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MXPA06011019A - Derivados de formamida utiles como adrenoceptores. - Google Patents

Derivados de formamida utiles como adrenoceptores.

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Publication number
MXPA06011019A
MXPA06011019A MXPA06011019A MXPA06011019A MXPA06011019A MX PA06011019 A MXPA06011019 A MX PA06011019A MX PA06011019 A MXPA06011019 A MX PA06011019A MX PA06011019 A MXPA06011019 A MX PA06011019A MX PA06011019 A MXPA06011019 A MX PA06011019A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
hydroxyphenyl
formylamino
phenyl
hydroxyethylamino
hydroxy
Prior art date
Application number
MXPA06011019A
Other languages
English (en)
Inventor
Kim James
Alan Daniel Brown
Mark Edward Bunnage
Paul Alan Glossop
Charlotte Alice Louise Lane
Russell Andrew Lewthwaite
David Anthony Price
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Priority claimed from PCT/IB2005/000619 external-priority patent/WO2005092840A1/en
Publication of MXPA06011019A publication Critical patent/MXPA06011019A/es

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Abstract

La invencion se refiere a compuestos de formula (1) (ver formula (1)) y a procedimientos para la preparacion de, intermedios usados en la preparacion de, composiciones que contienen y los usos de, dichos derivados; los compuestos de acuerdo con la presente invencion son utiles en numerosas enfermedades, trastornos y afecciones, en particular enfermedades, trastornos y afecciones inflamatorias, alergicas y respiratorias.

Description

DERIVADOS DE FORMAMIDA ÚTILES COMO ADRENOCEPTORES MEMORIA DESCRIPTIVA Esta invención se refiere a agonistas de ß2 de fórmula general: en la que R1, R2, n y Q1 tienen los significados indicados más adelante, y a procedimientos para la preparación de, composiciones que los contienen y usos de tales derivados. Los adrenoceptores son miebros de la gran super-familia de receptores acoplados a proteína G. La subfamilia de adrenoceptores se autodivide en las subfamilias a y ß, estando compuesta la subfamilia ß de al menos 3 subtipos de receptor: ß1 , ß2 y ß3. Estos receptores muestran patrones de expresión diferenciales en tejidos de diversos sistemas y órganos de mamíferos. Los receptores (ß2) ß2 adrenérgicos se expresan principalmente en células de músculo liso (por ejemplo, músculos lisos vascular, bronquial, uterino o intestinal), mientras que los receptores ß3 adrenérgicos se expresan principalmente en tejidos grasos (por lo tanto, los agonistas de ß3 pueden ser potencialmente útiles en el tratamiento de la obesidad y la diabetes) y los receptores ß1 adrenérgicos se expresan principalmente en tejidos cardíacos (por lo tanto, los agonistas de ß1 se usan principalmente como estimulantes cardíacos). La patof isio logia y los tratamientos de enfermedades de las vías respiratorias se han analizado ampliamente en la bibliografía (para referencia, véase Barnes, P.J. Chest, 1997, 111 : 2, págs. 17S-26S y Bryan, S.A. y col., Expert Opinión on investigational drugs, 2000, 9:1 , págs 25-42) y por lo tanto sólo se incluirá en esta memoria un breve resumen para proporcionar alguna información antecedente. Los glucocorticoesteroides, anti-leucotrienos, teofilina, cromonas, anti-colinérgicos y agonistas de ß2 constituyen clases de fármacos que se usan actualmente para tratar enfermedades alérgicas y no alérgicas de las vías respiratorias tales como asma y enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias (COPD). Las directrices de tratamiento para estas enfermedades incluyen agonistas de ß2 inhalados de actuación tanto corta como larga. Los agonistas de ß2 de comienzo rápido y actuación corta se usan para "rescatar" la broncodilatación, mientras que las formas de larga actuación proporcionan alivio sostenido y se usan como terapia de mantenimiento. La broncodilatación se media mediante el agonismo del adrenoceptor ß2 