), 1,15 (3H, s) ppm.

LRMS (elektrospray) : m/z [M+H]+ 463, [M+Na]+ 485, [M-H]' 461.

25 Voorbeeld 23: 4-{(IR)-2-[(2-{3-[2-(3,4-dihydroisochinoline-2(1H)-yl)-2-oxoethyl]fenyl}-1,1-dimethylethyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)fenol

/1 H3C CH3 [I J (J

HO 3 HO^ 35 1028559- 85

Bereid volgens de werkwijze die gebruikt werd voor bereiding 1, met behulp van {3-[2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3 - (hydroxymethyl) f enyl] ethyl }amino) -2 -methylpropyl] f enyl} -azijnzuur (Bereiding 50) en het geschikte amine onder de 5 vorming van de titelverbinding als een wit schuim.

^-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ = 7,36 - 7,35 (1H, d) , 7,29 - 7,24 (1H, m) , 7,22 - 7,13 (5H, m) , 7,12 - 7,09 (2H, m) , 7,04 - 7,02 (1H, d) , 6,80 - 6,78 (1H, m) , 4,74 (1H, s) , 4,71 - 4,66 (4H, m), 3,90 - 3,89 (2H, m), 3,86 - 3,82 (1H, 10 m) , 3,78 - 3,75 (1H, m), 2,94 - 2,86 (2H, m) , 2,81 - 2,66 (4H, m), 1,08 - 1,01 (6H, m) ppm.

LRMS (elektrospray) : m/z [Μ+ΗΓ 489, [M+Na]+ 511, [M-H]' 487.

15 Voorbeeld 24: N-[2-fluor-5-(trifluormethyl)benzyl]-2-{3-[2-({(2Λ)-2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3 - (hydroxymethyl) f enyl] -ethyljamino)-2-methylpropyl]fenyl}aceetamide ?H «y-n

HCT

25

Bereid volgens de werkwijze die gebruikt werd voor bereiding 1, met behulp van {3-[2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) f enyl] ethyl }amino) -2-methylpropyl] fenyl}-azijnzuur (Bereiding 50) en het geschikte amine onder de 30 vorming van de titelverbinding als een wit schuim.

1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ - 7,62 - 7,58 (1H, m) , 7,56 - 7,54 (1H, m) , 7,33 - 7,32 (1H, d) , 7,28 - 7,12 (5H, m) , 7,08 - 7,06 (1H, d), 6,78 - 6,76 (1H, d), 4,70 - 4,67 (1H, m), 4,65 (2H, s), 4,46 (2H, s), 3,55 (2H, s), 2,96 - 2,91 35 (1H, m) , 2,86 - 2,81 (1H, m) , 2,80 - 2,72 (2H, m) , 1,10 (3H, s), 1,09 (3H, s) ppm.

1028559- 86 LRMS (elektrospray) : m/z [M+H]+ 549, [M+Na]+ 571, [M-H]' 547.

Voorbeeld 25: N-(2,6-dichloorbenzyl)-2-{3-[2-({(2R)-2- 5 hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) -2-methylpropyl]fenyl}aceetamide on CIV^

HCT

15 Bereid volgens de werkwijze die gebruikt werd voor berei- i ding 1, met behulp van {3-[2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy- ! 3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyljamino) -2-methylpropyl] fenyl}- | azijnzuur (Bereiding 50) en het geschikte amine onder de vorming van de titelverbinding als een wit schuim.

20 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : Ö = 7,45 - 7,43 (2H, m) , 7,39 - 7,38 (1H, d) , 7,34 - 7,27 (2H, m) , 7,23 - 7,19 (3H, m) , 7,14 - 7,12 (1H, m) , 6,83 - 6,81 (1H, d) , 4,79 - 4,76 (1H, m), 4,71 (2H, s), 4,70 (2H, s), 3,55 (2H, s), 3,09 - 2,97 (2H, m), 2,88 (2H, s), 1,22 (3H, s), 1,21 (3H, s) ppm.

25 LRMS (elektrospray): m/z [M+H]+ 531, [M+Na]+ 553, [M-H]' 529.

Voorbeeld 26: 2-{3 - [2 - ({ (2jR) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyljamino) -2-methylpropyl] fenyl}-N-30 [2-(methylthio)benzyl]aceetamide

?H

f f -Vy

- «Y J

HCX

1028559- 87

Bereid volgens de werkwijze die gebruikt werd voor bereiding 1, met behulp van {3-[2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3- (hydroxymethyl)fenyl]ethylJamino)-2-methylpropyl]fenylja-zijnzuur (Bereiding 50) en het geschikte amine onder de 5 vorming van de titelverbinding als een wit schuim.

1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ = 7,36 - 7,10 (10H, m) , 6,81 -6,79 (1H, d), 4,73 - 4,69 (1H, m), 4,69 (2H, s), 4,47 (2H, s), 3,59 (2H, s), 2,99 - 2,94 (1H, m), 2,89 - 2,84 (1H, m), 2,81 - 2,76 (2H, m), 2,48 (3H, s), 1,15 (3H, s), 1,13 (3H, 10 s) ppm.

LRMS (elektrospray) : m/z [M+H]+ 509, [M+Na]+ 531, [M-H]' 507.

Voorbeeld 27: N-(2,3-dimethylbenzyl-2-{3-[2-({ (2R)-2- 15 hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) -2 -methylpropyl]fenyl}aceetamide HO H3C CH3 li^J o CH3 hct 25 Bereid volgens de werkwijze die gebruikt werd voor bereiding 1, met behulp van {3-[2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyljamino) -2-methylpropyl] fenyl}-azijnzuur (Bereiding 50) en het geschikte amine onder de vorming van de titelverbinding als een wit schuim.

30 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ = 7,37 - 7,36 (1H, m) , 7,30 - 7,16 (4H, m) , 7,12 - 7,01 (4H, m) , 6,82 - 6,80 (1H, d) , 4,74 - 4,71 (1H, m), 4,69 (2H, s), 4,40 (2H, s), 3,56 (2H, s), 3,01 - 2,96 (1H, m), 2,92 - 2,88 (1H, m), 2,86 - 2,77 (2H, m) , 2,29 (3H, s) , 2,18 (3H, s) , 1,16 (3H, s) , 1,14 35 (3H, s) ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M+H]+ 491, [M+Na]+ 513, [M-H]" 489.

1028559·: 88

Voorbeeld 28: 2-{3-[2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) -2-methylpropyl] fenyl}-N-[3-(trifluormethyl)benzyl]aceetamide

?H

10 H0

Bereid volgens de werkwijze die gebruikt werd voor bereiding 1, met behulp van {3-[2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) -2-methylpropyl] fenyl}-15 azijnzuur (Bereiding 50) en het geschikte amine onder de vorming van de titelverbinding als een wit schuim. aH-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ = 7,56 - 7,47 (4H, m) , 7,36 - 7,35 (1H, m) , 7,28 - 7,15 (4H, m) , 7,11 - 7,09 (1H, d) , 6,80 - 6,78 (1H, d) , 4,73 - 4,69 (1H, m) , 4,69 (2H, s) , 20 4,47 (2H, s) , 3,59 (2H, s) , 2,99 - 2,94 (1H, m) , 2,89 - 2,85 (1H, m), 2,84 - 2,75 (2H, m), 1,14 (3H, s), 1,13 (3H, s) ppm.

LRMS (elektrospray) : m/z [M+H] * 531, [M+Na] * 553, [M-H]' 529.

25

Voorbeeld 29: N- [4-chloor-3-(trifluormethyl)benzyl]-2-{3- [2- ({ (2R) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] -ethyl}amino) -2-methylpropyl] fenyl}aceetaroide

35 HCT

1028559- 89

Bereid volgens de werkwijze die gebruikt werd voor bereiding 1, met behulp van {3-[2-({ (2J?)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy- 3- (hydroxymethyl) fenyl] ethylJamino) -2-methylpropyl] fenyl}-azijnzuur (Bereiding 50) en het geschikte amine onder de 5 vorming van de titelverbinding als een wit schuim.

XH-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ = 7,64 - 7,63 (1H, m) , 7,54 - 7,52 (1H, m) , 7,47 - 7,45 (1H, m) , 7,34 - 7,33 (1H, m) , 7,27 - 7,14 (4H, m) , 7,09 - 7,08 (1H, d), 6,80 - 6,78 (1H, d) , 4,71 - 4,67 (1H, m), 4,69 (2H, s), 4,43 (2H, s), 3,58 10 (2H, s), 2,96 - 2,91 (1H, m), 2,84 - 2,80 (1H, m), 2,81 - 2,72 (2H, m) , 1,12 (3H, s), 1,09 (3H, s) ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M+H]+ 565, [M+Na] + 587, [M-H] ‘ 563 .

15 Voorbeeld 30: N-[2-chloor-5-(trifluormethyl)benzyl]-2-{3- [2- ({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl] -ethyl}amino) -2-methylpropyl] fenyl}aceetamide

OH

HO^ 25

Bereid volgens de werkwijze die gebruikt werd voor bereiding 1, met behulp van {3-[2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy- 3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) -2-methylpropyl] fenyl}-azijnzuur (Bereiding 50) en het geschikte amine onder de 30 vorming van de titelverbinding als een wit schuim.

XH-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ = 7,63 - 7,56 (3H, m) , 7,36 - 7,35 (1H, d) , 7,30 - 7,21 (3H, m) , 7,18 - 7,16 (1H, dd) , 7,12 - 7,11 (1H, d), 6,81 - 6,79 (1H, d), 4,73 - 4,69 (1H, m) , 4,69 (2H, s) , 4,54 (2H, s) , 3,62 (2H, s) , 3,03 - 2,91 35 (1H, m) , 2,89 - 2,84 (1H, m) , 2,86 - 2,75 (2H, m) , 1,14 (3H, s) , 1,12 (3H, s) ppm.

1028559¾ 90 LRMS (elektrospray) : m/z [M+H]+ 565, [M+Na]+ 587, [M-H]' 563 .

Voorbeeld 31: N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-2-{3-[2- 5 ({ (2R) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3 - (hydroxymethyl) fenyl] - ethyl}amino) -2-methylpropyl] fenyl}aceetaiaide p p

0H

HCT

15

Bereid volgens de werkwijze die gebruikt werd voor bereiding 1, met behulp van {3-[2-({ (2i?) -2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyljamino) -2-methylpropyl] fenyl}-azijnzuur (Bereiding 50) en het geschikte amine onder de 20 vorming van de titelverbinding als een wit schuim.

XH-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7,86 - 7,84 (3H, m), 7,35 (1H, s) , 7,28 - 7,15 (4H, m), 7,11 - 7,09 (1H, d), 6,81 - 6,79 (1H, d) , 4,71 - 4,68 (1H, m) , 4,69 (2H, s) , 4,54 (2H, s) , 3,60 (2H, s) , 2,96 - 2,91 (1H, m) , 2,83 - 2,79 (1H, m) , 25 2,80 - 2,71 (2H, m), 1,10 (3H, s), 1,08 (3H, s) ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M+H]+ 599, [M+Na]+ 621, [M-H]* 597.

Voorbeeld 32: N- [3-fluor-5-(trifluormethyl)benzyl]-2-{3-[2-30 ({ (2Λ) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3 - (hydroxymethyl) fenyl] - ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}aceetamide

F

0H

HO^Y H3C o F F

HCj t028559+ 91

Bereid volgens de werkwijze die gebruikt werd voor bereiding 1, met behulp van (3-[2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl }amino) -2-methylpropyl] fenyl}-azijnzuur (Bereiding 50) en het geschikte amine onder de 5 vorming van de titelverbinding als een wit schuim.

1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7,40 (1H, s), 7,36 - 7,16 (7H, m), 7,13 - 7,11 (1H, d), 6,82 - 6,80 (1H, d), 4,74 - 4,69 (1H, m) , 4,69 (2H, s) , 4,47 (2H, s) , 3,60 (2H, s) , 3,01 -2,94 (1H, m) , 2,91 - 2,87 (1H, m) , 2,85 - 2,77 (2H, m) , 10 1,15 (3H, s), 1,13 (3H, s) ppm.

LRMS (elektrospray) : m/z [M+H]+ 549, [M+Na]+ 571, [M-H]' 547.

Voorbeeld 33: N-[2-(4-chloorfenyl)ethyl]-3-{2-[ (2R)-2- 15 hydroxy-2- (4-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl)ethylamino] -2-methylpropy1}benzamide

OH O f^YCI

20 IJ H3C CH3:l!J η HO γ

HO

25 3-{2- [ (2R)-2-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-2-(4-hydroxy-3- hydroxymethylfenyl)ethylamino]-2-methylpropyl}-N- [2 -(4 -chloorfenyl)ethyl]benzamide (Bereiding 38) (470 mg, 0,77 mmol en ammoniumfluoride (280 mg, 7,70 mmol) in methanol (3 ml) en water (1,7 ml) werd verwarmd to 43°C gedurende 18 30 uur. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en het product werd gezuiverd door flash-kolomchromatografie op silicagel, waarbij geëlueerd werd met dichloormethaan : methanol : ammoniak (95:5:0,5 op volumebasis). De resulterende verbinding werd opgenomen in methanol en verdampt 35 (3x) onder de vorming van een wit schuim (320 mg) . Een klein monster werd herkristalliseerd (hêxaan : ethylace- 1028559- 92 taat) onder de vorming van een witte vaste stof (smeltpunt 139 - 140°C).

^-NMR (400 MHz, CD30D) : δ = 7,64 - 7,60 (2H, m) , 7,37 - 7,20 (7H, m), 7,11 (1H, dd), 6,74 (1H, d), 4,68 - 4,65 (3H, 5 m), 3,57 (2H, m), 2,98 - 2,87 (4H, m), 2,77 - 2,70 (2H, m), 1,12 (3H, s) , 1,05 (3H, s) .

LRMS (elektrospray) m/z 497 [M+Z]+, 519 [M+Na] + .

Analyse voor C28H33C1N204.0,5 H20.0,3C4H10O Calc. (gevonden) C 66,63 (66,39), H 6,95 (7,06), N 5,31 (5,30)%.

10

Voorbeeld 34: 3-{2-[(2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxy-methylfenyl)ethylamino]-2-methylpropyl}-N-[2-(4-methylfe-nyl) ethyl] benzaxnide 9H o ^VCH3

15 I h ff T

ch3 h

HCT

20

Bereid vanuit 3- {2 - [ (21?) -2- (tert-butyldimethylsilanyloxy) -2- (4-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl) ethylamino] -2-methylpro-pyl}-N- [2-(4-methylfenyl)ethyl]benzamide (Bereiding 39) met 25 behulp van de werkwijze van voorbeeld 33 onder de vorming van de titelverbinding als een wit schuim.

Ή-NMR (400 MHz, CDjOD) δ = 7,69 - 7,65 (2H, m) , 7,37 - 7,30 (3H, m) , 7,14 - 7,06 (5H, m) , 6,75 (1H, d) , 4,67 - 4,64 (3H, m), 3,59 - 3,54 (2H, m), 2,96 - 2,84 (4H, m), 2,77 -30 2,69 (2H, m) , 2,28 (3H, s) , 1,11 (3H, s) , 1,04 (3H, s) .

LRMS (elektrospray) m/z 477 [M+H]+, 499 [M+Na] +

Analyse voor C29H36C1N204.0,5H20.0,3C4H10O Calc. (gevonden) C 71,42 (71,62), H 7,94 (7,88), N 5,52 (5,57)%.

35 I028559-

Voorbeeld 35s 3-{2- [ (2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxy-3-hydroxy- methylfenyl)ethylamino]-2-methylpropyl}-N-[2-(4-trifluor- methylfenyl)ethyl]benzamide 93 5 r h s rr H0XJ ^ CH3^ ή

1Λ HCT

10

Bereid vanuit 3- {2- [ (2J?) -2- (tert-butyldimethylsilanyloxy) -2- (4-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl) ethylamino] -2-methylpro-pylJ-N- [2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]benzamide (Bereiding 15 40) met behulp van de werkwijze voor voorbeeld 33 onder de vorming van de titelverbinding als een wit schuim.

^-NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 7,68 - 7,62 (1H, m) , 7,61 (1H, bs), 7,66 (2H, d), 7,42 (2H, d), 7,38 - 7,30 (3H, m), 7,12 (1H, dd) , 6,75 (1H, dd) , 4,68 - 4,65 (1H) , 4,65 (2H, s) , 20 3,61 (2H, m) , 3,00 (2H, t) , 2,92 (1H, dd) , 2,86 (1H, d) , 2,73 (1H, dd), 2,69 (1H, d), 1,11 (3H, s), 1,04 (3H, s). LRMS (elektrospray) m/z 531 [M+H]+ HRMS voor C29H34F3N204 531,2447 [M+H]4 gevonden 531,2465.

25 Voorbeeld 36: N- [2-(3,4-dichloorfenyl)ethyl]-3-{2-[(2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl)ethylamino] -2-methylpropyl}benzamide 30 hoAJ h3c ch3I^J i HC) 35 1028559·; 94

Bereid vanuit 3-{2-[(2R)-2- (tert-butyldimethylsilanyloxy)-2- (4-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl) ethylamino] -2-methylpro-pyl}-N- [2-(3,4-dichloorfenyl)ethyl]benzamide (Bereiding 41) met behulp van de werkwijze voor voorbeeld 33 onder de 5 vorming van de titelverbinding als een wit schuim.

^-NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 7,62 (1H, d) , 7,60 (1H, s) , 7,42 - 7,40 (2H, m), 7,38 - 7,31 (3H, m), 7,18 - 7,11 (2H, m) , 6,75 (1H, d), 4,68 - 4,66 (1H), 4,65 (2H, s), 3,56 (2H, m) , 2,86 - 2,97 (4H, m), 2,69 - 2,77 (2H, m), 1,11 (3H, s) , 10 1,04 (3H, s).

LRMS (elektrospray) m/z 531 [M+H]+ HRMS voor C28H33Cl2N204 531,1801 [M+H]+ gevonden 531,1812.

Voorbeeld 37: N- [2-(3,4-dimethylfenyl) ethyl] -3-{2-[ (2JR) -2-15 hydroxy-2 - (4-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl) ethylamino] -2 -methylpropyljbenzamide /vjOC™3 20 Ji HX CH 1 3

HCT

25 Bereid vanuit 3-{2-[ (21?) -2-(tert-butyldimethylsilanyloxy) -2- (4-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl) ethylamino] -2-methylpro-pyl}-N- [2-(3,4-dimethylfenyl)ethyl]benzamide (Bereiding 42) met behulp van de werkwijze voor voorbeeld 33 onder de vorming van de titelverbinding als een wit schuim.

30 Ή-NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 7,63 (1H, m) , 7,61 (1H, bs) , 7,38 - 7,31 (3H, m) , 7,12 (1H, dd) , 7,02 - 6,99 (2H, m) , 6,92 (1H, dd), 6,75 (1H, d), 4,67 - 4,64 (1H, m), 4,65 (2H, s) , 3,53 (2H, t) , 2,92 (1H, dd) , 2,86 (1H, d) , 2,82 (1H, t) , 2,72 (1H, dd) , 2,69 (1H, d) , 2,20 (6H, s) , 1,11 (3H, 35 s) , 1,04 (3H, s) .

LRMS (elektrospray) m/z 491 [M+H]+ HRMS voor C30H39N2O4 4 91,2 905 [M+H]+ gevonden 4 91,2892.

1028559-

Voorbeeld 38: 3-{2- [ (212) -2-hydroxy-2- (4-hydroxy-3-hydroxy- methylfenyl)ethylamino]-2-methylpropyl}-i7-(2-naftaleen-2- ylethyl)benzamide 95 HO^ 10

Bereid vanuit 3-{2-[(2R)-2-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-2- (4-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl) ethylamino] -2-methylpro-pyl}-N- (2-naftaleen-2-ylethyl)benzamide (Bereiding 43) met 15 behulp van de werkwijze voor voorbeeld 33 onder de vorming van de titelverbinding als een wit schuim.

"H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 7,80 - 7,75 (3H, m) , 7,68 (1H, bs), 7,62 (1H, m), 7,57 (1H, bs), 7,44 - 7,29 (6H, m), 7,12 (1H, dd), 6,75 (1H, d), 4,67 - 4,63 (1H, m), 4,66 (2H, s), 20 3,67 (2H, m) , 3,06 (2H, t) , 2,90 (1H, dd) , 2,82 (1H, d) , 2,71 (1H, dd), 2,66 (1H, d), 1,08 (3H, s), 1,01 (3H, s). LRMS (elektrospray) m/z 513 [M+H]+ HRMS voor C32H37N204 513,2748 [M+H]+ gevonden 513,2726.

25 Voorbeeld 39: N- (1, l-dimethyl-2-fenylethyl) -3-{2-[ (212) -2- hydroxy-2- (4-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl)ethylamino] -2-methylpropy1}benzamide ?H H ft CH3 f^jl IJ h3cachj I £ch3

ho 3 H

HO^ 35 1028559- 96

Bereid vanuit 3-{2-[(2R)-2-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-2- (4-hydroxy-3-hydroxymethyl-fenyl)ethylamino]-2-methylpro-pyl}-N-(1,l-dimethyl-2-fenylethyl)benzamide (Bereiding 44) met behulp van de werkwijze van voorbeeld 33 onder de 5 vorming van de titelverbinding als een wit schuim.

XH-NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 7,64 (1H, m) , 7,60 (1H, bs) , 7,35 - 7,27 (3H, m) , 7,24 - 7,15 (5H, m) , 7,06 (1H, dd) , 6,72 (1H, d), 4,64 (2H, s), 4,64 - 4,61 (1H, m), 3,20 (1H, d) , 3,12 (1H, d), 2,86 (1H, dd), 2,81 (1H, d), 2,73 - 2,69 10 (2H, m) , 1,42 (3H, s) , 1,39 (3H, s) , 1,09 (3H, s) , 1,05 (3H, s) .

LRMS (elektr'ospray) m/z 491 [M+H]+ HRMS voor C32H37N204 491,2905 [M+H]+ gevonden 491,2885.

15 Voorbeeld 40: 3-{2-[ (2Λ)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxy- methylfenyl) ethylamino] -2 -methylpropyl}-N- (2 -methyl- 2 -fenylpropyl)benzamide h O ^ IJ H3C CH, |l J hH3C ch3 HC) 25

Bereid vanuit 3-{2-[(2R)-2-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-2- (4-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl)ethylamino] -2-methylpro-pyl}-JV- (2-methyl-2-fenylpropyl)benzamide (Bereiding 45) met behulp van de werkwijze van voorbeeld 33 onder de vorming 30 van de titelverbinding als een wit schuim.

XH-NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 7,53 (1H, m) , 7,60 (1H, bs) , 7,43 (1H, dd) , 7,34 - 7,28 (5H, m) , 7,20 - 7,16 (1H, m) , 7,10 (1H, dd), 6,74 (1H, d), 4,65 (2H, s), 4,65 - 4,61 (1H, dd), 3,57 (2H, s), 2,87 (1H, dd), 2,79 (1H, d), 2,75 - 2,69 35 (2H, m), 1,38 (6H, s), 1,07 (3H, s), 1,03 (3H, s).

LRMS (elektrospray) m/z 491 [M+H]+ HRMS voor C30H39N2O4 491,2905 [M+H] * gevonden 491,2897.

1028559-

Voorbeeld 41: N-(4-chloorbenzyl)-3-{2-[(2Λ)-2-hydroxy-2-(4- hydroxy-3-hydroxymethylfenyl)ethylamino]-2-methylpropyl}- benzamide 97

?H h O

HCT

10

Bereid vanuit 3-{(2R)-2-[2-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-2-? (4-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl)ethylamino] -2-methylpro-pyl}-N- (4-chloorbenzyl)benzamide (Bereiding 46) met behulp van de werkwijze voor voorbeeld 33 onder de vorming van de 15 titelverbinding als een wit schuim.

i ^-NMR (400 MHz, CD30D) δ = 7,74 - 7,70 (3H, m) , 7,40 - 7,29 (7H, m), 7,07 (1H, dd), 6,71 (1H, d), 4,67 - 4,63 (1H, dd), 4,63 (2H, s) , 4,60 (2H, dd) , 2,96 - 2,88 (2H, m) , 2,76 - 2,70 (2H, m) , 1,12 (3H, s) , 1,04 (3H, s) .

20 LRMS (elektrospray) m/z 481/483 [M+H] + HRMS voor C30H32ClN2O4 483,2045 [M+H]+ gevonden 483,2038.

Voorbeeld 42: N- (2,6-dimethoxybenzyl) -2-{3-[2-({ (2JR) -2- hydroxy-2 -[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)-25 ethyl]£enyl}aceetamide ch3

?H

^ ° h3c'°

HCT

35 1028559· 98

Bereid volgens de werkwijze die gebruikt werd voor bereiding 1, met behulp van {3-[2-({ (2i?)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3 - (hydroxymethyl) fenyl] ethyljamino) ethyl] fenyl} azijnzuur (Bereiding 51) en het geschikte amine onder de vorming van 5 de titelverbinding als een wit schuim.

lH-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ = 7,26 - 7,19 (3H, m) , 7,11 -7,07 (4H, m) , 6,74 - 6,72 (1H, d) , 6,61 - 6,59 (2H, d) , 4,70 - 4,67 (1H, m), 4,63 (2H, s), 4,41 (2H, s), 3,75 (6H, s), 3,45 (2H, s), 2,91 - 2,75 (6H, m) ppm.

10 LRMS (elektrospray) : m/z [M+H]+ 495, [M+Na]* 517, [M-H]' 493 .

CHN-analyse: gevonden C 66,15%, H 6,89%, N 5,53%; C28H34N206 + 0,75H20 vereist C 66,19%, H 7,04%, N 5,51%.

15 Voorbeeld 43: N-(3,4-dichloorbenzyl)-2-{3-[2-({ (2Λ)-2- hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)-ethyl]fenyl}aceetamide

OH r^^CI

I Η H | hct 25

Bereid volgens de werkwijze die gebruikt werd voor bereiding 1, met behulp van {3-[2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3 - (hydroxymethyl) fenyl] ethyl }amino) ethyl] fenyl}azijnzuur (Bereiding 51) en het geschikte amine onder de vorming van 30 de titelverbinding als een wit schuim.

^-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ = 7,43 - 7,41 (1H, d) , 7,36 - 7,35 (1H, d) , 7,26 - 7,23 (2H, m) , 7,15 - 7,06 (5H, m) , 6,74 - 6,72 (1H, d) , 4,70 - 4,66 (1H, m) , 4,63 (2H, s) , 4,32 (2H, s), 3,53 (2H, s), 2,94 - 2,75 (6H, m) ppm.

35 LRMS (elektrospray): m/z [M+H]+ 503, [M+Na]+ 525, [M-H]' 501.

1028559- 99 CHN-analyse: gevonden C 59,26%; H 5,52%, N 5,20%; C26H28N206C12 + 1,35 H20 vereist C 59,17%, H 5,86%, N 5,31%.

Voorbeeld 44: N-benzyl-2-{3-[2-({(2Λ)-2-hydroxy-2-[4- 5 hydroxy- 3 - (hydroxymethyl) f enyl] ethyl}amino) ethyl] -fenyl}aceetamide r η η n wor 15 Bereid volgens de werkwijze die gebruikt werd voor bereiding 1, met behulp van {3- [2- ({ (2J?) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) ethyl] fenyl}azijnzuur (Bereiding 51) en het geschikte amine onder de vorming van de titelverbinding als een wit schuim.

20 ^-NMR (400 MHz, CD3OD) : 5 = 7,30 - 7,19 (7H, m) , 7,15 - 7,14 (2H, m) , 7,11 - 7,06 (2H, m) , 6,74 - 6,72 (1H, d) , 4,70 - 4,67 (1H, m), 4,63 (2H, s), 4,35 (2H, s), 3,52 (2H, s), 2,95 - 2,77 (6H, m) ppm.

LRMS (elektrospray) : m/z [M+H]+ 435, [M+Na]+ 457, [M-H]' 25 433.

CHN-analyse: gevonden C 67,21%, H 6,70%, N 5,99%;

C26H30N2O6Cl2 + 0,45 CH2C12 vereist C 67,20%, H 6,59%, N

5,93%.

30 Voorbeeld 45: N-(2,3-dihydro-Uï-indeen-2-yl)-2-{3-[2- ({ (2R) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] -ethyl}amino)ethyl]fenyl}aceetamide

OH

Η H

HO^ 1028559· 100

Bereid volgens de werkwijze die gebruikt werd voor bereiding 1, met behulp van {3- [2- ({ (2i?)-2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) ethyl] fenyl}azijnzuur (Bereiding 51) en het geschikte amine onder de vorming van 5 de titelverbinding als een wit schuim.

^-NMR (400 MHz, CD3OD) : 5 = 7,26 (1H, s) , 7,24 - 7,17 (3H, m) , 7,13 - 7,07 (6H, m) , 6,74 - 6,72 (1H, d) , 4,72 - 4,68 (1H, m) , 4,63 (2H, s) , 4,59 - 4,52 (1H, m) , 3,45 (2H, s) , 3,26 - 3,24 (1H, d), 3,22 - 3,20 (1H, d), 2,97 - 2,79 (8H, 10 m) ppm.

LRMS (elektrospray) : m/z [M+H]+ 461, [M+Na] + 483, [M-H]' 459.

CHN-analyse: gevonden C 65,30%, H 6,57%, N 5,57%; C28H32N204 + 0,80 CH2C12 + 0,10 H20 vereist C 65,23%, H 6,42%, N 5,28%.

15

Voorbeeld 46 s 2-{3-[2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl) fenyl] ethylJamino)ethyl] fenyl}-N- (2-fenyl-ethyl)aceetamide

OH

HC> 25

Bereid volgens de werkwijze die gebruikt werd voor bereiding 1, met behulp van {3-[2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) ethyl] fenyl}azijnzuur (Bereiding 51) en het geschikte amine onder de vorming van 30 de titelverbinding als een wit schuim.

1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ - 7,27 - 7,26 (1H, d) , 7,24 - 7,06 (10H, m) , 6,74 - 6,72 (1H, d) , 4,72 - 4,69 (1H, m) , 4,64 (2H, s) , 3,44 - 3,39 (4H, m) , 3,00 - 2,92 (2H, m) , 2,89 - 2,82 (4H, m), 2,79 - 2,75 (2H, t) ppm.

35 LRMS (elektrospray): m/z [M+H]+ 449, [M+Na]+ 471, M-H]' 447.

CHN-analyse: gevonden C 64,80%, H 6,70%, N 5,52%; C27H32N204 + 0,75 CH2C12 vereist C 65,07%, H 6,59%, N 5,47%.

1028559- 101

Voorbeeld 47: 2-{3-[2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3 - (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) ethyl] fenyl}-#- (3-fenyl-propyl)aceetamide 0 HCf 10

Bereid volgens de werkwijze die gebruikt werd voor bereiding 1, met behulp van {3-[2-({ (2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) ethyl] fenyl}azijnzuur (Bereiding 51) en het geschikte amine onder de vorming van 15 de titelverbinding als een wit schuim.

XH-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ = 7,25 - 7,19 (4H, m) , 7,15 - 7,05 (7H, m) , 6,74 - 6,72 (1H, d) , 4,69 - 4,64 (3H, m) , 3,47 (2H, s) , 3,21 - 3,17 (2H, t) , 2,96 - 2,74 (6H, m) , 2,60 - 2,56 (2H, t), 1,75 - 1,73 (2H, t) ppm.

20 LRMS (elektrospray) : m/z [M+H]+ 463, [M+Na]+ 485, M-H]' 461. CHN-analyse: gevonden C 68,54%, H 7,17%, N 5,80%; C2BH34N204 + 0,40 CH2C12 + 0,10 H20 vereist C 68,45%, H 7,08%, N 5,62%.

Voorbeeld 48: #-benzyl-3-[(2Λ)-({(2R)-2-hydroxy-2-[4- 25 hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino)propyl]benzamide

OH O

30 HO 3 v HO^

Aan een oplossing van 3-[ (2R)-2-({ (2J?)-2-hydroxy-2-[4-35 hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl }amino) propyl] ben-zoëzuur (Bereiding 59) (116 mg, 0,22 mmol) in DMF (2 ml) werd triethylamine (62 μΐ, 0,45 mmol), benzylamine (29 μΐ, '1028559- 102 0,27 mmol) , HOBt (33 mg, 0,25 mmol) en WSCDI (47 mg, 0,25 mmol) toegevoegd en de resulterende oplossing werd 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en het residu werd gepartitioneerd tussen 5 een verzadigde waterige natriumwaterstofcarbonaatoplossing (5 ml) en dichloormethaan/methanol (95/5) (10 ml) . De waterlaag werd afgescheiden en verder geëxtraheerd met dichloormethaan/methanol (95/5) (4x10 ml). De gecombineerde organische lagen werden onder vacuüm gedroogd (natriumsul-10 faat), gefiltreerd en verdampt. De resulterende olie werd gezuiverd door flash-kolomchromatografie op silicagel, waarbij geëlueerd werd met dichloormethaan : methanol : 880 ammoniak (90:10:1, op volumebasis) onder de vorming van de titelverbinding als een wit schuim (70 mg).

15 "H-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ = 7,70 - 7,68 (1H, d) , 7,66 (1H, s), 7,38 - 7,29 (6H, m), 7,26 - 7,21 (1H, m), 7,21 (1H, s) , 7,03 - 7,01 (1H, d) , 6,69 - 6,67 (1H, d) , 4,64 - 4,61 (1H, m), 4,61 (2H, S), 4,58 (2H, S), 3,05 - 2,98 (1H, m), 2, 92 - 2,86 (1H, dd) , 2,84 - 2,79 (1H, dd) , 2,75 - 2,71 (1H, 20 dd), 2,68 - 2,63 (1H, dd), 1,10 - 1,08 (3H, d) ppm.

LRMS (elektrospray) : m/z [M+H]+ 435, [M+Na]+ 475, M-H] ’ 433. CHN-analyse: gevonden C 69,79%, H 6,96%, N 6,37%; C26H30N2O4 + 0,7 H20 vereist C 69,84%, H 7,08%, N 6,26%.

25 Voorbeeld 49: N-(3,4-dichloorbenzyl)-3-[ (2R)-2-({ (2R)-2- hydroxy-2- [4-hydroxy-3 - (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}ami-no) propyl] benzaxnide

ΟΠ h O

Chl3

HCT

35

Bereid volgens de werkwijze die gebruikt werd voor voorbeeld 49, met behulp van 3-[(2R-2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4- 1028559* 103 hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)propyl]ben-zoëzuur (Bereiding 59) en het geschikte amine onder de vorming van de titelverbinding als een wit schuim.

^-NMR (400 MHZ, CD3OD) : δ = 7,69 - 7,67 (1H, s) , 7,65 (1H, 5 s), 7,51 (1H, S), 7,48 - 7,46 (1H, d), 7,36 - 7,27 (3H, m), 7,21 (1H, s) , 7,03 - 7,02 (1H, d) , 6,69 - 6,66 (1H, d) , 4,65 - 4,61 (1H, m) , 4,61 (2H, s) , 4,54 (2H, s) , 3,02 - 2,97 (1H, m), 2,91 - 2,86 (1H, dd), 2,83 - 2,77 (1H, dd) , 2,74 - 2,69 (1H, dd) , 2,68 - 2,63 (1H, dd) , 1,09 - 1,08 10 (3H, d) ppm.

LRMS (elektrospray) : m/z [M+H]+ 503, M+Na]+ 525, [M-H] ‘ 501.

Voorbeeld 50: N-[2-fluor-5-(trifluormethyl)benzyl-3-[(2Λ)- 2- ({ (2R) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] -15 ethyl}amino)propyl]benzamide

ΟΠ O F

[fY^rWS^fV^ 20 HO^ 25 Bereid volgens de werkwijze die gebruikt werd voor voorbeeld 49, met behulp van 3-[(2R-2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3- (hydroxymethyl)fenyl]ethylJamino)propyl]ben-zoëzuur (Bereiding 59) en het geschikte amine onder de vorming van de titelverbinding als een wit schuim.

30 XH-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ = 7,74 - 7,60 (4H, m) , 7,38 -7,29 (3H, m) , 7,22 (1H, s) , 7,04 - 7,02 (1H, d) , 6,69 -6,67 (1H, d), 4,67 (2H, s), 4,67 - 4,61 (1H, m), 4,61 (2H, s), 3,04 - 2,99 (1H, m) , 2,93 - 2,80 (2H, m) , 2,76 - 2,71 (1H, m), 2,68 - 2,63 (1H, m), 1,09 - 1,08 (3H, d) ppm.

35 LRMS (elektrospray): m/z [M+H]+ 521, [M+Na]+ 543, [M-H] ‘ 519.

1028559“ 104 CHN-analyse: gevonden C 60,88, H 5,58, N 5,58; C27H28F4N2 + 0,7H2O vereist C 60,83, H 5,56, N 5,25.

Voorbeeld 51: N-(2,6-dimethoxybenzyl)-3-[(2R)-2-({(2R)-2- 5 hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) -propyl] benzamide OH ^ O 0'CH* HO CHa ^ J CH, HO 3 15

Bereid volgens de werkwij ze die gebruikt werd voor voorbeeld 49, met behulp van 3-[ (2R-2-({ (2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino)propyl] benzoë zuur (Bereiding 59) en het geschikte amine onder de 20 vorming van de titelverbinding als een wit schuim.

XH-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ = 7,58 - 7,55 (2H, m) , 7,31 - 7,24 (3H, m) , 7,19 (1H, s) , 7,00 - 6,98 (1H, dd) , 6,68 - 6,64 (3H, m), 4,63 (2H, s), 4,63 - 4,58 (1H, m), 4,60 (2H, s), 3,84 (6H, s), 3,00 - 2,94 (1H, m), 2,90 -2,85 (1H, m), 25 2,78 - 2,61 (3H, m), 1,08 - 1,06 (3H, d) ppm.

LRMS (elektrospray) : m/z [M+H]+ 495, [M+Na]+ 517, [M-H]' 493 .

CHN-analyse: gevonden C 65,52, H 6,89, N 5,43; C28H34N206 + 1,0 H20 vereist C 65,61, H 7,08 N 5,46.

30 1028559-s 105

Voorbeeld 52: N- [2-(4-chloorfenyl) ethyl] -3-[ (2R) -2-({ (2J?) -2 -hydroxy-2 - [4-hydroxy-3 - (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) -propyl] benzamide

OH

|T

CH3 V^j H

HCT

10

Bereid volgens de werkwijze die gebruikt werd· voor voorbeeld 49, met behulp van 3-[ (2R-2-({ (2R) -2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3- (hydroxymethyl)fenyl]ethylJamino)propyl]ben-15 zoëzuur (Bereiding 59) en het geschikte amine onder de vorming van de titelverbinding als een wit schuim.

^-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ = 7,60 - 7,58 (1H, d) , 7,54 (1H, s) , 7,35 - 7,23 (7H, m) , 7,04 - 7,01 (1H, dd), 6,70 - 6,68 (1H, d) , 4,64 - 4,61 (1H, m) , 4,61 (2H, s) , 3,60 - 3,57 20 (2H, t) , 3,02 - 2,96 (1H, m), 2,92 - 2,87 (3H, m) , 2,83 - 2,78 (1H, m) , 2,75 - 2,71 (1H, dd) , 2,66 -2,61 (1H, dd) , 1,09 - 1,08 (3H, d) ppm.

LRMS (elektrospray) : m/z [M+H]+ 483, [M+Na]+ 505, [M-H]' 481.

25 CHN-analyse: gevonden C 65,90, H 6,68, N 5,55; C27H31C1N204 + 0,5H20 vereist C 65,91, H 6,56 N 5,69.

Voorbeeld 53: N-(2,3-dihydro-lH-indeen-2-yl)-3-[ (2R)-2- ({ (2R) - 2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] -3 0 ethyl}amino) propyl] benzamide

f h fl uO

J J LU H

35 ho^Y CH* hct /1028559- 106 5 Bereid volgens de werkwijze die gebruikt werd voor voorbeeld 49, met behulp van 3-[(2R-2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3 - (hydroxymethyl) f enyl ] ethyl} amino) propyl] ben-zoëzuur (Bereiding 59) en het geschikte amine onder de vorming van de titelverbinding als een wit schuim.

10 ^-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ = 7,66 - 7,63 (2H, m) , 7,35 - 7,28 (2H, m) , 7,22 - 7,21 (3H, m) , 7,15 - 7,13 (2H, m) , 7,03 - 7,02 (1H, dd), 6,70 - 6,68 (1H, d), 4,84 - 4,79 (1H, m) , 4,64 - 4,60 (1H, m) , 4,61 (2H, s) , 3,37 - 3,30 (2H, dd), 3,03 - 2,97 (3H, m), 2,92 - 2,87 (1H, m), 2,84 - 2,78 15 (1H, m), 2,76 - 2,71 (1H, m), 2,68 - 2,63 (1H, dd), 1,09 - 1,08 (3H, d) ppm.

LRMS (elektrospray) : m/z [M+H]+ 461, [M+Na] + 483, [M-H] ‘ 459 .

CHN-analyse: gevonden C 70,42, H 6,87, N 5,91; C28H32N204 + 20 0,9 H20 vereist C 70,54, H 7,15 N 5,88.

Voorbeeld 54: 3-[(2R)-2-({(2Λ)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) f enyl] ethyl}amino) propyl] -N- (2-f enylethyl) -benzamide 25 Γη ff

HoV ^ U H

30 HCT

Bereid volgens de werkwijze die gebruikt werd voor voorbeeld 49, met behulp van 3-[(2R-2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-35 hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) propyl] benzoë zuur (Bereiding 59) en het geschikte amine onder de vorming van de titelverbinding als een wit schuim.

1028559- 107 Ή-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ = 7,60 - 7,58 (1H, d) , 7,56 (1H, s), 7,35 - 7,17 (8H, m), 7,05 - 7,02 (1H, dd), 6,70 - 6,68 (1H, d) , 4,64 - 4,60 (1H, m) , 4,62 (2H, s) , 3,61 - 3,57 (2H, t), 3,03 - 2,97 (1H, m) , 2,93 - 2,87 (3H, m) , 2,84 - 5 2,78 (1H, m) , 2,77 - 2,71 (1H, dd) , 2,66 -2,61 (1H, dd) , 1,09 - 1,08 (3H, d) ppm.

LRMS (elektrospray) : m/z [M+H] * 449, [M+Na]+ 471, [M-H]' 447.

CHN-analyse: gevonden C 70,10, H 7,16, N 6,09; C27H32N204 + 10 0,75 H20 vereist C 70,18, H 7,31 N 6,06.

Voorbeeld 55: 3-[(2i?)-2-({(2i?) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)propyl]-N- [(1R)-1-fenyl-ethyl]benzamide 15 ?Ha

HO'^T CHj H

20 S

HO

Bereid volgens de werkwijze die gebruikt werd voor voorbeeld 49, met behulp van 3-[ {2R-2-({ (222) -2-hydroxy-2-[4-25 hydroxy-3 - (hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)propyl]ben-zoêzuur (Bereiding 59) en het geschikte amine onder de vorming van de titelverbinding als een wit schuim.

^-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ = 7,67 - 7,64 (2H, m) , 7,41 - 7,39 (2H, d) , 7,34 - 7,28 (4H, m) , 7,24 - 7,21 (2H, m) , 30 7,02 - 7,00 (1H, dd), 6,68 - 6,66 (1H, d), 5,26 - 5,21 (1H, q), 4,63 - 4,60 (1H, 4,60 (2H, s) , 3,03 - 2,99 (1H, m) , 2,91 - 2,86 (1H, dd) , 2,83 - 2,78 (1H, dd) , 2,74 - 2,70 (1H, dd), 2,69 - 2,63 (1H, dd), 1,57 - 1,55 (3H, d), 1,09 - 1,08 (3H, d) ppm.

35 LRMS (elektrospray): m/z [M+H]+ 449, [M+Na]+ 471, [M-H]' 447.

1028559- 108 CHN-analyse: gevonden C 68,96, H 7,07, N 5,91; C27H32C1N204 + 1,2 H20 vereist C 68,97, H 7,37 N 5,96.

Voorbeeld 56: 3-[(2R)-2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3- 5 (hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)propyl]-N-(3-fenylpro-pyl)benzamide ?H ίί

HO

HO^

Bereid volgens de werkwijze die gebruikt werd voor voor-15 beeld 49, met behulp van 3-[(2R-2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3 - (hydroxymethyl) fenyl] ethyl} amino) propyl] ben-zoëzuur (Bereiding 59) en het geschikte amine onder de vorming van de titelverbinding als een wit schuim.

^-NMR (400 MHz, CD3OD) : Ö = 7,63 - 7,61 (1H, d) , 7,59 (1H, 20 s) , 7,35 - 7,21 (7H, m), 7,16 - 7,13 (1H, m) , 7,03 - 7,01 (1H, dd) , 6,69 - 6,67 (1H, d) , 4,61 (3H, m) , 3,42 - 3,39 (2H, t), 3,00 - 2,96 (1H, q), 2,91 - 2,86 (1H, dd), 2,81 -2,76 (1H, dd), 2,74 - 2,61 (4H, m), 1,98 - 1,91 (2H, quin), 1,09 - 1,07 (3H, d) ppm.

25 LRMS (elektrospray) : m/z [M+H]+ 463, [M+Na]+ 485, [M-H]' 461.

Voorbeeld 57: 4-[ (IR) -2-({ (112) -2-[3-(3,4-dihydroisochinoli-ne-2 (lff) -ylcarbonyl) fenyl] -1-methylethyl}amino) -1-hydroxy-3 0 ethyl]-2-(hydroxymethyl)fenol

OH O

iX^CC^OO

3 5 ^ HO^ 1028559“ 109 I Bereid volgens de werkwijze die gebruikt werd voor voor beeld 49, met behulp van 3-[{2R-2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)propyl]ben-zoëzuur (Bereiding 59) en het geschikte amine onder de 5 vorming van de titelverbinding als een wit schuim.

'H-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ = 7,39 - 7,36 (1H, m) , 7,29 - 7,17 (6H, m) , 7,12 - 7,01 (3H, m) , 6,71 - 6,69 (1H, d) , 4,62 (2H, S) , 4,62 - 4,55 (2H, m) , 3,96 (2H, s) , 3,60 - 3,56 (1H, m), 3,11 - 2,64 (7H, m), 1,10 - 1,08 (3H, d) ppm. 10 LRMS (elektrospray) : m/z [M+H]+ 461, [M+Na]+ 483, [M-H] * 459.

CHN-analyse: gevonden C 71,65, H 7,12, N 6,39; C28H32N204 + 0,41 H20 vereist C 71,87, H 7,07 N 5,99.

15 Voorbeeld 58: N- (2,3-dimethylbenzyl)-3-[(2R)-2-({(2R)-2- hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)-propyl]benzamide OH Q Q|_|

ΗΟ^γ CH3 H

HCT

25

Bereid volgens de werkwijze die gebruikt werd voor voorbeeld 49, met behulp van 3-[ (2R-2-({ (2R) -2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl] ethyl}amino)propyl]benzoë zuur (Bereiding 59) en het geschikte amine onder de 30 vorming van de titelverbinding als een wit schuim.

^I-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ = 7,68 - 7,66 (1H, d) , 7,64 (1H, s), 7,36 - 7,28 (2H, m), 7,21 (1H, d), 7,14 - 7,12 (1H, d), 7.08 - 6,99 (3H, m), 6,68 - 6,68 (1H, d), 4,63 - 4,59 (1H, m), 4,61 (2H, s), 4,59 (2H, s), 3,04 - 2,99 (1H, q), 2,92 - 35 2,89 (1H, dd), 2,83 - 2,79 (1H, dd) , 2,75 - 2,71 (1H, dd), 2,69 - 2,64 (1H, dd) , 2,30 (3H, s) , 2,28 (3H, s) , 1,11 - 1.09 (3H, d) ppm.

1028559- 110 LRMS (elektrospray) : m/z [M+H]+ 463, [M+Na]+ 463, [M-H]' 461.

CHN-analyse: gevonden C 70,17, H 7,33, N 5,90; C28H42N204 + 0,90 H20 vereist C 70,24, H 7,54 N 5,85.

5

Voorbeeld 59: N-(5,6-diethyl-2,3-dihydro-lff-indeen-2-yl)-3-t (2R) -2- ({ (2R) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fe-nyl] e thyl} amino )propyl] benzamide 10 /~CH3

ho'^t CHa H

15 HC)

Bereid volgens de werkwijze die gebruikt werd voor voorbeeld 49, met behulp van 3-[ (2R)-2-({ (212) -2-hydroxy-2-[4-20 hydroxy-3- (hydroxymethyl) f enyl] ethyl}amino) propyl] ben-zoêzuur (Bereiding 59) en het geschikte amine onder de vorming van de titelverbinding als een wit schuim.

^-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ = 7,65 - 7,63 (1H, d) , 7,61 (1H, s), 7,34 - 7,26 (2H, m), 7,21 (1H, s), 7,03 - 7,01 (1H, m), 25 7,01 (2H, s) , 6,69 - 6,67 (1H, d) , 4,81 - 4,77 (1H, dd) , 4,63 - 4,60 (1H, m) , 4,61 (2H, s) , 3,31 - 3,26 (2H, dd) , 3,03 - 2,99 (1H, q), 2,97 - 2,92 (2H, dd), 2,92 - 2,87 (1H, dd), 2,83 - 2,78 (1H, dd), 2,75 -2,71 (1H, dd), 2,68 - 2,61 (5H, m), 1,22 - 1,18 (6H, t), 1,10 - 1,09 (3H, d) ppm.

30 LRMS (elektrospray): m/z [M+H]+ 517, [M+Na]+ 539, [M-H] ’ 515.

CHN-analyse: gevonden C 72,58, H 7,80, N 5,34; C32H40N2O4 + 0,7 H20 vereist C 72,62, H 7,88 N 5,29.

35 * 028559- 111

Voorbeeld 60: N- (4-chloorbenzyl) -3-[ (2J2)-2-({ (212)-2-hy- droxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino)pro-pyl]benzamide

O

ί jL IJJhiT^i HO'^Y CH3 \^\C| HCf 10

Aan een oplossing van 3-[ (2J?)-2-({ (2J?)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3- (hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)propyl]ben-zoëzuur (Bereiding 59) (120 mg, 0,27 mmol) in DMF (3 ml) 15 werd (111 μΐ, 0,79 mmol) triethylamine, 4-chloorbenzylamine (39 μΐ, 0,32 mmol) en HBTU (110 mg, 0,29 mmol) toegevoegd en de resulterende oplossing werd 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en het residu werd gezuiverd door middel van flash-20 kolomchromatografie op silicagel, waarbij geëlueerd werd met dichloormethaan : methanol : 880 ammoniak (93:7:0,7 veranderd tot 90:10:1 op volumebasis) onder de vorming van de titelverbinding als een wit schuim (97 mg).

^-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ = 7,70 - 7,68 (1H, d) , 7,66 (1H, 25 s) , 7,38 - 7,30 (6H, m) , 7,23 (1H, d) , 7,05 - 7,03 (1H, dd) , 6,70 - 6,68 (1H, d) , 4,67 - 4,64 (1H, dd) , 4,62 (2H, s), 4,55 (2H, s) 3,15 - 3,07 (1H, m), 3,00 - 2,86 (2H, m), 2,82 - 2,78 (1H, dd) , 2,72 - 2,67 (1H, dd) , 1,13 - 1,12 (3H, d) ppm.

30 LRMS (elektrospray) : m/z [M+H] * 469, [M+Na]+ 491, [M-H]' 467.

i

J

1028559- 112

Voorbeeld 61: 3-[ (2R)-2-({ (2.R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) propyl] -W-fenylbenzamide Γ h I Π 5 rY^'YYr^ HO-V CH= ^ HC1 10 Bereid volgens de werkwijze die gebruikt werd voor voorbeeld 60, met behulp van 3-[ (2R) -2-({ (2R) -2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3- (hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)propyl]ben-zoëzuur (Bereiding 59) en het geschikte amine onder de vorming van de titelverbinding als een wit schuim.

15 ’-H-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ = 7,77 - 7,74 (2H, m) , 7,69 - 7,67 (2H, d) , 7,41 - 7,33 (4H, m) , 7,22 (1H, d) , 7,16 - 7,12 (1H, t) , 7,05 - 7,03 (1H, dd) , 6,70 - 6,68 (1H, d) , 4,66 - 4,61 (1H, m) , 4,62 (2H, s) , 3,09 - 3,04 (1H, m) , 2,96 - 2,84 (2H, m), 2,79 - 2,69 (2H, m), 1,14 - 1,12 (3H, 20 d) ppm.

LRMS (elektrospray) : m/z [M+H]+ 421, [M+Na)+ 443, [M-H] ’ 419.

CHN-analyse: gevonden C 67,98, H 6,64, N 6,48; C2sH28N204 + 0,06 CH2CL2 + 0,95 H20 vereist C 67,99, H 6,83, N 6,33.

25

Voorbeeld 62: N-[4-(aminosulfonyl)benzyl]-3-[(2R)-2-({(2R)- 2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]-ethyl}aiai-no) propyl] benzamide

OH O

30 1 H |[ rvrYri HO Ύ CH’ ^ ^So2NH2

HCT

1028559a 35 113

Bereid volgens de werkwijze die gebruikt werd voor voorbeeld 60, met behulp van 3-[ (2J?) -2-({ (2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3- (hydroxymethyl)fenyl]ethylJamino)propyl]ben-zoëzuur (Bereiding 59) en het geschikte amine, gesubstitu-5 eerd met dichloormethaan : methanol : 880 ammoniak (85 : 15 : 2, op volumebasis) als elutiemiddel onder de vorming van de titelverbinding als een wit schuim.

^-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ = 7,87 - 7,85 (2H, d) , 7,71 - 7,69 (1H, d), 7,67 (1H, s) , 7,53 - 7,50 (2H, d) , 7,39 - 10 7,32 (2H, m) , 7,23 (1H, d) , 7,05 - 7,03 (1H, dd) , 6,70 - 6,68 (1H, d), 4,67 - 4,65 (1H, m), 4,65 (2H, s), 4,62 (2H, s), 3,14 - 3,07 (1H, m), 2,97 - 2,92 (1H, dd), 2,91 - 2,86 (1H, dd), 2,82 - 2,78 (1H, dd), 2,72 - 2,67 (1H, dd), 1,13 - 1,12 (3H, d) ppm.

15 LRMS (elektrospray) : m/z [M+H]+ 514, [M+Na] + 536, [M-H]' 512 .

CHN-analyse: gevonden C 56,26, H6,01, N7,45; C26H31N306 + 2,1 H20 vereist C 56,63 H 6,43, N 7,62.

20 Voorbeeld 63 s N- [2- (3-Fluorf enyl) ethyl] -3- [2- ({ (2J?) -2- hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl jamino) propyl]benzamide

F

25 /vil /x. ^ I _ i I

HjC CHj HCi 30 3- [2- ({ (2J?) -2 - { [tert-Butyl (dimethyl) silyl] oxy}-2- [4-hy-droxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl }amino) -2-methylpropyl] -N-[2-(3-fluorfenyl)ethyl]benzamide (bereiding 157), (343 mg, 0,58 mmol) en ammoniumfluoride (213 mg, 5,76 mmol) in 35 methanol (12 ml) en water (2 ml) werden 42 geroerd bij kamertemperatuur. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en het residu werd gezuiverd door middel van kolom- 1028559- 114 chromatografie op silicagel, waarbij geëlueerd werd met dichloormethaan : methanol : 0,88 ammoniak, 100:0:0 tot 90:10:1. De juiste fracties werden onder vacuüm geconcentreerd en het residu werd tot een azeotroop met ethanol 5 gevormd (x2) onder de vorming van een vaste witte stof. Deze vaste stof werd daarna herkristalliseerd met ethanol /water en onder vacuüm gedroogd onder de vorming van de titelverbinding als zeer lichtgele kristallen met een opbrengst van 52%, 144 mg.

10 ^-NMR (400 MHz, CD30D) : δ = 7,63 (2H, m) , 7,38 - 7,23 (4H, m), 7,13 (1H, m), 7,05 (1H, m), 7,00 (1H, m), 6,91 (1H, m), 6,85 (1H, d), 4,65 (3H, m), 3,59 (2H, m), 2,96 - 2,84 (2H, 2,78 - 2,68 (2H, m), 1,10 (3H, s), 1,04 (3H, s) ppm; LRMS ESI m/z 481 [M+H]+ 15

Voorbeelden 64-78

De volgende verbindingen met de algemene formule zoals hieronder getoond werden bereid met een werkwijze verge-20 lijkbaar met die welke beschreven werd voor voorbeeld 63, met behulp van het juiste uitgangsmateriaal en ammonium-fluoride. De reactiemengsels werden verwarmd tot 40°C totdat analyse met dunne laag-chromatografie aangaf dat al het uitgangsmateriaal verbruikt was.

25 °H H °

H0XJ h3c ch3[IJ

hct 1028559^ 115

Nr Qx Gegevens Op- br.

64 ___ ^-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: Γ \ 7,78- 7,71 (2H, m), 7,40 - 7,31 (3H, m) , 7,15 (1H, m) , 6.76 (1H, m), 4,70 - 4,64 (3H, m), 3,62 - 3,50 (2H, m), 3,01 - 2,94 (2H, m), 2.76 - 2,63 (4H, m), 2,59 -2,46 (4H, m), 1,78 - 1,65 (4H, m) , 1,13 (3H, s) , 1,01 (3H, s) ppm; LRMS APCl m/z 456 [M+H]♦ 65 C[ XH-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 81% 7,65 (2H, m) , 7,37 - 7,29 (5H, m) , 7,21 - 7,11 (2H, y T m), 6,77 (1H, m), 4,70 - f Cl 4,63 (3H, m) , 3,66 (2H, m) , 3,30 (2H, m), 2,96 - 2,69 (4H, m) , 1,10 (3H, s) , 1,05 (3H, s) ppm; LRMS APCl m/z 531 [M+H]+ 66 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 35% 7,64 (m, 2H) , 7,40 - 7,30 „ L/ ^ (3H, m), 7,19 - 7,05 (5H, \==/ m) , 6,75 (1H, m) , 4,65 (3H, m), 3,42 (2H, m), 2,69 - 3,10 (9H, m), 1,14 (3H, s), 1,05 (3H, s), ppm; LRMS APCl m/z 489 [M+H]+ 1028559- 116 67 0 Ή-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 31% 7,74 (2H, m) , 7,66 - 7,59 11 (NH (2H, m), 7,37 - 7,25 (5H, N > m), 7,13 (1H, m), 6,75 (1H, vu d) , 4,65 (3H, m), 3,62 (2H, vrij m) , 3,32 (2H, m), 3,00 - 2,68 (6H, m) , 1,59 (2H, m) , 1,39 (2H, m) , 1,12 (3H, s) , 1,04 (3H, s), 0,97 (3H, t) PPm LRMS APCl m/z 562 [M+H]+ 68 r,—^ 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 34% _) 7,68 - 7,56 (2H, m) , 7,40 - / 7,07 (13H, brm), 6,74 (1H,

C

Ï \_. m) , 4,86 - 4,74 (3H, m), / \ 3,70 - 3,58 (2H, ra), 3,11 ^—J (2H, m) , 2,86 - 2,95 (4H, m) , 1,12 (3H, s) , 1,06 (3H, s) ppm; LRMS APCl m/z 571 [M+H]+ 69 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 69% | | 7,66 (2H, m), 7,34 (3H, ra), 7,13 (1H, m) , 6,74 (1H, d) , 4,67 (1H, d) 4,65 (2H, s), 3,42 - 3,34 (2H, m), 2,87 - 2,97 (2H, m), 2,70 - 2,77 (2H, m), 1,80- 1,59 (5H, m), 1,47 (2H, q), 1,15 -1,30 (4H, m), 1,12 (3H, s), 1,05 (3H, s), 1,00 - 0,90 (2H, m) ppm LRMS ESI m/z 469 [M+H]+ 1 028559” 117 70 kl Ή-NMR (400 MHz, CD,OD) δ: 89% \- /=\ 7,67 (2H, m) , 7,39 - 7,32 '-C (3H, m) , 7,26 - 7,12 (6H, m) , 6,75 (1H, d), 4,68 -4,63 (3H, t), 3,43 - 3,38 (2H, m) , 2,98 - 2,88 (2H, m) , 2,76 - 2,64 (4H, m), 1,97 - 1,89 (2H, m), 1,12 (3H, s), 1,05 (3H, s) ppm; LRMS APCl m/z 477 [M+H]+ 71 N_ Ή-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 72% \-L 7,64 (2H, m) , 7,38 - 7,13 >-'J (9H, m) , 6,76 (1H, d) , 4,65 (3H, m) , 3,60 (2H, m) , 2,97 -2,86 (4H, m), 2,76 - 2,70 (2H, m) , 1,11 (3H, s) , 1,05 (3H, s) ppm; LRMS APCl m/z 463 (M+H]+ 72 Cl 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 16% 1 7,68 - 7,63 (2H, m) , 7,39 - |j | 7,31 (3H, m) , 7,25 (2H, m) , 7,26 - 7,19 (1H, m) , 6,76 T (1H, d), 4,69 - 4,64 (3H, C' m) , 3,58 - 3,53 (2H, t) , 3,23 - 3,18 (2H, m), 3,00 -2,80 (2H, m) , 2,71 - 2,69 (2H, t), 2,47 (3H, s) , 1,12 (3H, s), 1,06 (3H, s) ppm; LRMS Esl m/z 545 [M+H]+ I028559“ 118 73 CH Hl-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 48% 0/ 3 7,61 (2H, m) , 7,40 - 7,30 N 'V (3H, m) , 7,20 - 7,10 (3H, \ m) , 6,90 (1H, d) , 6,77 (1H, \ 'J d) , 4,75 - 4,60 (3H, m) ,

Cl 3,80 (3H, s) , 3,60 - 3,50 (2H, m) , 3,00 - 2,80 (4H, m), 2,80 - 2,70 (2H, m), 1,95 - 1,15 (3H, m), 1,10 (3H, s) ppm 74 XH-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 10% V \ / \ 7,75 - 7,65 (2H, m), 7,40 - 1 \_'J 7,10 (6H, m) , 6,80 6,70 (3H, O m), 4,70 - 4,60 (3H, m), H3C 3,67 (3H, s) , 3,60 - 3,50 (2H, m), 3,00 - 2,70 (6H, brm), 1,15 (3H, s), 1,05 (3H , s), ppm; LRMS APCl 493 [M+H]+ 75 N --> "H-NMR (4 00 MHz, CD3OD) δ: 5% \_ί \ 7,67 - 7,60 (2H, m) , 7,40 - ^—'I 7,25 (3H, m) , 7,20 - 7,10 O (2H, m) , 6,80 - 6,70 (4H, H3C-/ m) , 4,70 - 4,60 (3H, m) , 4,00 - 3,90 (2H, m), 3,63 -3,53 (2H, m), 2,96 - 2,60 (6H, m) , 1,40 - 1,30 (3H, m), 1,20 - 1,00 (6H, m), ppm; LRMS APCl 507 [MH]+ 1028559- 119 76 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7,70 - 7,60 (2H, m) , 7,40 -7,35 (3H, m) , 7,20 - 7,10 (3H, m), 6,90 - 6,70 (3H, m) , 4,65 - 4,60 (3H, m) , 4,10 - 4,00 (2H, m), 3,60 -3,50 (2H, m), 3,00 - 2,80 (12H, m) , 2,10 (2H, m) , 1,95 (4H, m) , 1,20 (3H, s) , 1,17 (3H s) ppm; LRMS APCl m/z 590 [M+H]+ 77 N_ /__x 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 62% j '-C ^ 7,62 (2H, m), 7,36 - 7,29 /-' (3H, m) , 7,18 - 7,11 (3H, °\ m) , 6,90 (1H, m), 6,84 (1H, \__N^| m)* 6'74 <1H' m)' 4/66 - 4,62 (3H, m) , 4,05 - 3,97 (2H, m), 3,61 - 3,57 (2H, m) , 2,95 - 2,83 (4H, m) , 2,65 - 2,76 (4H, m), 2,60 (4H, m) , 2,04 - 1,92 (2H, m) , 1,84 - 1,76 (4H, m) , 1,09 (3H, s) , 1,03 (3H, m) ppm; LRMS APCl m/z 590 [M+H]+ 1028559- 120 78 'H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 56% Γ Ij 7,65 - 7,61 (2H, m) , 7,37 - 7f30 (3H/ m) , 7,18 - 7,12 > / (2H, m) , 6,81 - 6,72 (4H, ) m) , 4,68 - 4,64 (3H, m) , \ 3,96 (2H, m), 3,64 - 3,54 0(2H, m) , 2,96 - 2,85 (4H, m), 2,75 - 2,56 (8H, m), 2,00 - 1,93 (2H, m), 1,84 - 1,79 (4H, m), 1,10 (3H, s), 1,03 (3H, s) ppm; LRMS ESI m/z 590 [M+H]+

Voorbeeld 65 .· De verbinding werd verder gezuiverd door wrijven met diethylether.

5

Voorbeeld 72; Gezuiverd door kolomchromatografie met behulp van een ISCO® silicapatroon, waarbij geëlueerd werd met dichloormethaan : methanol : 0,88 ammoniak, 100:0 tot 90:10:1.

10

Voorbeeld 75: Gezuiverd door kolomchromatografie met behulp van een RediSep® silicapatroon van 4 g, waarbij geëlueerd werd met dichloormethaan : methanol : 0,88 ammoniak, 100:0:0 tot 80:20:2.

15

Voorbeeld 78: De ruwe verbinding werd verder gezuiverd door wrijven met diethylether.

1028559- 121

Voorbeeld 79 N- [2-(4-Chloorfenyl)ethyl] -.N-ethyl-3- [2- ({(2Λ) -2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3 - (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) -2 -methylpro-pyl] benzamide

5 OH O

CH3 io y

HO

De titelverbinding werd bereid vanuit 3-[2-({ (2R)-2-{ [tert-15 butyl (dimethyl)silyl]oxy}-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fe nyl] ethyljamino) -2-methylpropyl] -N- [2- (4-chloorfenyl) -ethyl]-N-ethylbenzamide (bereiding 110), met behulp van een werkwijze vergelijkbaar met die van voorbeeld 33 als een kleurloze vaste stof met 61% opbrengst.

20 ^-NMR (400 MHz, CD30D) 7,30 - 7,10 (8H, m) , 6,87 (2H, m) , 6,73 (1H, d) , 4,63 (3H, m) , 3,71 (1H, m) , 3,61 (1H, m) , 3,50 (1H, m) , 3,16 (1H, m) , 3,01 - 2,69 (6H, m) , 1,29 - 1,26, 1,07 - 1,01 (9H, 2 x m) ppm; LRMS APC1 m/z 525 [M+H] + 25 Voorbeeld 80 2 - {3 - [2- ({(2R) - 2 - hydroxy - 2 - [4-hydroxy-3 - (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) -2-methylpropyl] fenyl}-#- (3-pyrrolidine-l-ylpropyl)aceetamlde

OH O

30 I η II /""'Λ fl /\ ]|

J HgC CH3 Η I

HO

HO^ 35

De titelverbinding werd bereid vanuit 2-(3-[2-({ (2R)-2-{ [tert-butyl) dimethyl) silyl] oxy}-2-[4-hydroxy-3-(hydroxyme- 1028559” 122 thyl) fenyl] ethyl }amino) -2-methylpropyl] fenyl }-N- (3-pyrroli-dine-l-ylpropyl)aceetamide (bereiding 109) met behulp van een werkwijze vergelijkbaar met die van voorbeeld 33. Het ruwe residu werd verder gezuiverd door kolomchromatografie 5 op Biotage® amino-silicagel, waarbij geëlueerd werd met dichloormethaan : methanol, 80:20, onder de vorming van de titelverbinding als een kleurloze gom met een opbrengst van 54% XH-NMR (400 MHz, CD3OD) 7,70 - 7,64 (2H, m) , 7,40 - 7,30 10 (3H, m) , 7,13 (1H, m) , 6,75 (m, 1H) , 4,69 - 4,64 (3H, m) , 3,42 (2H, m) , 3,00 - 2,90 (2H, m) , 2,77 - 2,64 (2H, m) , 2,60 - 2,50 (6H, m) , 1,88 - 1,75 (6H, m) , 1,12 (3H, s) , 1,03 (s, 3H) ppm; LRMS APCl m/z 470 [M+H]* 15 Voorbeeld 81 N-(Cycloheptylmethyl)-2-{3-[2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hy-droxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}am±no) - 2-methylpropyl] fenyl}aceetamide

OH H

20 I H h! HCl 25

De titelverbinding werd bereid vanuit 2-{3-[2-({(2R)-2-{ [tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl) fenyl] ethyljamino) -2-methylpropyl] fenyl}-2tf- (cyclohep-30 tylmethyl)aceetamide (bereiding 151) met behulp van een werkwijze vergelijkbaar met die van voorbeeld 33, als een wit schuim met een opbrengst van 69%.

1H-NMR (400 MHz, CD30D) δ: 7,65 (1H, m) , 7,38 (1H, s), 7,18 - 7,07 (4H, m) , 6,90 (1H, d) , 4,93 - 4,78 (1H, m) , 4,04 35 (2H, m) , 3,51 (2H, d) , 3,18 - 3,07 (2H, m) , 3,02 - 2,93 (4H, m) , 1,72 - 1,36 (10H, m) , 1,28 (6H, m) , 1,19 - 1,07 (3H, m) ppm; LRMS ESI m/z 483 [M+H]+ 1028559- 123

Voorbeeld 82 N-l -Adamantyl - 2 - {3 - [2- ({ (2R) - 2-hydroxy-2 - [4-hydroxy-3-(hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) -2-methylpropyl] fenyl}-aceetamlde

5 OH

HQAJ HïC ^ 0 ^ 10 HO^

De titelverbinding werd bereid vanuit N-l-adamantyl-2-{3-[2 - ({ (2R) -2- { [ tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy} -2- [4-hydroxy-15 3- (hydroxymethyl) fenyl) ethyl}amino) -2-methylpropyl)fenyl}- aceetamide (bereiding 152) met behulp van een werkwijze vergelijkbaar met die van voorbeeld 33, als een wit schuim met een opbrengst van 41%.

XH-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7,19 - 7,12 (5H, m) , 7,02 (1H, 20 dd) , 6,78 (1H, d) , 4,65 (3H, m) , 3,40 (2H, d) , 2,97 (1H, m) , 2,82 (1H, m) , 2,78 (2H, dd) , 2,03 (9H, m) , 1,64 (6H, m) , 1,05 (6H, dd) ppm; LRMS ESI m/z 507 [Μ+ΗΓ.

Voorbeeld 83 25 N-Benzyl-2-{3- [2- ({ (2R) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxy-methyl) fenyl] ethyl}amino) -2-methylpropyl] fenyl}-N-methyl-aceetamide ?H ch3 HO^ 35

De titelverbinding werd bereid vanuit N-benzyl-2-{3-[2-({(2J?)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-[4-hydroxy-3- '1028559- 124 (hydroxymethyl) f enyl ] ethyl} amino) -2-methylpropyl] f enyl} -N-methylaceetamide (bereiding 156) met behulp van een werkwijze vergelijkbaar met voorbeeld 33 als een kleurloze vaste stof met een opbrengst van 75%.

5 Ή-NMR (400 MHz, CD30D) 6: 7,18 (11H, m) , 6,75 (1H, m) , 4,61 (5H, m) , 3,80 (2H, m) , 2,60 - 2,95 (7H, m) , 1,01 (6H, m) ppm; LRMS APCl m/z 477 [M+H]+

Voorbeeld 84 10 N- [2- (4-Fluorfenyl)ethyl]-3-[2-({(2R)- 2-hydroxy-2 -[4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) -2-methylpro-pyl]benzamide

OH h O

HO-V* H’c

HCT

20

Oplossingen van 3-{2- [ (2J?) - 2- (tert-butyldimethylsilanyl-oxy) -2 -(4-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl)ethylamino]-2-methylpropyl}benzoëzuur (bereiding 37) (90 mg, 0,19 mmol) in J\7,iV-dimethylaceetamide (1 ml) en O- (lH-benzotriazool-1-25 yl) -N,N,N', W'-tetramethyluronium-hexafluorfosfaat (61 mg, 0,16 mmol) in N,N-dimethylaceetamide (0,5 ml) werden toegevoegd aan een oplossing van 4-fluorfenethylamine (33 mg, 0,19 mmol) in N,N-dimethylaceetamide (0,5 ml). Het resulterende mengsel werd 72 uur geroerd bij kamertempera-30 tuur. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en het residu werd gepartitioneerd tussen dichloormethaan (4 ml) en een verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplossing (1 ml) . Het mengsel werd daarna gefiltreerd door een buis voor fasenscheiding en de organische oplossing werd onder 35 vacuüm geconcentreerd. Ammoniumfluoride (70 mg, 1,9 mmol) werd toegevoegd aan een suspensie van het residu in methanol (2 ml) en water (1 ml) en het mengsel werd geroerd bij 1028 559·; 125 kamertemperatuur gedurende 72 uur. Het reactiemengsel werd daarna onder vacuüm geconcentreerd en het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie op silicagel, waarbij geëlueerd werd met dichloormethaan : methanol : 0,88 5 ammoniak, 100:0:0 tot 91:9:1, gevolgd door wrijven met diethylether, onder de vorming van de titelverbinding met een opbrengst van 50%, 45 mg.

^-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7,63 (2H, m) , 7,40 - 7,30 (3H, m), 7,23 (2H, m), 7,14 (1H, m), 7,00 (2H, m), 6,75 (1H, d), 10 4,65 (3H, m), 3,58 (2H, m), 2,98 - 2,64 (6H, m), 1,11 (3H, s), 1,05 (3H, s) ppm; LRMS APCl m/z 481 [M+H]+.

Voorbeelden 85 - 91 15 De volgende verbindingen met de algemene formule zoals hieronder getoond werden bereid met een werkwijze vergelijkbaar met die welke beschreven is voor voorbeeld 84, met behulp van 3-{2-[(2R)-2-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-fenyl)ethylamino]-2-methylpro-20 pyl}benzoëzuur (bereiding 37) en het juiste amine-uitgangsmateriaal . De aminen waren ofwel commercieel verkrijgbaar of ze werden bereid zoals beschreven in de bereidingen 69 -108 .

25

0H

I H3C ChX

HO

30 .

HO

1028559- 126

Nr Q1 Gegevens Op brengst 85 1H-NMR (400 MHz, 58% fj J [j 1, CD3OD) δ: 7,63 (2H, N m) ^ 7^3g _ η 2η (5H^ 1 m), 7,22 (2H, m) , 7,13 (1H, m), 7,06 (1H, m), 6,98 - 6,85 (4H, m), 6,75 (1H, d), 4,65 (3H, m), 3,59 (2H, m) , 2,96 - 2,66 (6H, m), 1,10 (3H, S), 1,03 (3H, s) ppm; LRMS APC1 m/z 555 [M+H]+ 86 Λ 1H-NMR (400 MHz, 45% IJ | CD3OD) δ: 7,63 (2H, m) , 7,39 - 7,27 (3H, ,, m) , 7,16- 7,09 (3H, m) , 6,84 - 6,72 (3H, m) , 4,65 (3H, m), 3,99 (2H, q), 3,56 (2H, m), 2,96 - 2,80 (4H, m), 2,78 - 2,66 (2H, m) , 1,35 (3H, t) , 1,10 (3H, s), 1,05 (3H, s) ppm; LRMS APCl m/z 507 [M+H]+ .

I028559- 127 87 .. 'H-NMR (400 MHz, 45% H3C II I CD3OD) ö: 7,63 (2H, m) , 7,39 - 7,27 (3H, m) , 7,16 - 7,07 (5H, m), 6,76 (1H, d), 4,65 (3H, m), 3,58 (2H, m) , 2,96 - 2,83 (4H, m), 2,78 - 2,66 (2H, m) , 2,59 (2H, q) , 1,19 (3H, t), 1,11 (3H, s), 1,05 (3H, s) ppm; LRMS APCl m/z 491 [M+H]+.

88 1H-NMR (400 MHz, 22% j| 1 CD3OD) δ: 7,66 - 7,59 (3H, m) , 7,39 - 7,29 3 (3H, m) , 7,15 - 7,08 ’1 (3H, m) , 6,75 (1H, d) , 4,65 (3H, m) , 3,70 (2H, t), 3,04 (2H, t), 2,99 - 2,83 (2H, m), 2,80 - 2,68 (2H, m) , 2,49 (3H, s), 1,10 (3H, s), 1,03 (3H, s) ppm; LRMS APCl m/z 478 [M+H]+.

IΟ28559- 128 89 ^-NMR (400 MHz, 25% ^ | CD3OD) δ: 7,60 (2H, tn) , 7,42 - 7,10 (6H, Γ ^ m), 6,90 - 6,70 (3H, H3C^ d) , 4,65 (3H, m) , 3,75 (3H, s), 3,50 - 3.60 (2H, m), 2,95 - 2.60 (6H, m), 1,15 (3H, s) , 1,05 (3H, s) ppm; LRMS APCl m/z 4 93 [M+H] + .

90 O lH-NMR (400 MHz, 32% II CD3OD) δ: 8,00 - 7,90 I Ij ° (2H, m) ' 7'80 " 7'70 CH3 (2H, m) , 7,50 - 7,10 (6H, m), 6,80 - 6,70 (1H, m), 4,65 (3H, m), 3,90 (2H, s), 3,32 (3H, s), 2,80 - 3,00 (2H, m), 2,80 - 2,70 (2H, m), 1,17 (3H, s), 1,07 (3H, s) ppm; LRMS APCl m/z 507 [M+H] + .

1028559- 129 91 CH ^-NMR (400 MHz, 52% jjj CD3OD) δ: 7,80 - 7,60 ^CH3 (2H, m) , 7,40 - 7,10 (6H, ' 6'80 - 6,60 (3H, m) , 5,00- 4,80 (3H, m), 4,60 - 4,40 (2H, m) , 2,80 - 3,00 (6H, m), 2,80 - 2,60 (4H, m) , 1,15 (3H, s), 1,05 (3H, S) ppm; LRMS APCl m/z 492 [M+H] *.

Na toevoeging van ammoniumfluoride werden de voorbeelden 89, 90 en 91 gedurende 18 uur verwarmd op 50°C.

5

Voorbeeld 92 N- [2-(4-Ethoxy-3-methoxyfenyl)ethyl]-3-[2-({(2Λ)-2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3 - (hydroxymethyl) fenyl] ethyljamino) -2-methyl-propyl]benzamide

10 OH O

-V v C_,IJ

Oplossingen van 3-{2- [ (2J?) -2- (tert-butyldimethylsilanyl-oxy) - 2- (4-hydroxy-3-hydroxymethyl-fenyl)ethylamino]-2-20 methylpropyl}benzoëzuur (bereiding 37) (90 mg, 0,19 mmol) in N,N-dimethylaceetamide (1 ml) en O-(lH-benzotriazool-1-yl)-N,N, N',N'-tetramethyluronium-hexafluorfosfaat (61 mg, 0,16 mmol) in N,N-dimethylaceetamide (0,5 ml) werden toegevoegd aan een oplossing van 4-ethoxy-3-methoxyfen-25 ethylamine (37 mg, 0,19 mmol) in N,N-dimethylaceetamide (0,5 ml). Het resulterende mengsel werd 72 uur geroerd bij Ί028559- 130 kamertemperatuur. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en het residu werd gepartitioneerd tussen dichloor-methaan (4 ml) en een verzadigde natriumwaterstofcarbonaat-oplossing (1 ml) . Het mengsel werd daarna gefiltreerd door ' 5 een slang voor fasenscheiding en de organische oplossing werd onder vacuüm geconcentreerd. Het residu werd opgelost in dimethylsulfoxide (700 μΐ), er werd triethylamine-trihydrofluoride (30 μΐ, 0,19 mmol) aan toegevoegd en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 72 uur.

10 Het reactiemengsel werd daarna direct gezuiverd door middel van HPLC met behulp van een Phenomenex Luna C18-systeem, waarbij geëlueerd werd met water/0,05% diethylamine : acetonitril, 5:95 tot 95:5, onder de vorming van de titel-verbinding met een opbrengst van 30% (30,9 mg).

15 Ή-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7,60 - 7,68 (2H, m) , 7,39 - 7,29 (3H, m) , 7,13 (1H, m) , 6,85 - 6,81 (2H, m) , 6,78 - 6,72 (2H, m), 4,67 - 4,62 (3H, m), 4,00, (2H, q), 3,75 (3H, s), 3,58 (2H, m), 2,98 - 2,64 (6H, m), 1,37 (3H, t), 1,10 (3H, s), 1,03 (3H, s) ppm; LCMS m/z 537,28 [M+H]+.

20

Voorbeelden 93 - 112

De volgende verbindingen met de algemene formule zoals hieronder getoond werden bereid met een werkwijze verge- 25 lijkbaar met die welke beschreven is voor voorbeeld 92, met behulp van 3-{2-[(2R)-2-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-fenyl)ethylamino]-2-methylpro-pyl}benzoëzuur (bereiding 37) en het juiste amine als uitgangsmateriaal. De aminen waren ofwel commercieel 30 verkrijgbaar of ze werden bereid zoals beschreven in de bereidingen 69 - 108.

1028559- 35 131 °H Η °

ij H3c chÏ Y Q

5 HO γ

HO

Nr Q1 Gegevens Op brengst 10 93 p P 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) 11%

Ml δ: 7,60 (3H, m), 7,35 F || I (3H, m) , 7,22 (2H, m) , 7,13 (1H, m) , 6,76 J (1H, m), 4,64 (3H, m), 3,62 (2H, m), 2,92 (4H, m) , 2,75 (2H, m) , 1,10 (3H, s), 1,03 (3H, s) ppm; LRMS Esl m/z 549 [M+H]+ 94 p 1H-NMR (4 00 MHz, CD3OD) 36% hc δ: 7,62 (2H, m) , 7,35 3 I ; <3H' m) » 7,10 (2H, m) , 6,90 (2H, m), 6,75 (1H, m), 4,65 (3H, m), J 3,58 (2H, m), 2,90 (3H, m) , 2,70 (3H, m) , 2,20 (3H, s), 1,10 (3H, s) ppm; LRMS APC1 m/z 495 [M+H]+ 1028559¾ 132 95 p XH-NMR (400 MHz, CD3OD) 63% HC p δ: 7,62 (2H, m) , 7,32 | Y (3H, m) , 7,13 (1H, m) , 6,90 (2H, m) , 6,75 (1H, m), 4,65 (3H, m), 3,60 (2H, m) , 2,80 (6H, m), 2,22 (3H, s), 1,10 (3H, s) , 1,05 (3H, s) ppm; LRMS APCl m/z 513 [M+H]+ 96 HC CH3 ^-NMR (400 MHz, CD3OD) 80% 3 j| ^ δ: 7'69 <2H' m) · 7'37 (3H, m) , 7,15 (1H, m) , 1 6,78 (3H, m) , 4,63 CH, 3 (3H, m), 3,42 (2H, m), 2,95 (4H, m), 2,74 (2H, m), 2,32 (6H, s), 2,20 (3H, s), 1,12 (3H, S), 1,05 (3H, s) LRMS APCl m/z 505 [M+H] + 97 ^ Ή-NMR (400 MHz, CD3OD) 44% Y**3 I δ: 7,60 (2H, τη) , 7,32 (3H, m) , 7,10 (2H, m) , ü JL 6,78 (2H, m) , 4,63

N

I (3H, m), 3,60 (2H, m), F 2,66 (6H, m), 2,19 (3H, s), 1,10 (3H, s), 1,05 (3H, s) ppm; LRMS APCl m/z 513 [M+H]+ 1028559- 133 98 1H-NMR (400 MHz, CD,OD) 28%

CH J

ï 3 δ: 7,62 (2H, m), 7,35 (3H, m) , 7,10 (3H, m) , jl Jl ^ 6,76 (1H, m) , 4,65 * (3H, m), 3,62 (2H, m),

Cl M 3,14 (2H, m) , 2,81 (4H, m) , 2,19 (3H, s) , 1,10 (3H, s), 1,05 (3H, s) ppm; LRMS APCl m/z 529 [M+H]+ 99 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) 64% CH, δ: 7,61 (2H, m), 7,32 A. .ci (3H, m) / 7,17 (2H, m) , ö JL 6,93 (1H, m) , 6,76 N (1H, m) , 4,65 (3H, m) , F u 3,62 (2H, m) , 3,17 (2H, m) , 2,81 (4H, m) , 2,32 (3H, s), 1,10 (3H, S), 1,05 (3H, S) ppm; LRMS APCl m/z 529 [M+H]+ 100 "H-NMR (400 MHz, CD3OD) 46% ! δ: 7,67 -7,61 (2H, m), 7,40 - 7,32 (3H, m) , 1! JL 7,17 (2H, m) , 6,93

N

T I (1H, m), 6,82 (1H, m) , CH3 J 6,76 (1H, m) , 4,65 (3H, m), 3,62 (2H, m), 3,17 (2H, m), 3,00 -2,64 (4H, m), 2,32 (3H, s), 1,10 (3H, s), 1,05 (3H, s) ppm; LRMS APCl m/z 529 [M+H]+ i| 028559- 134 101 F 'H-NMR (400 MHz, CD3OD) 35% 6: 7,60 (4H, m) , 7,34 f| (4H, m) , 7,25 (1H, m) , 7,13 (1H, m) , 6,75 F J: (1H, m) , 4,65 (3H, m) , 3,63 (2H, m), 3,04 (2H, m), 2,81 (4H, m), 1.10 (3H, s), 1,05 (3H, s) ppm; LRMS APCl m/z 549 [M+H]+ 102 ^-NMR (400 MHz, CD3OD) 50% I^F δ: 7,66 (3H, m), 7,50 (2H, m) , 7,37 (4H, m) , 11 7,13 (1H, m) , 6,75 Ψ (1H, m) , 4,65 (3H, m) , 1 3,63 (2H, m) , 3,11 (2H, m) , 2,90 (2H, m) , 2,75 (2H, m) , 1,10 (3H, s), 1,05 (3H, S) ppm; LRMS APCl m/z 531 [M+H] + 103 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) 38% CH, | 3 δ:7,66 (2H, m), 7,36 (3H' m)' 7,15 (1H' m)' [I 6,88 (2H, m) , 6,76 ^ (lH,m), 4,65 (3H, m) , CH3 I 3,83 (6H, m) , 2,25 (3H, s), 2,14 (6H, m), 1.10 (3H, s), 1,05 (3H, s) ppm; LRMS APCl m/z 505 [M+H]+ 1028559- 135 104 XH-NMR (400 MHz, CD3OD) 52% J 1 δ: 8,44 (m, 1H), 7,75 (m, 1H) , 7,64 - 7,60 (2H, m), 7,38 - 7,23 (5H, m), 7,12 (1H, m), 6,76 (1H, m), 4,69 - 4,60 (3H, m), 3,73 (2H, m) , 3,09 (2H, m) , 2,98 - 2,65 (4H, m), 1,11 (3H, s) , 1,04 (3H, s) ppm; LCMS m/z 464, 29 [M+H]+ 105 N N 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) 19% A—/ δ: 7,67 - 7,61 (m, \ /—H 2H) , 7,50 - 7,43 (2H, m) , 7,38 - 7,27 (3H, m) , 7,20- 7,10 (3H, m) , 6,76 (1H, m), 4,69 -4,64 (3H, m), 3,83 (2H, t), 3,20 (2H, t), 2,97 - 2,61 (4H, m) , 1,08 (3H, s), 1,01 (3H, s) ppm; LCMS m/z 503,23 [M+H]+ 106 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) 25% S*\ δ: 7,68 - 7,46 (6H, ( m), 7,28 - 7,38 (3H, * 7'i;l (ih' *6'76 \=/ (1H, m) , 4,67 - 4,62 \ (3H, m), 3,60 - 3,70 0(6H, m), 3,03 (2H, t), 2,98 - 2,66 (8H, m), 1,10 (3H, s), 1,04 (3H, s) ppm; LCMS m/z 612,23 [M+H]+ 1028559-; 136 107 Cl LCMS m/z 513,17 [M+H]+ 46% óc.

5__1___ 108 F Ή-NMR (400 MHz, CD3OD) 33% δ: 7,81 (m, 2H) , 7,60 | F (1H, m), 7,49 (3H, m) , 7,36 (2H, m) , 7,20 J, (1H, m) , 6,80 (1H, m) , I 4,84 (1H, m), 4,76 (2H, s), 4,65 (2H, m), 3,20 (2H, m), 3,08 (2H, S), 1,34 (6H, m) ppm; LRMS APC1 m/z 535 (M+H] + 109 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) 45% δ: 7,83 - 7,78 (m, 2H) , 7,50 - 7,20 (8H, [1 I m) , 6,90 - 6,80 (1H, d) , 4,65 (2H, s) , 4,58 N -4,50 (3H, m), 3,22 - | 3,05 (4H, m), 1,40 - 1,25 (6H, m) ppm; LCMS m/z 483,2045 [M+H]+ 110 C| 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) 21% δ: 7,82 - 7,78 (2H, m) , 7,45 - 7,20 (8H, | m), 6,82 - 6,78 (1H, ^ d), 4,90 - 4,80 (1H, * s), 4,75 - 4,60 (4H, m) , 3,25 - 3,05 (4H, m) , 1,30 - 1,22 (6H, m) ppm; LCMS m/z 483, 2045 [M+H]+ 1028559- 137 111 XH-NMR (400 MHz, CD3OD) 33% 9H3 δ: 7,65 - 7,61 (2H, m) / 7'38 - 7'27 (3H, kl^ m), 7,13 (1H, m), 7,09 3 (1H, s), 6,76 (1H, m), 4,68 - 4,62 (3H, m), 3,82 (2H, t), 3,13 (2H, t), 2,98 - 2,64 (4H, m) , 1,11 (3H, s) ,

1,04 (3H, s) ppm; LRMS

APCl m/z 493,29 [M+H]+ 112 LRMS APCl m/z 478,28 25% (| V [M+H] + 5 CH3

Voorbeeld 102: {2-[2-(trifluormethyl)fenyl]ethyljamine kan bereid worden zoals beschreven in WO 2003093231.