expresado en las células del músculo liso de las vías respiratorias, lo que da lugar a la relajación y por tanto a la broncodilatación. De esta manera, como antagonistas funcionales, los agonistas de ß2 pueden prevenir e invertir los efectos de todas las sustancias broncoconstrictoras, incluyendo leucotrieno D4 (LTD4), acetilcolina, bradiquinina, prostaglandinas, histamina y endotelinas. Como los receptores ß2 están tan ampliamente distribuidos en las vías respiratorias, los agonistas de ß2 también pueden afectar a otros tipos de células que juegan un papel en el asma. Por ejemplo, se ha informado de que los agonistas de ß2 pueden estabilizar los mastocitos. La inhibición de la liberación de sustancias broncoconstrictoras puede ser la manera en que los agonistas de ß2 bloquean la broncoconstricción inducida por alérgenos, ejercicio y aire frío. Además, los agonistas de ß2 inhiben la neurotransmisión colinérgica en las vías respiratorias de los seres humanos, lo que puede dar lugar a una broncoconstricción refleja colinérgica reducida. Además de las vías respiratorias, también se ha establecido que los adrenoceptores ß2 también se expresan en otros órganos y tejidos y de esta forma los agonistas de ß2, tales como los descritos en la presente invención, pueden tener aplicación en el tratamiento de otras enfermedades tales como, pero sin limitación, las del sistema nervioso, parto prematuro, insuficiencia cardíaca congestiva, depresión, enfermedades inflamatorias y alérgicas de la piel, psoriasis, enfermedades proliferativas de la piel, glaucoma y en afecciones en las que es ventajosa la disminución de la acidez gástrica, particularmente en la ulceración gástrica y péptica. Sin embargo, numerosos agonistas de ß2 tienen su uso limitado debido a su baja selectividad o a efectos secundarios adversos dirigidos por la alta exposición sistémica y principalmente mediados a través de la acción en adrenoceptores ß2 expresados fuera de las vías respiratorias (temblor muscular, taquicardia, palpitaciones, agitación). Por lo tanto, se necesitan mejores agentes en esta clase. Por consiguiente, sigue existiendo la necesidad de nuevos agonistas de ß2 que tengan un perfil farmacológico apropiado, por ejemplo en términos de potencia, selectividad, farmacocinética o duración de acción. En este contexto, la presente invención se refiere a nuevos agonistas de ß2. Ya se han descrito diversos derivados de formamida. Por ejemplo, el documento US2004/0006112 describe compuestos activos como agonistas de ß2, de fórmula: el documento US2003/0229058 describe agonistas de ß2 selectivos de fórmula: sin embargo, ninguno de los derivados de formamida anteriores han mostrado un perfil farmacológico que les permita usarse como fármacos eficaces en el tratamiento de enfermedades y/o afecciones mediadas por ß2, tales como enfermedades alérgicas y no alérgicas de las vías respiratorias; en particular por la vía de inhalación. La invención se refiere a los compuestos de fórmula general (1 ): en la que el grupo (CH2)n-C(=O)Q1 está en la posición meta o para, - R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H y alquilo CrC4; - n es 0, 1 ó 2; - Q1 es un grupo seleccionado entre, donde p es 1 ó 2 y q es 1 ó 2, estando dicho grupo opcionalmente enlazado mediante un átomo de carbono, y un grupo *-NR8-Q2-A, donde Q2 es un alquileno C-1-C4, R8 es H o alquilo C C4 y A es piridilo, cicloalquilo C3-C10, estando dicho cicloalquilo opcionalmente enlazado mediante uno o más, preferiblemente 1 , 2, 3 ó 4, átomos de carbono, tetrahidropiranilo, piperidinilo, tetrahidrotiopiranilo o un grupo - R3, R4, R5, R6 y R7 son iguales o diferentes y se seleccionan entre H, alquilo C1-C4, OR9, SR9, SOR9, SO2R9, halo, CN, CO2R9, CF3, OCF3, SO2NR9R10, CONR9R10, NR9R10, NHCOR10 y fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre OR9, halo y alquilo C C4 - R9 y R10 son iguales o diferentes y se seleccionan