10

Voorbeeld 106: 4-[[4-(2-amino-ethyl)fenyl]sulfonyl]morfo- line is commercieel verkrijgbaar van de Scientific Exchange Product List (K-046583).

15 Voorbeeld 107: amine-voorloper (2-(2-amino-ethyl)-6-chloor-fenol) kan bereid worden zoals beschreven in DE1959898.

Voorbeeld 108: de ruwe verbinding werd gezuiverd door HPLC met behulp van een Phenomenex Luna C18-systeem, waarbij 20 geëlueerd werd met water/acetonitril/trifluorazijnzuur (5:95:0,1) : acetonitril, 95:5 tot 5:95, om het trifluor- azijnzuurzout van het gewenste product te isoleren.

Voorbeeld 109 en 110: de ruwe verbinding werd gezuiverd 25 door HPLC met behulp van een Phenomenex Luna C18-systeem, 1028559- 138 waarbij geëlueerd werd met water/0,1% mierenzuur : aceto-nitril/0,1% mierenzuur, 85:15 tot 15:85

Voorbeeld 113 5 N- [2 - (2 - chloor fenyl) ethyl] - 3- [2 - ({ (22?) -2 - hydroxy-2 - [4 -hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) -2-methylpro-pyl] benzamide ?H 0 cv “ j£r^Xj^x>.

HCT

15

Een mengsel van 3- [2- ({ (2i?) -2-{ [tert-butyl (dimethyl) si-lyl]oxy}-2- [4-hydroxy-3 - (hydroxymethyl)fenyl]ethylJamino)-2-methylpropyl]-N-[2-(2-chloorfenyl)ethyl]benzamide (bereiding 118), 146 mg, 0,24 mmol) en triethylamine-trihydroflu-20 oride (39 μΐ, 0,24 mmol) werd 3 dagen geroerd bij kamertemperatuur. Het mengsel werd daarna onder vacuüm geconcentreerd en het residu werd gezuiverd door middel van kolom-chromatografie op silica gel, waarbij geëlueerd werd met dichloormethaan : methanol : 0,88 ammoniak, 100:0:0 tot 25 95:5:0,5. De juiste fracties werden verdampt onder verlaag de druk en het residu werd azeotroop gemaakt met ammoniak in methanol onder de vorming van de titelverbinding als een kleurloze vaste stof met een opbrengst van 77%, 75 mg. Ή-NMR (400 MHz, CD30D) 6: 7,61 (2H, m) , 7,37 - 7,29 (5H, 30 m) , 7,23 - 7,16 (2H, m), 7,12 (1H, dd), 6,74 (1H, d), 4,66 (1H, m) , 4,64 (2H, s) , 3,63 (2H, m) , 3,05 (2H, t) , 2,96 -2,84 (2H, t) , 2,76 - 2,69 (2H, m) , 1,10 (3H, s) , 1,04 (3H, s) ppm; LRMS ESI m/z 497 [M+H]* 35 1Ü28559i 139

Voorbeelden 114 - 128

De volgende verbindingen met de algemene formule zoals hieronder getoond werden bereid met een werkwijze verge-5 lijkbaar met die welke beschreven is voor voorbeeld 113, met behulp van het juiste uitgangsmateriaal en triethyl-amine-trihydrofluoride. De reacties werden gevolgd door middel van middel van TLC-analyses en de reactiemengsels werden gedurende 18 - 72 uur geroerd bij kamertemperatuur.

10

°H h O

JU h3c ch3|IJ

HO

15 J

HO

Nr Q1 Gegevens Op brengst 114 _^-NMR (400 MHz, 67% | CD3OD) δ: 7,66 (2H, N m), 7,38 - 7,31 (3H, L m), 7,13 (1H, m), | 6,75 (1H, d), 4,67 (1H, m) , 4,65 (2H, d), 3,44 - 3,36 (2H, 'H m), 2,99 - 2,88 (2H, H m) , 2,78 - 2,69 (2H, m) , 1,94 (3H, s), 1,67 - 1,77 (6H, m), 1,58 (6H, m), 1,37 (2H, m), 1,12 (3H, s), 1,05 (3H, s) ppm; LRMS APC1 m/z 521 [Μ+ΗΓ 1028559": 140 115 .-y aH-NMR (400 MHz, 50% ff η CD3OD) δ: 8,21 (1H, X—/ m) , 7,85 (1H, m) , / 7,74 UH, m) / 7/65 (2H, m) , 7,47 (2H, m) , 7,39 - 7,31 (5H, m) , 7,14 (1H, dd) , 6,75 (1H, m), 4,68 (1H, m), 4,64 (2H, d) , 3,71 (2H, m) , 3,39 (2H, m) , 2,99 - 2,87 (2H, m), 2,79 - 2.70 (2H, m), 1,12 (3H, s), 1,05 (3H, s) ppm; LRMS APCl m/z 513 [M+H]+ 116 1H-NMR (400 MHz, 75%

H C

3 \_ CDjOD) δ: 7,68 - \ 7,61 (2H, m) , 7,36 Λ / (2H, m), 7,33 (1H, H(/ m) , 7,14 (1H, dd) , 6,96 (3H, m), 6,75 (1H, m), 4,67 (1H, m) , 4,63 (2H, m) , 3,47 (2H, m), 3,00 - 2,89 (4H, m), 2,77 - 2.71 (2H, m), 2,35 (6H, S), 1,13 (3H, s) , 1,05 (3H, S) ppm; LRMS APCl m/z 491 [M+H]+ 11028559- 141 117 1H-NMR (400 MHz, 30% N'''\^/"_Y_S CD3OD) δ: 7,63 (2H, \=/ \h3 m), 7,37 - 7,31 (3H, m) , 7,20 - 7,12 (5H, m) , 6,74 (1H, m), 4,67 (1H, m), 4,65 (2H, d), 3,55 - 3,59 (2H, m), 2,97 - 2,85 (4H, m) , 2,70 - 2,77 (2H, m) , 2,42 (3H, s) , 1,11 (3H, s) , 1,05 (3H, s) ppm LRMS APC1 m/z 509 [M+H] + 118 XH-NMR (400 MHz, 23% \_ CD3OD) δ: 7,61 (2H, \ m) , 7,36 - 7,28 (4H, I ^=/ m) , 7,21 (1H, m) , t 01 7,11 (1H, m) , 7,02 (1H, m), 6,74 (1H, d) , 4,65 (3H, m) , 3,60 (2H, m), 2,96 - 2,84 (4H, m), 2,77 - 2,69 (2H, m) , 1,10 (3H, S) , 1,04 (3H, s) ppm; LCMS m/z 515 [M] + 1028559- 142 119 1H-NMR (400 MHz, 45%

Cl \_ CD3OD) δ: 7,62 (2H, N ^\J7 V_F m) ' 7'30 - 7'37 <4H, X/\_/ m) , 7,17 (1H, m) , 7,11 (1H, dd), 6,96 (1H, m), 6,74 (1H, d), 4,67 (1H, m), 4.64 (2H, m), 3,61 (2H, m) , 3,02 (2H, t), 2,96 - 2,85 (2H, m) , 2,78 - 2,70 (2H, m) , 1,11 (3H, s) , 1,04 (3H, s) ppm; LRMS APC1 m/z 515 [M+H] + 120 CH "H-NMR (400 MHz, 52% N v Γ CD3OD) δ: 7,65 (2H, „ '-[| Ί m) , 7,38 - 7,31 (3H, m) , 7,12 (1H, dd) , o | | 6,88 (1H, s), 6,75 ch3 ch3 (1H; 6/66 (1H> s), 4,67 (1H, m), 4.65 (2H, m), 3,77 (3H, s), 3,49 (2H, m) , 2,98 - 2,87 (2H, m) , 2,84 - 2,70 (4H, m), 2,30 (3H, s), 2,08 (3H, s), 1,12 (3H, s), 1,05 (3H, s) ppm; LRMS Esl m/z 521 [M+H]+ 1028559" 143 121 XH-NMR (400 MHz, 67% N—v ï CD3OD) δ: 7,62 (2H, '—fl^T^ m)' 7,38 (1H' dd)' 7,32 (3H, m) , 7,25 (1H, m), 7,19 (1H, m), 7,12 (1H, d), 6,74 (1H, d), 4,68 (1H, m), 4,65 (2H, m) , 3,68 (2H, m) , 3,10 (2H, m), 2,96 (2H, m), 2,73 (2H, m) , 1,11 (3H, s) , 1,05 (3H, s) ppm; LRMS APC1 m/z 531 [M+H]+ 1 1028559- , ! 144 122 CH 1H-NMR (400 MHz, 83% N v Y CH CD3OD) δ: 7,65 (1H, ,f '-3 m) , 7,63 (1H, m) , 7,38 - 7,31 (3H, m) , | 7,13 (1H, dd), 6,95

CH

3 (1H, b), 6,75 (1H, d), 6,67 (1H, d), 4,67 (1H, m), 4,65 (2H, m), 3,76 (3H, s) , 3,49 (2H, m) , 2,98 - 2,87 (4H, m), 2,79 - 2,70 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,12 (3H, s), 1,12 (3H, s) , 1,05 (3H, s) ppm; LRMS Esl m/z 521 {M+H]+

Microanalyse: C31H40N2O5. 0,1 H20 vereist (%): C 71,27; H 7,76; N 5,36; gevonden (%) C 70,87; H 7,36, N 5,36.

11028559- 145 123 ^-NMR (400 MHz, 74% CD3OD) δ: 7,63 (1H, * m) , 7,60 (1H, bs) , [I Ί 7,57 - 7,50 (4H, m) , 7,41 - 7,26 (8H, m), 7.11 (1H, m) , 6,73 (1H, dd), 4,66 - 6.62 (3H, m), 3,69 (2H, t) , 2,96 - 2,83 (4H, m), 2,75 - 2,67 (2H, m), 1,09 (3H, s), 1,02 (3H, s) ppm; LRMS Esl m/z 539 [M+H] * 124 1H-NMR (400 MHz, 79% YY CD3OD) δ: 7,65 (2H, I ' m) , 7,63 (2H, m) , Y 7,39 - 7,30 (1H, d) , ' 7,12 (1H, dd) , 7,01

/χν/ ^CH

H3c 3 (1H, d) , 6,95 (1H, bs), 6,88 (1H, d), 6,74 (1H, d), 4,69 - 4.63 (3H, m) , 3,60 (2H, m), 2,98 - 2,85 (4H, m), 2,78 - 2,68 (2H, m) , 2,29 (3H, s), 2,24 (3H, s), 1.11 (3H, s), 1,04 (3H, s) ppm; LRMS Esl m/z 513 [M+Na]+ 1028559- 146 125 Hi-NMR (400 MHz, 58% f 'S CD,OD) δ: 7,65 (2H,

Jj / m) , 7,39 - 7,31 (3H, * CHS m) , 7,13 (1H, dd) , H3C 7,02 - 6,94 (3H, m) , 6.75 (1H, d), 4,65 (3H, m), 3,64 - 3,60 (2H, m) , 2,99 - 2,93 (3H, m), 2,88 (1H, m) , 2,74 (1H, dd) , 2,71 (1H, m), 2,26 (3H, s), 2,25 (3H, s), 1,12 (3H, s), 1,06 (3H, S0 ppm; LRMS APC1 m/z 491 [M+H]+ 126 P 1H-NMR (400 MHz, 79% \/ r CD3OD) δ: 7,66 - _/ 7,46 (6H, m), 7,33 V \^f==) (3H, m) . 7,3.3 (1H, \ \__y d) , 6,75 (1H, d), 4,67 (3H, m), 3,66 - 3,60 (2H, m), 3,04 - 2,85 (4H, m), 2,89 - 2.76 (2H, m), 1,11 (3H, s) , 1,04 (3H, s) ppm; LRMS APCl m/z 531 [M+H]+ 1028559*: 147 127 _1H-NMR (400 MHz, 85% \_/ \_c, CD3OD) δ: 7,60 (2H, 'v_'J m) , 7,36 - 7,26 (4H, / m), 7,16- 7,09 (3H, m), 6,75 (1H, d), 4,66 (3H, m), 3,83 - 3,57 (2H, m), 2,98 - 2,69 (6H, m), 1,10 (3H, s) , 1,04 (3H, s) ppm; LRMS APCl m/z 515 [M+H]+ 128 ^-NMR (400 MHz, 44%

H C

3 \ CD3OD) δ: 7,72 (2H, m) . 7,39 - 7,32 (2H, // m) , 7,26 (1H, d) , 'CH 7,11 (1H, bs), 7,09 - 7,03 (2H, dd), 6,95 (1H, d), 6,68 (1H, d), 4,63 (3H, m) , 4,49 (2H, dd) , 2,94 - 2,86 (2H, m), 2,73 (2H, dd), 2,29 (3H, s) , 2,24 (3H, S), 1,11 (3H, S), 1,04 (3H, s) ppm; LRMS Esl m/z 499 [M+Na]* 1028559- 148

Voorbeeld 129 N- (3,4-Dichloorbenzyl) - 3- {3 - [2 - ({ (2J2) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) -2-methylpro-pyl]fenylJpropaanamide 5

OH M

I H CHS 11 _ jqrHxr^ncx

10 HO y I

10 Cl

HO

15 De titelverbinding werd bereid vanuit 3-{3-[2-({ (2J?) -2-{ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy}-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl ) fenyl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-(3,4-dichloorbenzyl)propaanamide (bereiding 145), met behulp van een werkwijze vergelijkbaar met die van voorbeeld 113, als 20 een wit schuim met een opbrengst van 71%.

1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7,38 (1H, d) , 7,35 (2H, d) , 7,08 (6H, m) , 6,78 (1H, d) , 5,61 (3H, m) , 4,23 (2H, s) , 2,95 (3H, m), 2,68 (3H, m), 2,58 (2H, t), 1,01 (6H, s) ppm; LRMS Esl m/z 545 [M+H]+ 25

Voorbeeld 130 3- [2-({(212)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl] ethyl}amino)- 2-methylpropyl]-N-{2-[4-(trifluorme-thoxy)fenyl]ethyl}benzamide

30 OH O

35 HO^

F

1028559·; 149 j

Een mengsel van 3-[2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxmethyl) fenyl] ethyl}amino) -2-methylpropyl]benzoëzuur (bereiding 140) (100 mg, 0,28 mmol), 2-(4-trifluormethoxy- fenyl) ethylamine (US 20020082454 Al, p2) , (46 mg, 0,28 5 mmol), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide-hydro-chloride (43 mg, 0,28 mmol), 1-hydroxybenzotriazool-hydraat (35 mg, 0,28 mmol) en triethylamine (60 μΐ, 0,45 mmol) in N, N-dimethyl formami de (5 ml) werd 20 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd daarna onder 10 vacuüm geconcentreerd en het residu werd opgelost in dichloormethaan. De oplossing werd daarna gewassen met een verzadigd natriumcarbonaatoplossing en pekel, gedroogd over magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering van het residu door kolomchromatografie op silicagel, 15 waarbij geëlueerd werd met dichloormethaan : methanol : O, 88 ammoniak, 100:0:0 tot 95:5:1, leverde de titelverbin-ding op als een wit poeder met een opbrengst van 51%, 79 mg.

Ή-NMR (400 MHz, CD30D) δ: 7,63 (2H, m) , 7,38 - 7,30 (5H, 20 m) , 7,17 (2H, m) , 7,12 (1H, dd) , 6,75 (1H, d) , 4,66 (3H, m) , 3,57 (2H, d) , 2,99 - 2,85 (4H, m) , 2,79 - 2,69 (2H, m) , 1,12 (3H, s), 1,06 (3H, s) ppm; LRMS APCl m/z 547 [M+H]+

Voorbeelden 131 - 137 25

De volgende verbindingen met de hieronder getoonde algemene formule werden bereid met een werkwijze vergelijkbaar met die welke beschreven is voor voorbeeld 130, met behulp van een geschikt zuur en het juiste amine-uitgangsmaterialen. 30 De aminen waren ofwel commercieel verkrijgbaar of ze werden bereid zoals beschreven in de bereidingen 69 - 108.

35 1028559- 150

OH

H0XJ HaC CH3^J U

5 J

HO^ OH Ö HO-0”*cX^ HO^____

Nr. Q1 Gegevens Op brengst 131 QH 1H-NMR (400 MHz, 6% CD3OD) δ: 7,54 (1H, m) , 7,50 (1H, m) , V /\ 7,34 - 7,28 (3H, m) , H,C CH, \ 3 3 7,25 (2H, m), 7,10 (1H, dd) , 6,73 (3H, m) , 4,62 (3H, m) , 3,51 (2H, s), 2,92 -2,87 (1H, m), 2,81 (1H, m), 2,76 - 2,70 (2H, m), 1,33 (6H, s) , 1,08 (3H, s) , 1,04 (3H, s) ppm; LRMS APCl m/z 507 [M+HJ + 1028559- 151 132 ^-NMR (400 MHz, 22%

.OH

ff CD3OD) δ: 7,88 - 7,80 (3H, «») . 7,63 (2H, i4 CHa m) , 7,12 (1H, dd) , | 6,92 (1H, m), 6,84 (1H, dd), 6,75 (1H, d), 6,63 (1H, d), 4,67 (1H, m), 4,65 (2H, m), 3,51 (2H, m) , 2,99 - 2,86 (2H, m) , 2,78 - 2,70 (4H, m), 2,13 (3H, s), 1,12 (3H, s), 1,05 (3H, s) ppm; LRMS APCl m/z 493 [M+H]+ 133 .. OH xH-NMR (400 MHz, 6% | CD3OD) δ: 7,98 (2H, m) , 7,43 - 7,36 (3Η, Ν 1 CH3 I I m), 7,16 (1Η, dd), 1 CH« T 6,82 - 6,77 (2H, m), 6,52 (1H, d), 4,75 (1H, m), 4,66 (2H, m) , 3,47 (2H, m) , 3,07 (1H, m), 2,98 (2H, m), 2,92 (1H, m) , 2,85 (2H, m) , 2,24 (3H, s), 2,11 (3H, s), 1,23 (3H, s), 1,19 (3H, s) ppm; LRMS APCl m/z 507 [M+H] + 1028559-¾ 152 134 ”Ή-NMR (400 MHz, 16% CH, I CD30D) δ: 7,66 (2H,

Js. .OH

m) , 7,40 - 7,34 (3H, JJ J m), 7,14 (1H, dd), 6,83 (1H, s) , 6,76 | CH3 (1H, m) , 6,50 (1H, d), 4,69 (1H, m), 4,66 (2H, s), 3,49 (2H, m), 3,04 - 2,98 (2H, m), 2,87 (1H, m) , 2,82 - 2,77 (3H, m), 2,22 (3H, s), 2,08 (3H, s), 1,17 (3H, s), 1,12 (3H, s) ppm; LRMS APCl m/z 507 [M+H]+

OH

ï H

HO^ 135 1H-NMR (400 MHz, 41% CD3OD) δ: 7,41 - 7,05 ft (9H, m), 6,78 (1H, d) , 4,65 (3H, tn) , 4,36 (2H, S), 3,55 (2H, s) , 2,87 (2H, s) , 2,81 - 2,69 (2H, m), 1,12 (3H, S), 1,05 (3H, s) ppm; LRMS Esl m/z 531 [M+H] + 1028559- 153 136 Ή-NMR (400 MHz, 24%

Cl T CD3OD) δ: 7,34 - 7,03 (9H, m) , 6,79 (1H, d)' 4'63 (3H' m)' S ^ 4,37 (2H, S) , 3,54 (2H, s) , 2,90 (2H, m) , 2,81 - 2,64 (2H, m), 1,12 (3H, s), 1,05 (3H, s) ppm; LRMS Esl m/z 531 [M+H] + 1373H-NMR (400 MHz, 66% OCD3OD) δ: 8,42 (1H, ^ d), 7,77 (1H, t), 7,31 - 7,04 (8H, m), 6,76 (1H, d), 4,62 ( 3H, ra), 4,44 (2H, s), 3,59 (2H, s), 2,92 - 2,65 (4H, m), 1,06 (3H, s), 1,04 (3H, s) ppm; LRMS Esl m/z 464 [M+H] +

Voorbeeld 131: amine-voorloper (4 -(2-amino-l,1-dimethyl- 5 ethyl)fenol) kan bereid worden zoals beschreven is in Acta Chem. Scand. 8, 1203, 1207; 1954.

Voorbeelden 138 - 147

OH O

jy "·ο “·υ HO^ 15 1028559- 154

Een mengsel van 3-[2-({ (2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl] ethyl}amino)-2-methylpropyl]benzoëzuur (bereiding 140) (0,2 M in dimethylaceetamide/3,75% tri- ethylamine, 225 μΐ, 45 μπιοί) , het juiste amine (0,2 M in 5 dimethylaceetamide/3,75% triethylamine, 150 μΐ, 30 μιηοΐ) en O-(lH-benzotriazool-l-yl)-N, N, N', N'-tetramethyluronium-hexafluorfosfaat (0,2 M in dimethylaceetamide, 225 μΐ, 45 μmol) werd gedurende 3 dagen geroerd bij 60°. Het reac-tiemengsel werd daarna onder vacuüm geconcentreerd, opnieuw 10 opgelost in dimethylsulfoxide (300 μΐ) en 30 minuten geroerd bij kamertemperatuur. Het mengsel werd verder verdund met dimethylsulfoxide (50 μΐ) en water (100 μΐ), 1 minuut geroerd bij kamertemperatuur en daarna gezuiverd door HPLC met behulp van een Phenomenex Luna Cl8-systeem, 15 waarbij geëlueerd werd met water/acetonitril/diethylamine (5:95:0,05): acetonitril, 95:5 tot 5:95, onder de vorming van de gewenste verbinding.

Nr. Q1 Gegevens 20 138 CH3 r^|j LRMS ESI m/z 504,30 [M]+ 25 139 LRMS ESI m/z 492,26 [M]+ 30 140 f| ^ LRMS ESI m/z 476,26 [M]+ 1028559- 141 155

Ij Ί| 3 LRMS ESI m/z 493,26 [M]+ 142 | LRMS ESI m/z 506,28 [M]+ 10 143

XI

^LRMS ESI m/z 510,23 [M-15 144 N^X

LRMS ESI m/z 544,27 [M]+ N /\ 20 145 f LRMS ESI m/z 498,23 [M]+

]T T

__ï__ 25 146 | LRMS ESI m/z 513,26 [M] + I—lOf I028559- 156 147 o ^ LRMS ESI m/z 546,31 [M]+ 5

Voorbeeld 138; N-ethyl-3-fenylpropylamine kan bereid worden zoals beschreven in J. Med Chem. 34, 248; 1991 10 Voorbeeld 141: 6-methoxy-3-pyridine-ethaanamine kan bereid worden zoals beschreven in Drug Design and Discovery, 10, 35; 1993

Voorbeeld 143: 2-[4-(Pyrazool-l-yl) fenoxy] ethylatnine kan 15 bereid worden zoals beschreven in WO 2002032897, pag. 55

Voorbeeld 146: 5-Chinoline-ethaanamine kan bereid worden zoals beschreven in J. Med. Chem., 28, 1803-10; 1985.

20 Bereiding 1: 2-{3-[ (22?)-2-({ (22?)-2-{ [tert-butyl (dimethyl) - silyl]oxy}-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}ami-no)propyl) fenyl} -27-cycloheptylaceetamide

OTBDMS

25 λ I kj H

Ηο^γ CH3 o __/

HCT

30

Een oplossing van (3-{ (2JR)-2-[ (2J?)-2-{ [tert-butyl (dimethyl ) silyl] oxy} -2- (4 -hydroxy-3-hydroxymethylf enyl) ethyl-amino]propyl}fenyl)azijnzuur (Bereiding 20) (250 mg, 0,45 mmol), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide- 35 hydrochloride (94 mg, 0,49 mmol), hydroxybenzotriazool-monohydraat (66 mg, 0,49 mmol) in N,N-dimethylformamide (4 ml) werd behandeld met triethylamine (0,12 ml, 089 mmol) en 1028559·: 157 cycloheptylamine (56 mg, 0,49 mmol) en de resulterende suspensie liet men 18 uur roeren onder stikstof bij kamertemperatuur. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en het residu werd gepartitioneerd tussen ethylacetaat (10 5 ml) en verzadigd waterig natriumbicarbonaat (10 ml). De organische fase werd afgescheiden en de waterige fase werd nog eens geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 10 ml) . De gecombineerde organische extracten werden gewassen met water (5 ml) , pekel (5 ml) , gedroogd (natriumsulfaat) en 10 het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd. Het residu werd gezuiverd door flash-kolomchromatografie op silicagel, waarbij geëlueerd werd met dichloormethaan : methanol : 880 ammoniak (95:5:0,5 op volumebasis) onder de vorming van de titelverbinding als een lichtgele olie (150 mg).

15 1H-NMR (400 MHz, CD30D) δ = 7,20 - 6,98 (6H, m) , 6,68 (1H, d) , 4,60 (3H, τη), 3,80 (1H, m) , 3,40 (2H, s) , 2,85 (2H, m) , 2,63 (2H, m), 2,58 (1H, m), 1,80 (2H, m), 1,75 - 140 (10H, m), 1,03 (3H, d), 0,83 (9H, s), 0,00 (3H, s), -0,20 (3H, s) ppm.

20 LRMS (elektrospray): m/z [M+H]+ 569.

Bereiding 2: 2-{3-[ (2R)-2-({(2R)-2-{ [tert-butyl(dimethyl)-silyl]oxy}-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyljami-no)propyl] fenyl}-N- (cyclohexylmethyl) -W-methylaceetamide 25 ?TBDJf CH,

30 J

HO

Bereid volgens de werkwijze die gebruikt werd voor bereiding l, met behulp van (3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl) silyl] oxy) -2- (4-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl) ethyl- 35 amino]propyl}fenyl)azijnzuur (bereiding 20) en het geschikt amine onder de vorming van de titelverbinding als een kleurloze olie.

/1028559- 158 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 7,20 - 6,95 (6H, τη), 6,63 (1H, d) , 4,60 (3H, m) , 3,68 (2H, s) , 3,20 (2H, m) , 2,85 (5H, m) , 2,63 (2H, m), 2,57 (1H m), 1,60 (5H, m), 1,20 (4H, m), 1,03 (3H, d), 0,81 (11H, m), 0,00 (3H, s), -0,21 (3H, s) ppm.

5 LRMS (elektrospray): m/z [M+H]+ 583.

Bereiding 3: 2-{3-[ (2R)-2-({(2Λ)-2-{[tert-butyl(dimethyl)- silyljoxy}-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}ami-no)propyl]fenyl}-N-[(15)-1-cyclohexylethyl]aceetamide 10

OTBDMS

mXJ ch3 U o HCf

Bereid volgens de werkwijze die gebruikt werd voor bereiding 1, met behulp van (3-{ (2Λ)-2-[ (2R)-2-{ [tert-butyl (di-20 methyl)silyl]oxy}-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl)ethyla-mino]propyl}fenyl)azijnzuur (bereiding 20) en het geschikte amine onder de vorming van de titelverbinding als een kleurloze olie.

lH-NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 7,20 (3H, m) , 7,03 (1H, s) , 6,98 25 (2H, dd) , 6,68 (1H, d) , 4,60 (3H, m) , 3,68 (1H, m) , 3,42 (1H, d) , 3,38 (1H, d) , 2,85 (2H, m) , 2,63 (2H, m) , 2,58 (1H, dd), 1,65 (4H, m), 1,40 - 0,83 (13H, m) ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M+HJ+ 583, [M+Na]+ 605, [M-H] ‘ 582 .

30 1028559" j

Bereiding 4: 2-{3-[(2£)-2-({(2£)-2-{[tert-butyl(dimethyl)- silyl]oxy}-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}ami- no)propyl]fenyl}-W-isopropylaceetamide 159 5

OTBDMS

l0 HO'V CH^ ^ 0 CH’

HO

15

Bereid volgens de werkwijze die gebruikt werd voor bereiding 1, met behulp van (3-{ (2R) -2-[ (2J?) -2-{ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy} -2- (4-hydroxy-3-hydroxymethyl fenyl) ethyl-20 amino]propyl}fenyl)azijnzuur (bereiding 20) en het geschikte amine onder de vorming van de titelverbinding als een kleurloze olie.

^i-NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 7,19 7,15 (2H, m) , 7,11 -7,10 (1H, d) , 7,04 (1H, s) , 6,99 - 6,96 (2H, t) , 6,69 - 6,67 25 (1H, d), 4,71 - 4,67 (1H, dd), 4,65 - 4,58 (2H, m) , 3,96 - 3,90 (1H, m) , 3,39 (2H, s) , 2,39 - 2,84 (2H, m) , 2,70 -2,62 (2H, m) , 2,56 - 2,52 (1H, m) , 1,12 - 1,11 (6H , d) , 1,05 - 1,03 (3H, d) , 0,83 (9H, s) , -0,01 (3H, s) , -0,20 (3H, s) ppm.

30 LRMS (elektrospray) : m/z [M+H]+ 515, [M-H]' 513.

1028559-

Bereiding 5: 2-{3-[ (2R)-2-({ (2.R)-2-{ [tert-butyl (dimethyl) - silyl]oxy}-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}ami- no)propyl]fenyl}-N-cyclopentylaceetamide 160

OTBDMS

5 I H H

Χτ^νγγγγ) CH3 O ^ HO^ 10

Bereid volgens de werkwijze die gebruikt werd voor bereiding 1, met behulp van (3- { (2R) -2- [ (2J?) -2- { [tert-butyl (dimethyl) silyl]oxy}-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl)ethyla-15 mino]-propyl}fenyl)azijnzuur (bereiding 20) en het geschikte amine onder de vorming van de titelverbinding als een kleurloze olie.

Ή-NMR (400 MHz, CD30D) δ = 7,19 (1H, d) , 7,17 - 7,15 (1H, d), 7,11 - 7,09 (1H, d), 7,04 (1H, s), 6,99 - 6,95 (2H, t), 20 6,69 - 6,67 (1H, d), 4,71 - 4,67 (1H, dd), 4,65 - 4,58 (2H, m), 4,10 - 4,04 (1H, m), 3,40 (2H, s), 2,92 - 2,84 (2H, m), 2,69 - 2,62 (2H, m), 2,56 - 2,51 (1H, m), 1,94 - 1,86 (2H, m) , 1,73 - 1,65 (2H, m) , 1,62 - 1,53 (2H, m) , 1,47 - 1,39 (2H, m), 1,05 - 1,03 (3H, d), 0,83 (9H, s), -0,01 (3H, s), 25 -0,20 (3H, s) ppm.

LRMS (elektrospray) : m/z [M+H]+ 541, [M-H] ‘ 539.

Bereiding 6; 2-{3-[ (2R)-2-({(2J?)-2-{[tert-butyl(dimethyl)-silyl]oxy}-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}ami-3 0 no)propyl]fenyl)-N-(cyclobutylmethyl)aceetamide

OTBDMS

35 HO^V CH3 Ks O

hcr 1028559- 161

Bereid volgens de werkwijze die gebruikt werd voor bereiding 1, met behulp van (3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl) silyl]oxy}-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl)ethyla-mino]-propyl}fenyl)azijnzuur (bereiding 20) en het geschik-5 te amine onder de vorming van de titelverbinding als een kleurloze olie.

^-NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 7,19 - 7,15 (2H, m) , 7,12 - 7,10 (1H, m) , 7,04 (1H, s) , 7,00 - 6,96 (2H, m) , 6,69 - 6,67 (1H, d) , 4,71 - 4,67 (1H, dd) , 4,65 - 4,58 (2H, m) , 3,43 10 (2H, s) , 3,19 - 3,17 (2H, d), 2,93 - 2,85 (2H, m), 2,70 - 2,62 (2H, m) , 2,56 - 2,51 (1H, m) , 2,48 - 2,43 (1H, m) , 2,04 - 1,96 (2H, m), 1,90 - 1,78 (2H, m), 1,72 - 1,65 (2H, m), 1,05 - 1,03 (3H, d), 0,83 (9H, s), 0,00 (3H, s), -0,20 (3H, s) ppm.

15 LRMS (elektrospray) : m/z [M+H]+ 541, [M-H]' 539.

Bereiding 7: 2-{3-[(2R)-2-({(2Λ)-2-{[tert-butyl(dimethyl)-silyl]oxy}-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}ami-no)propyl] fenyl} -N- (cyclopentylmethyl) aceetaxnide 20 OTBDMS —v jO^ian8^

25 I

hct

Bereid volgens de werkwijze die gebruikt werd voor bereiding 1, met behulp van (3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-butyl(di-30 methyl) silyl] oxy} -2- (4-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl)ethyla-mino]-propyl}fenyl)azijnzuur (bereiding 20) en het geschikte amine onder de vorming van de titelverbinding als een kleurloze olie.

1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 7,18 (1H, s) , 7,16 - 7,14 (1H, 35 d), 7,11 - 7,09 (1H, d), 7,04 (1H, s), 6,99 - 6,95 (2H, m), 6,68 - 6,66 (1H, d), 4,70 - 4,67 (1H, dd), 4,65 - 4,57 (2H, m), 3,43 (2H, s), 3,10 - 3,08 (2H, d), 2,93 - 2,85 (2H, m), 1028559- 162 2,70 - 2,63 (2H, m), 2,56 - 2,51 (1H, m), 2,08 - 2,00 (1H, m) , 1,74 - 1,67 (2H, m) , 1,64 - 1,50 (4H, m) , 1,22 - 1,14 (2H, m), 1,06 - 1,04 (3H, d), 0,84 (9H, s), 0,01 (3H, s), -0,18 (3H, s) ppm.

5 LRMS (elektrospray) : m/z [M+H] + 555, [M-H]' 554.

Bereiding 8: 2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)- silyl]oxy}-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}ami-no)propyl]fenyl}-N-cyclohexylaceetamide 10

OTBDMS

HCT

20 Bereid volgens de werkwijze die gebruikt werd voor bereiding l, met behulp van (3-{ (2i?)-2-t (2i?)-2-{ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy}-2- (4-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl)ethyl-amino]propyl}fenyl)azijnzuur (bereiding 20) en het geschikte amine onder de vorming van de titelverbinding als 25 een kleurloze olie.

^-NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 7,19 (1H, s) , 7,17 - 7,15 (1H, d), 7,11 - 7,09 (1H, d), 7,04 (1H, s), 6,99 - 6,95 (2H, m), 6,69 - 6,67 (1H, d), 4,70 - 4,67 (1H, dd), 4,65 - 4,58 (2H, m) , 3,65 - 3,57 (1H, m) , 3,40 (2H, s) , 2,92 - 2,84 (2H, m) , 30 2,69 - 2,61 (2H, m), 2,56 - 2,51 (1H, m), 1,86 - 1,80 (2H, m) , 1,75 - 1,70 (2H, m) , 1,64 - 1,50 (4H, m) , 1,39 - 1,28 (2H, m) , 1,24 - 1,15 (3H, m) , 1,05 - 1,03 (3H, d) , 0,83 (9H, s), -0,01 (3H, s), -0,20 (3H, s) ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M+H]+ 555, [M-H]' 554.

35 1028559-

Bereiding 9: 2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)- silyl]oxy}-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}ami- no)propyl] fenyl}-N-cyclobutylaceetamide 163

5 OTBDMS

jOA'VTcnr">o io HC1

Bereid volgens de werkwijze die gebruikt werd voor bereiding 1, met behulp van (3-{ (2J?)-2-[ (2J?)-2-{ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy} -2- (4-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl) ethyl-15 amino]propyl}fenyl)azijnzuur (bereiding 20) en het geschikte amine onder de vorming van de titelverbinding als een kleurloze olie.

"H-NMR (400 MHz, CD30D) δ = 7,19 (1H, s), 7,17 - 7,15 (1H, d), 7,11 - 7,09 (1H, d), 7,03 (1H, s), 6,99 - 6,95 (2H, m), 20 6,68 - 6,66 (1H, d), 4,70 - 4,65 (1H, dd), 4,62 - 4,61 (2H, m) , 4,29 - 4,21 (1H, m) , 3,39 (2H, s) , 2,92 - 2,84 (2H, m), 2,68 - 2,61 (2H, m), 2,57 - 2,52 (1H, m), 2,29 - 2,21 (2H, m) , 1,98 - 1,87 (2H, m) , 1,74 - 1,66 (2H, m) , 1,05 - 1,03 (3H, d) , 0,82 (9H, s) , -0,01 (3H, s) , -0,20 (3H, s) 25 ppm.

LRMS (elektrospray) : m/z [M+H] * 527, [M-H] ’ 525.

Bereiding 10: 2-{3-[(2R)-2-({(2Λ)-2-{[tert-butyl(dime thyl) silyl]oxy}-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]e-30 thyl}amino)propyl]fenyl}-N-(cyclohexylmethyl)aceetamide OTBDMS /V.

HO^ 1028559- 164

Bereid volgens de werkwijze die gebruikt werd voor bereiding 1, met behulp van (3-{ (2J?) -2-[ (2R) -2-{[ tert-butyl (dimethyl) silyl]oxy}-2- (4-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl)ethyl-amino]-propyl}fenyl)azijnzuur (bereiding 20) en het ge-5 schikte amine onder de vorming van de titelverbinding als een wit schuim.

1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 7,18 - 7,14 (2H, m) , 7,11 - 7,09 (1H, m) , 7,03 (1H, s) , 6,98 - 6,95 (2H, m) , 6,68 - 6,66 (1H, d) , 4,70 - 4,67 (1H, dd) , 4,62 - 4,61 (2H, m) , 10 3,43 (2H, s) , 3,00 - 2,99 (2H, d) , 2,91 - 2,84 (2H, m) , 2,70 - 2,63 (2H, m), 2,55 - 2,50 (1H, m), 1,69 - 1,67 (5H, m) , 1,49 - 1,43 (4H, m) , 1,27 - 1,14 (2H, m) , 1,05 - 1,03 (2H, d), 0,84 (9H, s), 0,01 (3H, s), -0,18 (3H, s) ppm.

LRMS (elektrospray) : m/z [M+H]+ 569, [M+Na]+ 591, [M-H]' 15 567.

Bereiding 11: 2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[tert-butyl(dime thyl) silyl]oxy}-2 -[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl] -ethyl}amino)propyl] fenyl}-N- (cyclopropylmethyl) aceetand.de 20

OTBDMS

25 CH3 0 H<y

Bereid volgens de werkwijze die gebruikt werd voor bereiding 1, met behulp van (3-{ (2R)-2-[ (2i?)-2-{ [tert-butyl (di-30 methyl) silyl] oxy}-2- (4-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl)ethyl-amino]propyl}fenyl)azijnzuur (bereiding 20) en het geschikte amine onder de vorming van de titelverbinding als een wit schuim.

^-NMR (400 MHz, CD30D) δ = 7,15 - 7,07 (3H, m) , 7,01 (1H, 35 s), 6,95 - 6,92 (2H, m), 6,65 - 6,63 (1H, d), 4,66 - 4,63 (1H, m) , 4,58 - 4,57 (2H, d) , 3,40 (2H, s) , 3,00 - 2,98 (2H, d) , 2,89 - 2,80 (2H, m) , 2,65 - 2,57 (2H, m) , 2,53 - 1028559- 165 2,48 (1H, dd) , 1,01 - 1,00 (3H, d) , 0.93 - 0,87 (1H, m) , 0,79 (9H, s) , 0,44 - 0,40 (2H, q) , 0,15 - 0,12 (2H, q) , -0,04 (3H, s), -0,24 (3H, s) ppm.

LRMS (elektrospray) : m/z [M+H]* 527, [M+Na] ♦ 549, [M-H]' 5 525.

Bereiding 12: 2-{3-[ (2R)-2-({(2R)-2-{[tert-butyl(dime thyl) silyl]oxy}-2-[4-hydroxy-3 -(hydroxymethyl)fenyl] -ethyl}amino)propyl]fenyl}-N-(cycloheptylmethyl)aceetamide 10 OTBDMS / \ 15 ch3 KJ 0

HCT

20 Bereid volgens de werkwijze die gebruikt werd voor bereiding 1, met behulp van (3-{ (2R) -2-[ (2J?) -2-{ [tert-butyl (dimethyl) silyl]oxy}-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl)ethyla-mino]propyl}fenyl)azijnzuur (bereiding 20) en het geschikte amine onder de vorming van de titelverbinding als een wit 25 schuim.

^-NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 7,24 - 6,95 (6H, m) , 6,70 - 6,67 (1H, d) , 4,72 - 4,68 (1H, m) , 4,67 - 4,58 (2H, m) , 3,24 (2H, s), 3,02 - 2,99 (2H, d) , 2,92 - 2,50 (5H, m) , 1,72 - 1,08 (13H, m) , 1,06 - 1,04 (3H, d) , 0,92 (9H, s) , 30 0,00 (3H, s), -0,19 (3H, s) ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M+H]+ 583, [M+Na]* 605.

1028559-

Bereiding 13: N-l-adamantyl-2-{3-[ (2R)-2-({ (2R) -2-{ [fcert- butyl (dimethyl) silyl] oxy}-2 - [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) f e- nyl]ethyl}amino)propyl]fenyl}aceetamide 166

5 OTBDMS

f Η H

H0A^ CH3 o ^

io HCT

Bereid volgens de werkwijze die gebruikt werd voor bereiding 1, met behulp van (3-{ (2J?) -2-[ (21?)-2-{ [ tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy} -2- (4-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl) ethyl-15 amino]propyl}fenyl)azijnzuur (bereiding 20) en het geschikte amine onder de vorming van de titelverbinding als een wit schuim.

Ή-NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 7,20 - 6,93 (6H, m) , 6,68 - 6,65 (1H, d) , 4,74 - 4,68 (1H, dd) , 4,65 - 4,58 (2H, m) , 20 3,40 (S, 2H) , 2,96 - 2,85 (m, 2H) , 2,72 - 2,54 (3H, m) , 2,04 (3H,s), 2,01 (6H, s) , 1,70 (6H, s) , 1,07 - 1,05 (3H, d), 0,85 (9H, s), 0,02 (3H, s), -0,19 (3H, s) ppm.

LRMS (elektrospray) : m/z [M-H]" 605.

25 Alternatieve werkwijze

De titelverbinding werd bereid vanuit N-1 -adamanty1-2-{3-[ (2R) -2- ({ (2jR) -2- [4- (benzyloxy) -3- (hydroxymethyl) fenyl] -2-hydroxyethyl}amino)propyljfenylJaceetamide (bereiding 164) 30 met behulp van een werkwijze vergelijkbaar met die van bereiding 25, als een kleurloos schuim met een opbrengst van 91%.

35 1028559" 167

Bereiding 14: N-(1-adamantylmethyl)-2-{3-[(21?)-2-({(21?)-2-{ [tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-[4-hydroxy-3-(hydroxyme-thyl)fenyl]ethyl}amino)propyl]fenyl}aceetamide

5 OTBDMS

HO^^p CH3 0 io y

HO

Bereid volgens de werkwijze die gebruikt werd voor bereiding 1, met behulp van (3-{ (21?) -2-[ (21?) -2-{ [tert-butyl (dimethyl) silyl]oxy}-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl)ethyla-15 mino]-propyl}fenyl)azijnzuur (Bereiding 20) en het geschikte amine onder de vorming van de titelverbinding als een wit schuim.

! Ή-ΝΜΗ. (400 MHz, CD3OD) δ = 7,22 - 6,96 (6H, m) , 6,71 - 6,68 (1H, d) , 4,75 - 4,67 (1H, m) , 4,66 - 4,58 (2H, m) , 20 3,26 (2H, s) , 2,88 - 2,50 (5H, m) , 2,84 (2H,s), 1,90 (3H, S), 1,74 - 1,58 (6H, m), 1,44 (6H,s), 1,08 - 1,06 (3H, d), 0,84 (9H, s), 0,01 (3H, s), -0,19 (3H, s) ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M-H]' 619.

25 Bereiding 15: tf-2-adamantyl-2-{3-[(21?)-2-({(21?)-2-{ [tert- butyl (dimethyl)silyl]oxy}-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl] ethyl}amino)propyl]fenyl}aceetamide

OTBDMS

HO^ 35

Bereid volgens de werkwijze die gebruikt werd voor bereiding 1, met behulp van (3-{ (21?)-2-[ (21?)-2-{ [tert-butyl (di- 1028559- 168 methyl)silyl] oxy}-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl)ethyla-mino]-propyl}fenyl)azijnzuur (Bereiding 20) en het geschikte amine onder de vorming van de titelverbinding als een wit schuim.

5 ^-NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 7,22 - 6,96 (6H, m) , 6,70 - 6.68 (1H, d) , 4,72 - 4,68 (1H, m) , 4,67 - 4,58 (2H, m) , 3,95 (1H, s) , 3,52 (2H, s) , 2,94 - 2,50 (5H, m) , 1,96 - 1,78 (12H, m) , 1,62 - 1,56 (2H, d) 1,05 - 1,03 (3H, d) , 0,83 (9H, s), 0,00 (3H, s), -0,19 (3H, s) ppm.

I 10 LRMS (elektrospray) : m/z [M-H]" 605.

Bereiding 16: 2-{3- [ (2R) -2-({ (2R)-2-{ [fcert-butyl (dime thyl) silyl] oxy}-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]-ethyl}amino) propyl] fenyl}-W- (2-cyclohexylethyl) -N-methyl-15 aceetandde OTBDMS rf, HCi 25

Bereid volgens de werkwijze die gebruikt werd voor bereiding 1, met behulp van (3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-butyl(di- ! methyl) silyl] oxy}-2- (4-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl) ethyl-30 amino]propyl}fenyl)azijnzuur (Bereiding 20) en het geschikte amine onder de vorming van de titelverbinding als een wit schuim.

XH-NMR (400 MHz, CD30D) δ = 7,22 - 6,98 (6H, m) , 6,70 - 6.68 (1H, d) , 4,75 - 4,71 (1H, m) , 4,70 - 4,58 (2H, m) , 35 3,70 - 3,64 (2H, m), 3,45 - 3,37 (2H, m), 2,98 - 2,52 (8H, m), 1,80 - 0,80 (25H, m), 0,04 (3H, s), -0,19 (3H, s) ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M+H]+ 619.

t028559t

Bereiding 17: 2-{3-[(2Λ)-2-({(2B)-2-{[tert-butyl(dime thyl) silyl] oxy}-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]- ethyl}amino)propyl] fenyl }-N-cycloheptyl-N-methylaceetamide 169

5 OTBDMS CH

xoroVo 10 HC>

Bereid volgens de werkwijze die gebruikt werd voor bereiding 1, met behulp van (3-{ (2i?) -2-[ (2R) -2-{ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy} -2 - (4-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl) ethyl-15 amino]-propyl}fenyl)azijnzuur (Bereiding 20) en het geschikte amine onder de vorming van de titelverbinding als een wit schuim.

Ή-NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 7,22 - 6,98 (6H, m) , 6,72 - 6,64 (1H, dd) , 4,72 - 4,65 (1H, m) , 4,62 - 4,60 (2H, m) , 20 4,58 - 4,51 (0,5H, m), 3,90 - 3,83 (C,5H, m), 3,77 (1H, s), 3,66 (1H, s) , 2,96 - 2,50 (5H, m) , 2,82 - 2,78 (3H, d) , 1,76 - 1,20 (12H, m) , 1,06 - 1,04 (3H, dd) , 0,82 - 0,80 (9H, 2s), 0,01 - 0,00 (3H, 2s), -0,18 - -0,19 (3H, 2s) ppm. LRMS (elektrospray) : m/z [M+H]+ 583, [M+Na]+ 605.

25

Bereiding 18: 2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[tert-butyl(dime thyl) silyl] oxy} -2 - [4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]-ethyl}amino)propyl] fenyl}-N-cyclohexyl-N-ethylaceetamide 30 OTBDMS /CHa

HO ^ CH3 O

35 HO^ 1028559“ 170

Bereid volgens de werkwijze die gebruikt werd voor bereiding 1, met behulp van (3-{ (2J?)-2-[ (2B)-2-{ [tert-butyl (dimethyl) silyl]oxy}-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl)ethyla-mino]propyl}fenyl)azijnzuur (Bereiding 20) en het geschikte 5 amine onder de vorming van de titelverbinding als een wit schuim.

^-NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 7,25 - 6,94 (6H, m) , 6,70 - 6,66 (1H, d) , 4,72 - 4,68 (1H, m) , 4,64 - 4,58 (2H, m) , 3.73 (2H, s) , 3,70 - 3,60 (1H, m) , 3,73 (2H, s) , 3,70 - 10 3,60 (1H, m) , 3,30 - 3,24 (2H, q) , 2,95 - 2,48 (5H, m) , 1,85 - 1,10 (10H, m), 1,12 - 1,08 (3H, t), 1,04 -1,02 (3H, d), 0,92 (9H, s), 0,01 (3H, s), -0,20 (3H, s) ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M+H]+ 605.

15 Bereiding 19: 2-{3-[ (2R) -2-({ (2JR)-2-{ [tert-butyl(dime thyl) silyl] oxy}-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl] -ethyl}amino)propyl] fenyl}-#- (2-cyclohexylethyl) aceetamide

OTBDMS

20 I H H

hct 1 25

Bereid volgens de werkwijze die gebruikt werd voor bereiding 1, met behulp van (3-{ (2J?) -2-[ (2J?) -2-{ [tert-butyl (di-3 0 methyl) s i 1 yl ] oxy} - 2 - (4 - hydroxy- 3 - hydroxymethyl fenyl) ethyl -amino]propyl}fenyl)azijnzuur (Bereiding 20) en het geschikte amine onder de vorming van de titelverbinding als een wit schuim.

"H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 7,22 - 6,96 (6H, m) , 6,68 - 35 6,66 (1H, d) , 4,70 - 4,65 (1H, m) , 4,64 - 4,58 (2H, m) , 3,42 (2H, s) , 3,21 - 3,17 (2H, t), 2,93 - 2,50 (5H, m) , 1.74 - 1,60 (5H, m), 1,39 - 1,34 (2H, q), 1,30 - 1,12 (4H, 1028559- 171 m) , 1,04 -1,02 (3H, d) , 0,96 - 0,91 (2H, m) , 0,90 (9H, s) , 0,00 (3H, s), -0,19 (3H, s) ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M+NaJ+ 605.

5 Bereiding 20: (3-{ (2Λ)-2-[ (2J?)-2-{ ttert-Butyl (dimethyl) si- lyl] oxy} -2 - (4 -hydroxy-3-hydroxymethylfenyl) ethylamino] pro-pyljfenyl)azijnzuur

OTBDMS

10 \\ OH ! Η HCf 15

Een oplossing van methyl-(3-{ (i?)-2-[ (2J?)-2-{ [tert-butyl (dimethyl ) silyl]oxy}-2 -(4-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl)-ethylamino]propyl}fenyl)acetaat (bereiding 21) (7,04 g, 14,43 mmol) in tetrahydrofuran (40 ml) werd behandeld met 20 lithiumhydroxide (28,9 ml van een 1 M waterige oplossing, 28,9 mmol) en men liet het reactiemengsel 16 uur staan onder roeren bij kamertemperatuur. Er werd zoutzuur (28,9 ml van een waterige oplossing, 28,9 mmol) aan toegevoegd en daarna werd de tetrahydrofuran onder vacuüm verwijderd. De 25 · achtergebleven waterige laag werd afgegoten en het residu werd gewassen met nog meer water (10 ml) . Het residu werd opnieuw opgelost in methanol (30 ml) en het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd onder de vorming van de titelverbinding als een kleurloos schuim (5,95 g) , dat 30 gebruikt werd zonder verdere zuivering.

^-NMR (400 MHZ, CD30D) δ «= 7,32 (1H, s) , 7,25 - 7,18 (2H, m), 7,13 (1H, s), 7,12 - 7,10 (1H, d), 7,02 - 7,01 (1H, d), 6,79 - 6,77 (1H, d), 4,98 - 4,95 (1H, m), 4,65 - 4,64 (2H, m) , 3,48 (2H, s) , 3,48 - 3,43 (1H, m) , 3,28 - 3,23 (1H, 35 dd) , 3,13 - 3,09 (1H, dd) , 2,98 - 2,93 (1H, dd) , 2,77 - 2,72 (1H, dd), 1,23 - 1,21 (3H,dt), 0,86 (9H, s), 0,06 (3H, s), -0,13 (3H, s) ppm.

1028559- 172 LRMS (elektrospray) : m/z [M+H] + 474, [M+Na] + 496, [M-H]' 472 - CHN-analyse: gevonden C 64,15%, H 8,25%, N 2,84%, N 2,84%; C26H39N05Si + 0,7H20 vereist C 64,22%, H 8,37%, N 2,88%.

5

Bereiding 21: methyl-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl) silyl] oxy} -2 - (4-hydroxy-3 -hydroxymethylfenyl) ethyl-amino]propyljfenyl)acetaat

10 OTBDMS

rV^“rYTY°'“.

HO'^ CH’ ^ 0

15 HCT

Een suspensie van methyl-(3-{ (i?) -2-[ (2i?) -2-{ [tert-butyl (dimethyl) silyl]oxy}-2 -(4-[benzyloxy]-3-hydroxymethylfenyl)-ethylamino]propyl}fenyl)acetaat (Bereiding 22) (5,27 g, 20 9,12 mmol) en 10% palladium op koolstof (1,00 g) in ethanol (50 ml) werd 16 uur geroerd onder een atmosfeer van waterstof (60 psi) bij kamertemperatuur. De katalysator werd afgefiltreerd door arbocel en het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door 25 middel van flash-kolomchromatografie op silicagel, waarbij geëlueerd werd met dichloormethaan : methanol : 880 ammoniak (96:4:0,4 veranderend in 95:5:0,5 op volumebasis) onder de vorming van de titelverbinding als een lichtgele olie (1,99 g), die zonder verdere zuivering gebruikt werd.

30 ^-NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 7,21 - 7,17 (2H, m) , 7,11 - 7,09 (1H, d) , 7,03 - 6,98 (3H, m) , 6,69 - 6,67 (1H, d) , 4,71 - 4,68 (1H, t) , 4,62 - 4,61 (2H, d) , 3,67 (3H, s) , 3,59 (2H, s) , 2,96 - 2,86 (2H, m) , 2,69 - 2,55 (3H, m) , 1,07 - 1,05 (3H,d), 0,82 (9H, s), -0,01 (3H, s), -0,20 (3H, 35 s) ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M+H] + 488, [M+Na]+ 510, [M-H]' 486.

1028559- 173

Bereiding 22: methyl-(3-{{2R)-2-[[2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl) silyl]oxy}-2-(4-[benzyloxy]-3-hydroxymethylfenyl)-ethylamino]propyl}fenyl)acetaat

5 OTBDMS

ΓΤ^8γΎΥΥο'0Η· CH3 o

10 ^ HO

Een oplossing van [2-(benzyloxy)-5-( (IJ?) -2-broom-1-{ [tert-butyl (dimethyl)silyl]oxy}ethyl)fenyl]methanol (Bereiding 23) (12,5 g, 27,7 mmol) en methyl-{3-[(2R)-2-aminopro- 15 pyl]fenyl}acetaat (Bereiding 25) (11,5 g, 55,4 mmol) in dichloormethaan (130 ml) werd verwarmd tot 90°C, waardoor het dichloormethaan kon verdampen. De resulterende smelt werd gedurende nog eens 16 uur op 90°C gehouden. Men liet het reactiemengsel afkoelen tot kamertemperatuur en het 20 werd gezuiverd door flash-kolomchromatografie op silicagel, waarbij geêlueerd werd met dichloormethaan : methanol : 880 ammoniak (98:2:0,2 veranderend in 97:3:0,3 op volumebasis) onder de vorming van de titelverbinding (12,1 g) als een witte olie.

25 ^-NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 7,47 - 7,45 (2H, m) , 7,39 - 7,29 (4H, m) , 7,19 - 7,12 (1H, t) , 7,13 - 7,07 (2H, m) , 7,03 (1H, s), 7,01 - 6,99 (1H, d) , 6,93 - 6,91 (1H, d) , 5,12 (2H, s) , 4,76 - 4,73 (1H, t) , 4,67 - 4,66 (2H, d) , 3,66 (3H, s) , 3,58 (2H, s) , 2,95 - 2,80 (2H, m) , 2,68 - 2,55 30 (3H, m) , 1,06 - 1,05 (3H,d), 0,83 (9H, s) , 0,00 (3H, s) , - 0,19 (3H, s) ppm.

LRMS (elektrospray) : m/z [M+H]+ 578, [M+Na]+ 600.

1028559*: 174

Bereiding 23 s [2-(benzyloxy)-5-((LR)-2-broom-l-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)fenyl]methanol

OTBDMS

r^Br

0""0T

V HO

10

Boraan-dimethylsulfide-complex (42,4 ml van een 10 M oplossing in tetrahydrofuran, 424 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een oplossing methyl-2-(benzyloxy)-5-((IR)-2 -broom- 1- { [ tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy}ethyl) benzoaat 15 (Bereiding 24), (91,0 g, 189 mmol) in tetrahydrofuran (1600 ml) . Het resulterende mengsel werd daarna verwarmd tot refluxen gedurende 2 uur en daarna afgekoeld tot 0°C voordat het geschrokken werd met methanol (270 ml) . Men liet het mengsel gedurende 16 uur roeren bij kamertempera-20 tuur en daarna werd het oplosmiddel onder vacuüm verwijderd. Het residu werd gepartitioneerd tussen dichloorme-thaan (500 ml) en water (500 ml) . De waterige fase werd afgescheiden en geëxtraheerd met dichloormethaan (500 ml) en de gecombineerde organische extracten werden gewassen 25 met verzadigd waterig natriumchloride (500 ml), gedroogd (magnesiumsulfaat) en het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd. Het residu werd gezuiverd door flash-kolomchro-matografie op silicagel, waarbij geëlueerd werd met cyclo-hexaan : ethylacetaat (100:0 veranderend in 80:20, op 30 volumebasis) onder de vorming van de titelverbinding (68,7 g) als een kleurloze olie.

^-NMR (400 MHz, CDC13) δ = 7,42 - 7,36 (5H, m) , 7,29 - 7,25 (3H, m) , 6,94 (1H, d) , 5,12 (2H, s) , 4,84 - 4,81 (1H, m) , 4,74 (2H, s), 3,48 - 3,40 (2H, m), 0,90 (9H, s), 0,11 (3H, 35 s), -0,07 (3H, s) ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M+Na]* 473/475.

1028559- 175

Bereiding 24: methyl-2-(benzyloxy)-5-((LR)-2-broom-1- { [tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)benzoaat

OTBDMS

5

Cr°T

10 CH3

Een oplossing van methyl-2-(benzyloxy)-5-[ (IJ?)-2-broom-l-hydroxyethyl]benzoaat (71,05 g, 195 mmol), imidazool (18,52 g, 272 mmol), tert-butyldimethylsiiylchloride (32,23 g, 214 mmol) en 4-(N,N-dimethylamino)pyridine (0,44 g, 3,6 mmol) 15 in N,N-dimethylformamide (270 ml) liet men gedurende een periode van 24 uur roeren bij kamertemperatuur onder een stikstofatmosfeer. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en het residu werd gepartitioneerd tussen ethylacetaat (500 ml) en water (500 ml). De organische fase 20 werd afgescheiden en gewassen met 2 N zoutzuur (2 keer 500 ml), verzadigd waterig natriumbicarbonaat (2 keer 500 ml), verzadigd natriumchloride (500 ml) , gedroogd (magnesiumsul-faat) en het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd onder de vorming van de titelverbinding als een kleurloze olie 25 (91,0 g) .

1H-NMR (400 MHz, CD30D) δ = 7,81 (1H, bs), 7,51 - 7,30 (6H, m) , 7,01 (1H, d) , 5,19 (2H, s) , 4,85 - 4,82 (1H, m) , 3,91 (3H, s) , 3,48 - 3,39 (2H, m) , 0,90 (9H, s) , 0,11 (3H, s) , -0,08 (3H, s) ppm.

30 LRMS (elek.trospray) : m/z [M+Na]+ 501/503.

Bereiding 25: methyl-{3-[(2R)-2-aminopropyl]fenyljacetaat 'TCTt* 1028559- 176

Een oplossing van methyl-[3-((2i?)-2-{[(l.R)-l-fenylethyl]-aminojpropyl)fenyl]acetaat-hydrochloride (Bereiding 26) (7,69 g, 22 mmol) en ammoniumformiaat (6,94 g, 110 mmol) werd verwarmd tot 75°C in de aanwezigheid van 20% palladi-5 umhydroxide op koolstof (Pd(OH)2/C, 2,00 g) . Na 90 minuten was het reactiemengsel afgekoeld tot kamertemperatuur, gefiltreerd door arbocel en het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd. Het residu werd gepartitioneerd tussen dichloormethaan (100 ml) en 880 ammoniak (100 ml) en de 10 organische fase werd afgescheiden. De waterige fase werd geëxtraheerd met dichloormethaan (100 ml) en de gecombineerde organische extracten werden gedroogd (magnesiumsul-faat) en onder vacuüm verminderd onder de vorming van een kleurloze olie (4,78 g).

15 lH-NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 7,27 - 7,23 (1H, t) , 7,13 - 7,09 (3H, m) , 3,67 (3H, s) , 3,63 (2H, s) , 3,12 - 3,05 (1H, m) , 2,67 - 2,57 (2H, m), 1,06 (3H, d) ppm.

LRMS (elektrospray) : m/z [M+H]+ 208, [M+Na] + 230.

20 Bereiding 26: methyl-[3-((2Λ)-2-{[{IR)-1-fenylethyl] amino}-propyl)fenyl]acetaat-hydrochloride 25 6h3 ch3 o

Een oplossing van methyl-[3-(2-oxopropyl)fenyl]acetaat 30 (Bereiding 27) (8,5 g, 41,2 mmol), (R) -a-methylbenzylamine (4,8 ml, 37,2 mmol), natriumtriacetoxyboorhydride (11,6 g, 56 mmol) en azijnzuur (2,2 ml, 38 mmol) in dichloormethaan (400 ml) werd 48 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd geschrokken door de toevoeging van 35 verzadigd waterig natriumbicarbonaat (200 ml) en men liet het roeren totdat het schuimen ophield. De organische fase werd afgescheiden en de waterige fase werd geëxtraheerd met 1028559- 177 dichloormethaan (100 ml) . De gecombineerde organische extracten werden gedroogd (magnesiumsulfaat) en onder vacuüm verminderd. Zuivering door middel van flash-kolom-chromatografie, waarbij geëlueerd werd met dichloormethaan 5 : methanol : ammoniak (99:1:0,1 tot 95:5:0,5 op volumeba-

sis) leverde een 4:1 mengsel van diastereomeren [R,R de belangrijkste) op, als een lichtgele olie (8,71 g). Behandeling met waterstofchloride (40 ml van een 1 M

oplossing in methanol, 40 mmol) gevolgd door drie opeenvol-10 gende kristallisaties (diisopropylether/methanol) gaf de titelverbinding als een witte kristallijne vaste stof (5,68 9) · XH-NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 7,52 - 7,48 (5H, m), 7,28 - 7,25 (1H, m) , 7,18 - 7,16 (1H, m) , 7,02 - 6,99 (2H, m) , 4,59 15 (1H, q) , 3,62 (2H, s) , 3,30 (3H, s) , 3,30 - 3,25 (1H, m) , 3,26 - 3,15 (1H, m) , 2,66 - 2,60 (1H, m) , 1,68 (3H, d) , 1,18 (3H, d) ppm.

LRMS (elektrospray) : m/z [M+H]+ 312, [M+Na]+ 334.

20 Bereiding 27: methyl-[3-(2-oxopropyl)fenyl]acetaat ΗιεϊΥΥΎ°'^ O o 25

Tributyltinmethoxide (28,3 ml, 98 mmol), bereiding 28 (15,0 g, 65 mmol), isopropylacetaat (10,8 ml, 98 mmol), palladium (II) acetaat (750 mg, 3,30 mmol) en tri-ortho-tolylfosfine (2,0 g, 6,5 mmol) werden gedurende 5 uur samen geroerd in 30 tolueen (75 ml) bij 100°C onder stikstof. Na afkoelen werd het reactiemengsel verdund met ethylacetaat (150 ml) en een 4 M waterige kaliumfluorideoplossing (90 ml) en gedurende 15 minuten geroerd. Het mengsel werd gefiltreerd door arbocel en de organische fase werd onder vacuüm afgeschei-35 den en verminderd. Het residu werd gezuiverd door flash-chromatografie op silicagel, waarbij geëlueerd werd met een oplosmiddelgradiënt van diethylether : pentaan (0:100 tot 1028559” 178 25:75, op volumebasis, veranderend tot dichloormethaan), onder de vorming van de titelverbinding als een lichtgele olie (12,6 g).

Ή-NMR (400MHz, CDC13) : δ = 7,30 (1H, t) , 7,19 (1H, d) , 7,13 5 - 7,10 (2H, m) , 3,69 (5H, s) , 3,61 (2H, s) , 2,15 (3H, s) ppm.

LRMS (elektrospray) : m/z [M+NH4]+ 224, [M+Na] * 229.

Bereiding 2 8: Methyl(3-broomfenyl)acetaat 10 YYY CH, o 15 Acetylchloride (0,7 ml, 9,3 mmol) werd langzaam toegevoegd aan een oplossing van (3-broom-fenyl)azijnzuur (20,0 g, 93 mmol) in methanol (500 ml) bij 0° onder stikstof en men liet het reactiemengsel geleidelijk opwarmen tot kamertemperatuur over een periode van 5 uur. Het oplosmiddel werd 20 onder vacuüm verwijderd en de resterende olie werd opnieuw opgelost in dichloormethaan, gedroogd (natriumsulfaat) en onder vacuüm geconcentreerd onder vorming van de titelverbinding als een kleurloze olie (20,6 g).

'H-NMR (400MHz, CDC13) : δ = 7,37 - 7,45 (2H, m) , 7,24 - 7,17 25 (2H, m), 3,70 (3H, s), 3,59 (2H, s) ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M+Na]+ 253.

Bereiding 29: 1-(3-broomfenyl)-2-methylpropaan-2-ol) 30 ^ /CH3 ch3 '

Methylmagnesiumbromide (3 M-oplossing in diethylether, 51,6 35 ml, 155 mmol) werd langzaam toegevoegd aan een oplossing van 1-(3-broomfenyl)propaan-2-on (15,0 g, 70 mmol) in droge diethylether (200 ml) bij 0°C. Men liet het resulterende 1028559- ! 179 mengsel gedurende 3 uur staan, daarna werd het afgekoeld tot 0°C en langzaam geschrokken met een verzadigde waterige ammoniumchlorideoplossing. De organische fase werd gewassen met pekel en gedroogd (natriumsulfaat) . De gele olie werd 5 daarna gezuiverd door middel van kolomchromatografie op silicagel, waarbij geëlueerd werd met dichloormethaan : pentaan : methanol (90:5:5 op volumebasis) onder de vorming van een lichtgele olie (13,26 g) .

Ή-NMR (400MHz, CDC13) : δ = 7,40 (2H, m) , 7,15 (2H, m) , 2,74 10 (2H, s), 1,42 (1H, bs), 1,22 (6H, s).

Bereiding 30: N- [2-(3-broomfenyl)-1,1-dimethylethyl]-2- chlooraceetamide 15 H CH, ΤΥΥ o ch3 20 Chlooracetonitril (6,63 ml, 105 mmol) werd toegevoegd aan een geroerde oplossing van 1-(3-broomfenyl)-2-methylpro-paan-2-ol) (Bereiding 29) (12,0 g, 52,0 mmol) in azijnzuur (25 ml) bij kamertemperatuur. De resulterende oplossing werd afgekoeld tot 0°C er werd geconcentreerd zwavelzuur 25 aan toegevoegd (25 ml), waarbij de temperatuur <10°C gehouden werd. Men liet de resulterende oplossing gedurende 1 uur roeren, zij werd daarna op ijs gegoten en basisch gemaakt door de toevoeging van vast kaliumcarbonaat. Het product werd geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 500 ml) , de 30 organische fasen werden gecombineerd en gewassen met water (50 ml), gedroogd (natriumsulfaat) en het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd onder vorming van de titelverbin-ding als een vaste oranje stof (16,08 g).

^-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ = 7,39 - 7,32 (1H, d) , 7,26 (1H, 35 S), 7,1 - 7,13 (1H, t), 7,08 - 7,03 (1H, d), 6,17 (1H, bs), 3,94 (2H, s), 3,02 (2H, s), 1,37 (6H, s).

«028559- 180 CHN voor C12H15BrClNO berekend (gevonden): C 47,32 (47,26), H 4,96 (4,87), N 4,60 (4,65).

LRMS (elektrospray) m/z 306 [M+H]+ 5 Bereiding 31: 2-(3-broomfenyl)-1,1-dimethylethylamine ch3

T I T

ch3 10

Een oplossing van N-[2-(3-broomfenyl)-1,1-dimethylethyl]-2-chlooraceetamide (Bereiding 30) (32,0 g, 105 mmol), thio- ureum (9,60 g, 126 mmol) en azijnzuur (50 ml) in ethanol (250 ml) werd gedurende de nacht verwarmd tot refluxen. Het 15 reactiemengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur en gefiltreerd, het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en basisch gemaakt met behulp van een waterige natriumhy-droxideoplossing (1M, 450 ml) . Het product werd geëxtra heerd met dichloormethaan (2 x 500 ml) en de gecombineerde 20 organische fasen werden gewassen met pekel (50 ml) , gedroogd (natriumsulfaat) en het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd onder vorming van de titelverbinding als een zwarte olie (23 g).

^-NMR (400 MHz, CD30D) : δ = 7,36 - 7,32 (2H, m) , 7,16 - 25 7,08 (2H, m), 2,62 (2H, s), 1,84 (2H, bs), 1,12 (6H, s).

LRMS (elektrospray) m/z 228 [M+H]+

Bereiding 32: [2-(3-broomfenyl)-1,1-dimethylethyl]carbami- dezuur-fcerfc-butylester 30 H C H ^3 H*°~i Y Ty ] ch3 o ch3 35 2-(3-broomfenyl)-1,1-dimethylethylamine (Bereiding 31) (5,0 g, 22 mmol) werd behandeld met di-tert-butyldicarbonaat 1028559- 181 (5,26 g, 24 mmol) in dichloormethaan (50 ml) en gedurende 20 uur geroerd. Het reactiemengsel werd gewassen met water (50 ml) en de gecombineerde organische fasen werden gedroogd (natriumsulfaat) en het oplosmiddel werd onder 5 vacuüm verwijderd. Het ruwe materiaal werd gezuiverd met behulp van een kationenuitwisselingskolom (methanol gevolgd door 2 M ammoniak in methanol), gevolgd door zuivering door middel van flash-kolomchromatografie op silicagel, waarbij geëlueerd werd met dichloormethaan, onder de vorming van de 10 titelverbinding als een bruine olie (7,23 g) .

^-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ = 7,35 (1H, d) , 7,30 (1H, s) , 7,15 - 7,11 (1H, t), 7,05 (1H, d), 4,24 (1H, bs), 2,97 (2H, s), 1,50 (9H, s), 1,27 (6H, s).

LRMS (elektrospray) m/z 350 [M+NHJ+ 15

Bereiding 33: 3-(2-tert-butoxycarbonylamino-2-inethylpro- pyl)benzoëzuurmethylester

H,C H CH3 O

” "M'Y+YyS

ch3 O ch3 ch3 25

Een oplossing van [2-(3-broomfenyl)-1,1-dimethylethyl]-carbamidezuur-tert-butylester (Bereiding 32) (7,0 g, 21 mmol), [1,1'-bis(difenylfosfino)ferroceen]dichloorpalladi- um(II) (1,74 g, 2,1 mmol) en triethylamine (5,94 ml, 43 30 mmol) in methanol (250 ml) werd 12 uur verwarmd op 100°C onder een druk van 100 psi koolmonoxide. Het reactiemengsel werd gefiltreerd door arbocel en het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gezuiverd door flash-kolomchromatograf ie op silicagel, waarbij geëlueerd werd met dichloor-35 methaan : pentaan (50:50 op volumebasis) onder de vorming van de titelverbinding als een vaste gele stof (3,79 g).

1028559".

182 'H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 7,92 - 7,90 (1H, m) , 7,82 (1H, s) , 7,35 - 7,34 (2H, m), 4,24 (1H, bs), 3,90 (3H, s), 3,05 (2H, s), 1,48 (9H, S), 1,26 (6H, s).

LRMS (elektrospray) m/z 208 [M+H-BOC]+ 5

Bereiding 34: 3-(2-amino-2-methylpropyl)benzoëzuur-methyl-ester CH3 9

2 Ti O

10 CH3 ch3

Een oplossing van 3-(2-tert-butoxycarbonylamino-2-methyl-15 propyl)benzoëzuur-methylester (Bereiding 33) (1,6 g, 5,2 mmol) in dichloormethaan (160 ml) werd bij 0°C behandeld met trifluorazijnzuur (13,6 ml) en men liet haar 2 uur staan om op te warmen tot kamertemperatuur. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en het product werd gezuiverd 20 door kationenuitwisselingschromatografie (methanol gevolgd door 2 M ammoniak in methanol) onder de vorming van de titelverbinding als een amberkleurige olie (1,06 g).

^-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 7,90 - 7,88 (1H, m) , 7,84 (1H, s) , 7,36 - 7,35 (2H, m) , 3,90 (3H, s) , 2,71 (2H, s) 1,67 25 (2H, bs), 1,12 (6H, s).

LRMS (elektrospray) m/z 208 [M+H]+

Bereiding 35: 3-{2-[(2Λ)-2-(4-benzyloxy-3-hydroxymethyl£e-nyl) -2- (tert-butyldixnethylsilanyloxy) ethylamino] -2-methyl-30 propylJbenzoëzuur-methylester OTBDMS 0

Chl3

35 i T

hct 1028559- 183 3-(2-amino-2-methylpropyl)benzoëzuur-methylester (Bereiding 34) (1,36 g, 6,60 mmol), [2-(benzyloxy)-5-((IR)-2-broom-1- { [ tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)fenyl]methanol (Bereiding 23) (2,96 g, 6,60), natriumjodide (980 mg, 6,60 5 mmol) en diisopropylethylamine (3,44 ml, 19,7 mmol) in acetonitril (10 ml) werden verwarmd onder refluxen gedurende 48 uur onder een stikstofatmosfeer. Het oplosmiddel werd daarna onder vacuüm verwijderd en er werd een verzadigde waterige natriumwaterstofcarbonaatoplossing (20 ml) aan 10 toegevoegd en het product werd geëxtraheerd met ethylace-taat (3 x 30 ml). De gecombineerde organische fasen werden gewassen met pekel (3 x 20 ml) , gedroogd (natriumsulfaat) en het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd. Het residu werd gezuiverd door flash-kolomchromatografie op silicagel, 15 waarbij geëlueerd werd met dichloormethaan : methanol : ammoniak (95:5:0,5 op volumebasis) onder vorming van de titelverbinding, het gezuiverde product werd opgelost in diethylether en verdampt (3x) onder de vorming van een wit schuim (1,70 g).

20 Ή-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 7,89 - 7,84 (2H, m) , 7,44 - 7,21 (9H, m) , 6,88 (1H, d) , 5,10 (2H, s) , 4,73 - 4,69 (3H, m) , 3,91 (3H, s) , 2,83 - 2,62 (4H, m) , 2,86 (1H, t) , 1,05 (3H, S) , 1,02 (3H, s) , 0,79 (9H, s) , -0,04 (3H, s) , -0,19 (3H, s).

25 LRMS (elektrospray) m/z 578 [M+H]+, 600 [M+Na] +

Bereiding 36: 3-{2-[(2R)-2-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-2- (4-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl) ethylamino] -2-methylpro-pyljbenzoëzuur-methylester 30 OTBDMS 0 μηΛ^ H3C CH3

HO y J

35 HO*^ 10285593 184 3- {2- [ (2R) -2- (4-benzyloxy-3-hydroxymethylfenyl) -2- (tert-butyldimethyl-silanoxy)ethylamino]-2-methylpropyl}benzoë-zuur-methylester (Bereiding 35) (2,12 g, 3,70 mmol) en palladium-op-koolstof (10%, 300 mg) in methanol (50 ml) 5 werden gehydrogeneerd bij kamertemperatuur en onder 60 psi gedurende 18 uur. Het reactiemengsel werd gefiltreerd door arbocel en het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd, het residu werd gezuiverd door flash-kolomchromatografie op silicagel, waarbij geëlueerd werd met dichloormethaan : 10 methanol : ammoniak (95:5:0,5 op volumebasis) onder de vorming van de titelverbinding, dit materiaal werd opgeno men in diethylether en verdampt (3x) onder de vorming van een wit schuim (1,50 g).

^-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 7,89 - 7,86 (1H, m) , 7,82 (1H, 15 bs), 7,33 - 7,31 (2H, m), 7,13 (1H, dd), 6,96 (1H, d), 6,79 (1H, d), 4,81 (2H, dd), 4,66 (1H, dd), 3,91 (3H, s), 2,81 - 2,76 (1H, m) , 2,67 (2H, dd) , 2,58 (1H, dd) , 1,06 (3H, s) , 1,03 (3H, s), 0,79 (9H, s), -0,03 (3H, s), -0,19 (3H, s). LRMS (elektrospray) m/z 488 [M+H]\ 510 [M+Na]+ 20

Bereiding 37 j 3-{2-[(2R)-2-(fcert-butyldimethylsilanyloxy)- 2- (4-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl) ethylamino] -2-methylpro-pyl}benzoëzuur OTBDMS Π 25 ï H ïï hoAJ H3C CH3^

HOT

30 3- {2- [ (2-J?) -2- (tert-butyldimethylsilanyloxy)-2-(4-hydroxy- 3 -hydroxymethyl - f enyl) ethylamino] -2-methylpropyl Jbenzoë-zuur-methylester (Bereiding 36) (1,50 g, 3,08 mmol), 35 waterige natriumhydroxideoplossing (5 M, 3,07 ml, 15,0 mmol) , water (2 ml) en dioxaan (20 ml) werden 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd onder vacuüm 1028559- 185 verwijderd en het residu werd opgelost in water (30 ml) en aangezuurd met waterig zoutzuur (l N, 15,38 ml). Het resulterende witte neerslag werd afgefiltreerd en gedurende 72 uur onder vacuüm gedroogd onder de vorming van de 5 titelverbinding als een witte vaste stof (1,28).

^-NMR (400 MHz, CD30D) : δ = 7,88 (1H, d) , 7,81 (1H, bs) , 7,38 - 7,28 (3H, m), 7,10 (1H, dd), 6,77 (1H, d), 4,92 (1H, m, gedeeltelijk onder de oplosmiddelpiek), 4,61 (2H, dd) , 3,23 - 3,12 (2H, m), 2,95 (2H, dd), 1,08 (6H, s), 0,81 (9H, 10 s), -0,04 (3H, s), -0,15 (3H, s).

LRMS (elektrospray) m/z 474 [M+H]+

Bereiding 38: 3-{2- [ (2J2) -2- (tert-butyldimethylsilanyloxy) - 2- (4-hydroxy-3-hydroxymethyl-fenyl) ethylamino] -2-methylpro-15 pyl}-W- [2-(4-chloorfenyl)ethyl]benzamide

OTBDMS O ^\^CI

20 ΗΟ'^γ H3C CHH

H(j 25 2-(4-Chloorfenyl) ethylamine (164 mg, 1,06 mmol) werd toegevoegd aan een mengsel van 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide-hydrochloride (203 mg, 1,06 mmol), 3-{2-[ (2R) - 2-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-fenyl)ethylamino]-2-methylpropylJbenzoëzuur 30 (Bereiding 37) (500 mg, 1,06 mmol), 1-hydroxybenzotriazool-hydraat (160 mg, 1,06 mmol) en triethylamine (440 μΐ, 3,20 mmol) in dichloormethaan (30 ml) . De resulterende oplossing werd 48 uur geroerd onder stikstof. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en het residu werd opgenomen in 35 ethylacetaat (30 ml), gewassen met water (20 ml), natrium-waterstofcarbonaat (0,5 M, 2 x 20 ml), pekel (2 x 20 ml), gedroogd (natriumsulfaat) en het oplosmiddel werd onder 1028559- 186 vacuüm verwijderd. Het residu werd gezuiverd door flash-kolomchromatografie op silicagel, waarbij geëlueerd werd met dichloormethaan : methanol : ammoniak (95:5:0,5 op volumebasis) onder vorming van de titelverbinding, het 5 resulterende materiaal werd opgenomen in methanol en verdampt, daarna opgenomen in diethylether en verdampt onder de vorming van een wit schuim (480 mg).

^-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ = 7,64 - 7,60 (2H, m) , 7,36 - 7,19 (7H, m), 7,05 (1H, dd), 6,72 (lH,d), 4,71 - 4,67 (1H, 10 m), 4,60 (2H, dd) , 3,57 (2H, t) , 2,93 - 2,61 (6H, m), 1,09 (3H, s) , 1,06 (3H, s) , 0,78 (9H, s) , -0,04 (3H, s) , -0,22 (3H, s) .

LRMS (elektrospray) m/z 611 [M+H]+, 633 [M+Na] + 15 Bereiding 39: 3-{2-[ (2jR)-2-(tert-butyldimethylsilanyloxy) - 2- (4-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl) ethylamino] -2-methylpro-pyl}-W- [2-(4-methylfenyl)ethyl]benzamide

OTBDMS O

h3c · ch31I \ jij

HO

WQ> 25

Bereid volgens de werkwijze die gebruikt werd voor bereiding 38, met behulp van 3-{2-[(2R)-2-(tert-butyldimethylsilanyloxy) -2- (4-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl) ethylamino] -2-methylpropyl}benzoëzuur (Bereiding 37) en het geschikte 30 amine onder de vorming van de titelverbinding als een wit schuim.

^-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ = 7,65 - 7,61 (2H, m) , 7,36 - 7,30 (2H, m), 7,27 (1H, d), 7,14 - 7,06 (5H, m), 6,72 (1H, d), 4,71 - 4,68 (1H, m), 4,60 (2H, dd), 3,54 (2H, t), 2,90 35 - 2,83 (3H, m), 2,70 (2H, dd), 2,61 (1H, dd), 2,28 (3H, s), 1,09 (3H, s) , 1,05 (3H, s) , 0,78 (9H, s) , -0,04 (3H, s) , -0,22 (1H, s).

1028559- 187 LRMS (elektrospray) m/z 591 [M+H]+, 613 [M+Na] +

Bereiding 40: 3-{2-[(2R)-2-(terfc-butyldimethylsilanyloxy)-2- (4-hydroxy-3-hydroxymethyl-fenyl) ethylamino] -2-methylpro-5 pyl}-N-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]benzamide

OTBDMS O

jj h3c ch.II J h

10 HO

HO^

Bereid volgens de werkwijze die gebruikt werd voor berei-15 ding 38, met behulp van 3-{2-[(2R)-2-(tert-butyldimethylsi-lanyloxy) -2- (4-hydroxy-3-hydroxymethyl-fenyl)ethylamino] -2-methylpropyl}benzoëzuur (Bereiding 37) en het geschikte amine onder de vorming van de titelverbinding als een wit schuim.

20 ^-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 7,66 (2H, d) , 7,45 (1H, m) , 7,38 (1H, s), 7,33 (2H, d), 7,29 - 7,22 (2H, m), 7,07 (1H, dd), 6,88 (1H, dd), 6,75 (1H, dd), 6,15 (1H, t), 4,75 (1H, dd), 4,57 (1H, t), 3,73 - 3,68 (2H, m), 2,99 (2H, t), 2,76 (1H, dd) , 2,65 (2H, S) , 2,58 (1H, dd) , 1,03 (3H, s) , 1,00 25 (3H, s), 0,79 (9H, s), -0,05 (3H, s), -0,20 (3H, s).

LRMS (elektrospray) m/z 646 [M+H]+

Bereiding 41: 3-{2-[(2R)-2-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-2- (4-hydroxy-3-hydroxymethyl-fenyl)ethylamino] -2-methylpro-30 pyl}-N- [2-(3,4-dimethylfenyl)ethyl]benzamide

OTBDMS O

J H,C CH3I I

35 3 H

HO^ 1028559- 188

Bereid volgens de werkwijze die gebruikt werd voor bereiding 38, met behulp van 3-{2-[(2R)-2-(tert-butyldimethylsi-lanyloxy) -2- (4-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl)ethylamino] -2-methylpropyl}benzoëzuur (Bereiding 37) en het geschikte 5 amine onder de vorming van de titelverbinding als een wit schuim.

^-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 7,43 (1H, d) , 7,37 (1H, s) , 7.20 - 7,27 (2H, m) , 7,06 - 7,09 (2H, m) , 7,01 (1H, s) , 6.94 (1H, d) , 6,88 (1H, dd) , 6,74 (1H, dd) , 6,13 (1H, t) , 10 4,75 (1H, dd) , 4,59 (1H, t) , 3,64 (1H, dd) , 2,85 (1H, t) , 2.77 (1H dd) , 2,65 (2H, s) , 2,59 (1H, dd) , 2,24 (3H, s) , 2,23 (3H, s) , 1,03 (3H, s) , 1,00 (3H, s) , 0,79 (9H, s) , -0,05 (3H, s), -0,20 (3H, s).

15 Bereiding 42: 3-{2-[(2R)-2-(tert-butyldimethylsilanyloxy)- 2- (4-hydroxy-3-hydroxymethyl-fenyl) ethylamino] -2-methylpro-pyl}-N-[2-(3,4-dimethylfenyl)fenyl)ethyl]benzamide OTBDMS O ^^γ-0Η3

CH3\^ H

hct 25

Bereid volgens de werkwijze die gebruikt werd voor bereiding 38, met behulp van 3- {2-[ (2J?)-2-(tert-butyldimethylsilanyloxy) -2- (4-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl)ethylamino]-2-methylpropyl}benzoëzuur (Bereiding 37) en het geschikte 3 0 amine onder de vorming van de titelverbinding als een wit schuim.

’-H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 7,43 (1H, d) , 7,37 (1H, s) , 7.20 - 7,27 (2H, m) , 7,06 - 7,09 (2H, m) , 7,01 (1H, s) , 6.94 (1H, d) , 6,88 (1H, dd) , 6,74 (1H, dd) , 6,13 (1H, t) , 35 4,75 (1H, dd) , 4,59 (1H, t) , 3,64 (1H, dd) , 2,85 (1H, t) , 2.77 (1H, dd) , 2,65 (2H, s) , 2,59 (1H, dd) , 2,24 (3H, s) , 1028559- 189 Γ--- i 2,23 (3Η, s) , 1,03 (3H, s) , 1,00 (3H, s) , 0,79 (9H, s) , -0,05 (3H, s), -0,20 (3H, s), LRMS (APCl) m/z 606 [M+H]+ 5 Bereiding 43 : 3-{2- [ (2R) -2- (tert-butyldiinethylsilanyloxy) - 2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl)ethylaxnino]-2-methyl-propyl} -N- [2 -naf tal een - 2 -yl ethyl) benzaird.de

IJ Η,σ CH,| T ï HO H

Wj 15 Bereid volgens de werkwijze die gebruikt werd voor bereiding 38, met behulp van 3-{2-[(2R)-2-(tert-butyldimethylsi-lanyloxy) -2- (4-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl)ethylamino] -2-methylpropyl}benzoëzuur (Bereiding 37) en het geschikte amine onder de vorming van de titel verbinding als een wit 20 schuim.

^i-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 7,77 (3H, m) , 7,67 (1H, s) , 7,48 - 7,35 (5H, m) , 7,23 - 7,19 (2H, m) , 7,06 (1H, dd) , 7,37 (1H, dd) , 6,74 (1H, d) , 6,17 (1H, t) , 4,74 (2H, dd) , 4,67 (1H, t) , 3,76 (2H, dd), 3,09 (2H, t), 2,75 (1H, dd), 25 2,62 (2H, s) , 2,75 (1H, dd) , 1,00 (3H, s) , 0,97 (3H, s) , 0,78 (9H, s), -0,05 (3H, s), -0,21 (3H, s).

LRMS (elektrospray) m/z 628 [M+H]+

Bereiding 44: 3-{2-[(2Λ)-2-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-30 2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl)ethylamino]-2-methyl- propylJ-N-(1,l-dimethyl-2-fenylethyl)benzamide OTBDMS π ï H Sh,C CH/ Jj 35 mAJ H3C ChJPJ l 1028559- 190

Bereid volgens de werkwijze die gebruikt werd voor bereiding 38, met behulp van 3-{2-[ (2i?) -2-(tert-butyldimethylsi-lanyloxy) -2- (4-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl) ethylamino] -2-methylpropyl}benzoëzuur (Bereiding 37) en het geschikte 5 amine onder de vorming van de titelverbinding als een wit schuim.