entre H o alquilo C-1-C4 y el * representa el punto de unión al grupo carbonilo; o, si es apropiado, las sales y/o isómeros, tautómeros, solvatos o variaciones isotópicas farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de fórmula (1 ) son agonistas de los receptores ß2, que son particularmente útiles para el tratamiento de enfermedades y/o afecciones mediadas por ß2, mostrando una excelente potencia, en particular cuando se administran por la vía de inhalación. En la fórmula general (1 ) anterior, alquilo C C y alquileno C1-C4 indican un grupo de cadena lineal o ramificada que contiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono. Esto también se aplica si tienen sustituyentes o aparecen en forma de sustituyentes de otros radicales, por ejemplo en radicales O- alquilo (C C4), radicales S-alquilo (C-1-C4), etc. Son ejemplos de radicales alquilo (C C4) adecuados metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, /so- butilo, sec-butilo, terc-butilo... Son ejemplos de radicales O-alquilo (C C4) adecuados metoxi, etoxi, n-propiloxi, /so-propiloxi, n-butilox¡, /so-butilox¡, sec-butiloxi y ferc-butiloxi... El cicloalquilo C3-C10 en el que 2 átomos de carbono o más están opcionalmente enlazados mediante uno o más átomos de carbono incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo, adamantilo, biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano. Son grupos cicloalquilo preferidos ciciohexilo y adamantilo. Finalmente, halo indica un átomo de halógeno seleccionado entre el grupo compuesto por fluoro, cloro, bromo y yodo, en particular fluoro o cloro. A continuación, el enlace libre del grupo fenilo tal como se muestra en la siguiente estructura, significa que el fenilo puede estar sustituido en la posición meta o para. Los compuestos de la fórmula (1 ) pueden prepararse usando procedimientos convencionales tales como mediante los siguientes procedimientos ilustrativos en los que Q1, Q2, R1, R2, A y n son como se han definido previamente para los compuestos de la fórmula (1 ) a menos que se indique otra cosa. Los derivados de amida de fórmula (1 ) pueden prepararse acoplando un ácido de fórmula (2): on una amina de fórmula (3), el acoplamiento se realiza generalmente en un exceso de dicha amina como receptor de ácido, con un agente de acoplamiento convencional (por ejemplo, clorhidrato de 1-(3-dimet¡lam¡noprop¡l)-3-etilcarbod¡¡m¡da, N,N'- diciclohexilcarbodiimida o hexafluorofosfato de O-(1H-benzotriazol-1-il)- ?/,?/,/V'? -tetrametiluronio), opcionalmente en presencia de un catalizador (por ejemplo, 1-hidroxibenzotriazol hidrato o 1-hidroxi-7-azabenzotriazol), y opcionalmente en presencia de una base de amina terciaria (por ejemplo, N-metilmorfolina, trietilamina o diisopropiletilamina). La reacción puede realizarse en un disolvente adecuado tal como piridina, dimetilformamida, tetrahidrofurano, dimetiisulfóxido, diclorometano o acetato de etilo y a una temperatura comprendida entre 10°C y 40°C (temperatura ambiente) durante un período de 1-24 horas. Dicha amina (3), (31), (3") o (3'") está disponible en el mercado o puede prepararse mediante procedimientos convencionales bien conocidos para un especialista en la técnica (por ejemplo, reducción, oxidación, alquilación, acoplamiento mediado por metal de transición, protección, desprotección, etc.) a partir de un material disponible en el mercado. El ácido de fórmula (2) puede prepararse a partir del éster correspondiente de fórmula (4): en la que Ra es un grupo protector de ácido adecuado, preferiblemente un grupo bencilo o un grupo alquilo (C1-C4) que incluye, pero sin limitación, metilo y etilo, de acuerdo con cualquier procedimiento bien conocido para un especialista en la técnica para preparar un ácido a partir de un éster, sin modificar el resto de la molécula. Por ejemplo, el éster puede hidrolizarse por tratamiento con ácido o base acuosa (por ejemplo, cloruro de hidrógeno, hidróxido potásico, hidróxido sódico o hidróxido de litio), opcionalmente en presencia de un disolvente o mezcla de disolventes (por ejemplo, agua, 1.4-dioxano, tetrahidrofurano/agua), a una temperatura comprendida entre 20°C y 100°C, durante un período de 1 a 40 horas. Como alternativa, si el éster es un grupo bencilo, el éster puede hidrogenarse en presencia de un catalizador adecuado (por ejemplo, paladio sobre carbono o hidróxido de paladio sobre carbono) en un disolvente adecuado (metanol, etanol, amoniaco 2 en metanol), a una temperatura comprendida entre 20°C y 50°C durante 1-48 h a 1-4 atmósferas de hidrógeno (101 ,325-405,3 KPa). El éster de fórmula (4) puede prepararse por reacción de una amina de fórmula (5): en la que Ra y n son como se han definido previamente, con un bromuro de fórmula (6) en un procedimiento típico, la amina de fórmula (5) se hace reaccionar con un bromuro de fórmula (6) opcionalmente en presencia de un disolvente o mezcla de disolventes (por ejemplo, dimetiisulfóxido, tolueno, /V,?/-dimetilformamida, acetonitrilo), opcionalmente en presencia de una base adecuada (por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato potásico) a una temperatura comprendida entre 80°C y 120°C durante de 12 a 48 horas. El bromuro de fórmula (6) puede prepararse de acuerdo con el procedimiento descrito en "Organic Process Research and Development 1998, 2, 96-99". La amina de fórmula (5), en la que R1 es Me y R2 es H, puede prepararse en forma del enantiómero (R) o (S) a partir de la correspondiente amina protegida correspondiente de fórmula (7): en la que Ra y n son como se han definido previamente y Rb y Rc representan cualquier sustituyente adecuado de forma que HNRbRc sea una amina quiral (por ejemplo, Rb puede ser hidrógeno y Rc puede ser a- metilbencilo), con la condición de que los enlaces entre N y Rb y N y Rc puedan escindirse fácilmente, dando la amina libre de fórmula (5) usando metodología convencional para la escisión de grupos protectores de nitrógeno, tales como los que se encuentran en el libro de texto Protective Groups in Organic Synthesis Tercera Edición por T. W. Greene y P. G. . Wuts, John Wiley y Sons Inc., 1999. La amina de fórmula (7) puede prepararse en forma de un único diastereómero por reacción de una amina de fórmula HNRbRc con una cetona de fórmula (8): en la que Ra, Rb, Rc y n son como se han definido previamente. En un procedimiento típico, la reacción de la cetona de fórmula (8) con la amina de fórmula HNRbRc conduce a un intermedio quiral que a su vez se reduce mediante un agente de reducción adecuado (por ejemplo, cianoborohidruro sódico de fórmula NaCNBH3 o triacetoxiborohidruro sódico de fórmula Na(OAc)3BH) opcionalmente en presencia de un agente secante (por ejemplo, tamices moleculares, sulfato de magnesio) y opcionalmente en presencia de un catalizador ácido (por ejemplo, ácido acético), dando la amina de fórmula (7) en forma de una mezcla de diastereómeros. La reacción se realiza generalmente en un disolvente tal como tetrahidrofurano o diclorometano a una temperatura comprendida entre 20°C y 80°C durante 3 a 72 horas. Después, el producto resultante se convierte en la sal clorhidrato o nitrato y se cristaliza selectivamente en un disolvente o mezcla de disolventes adecuada (por ejemplo, isopropanol, acetato de etilo, etanol, metanol, diisopropiléter o diisopropiléter/metanol), dando (7) en forma de un único diastereómero. La cetona de fórmula (8) en la que n = 1 puede prepararse mediante el acoplamiento mediado con paladio de un haluro de arilo de fórmula (9): en la que Ra es como se ha definido previamente y Hal representa un átomo de halógeno, que incluye, pero sin limitación bromo y yodo, con un enolato o equivalente de enolato. En un procedimiento típico, el haluro de arilo de fórmula (9) se hace reaccionar con un enolato de estaño generado in situ por el tratamiento de acetato