Ή-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 7,43 (1H, m) , 7,36 (1H, s) , 7,31 - 7,13 (7H, m) , 7,08 (1H, dd) , 6,84 (1H, dd) , 6,75 (1H, d) , 5,70 (1H, s) , 4,73 (2H, dd) , 4,68 (1H, t) , 3,10 10 (2H, dd), 2,77 (1H, dd), 2,65 (2H, s), 2,68 (1H, dd), 1,45 (3H, s) , 1,44 (3H, s) , 1,06 (3H, s) , 1,01 (3H, s) , 0,79 (9H, s) , -0,04 (3H, s) , -0,21 (3H, s) .

LRMS (elektrospray) m/z 605 [M+H]+ 15 Bereiding 45 : 3-{2-[(2R)-2-(tert-butyldimethylsilanyloxy)- 2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl)ethylamino]-2-methyl-propyl} -N- (2 -methyl-2 - fenylpropyl) benzamide OTBDMS n f Η Η Γ (1 H3C CHX^J HH3C CH3 HC> 25

Bereid volgens de werkwijze die gebruikt werd voor bereiding 38, met behulp van 3-{2-I (2J?)-2-(tert-butyldimethylsi-lanyloxy) -2- (4-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl)ethylamino]-2-methylpropyl}benzoëzuur (Bereiding- 37) en het geschikte 3 0 amine onder de vorming van de titelverbinding als een wit schuim.

^-NMR (400 MHz, CDC13) : δ « 7,42 - 7,34 (4H, m) , 7,29 -7,15 (5H, m) , 7,05 (1H, dd) , 6,87 (1H, dd) , 6,74 (1H, d) , 5,73 (1H, t), 4,74 (2H, dd), 4,64 (1H, dd), 3,62 (2H, dd) , 35 2,75 (1H, dd), 2,61 (2H, dd), 2,66 (1H, dd) , 1,40 (6H, s) , 1,00 (3H, s) , 0,97 (3H, s) , 0,79 (9H, s) , -0,5 (3H, s) , -0,20 (3H, s) .

1028559” 191 LRMS (elektrospray) m/z 605 [M+H]+

Bereiding 46: 3-{2-[(2R)-2-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-2- (4-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl)ethylamino] -2-methylpro-5 pyl}-N- (4-chloorbenzyl)benzamide

OTBDMS O

HCf

Bereid volgens de werkwijze die gebruikt werd voor bereiding 38, met behulp van 3-{2-[(2R)-2-(tert-butyldimethylsi-15 lanyloxy) -2- (4-hydroxy-3-hydroxymethyl-fenyl) ethylamino] -2-methylpropylJbenzoëzuur (Bereiding 37) en het geschikte amine onder de vorming van de titelverbinding als een wit schuim.

1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 7,55 (1H, m) , 7,49 (1H, m) , 20 7,33 - 7,24 (4H, m) , 7,06 (1H, dd) , 6,88 (1H, dd) , 6,74 (1H, d) , 6,49 (1H, t) , 4,73 (1H, dd) , 4,57 (2H, dd) , 2,75 (1H, dd) , 2,66 (2H, s) , 2,66 (1H, dd) , 1,04 (3H, s) , 1,00 (3H, s) , 0,78 (9H, s) , -0,06 (3H, s) , -0,21 (3H, s) .

LRMS (elektrospray) m/z 597/599 [M+H]+ 25

Bereiding 47: [3-(2-amino-2-methylpropyl)fenyl]azijnzuur- ethylester H3C^° NH2 3° o Ü^HjC ch3

Een oplossing van {3-[2-(2-chloor-acetylamino)-2-methyl-propyl3fenyl}azijnzuur (Bereiding 48) (5,1 g, 18 mmol), 35 thioureum (1,6 g, 21 mmol) en azijnzuur (18 ml) in ethanol (80 ml) werd 16 uur verwarmd onder refluxen onder een stikstofatmosfeer. Het reactiemengsel werd afgekoeld en 1028559- 192 gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm verminderd, het residu werd opgelost in ethanol (150 ml), verzadigd met waterstofchloridegas en de resulterende oplossing werd 16 uur verwarmd tot refluxen. Het oplosmiddel werd onder 5 vacuüm verminderd en het residu gepartitioneerd tussen ethylacetaat (200 ml) en 5% waterig natriumcarbonaat (200 ml). Het organische extract werd gewassen met verzadigd natriumchloride (100 ml), gedroogd (natriumsulfaat) en onder vacuüm verminderd. Het residu werd gezuiverd met een 10 sterke kationenuitwisselingshars, waarbij geëlueerd werd met methanol en daarna 2 N ammoniak in methanol om het product te eluëren. Het elutiemiddel werd onder vacuüm geconcentreerd onder de vorming van de titelverbinding als een gele olie (2,68 g, 63%).

15 ^-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 7,29 - 7,04 (4H, m) , 4,08 (2H, q) , 3,64 (2H, s), 2,57 (2H, s), 1,18 (3H, t), 0,99 (6H, s) ppm.

LRMS (elektrospray) : m/z [M+H]+ 236, [M+NH4] + 258.

20 Bereiding 48: {3-[2-(2-chloor-acetylamino)-2-methylpropyl]-fenyl}azijnzuur 25 0 Ké? H3C ch3o

Geconcentreerd zwavelzuur (21 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een oplossing van [3 -(2-hydroxy-2-methyl-propyl)fenyl]azijnzuur (Bereiding 49) (10,6 g, 51,0 mmol) 30 en chlooracetonitril (4,8 ml, 76 mmol) in ijsazijn (16 ml) bij 0°C. Men liet het reactiemengsel opwarmen tot kamertemperatuur en na 2 uur werd dit op ijswater (500 ml) geschonken. De waterfase werd geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 250 ml) en de gecombineerde organische fasen werden 35 gewassen met pekel (50 ml) , gedroogd (natriumsulfaat) en het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd onder de 1028551- 193 vorming van de titelverbinding als een goudkleurige olie (14,0 g).

^-NMR (400 MHz, CDC13) : δ =7,31 - 7,06 (4H, m) , 6,19 (1H, bs), 3,95 (2H, s), 3,62 (2H, s), 3,02 (2H, s), 1,36 (6H, s) 5 ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M-H]' 282/284.

Bereiding 49: [3-(2-hydroxy-2-methylpropyl)fenyl]azijnzuur o H3c ch3

Methylmagnesiumchloride (51 ml van een 3 M oplossing in 15 tetrahydrofuran, 153 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een geroerde oplossing van de ester (11,6 g, 51 mmol) (International Journal of Peptide and Protein Research,

1987, 29 (3) , 331) in tetrahydrofuran (300 ml) bij 0°C

onder stikstof. Men liet het reactiemengsel gedurende de 20 nacht opwarmen tot kamertemperatuur, waarbij zich een dik wit neerslag vormde en daarna werd voorzichtig water (50 ml) en 2 N zoutzuur (80 ml) toegevoegd. De waterfase werd geëxtraheerd met ethyl acetaat (2 x 300 ml) en de gecombineerde organische fasen werden gewassen met pekel (50 ml), 25 gedroogd (natriumsulfaat) en het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd onder de vorming van de titelverbinding als een goudkleurige olie (11,2 g).

Ή-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 7,30 - 7,12 (4H, m) , 3,63 (2H, s), 2,75 (2H, s), 1,22 (6H, s) ppm.

30 LRMS (elektrospray): m/z [M+H]+ 209.

Ester dient benoemd te worden? j 1028559- 194

Bereiding 50: {3- [2- ({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hy- droxymethyl) fenyl] ethyl}amino) -2-methylpropyl] fenyl}-azijnzuur

OH

5 ίΛ^^>Α/ΥΥΟΗ

J H3C CH3 O

ho v HO^ 10 Bereid volgens de werkwijze die gebruikt werd voor bereiding 20, met behulp van ethyl-{3-[2-({ (2J?)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) -2-methylpropyl] fenylJacetaat (Bereiding 68) onder de vorming van de titelverbinding als een crèmekleurig schuim.

15 ^-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ = 7,34 - 7,42 (1H, d) , 7,37 - 7,22 (4H, m) , 7,15 - 7,13 (1H, m) , 6,85 - 6,83 (1H, d) , 4,90 - 4,86 (1H, m) , 4,71 (2H, s) , 3,56 - 3,55 (2H, m) , 3,25 - 3,13 (2H, m), 3,05 - 2,98 (2H, m) 1,40 (3H, s), 1,38 (3H, s) ppm.

20 LRMS (elektrospray) m/z [M+H]+ 374, [M-H] * 372.

Bereiding 51: {3-[2-({(2Λ) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hy droxymethyl) fenyl]ethylJamino)ethyl]fenyl}azijnzuur

25 ?H H

jOr^Cnf ho

30 HO

Bereid volgens de werkwijze die gebruikt werd voor bereiding 20, met behulp van ethyl-{3-[2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3- (hydroxymethyl)fenyl]ethylJamino)ethyl] -35 fenyl}acetaat (Bereiding 52) onder de vorming van de titelverbinding als een witte vaste stof.

1028559- 195 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ = 7,26 (1H, d), 7,20 - 7,16 (1H, t), 7,09 - 6,97 (5H, m), 6,74 - 6,72 (1H, d), 4,68 - 4,65 (1H, m) , 4,44 (2H, s) , 3,42 (2H, s) , 2,95 - 2,71 (6H, m) ppm.

5 LRMS (elektrospray) : m/z [M-H]' 344.

Bereiding 52: ethyl-{3-[2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)ethyl]fenyljacetaat

OH

10 ï H

HO^ 15

Bereid volgens de werkwijze die gebruikt werd voor bereiding 21, met behulp van ethyl-{3-[2-({(2R)-2-[4-(benzyl-oxy) -3-(hydroxymethyl)fenyl]-2-hydroxyethyl}amino)ethyl]fe-20 nyl}acetaat (Bereiding 53) onder de vorming van de titel-verbinding als een oranje olie.

XH-NMR (400 MHz, CD30D) : δ = 7,25 - 7,20 (2H, τη), 7,11 - 7,05 (4H, m) , 6,73 - 6,71 (1H, d) , 4,68 - 4,63 (3H, m) , 4,15 - 4,09 (2H, m) , 3,59 (2H, s) , 2,89 - 2,71 (6H, m) , 25 1,24 - 1,21 (3H, t) ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M+H]+ 347, [M-H]‘ 372.

Bereiding 53: ethyl-{3-[2-({(2Λ)-2-[4-(benzyloxy)-3-(hy- droxyxnethyl) fenyl] -2-hydroxyethyl}amino) ethyl] fenyl}acetaat

30 OH

I H

35 Her 1028559- 196

Een oplossing van ethyl-(3-{2-[((2J?)-2-[4-(benzyloxy)-3-(hydroxymethyl)fenyl]-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-ethyl)amino]ethyl}fenyl)acetaat (Bereiding 54) (2,39 g) , 4.14 mmol) in methanol (15 ml) en water (10 ml) werd 5 behandeld met ammoniumfluoride (1,53 g, 41,4 mmol) en het reactiemengsel werd 16 uur verwarmd op 40°C. De methanol werd onder vacuüm verwijderd en het waterige residu werd geëxtraheerd met dichloormethaan (3 x 50 ml) . De gecombineerde organische fasen werden gedroogd (natriumsulfaat) en 10 het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en het residu gezuiverd door flash-kolomchromatografie op silicagel, waarbij geëlueerd werd met dichloormethaan : methanol : 880 ammoniak (97:3:0,3 veranderend tot 95:5:0,5, op volumeba-sis) onder de vorming van de titelverbinding als een oranje 15 gom (1,90 g).

lH-NMR (400 MHz, CD30D) : δ = 7,45 - 7,34 (5H, m) , 7,31 - 7,27 (1H, m) , 7,24 - 7,16 (2H, m) , 7,11 - 7,09 (3H, m) , 2,96 - 2,94 (1H, d) , 5,12 (2H, s) , 4,72 - 4,68 (3H, m) , 4.15 - 4,09 (2H, m) , 3,59 (2H, s) , 2,91 - 2,74 (6H, m) , 20 1,24 - 1,20 (3H, t) ppm.

LRMS (elektrospray) : m/z [M+H]+ 464, [M-H]' 462.

Bereiding 54: ethyl- (3-{2- [ ((21?) -2- [4- (benzyloxy) -3- (hy- droxymethyl) fenyl] -2-{ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy}-2 5 ethyl) amino]ethyl}fenyl)acetaat

OTBDMS

(V-’^YYY*^ " σν u °

Bereid volgens de werkwijze die gebruikt werd voor berei-35 ding 22, met behulp van [2-(benzyloxy)-5-((IJ?)-2-broom-l-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)fenyl]methanol (Bereiding 23) en ethyl-[3-(2-aminoethyl)fenyl]acetaat 1028559- 197 (Bereiding 58) onder de vorming van de titelverbinding als een gele olie.

^-NMR (400 MHz, CD30D) : δ = 7,44 - 7,43 (2H, d) , 7,37 - 7,33 (3H, m) , 7,30 - 7,27 (1H, t) , 7,24 - 7,20 (1H, t) , 5 7,15 - 7,08 (4H, m) , 6,94 - 6,92 (1H, d) , 5,10 (2H, s) , 4,77 - 4,74 (1H, m), 4,67 - 4,66 (2H, d), 4,14 - 4,09 (2H, m) , 3,58 (2H, s), 2,90 - 2,75 (5H, m), 2,66 - 2,62 (1H, m) , 1,24 - 1,21 (3H, m) , 1,24 - 1,21 (3H, t) , 0,78 (9H, s) , -0,05 (3H, s), -0,22 (3H, s) ppm.

10 LRMS (elektrospray) : m/z [M+H]+ 578, [M-H]' 576.

Bereiding 55: ethyl-[3-(2-hydroxyethyl)fenyl]acetaat .CL /CH, 15 J| 3

O

Carbonyldiimidazool (5,11 g, 31,5 mmol) werd in één keer 20 toegevoegd aan een geroerde oplossing van de ester (International Journal of Peptide en Protein Research, 1987, 29 (3), 331, (7,00 g, 31,5 mmol) in tetrahydrofuran (100 ml) bij kamertemperatuur onder stikstof. Het reactiemengsel werd 2 uur geroerd, er werd water (26 ml) aan toegevoegd en 25 het reactiemengsel werd afgekoeld tot 0°C. Natriumboorhy-dride (6,00 g, 0,15 mmol) werd daarna in porties toegevoegd en men liet het reactiemengsel onder voortdurend roeren over 2 uur opwarmen tot kamertemperatuur. Er werd ethylace-taat (300 ml) aan toegevoegd, gevolgd door de druppelsge-30 wijze toevoeging van 2 N waterig zoutzuur (20 ml). De organische laag werd afgescheiden en de waterige fase werd geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 75 ml), de gecombineerde organische fasen werden gedroogd (natriumsulfaat) en het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd onder de vorming 35 van een vaste witte stof, die gezuiverd werd door flash-kolomchromatografie op silicagel, waarbij geëlueerd werd met ethylacetaat : pentaan (50:50, op volumebasis) onder de 1028559- 198 vorming van de titelverbinding als een kleurloze olie (4/60 9) ^-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 7,28 * 7,24 (1H, m) , 7,15 - 7.11 (3H, m) , 4,17 - 4,08 (2H, m) , 3,84 - 3,81 (2H, t) , 5 3,59 (2H, s), 2,86 - 2,82 (2H, t), 1,29 - 1,23 (3H, t) ppm.

LRMS (elektrospray) : m/z [M+Na]+ 231, [M-H]' 207.

Bereiding 56: ethyl-(3-{2[(methylsulfonyl)oxy]ethyl}fe- nyl)acetaat 10 ïï 0 15 Methaansulfonylchloride (2,78 g, 24,3 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een oplossing van ethyl-[3-(2-hy-droxyethyl)fenyl]acetaat (Bereiding 55) (4,60 g, 22,1 mmol) en triethylamine (3,40 ml, 24,3 mmol) in dichloormethaan (250 ml) bij 0°C onder stikstof. Men liet het reactiemeng-20 sel over 1 uur opwarmen tot kamertemperatuur en het werd gewassen met verzadigd waterig natriumwaterstofcarbonaat (75 ml). De waterige fase werd gewassen met dichloormethaan (2 x 100 ml) en de gecombineerde organische fasen werden gewassen met water (25 ml) , gedroogd (natriumsulfaat) en 25 het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd onder vorming van de titelverbinding als een kleurloze olie (6,2 g). "H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 7,29 - 7,25 (1H, t) , 7,17 - 7.12 (3H, t) , 4,41 - 4,38 (2H, t) , 4,16 - 4,10 (2H, m) , 3,58 (2H, S) , 3,04 - 3,00 (2H, t) , 2,81 (3H, s) , 1,26 - 30 1,22 (3H, t) ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M+H]+ 578, (M-H]" 576.

Bereiding 57: ethyl-[3-(2-azidoethyl)fenyl]acetaat 1028559“ 199

Natriumazide (2,82 g, 43,3 mmol) werd in één keer toegevoegd aan een geroerde oplossing van ethyl-(3-{2-[(methyl-sulfonyl)oxy]ethyl}fenyl)acetaat (Bereiding 56) (6,20 g, 21,7 mmol) in N,N-dimethylformamide (400 ml) bij kamertem-5 peratuur. Het reactiemengsel werd 1 uur verwarmd op 60°C en daarna liet men het afkoelen tot kamertemperatuur en het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd. Er werd ethylace-taat (200 ml) en water (75 ml) aan toegevoegd en de organische fasen werden afgescheiden, de waterige fase werd 10 gewassen met ethylacetaat (2 x 100 ml) en de gecombineerde organische fasen werden onder vacuüm verdampt onder de vorming van een olie, die gezuiverd werd door flash-kolom-chromatografie op silicagel, waarbij geëlueerd werd met ethylacetaat : pentaan (5:95, op volumebasis) onder de 15 vorming van de titelverbinding als een kleurloze olie (4,65 9) · ^-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 7,27 - 7,23 (1H, t) , 7,17 - 7,12 (3H, m), 4,15 - 4,06 (2H, m), 3,60 (2H, s), 3,51-3,47 (2H, t), 2,87 - 2,84 (2H, t), 1,24 - 1,20 (3H, t) ppm.

20 LRMS (elektrospray) : m/z [M+Na]+ 256, [M-H]' 232.

Bereiding 58: ethyl-[3-(2-aminoethyl)fenyl]acetaat

TXT

Trifenylfosf ine (3,88 g, 23,3 mmol) werd in één keer toegevoegd aan een geroerde oplossing van ethyl-[3-(2-30 azidoethyl)fenyl]acetaat (Bereiding 57) (3,88 g, 16,6 mmol) in tetrahydrofuran (100 ml) bij kamertemperatuur onder stikstof. Het reactiemengsel werd 18 uur geroerd, er werd water (5 ml) aan toegevoegd en het reactiemengsel werd 4 uur verwarmd bij 50°C, het reactiemengsel werd afgekoeld 35 tot kamertemperatuur en het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd. Het residu werd opgelost in verzadigd waterig natriumwaterstofcarbonaat (40 ml) en de waterige fase werd 1028559- 200 geëxtraheerd met dichloormethaan (3 x 50 ml) . De gecombineerde organische fasen werden gedroogd (natriumsulfaat), het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en het residu werd gezuiverd door flash-kolomchromatografie op silicagel, 5 waarbij geëlueerd werd met dichloormethaan : methanol (95:5, op volumebasis) onder de vorming van de titelverbin-ding als een kleurloze olie (3,11 g).

XH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 7,26 - 7,22 (1H, t) , 7,13 -7,08 (3H, t) , 4,16 - 4,11 (2H, m) , 3,58 (2H, s) , 2,96 -10 2,93 (2H, t), 2,74 - 2,71 (2H, t), 1,25 - 1,22 (3H, t) ppm.

LRMS (elektrospray) : m/z [M+H]+ 208, [M+Na]+ 230, [M-H]' 206.

Bereiding 59: 3-[(2R)-2-(((2R) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- 15 (hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)propyl]benzoëzuur

OH h O

iY^VY/™ 20 HO^ CH3 hct 25

Aan een oplossing van methyl-3- [ (2R) -2- ({ (2i?) -2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)propyl]ben-zoaat (Bereiding 60) (5,12 g, 14,24 mmol) in tetrahydrofu- 30 ran (35 ml) werd een waterige lithiumhydroxideoplossing (1 M, 29 ml, 29 mmol) toegevoegd en men liet de oplossing 18 uur roeren bij kamertemperatuur. Er werd waterig zoutzuur (1 M, 29 ml, 29 mmol) aan toegevoegd en de tetrahy-drofuran/water werd onder vacuüm verwijderd onder de 35 vorming van de titelverbinding als een vaalwitte vaste stof (5,87 g), die gebruikt werd zonder verdere zuivering.

1028559- 201 XH-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ = 7,86 - 7,84 (1H, d) , 7,82 (1H, s), 7,37 - 7,30 (3H, m) , 7,17 - 7,15 (1H, dd), 6,79 - 6,77 (1H, d) , 4,89 - 4,85 (1H, m) , 4,65 (2H, s) , 3,60 - 3,50 (1H, m), 3,21 - 3,15 (3H, ra), 2,84 - 2,78 (1H, dd), 1,25 - 5 1,23 (3H, d) ppm.

LRMS (elektrospray) : m/z [M+H]+ 346, [M+Na]+ 368, [M-H]' 344 .

CHN-analyse: gevonden C 50,29, H 6,07, N 3,07; Ci9H23NOs + 2,0 LiCl + 1,3 H20 vereist C 50,31, H 5,69, N 3,09.

10

Bereiding 60: methyl-3-[ (22?)-2-({ (2Λ) -2-hydroxy-2-[4- hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)propyl]benzoaat

OH h O

CH3 KJ

hct 20 Een suspensie van methyl-3- [ (2R) -2- ({ (2R) -2- [4- (benzyloxy) -3- (hydroxymethyl) fenyl] -2-hydroxyethyl}amino)propyl]benzo-aat (Bereiding 61) (6,83 g, 15,2 mmol) en 10% palladium op koolstof (683 mg) in ethanol (100 ml) werd 18 uur geroerd onder een atmosfeer van waterstof (60 psi) bij kamertempe-25 ratuur. De katalysator werd afgefiltreerd door arbocel en het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door flash-kolomchromatografie op silicagel, waarbij geëlueerd werd met dichloormethaan : methanol : 880 ammoiniak (95:5:0,5 veranderend tot 90:10:1, op volumeba-30 sis) onder de vorming van de titelverbinding als een lichtgele gom (5,12 g).

"H-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ = 7,85 - 7,83 (1H, m) , 7,79 (1H, s), 7,36 - 7,35 (2H, m) , 7,20 (1H, s) , 7,02 - 6,99 (1H, dd) , 6,68 - 6,65 (1H, d) , 4,61 - 4,58 (1H, m) , 4,60 (2H, 35 s), 3,90 (3H, s), 2,97 - 2,87 (2H, m), 2,80 - 2,62 (3H, m), 1,08 - 1,07 (3H, d) ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M+H]+ 360, [M+Na]+ 382, [M-H]' 358 1028559- 202

Bereiding 61: methyl-3-[ (2.R)-2-({ (2R)-2-[4-(benzyloxy)-3- (hydroxymethyl)fenyl]-2-hydroxyethyl }amino) propyl]benzoaat

?H O

cr°y u 10

Een oplossing van methyl-3-{ (2R) - 2- [ ( (2i?) -2- [4- (benzyloxy) -3 -(hydroxymethyl)fenyl]-2 -{[tert-butyl(dimethyl)silyl]-oxy}ethyl)amino]propyl}benzoaat (Bereiding 62) (10 g, 17,74 mmol) en ammoniumfluoride (6,57 g, 177 mmol) in methanol 15 (180 ml) en water (60 ml) werd verwarmd op 40°C gedurende 18 uur. De methanol werd onder vacuüm verwijderd en de resterende waterlaag werd geëxtraheerd met dichloormethaan (2 x 100 ml). De gecombineerde organische lagen werden onder vacuüm gedroogd (natriumsulfaat), gefiltreerd en 20 verdampt. De resulterende olie werd gezuiverd door flash-kolomchromatografie op silicagel, waarbij geëlueerd werd met dichloormethaan : methanol : 880 ammoniak (95:5:0,5, op volumebasis) onder de vorming van de titelverbinding (6,83 g) als een lichtgele gom.

25 ^-NIVIR (400 MHz, CD30D) : δ = 7,83 - 7,82 (1H, d) , 7,78 (1H, S), 7,47 - 7,45 (2H, m), 7,39 - 7,28 (6H, m) , 7,11 - 7,10 (1H, d) , 6,89 - 6,87 (1H, d) , 5,11 (2H, s) , 4,65 (2H, s) , 4,65 - 4,62 (1H, m) , 3,88 (3H, s) , 2,98 - 2,89 (2H, m) , 2,79 - 2,64 (3H, m), 1,09 - 1,08 (3H, d) ppm.

30 LRMS (elektrospray) : m/z [M+H]+ 450, [M+Na]+ 472, [M-Hj' 448.

1028559- 203

Bereiding 62; methyl-3-{(2E)-2-[4-(benzyloxy)-3-(hydroxyme-thyl) fenyl] -2-{ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy}ethyl) amino] -propyl}benzoaat 5 OTBDMS 0

^CHa CH3 KJ

10 HCT

Een oplossing van [2-(benzyloxy)-5-((IR)-2-broom-l-{[tert-butyl (dimethyl)silyl]oxy}ethyl)fenyl]methanol (Bereiding 23) (9,23 g, 20,5 mmol) en methyl-{3-[ (21?)-2-aminopro- 15 pyl]fenyl}acetaat (Bereiding 63) (8,48 g, 40,9 mmol) in dichloormethaan (70 ml) werd verwarmd tot 90°C, waardoor de dichloormethaan kon verdampen. De resulterende smelt liet men gedurende nog eens 18 uur staan bij 90°C. Het reactie-mengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur en gezuiverd 20 door flash-kolomchromatografie op silicagel, onder elutie met dichlorrmethaan : methanol : 880 ammoniak (98:2:0,2 veranderend tot 97,5:2,5:0,25, op volumebasis) onder de vorming van de titelverbinding (10 g) als een oranje olie. ^-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ = 7,84 - 7,82 (1H, m) , 7,79 (1H, 25 s) , 7,47 - 7,43 (2H, m), 7,39 - 7,30 (6H, m) , 7,08 - 7,06 (1H, d) , 6,89 - 6,86 (1H, d) , 5,10 (2H, s) , 4,74 - 4,71 (1H, t), 4,65 - 4,64 (2H, d) , 3,88 (3H, s) , 2,97 - 2,87 (2H, m) , 2,69 - 2,68 (2H, d) , 2,65 - 2,61 (1H, dd) , 1,08 - 1,07 (3H, d) , 0,80 (9H, s) , -0,03 (3H, s) , -0,21 (3H, s) 3 0 ppm.

LRMS (elektrospray) : m/z [M+H]+ 564, [M+Na]+ 586.

Bereiding 63; methyl-{3-[(2R)-2-aminopropyl]fenyl}acetaat

O

35 Η2Ν^γ^Α0^Η3

CH3 KJ

1028559- 204

Een oplossing van methyl-[3-((2.R)-2-{[(lR)-l-fenylethyl]-amino}propyl)fenyl]acetaat (Bereiding 64) (13,65, 40,9 mmol en ammoniumformiaat (12,9 g, 204 mmol) in ethanol (200 ml) werd onder refluxen verwarmd in de aanwezigheid van 20% 5 palladiumhydroxide op koolstof (Pd(0H)2/C, 1,36 g) . Na 3 uur werd het reactiemengsel afgekoeld tot kamertemperatuur, gefiltreerd door arbocel en het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd. Het residu werd gepartitioneerd tussen dichloormethaan (200 ml) en 880 ammoniak (100 ml) en de 10 organische fase werd afgescheiden. De waterige fase werd verder geëxtraheerd met dichloormethaan (3 x 100 ml) en de gecombineerde organische extracten werden gewassen met pekel (100 ml) , gedroogd (natriumsulfaat) en onder vacuüm verminderd onder de vorming van de titelverbinding (8,48 g) 15 als een lichtgele olie.

'H-NMR (400 MHZ, CDC13) : δ - 7,90 - 7,87 (2H, m) , 7,38 -7,34 (2H, m) , 3,90 (3H, s) , 3,26 - 3,17 (1H, m) , 2,78 - 2,73 (1H, dd) , 2,64 - 2,59 (1H, dd) , 1,14 - 1,12 (3H, d) ppm.

20 LRMS (elektrospray) : m/z [M+H]+ 194.

Bereiding 64: methyl-[3-((2J?)-2-{ [ (IJ?)-1-fenylethyl] ami- no}propyl)fenyl]acetaat-hydrochloride öh3 ch3 30

Een oplossing van methyl-[3-(2-oxopropyl)fenyl]acetaat (Bereiding 65) (45,3 g, 236 mmol), (R)-a-methylbenzylamine (27,6 ml, 214 mmol), natriumtriacetoxyboorhydride (68,1 g, 321 mmol) en azijnzuur (14,7 ml, 257 mmol) in dichloorme-35 thaan (1500 ml) werd 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd geschrokken door de toevoeging van verzadigd waterig natriumbicarbonaat (600 ml) en men liet 1028559-; 205 dit roeren tot het schuimen stopte. De organische fase werd afgescheiden en de waterige fase werd verder geëxtraheerd met dichloormethaan (2 x 100 ml) . De gecombineerde organische extracten werden gewassen met pekel (100 ml), gedroogd 5 (natriumsulfaat), gefiltreerd door celiet en onder vacuüm verminderd. De olie werd opgelost in methanol (200 ml) , behandeld met 1 M waterstofchloride in methanol (300 ml) en onder vacuüm verminderd onder de vorming van een 4:1 mengsel van diastereomeren [R,R het belangrijkste) als een 10 vaalwit hydrochloridezout. Twee opeenvolgende kristallisaties (diisopropylether/methanol) gaven de titelverbinding 27,3 g) als een kleurloze kristallijne vaste stof.

XH-NMR (400 MHz, CD30D) : δ = 7,92 - 7,90 (1H, d) , 7,75 (1H, s), 7,55 - 7,49 (5H, m), 7,45 - 7,42 (1H, dd), 7,35 - 7,33 15 (1H, d) , 4,68 - 4,63 (1H, q) , 3,90 (3H, s) , 3,43 - 3,38 (1H, dd), 3,25 - 3,19 (1H, m), 2,71 - 2,65 (1H, dd), 1,71 - 1,69 (3H, d) , 1,17 - 1,16 (3H, d) ppm.

Bereiding 65; methyl-[3-(2-oxopropyl)fenyl]acetaat

20 O

25 Tributyltinmethoxide (80,3 ml, 279 mmol), methyl-3-broom-benzoaat (53,5 g, 249 mmol), isopropenylacetaat (39,4 ml, 358 mmol), palladium(II)acetaat (2,6 g, 11,6 mmol) en tri-p-tolylfosfine (7,1 g, 23,2 mmol) werden gedurende 18 uur samen geroerd in tolueen (350 ml) bij 100°C onder stikstof. 30 Na af koelen werd het reactiemengsel behandeld met 4 M van een waterige kaliumf luorideoplossing (560 ml) en 2 uur geroerd. Het resulterende mengsel werd met tolueen (200 ml) verdund en gefiltreerd door celiet, waarbij het filterkus-sen gewassen werd met ethylacetaat. De organische fase werd 35 afgescheiden, gedroogd (natriumsulfaat) en onder vacuüm verminderd. Het residu werd gezuiverd door flash-kolomchro-matografie op silicagel, waarbij geëlueerd werd met ethyl- 1028559- 206 acetaat : pentaan (10:90, veranderend tot 20:80, op volume-basis) onder de vorming van de titelverbinding (45,3 g) als een oranje olie.

^-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ = 7,95 - 7,93 (1H, d) , 7,87 5 (1H, s) , 7,43 - 7,37 (2H, m) , 3,91 s) , 3,75 (2H, s) , 2,18 (3H, s) ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M+Na]+ 215, [M-H]" 191.

Bereiding 66: ethyl-(3-{2-[((2Λ)-2-[4-(benzyloxy)-3-(hydro-10 xymethyl) fenyl] -2-{ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy}ethyl) a-xnino] -2-methylpropyl}fenyl)acetaat

OTBDMS ! H

i/yn/NVay/VV0n/CH3

15 AjJ H*C CH*\j O

HC1 20 Bereid volgens de werkwijze die gebruikt werd voor bereiding 22, met behulp van [2-(benzyloxy)-5-((IR)-2-broom-l-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)fenyl]methanol (Bereiding 23) en [3-(2-amino-2-methylpropyl)fenyl]azijn-zuur-ethylester (Bereiding 47) onder de vorming van de 25 titelverbinding als een gele olie.

Ή-NMR (400 MHz, CD30D) : δ = 7,48 - 7,05 (11H, m) , 7,04 - 6,96 (1H, d) , 5,10 (2H, s) , 4,80 - 4,74 (1H, m) , 4,78 - 4.63 (2H, q) , 4,16 - 4,05 (2H, q) , 3,60 (2H, s) , 2,89 - 2.63 (2H, m) , 2,70 - 2,62 (2H, m) , 1,24 - 1,20 (3H, t) , 30 1,07 - 1,04 (6H, d), 0,81 (9H, s), 0,00 (3H, s), -0,18 (3H, s) ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M+H]+ 606, [M-H]' 604.

7028559i 207

Bereiding 67: ethyl-{3-[2-({(2R)-2-[4-(benzyloxy)-3-(hy droxymethyl) fenyl] -2-hydroxyethyl}amino) -2-methylpropyl] fe-nyl}acetaat

OH

5 | H

rr"N^YVrVCHi ΐΡγ^Ο HsC C^U o HO^ 10

Bereid volgens de werkwijze die gebruikt werd voor bereiding 53, met behulp van ethyl-(3-{2-[( (2J?) -2-[4-(benzyloxy) -3- (hydroxymethyl) fenyl] -2-{ [tert-butyl (dimethyl) si-15 lyl]oxyjamino]-2-methylpropyl}fenyl)acetaat (Bereiding 66) onder de vorming van de titelverbinding als een olie.

^-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ = 7,47 - 7,03 (11H, m) , 6,98 - 6,95 (1H, d), 5,14 (2H, s), 4,68 (2H, s), 4,68 - 4,66 (1H, m), 4,15 - 4,10 (2H, q), 3,60 (2H, s), 2,90 - 2,64 (4H, m), 20 1,26 - 1,22 (3H, t) , 1,08 - 1,05 (6H, d) ppm.

LRMS (elektrospray) : m/z [M+H]+ 492, [M-H] * 490.

Bereiding 68: ethyl-3-(2-({ (2JR) -2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3- 25 (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino)-2-methylpropyl] fenyl}ace-taat

OH

,n XJ h3c ch3 ü J ö 30 HO 3 u HO^ 35 Bereid volgens de werkwijze die gebruikt werd voor bereiding 21, met behulp van ethyl-{3-[2-({ (2J?)-2-[4-(benzyloxy) -3-(hydroxymethyl)fenyl]- 2-hydroxyethyl}amino)-2- 1028559·^ 208 methylpropyl]fenyl}acetaat (Bereiding 67) onder de vorming van de titelverbinding als een kleurloze olie.

^-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ = 7,30 - 7,02 (6H, m) , 6,77 -6,75 (1H, d) , 4,62 (2H, s) , 4,62 - 4,60 (1H, m) , 4,17 -5 4,09 (2H, q) , 3,65 - 3,50 (2H, m) , 2,90 - 2,63 (4H, m) , 1,14 - 1,10 (3H, t), 1,08 - 1,05 (6H, d) ppm.

LRMS (elektrospray) : m/z [M+H]+ 402, [M-H]' 400.

Bereiding 69: 2-(3-Fluor-4-trifluormethylfenyl)ethylamine 15 Chloortrimethylsilaan (2 ml, 16 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd aan lithiumboorhydride (2 M in tetrahydrofuran, 4 ml, 8 mmol). Een oplossing van 3 fluor-4-(trifluorme-thyl)fenylacetonitril (312 mg, 4 mmol) in tetrahydrofuran (2 ml) werd daarna toegevoegd bij 0°C en men liet het 20 mengsel 24 uur roeren onder verwarmen tot kamertemperatuur. Het mengsel werd daarna verdund met methanol (20 ml) en onder vacuüm geconcentreerd. Het residu werd opgenomen in een 20%-ige kaliumhydroxideoplossing (20 ml) , geëxtraheerd met dichloormethaan (3 x 20 ml) en de gecombineerde organi-25 sche oplossing werd gedroogd over magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie met behulp van een Isolute® SCX-2-patroon, waarbij geëlueerd werd met methanol, gevolgd door 1M ammoniak in methanol onder de vorming van een olieachtig 30 residu. De olie werd gewreven met diethylether onder de vorming van de titelverbinding met een opbrengst van 59%, 485 mg.

"H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ = 7,53 (1H, m) , 7,08 (2H, m) , 3,02 (2H, t), 2,82 (2H, t) ppm; LRMS APC1 m/z 208 [M+H]+ 35 1028559- 209

Bereiding 70: 2-(5-Chloor-2-methoxyfenyl)ethyl amine o'CH’ 5 I .

T

Cl

De titelverbinding werd bereid vanuit (5-chloor-2-methoxy-10 fenyl)acetonitril (WO 2004039377, pag. 40) met behulp van een werkwijze vergelijkbaar met die van bereiding 69, met een opbrengst van 52%.

3H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ = 7,11 - 7,00 (2H, m) , 6,75 -6,65 (1H, m) , 3,72 (3H, s) , 2,90 - 2,80 (2H, m) , 2,70 -15 2,60 (2H, m) ppm.

Bereidingen 71 - 79

De volgende verbindingen met de algemene formule zoals hieronder getoond werden bereid met een werkwijze verge-20 lijkbaar met die welke beschreven is voor bereiding 69, met behulp van het juiste fenylacetonitril-uitgangsmateriaal. Tenzij anders aangegeven, zijn de groepen R3 - R7 waterstofatomen .

R3 25 R5/^y^R7 R6 30

Nr. Gegevens Op brengst 71 R3 = H; R4 = F; R5 = CH3 95% 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,12 (1H, m) , 6,90 (2H, m) , 2,95 (2H, t) , 2,70 (2H, t) , 2,25 (3H, s) ppm: LRMS APCl m/z 154 [M+H]+ 1028559- 210 72 R3 = F; R4 = F; R5 = CH3 61% 3H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 6,83 (2H, m) , 2,94 (2H, t), 2,78 (2H, t), 2,25 (3H, s) ppm; LRMS APCl m/z 172 [M+H]+ 73 R3 = CH3; R5 ·= CH3; R7 = CH3CH3 80% 'H-NMR (400 MHz, CDC13) ö: 6,84 (2H, m) , 2,88 - 2,69 (4H, m), 2,30 (6H, s), 2,24 (3H, s) ppm; LRMS APCl m/z 163 [M+H]+ 74 R3 = F; R4 = CH3; R7 = F 66% Ή-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6,97 (1H, m) , 6,75 (1H, m), 2,92 (2H, t), 2,82 (2H, t), 2,24 (3H, s) ppm; LRMS APCl m/z 172 [M+H]+ 75 R3 = F; R4 = CH3; R7 = CL 58% ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7,05 (1H, m) , 6,97 (1H, m), 2,96 (4H, m), 2,23 (3H, s) ppm; LRMS APCl m/z 228 [M+CH3CN]+ 5 76 R3 = CL; R4 = CH3; R7 = F 63% 3H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7,14 - 6,99 (1H, m), 6,97 - 6,73 (1H, m), 3,07 - 2,83 (4H, m), 2,35 (3H, s) ppm; LRMS APCl m/z 228 [M+CH3CN] + 77 R3 = H; R4 = F; R7 = CH3 62% 3H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7,07 (1H, m) , 6,83 (2H, m) , 2,97 (2H, t) , 2,78 (2H, m) , 2,27 (3H, S) ppm; LRMS APCl m/z 154 [M+H]+ 78 R4 = F; R5 = H; R6 = CF3 53% 3H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7,44 - 7,26 (1H, m), 7,09 - 6,86 (2H, m), 2,98 - 2,84 (2H, t), 2,72 - 2,84 (2H, t) ppm; LRMS APCl m/z 208 [M+H]+ 1028559- 211 79 R3 = CH3; R4 = CH3; R7 = CH3 62% 3H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 6,98 (2H, m) , 2,95 (2H, m), 2,77 (2H, m) , 2,25 (3H, s), 2,19 (6H, s) ppm; LRMS APC1 m/z 164 [M+H] +

Bereiding 79: de verbinding werd gezuiverd met behulp van met sulfonzuur gefunctionaliseerde drager.

5

Bereiding 80: 2-(4-Chloor-fenyl)-N-ethylaceetamide I o 10 C1

Een mengsel van 4-chloorfenylazijnzuur (1 g, 5,88 mmol), ethylamine (2 M in tetrahydrofuran, 5,88 ml, 11,76 mmol), 1-hydroxybenzotriazool-hydraat (90 mg, 5,88 mmol), l-(3-dimethylaminopropyl) - 3 -ethy 1 carbodiimide-hydrochloride 15 (1,13 g, 5,88 mmol) en triethylamine (1,78 g, 17,64) in dichloormethaan (30 ml) werd 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het mengsel werd daarna verdund met 1 M natriumhy-droxideoplossing (30 ml) en de waterige laag werd geëxtraheerd met dichloormethaan (30 ml). De gecombineerde organi-20 sche oplossing werd gewassen met 1 M zoutzuur en pekel, gedroogd over magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie op silicagel, waarbij geëlueerd werd met dichloormethaan : methanol, 100:0 tot 90:10, onder de vorming van de titel-25 verbinding als een kleurloze vaste stof met een opbrengst van 37%, 443 mg.

3H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7,31 - 7,28 (2H, m) , 7,27 - 7,24 (2H, m), 3,45 (2H, s), 3,18 (2H, m), 1,08 (3H, t) ppm; LRMS APCl m/z 198 [M+H]+ 30 1028559- 212

Bereiding 81 [2-(4-Chloorfenyl)ethyl]ethylamino-hydrochloride

Jj » 10 Een mengsel van 2-(4-chloorfenyl)-N-ethylaceetamide (bereiding 80) (437 mg, 2,22 mmol) en boraan-tetrahydrofuran- complex (1M, 8,88 ml, 8,88 mmol) in tetrahydrofuran werd 18 uur verwarmd onder refluxen. Het afgekoelde reactiemengsel werd daarna verdund met methanol (5 ml) en 12M zoutzuur (2 15 ml) en opnieuw verwarmd tot refluxen gedurende nog een uur. Het mengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur en geconcentreerd onder vacuüm. Wrijven van het residu met ethyla-cetaat leverde de titelverbinding op als een kleurloze vaste stof met een opbrengst van 99%, 403 mg.

20 "H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7,35 (2H, m) , 7,27 (2H, m) , 3,22 (2H, m), 3,05 (2H, q), 2,97 (2H, m), 1,29 (3H, t) ppm; LRMS APCI m/z 184 [M+H]+

Bereiding 82: 2-(4-Methylsulfanylfenyl)ethylamine 25 NH2 Ó

/S

H3C

Een oplossing van 4-(methylthio)fenylacetonitril (828 mg, 35 5,08 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd aan lithiumaluminiumhydride (1 M in tetrahydrofuran, 5,6 ml, 5,6 mmol) en het mengsel werd gedurende 1 1028559- 213 uur geroerd bij 0°C. Er werd nog eens lithiumaluminiumhy-dride (1 M in tetrahydrofuran, 5,6 ml, 5,6 mmol) aan toegevoegd en het mengsel werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd en daarna onder refluxen verwarmd gedurende 1 uur.

5 Het reactiemengsel werd afgekoeld tot 0°C, er werd druppelsgewijs 1 M natriumhydroxideoplossing (3 ml) aan toegevoegd en het roeren werd gedurende nog eens vier uur voortgezet. Het mengsel werd daarna gefiltreerd door Celite®, waarbij deze werd gewassen met ethylacetaat, en 10 het filtraat werd gewassen met 1 M natriumhydroxideoplossing. De organische oplossing werd daarna geladen op een Isolute® SCX-patroon, gewassen met methanol en geëlueerd met 1 M ammoniak in methanol. De relevante fracties werden onder vacuüm geconcentreerd en het residu werd gezuiverd 15 door kolomchromatografie op silicagel, waarbij geëlueerd werd met dichloormethaan : methanol : 0,88 ammoniak, 100:0:0 tot 95:5:0,5, onder vorming van de titelverbinding als een gele olie met een opbrengst van 18%, 154 mg.