de isopropenilo con metóxido de ír/-n-butilestaño de fórmula Bu3SnOMe en presencia de un catalizador de paladio adecuado (acetato de paladio/f/7-orío-tolilfosfina de fórmula Pd(OAc)2/P(o-Tol)3) en un disolvente no polar (por ejemplo, tolueno, benceno, hexano). Preferiblemente, la reacción se realiza a una temperatura comprendida entre 80°C y 110°C durante un período de 6 a 16 horas. El haluro de arilo de fórmula (9) puede obtenerse por esterificación del ácido correspondiente de fórmula (10): en la que Hal es como se ha definido previamente, de acuerdo con cualquier procedimiento bien conocido para un especialista en la técnica para preparar un éster a partir de un ácido, sin modificar el resto de la molécula. En un procedimiento típico, el ácido de fórmula (10) se hace reaccionar con un disolvente alcohólico de fórmula RaOH, en la que Ra es como se ha definido previamente, en presencia de un ácido tal como cloruro de hidrógeno a una temperatura entre 10°C y 40°C (temperatura ambiente) durante un período de 8 a 16 horas. Como alternativa, el ácido de fórmula (10) se hace reaccionar con una base (por ejemplo, carbonato potásico o de cesio) y se trata con un haluro de alquilo (por ejemplo, yoduro de metilo, bromuro de bencilo) en un disolvente apropiado tal como ?/,?/-dimetilformamida a una temperatura entre 10°C y 40°C (temperatura ambiente) durante un período de 1 a 20 h. El ácido de fórmula (10) es un producto comercial.
La amina de fórmula (5), en la que R1 y R2 son ambos alquilo C C4, puede prepararse de acuerdo con el siguiente esquema: ESQUEMA 1 donde R1, R2 y Ra son como se han definido previamente. En un procedimiento típico, el éster de fórmula (11 ) se hace reaccionar con un alquilo "activado" (alquilo organometálico tal como R2MgBr, R2MgCI o R2Li), dando el correspondiente alcohol terciario de fórmula (12) usando el procedimiento descrito anteriormente. Después, dicho alcohol terciario de fórmula (12) se trata con un alquilnitrilo (por ejemplo, acetonitrilo, cloroacetonitrilo) en presencia de un ácido (por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido acético), dando un intermedio protegido que a su vez se escinde usando metodología convencional para escindir un grupo protector de nitrógeno tal como se menciona en los libros de texto. Después, el aminoácido resultante se esterifica usando el procedimiento descrito en este documento, dando la amina de fórmula (5). Como alternativa, la amina de fórmula (5), en la que R1 y R2 son ambos alquilo d-C4 y n = 0, puede prepararse de acuerdo con el siguiente esquema: ESQUEMA 2 (14) (13) en el que R1, R2 y Ra son como se han definido previamente. En un procedimiento típico, el éster de fórmula (13) se hace reaccionar con un alquilo "activado" (alquilo organometálico tal como R2MgBr, R2MgCI o R2Li), dando el alcohol terciario correspondiente de fórmula (14) usando el procedimiento descrito anteriormente. Después, dicho alcohol terciario de fórmula (14) se trata con un alquilnitrilo (por ejemplo, acetonitrilo, cloroacetonitrilo) en presencia de un ácido (por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido acético), dando un intermedio protegido que a su vez se escinde usando la metodología convencional para escindir grupos protectores de nitrógeno tal como se menciona en los libros de texto, dando la bromoamina (15). La bromoamina resultante (15) se trata con un catalizador de paladio adecuado (por ejemplo, [1 ,1 - b/s(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll), acetato de paladio(II), [1 ,1 '- jb/s(difenilfosfino)ferroceno], fr/s(dibencilidenacetona)dipaladio(0), 2,2'- ?