1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7,20 (2H, m) , 7,14 (2H, m) , 2,84 20 (2H, m), 2,71 (2H, m), 2,43 (3H, s) ppm; LRMS APCl m/z 168 [M+H]+

Bereiding 83: (4-Hydroxy-3-methylfenyl)acetonitril 25 NVYVCH3

Boortribromide (1 M in dichloormethaan, 6,2 ml, 6,2 mmol) 30 werd toegevoegd aan een oplossing van 4-methoxy-3-methylfe-nylacetonitril (0,2 g, 1,24 mmol) in dichloormethaan (10 ml), die gekoeld was tot -78°C. Het reactiemengsel werd bij deze temperatuur 1 uur geroerd en daarna gedurende 2 uur bij kamertemperatuur. Het mengsel werd daarna opnieuw 35 afgekoeld tot -78°C, verdund met natriumwaterstofcarbonaat en men liet het verwarmen tot kamertemperatuur. De organische laag werd afgescheiden, gewassen met pekel, gedroogd 1028559- 214 over natriumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd onder de vorming van de titelverbinding als een witte vaste stof met een opbrengst van 87%, 0,16 g.

XH-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7,07 (1H, s) , 7,00 (1H, d) , 6,76 5 (1H, d), 3,65 (2H, s), 2,25 (3H, s) ppm; LRMS APCl m/z 146 [M-H] -

Bereiding 84: (4-Hydroxy-2,5-dimethylfenyl)acetonitril 10 CH3

OH

CH3 15

De titelverbinding werd bereid vanuit (4-methoxy-2,5- dimethylfenyl)acetonitril met behulp van een werkwijze vergelijkbaar met die van bereiding 83, als een kleurloze vaste stof met een opbrengst van 60%.

20 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 6,98 (1H, s) , 6,60 (1H, s) , 3,66 (2H, s), 2,25 (3H, s), 2,13 (3H, s) ppm; LRMS APCl m/z 160 [M-H] -

Bereiding 85 25 (4-Hydroxy-2,3-dimethylfenyl)acetonitril ch3 30

De titelverbinding werd bereid vanuit (4-methoxy-2,3- dimethylfenyl)acetonitril met behulp van een werkwijze vergelijkbaar met die van bereiding 83, als een kleurloze vaste stof met een opbrengst van 94%.

35 XH-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7,03 (1H, s) , 6,64 (1H, s) , 3,62 (2H, s), 2,24 (3H, s), 2,20 (3H, s) ppm; LRMS APCl m/z 160 [M-H] ' 1028559* 215

Bereiding 86 2-(4-Methoxy-2,5-dimethylfenyl)ethylamine ch3 ch3 10 Een mengsel van (4-methoxy-2,5-dimethylfenyl)acetonitril (200 mg, 1,14 mmol) en Raney®-nikkel (50 mg) in 2 M ammoniak in methanol (10 ml) werd onder 60 psi waterstofgas geroerd bij kamertemperatuur gedurende 18 uur. TLC-analyse toonde aan dat niet al het uitgangsmateriaal verbruikt was 15 en daarom werd er nog eens Raney®-nikkel (50 mg) in 2 M ammoniak in methanol (10 ml) aan toegevoegd. Het reactie-mengsel werd onder 60 psi waterstofgas geroerd gedurende nog eens 18 uur bij kamertemperatuur en het werd daarna gefiltreerd door Arbocel®. Het filtraat werd onder vacuüm 20 geconcentreerd en het residu werd gezuiverd door kolomchro-matografie op silicagel, waarbij geëlueerd werd met di-chloormethaan : methanol : 0,88 ammoniak, 100:0:0 tot 90:10:1 onder de vorming van de titelverbinding als een lichtbruine vaste stof met 38% opbrengst, 98 mg.

25 *H-NMR (400 MHz, CDC13) 6: 6,78 (1H, s), 6,68 (1H, s), 3,77 (3H, s) , 2,80 (2H, m) , 2,69 (2H, m) , 2,28 (3H, s) , 2,10 (3H, s) ppm; LRMS APCl m/z 180 [M+H]+

Bereiding 87 30 2-(4-Methoxy-2,3-dime thylfenyl)ethylamine ^CHa h3c o CH, 35 3 1028559- 216

De titelverbinding werd bereid vanuit (4-methoxy-2,3-dimethylfenyl)acetonitril met behulp van een werkwijze vergelijkbaar met die van bereiding 86, als een heldere vloeistof met een opbrengst van 93%.

5 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 6,96 (1H, d) , 6,66 (1H, d) , 3,80 (3H, s) , 2,96 - 2,84 (2H, m) , 2,81 - 2,73 (2H, m) , 2,22 (3H, s), 2,17 (3H, s), 1,63 (2H, s) ppm; LRMS APCl m/z 180 [M+H] + 10 Bereiding 88 4-(2-Aminoethyl)-2-methylfenol Τ'0" ch3

De titelverbinding werd bereid vanuit (4-hydroxy-3-methyl-fenyl)acetonitril (bereiding 83) met behulp van een werkwijze vergelijkbaar met die van bereiding 86, als een 20 kleurloze vaste stof met een opbrengst van 85%.

Ή-NMR (400 MHz, CDClj) δ: 6,90 (1H, s) , 6,82 (1H, d) , 6,65 (1H, s) , 2,83 - 2,79 (2H, m) , 2,61 (2H, m) , 2,15 (3H, s) ppm; LRMS APCl m/z 152 [M+H]+ 25 Bereiding 89 4-(2-Aminoethyl)-2,5-dimethylfenol ch3 30 T / CH3

De titelverbinding werd bereid vanuit (4-hydroxy-2,5-35 dimethylfenyl)acetonitril (bereiding 84) met behulp van een werkwijze vergelijkbaar met die van bereiding 86, als een kleurloze vaste stof met een opbrengst van 73%.

1028559- 217 'H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6,81 (1H, s) , 6,54 (1H, s) , 2,79 - 2,64 (4H, m) , 2,19 (3H, s) , 2,11 (3H, s) ppm; LRMS APC1 m/z 166 [M+H]+ 5 Bereiding 90 4-(2-Aminoethyl)-2,3-dimethylfenol ch3

Ta

OH

De titelverbinding werd bereid vanuit (4-hydroxy-2,3-dimethylfenyl)acetonitril (bereiding 85) met behulp van een werkwijze vergelijkbaar met die van bereiding 86, als een 15 kleurloze vaste stof met een opbrengst van 95%.

^-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 6,78 (1H, d) , 6,55 (1H, d) , 2,75 - 2,68 (4H, m) , 2,19 (3H, s) , 2,12 (3H, s) ppm; LRMS APCl m/z 166 [M+H]+ 20 Bereiding 91 2-(2,3 -Dimethylfenyl)ethylamine 25 / CH,

H3C

Een mengsel van 2,3-dimethylfenylacetonitril (J. Org Chem, 51 (26), 5157 - 60; 1986), (190 mg, 1,31 mmol) en Raney®- 30 nikkel (100 mg) in 2 M ammoniak in methanol (5 ml) werd 4 dagen onder 50 psi waterstofgas geroerd. Het mengsel werd daarna gefiltreerd door Arbocel® en onder vacuüm geconcentreerd onder de vorming van de titelverbinding als een vaste stof met een opbrengst van 66%, 130 mg.

35 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7,02 - 6,94 (3H, m) , 2,26 - 2,13 (10H, m) ppm; LRMS ESI m/z 150 [M+H]+ 1028559- 218

Bereiding 92 2-(2,3-Dichloorfenyl)ethylamine 5

Cl

Een oplossing van 2,3-dichloorfenylacetonitril (0,5 g, 2,7 mmol) in diethylether (5 ml) werd toegevoegd aan een 10 ijskoude oplossing van lithiumaluminiumhydride (1 M in diethylether, 2,7 ml, 2,7 mmol) en aluminiumtrichloride (395 mg, 2,7 mmol). Het mengsel werd 2,5 uur geroerd bij kamertemperatuur en het werd daarna geschrokken met 1 M natriumhydroxideoplossing (5 ml). Het mengsel werd nog eens 15 30 minuten geroerd en gefiltreerd door Celite®. De lagen van het filtraat werden afgescheiden en de organische oplossing werd onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering van het residu door kolomchromatografie op silicagel, waarbij geëlueerd werd met dichloormethaan : methanol : 0,88 20 ammoniak, 100:0:0 tot 95:5:0,5, leverde de titelverbinding op als een heldere olie met een opbrengst van 26%, 135 mg.

XH-NMR (400 MHz, CDC13) 6: 7,38 (1H, dd) , 7,27 - 7,19 (2H, m) , 2,95 (2H, m) , 2,87 (2H, m) ppm; LRMS APCl m/z 190 j [M+Hj + 25

Bereiding 93 2-(5-Chloor-2-fluorfenyl)ethylamine

30 FXJ

Natriumboorhydride (1,73 g, 45,51 mmol) werd in porties toegevoegd aan een oplossing van 5-chloor-2;-fluorfenylace-35 tonitril (1,04 g, 6,15 mmol) en kobalt(II)chloride-hexahy-draat (2,18 g, 9,22 mmol) in methanol (30 ml) en het mengsel werd 3 uur geroerd bij kamertemperatuur. De suspen- 1028559- 219 sie werd daarna gefiltreerd door Celite®, onder vacuüm geconcentreerd en het residu werd gepartitioneerd tussen 1 M zoutzuur (40 ml) en dichloormethaan (40 ml). De waterige fase werd afgescheiden, basisch gemaakt tot pH 11 met 5 een 1 M ammoniakoplossing en geëxtraheerd met dichloormethaan (2 x 40 ml) . De gecombineerde organische oplossing werd gewassen met pekel (30 ml) , gedroogd over magnesium-sulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie op silicagel, waarbij 10 geëlueerd werd met dichloormethaan : methanol : 0,88 ammoniak, 100:0:0 tot 98:2:0,2, onder de vorming van de titelverbinding als een gele olie met een opbrengst van 33%.

1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7,28 (1H, m) , 7,22 (1H, m) , 7,05 15 (1H, m), 2,85 (2H, m), 2,77 (2H, m) ppm; LRMS APCl m/z 174 [M+H] +

Bereiding 94 2-(2-Chloor-4-fluorfenyl)ethylamine 20 25 De titelverbinding werd bereid vanuit 2-chloor-4-fluorfeny-lacetonitril met behulp van een werkwijze vergelijkbaar met die van bereiding 93, als een lichtbruine olie met een opbrengst van 46%.

^-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7,30 (1H, dd) , 7,17 (1H, dd) , 30 6,99 (1H, m), 2,86 (4H, m) ppm; LRMS APCl m/z 174 [M+H] +

Bereiding 95 2-(4-Chloor-2-fluorfenyl)ethylamine

“TXX

1028559- 220

De titelverbinding werd bereid vanuit 4-chloor-2-fluorfe-nylacetonitril met behulp van een werkwijze vergelijkbaar met die van bereiding 93. De ruwe verbinding werd gezuiverd met behulp van een Isco SCX®-patroon, waarbij geëlueerd 5 werd met methanol, gevolgd door 1 M ammoniak in methanol. De juiste fracties werden onder vacuüm geconcentreerd en het residu werd verder gezuiverd door kolomchromatografie op silicagel, waarbij geëlueerd werd met dichloormethaan : methanol : 0,88 ammoniak, 95:5:0,3, onder de vorming van de 10 titelverbinding als een lichtgele olie met een opbrengst van 29%.

^-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7,30 (1H, dd) , 7,17 (1H, dd) , 6,99 (1H, dt), 2,86 (4H, m) ppm; LRMS APCl m/z 174 [M+H]* 15 Bereiding 96 (2,3-Dihydro-benzofuran-2-yl)-methanol CXK,

Een oplossing van meta-chloorperbenzoëzuur (96,4 g, 335 mmol) in dichloormethaan (500 ml) werd toegevoegd aan een ijskoude oplossing van 2-allylfenol (30 g, 224 mmol) in 25 dichloormethaan (1 1) en het mengsel werd 30 minuten geroerd bij 0°C en 18 uur bij kamertemperatuur. Het reac-tiemengsel werd hierna opnieuw afgekoeld to 0°C, geschrokken meteen 2 M natriumhydroxideoplossing (700 ml) en 30 minuten geroerd. De organische laag werd daarna afgeschei-30 den, gedroogd over magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd onder de vorming van een gele olie. De olie werd gezuiverd door HPLC met behulp van Chiralpak AD 250*4,6 mm kolom en hexaan : isopropanol (90:10) als elutiemiddel, onder de vorming van de titelverbinding.

35 XH-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7,20 - 7,10 (2H, m) , 6,85 (1H, m), 6,78 (1H, m), 4,90 (1H, m), 3,86 (1H, m), 3,70 (1H, m), 3,30 - 3,20 (1H, m), 3,10 (1H, m) ppm.

1028559- 221

Bereiding 97 2, 3-Dihydro-l-benzofuran-2-ylmethyl-4-methylbenzeensul-fonaat O - ! i 10 p-Tolueensulfonylchloride (26,7 g, 140 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van (2,3-dihydrobenzofuran-2-yl)-methanol (bereiding 96) (21 g, 140 mmol) in pyridine (400 ml) en het mengsel werd 4 dagen geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd daarna onder vacuüm geconcen-15 treerd en het residu werd in azeotroop gebracht met tolueen, verdund met ethylacetaat (500 ml) en gewassen met 2 M zoutzuur (2 x 300 ml) . De organische oplossing werd gedroogd over magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd onder de vorming van een bruine olie. Wrijven van de olie 20 in cyclohexaan leverde de titelverbinding op als een witte vaste stof met een opbrengst van 79%, 33,5 g.

LRMS APCl m/z 305 [M-H]*

Bereiding 98 25 2-Ethyl-2,3-dihydrobenzofuran

CXK

30

Methyllithium (1,6 M in diethylether, 313 ml* 500 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van koper(I)jodide (47,6 g, 250 mmol) in diethylether (750 ml) bij -70°C. Men liet de oplossing daarna opwarmen tot -10° en deze werd 30 35 minuten geroerd. Het mengsel werd daarna toegevoegd aan een oplossing van 2,3-dihydro-l-benzo£uran-2-ylmethyl-4-methyl-benzeensulfonaat (bereiding 97) (15,2 g, 50 mmol) in 1028559- 222 diethylether (500 ml) en het reactiemengsel werd 1 uur geroerd bij -40°C en 2 uur bij kamertemperatuur. Het mengsel werd daarna afgekoeld tot -70°C en geschrokken met 10% ammoniumchlorideoplossing (750 ml) en 2 M zoutzuur (50 5 ml), verdund met 0,88 ammoniak (100 ml) en daarna 18 uur geroerd. Het reactiemengsel werd geëxtraheerd met diethylether (3 x 500 ml) en de organische oplossing werd gedroogd over magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd onder de vorming van de titel verbinding als een bruine olie met 10 een opbrengst van 98%, 7,25 g.

Bereiding 99 (+)- en (-)-5-Broom-2-ethyl-2,3-dihydrobenzofuran 15 Br CH3 20 N-Broomsuccinimide (8,66 g, 48,6 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van 2-ethyl-2,3-dihydrobenzofuran (bereiding 98) in dichloormethaan (70 ml) en het mengsel werd 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het mengsel werd daarna 25 verdund met dichloormethaan (200 ml) en gewassen met water (200 ml) en natrium-meta-bisulfiet (200 ml). De organische oplossing werd gedroogd over magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd onder de vorming van een gele olie die werd gezuiverd door HPLC met behulp van een Chiralcel 30 OJ 250*20 mm kolom en hexaan : isopropanol (95:5) als elutiemiddel onder de vorming van het eerste enantiomeer van de titelverbinding. Verder elutie leverde 2,95 g van het tweede isomeer van de titelverbinding op.

Ή-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7,24 (1H, m) , 7,18 (1H, m) , 6,62 35 (1H, d) , 4,75 (1H, m) , 3,30 - 3,20 (1H, m) , 2,92 - 2,80 (1H, m) , 1,77 - 1,88 (1H, m) , 1,75 - 1,65 (1H, m) , 1,00 (3H, m) ppm.

1028559- 223

Bereiding 100 di-fcert-Butyl- [3 - (2 - ethyl- 2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)propyl]imidodicarbonaat 5 CH, o

H=c>r X

3 10 HgC^iCH, CH3 N,N,-Bis-Boc-N-allylamine (2,99 g, 11,6 mmol) werd azeo-15 troop gemaakt met tolueen (2 x 50 ml) en daarna opgelost in tetrahydrofuran (12 ml) . De oplossing werd afgekoeld tot 0°C, er werd 9-borabicyclo[3.3.1]nonaan-dimeer (0,5 M in tetrahydrofuran, 46,5 ml, 23,2 mmol) aan toegevoegd en het mengsel werd 3 uur geroerd bij 0°C. Een mengsel van 5-20 broom-2-ethyl-2,3-dihydrobenzofuran (bereiding 98, enantio-meer 2), (2,9 g, 12,8 mmol), trikaliumfosfaat (7,7 ml, 23,2 mmol) en [1,1'-bis(difenylfosfino)ferroceen]palladium(II)-chloride (4,74 mg, 0,58 mmol) in N,N-dimethylformamide (12 ml) werd toegevoegd en het reactiemengsel werd 18 uur 25 geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd daarna geschrokken met een 2 M natriumhydroxideoplossing (30 ml) en water (10 ml) en 1 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het mengsel werd daarna geëxtraheerd met diethyl-ether, gedroogd over magnesiumsulfaat en onder vacuüm 30 geconcentreerd. Het residu werd gesuspendeerd in ethylace-taat : petroleumether, 25:75, gefiltreerd en het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie op silicagel, waarbij geëlueerd werd met ethylacetaat : petroleumether, 7:93, onder de 35 vorming van de titelverbinding als een heldere olie met een opbrengst van 46%, 2,15 g.

LRMS Esl m/z 428 [M+Na]+ 1028559- 224

Bereiding 101 3-(2 - Ethyl -2,3- dihydrobenzof uran- 5 -yl) propylamine-hydro-chloride . HCI 3

Een oplossing van di-tert-butyl-[3-(2-ethyl-2,3-dihydro-l-10 benzofuran-5-yl)propyl]imidodicarbonaat (bereiding 100) (2,19 g, 5,4 mmol) in zoutzuur (4 M in dioxaan, 20 ml) werd 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd daarna onder vacuüm geconcentreerd onder de vorming van de titelverbinding in kwantitatieve opbrengst.

15 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7,00 - 6,85 (2H, m) , 6,60 (1H, d) , 4,75 (1H, m) , 3,20 (1H, m) , 2,97 (2H, m) , 2,80 (1H, m) , 2,60 (2H, m) , 2,10 - 1,95 (2H, m) , 1,90 - 1,60 (2H, m) , 1,00 (3H, m) ppm.

20 Bereiding 102 tert-Butyl-(2-{4-[(butylamino)carbonyl]fenyl}ethyl)car-bamaat

H3C' 5 II ^ H

25 CH3 O

o 30 Een mengsel van 4-{2 -[(tert-butoxycarbonyl)amino]ethyl}ben-zoëzuur (22,2 g, 83,6 mmol) (EP 0836839, pag. 60) carbonyl-diimidazool (21,36 g, 131,7 mmol) en N,N-diisopropylethyla-mine (20 ml, 115,1 mmol) in dichloormethaan (600 ml) werd 2 uur geroerd bij kamertemperatuur. "-Butylamine (10 ml, 35 101,18 mmol) werd daarna toegevoegd en het mengsel werd nog eens 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd onder vacuüm geconcentreerd en het residu werd I028559- 225 opgelost in ethylacetaat en gewassen met 10% citroenzuur (2 x 50 ml) , verzadigd natriumwatersofcarbonaatoplossing (200 ml) , water (200 ml) en pekel (200 ml) . De organische oplossing werd gedroogd over natriumsulfaat en onder vacuüm 5 geconcentreerd onder de vorming van een crèmekleurig poeder. Het poeder werd gezuiverd door kolomchromatografie op silicagel, waarbij geëlueerd werd met dichloormethaan : methanol, 99:1, onder de vorming van de titelverbinding met een opbrengst van 65%, 17,5 g.

10 LRMS Cl m/z 338,3 [M+NHJ+, smeltpunt = 118°C

Bereiding 103 4-(2-Aminoethyl)-N-butylbenzamide-hydrochloride

•HCI

O

20

De titelverbinding werd bereid vanuit tert-butyl(2-{4-((butylamino)carbonyl]fenyl}ethyl)carbamaat (bereiding 102) met behulp van een werkwijze vergelijkbaar met die van bereiding 101, als een wit poeder met een opbrengst van 25 84%.

^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,38 (1H, m) , 8,04 (3H, m) , 7,78 (2H, d) , 7,34 (2H, d) , 3,24 (2H, m) , 3,06 (2H, m) , 2,82 (2H, m), 1,46 (2H, m), 1,28 (2H, m), 0,86 (3H, t) ppm. LRMS Cl m/z 221,2 [M+H]+ 30

Bereiding 104 .[4-(3-Pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]acetonitril 35 1028559“ 226

Een mengsel van 1-(3-chloorpropyl)pyrrolidine (J. Am. Chem. Soc., 77, 2270; 1955) (133 g, 0,9 mol), 4-hydroxybenzoni- tril (100 g, 0,75 mol) en cesiumcarbonaat (256 g, 0,78 mol) in acetonitril (1 1) werd 18 uur geroerd bij 45°C. Het 5 reactiemengsel werd daarna onder vacuüm geconcentreerd en het residu werd gepartitioneerd tussen ethylacetaat (800 ml) en water (800 ml) . De waterlaag werd afgescheiden en geëxtraheerd met ethylacetaat (800 ml) en de gecombineerde organische oplossing werd gewassen met water (500 ml) en 10 geëxtraheerd met 2 M zoutzuur (2 x 600 ml). De zure oplossing werd basisch gemaakt to pH 8 - 9 met een 40% kalium-hydroxideoplossing en geëxtraheerd met ethylacetaat (800 ml) . De waterige oplossing werd daarna verdere basisch gemaakt tot pH 10 - 11 met behulp van een 40% kaliumhy-15 droxideoplossing en geëxtraheerd met ethylacetaat (800 ml) . De gecombineerde organische oplossing werd gedroogd over natriumsulfaat, gefiltreerd door een kussen van silica en onder vacuüm geconcentreerd onder de vorming van de titel-verbinding als een rode olie met een opbrengst van 79%, 150 20 g.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,24 (2H, d) , 6,85 (2H, d) , 4,09 - 3,89 (2H, m) , 3,75 (2H, s), 2,71 - 2,36 (6H, m) , 2,14 - 1,93 (2H, m) , 1,89 - 1,65 (4H, m) ppm; LRMS APC1 m/z 245 [M+H]+ 25

Bereiding 105 2-[4-(3-Pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]ethylamine

Een mengsel van [4-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]aceto-35 nitril (bereiding 104) (1 g, 4,1 mmol) en Raney®-nikkel (100 mg) in 2 M ammoniak in methanol (35 ml) werd 6 uur geroerd onder 60 psi waterstofgas bij 50°C. TLC-analyse 1028559- 227 toonde aan dat niet al het uitgangsmateriaal verbruikt was en daarom werd er verder Raney®-nikkel (200 mg) toegevoegd aan het reactiemengsel en het verwarmen werd gedurende 5 uur voortgezet. TLC-analyse toonde opnieuw aan dat het 5 uitgangsmateriaal nog steeds aanwezig was en daarom werd er extra Raney®-nikkel (200 mg) toegevoegd en het mengsel werd 3 uur geroerd bij 50°C. Het reactiemengsel werd daarna gefiltreerd door Arbocel® en het werd onder vacuüm geconcentreerd onder de vorming van een gele olie. De olie werd 10 gezuiverd door kolomchromatografie met behulp van een

RediSep® silicapatroon van 4 g; waarbij geëlueerd werd met dichloormethaan : methanol : 0,88 ammoniak, 85:15:1,5 tot 80:20:2, onder de vorming van de titelverbinding met een opbrengst van 16%, 160 mg.

15 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7,10 (2H, d) , 6,81 (2H, d) , 4,10 - 4,00 (2H, m) , 3,05 - 265 (10H, m) , 2,25 - 2,14 (2H, m) , 2,05 - 1,95 (4H, m) ppm; LRMS APCl m/z 249 [M+H]+

Bereiding 106 20 [2-(3-Pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]acetonitril CCf 25 L/

De titelverbinding werd bereid vanuit 2-hydroxybenzeenace-tonitril (J. Org. Chem., 66, 3435; 2001) en 1-(3-chloorfe-nyl)pyrrolidine met behulp van een werkwijze vergelijkbaar 30 met die van bereiding 104, als een lichtgele gom met een opbrengst van 58%.

^-NMR (400 MHz, CD30D) δ: 7,33 - 7,25 (2H, m) , 7,02 - 6,90 (2H, m) , 4,12 - 4,09 (2H, m) , 3,75 (2H, s) , 2,76 - 2,72 (2H, m), 2,62 - 2,57 (4H, m), 2,09 - 2,02 (2H, m), 1,87 -35 1,78 (4H, m); LRMS APCl m/z 245 [M+H]+ 1028559- 228

Bereiding 107 2-[2-(3-Pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]ethylamine , CT ^

° O

De titelverbinding werd bereid vanuit het product van 10 bereiding 106 met behulp van een werkwijze vergelijkbaar met die van bereiding 69 met een opbrengst van 48%.

^-NMR (400 MHz, CD30D) δ: 7,19 - 7,16 (2H, m) , 6,92 (1H, m), 6,86 (1H, m), 4,06 - 4,02 (2H, m), 2,87 - 2,83 (2H, m), 2,80 - 2,75 (2H, m), 2,71 - 2,67 (2H, m), 2,62 - 2,55 (4H, 15 m), 2,07-2,00 (2H, m), 1,86 - 1,81 (4H, m); LRMS APCl m/z 249 [M+H]+

Bereiding 108 {2-[3-(3-Pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]ethyl}amine 2 0 NHo

Cl 25

De titelverbinding werd bereid vanuit [3-(3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]acetonitril (170 mg, 0,70 mmol) met behulp van een werkwijze vergelijkbaar met die van bereiding 69. 30 De ruwe verbinding werd daarna verder gezuiverd door kolomchromatografie met behulp van een RediSep® silicapa-troon, waarbij geëlueerd werd met dichloormethaan : methanol : 0,88 ammoniak, 100:0:0 tot 80:20:2, onder de vorming van het gewenste product met een opbrengst van 30%.

35 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) 6: 7,23 - 7,19 (1H, m), 6,81 - 6,78 (3H, m) 4,04 - 3,98 (2H, m) , 2,99 - 2,95 (2H, m) , 2,81 - 2,77 (2H, m) , 2,74 - 2,70 (2H, m) , 2,66 - 2, 62 (4H, m) , 1028559- 229 2,05 - 1,98 (2H, m), 1,87 - 1,82 (4H, m); LRMS APCl m/z 249 [M+H] +

Bereiding 109 5 3-{2- [ (2R)-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-2-(4-hydroxy-3- hydroxymethylfenyl) ethylamino] -2-methylpropyl}-N- (3-pyrro-lidine-l-ylpropyl)benzamide

OTBDMS Q

10 I H II ----

fY^vvV'ti^^O

Ij H3c CH3 U J

HO

ΗΌ 15 1-(3-Aminopropyl)pyrrolidine (38 μΐ, 0,30 mmol) werd toegevoegd aan een mengsel van 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-20 ethylcarbodiimidehydrochloride (79 mg, 0,41 mmol), 3-{2-[ (2R) -2- (tert-butyldimethylsilanyloxy)-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl) ethylamino] -2-methylpropyl}benzoëzuur (bereiding 37) (130 mg, 0,28 mmol), 1-hydroxybenzotriazool-hydraat (40 mg, 0,29 mmol) en N,N-diisopropylethylamine 25 (210 μΐ, 1,49 mmol) in N,N-dimethylformamide (4 ml) . De resulterende oplossing werd 9 dagen geroerd bij kamertemperatuur, waarna TLC-analyse aantoonde dat er uitgangsmateriaal achtergebleven was. Er werd verder 1-(3-dimethylaminopropyl) -3 -ethylcarbodiimide-hydrochloride (79 mg, 0,41 30 mmol), 1-hydroxybenzotriazool-hydraat (40 mg, 0,29 mmol) en N,N-diisopropylethylamine (210 μΐ, 1,49 mmol) aan toegevoegd en het roeren werd 2 dagen voortgezet bij kamertemperatuur. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en het residu werd gepartitioneerd tussen ethylacetaat (25 ml) en 35 verzadigd natriumwaterstofcarbonaatoplossing (20 ml) . De organische oplossing werd afgescheiden, gedroogd (natrium-sulfaat) en onder vacuüm geconcentreerd onder de vorming 1028559- 230 van een oranje olie. De olie werd gezuiverd door flash-kolomchromatografie op silicagel, waarbij geëlueerd werd met dichloormethaan : methanol : 0,88 ammoniak, 100:0:0 tot 75:25:2 onder de vorming van de titelverbinding als een 5 glas met een opbrengst van 43%, 70 mg.

^-NMR (400 MHz, CD3OD) Ö: 7,48 (2H, m) , 7,40 - 7,31 (2H, m) , 7,27 (1H, m) , 7,07 (1H, dd) , 6,74 (1H, d) , 4,69 (1H, m) , 4,64 (2H, m) , 3,43 (2H, m) , 2,90 - 2,50 (10H, m) , 1,90 - 1,70 (6H, m), 1,11 (3H, s), 1,07 (3H, s), 0,79 (9H, s) , -10 0,02 (3H, s), -0,21 (3H, s) ppm; LRMS APCl m/z 584 [M+H] +

Bereiding 110 3 - [2- ({ (2R) -2-{ [tert-Butyl (dimethyl) silyl] oxy}-2- [4-hy-droxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) -2-methylpropyl] -15 N- [2- (4-chloorfenyl)ethyl] -N-ethylbenzamide

OTBDMS

2o I CH,

HO

De titelverbinding werd bereid vanuit 3-{2-[[2R)~2~ (tert-25 butyldimethylsilanyloxy) -2- (4-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl )ethylamino]-2-methylpropyl}benzoëzuur (bereiding 37) en [2-(4-chloorfenyl)ethyl]ethylamine-hydrochloride (bereiding 81) met behulp van een werkwijze vergelijkbaar met die van bereiding 109, als een witte vaste stof met een opbrengst 3 0 van 43%.

^-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7,90 - 6,90 (10H, m) , 6,72 (1H, d), 4,69 (1H, m), 4,63 (2H, m), 3,70 (1H, m), 3,61 (1H, m), 3,49 (1H, m) , 3,10 (1H, m) , 3,03 - 2,58 (6H, m) , 1,29 -1,26, 1,07 - 1,01 (9H, 2 x m), 0,82 (9H, s), 0,01 (3H, s) , 35 -0,18 (3H, s) ppm; LRMS APCl m/z 639 [M+H] + 1028559- 231 !

Bereiding 111 3-[2-({(2R) -2-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-[4-hy-droxy-3 - (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) -2-methylpropyl] - N- (2-pyrrolidine-l-ylethyl)benzamide 5

OTBDMS

„JU v »JU

10 J

HCT

1-(2-Aminoethyl)pyrrolidine (83 μΐ, 0,63 mmol) werd toege-15 voegd aan een mengsel van 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide-hydrochloride (122 mg, 0,63 mmol), 3-{2-[ (2R) -2- (tert-butyldimethylsilanyloxy) -2- (4-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl) ethylamino] -2-methylpropyl Jbenzoëzuur (bereiding 37) (200 mg, 0,42 mmol), l-hydroxybenzotriazool- 20 hydraat (63 mg, 0,47 mmol) en N,N-diisopropylethylamine (88 μΐ, 0,63 mmol) in N,N-dimethylformamide (5 ml). De resulterende oplossing werd 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en het residu werd gepartitioneerd tussen ethylacetaat (50 ml) en een 25 verzadigde waterstofcarbonaatoplossing (10 ml) . De waterige laag werd afgescheiden en opnieuw geëxtraheerd met di-chloormethaan (30 ml) en de gecombineerde organische oplossing werd gedroogd (natriumsulfaat) en onder vacuüm geconcentreerd onder de vorming van een gele olie. De olie werd 30 gezuiverd door flash-kolomchromatografie op silicagel, waarbij geëlueerd werd met dichloormethaan : methanol : 0,88 ammoniak, 100:0:0 tot 75:25:2 onder de vorming van de titelverbinding als een gele vaste stof.

^-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7,69 (2H, m) , 7,40 - 7,31 (2H, 35 m), 7,26 (1H, m), 7,14 - 7,03 (1H, dd), 6,85 (1H, d), 4,69 (1H, m), 4,62 (2H, m), 3,58 (2H, m), 2,89 - 2,59 (10H, m), 1,82 - 1,79 (4H, m), 1,12 (3H, s), 1,07 (3H, s), 0,79 (9H, 1028559- 232 s) , -0,01 (3H, s) , -0,21 (3H, s) ppm; LRMS APCl m/z 570 [M+H]+

Bereidingen 112 - 138 5

De volgende verbindingen met de algemene formule zoals hieronder getoond werden bereid met behulp van een werkwijze vergelijkbaar met die welke beschreven is voor bereiding 38, met behulp van 3-{2-[ (2R)-2-(tert-butyldimethylsi- 10 lanyloxy) -2- (4-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl)ethylamino] -2-methylpropyl}benzoëzuur (bereiding 37) en het juiste amine-uitgangsmateriaal. De reactie werden gevolgd met TLC-analyse en de reactiemengsels werden 18 - 72 uur geroerd bij kamertemperatuur.

15 OTBDMS O

1 H3c ch3 [I

HO

20 HO^

Nr. Qi Gegevens Opbre ngst 112 ^-NMR (400 MHz, CD3OD) 44% T |1 δ: 7,64 (2H, m) , 7,37 - 7,28 (5H, m) , 7,20 (1H, j <1, m) , 7,08 (1H, m) , 6,75 (1H, d), 4,72 (1H, m), 4,65 (2H, m) , 3,68 (2H, m) , 3,30 (2H, m), 2,95 - 2,60 (4H, m), 1,12 (3H, s), 1,08 (3H, s), 0,80 (9H, s), -0,02 (3H, s), -0,19 (3H, s) ppm; LRMS APCl m/z 645 [M+H] + 1028559- _>____ ________ 233 113 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) 16% δ: 7,65 (2H, m) , 7,40 - I X// \ 7,05 (8H, m) , 6,75 (1H, \ — / m) , 4,78 - 4,63 (3H, m) , 3,46 (2H, m) , 3,15 - 2,70 (9H, m), 1,15 (3H, s), 1,11 (3H, s), 0,79 (9H, s), -0,01 (3H, s), -0,20 (3H, s) ppm; LRMS APCl m/z 603 [M+H]+ 114 0 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) 22% δ: 7,75 (2H, m) , 7,65 Γ Jj /H (2H, tn) , 7,40 - 7,25 \ (5H, m) , 7,09 (1H, m) , f f 6,Ί3 (1H, m), 4,75 - CH3 4,62 (3H, m) , 3,63 (2H, m), 3,37 (2H, m), 3,02 - 2,62 (6H, m) , 1,59 (2H, m) , 1,41 (2H, m) , 1,14 - 1,07 (6H, m) , 0,97 (3H, t), 0,79 (9H, s), -0,01 tot -0,21 (6H, ra) ppm; LRMS APCl m/z 676 [M+H]+ 1028559- 234 115 ^-NMR {400 MHz, CD3OD) 34% Pö: 7,63 (2H, m), 7,25 (12H, m), 7,05 (1H, m), S_ 6,73 (1H, m), 4,68 (3H, /s^/===\ m), 3,62 (2H, m) , 3,13 ^—3/ (2H, m) , 2,80 (4H, “ brm), 1,08 (6H, m), 0,80 (9H, s) , -0,05 (3H, s), -0,21 (3H, s) ppm; LRMS ESI m/z 685 [M+H]+ 116 Cl 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) 30% ur I δ: 7,63 (2H, m) , 7,40 -

Jl 7,20 {5H, m) , 7,10 (1H, m) , 6,75 (1H, m) , 4,62 [ I (3H, m) , 3,59 (2H, m) , ’ C' 3,22 (2H, m) , 2,92 - 2,64 (4H, brm), 2,51 (3H, s) , 1,10 (6H, m), 0,80 (9H,s), -0,02 (3H, s), -0,21 (3H, s) ppm; LRMS ESI m/z 659 [M+H]+ f028559- 235 117 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) 34% δ: 7,66 (2H, m) , 7,34 [ (2H, m), 7,26 (1H, d), 7,07 (1H, m) , 6,72 (1H, \ m), 4,69 (1H, m), 4,63 (2H, d) , 3,39 (2H, t) , 2.75 (3H, brm), 2,63 (1H, m), 1,81 (2H, m), 1.75 - 1,63 (3H, m), 1,52 (2H, m), 1,36 (1H, m), 1,28 (1H, m), 1,17 - 1,24 (2H, m), 1,11 (3H, s), 1,08 (3H, s), 1,03 - 0,92 (2H, m), 0,77 (9H, s), -0,05 (3H, s), -0,27 (3H, s) ppm; LRMS ESI m/z 583 [M+H] + 118 ^H-NMR (400 MHz, CD3OD) 38% δ: 7,65 (2H, m) , 7,38 -

Jl J 7,31 (4H, m) , 7,27 (1H, V d), 7,20 (2H, m), 7.06

Cl (ih, dd) , 6,72 (1H, d) , 4,69 (1H, m), 4,63 (2H, d), 3,62 (2H, m), 3,07 (2H, t), 2,89- 2,82 (2H, t), 2,79 - 2,71 (1H, m), 2,65 (1H, m), 1,10 (3H, s) , 1,07 (3H, s), 0,78 (8H, s), -0,04 (3H, s), -0,21 (3H, s) ppm; LRMS ESI m/z 611 [M+H] + 1028559- 236 119 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) 37% r δ: 7,66 (2H, m) , 7,37 - -M-f 7,30 <2H» m) / 7'26 (1H, m) , 7,09 - 7,00 (1H, m) , 6,72 (1H, d) , 4,69 (1H, m), 4,63 (2H, d), 3,43 - 3,38 (2H, m), 2,83 - 2,89 (2H, m), 2,80 - 2,71 (1H, m) , 2,61 - 2,65 (1H, m), 1,96 (3H, s), 1,68 (6H, m), 1,61 (6H, d), 1,42 (2H, m) , 1,10 (3H, s) , 1,07 (3H, s), 0,78 (9H, s), -0,04 (3H, s), -

,022 (3H, s) ppm: LRMS

ESI m/z 635 [M+H]+ 12 0 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) 24% y δ:8,26 (1H, m), 7,86 \—/ (1H, m) , 7,74 (1H, m) , / 7,64 (2H, m) , 7,53 (1H, m) , 7,46 (1H, m) , 7,41 -7,31 (4H, m), 7,27 (1H, m), 7,06 (1H, dd), 6,73 (1H, m), 4,70 (1H, m) , 4,63 (2H, d), 3,72 (2H, m), 3,40 (2H, t), 2,90 - 2,70 (3H, m), 2,64 (1H, m), 1,09 (3H, s), 1,07 (3H, s), 0,78 (9H, s), -0,03 (3H, s),

-0,21 (3H, s) ppm; LRMS

ESI m/z 627 [M+H]+ 1028559- 237 121 HC 'H-NMR (400 MHz, CD3OD) 40% \_ δ: 7,67 (2H, m), 7,39 - y-J/ \ 7,32 (2H, m), 7,27 (1H, \=/ m) , 7,07 (1H, dd) , 6,98 H3C (3H, m) , 6,72 (1H, m) , 4,70 (1H, m), 4,63 (2H, d), 3,46 (2H, t), 2,99 (2H, m) , 2,87 (2H, m) , 2,73 (1H, m), 2,66 (1H, m), 2,39 (6H, s), 1,11 (3H, s), 1,09 (3H, s), 0,79 (9H, S), -0,03 (3H, s) , -0,21 (3H, s) ppm; LRMS ESI m/z 605 [M+H]+ 122 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) 46% δ: 7,63 (2H, m) , 7,35 \==/ CH, (2H, m) , 7,27 (1H, m) , 7,17 (4H, m), 7,06 (1H, dd), 6,72 (1H, m), 4,70 (1H, m), 4,63 (2H, d), 3,56 (2H, t), 2,87 (3H, m) , 2,71 (2H, m) , 2,64 (1H, m), 2,43 (3H, s), 1,09 (3H, s), 1,07 (3H, s), 0,78 (9H, s) , -0,04 (3H, s), -0,22 (3H, s) ppm; LRMS ESI m/z 623 [M+H]+ 1028559- 238 123 F 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) 61% \_ δ: 7,62 (2H, m), 7,34 - N' \ 7,27 (3H, tn) , 7,22 (2H, \=/ m) , 7,03 - 7,09 (2H, * Cl m) , 6,72 (1H, d) , 4,69 (1H, m), 4,63 (2H, m) , 3,59 (2H, m) , 2,96 (2H, tn) , 2,71 (2H, m) , 2,63 (2H, m) , 1,09 (3H, s) , 1,06 (3H, s), 0,78 (9H, s), -0,04 (3H, S), -0,21 (3H, s) ppm; LRMS APCI m/z 629 [M+H]+ 124 Cl ^-NMR (4 0 0 MHz, CD3OD) 60% \-w δ: 7,62 (2H, m) , 7,34 })—F (3H, tn) , 7,06 (1H, dd) , '=' 6,97 (1H, m) , 6,72 (1H, d), 4,69 (1H, m), 4,63 (2H, m) , 3,62 (2H, m) , 3,04 (2H, t), 2,89 -2,70 (3H, tn) , 2,61 (1H, m) , 1,09 (3H, s), 1,07 (3H, S), 0,78 (9H, s), -0,04 (3H, S), -0,21 (3H, s) ppm; LRMS APCI m/z 629 [M+H]+ 1028559- 239 125 CH Ή-NMR (400 MHz, CD3OD) 19% N-v I δ: 7,54 - 7,75 (2H, m) , ,, '-ill 7,42 " 7,24 (3H' m) ' 7,17 - 7,04 (1H, m) , I ° 6,98-6,83 (1H, dd), CH3 CH3 6,79 - 6,64 (2H, m) , 4,70 (1H, m) , 4,63 (2H, d), 3,77 (3H, s), 3,51 (2H, t), 2,89 - 2,82 (4H, m), 2,79 - 2,71 (1H, m), 2,64 (1H, m), 2,33 (3H, s), 2,09 (3H, s), 1,07 (6H, s), 0,78 (9H, s), -0,03 (3H, s), -0,21 (3H, s) ppm; LRMS ESI m/z 635 [M+H]+ 126 Ή-NMR (400 MHz, CD3OD) 67% N-V I <5: 7,62 (2H, m) , 7,44 - '-7,14 (6H, m) , 7,08 (1H, d) , 6,73 (1H, d), 4,71 (1H, m), 4,60 (2H, m) , 3,68 (2H, m), 3,14 (2H, m) , 2,93 - 2,58 (4H, m) , 1,10 (3H, s), 1,07 (3H, s), 0,78 (9H, s), -0,04 (3H, s), -0,21 (3H, s) ppm; LRMS APCI m/z 645 [M+H]+ 1028559- 240 127 ^-NMR (400 MHz, CD3OD) 39% CH.

N_ T δ: 7,65 (2H, m) , 7,37 - I \-^ 7,31 (2H, m) , 7,27 (1H, * IJL d) ' 7,06 (1H' dd) ' 6,97 ^ (1H, d), 6,73 (1H, d), CH3 6,68 (1H, d) , 4,73 - 4,68 (1H, m), 4,60 (2H, m) , 3,76 (3H, s) , 3,49 (2H, m) , 2,93 - 2,60 (6H, m), 2,28 (3H, s), 2,13 (3H, s) , 1,10 (3H, s) , 1,07 (3H, s), 0,78 (9H, S) , -0,04 (3H, s) , -0,21 (3H, s) ppm; LRMS APCI m/z 635 [M+H]+ 128 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) 43% δ: 7,67 - 7,62 (2H, m) , 7,59 - 7,52 (4H, dd) , [IJ 7,42 - 7,36 (2H, d) , 7,35 - 7,26 (6H, m) , 7.05 (1H, dd), 6,71 (1H, dd), 4,67 (1H, dd) , 4,60 (2H, dd) , 3,61 (2H, t), 2,95 (2H, t) , 2,83 (1H, dd) , 2,70 (2H, dd), 2,60 - 2,65 (1H, m), 1,08 (3H, s), 1.06 (3H, s), 0,77 (9H, s), -0,05 (3H, s), -0,23 (3H, s) ppm; LRMS APCI m/z 653 [M+H]+ 1028559- 241 129 Ή-NMR (400 MHz, CD3OD) 46% H3 δ: 7,65 (2H, m) , 7,37 - 7,31 (2H, m) , 7,27 (1H, d) , 7,06 (1H, dd) , 7,03 H3C (1H, d) , 6,96 (1H, bs) , 6,90 (1H, d), 6,72 (1H, d) , 4,72 - 4,68 (1H, m), 4,60 (2H, m), 3,51 (2H, m), 2,91 - 2,84 (3H, m) , 2,71 (2H, dd) , 2,64 (1H, m), 2,33 (3H, S), 2,24 (3H, s), 1,10 (3H, s), 1,07 (3H, s), 0,78 (9H, s), -0,04 (3H, s), -0,22 (3H, s) ppm; LRMS APCI m/z 605 [M+H] + 130 ^-NMR (400 MHz, CD3OD) 35% N---\ fj ^ δ: 7,87 - 7,80 (2H, m) , j 7,38 - 7,30 (2H, m) , / Cl· 7,27 (2H, m), 7,06 (1H,

H C

3 . dd) , 7,02 - 6,94 (3H, τη) , 6,72 (1H, d) , 4,68 (1H, m) , 4,60 (2H, m) , 3,51 (2H, m), 2,94 (2H, m), 2,84 (1H, m), 2,71 (2H, dd), 2,61 (1H, m), 2,29 (3H, s), 2,27 (3H, s), 1,10 (3H, s), 1,07 (3H, s), 0,78 (9H, s), -0,04 (3H, s) -0,21 (3H, s) ppm; LRMS APCI m/z 605 [M+H]+ 1028559- 242 131 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) 45% \-. /=\ δ: 7,44 - 7,38 (2H, m) , ' (I /) 7,33 - 7,20 (7H, m) , ' ' 7,06 (1H, d) , 6,88 (1H, S), 6,75 (1H, d), 6,13 - 6,09 (1H, m), 4,82 -4,60 (2H, m), 4,58 (1H, t), 3,51 - 3,44 (2H, m), 2,84 - 2,55 (6H, m), 2,00 - 1,90 (2H, m) , 1,04 (3H, s), 1,00 (3H, s), 0,79 (9H, s), -0,05 (3H, s), -0,21 (3H, s) ppm; LRMS APCI m/z 592 [M+H]+ 132 N Ή-NMR (400 MHz, CD3OD) 45% \ / \ δ: 7,44 (1H, d), 7,38 V (/ (1H, m) , 7,32 - 7,22 (7H, m), 7,08 (1H, d), 6,88 (1H, s), 6,75 (1H, d), 6,14 (1H, m), 4,83 -4,75 (2H, m), 4,59 (1H, t), 3,72 - 3,68 (2H, q), 2,92 (2H, t), 2,82 - 2,75 (1H, m), 2,65 - 2,56 (3H, m), 1,03 (3H, s), 1,00 (3H, S), 0,79 (9H, S), -0,05 (3H, s) , -0,20 (3H, S) ppm; LRMS APCI m/z 592 [M+H]+ 7028559? 243 133 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) 53% rF δ: 7,51 - 7,39 (6H, m) , 7,27 - 7,23 (2H, m), 7,10 (1H, d), 6,89 (1H, s), 6,77 - 6,65 (1H, d), 6,16 (1H, m), 4,84 - 4,76 (2H, m), 4,62 -4,58 (1H, t), 3,72 -3,68 (2H, m) , 2,99 (2H, t) , 2,83 - 2,76 (1H, m) , 2,66 - 2,58 (3H, m) , 1,03 (3H, s) , 1,00 (3H, s), 0,79 (9H, s), -0,04 (3H, S), -0,20 (3H, s) ppm; LRMS APCI m/z 645 [M+H]* 134 ^-NMR (400 MHz, CD,OD) 46% N-v /=\ \/ \ δ: 7,45 (1H, d), 7,39 (1H, m),7,29-7,23 / (2H, m), 7,20 - 7,06 (4H, m), 6,90 (1H, s), 6,76 (1H, d), 6,19 (1H, m), 4,83 - 4,76 (2H, m) , 4,59 (1H, t), 3,69 - 3,63 (2H, m), 2,99 (2H, m), 2,84 - 2,76 (1H, m), 2,66 - 2,60 (3H, m), 1,04 (3H, s), 1,01 (3H, s), 0,80 (9H, s), -0,04 (3H, s), -0,19 (3H, s) ppm; LRMS APCI m/z 629 [M+H]+ 1028559- 244

135 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) 44% H C

3\_ δ: 7,73 (2H, m), 7,40 - /=\ 7,33 (2H, m) , 7,26 (1H, / V // d) , 7,11 (1H, bs) , 7,07 j - 7,04 (2H, dd) , 6,96 (1H, d), 6,71 (1H, d), 4,66 (2H, dd), 4,63 (2H, dd), 4,54 (2H, s), 2,83 (1H, t), 2,72 (2H, dd), 2,61 (1H, dd), 2.32 (3H, S), 2,26 (3H, s), 1,11 (3H, s), 1,08 (3H, s), 0,78 (9H, s) , -0,06 (3H, s), -0,23 (3H, s) ppm; LRMS APCI m/z 591 [Μ+ΗΓ 136 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) 2% l“V_/==\ p δ: 7,69 - 7,58 (2H, m) , ^—v \ 7,39 - 7,03 (5H, m) , ( 690 - 6,68 (4H, m), / 4,75-4,57 (3H, m), Γ \ 3,62-3,49 (2H, m), 3,18 - 3,07 (2H, m) , 2,91 - 2,53 (10H, m), 2,05 - 1,90 (4H, m), 1,87 - 1,73 (2H, m), 1,11 - 1,06 (6H, m), 0,78 (9H, s), -0,05 (3H, s), -0,22 (3H, s) ppm; LRMS APCI m/z 691 [M+H] + 1028559- 245 137 7,65 - 7,61 (2H, m), 78% p\_/=\ 7,34 - 7,30 (2H, m) , ’ Y-y 7,26 (2H' ' 7'17 - o 7,15 (2H, m), 7,06 (1H, ^' 6,93 ' 6,85 N\^J (1H, m) , 6,73 (1H, ra), 4,71 - 4,63 (3H, m), 4.06 - 4,02 (2H, m), 3,61 - 3,57 (2H, m), 2,96 - 2,58 (15H, m), 2.07 - 2,02 (2H, m), 1,84 - 1,79 (4H, m) , 1,09 - 1,06 (6H, m), 0,79 (9H, s), -0,03 (3H, s), -0,21 (3H, s) ppm; LRMS APCI m/z 705 [M+H] + 138 ’-H-NMR (400 MHz, CD3OD) 56% δ: 7,63 (2H, ra), 7,34 - J1 P 7,21 (3H, m) , 7,17 (1H, \ m), 7,07 (1H, m), 6,79 / -6,65 (4H, ra), 4,67 - 04,57 (3H, ra), 3,95 -3,92 (2H, m), 3,57 -3,53 (2H, m), 2,86 -2,53 (12H, ra), 1,98-1,85 (2H, m) , 1,82 -1,70 (4H, m) , 1,04 -1,01 (6H, m), 0,78 (9H, s), -0,02 (3H, s), -0,20 (3H, s) ppm

Bereiding 115: 2-(2-fenylsulfanyl-fenyl)ethylamine kan 5 worden bereid zoals beschreven in Collection of Czechoslo-vak Communications, 54(7), 1995-2008; 1989.

1028559- 246

Bereiding 116: geschikte fracties werden geconcentreerd onder vacuüm en het residu werd verder gezuiverd door middel van kolomchromatografie op amino-silicagel, waarbij werd geëlueerd met ethylactaat : pentaan, 100:0 tot 80:20, 5 gevolgd door dichloormethaan : methanol, 100:0 tot 80:20.

Bereiding 139

Methyl-3-[2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxyme-thyl)fenyl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]benzoaat 10 ΟΠ H 0 ΓΤ h3c chT T l HO γ 3 15 s*

HO

Een mengsel van 3-{2-[ (2J?)-2-(tert-butyldimethylsilanyl-oxy) - 2 -(4-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl)ethylamino] -2-methylpropyl}benzoëzuur-methylester (bereiding 36) (4,0 g, 20 8,21 mmol) en ammoniumf luoride (3,04 g, 82,0 mmol) in methanol (20 ml) en water (5 ml) werd 18 uur verwarmd op 40°C. Het reactiemengsel werd daarna geconcentreerd onder vacuüm en het residu werd gezuiverd door middel van kolomchromatograf ie op silicagel, waarbij geëlueerd werd met 25 dichloormethaan : methanol : 0,88 ammoniak, 100:0:0 tot 90:10:0,1, onder de vorming van de titelverbinding als een wit schuim met een opbrengst van 81%, 2,42 g.

^-NMR (400 MHz, CD30D) δ: 7,87 (2H, m) , 7,40 (2H, m) , 7,09 (1H, dd), 6,72 (1H, d), 4,69 - 4,61 (3H, m), 3,90 (3H, s) ,

30 2,90 - 2,73 (4H, m) , 1,08 (3H, s), 1,06 (3H, s) ppm; LRMS

ESI m/z 374 [M+H]+ 1028559- 247

Bereiding 140 3-[2-({(2J?)-2-Hydroxy-2 -[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fe-nyl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]benzoëzuur 5 OH o

JL S? H3C CH3 II

ho

\ 2LiCI

10 HO^

Een mengsel van 3-{2-[2-hydroxy-2-(4-hydroxymethylfenyl)-ethylamino]-2-methylpropyl}benzoëzuur-methylester (berei- 15 ding 139) (2,35 g, 6,32 mmol) en lithiumhydroxide (303 mg, 12,64 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml) en water (20 ml) werd 3 dagen geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemeng-sel werd daarna geconcentreerd onder vacuüm en het residu werd verdund met water en aangezuurd met 1 M zoutzuur (12 20 ml). Het mengsel werd 2 uur geroerd bij kamertemperatuur en daarna geconcentreerd onder vacuüm. Het ruwe residu werd zonder verdere zuivering gebruikt in daaropvolgende reacties.

XH-NMR (400 MHz, CD30D) δ: 7,87 (1H, m), 7,84 (1H, bs), 7,39 25 - 7,31 (3H, m), 7,19 (1H, dd), 6,79 (1H, d), 4,86 (1H, m), 4,66 (2H, s), 3,22 - 3,11 (2H, m), 3,02 (2H, s), 1,32 (6H, s) ppm; LRMS ESI m/z 360 [M+H}+

Bereiding 141 30 3- [3- (2-fcerfc-Butoxycarbonylamino-2-methylpropyl) fenyl] a- crylzuur-benzylester

O

H CH3 Π

35 CH3 0 CH= L\^J

1028559- 248

Een mengsel van [2-(3-broomfenyl)-1,1-dimethylethyl]carba-midezuur-tert-butylester (bereiding 32) (2 g, 6,09 mmol) , benzylacrylaat (2 g, 12,19 mmol), palladium(II)acetaat (204 mg, 0,91 mmol), tri-p-tolylfosfiet (556 mg, 1,83 mmol) en 5 triethylamine (2,12 ml, 15,22 mmol) in acetonitril (100 ml) werd verwarmd onder refluxen gedurende 48 uur. Het reactie- mengsel werd daarna geconcentreerd onder vacuüm en het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie op silica-gel, waarbij geëlueerd werd met ethylacetaat : pentaan, 10 onder de vorming van de titelverbinding als een lichtgele olie met een opbrengst van 90%, 2,23 g.

^-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7,75 (1H, d) , 7,35 (7H, m) , 7,20 (1H, d) , 6,58 (1H, d) , 6,00 (1H, brs) , 5,20 (2H, s) , 3,00 (2H, s) , 1,43 (9H, s) , 1,22 (6H, s) ppm; LRMS ESI m/z 310 15 [M+H]+

Bereiding 142 3-[3-(2-Amino-2-methylpropyl)fenyl]acrylzuur-benzylester

O

CH3 II

CH3

Een mengsel van 3 -[3 -(2 - tert-butoxycarbonylamino-2-methyl-25 propyl)fenyl]acrylzuur-benzylester (bereiding 141) (2,23 g, 5,45 mmol) en trifluorazijnzuur (5 ml) in dichloormethaan (10 ml) werd 1 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het mengsel werd daarna geconcentreerd onder vacuüm en het residu werd verdund met een natriumwaterstofcarbonaatoplos-30 sing (10 ml) en geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 20 ml) . De gecombineerde organische oplossing werd gedroogd over magnesiumsulfaat en geconcentreerd onder vacuüm onder de vorming van de titelverbinding als een lichtgele olie in kwantitatieve opbrengst.

35 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7,78 (1H, d) , 7,60 (1H, d) , 7,48 (1H, s) , 7,38 (7H, m) , 6,60 (1H, brs), 5,23 (2H, s) , 2,91 (2H, s), 1,30 (6H, s) ppm: LRMS ESI m/z 408 [M-H]*.

1028559- 249

Bereiding 143

Benzyl-3-(3-{2-[((2R)-2-[4-(benzyloxy)-3-(hydroxymethyl)£e-nyl] -2-{ [tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)amino]-2-methylpropyl}fenyl)acrylaat 5

OTBDMS O

! H CH3 II

„ (X»T ' u u

Een mengsel van [2- (benzyloxy) -5- ((IR) -2-broom-l-{ [tert-bu-15 tyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)fenyl]methanol (Bereiding 23) (800 mg, 1,77 mmol) en 3-[3-(2-amino-2-methylpropyl)fenyl] acrylzuur-benzylester (bereiding 142) (1,10 g, 3,55 mmol) werd 18 uur geroerd bij 90°C. Daarna werd het reac-tiemengsel afgekoeld tot kamertemperatuur, verdund met 20 diethylether (40 ml) en 4 uur geroerd. Het resulterende neerslag werd ,afgefiltreerd, grondig gewassen met diethylether en het filtraat werd geconcentreerd onder vacuüm onder de vorming van een bruine olie. Zuivering van de olie door kolomchromatografie op silicagel, waarbij geëlueerd 25 werd met dichloormethaan : methanol : 0,88 ammoniak, gaf de titelverbinding met een opbrengst van 25%, 300 mg.

1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7,78 (1H, d), 7,38 (16H, m), 6,95 (1H, m) , 6,58 (1H, d) , 5,25 (2H, s) , 5,04 (2H, s) , 4,78 (1H, m) , 4,64 (2H, m) , 2,80 (2H, m) , 2,68 (2H, m) , 1,14 30 (3H, s) , 1,10 (3H, s) , 0,78 (9H, s) , -0,03 (3H, s) , -0,21 (3H, s) ppm; LRMS ESI m/z 680 [M+H]+.

1028559- 250

Bereiding 144 3-{3 - [2-({(2R)-2-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-[4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) f enyl] ethyl}amino) -2 -methylpro-pyl]£enyl}propaanzuur 5

OTBDMS O

γυ^ν i^pr^^oH

10 CH* ^ HC> 15

Ammoniumformiaat (139 mg, 2,20 mmol) en palladium(II)hy-droxide (50 mg) werden toegevoegd aan een oplossing van 3-(3-{2- [2- (4-benzyloxy-3-hydroxymethylfenyl)-2-(tert-butyl-dimethylsilanyloxy) ethylamino] -2-methylpropyl} fenyl) acryl-20 zuur-benzylester (bereiding 143) (300 mg, 0,44 mmol) in ethanol (10 ml) en het mengsel werd verwarmd onder refluxen gedurende 30 minuten. Het reactiemengsel werd daarna afgekoeld, gefiltreerd door Arbocel® en geconcentreerd onder vacuüm onder de vorming van de titelverbinding met 25 een opbrengst van 90%, 200 mg.

^•H-NMR (400 MHz, CD30D) δ: 7,30 (1H, s) , 7,20 (1H, m) , 7,18 (1H, d) , 7,09 (2H, m) , 7,00 (1H, d) , 6,78 (1H, d) , 4,88 (1H, m) , 4,63 (2H, m) , 3,11 (2H, m) , 2,83 (4H, m) , 2,48 (2H, m) , 1,23 (6H, s) , 0,81 (9H, s) , -0,03 (3H, s) , -0,18 30 (3H, s) ppm; LRMS ESI m/z 502 [M+H]+.

'1028559- 251

Bereiding 145 3-{3- 12-{{(2R)-2-{ [tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-[4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) -2-methylpro-pyl]fenyl}-N-(3,4-dichloorbenzyl)propaanamide 5

OTBDMS O

II \ h3c ch3 H 1

10 J

HO

De titelverbinding werd bereid vanuit 3-{3-[2-({ (2R) -2-{ [tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-[4-hydroxy-3-(hydroxyme-15 thyl) fenyl] ethyl }amino) -2-methylpropyl] fenyl}propaanzuur (bereiding 144) en 3,4-dichloorbenzylamine met behulp van een werkwijze vergelijkbaar met die van bereiding 38 als een heldere olie met een opbrengst van 64%.

Ή-NMR (400 MHz, CD3OD) <5: 7,40 (3H, m) , 7,18 (1H, m) , 7,08 20 (5H, m) , 6,78 (1H, d) , 4,61 (3H, m) , 4,23 (2H, s) , 2,90 (3H, m) , 2,60 (5H, m) , 1,08 (3H, s) , 1,04 (3H, s) , 0,81 (9H, s), 0,00 (3H, s), -0,018 (3H, s) ppm; LRMS ESI m/z 659 [M+H]+.

25 Bereiding 146 [3-(2-Amino-methylpropyl)fenyl]azijnzuur-methylester o II Η3°\^°η3 30 O ^ NH2

Acetylchloride (154,5 g, 1,97 mol) werd toegevoegd aan een oplossing van {3-[2-(2-chlooracetylamino)-2-methylpropyl]-fenyl}azijnzuur (bereiding 48) (20 g, 0,66 mol) in methanol 35 (350 ml) en het mengsel werd verwarmd onder refluxen gedurende 18 uur. Het reactiemengsel werd daarna geconcen- 1028559- 252 treerd onder vacuüm onder de vorming van de titelverbinding als een bruine olie met een opbrengst van 87%, 154,5 g. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7,22 (1H, m) , 7,18 - 7,05 (3H, m), 3,71 (3H, s), 3,58 (2H, s), 2,62 (2H, s), 1,12 (6H, s) 5 ppm; GCMS m/z 206 [M-H]'.

Bereiding 147

Methyl-(3-{2-[((2R)-2-[4-(benzyloxy)-3-(hydroxymethyl)fe-nyl] - 2-{ [tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)amino]-2-10 methylpropyl}fenyl)acetaat

OTBDMS

is 0p o^0^3cX^C^ CHl

HCT

20

Een mengsel van [2-(benzyloxy)-5-((1R)-2-broom-l-{[tert-bu-tyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)fenyl]methanol (bereiding 23 (3,4 g, 7,5 mmol), [3-(2-amino-2-methylpropyl)fenyl]azijn- 25 zuur (bereiding 146) (1,7 g, 7,5 mmol) en N,N-diisopropyl- ethylamine (1,4 ml, 8 mmol) in dimethylsulfoxide (7,5 ml) werd geroerd bij 90°C gedurende 28 uur. Het reactiemengsel werd daarna afgekoeld, verdund met ethylacetaat en gewassen met water. De organische oplossing werd daarna gedroogd 30 over magnesiumsulfaat, geconcentreerd onder vacuüm en het residu werd gezuiverd door middel van kolomchromatografie op silicagel, waarbij geëlueerd werd met ethylacetaat : pentaan, 66:33, onder de vorming van de titelverbinding als een kleurloze olie met een opbrengst van 50%, 2,2 g.

35 Ή-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7,44 - 7,31 (6H, m) , 7,30 - 7,19 (3H, m) , 7,13 - 7,05 (2H, m) , 6,80 (1H, d) , 4,75 - 4,66 (3H, m) , 3,68 (3H, s) , 3,59 (2H, s) , 2,90 - 2,72 (4H, m) , 1028559- 253 1,22 - 1,09 (6H, m) , 0,70 (9H, s) , -0,06 (3H, s) , -0,28 (3H, s) ppm.

Bereiding 148 5 (3-{2-[((23)-2-[4- (Benzyloxy) - 3- (hydroxymethyl) fenyl] -2- { [tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)amino]-2-methylpro-pyl}fenyl)azijnzuur

OTBDMS I H

10 h3c ch^ π

^ HO

15 Lithiumhydroxideoplossing (1 M in water, 16,2 ml, 16,2 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van methyl-(3-{2-[ ((2R)-2-[4-(benzyloxy)-3 -(hydroxymethyl)fenyl]-2-{[tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy}ethyl) amino] -2-methylpropyl}fenyl) acetaat (bereiding 147) (4,80 g, 8,1 mmol) in tetrahy- 2 0 drofuran (49 ml) en methanol (17 ml) en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 18 uur. Het reactie-mengsel werd daarna geconcentreerd onder vacuüm en het residu werd verdund met water en aangezuurd tot pH 7 met 1 M zoutzuur. Het resulterende neerslag werd afgefiltreerd 25 en gewassen met water onder de vorming van de titelverbin-ding als een lichtgele vaste stof met een opbrengst van 94%, 4,37 g.

^-NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ: 7,45 - 7,38 (6H, m) , 7,31 (2H, m), 7,13 (1H, m), 7,02 (3H, m), 5,04 (3H, m), 4,52 (2H, d) , 30 3,52 (2H, d) , 2,43 (2H, d) , 3,37 (2H, d) , 1,24 (6H, m) , 0,78 (9H, s), 0,02 (3H, s), -0,92 (3H, s) ppm; LRMS ESI m/z 659 [M+H]+.

1028559- 254

Bereiding 149 2-(3-(2 - [ ( (2J?) - 2- [4- (Benzyloxy) - 3- (hydroxymethyl) fenyl] -2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)amino]-2-methylpro-pyl}fenyl) -N- (cycloheptylmethyl) aceetamide

5 OTBDMS

De titelverbinding werd bereid vanuit (3-{2-[((2J2)-2-[4-(benzyloxy) - 3- (hydroxymethyl) fenyl] - 2- { [tert-butyl (dime-15 thyl)silyl]oxyjethyl)amino] -2-methylpropyl }fenyl) azijnzuur (bereiding 148) en cycloheptaanmethylamine met behulp van een werkwijze vergelijkbaar met die van bereiding 38 als een witte vaste stof met een opbrengst van 97%. lH-NMR (400 MHz, CD30D) δ: 7,72 (1H, dd) , 7,44 (1H, d) , 7,42 20 (2H, m) , 7,38 - 7,21 (5H, m) , 7,19 (1H, d) , 7,07 (1H, d) , 7,02 (1H, m) , 5,08 (2H, d) , 5,03 (1H, m) , 4,71 (2H, d) , 3,51 (2H, d) , 3,03 - 2,96 (4H, m) , 1,77 - 1,34 (13H, m) , 1,28 (6H, m) , 1,07 (2H, m) , 0,93 (9H, s) , 0,07 (3H, s) , -0,92 (3H, s) ppm; LRMS ESI m/z 688 [M+H]+.

25

Bereiding 150 N-1 -Adamantyl-2- (3-{2 - [ ((2R) - 2- [4-benzyloxy) - 3- (hydroxyme-thyl)fenyl]-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)amino] -

2-methylpropyl}fenyl)aceetamide 30 OTBDMS

35 HC) ------ - 1028559- 255

De titelverbinding werd bereid vanuit (3-{2-[ ((2R) -2-[4-(benzyloxy) -3- (hydroxymethyl) fenyl] -2-{ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy}ethyl) amino] -2-methylpropyl}fenyl) azijnzuur (bereiding 148) en 1-adamantylamine met behulp van een 5 werkwijze vergelijkbaar met die van bereiding 38 als een gele olie met een opbrengst van 71%.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,52 (3H, m) , 7,52 - 7,24 (4H, m), 7,18 - 7,08 (2H, m), 7,07 - 6,98 (2H, m), 6,94 (1H, m), 5,09 (2H, d), 5,01 (1H, t), 4,66 - 4,61 (1H, m), 4,54 (2H, 10 d), 3,25 (2H, d), 3,15 (1H, d), 2,59 - 2,43 (2H, m), 1,98 - 1,92 (3H, m) , 1,87 (6H, m) , 1,57 (6H, m) , 0,96 (6H, dd) , 0,79 (9H, d) , -0,98 (3H, s) , -0,93 (3H, s) ppm; LRMS ESI m/z 712 [M+H]+.

15 Bereiding 151 2-{3-[2-{((2R)-2-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-[4-hydroxy-3- (hydroxymetyyl) fenyl] ethyl}amino) -2-methylpropyl] fenyl}-W-(cycloheptylmethyl)aceetamide

OTBDMS

20 H

HC> -' 25

De titelverbinding werd bereid vanuit 2-(3-{2-[((2R)-2-[4-(benzyloxy) - 3- (hydroxymethyl) fenyl] -2-{ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy}ethyl)amino]-2-methylpropyl}fenyl)-N- (cyclo-30 heptylmethyl)aceetamide (bereiding 149) met behulp van een werkwijze vergelijkbaar met die van bereiding 144 als een gele olie met een opbrengst van 96%.

^-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7,67 (1H, m) , 7,18 - 7,04 (5H, m) , 6,79 (1H, d) , 4,92 - 4,84 (1H, m) , 4,67 (2H, m) , 3,51 35 (2H, d) , 3,21 - 3,03 (2H, m) , 3,02 (2H, m) , 2,96 (2H, m) , 1,86 - 1,38 (11H, m) , 1,24 (6H, m) , 1,21 - 1,11 (2H, m) , 1028559- 256 0,82 (9H, s), 0,06 (3H, s), -0,93 (3H, s) ppm; LRMS ESI m/z 597 [M+H]\

Bereiding 152 5 N-1 - Adamantyl - 2 - { 3 - [2- ({ (2R) -2 - { [tert-butyl (dimethyl)si-lyl] oxy}-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) -2-methylpropyl]fenyl}aceetamide

OTBDMS

HCX

15 De titelverbinding werd bereid vanuit N-1-adamantyl-2-(3-{2- [ ((2R)-2-[4-benzyloxy)-3-(hydroxymethyl)fenyl]-2-{[tert-butyl (dimethyl) s i lyl ] oxy} ethyl) amino] - 2-methylpropyl} fenyl )aceetamide (bereiding 150) met behulp van een werkwijze vergelijkbaar met die van bereiding 144 als een witte vaste 20 stof met een opbrengst van 73%.

Ή-ΝΜΗ (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,42 (1H, m) , 7,12 (1H, d) , 7,09 - 7,05 (1H, m) , 7,03 - 6,95 (4H, m) , 6,64 (1H, d) , 4,95 (1H, brs) , 4,60 (1H, m) , 4,42 (2H, d) , 3,24 (2H, d) , 2,75 (1H, d) , 2,57 (2H, d) , 1,97 (3H, m) , 1,93 (6H, m) , 25 1,57 (6H, m), 0,92 (6H, dd), 0,78 (9H, d), -0,03 (3H, s), - 0,18 (3H, S) ppm; LRMS ESI m/z 621 [M+H]+.

Bereiding 153

Methyl-{3-[2-({(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-30 [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) -2-methylpropyl] fenyl}acetaat

OTBDMS

χτ^^οηΤ'"' w<y 1028559- 257

De titelverbinding werd bereid vanuit methyl-(3-{2- [ ((21?) -2- [4-(benzyloxy)-3-(hydroxymethyl)fenyl]-2-{[tert-butyl(dimethyl) silyl]oxyjethyl)amino] -2-methylpropyl} fenyl) acetaat (bereiding 147) met behulp van een werkwijze vergelijkbaar 5 met die van bereiding 21 als een bruine olie met een opbrengst van 80%.

XH-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7,30 - 7,20 (2H, m) , 7,19 - 7,00 (4H, m) , 6,80 (1H, d) , 4,75 - 4,66 (3H, m) , 5,10 (2H, s) , 3,68 (3H, s) , 3,59 (2H, s) , 2,85 - 2,62 (4H, m) , 1,10 -10 1,01 (6H, m) , 0,80 (9H, s) , -0,02 (3H, s) , -0,20 (3H, s) ppm.

Bereiding 154 {3 - [2 - ({(2R)-2-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-[4-15 hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) -2-methylpropyl] fenyl}azijnzuur

OTBDMS

zo ίΥ^χττγ0Η H0H»c CH* o HO^ 25 Een mengsel van methyl-{3-[2-({ (2J?)-2-{[tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy}-2 - [4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl)ethyl}-amino)-2-methylpropyl]fenyl}acetaat (bereiding 153) (5 g, 10 mmol) en lithiumhydroxide (1 M in water, 30 ml, 30 mmol) in tetrahydrofuran (50 ml) werd 48 uur geroerd bij kamer-30 temperatuur. Het reactiemengsel werd daarna aangezuurd met 1 M zoutzuur (30 ml) , geconcentreerd onder vacuüm en het residu werd gewreven met water en in azeotroop gebracht (3x) met methanol onder de vorming van de titelverbinding als een witte vaste stof met een opbrengst van 84%, 4,1 g. 35 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7,39 - 7,31 (2H, m) , 7,28 (1H, m), 7,20 - 7,10 (3H, m), 6,81 (1H, d), 4,92 - 4,83 (1H, m), 4,65 (2H, m), 3,61 (2H, s), 3,34 - 3,24 (2H, m), 3,00 (2H, 1028559- 258 m), 1,33 (6H, s), 0,82 (9H, s), 0,06 (3H, s), -0,12 (3H, s) ppm.

Bereiding 155 5 2-{3-[2-({(2R)-2-{[ tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-[4 - hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyljamino) -2-methylpro-pyl]fenyl}-N-(3-pyrrolidine-l-ylpropyl)aceetamide OTBDMS ___.

H0H*c ch3 ü

HCT

15 De titelverbinding werd bereid vanuit {3-[2-({ (2i?)-2-{ [tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl ) fenyl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}azijnzuur (bereiding 154) en 1-pyrrolidinepropaanamide met behulp van een werkwijze vergelijkbaar met die van bereiding 38 met 20 een opbrengst van 16%.

Hi-NMR (400 MHz, CDC13) ö: 7,20 (1H, m) , 7,08 - 6,96 (3H, m), 6,85 (1H, m), 6,70 (1H, m), 6,58 (1H, m), 4,75 (2H, s) , 4,64 (1H, m) , 3,42 (2H, m) , 3,24 (2H, m) , 2,80 (1H, m) , 2,62 (3H, m) , 2,43 (6H, m) , 1,68 (4H, m) , 1,60 (2H, m) , 25 1,00 (6H, S), 0,81 (9H,S ), -0,05 (3H, s) , -0,19 (3H, s) ppm.

1028559- 259

Bereiding 156 N-Benzyl-2-{3-[2-({(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}- 2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) -2-methyl-propyl] fenyl} -tf-methylaceetamide 5 OTBDMS CH3 f^^ï] jfySiXïTV'^

Ho CH3 O

10

HCT

15 De titelverbinding werd bereid vanuit (3-[2-({ (2JR)-2-{ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy} -2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl]ethyl}amino)- 2-methylpropyl]fenylJazijnzuur (bereiding 154) en JV-benzylmethylamine met behulp van een werkwijze vergelijkbaar met die van bereiding 38 met een 20 opbrengst van 55%.

"H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7,55 - 7,01 (11H, m) , 6,73 (1H, m) , 4,63 (5H, m) , 2,85 (2H, m) , 2,80 (2H, m) , 2,72 (1H, m) , 2,68 (3H, m) , 1,87 (1H, m) , 1,03 (6H, m) , 0,80 (9H, s) , - 0,00 (3H, s), -0,19 (3H, s) ppm.

25 !

Bereiding 157 3- [2- ({ (2R) -{ [tert-Butyl (dimethyl) silyl] oxy}-2- [4-hydroxy- 3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]-N-[2-(3-fluorfenyl)ethyl]benzamide

30 OTBDMS O

JJ h3c ch3 (IJ

HO

35 HO

1028559- 260

Een mengsel van 3-{2-[ (2i?)-2-(tert-butyldimethylsilanyl-oxy) - 2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl)ethylamino] - 2-methylpropyl}benzoëzuur (bereiding 37) (473 mg, 1 mmol) en O-(ΙΗ-benzotriazool-l-yl)-N, N, N', N'-tetramethyluronium-5 hexafluorfosfaat (379 mg, 1 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van 3-fluorfenethylamine (139 mg, 1 mmol) in N,N-dimethylaceetamide (6 ml) en het mengsel werd 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en het residu werd opnieuw opgelost in 10 dichloormethaan (100 ml) en gewassen met een verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplossing (3 x 20 ml) en pekel (10 ml) . De organische oplossing werd daarna gedroogd over natriumsulfaat, geconcentreerd onder vacuüm en het residu werd gezuiverd door middel van kolomchromatografie op 15 silicagel, waarbij geëlueerd werd met dichloormethaan : methanol : 0,88 ammoniak, 100:0:0 tot 90:10:0,1. De juiste fracties werden daarna geconcentreerd onder vacuüm onder de vorming van de titelverbinding met een opbrengst van 52%, 343 mg.

20 lH-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7,65 - 7,62 (2H, m) , 7,38 - 7,23 (4H, m) , 7,09 - 6,99 (3H, m) , 6,92 (1H, d) , 6,74 (1H, d) , 4,70 (1H, m), 4,65 (2H, m), 3,61 (2H, m), 2,96 - 2,60 (6H, m) , 1,10 (3H, s) , 1,07 (3H, s) , 0,79 (9H, s) , -0,03 (3H, s), -0,21 (3H, s) ppm; LRMS ESI m/z 595 [M+H] + .

25

Bereiding 158 3 -[2-({(2r)-2-{[Tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-[4-hy-droxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) -2-methylpropyl] -N-[2-(5-chloor-2~methoxyfenyl)ethyl]benzamide 30 Cl OT8DMS O 1^]

Aj ^ ch,T T " j 35 H° ^ H3C-° HC1 1028559- 261

Een mengsel van 3-{2-[ (2J?)-2-(tert-butyldimethylsilanyl-oxy) - 2 -(4-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl)ethylamino]-2 -methoxypropylJbenzoêzuur (bereiding 37) (400 mg, 0,85 mmol) , O- (lH-benzotriazool-N^ii', N'-tetramethyluronium-5 hexafluorfosfaat (320 mg, 0,85 mmol), triethylamine (225 μΐ, 1,6 mmol) en 2-(5-chloor-2-methoxyfenyl)ethylamine (bereiding 70) (64 mg, 0,85 mmol) in N,N-dimethylaceetamide (8 ml) werd 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het oplosmiddel werd verwijderd onder vacuüm en het residu werd 10 gepartitioneerd tussen dichloormethaan (4 ml) en een verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplossing (1 ml) . De organische oplossing werd daarna gedroogd over magnesium-sulfaat, geconcentreerd onder vacuüm en het residu werd gezuiverd met behulp van een ISCO Companion® silicapatroon, 15 waarbij geëlueerd werd met dichloormethaan : methanol : 0,88 ammoniak, 90:10:1 tot 80:20:2, onder de vorming van de titelverbinding met een opbrengst van 22%.

Ή-NMR (400 MHz, CDjOD) δ: 7,70 - 7,60 (2H, m) , 7,50 - 7,38 (3H, m) , 7,20 - 7,10 (3H, m) , 6,95 (1H, d) , 6,85 (1H, d) , 20 4,95 (1H, s), 4,75 - 4,60 (2H, m), 3,81 (3H, s), 3,57 (2H, m), 3,10 - 2,90 (6H, m), 1,25 (6H, s), 0,82 (9H, s), -,003 (3H, s), -0,16 (3H, s) ppm.

Bereiding 159 25 3-[2-({(22?)-2-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-[4-hy- droxy-3- (hydroxymetyyl) fenyl] ethyl}amino) -2-methylpropyl] -N- [2- (3-ethoxyfenyl) ethyl]benzamide CH, CH3

h3c^/3ch3 I

30 H3C^LCH3 O

S, I

0 o Λ JIJ v ch3 UJ h 35 HO^

HO

'1028559- 262

De titelverbinding werd bereid vanuit 3-{2-[ (22?)-2-(tert-butyldimethylsilanyloxy) -2- (4-hydroxy-3-hydroxymethylfe-nyl)ethylamino]-2-methoxypropylJbenzoëzuur (bereiding 37) en 3-ethoxyfenethylamine met behulp van een werkwijze 5 vergelijkbaar met die van bereiding 158 met een opbrengst van 67%.

LRMS APCI m/z 621 [M+H]+.

Bereiding 160 10 3-[2-({(22?)-2-{ [tert-Butyl (dimethyl) silyl] oxy}-2- [4-hy- droxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyljamino) -2-methylpropyl] -N- [2-(3-methoxyfenyl)ethyl]benzamide o'CH’ 15 1 OTBDMS O \\ I HjC'ch h

Ho-^X CHs 20 HO^

De titelverbinding werd bereid vanuit 3-{2-[ (22?)-2-(tert-25 butyldimethylsilanyloxy) -2- (4-hydroxy-3 - hydroxymethyl fenyl) ethylamino]-2-methoxypropyl Jbenzoëzuur (bereiding 37) en 3-methoxyfenethylamine met een werkwijze vergelijkbaar met die van bereiding 158 met een opbrengst van 98%.

LRMS ESI m/z 607 [M+H]+.

30

Bereiding 161 [3- ((22?) -2-{ [ (12?) -1-Fenylethyl] amino}propyl) fenyl] azijnzuur » ^ΥγγΥ” ch3 ch3 o 1028559- 263

Lithiumhydroxideoplossing (1 M in water, 90 ral, 90 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van methyl-[3-((2R)-2-{ [ (IR) -1-fenylethyl] aminojpropyl) fenyl] acetaat-hydrochlori-de (bereiding 26) (13,5 g, 43,5 mmol) in methanol (200 ml) 5 en het mengsel werd 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. Daarna werd er 1 M zoutzuur (90 ml) aan het reactiemengsel toegevoegd en de methanol werd verwijderd onder vacuüm. Het resulterende neerslag werd afgefiltreerd en gewassen met water (20 ml) en een mengsel van ethanol/diethylether, 10 20:80, onder de vorming van de titelverbinding als een vaste stof met een opbrengst van 91%, 11,8 g.

^-NMR (400 MHz, CD30D) δ: 7,52 - 7,45 (5H, m) , 7,22 - 7,18 (2H, m) , 7,19 (1H, s) , 6,92 (1H, d) , 4,56 - 4,48 (1H, q) , 3,46 (2H, s) , 3,26 - 3,13 (2H, m) , 2,66 - 2,62 (1H, m) , 15 1,16 (3H, d) ppm; LRMS ESI m/z 298 [M+H]*.

Bereiding 162 N-1 -Adamantyl-2- [3- ( (2R) -2-{ [IR) -1-fenylethyl] amino}pro-pyl) fenyl] aceetamide 20 n ch3 ch3 o 25 1- Adamantylamine (5,44 g, 36 mmol) en triethylamine (15 ml, 108 mmol) werden toegevoegd aan een oplossing van [3-((2R)- 2- {[(IR)-1-fenylethyl]aminojpropyl)fenyl]azijnzuur (berei- 30 ding 161) (10,7 g, 36 mmol) in dichloormethaan (200 ml).

Daarna werd er 2-chloor-l,3-dimethylimidazolidinumhexaflu-orfosfaat (10 g, 36 mmol) aan toegevoegd en het mengsel werd 2 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd gewassen met water en de organische oplossing werd 35 gedroogd over magnesiumsulfaat en geconcentreerd onder vacuüm. Zuivering van het residu met kolomchromatografie over silicagel, waarbij geëlueerd werd met dichloormethaan 1028559- 264 : methanol : 0,88 ammoniak, 95:5:0,5, gaf het product als een schuim met kwantitatieve opbrengst, 17,6 g.

^-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7,38 - 7,30 (4H, m) , 7,27 - 7,22 (1H, m) , 7,17 (1H, t) , 7,09 (1H, d) , 6,98 (1H, d) , 3,98 5 (1H, q) , 3,36 (2H, s) , 3,00 - 2,95 (1H, dd) , 2,74 - 2,65 (1H, m), 2,42 - 2,37 (1H, dd), 2,04 (3H, m) , 1,98 (6H, m),

1,75 - 1,65 (6H, m) , 1,35 (d, 3H), 0,89 (d, 3H) ppm; LRMS

ESI m/z 431 [M+H] + .

10 Bereiding 163 N-l-Adamantyl-2-{3-[(2R)-2-aminopropyl]fenyl}aceetamide

15 CH3 O

De titelverbinding werd bereid vanuit N-l-adamantyl-2-[3- ( (2J?) -2- { [IJ?) -1-fenylethyl] amino}propyl) fenyl] aceetamide (bereiding 162) met behulp van een werkwijze vergelijkbaar 20 met die van bereiding 25 als een vaste stof met een opbrengst van 92%.

Hi-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7,28 - 7,05 (4H, m) , 3,40 (2H, s), 3,16 - 3,10 (1H, q), 2,70 - 2,58 (2H, m), 2,03 (3H, m),

2,00 (6H, m) , 1,72 - 1,66 (6H, m) , 1,09 (d, 3H) ppm; LRMS

25 ESI m/z 327 [M+H]+.

Bereiding 164 N-1-Adamantyl-2-{3- [(2R)-2-({(2R)-2-[4-(benzyloxy)-3-(hydroxymethyl)fenyl]-2-hydroxyethyljamino)propyl]fenyl}-30 aceetamide

OTBDMS

ηττ Ύ>)| ch> ° ^

35 KJ J

1028559- ____________ 265

Een mengsel van [2- (benzyloxy) -5 - ((IJ?) -2-broom-l-{ [tert-bu-tyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)fenyl]methanol (bereiding 23) (900 mg, 2 mmol) en W-l-adamantyl-2-{3-[(2J2)-2-aminopro-pyl]fenylJaceetamide (bereiding 163) (1,3 g, 4 mmol) werd 5 verwarmd op 90°C gedurende 24 uur. Daarna werd het reactie-mengsel afgekoeld tot kamertemperatuur en het ruwe product werd gezuiverd door kolomchromatografie op silicagel, waarbij geëlueerd werd met dichloormethaan : methanol : 0,88 ammoniak, 95:5:0,5, onder de vorming van de titelver-10 binding als een lichtgeel schuim met een opbrengst van 83%, 1,16 g.

XH-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7,48 - 7,28 (6H, m) , 7,17 - 6,72 (6H, m), 5,14 (2H, s), 4,78 - 4,74 (1H, m), 4,73 - 4,64 (m, 2H) , 3,36 (2H, s) , 2,95 - 2,84 (2H, m) , 2,70 - 2,63 (2H, 15 m), 2,59 - 2,50 (1H, m), 2,03 (3H, m), 2,00 (6H, m), 1,70 -1,64 (6H, m) , 1,05 (3H, d) , 0,84 (9H, s) , 0,00 (3H, s) , -0,18 (3H, s) ppm.

Afkortingen 20 TBDMS = tert-butyl(dimethyl)silylgroep

In vitro activiteit van de verbindingen met formule (1)

Het vermogen van de verbinding met formule (1) om 25 te werken als potente /32-agonisten die ontspanning van gladde spieren veroorzaken, kan worden bepaald door de meting van het effect van stimulatie van de beta-2-adrener-ge receptor op door een elektrisch veld gestimuleerde contractie van strips van de trachea van cavia's.

30

Trachea van de cavia

Mannelijke Dunkin-Hartley cavia's (475 - 525 g) worden gedood door verstikking met C02 en verbloeding vanuit de dijbeenader en de trachea wordt geïsoleerd. Er worden vier 35 preparaten verkregen van elk dier, waarbij het lossnijden gestart wordt direct onder het strottenhoofd en stukjes trachea van 2,5 cm lengte worden genomen. Het stukje 1028559- 266 trachea wordt geopend door het kraakbeen tegenover de tracheaspier door te snijden en daarna worden er dwarse segmenten, 3-4 kraakbeenringen breed, afgesneden. De resulterende strippreparaten worden gesuspendeerd in 5 ml 5 orgaanbaden met behulp van katoenen draden, die vastgemaakt worden door de bovenste en onderste kraakbeenbanden. De strips worden geëquilibreerd, zonder de spanning, gedurende 20 minuten in een gemodificeerde Krebs Ringer-buffer (Sigma K0507) met 3 μΜ indomethacine (Sigma 17378), 10 μΜ guanet-10 hidine (Sigma G8520) en 10 μΜ atenolol (Sigma A7655), verwarmd op 37°C en begast met 95% 02/5% C02, voordat er een eerste spanning van 1 g op wordt aangebracht. Men laat de preparaten nog eens 30 - 45 minuten equilibreren, gedurende welke tijd ze twee keer met intervallen van 15 minuten 15 opnieuw onder spanning worden gezet (1 g). Veranderingen in spanning wordt geregistreerd en gevolgd via standaard isometrische transductors gekoppeld aan een systeem voor gegevensverzameling (op maakt gemaakt bij Pfizer). Na de spanningsequilibratie worden de weefsels onderworpen aan 20 stimulatie met een elektrisch veld (EFS) met behulp van de volgende parameters: 10 sec. durende reeksen elke 2 minu ten, 0,1 msec. pulsbreedte, 10 Hz en een net maximaal voltage (25 Volt) continu gedurende de hele lengte van het experiment. EFS van post-ganglion cholinerge zenuwen in de 25 trachea resulteert in monofasische contracties van de gladde spier en de kramphoogte wordt geregistreerd. De orgaanbaden worden constant geperfundeerd met de hierboven beschreven Krebs Ringer-buffer door middel van een peristaltisch pompsysteem (pompstroomsnelheid 7,5 ml/minuut) 30 gedurende het hele experiment, behalve wanneer een beta-2-agonist volgens de onderhavige uitvinding wordt toegevoegd; de pomp wordt dan gestopt gedurende de periode van de cumulatieve dosering aan het bad en opnieuw gestart nadat de maximale reactie is bereikt voor de uitwasperiode.