>/s(difenilfosfino)-1 ,1'-binaftildicloropaladio(ll)) en una atmósfera de monóxido de carbono usando RaOH como disolvente (por ejemplo, MeOH, EtOH, alcohol bencílico) o como alternativa usando un co-disolvente tal como DMF, a temperatura (100°C) y presión elevadas (689.475 kPa (100 psi)), dando el éster de fórmula (5). La cetona de fórmula (8) en la que n = 2 puede prepararse por reducción de un alqueno de fórmula (16): en un procedimiento típico, una solución de la olefina de fórmula (16) en un disolvente adecuado (por ejemplo, metanol, etanol, acetato de etilo) se trata con un catalizador de paladio (por ejemplo, paladio al 10% sobre carbón) y se agita en una atmósfera de hidrógeno, opcionalmente a presión elevada (por ejemplo, 413,685 kPa (60 psi)), a una temperatura entre la temperatura ambiente y 60°C durante 8-24 horas. El alqueno de fórmula (16) puede prepararse mediante un acoplamiento mediado con paladio de una olefina activada con un haluro de arilo de fórmula (17): en un procedimiento típico, el haluro de arilo (17) se acopla con un éster vinílico (por ejemplo, acrilato de metilo) en presencia de un catalizador de paladio adecuado (por ejemplo, teírac7t//s(trifenilfosfina)paladio (0) de fórmula Pd(PPh3)4, acetato de paladio/tri-orío-tolilfosfina de fórmula Pd(OAc)2/P(o-Tol)3 o cloruro de (difenilfosfino)ferrocenil-paladio de fórmula dppfPdCI2) en un disolvente adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, ?/,?/-dimetilformamida, tolueno), opcionalmente en presencia de una base tal como trietilamina a una temperatura entre 40°C y 110°C durante un período de 8 a 24 horas. La cetona de fórmula (17) es un producto comercial. Como alternativa un compuesto de fórmula (1) puede prepararse por reacción de un bromuro de fórmula (6) y una amina de fórmula (18): en la que R1, R2, Q1 y n son como se han definido previamente para los compuestos de fórmula (1 ) a menos que se indique otra cosa. En un procedimiento típico, la amina de fórmula (18) se hace reaccionar con un bromuro de fórmula (6) opcionalmente en presencia de un disolvente o mezcla de disolventes (por ejemplo, dimetiisulfóxido, tolueno, A/,?/-dimetilformamida, acetonitrilo), opcionalmente en presencia de una base adecuada (por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato potásico) a una temperatura comprendida entre 80°C y 120°C durante un período de 12 a 48 horas. La amida de fórmula (18) puede prepararse acoplando un ácido de fórmula (19) que incorpora un grupo protector de amina adecuado P1 : con una amina de fórmula NHR 8 -Q r ¿ -A (3), el acoplamiento se realiza generalmente en un exceso de dicha amina como receptor de ácido, con un agente de acoplamiento convencional (por ejemplo, clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida o N,N'-diciclohexilcarbodiimida), opcionalmente en presencia de un catalizador (por ejemplo, 1-hidroxibenzotriazol hidrato o 1-hidroxi-7-azabenzotriazol) y opcionalmente en presencia de una base de amina terciaria (por ejemplo, N-metilmorfolina, trietilamina o diisopropiletilamina). La reacción puede realizarse en un disolvente adecuado tal como piridina, ? ,? -dimetilformamida, tetrahidrofurano, dimetiisulfóxido, diclorometano o acetato de etilo y a una temperatura comprendida entre 10°C y 40°C (temperatura ambiente) durante un período de 1-24 horas. Dicha amina (3), (3'), (3") y (3'") está disponible en el mercado o puede prepararse mediante procedimientos convencionales bien conocidos para un especialista en la técnica (por ejemplo, reducción, oxidación, alquilación, acoplamiento mediado con metal de transición, protección, desprotección, etc.) a partir de un material disponible en el mercado. El ácido de fórmula (19) puede prepararse a partir del éster correspondiente de fórmula (5). El ácido de fórmula (19), en la que R1 y R2 son ambos alquilo C C4, puede prepararse a partir del éster (5) que incorpora un grupo protector de amina adecuado P1 antes o después de la formación del ácido: donde Ra es un grupo protector de ácido adecuado, preferiblemente un grupo alquilo (C-?