35 1028559- 267

Experimenteel protocol voor het vaststellen van potentie en werkzaamheid

Na equilibratie voor EFS wordt de peristaltische pomp gestopt en de preparaten worden 'geladen' met een enkele 5 dosis van 300 nM isoprenaline (Sigma 15627) om een maximale reactie in termen van remming van de contractiele EFS-reactie in te stellen. De isoprenaline wordt daarna over een periode van 40 minuten uitgewassen. Na het beladen en het herstel door uitwassen wordt een standaard curve voor 10 isoprenaline gemaakt op alle weefsels (Isopfenaline Curve 1) door middel van cumulatieve bolustoevoeging aan het bad met behulp van half-logaritmische toenames in concentratie, het gebruikte concentratiebereik is le'9 - le/3e‘6 M. Aan het einde van de isoprenalinecurve worden de preparaten opnieuw 15 gewassen gedurende 40 minuten voordat begonnen wordt met een tweede curve, ofwel voor isoprenaline (als interne controle) of een beta-2-agonist volgens de onderhavige uitvinding. De reacties op de beta-2-agonist worden uitgedrukt in percentage remming van de EFS-reactie. De gegevens 20 voor de beta-2-agonist worden genormaliseerd door de remming uit te drukken in een percentage van de maximale remming die wordt geïnduceerd door isoprenaline in Curve 1. De EC50-waarde voor beta-2-agonist volgens de onderhavige uitvinding verwijst naar de concentratie van de verbinding 25 die vereist is om een half-maximaal effect te produceren. De gegevens voor de beta-2-agonisten volgens de onderhavige uitvinding worden daarna uitgedrukt in relatieve potentie ten opzichte van isoprenaline, gedefinieerd door de verhouding (EC50 beta-2-agonist) / (EC50 Isoprenaline).

30

Bevestiging van door beta-2 veroorzaakte functionele activiteit

De beta-2-agonistische activiteit van testverbindingen wordt bevestigd met behulp van het bovenstaande protocol, 35 maar voordat de curve voor de beta-2-agonist volgens de onderhavige uitvinding wordt geconstrueerd, worden de preparaten voorgeïncubeerd (gedurende minimaal 45 minuten) 1028559- 268 met 300 nM ICI 118551 (een selectieve j8x-antagonist) , wat in het geval van een beta-2-gestuurd effect resulteert in een verschuiving naar rechts van de dosisresponscurve van de testverbinding.

5

Volgens een ander alternatief kan de agonistische potentie voor de β2-receptor van de verbindingen met formule (1) ook worden bepaald door de meting van de concentratie van de verbinding volgens de onderhavige 10 uitvinding die vereist is om het half-maximale effect (ECS0) voor de β2-receptor te produceren.

Bereiding van verbindingen

Een stockoplossing van de verbinding van 10 mM/100% DMSO 15 (dimethylsulfoxide) wordt verdund tot de vereiste hoogste dosis in 4% DMSO. Deze hoogste dosis wordt gebruikt om een 10-punts half-logaritmische verdunningscurve te construeren, alle in 4% DMSO. Isoprenaline (Sigma, 1-5627) werd gebruikt als een standaard in elk experiment en voor 20 controleputjes op elke plaat. De gegevens werden uitgedrukt in % isoprenalinereactie.

Celkweek 25 CHO-cellen (van het ovarium van de Chinese hamster), die recombinant de menselijke /32-adrenerge receptor tot expressie brengen (van Koblika et al., PNAS 84: 46-50, 1987 en

Bouvier et al., Mol. Pharmacol. 33: 133-139, 1988, CH0h/?2) , werden gekweekt in Dulbecco's MEM/NUT MIX F12 (Gibco, 30 21331-020) aangevuld met 10% foetaal runderserum (Sigma, F4135, Partij 90K8404 Exp. 09/04), 2 mM glutamine (Sigma, G7513), 500 ^g/ml geneticine (Sigma, G7034) en 10 ^g/ml puromycine (Sigma, P8833). De cellen werden gezaaid om ongeveer 90% samenvloeiing te geven voor het testen.

35 1028559- 269

Bepalingswerkwii ze 25 μΐ/putje van elke dosis van verbinding werd overgebracht in een cAMP-Flashplate® (NEN, SMP004B) , met 1% DMSO als basale controle en 100 nM isoprenaline als maximale contro-5 le. Dit werd 1:2 verdund door de toevoeging van 25 μΐ PBS/putje. De cellen werden behandeld met trypsine (0,25% Sigma, T4049), gewassen met PBS (Gibco, 14040-174) en hersuspendeerd in stimulatiebuffer (NEN, SMP004B) tot 1 x 106 CH0hB2-cellen/ml. De verbindingen werden geïncubeerd 10 met 50 μΐ cellen/putje gedurende 1 uur. De cellen werden daarna gelyseerd door de toevoeging van 100 μΐ detectiebuf-fer/putje (NEN, SMP004B) met 0,18 μα/ml 125I-cAMP (NEN, NEX-130) en de platen werden nog eens 2 uur geïncubeerd bij kamertemperatuur. De hoeveelheid 125I-cAMP gebonden aan de 15 Flashplate® werd gekwantificeerd met behulp van een Top-count NXT (Packard) met normale telefficiëntie gedurende 1 minuut. Dosisresponsgegevens werden uitgedrukt in % isopre-naline-activiteit en in een grafiek gezet met behulp van een vier-parametrische sigmoïde curve.

20

Zo werd gevonden dat de verbindingen met formule (1) volgens de onderhavige uitvinding die getest zijn, een /32 cAMP EC50 lager dan 10 nM vertonen.

25 De volgende tabel illustreert de activiteit van de verbindingen van de uitvinding:

Voorbeeld ECS0 (nM) 1 0,143 30 14 0,0640 16 0,874 23 0,0800 24 0,150 46 0,838 1028559- 270 62 0,444 63 0,0750 66 1,16 88 0,434 5 102 0,100 114 0,134 1028559-

Claims (48)

1. Verbinding met formule (1) 5 ?H H 0 HO R K v (1) io H0 waarin de groep (CH2)n-C(=0)Q1 in meta- of para-positie is, - R1 en R2 onafhankelijk worden gekozen uit H en C1-C4-15 alkyl, - n 0, 1 of 2 is, en - Q1 een groep is die wordt gekozen uit: 20 R3 R4 ^ f3 --k-<x)XR5 25 'R6 R6 R6 *-NH-C1-C4-alkyl en een groep *-N(R8) -Q2-A, waarin Q2 een enkele binding of een C1-C4-alkyleen is, 30 R8 H of C1-C4-alkyl is, p 1 of' 2 is, en 35. staat voor een C3-C10-cycloalkyl, waarbij 2 of meer koolstofatomen van dat cycloalkyl eventueel met elkaar verbonden zijn via een 1 02855 9 brug van één of meer koolstofatomen, bij voorkeur met 1, 2, 3 of 4 koolstofatomen, O-fenyl-pyrazolyl, een 5- tot 10-ledige heterocyclische groep, eventueel aromatisch, die één, 5 twee, drie of vier heteroatomen omvat die worden gekozen uit 0, S of N, eventueel gesubstitueerd met Ci-^-alkyl of O-C^-C^-alkyl, of een groep met de formule

10 R3 ,R4

15 R5 «F R6 - R3, R4, R5, R6 en R7 hetzelfde of verschillend zijn en worden gekozen uit H, C^-C^-alkyl, OR9, SR9, SOR9, S02R9, halogeenatoom, CN, CF3, 0CF3, fenyl, 0-fenyl, S-fenyl, S02- 20 morfolinyl, O- (CH2) 3-pyrrolidinyl, COOR9, SO2NR9R10f CONR9R10, NR9R10 en NHCOR10; - R9 en R10 hetzelfde of verschillend zijn en worden gekozen uit H of Cx-C4-alkyl en het * staat voor het hechtingspunt 25 aan de carbonylgroep; of, indien geschikt, hun farmaceutisch aanvaardbare zouten en/of isomeren, tautomeren, solvaten of isotoopvariaties daarvan, 30 met dien verstande dat, als n 0 is, Q1 niet -NHCH3 is, en wanneer η 1 of 2 is, dan: Q1 *-NH-Cx-C4-alkyl of *-N(C8)-Q2-A is, waarin A is 35 2 C3-C10-cycloalkyl, waarbij 2 of meer koolstof-atomen van dat cycloalkyl eventueel via een brug van één of meer koolstofatomen verbonden zijn, i i j O-fenyl-pyrazool, 5 een 5- tot 10-ledige heterocyclische groep, i eventueel aromatisch, die één, twee, drie of vier heteroatomen omvat die worden gekozen uit 0, S of N, eventueel gesubstitueerd met C3-C4-10 alkyl of 0-C1-C4-alkyl, waarbij de heterocy clische groep geen pyridyl is, een groep met de formule

15 R3 /R4 , I——R5 V .F «' R‘ 20 waarin één van R3 - R7 CN, SOR9, fenyl, 0-fenyl, S-fenyl, S02-morfolinyl of O-(CH2) 3-pyrrolidinyl is en/of 2. wanneer één van R1 en R2 H is, de andere geen CH3 is. 25

2. Verbinding volgens conclusie 1, waarin Q1 een groep met de formule —/ \R6 I R R6 R6 f of *-N(R8)-Q2-A is, waarin Q2 een enkele binding of een C3-C4-alkyleen is, R8 H is en A is 35 ’ 1 R3 R4 i~H-R5 w Xr6 waarin R3, R4, R5, R6 en R7 zijn zoals gedefinieerd in con-10 clusie 1.

3. Verbinding volgens conclusie 1 of 2, waarin Q1 een groep *-N(R8)-Q2-A is, waarin A een groep is met de formule 15 R3 R4

20 R7 R6 > waarin R3, R4, R5, R6 en R7 worden gekozen uit H, Cj-C^-alkyl, OR9, SR9, Cl, F, CF3, OCF3, COOR9, S02NR9R10, en ten minste 2 25 van R3 - R7 staan voor H, waarbij R9 en R10 hetzelfde of verschillend zijn en worden gekozen uit H of C1-C4-alkyl. 3 0 4. Verbinding volgens conclusie 3, waarin R3, R4, R5, R6 en R7 hetzelfde of verschillend zijn en worden gekozen uit H, CH3; OH, OCH3, SCH3, OCH2CH3, Cl, F, CF3, OCF3, COOH, S02NH2< en ten minste 2 van R3 - R7 staan voor H.

5. Verbinding volgens conclusie 4, waarin R3, R4, Rs, R6 en R7 hetzelfde of verschillend zijn en worden » \ gekozen uit H, CH3/ OH* OCH3/ SCH3, OCH2CH3, Cl, F, CF3, OCF3, COOH, S02NH2, en ten minste 3 van R3 - R7 staan voor H.

6. Verbinding volgens conclusie 1, waarin Q1 *-

5 N(R®)-Q2-A is, waarbij A cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopen- tyl, cyclohexyl, cycloheptyl of adamantyl is.

7. Verbinding volgens één van de conclusies 1-6, waarin R8 H, methyl of ethyl is. 10

8. Verbinding volgens één van de conclusies 1-7, waarbij Q2 wordt gekozen uit een binding, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -C(CH3)2-CH2-, -CH2-C(CH3)2- en -CH(CH3)-.

9. Verbinding volgens conclusie 1 of 2, waarin Q1 staat voor 20. of

10. Verbinding volgens één van de conclusies 1 - 9, waarin n 0 of l is. 25

11. Verbinding volgens één van de conclusies 1 - 10, waarin R1 H is en R2 H of CH2CH3 is.

12. Verbinding volgens één van de conclusies 1 - 3 0 10, waarin R1 CH3 is en R2 CH3 is. 13. (R, R) -stereoisomeer van een verbinding volgens één van de conclusies 1 - 12.

14. Verbinding volgens één van de conclusies 1 - 13, waarin de groep (CH2)n-C(=0)Q1 in meta-positie is.

15. Verbinding volgens conclusie 1, die gekozen uit de groep die bestaat uit Ji-cycloheptyl-2-{3- [ (22?) -2- ({ (22?) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)propyl]fenyl}aceetamide;

5 N- (cyclohexylmethyl) - 2- {3 - [ (22?) - 2- ({ (22?) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl]ethyl}amino)propyl] fenyl}-2V-methylaceetamide; N- [ (IS) -1-cyclohexylethyl] -2- {3- [ (22?) -2- ({ (22?) -2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)propyl] fe-10 nyl}aceetamide; 2- {3 - [ (22?) -2 - ({ (22?) -2 -hydroxy-2 - [4-hydroxy-3 - (hydroxymethyl) fenyl]ethyl}amino)propyl]fenyl}-N- isopropylaceetamide; W-cyclopentyl-2-{3- ({ (22?) -2-hydroxy-2 - [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl )fenyl]ethyl}amino)propyl]fenyl}aceetamide;

15 N- (cyclobutylmethyl) -2-{3- [ (22?) -2- ({ (22?) -2-hydroxy-2- [4-hy-droxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)propyl]fenyl}-aceetamide; N- (cyclopentylmethyl) -2- {3- [ (22?) - ({ (22?) -2-hydroxy-2- [4-, hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)propyl]fenyl}- 20 aceetamide; N-cyclohexyl-2- (3- [ (22?) -2- ({ (22?) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)propyl]fenyl}aceetamide; 2yT-cyclobutyl-2-{3- [ (22?) -2- ({ (22?) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)propyl]fenyl}aceetamide;

25 N- (cyclohexylmethyl) -2 - {3 - [ (22?) - 2 - ({ (22?) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)propyl]fenyl}-aceetamide; N- (cyclopropylmethyl) -2- {3- [ (22?) -2- ({ (22?) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)propyl]fenyl}-30 aceetamide; N- (cycloheptylmethyl) -2- {3- [ (22?) -2- ({ (22?) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)propyl]fenyl}-aceetamide; 2V-l-adamantyl-2-{3- [ (22?) -2- ({ (22?) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3-35 (hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)propyl]fenyl}aceetamide; N- (1-adamantylmethyl)^2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)propyl]fenyl}-aceetamide; N-2-adamantyl-2-{3- [ (2J?) -2- ({ (2R) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3-5 (hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)propyl]fenyl}aceetamide; N- (2-cyclohexylethyl) -2-{3- [ (2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxy-3-(hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino)propyl] fenyl} -i'T-methyl-aceetamide; N-cycloheptyl-2-{3-[(2.R)-2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-10 (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino)propyl] fenyl} -.N-methyl-aceetamide; W-cyclohexyl-W-ethyl -2 - {3-[(2i?)-2-({ (2R) -2-hydroxy-2 - [4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)propyl)fenyl}-aceetamide;

15 N- (2-cyclohexylethyl)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)propyl]-fenyl}aceetamide; N- (4-chloorbenzyl) -2-{3- [2- ({ (2J?) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3-(hydroxymethyl) fenyl]ethyl}amino) - 2-methylpropyl]-20 fenyl}aceetamide; N- (2,6-dimethoxybenzyl) -2-{3- [2- ({ (2J?) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) -2-methylpro-pyl]fenyl}aceetamide; W-benzyl- 2 - {3 - [2- ({ (2R) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydro-25 xymethyl) fenyl] ethyl }amino) -2-methylpropyl] fenyl}aceetamide; 4-{ (IjR) -2 - ((2-{3- [2 - (3,4-dihydroisochinoline-2 (1H) -yl) -2-oxoethyl]fenyl}-l, 1-dimethylethyl)amino]-l-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)fenol;

3. N- [2-fluor-5-(trifluormethyl)benzyl]-2-{3 - [2-({ (2R) - 2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyljamino)-2-methylpropyl]fenyl}aceetamide; N- (2,6-dichloorbenzyl)-2-{3-[2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4 -hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyljamino) -2-methylpro-35 pyl]fenylJaceetamide; 2 - {3 - [2 - ({ (2J?) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl)fe-nyl]ethylJamino)-2-methylpropyl]fenyl}-N- [2-(methylthio)-benzyl]aceetamide; N-(2,3 - dimethylbenzyl)-2-{3-[2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-5 hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) -2-methylpropyl] fenyl}aceetamide; 2-{3-[2-({ (2 R) -2-hydroxy-2 - [4-hydroxy-3 - (hydroxymethyl) fenyl] ethyljamino) -2-methylpropyl] fenyl} -N- [3- (trifluorme-thyl)benzyl]aceetamide;

10 N- [4-chloor-3 - (trif luormethyl) benzyl] - 2-{3 - [2 - ({ (2R) -2- hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyljamino)-2-methylpropyl]fenyl}aceetamide; N- [2 - chloor-5- (trif luormethyl) benzyl] - 2 - {3 - [2 - ({ (2J?) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3 - (hydroxymethyl) fenyl] ethyl Jamino) -2-15 methylpropyl]fenyl}aceetamide; N- [3,5-bis (trif luormethyl) benzyl] -2-{3- [2- ({ (2J?) -2-hydroxy- 2- (4-hydroxy-3 - (hydroxymethyl) fenyl] ethyl Jamino) -2-methylpropyl] fenyl}aceetamide; N- [3-fluor-5-(trifluormethyl)benzyl]-2-{3 - [2-({ (2R)-2-20 hydroxy-2- [4-hydroxy-3 - (hydroxymethyl) fenyl] ethyl Jamino) -2-methylpropyl]fenylJaceetamide; N- [2- (4 - chloor fenyl) ethyl] - 3-{2 - [ (2J?) -2-hydroxy-2 - (4-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl)ethylamino]-2-methylpropyl}-benzamide; 25 3- {2- [ (2i?) -2-hydroxy-2 - (4-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl) - ethylamino] -2-methylpropyl} -N- [2- (4-methylfenyl) ethyl] benzamide ; 3- {2- [ (2JR) -2-hydroxy-2- (4-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl) -ethylamino]-2-methylpropyl}-N-[2-(4-trifluormethylfenyl)- 30 ethyl]benzamide; j N- [2- (3,4-dichloorfenyl)ethyl]-3-{2-[(2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl)ethylamino]-2-methylpropyl}-benzamide; N- [2- (3,4-dimethylfenyl) ethyl] -3- {2- [ (2i?) -2-hydroxy-2- (4-35 hydroxy-3-hydroxymethylfenyl)ethylamino]-2-methylpropyl}-benzamide; 3- {2- [ (2R) -2-hydroxy-2-^ (4“hydroxy-3-hydroxymethylfenyl) -ethylamino] -2-methylpropyl}-N- (2-naftaleen-2-ylethyl)benz-amide; N- (1, l-dimethyl-2-fenylethyl) - 3- {2 - [ (2R) -2-hydroxy-2- (4-5 hydroxy-3-hydroxymethylfenyl)ethylamino]-2-methylpropyl}-benzamide; 3- {2- [ (21?) -2-hydroxy-2- (4-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl) -ethylamino]-2-methylpropyl}-N- (2-methyl-2-fenylpropyl)benzamide;

10 N-(4-chloorbenzyl)-3-{2-[(2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl)ethylamino]-2-methylpropyl}benzamide; N- (2,6-dimethoxybenzyl)- 2 -{3 - [2 - ({ (21?)-2-hydroxy-2 - [4 -hydroxy-3 - (hydroxymethyl) fenyl] ethyl} amino) ethyl] fenyl} -aceetamide;

15 N- {3,4 - dichloorbenzyl)- 2 -{3 - [2 - ({(2R)-2-hydroxy-2-[4 -hydroxy-3 - (hydroxymethyl) f enyl] ethyl} amino) ethyl] fenyl} -aceetamide; N-benzyl-2-{3 - [2- ({ (21?) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3 - (hydroxymethyl) fenyl]ethyl}amino)ethyl]fenyl}aceetamide;

20 N- (2,3-dihydro-lH-indeen-2-yl) -2- {3- [2- ({ (2R) -2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) ethyl] fenyl} -aceetamide; 2-{3- [2- ({ (2R) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl} amino) ethyl] fenyl}-N- (2-fenylethyl)aceetamide; 25 2-{3- [2- ({ (2 R) - 2 - hydroxy- 2 - [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fe nyl] ethyl} amino) ethyl] fenyl}-W- (3-fenylpropyl)aceetamide; N-benzyl-3- [ (2J?) -2- ({ (2R) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl )fenyl]ethyl}amino)propyl]benzamide; N- (3,4-dichloorbenzyl) - 3- [ (21?) - 2- ({ (2J?) -2-hydroxy-2 - [4-30 hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)propyl]benzamide; N- [2-fluor-5- (trifluormethyl) benzyl] - 3- [ (21?) -2- ({ (21?) -2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)-propylJ benzamide;

35 N- (2,6-dimethoxybenzyl) - 3-[(21?)-2-({ (21?) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)propyl]benzamide; • « N- [2- (4-chloorfenyl)bêhzyl] -3- [ (2J?) -2- ({ {2R) -2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl }amino)propylJbenz-amide; N- (2,3-dihydro-lH-indeen-2-yl) -3- [ (2jR) -2- ({ (21?) -2-hydroxy-5 2 - [4 -hydroxy-3 - (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) propyl] - benzamide; 3 - [ (21?) - 2- ({ (21?) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) -fenyl] ethyl}amino)propyl] -N- (2-fenyl ethyl) benzamide; 3- [ (21?) -2- ({ (21?) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) -10 fenyl] ethyl} amino) propyl] -N- [ (11?) -1-fenyl ethyl] benzamide; 3- [ (21?) -2 - ({ (21?) -2- hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) -fenyl]ethyl}amino)propyl]-N- (3-fenylpropyl)benzamide; 4 - [(11?) - 2- ({ (11?) — 2 - [3-(3,4 - dihydroisochinoline-2 (1H) -ylcarbonyl)fenyl]-1-methylethyl}amino)-1-hydroxyethyl]-2- 15 (hydroxymethyl)fenol; N- (2,3-dimethylbenzyl) -3- [ (21?) -2- ({ (21?) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)propyl]benzamide ; N- (5 , 6-diethyl-2,3 -dihydro- 1H- indeen- 2 -yl) - 3- [ (21?) -2-20 ({ (21?) -2 - hydroxy -2 - [4 - hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] e- thyl}amino)propyl]benzamide; N- (4-chloorbenzyl) -3- [ (21?) -2- ({ (21?) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3 -(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)propyl)benzamide; 3- [ (21?) -2 - ({ (21?) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl)-25 fenyl]ethyl}amino)propyl]-N-fenylbenzamide; N- [4- (aminosulfonyl) benzyl] -3- [ (21?) -2- ({ (21?) -2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) propyl)benzamide ; N~ [2 - (3 - fluor fenyl) ethyl] - 3- [2 - ({ (21?) - 2 - hydroxy-2 - [4 -30 hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) -2-methylpro-pyl]benzamide; 3- [2- ({ (21?) -2-hydroxy-2- (4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] -ethyl}amino)-2-methylpropyl]-N-(2-pyrrolidine-l-ylethyl)-benzamide;

35 N- [2- (2,6-dichloorfenyl) ethyl] -3- [2- ({ (21?) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) -2-methylpropyl ]benzamide; ! i t N- (2,3-dihydro-lH-indeen-2-ylmethyl) -3- [2- ({ (222)-2-hydroxy- 2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) -2-methyl-propyl]benzamide; N- (2- {4- [ (butylamino) carbonyl] fenyl}ethyl) -3- [2- ({ (222) -2-5 hydroxy-2- [4-hydroxy-3 - (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) -2 - methylpropyl]benzamide; j 3- [2-({(222)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fe- i nyl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]-N- {2- [2-(fenylthio)fenyl] ethyl}benzamide;

10 N- (2-cyclohexylethyl)-3-[2-({(222)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) -2-methylpropyl] benzamide; 3 -[2-({(222)-2-hydroxy-2 -[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fe- I nyl] ethyl}amino) -2-methylpropyl] -N- (3-fenylpropyl)benzami- j de; ; 15 3-[2-({{2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fe- ! nyl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]-N- (2-fenylethyl)benzamide; N- [2 - (3,6-di chloor-2 - methyl fenyl) ethyl ]- 3- [2 -({(222)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]benzamide;

20 N- [2- (5-chloor-2-methoxyfenyl) ethyl] -3- [2- ({ (222) -2-hydroxy- 1 2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) -2-methyl- I propyl]benzamide; 3 - [2- ({ (222) -2 - hydroxy-2 - [4 - hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino)-2-methylpropyl]-N- [2-(3-methoxyfenyl)-25 ethyl]benzamide; N- [2- (3-ethoxyf enyl) ethyl] - 3- [2 - ({ (222) -2 -hydroxy-2 - [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) -2-methylpropyl] benzamide; 3- [2-({(22?)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fe-30 nyl] ethyl}amino) -2-methylpropyl] -N- {2- [4- (3-pyrrolidine-l- ylpropoxy)fenyl]ethyl}benzamide; 3 - [2- ({ (222) -2- hydroxy-2 - [4 - hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) -2-methylpropyl] -N- {2- [2- (3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]ethyl}benzamide; 35 3 - [2- ({ (222) -2 -hydroxy-2 - [4 -hydroxy-3 - (hydroxymethyl) fe nyl] ethyljamino) -2-methylpropyl] -N-{2- [3- (3-pyrrolidine-l-ylpropoxy)fenyl]ethyl}benzamide; N~ [2- (4-chloorfenyl)ethyl]-ii-ethyl-3-[2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyljamino)-2-methylpro-pyl]benzamide; 2-{3- [2- ({ (21?) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl)fe-5 nyl] ethyl Jamino) -2-methylpropyl] fenyl}-.N- (3-pyrrolidine-l-ylpropyl)aceetamide; N- (cycloheptylmethyl) -2- {3- [2- ({ (2J?) -2-hydroxy-2- [4-hy-droxy-3- (hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)-2-methylpropyl ]fenyl}aceetamide;

10 N-l- adamantyl - 2 - {3- [2- ({ (21?) -2-hydroxy-2 - [4-hydroxy-3-(hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) -2-methylpropyl] fenyl}-aceetamide; W-benzyl-2-{3- [2- ({ [2R) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethylJamino)-2-methylpropyl]fenyl}-Ji-methyl-15 aceetamide; N- [2 - (4 - fluor fenyl) ethyl] - 3- [2 - ({ (21?) -2 - hydroxy-2 - [4 -hydroxy-3 - (hydroxymethyl) fenyl] ethyl Jamino) -2-methylpropyl ]benzamide ; 3 - (2- ({ (21?) -2-hydroxy-2 - [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) f e-20 nyl] ethyljamino) -2-methylpropyl] -N- [2- (4-fenoxyfenyl) -ethyl]benzamide; N- [2- (4-ethoxyfenyl) ethyl] - 3- [2 - ({ (21?) -2-hydroxy-2 - [4-hydroxy-3 - (hydroxymethyl) fenyl] ethyljamino) - 2-methylpropyl ]benzamide;

25 N- [2 - (4 - ethyl fenyl) ethyl ] - 3- [2 - ({ (21?) -2 - hydroxy-2 - [4 -hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl Jamino) -2-methylpro-pyl]benzamide; 3 - [2 - ({ (21?) -2 -hydroxy-2 - [4 -hydroxy-3 - (hydroxymethyl) fenyl] ethyljamino) -2-methylpropyl]-N- [2-(6-methylpyridine-2-30 yl)ethyl]benzamide; 3 - [2 - ({ (21?) - 2 - hydroxy-2 - [4 -hydroxy-3 - (hydroxymethyl) fenyl] ethyljamino) -2-methylpropyl] -N- [2- (2-methoxyfenyl) e-thyl]benzamide; methyl-4- [ ({3 - [2 - ({ (21?) -2-hydroxy-2 - [4-hydroxy-3- (hydroxy-35 methyl) fenyl] ethyljamino) - 2-methylpropyl ]benzoyl Jamino) methyl] benzoaat; ( I N- [4 - (dimethyl amino) behzyl] - 3- [2 - ({ (2 2?) -2 - hydroxy-2- [4-hydroxy-3 - (hydroxymethyl) fenyl] ethyl} amino) -2-methylpro-pyl]benzamide; N-{2- [3-fluor-4- (trifluormethyl) fenyl]ethyl}-3- [2- ({ (22?) -2-5 hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) -2-methylpropyl]benzamide; N- [2- (3-fluor-4-methylfenyl) ethyl] -3- [2- ({ (22?) -2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)-2-methylpro-pyl]benzamide;

10 N- [2 - (2,3 -di fluor -4 -methylfenyl) ethyl] -3 - [2- ({ (22?) -2 -hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]benzamide; 3 - [2-({(22?)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl] ethyl} amino) -2-methylpropyl]-N- (2-mesitylethyl)benzami-15 de; N-[2 -(2 , 6-difluor-3-methylfenyl)ethyl]-3-[2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]benzamide; N- [2- (6-chloor-2-f luor-3-methylfenyl) ethyl] -3- [2- ({ (2J2) -2-20 hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]benzamide; N- [2- (2-chloor-6-f luor-3-methylfenyl) ethyl] -3- [2- ({ (2J?) -2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]benzamide; 25 2^- [2- (5-fluor-3-methylfenyl) ethyl] - 3- [2- ({ (22?) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)-2-methylpropyl ] benzamide ; N-{2- [3-fluor-5- (trifluormethyl) fenyl] ethyl} -3- [2- ({ (22?) -2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)-2-3 0 methylpropyl]benzamide; 3- [2- ({ (22?) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl} amino) -2-methylpropyl]-N-{2-[2-(trifluormethyl)-fenyl]ethyl}benzamide; 3- [2 - ({ (22?) -2-hydroxy-2 - [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fe-35 nyl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]-N- [2-(2,4,5-trimethylfe-nyl)ethyl]benzamide; 3 - [2- ({ (2jR) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fe-nyl] ethyljamino) -2-methylpropyl] -N- (2-pyridine-2-ylethyl) -benzamide; N- [2- (lH-benzimidazool-2-yl) ethyl] -3- [2- ({ (22?) -2-hydroxy-2-5 [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyljamino) -2-methylpropyl ]benzamide; 3- [2- ({ (22?) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyljamino)-2-methylpropyl]-N-(2-[4-(morfoline-4-ylsulfonyl)fenyl]ethylJbenzamide;

10 N- [2- (3-chloor-2-hydroxyfenyl)ethyl]-3-[2-({(22?)-2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl Jamino) -2-methylpropyl ]benzamide; N- [4-fluor-2-(trifluormethyl)benzyl]-3-[2-({(2R)-2-hydroxy- 2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl Jamino) -2-methyl-15 propyl]benzamide; N- (3-chloorbenzyl) - 3- [2 - ({ (2R) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3-(hydroxymethyl) fenyl] ethyljamino) -2-methylpropyl]benzamide; N- (2-chloorbenzyl) -3- [2- ({ (22?) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3-(hydroxymethyl) fenyl] ethyljamino) -2-methylpropyl] benzamide; 20 N- [2- (4,6-dimethylpyrimidine-2-yl) ethyl] - 3- [2 - ({ (22?) -2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyljamino)-2-methylpropyl]benzamide; 3 - [2 - ({ (22?) -2 -hydroxy-2 - [4 -hydroxy-3 - (hydroxymethyl) fenyl] ethyl Jamino) -2-methylpropyl]-N-[2-(3-methylpyridine-2-25 yl)ethyl]benzamide; N- [2- (2 - chloorfenyl) ethyl] -3 - [2 - ({ (22?) - 2-hydroxy-2 - [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) -2-methylpropyl] benzamide; 27- [2- (1-adamantyl) ethyl] - 3- [2 - ({ (22?) -2-hydroxy-2 - [4-hy-30 droxy-3- (hydroxymethyl)fenyl]ethylJamino)-2-methylpropyl] benzamide; 3- (2- ({ (22?) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl Jamino) -2-methylpropyl] -27- [2- (1-naftyl) ethyl] benzamide ;

35 N- [2- (2,6-dimethylfenyl) ethyl] -3- [2- ({ (22?) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl Jamino) -2-methylpro-pyl]benzamide; 3- [2-{{(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl] ethyl} amino) -2-methylpropyl] -N~{ 2- [4- (methylthio) fe-nyl ]ethyl}benzamide; N- [2- (5-chloor-2-fluorfenyl) ethyl] -3- [2- ({ (2J?) -2-hydroxy-2-5 [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) -2-methylpro-pyl]benzamide; N- [2- (2-chloor-4-fluorfenyl) ethyl] - 3- (2- ({ (2J?) -2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)-2-methylpropyl] benzamide; 10 3- [2-({(2J?)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fe nyl] ethyl}amino)-2-methylpropyl]-N-[2 -(4-methoxy-2,5-dimethylfenyl)ethyl]benzamide; N- [2- (2,3-dichloorfenyl) ethyl] -3- [2- ({ (2J?) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) -2-methylpro-15 pyl]benzamide; 3- [2 - ({ (2J?) -2-hydroxy-2 - [4-hydroxy-3 - (hydroxymethyl) fenyl ] ethyl}amino)-2-methylpropyl]-N-[2-(4-methoxy-2,3-dimethylfenyl)ethyl]benzamide; N- (2-bifenyl-4-ylethyl) - 3- [2- ({ (2i?) -2-hydroxy-2 - [4-hydroxy-20 3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) -2-methylpropyl]benzami de ; N- [2- (2,4 - dimethylfenyl) ethyl] - 3- [2- ({ (21?) -2-hydroxy-2 - [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) -2-methylpropyl] benzamide ;

25 N- [2- (2,3-dimethylfenyl) ethyl] -3- [2- ({ (2R) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) -2-methylpropyl] benzamide ; 3-[2-({(2 J?)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3 -(hydroxymethyl)fenyl] ethyljamino) -2-methylpropyl] -N-{2- [3- (trifluormethyl) -30 fenyl]ethyl}benzamide; N- [2- (4-chloor-2-fluorfenyl) ethyl] -3- [2- ({ (2J?) -2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)-2-methylpropyl ]benzamide; N- (2,5-dimethylbenzyl) -3 - [2 - ({ (2i?) -2-hydroxy-2 - [4-hydroxy-35 3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyljamino) -2-methylpropyl] benzami de; N- (3,4-dichloorbenzyl)-3 - {3- [2 - ({ {2R)- 2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl }amino) -2-methylpro-pyl]fenyl}propaanamide; 3- [2- ({ (2J?) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fe-5 nyl ] ethyl} amino) -2 -methylpropyl) -N- {2 - [4 - (trifluorme-thoxy) fenyl] ethyl }benzamide/ 3- [2- ({ (2J?) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino)-2-methylpropyl]-N- [2-(4-hydroxyfenyl)-2-methylpropyl]benzamide; 10 3-[2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fe nyl] ethyl } amino) -2-methylpropyl]-N- [2-(4-hydroxy-3-methyl-fenyl)ethyl]benzamide; N- [2- (4-hydroxy-2,3-dimethylfenyl) ethyl] -3- [2- ({ (2R) -2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyljamino)-2-15 methylpropyl]benzamide; N-[2 -(4-hydroxy-2,5-dimethylfenyl)ethyl]-3-[2-({ (2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyljamino)-2-methylpropyl]benzamide; N- (3,4-dichloorbenzyl)-2-(3-[2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-2 0 hydroxy-3 - (hydroxymethyl) fenyl] ethyljamino) -2-methylpropyl ]fenyl}aceetamide; N- (3,5-dichloorbenzyl)-2-{3-[2- ({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) -2-methylpropyl ]fenyl}aceetamide; 25 2-{3-[2-({(2J?) -2- hydroxy-2- [4- hydroxy-3 - (hydroxymethyl) fe nyl ] ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenylJ-N-(pyridine-2 -ylmethyl)aceetamide; i\T-ethyl-3- [2- ({ (2R) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl]ethyljamino)-2-methylpropyl]-N-(3-fenylpro-30 pyl)benzamide; 3-[2-({(2R)-2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl ] ethyl} amino) -2-methylpropyl]-N- [3-(4-hydroxyfenyl)pro-pyl3 benzamide; 3- [2-({{2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fe-35 nyl]ethyljamino)-2-methylpropyl]-N- [2-(3-methylfenyl)-ethyl]benzamide; i 3—[2 — ({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl] ethyljamino)-2-methylpropyl]-N-[2-(6-methoxypyridine-3- yl)ethyl]benzamide; 3-[2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl] 5 ethyl}amino)-2-methylpropyl]-N-[3-(3-methoxyfenyl)propyl]-benzamide; N- [3-(4-chloorfenyl)propyl]— 3—{2—[(2R)-2-hydroxy-2-hy-droxy-3-hydroxymethylfenyl]ethylamino)-2-methylpropyl]-benzamide; 10 3-[2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl] | ethyl) amino) -2-methylpropyl] -AT-{2- [4- (IH-pyrazool-l-yl) fe-noxy]ethyl]benzamide; N-[2-(3,4-difluorfenyl)ethyl]-3-[2-({(2R)-2-hydroxy-2-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl]amino)-2-methylpro-15 pyl]benzamide; 3-[2-({ (2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl] ethyl}amino)-2-methylpropyl]-N- (2-chinoline-5-ylethyl)-benzamide; en N-[3-(2-ethyl-2, 3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)propyl]-3-[2-20 ({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]- ethyl)amino)-2-methylpropyl]benzamide.

16. W-l-adamantyl-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)propyl]- 25 fenyl}aceetamide.

17. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding met formule (1) zoals beschreven in één van de conclusies 1 - 16 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of afgeleide 30 vorm daarvan, omvattende de stap van het koppelen van een zuur met formule (2): 35 OH I A I OH

5 HO'V R’R!^ X HCj met een amine met de formule N(R8)-Q2-A (3), 10 VC . jvVy1 (CH^X_y^R5 N is <3'>°f r» <3") waarin R8, Q2, A, p en R3 - R6 zijn zoals eerder gedefini-20 eerd voor verbindingen met formule (1).

18. Farmaceutisch preparaat dat ten minste een effectieve hoeveelheid van een verbinding met de formule (1) zoals beschreven in één van de conclusies 1 - 16 of 25 een farmaceutisch aanvaardbaar zout of afgeleide vorm daarvan omvat.

19. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 18, dat verder één of meer farmaceutisch aanvaardbare excipiënten 30 en/of additieven omvat.

20. Verbinding met formule (1) zoals beschreven in één van de conclusies 1 - 16 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, afgeleide vorm of preparaat daarvan, voor 35 gebruik als een geneesmiddel.

21. Verbinding met formule (1) zoals beschreven in één van de conclusies 1 - 16 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, afgeleide vorm of preparaat daarvan, voor gebruik bij de behandeling van ziekten, stoornissen en aandoeningen waarbij de P2-receptor betrokken is. 5

22. Verbinding met formule (1) zoals beschreven in één van de conclusies 1 - 16 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, afgeleide vorm of preparaat daarvan, voor gebruik in de behandeling van ziekten, stoornissen en 10 aandoeningen, die worden gekozen uit de groep die bestaat uit: * astma van elk type, etiologie of pathogenese, in het bijzonder astma die een lid is dat 15 wordt gekozen uit de groep die bestaat uit atopische astma, niet-atopische astma, allergische astma, atopische bronchiale door IgE gemedieerde astma, bronchiale astma, essentiële astma, echte astma, intrinsieke astma 20 veroorzaakt door pathofysiologische verstorin gen, extrinsieke astma veroorzaakt door omgevingsfactoren, essentiële astma van onbekende of onduidelijke oorzaak, niet-atopische astma, bronchitische astma, emfysemateuze astma, door 25 inspanning geïnduceerde astma, door allergeen geïnduceerde astma, door koude lucht geïnduceerde astma, beroepsastma, infectieve astma veroorzaakt door een bacterie-, schimmel-, protozoön- of virusinfectie, niet-allergische 30 astma, beginnende astma, kortademig-kind- syndroom en bronchiolytis, * chronische of acute bronchoconstrictie, chronische bronchitis, obstructie van de kleine 35 luchtwegen en emfyseem, 1 obstructieve of ontstoken luchtwegziekten van elk type, etiologie of pathogenese, in het bijzonder een obstructieve of ontstoken lucht-wegziekte die een lid is dat wordt gekozen uit de groep die bestaat uit chronische eosinofiele 5 longontsteking, chronische obstructieve longziekte (COPD), COPD die chronische bronchitis, longemfyseem of dyspnoe al of niet geassocieerd met COPD omvat, COPD die wordt gekenmerkt door irreversibele, progressieve 10 luchtwegobstructie, ademnoodsyndroom bij volwas senen (ARDS), verergering van overgevoeligheid van de luchtwegen als gevolg van een andere ge-neesmiddeltherapie en luchtwegziekte die geassocieerd is met pulmonale hypertensie, 15 * bronchitis van elk type, etiologie of pathogenese, in het bijzonder bronchitis die een lid is dat wordt gekozen uit de groep die bestaat uit acute bronchitis, acute laryngotracheale 20 bronchitis, arachidische bronchitis, catarrale bronchitis, bronchitis crouposa, droge bronchitis, infectieuze astmatische bronchitis, productieve bronchitis, bronchitis door stafylo-kokken of streptokokken en vesiculaire bronchi-25 tis, * acuut longletsel, * bronchiëctasie van elk type, etiologie of 30 pathogenese, in het bijzonder bronchiëctasie die een lid is dat wordt gekozen uit de groep die bestaat uit cylindrische bronchietasis, zakvormige bronchiëctasie, fusiforme bronchiëctasie, capillaire bronchiëctasie, cystische 35 bronchiëctasie, droge bronchiëctasie en follicu laire bronchiëctasie.

23. Gebruik van een verbinding met formule (1) zoals beschreven in één van de conclusies 1 - 16 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, afgeleide vorm of preparaat daarvan voor de bereiding van een geneesmiddel met 5 een fi2-agonistische activiteit.

24. Gebruik van een verbinding met formule (1) zoals beschreven in één van de conclusies 1 - 16 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of preparaat 10 daarvan voor de bereiding van een geneesmiddel voor de behandeling van ziekten, stoornissen en aandoeningen die worden gekozen uit de groep zoals beschreven in conclusie 22.

25. Combinatie van een verbinding volgens één van de conclusies 1-16 met een therapeutisch middel gekozen uit: (a) 5-lipoxygenase(5-LO)-remmers of agonisten van lipoxygenaseactiverend (FLAP) eiwit, 20 (b) leukotrieenantagonisten (LTRA's), waaronder LTB4, LTC4, LTD4 en LTE4, (c) histaminereceptorantagonisten, waaronder Hl-H3-antagonisten, (d) αχ- en <X2-adrenoceptoragonistische vasoconstric- 25 torsympathomimetische middelen voor gebruik als decongestivum, (e) muscarine-M3-receptorantagonisten of anticho-linerge middelen, (f) PDE-remmers, bijv. PDE3-, PDE4- en PDE5-remmers, 30 (g) theofylline, (h) natriumcromoglycaat, (i) COX-remmers, zowel niet-selectieve als selectieve COX-1- of C0X-2-remmers (NSAID's), (j) orale en geïnhaleerde glucocorticosteroïden, zo- 35 als DAGR (gedissocieerde agonisten van de corti- coïdreceptor), (k) monoklonale antilichamen die actief zijn tegen • % endogene ontstekingsentiteiten, (l) anti-tumornecrosefactor(anti-TNF-α)-middelen, (m) adhesinemolecuulremmers, waaronder VLA4-antagonisten, 5 (n) kinine-Bi- en -B2-receptorantagonisten, (o) immuunonderdrukkende middelen, (p) remmers van matrixmetalloproteasen (MMP's), (q) tachykinine-NKi, -NK2- en -NK3-receptoranta-gonisten, 10 (r) elastaseremmers, (s) adenosine-A2a-receptoragonisten, (t) remmers van urokinase, (u) verbindingen die werken op dopaminereceptoren, bijv. D2-agonisten, 15 (v) modulatoren van de NFKp -route, bijv. IKK- remmers, (w) modulatoren van cytokinesignaleringsroutes zoals p38 MAP-kinase-, syk-kinase- of JAK-kinase-remmer, 20 (x) middelen die geclassificeerd kunnen worden als mucolytica of antitussiva, (y) antibiotica, (z) HDAC-remmers en (aa) PI3-kinaseremmers. 25 -o-o-o- 1 02855 9