-C4) que incluye, pero sin limitación, metilo y etilo, de acuerdo con cualquier procedimiento bien conocido para un especialista en la técnica para preparar un ácido a partir de un éster, sin modificar el resto de la molécula. Por ejemplo, el éster puede hidrolizarse por tratamiento con un ácido o base acuosa (por ejemplo, cloruro de hidrógeno, hidróxido potásico, hidróxido sódico o hidróxido de litio), opcionalmente en presencia de un disolvente o mezcla de disolventes (por ejemplo, agua, 1.4-dioxano, tetrahidrofurano/agua), a una temperatura comprendida entre 20°C y 100°C, durante un período de 1 a 40 horas. La amina de fórmula (5), en la que R1 y R2 son ambos H, puede prepararse de acuerdo con el siguiente esquema: ESQUEMA 3 (21) (20) en el que R1, R2 y Ra son como se han definido previamente. En un procedimiento típico, el ácido de fórmula (20) se reduce preferentemente para dar el alcohol correspondiente (21 ) en presencia del éster. Esto puede realizarse mediante la formación del acilimidazol o anhídrido mixto y posterior reducción con borohidruro sódico u otro agente de reducción adecuado. Después, dicho alcohol primario de fórmula (21 ) se convierte en un grupo saliente tal como mesilato, tosilato, bromuro o yoduro y se desplaza con un nucleófilo de amina apropiado. El nucleófilo preferido es un ion azida que después puede reducirse en la amina primaria mediante hidrogenación o trifenilfosfina. Los nucleófilos alternativos podrían incluir amoniaco o alquilaminas tales como bencilamina o alilamina y posteriormente escisión del grupo alquilo para dar la amina.
Como alternativa, la amida de fórmula 22 puede prepararse como se ha resumido anteriormente usando reacciones de formación de enlace amida convencionales. Después, el compuesto de fórmula 22 puede hacerse reaccionar con una vinilamina protegida (por ejemplo, ?/-vinilftalimida) en presencia de un catalizador adecuado (por ejemplo, acetato de paladio (II)) y una fosfina (por ejemplo, trifenilfosfina, tri-orío-tolilfosfina) en presencia de una base (por ejemplo, ?/,?/-diisopropiletilamina) en un disolvente (por ejemplo, A/,?-dimetilformamida, acetonitrilo) a una temperatura comprendida entre 20°C y 120°C y durante un período de 1 a 48 horas. Después, el alqueno de fórmula 23 puede reducirse en un alcano de fórmula 24 usando condiciones de hidrogenación convencionales y el grupo protector ftalimida puede retirarse usando retirada del grupo protector convencional. La amina de fórmula 25 puede hacerse reaccionar con un bromuro de fórmula 6, dando un compuesto de fórmula 1 usando las condiciones indicadas anteriormente. Para algunas de las etapas del procedimiento de preparación descrito anteriormente en este documento de los compuestos de fórmula (1), puede ser necesario proteger funciones reactivas potenciales que no se desea que reaccionen, y en consecuencia escindir dichos grupos protectores. En tal caso, puede usarse cualquier radical protector compatible. En particular, pueden usarse los procedimientos de protección y desprotección tales como los descritos por T. W. Greene y P. G. M. Wuts {Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley y Sons Inc., 1999) o por P. J. Kocienski {Protecting groups, Georg Thieme Verlag, 1994). Todas las reacciones anteriores y las preparaciones de nuevos materiales de partida usados en los procedimientos precedentes son reactivos convencionales y apropiados y las condiciones de reacción para su realización o preparación así como los procedimientos para el aislamiento de los productos deseados serán bien conocidos para los especialistas en la técnica con referencia a los precedentes bibliográficos y a los ejemplos y preparaciones hasta la fecha. Los compuestos de fórmula (1 ) así como los intermedios para la preparación de los mismos también pueden purificarse de acuerdo con diversos procedimientos bien conocidos, tales como por ejemplo cristalización o cromatografía. Se prefieren subgrupos de compuestos de fórmula (1 ) que contienen los siguientes sustituyentes: Preferiblemente, Q1 es un grupo *-NH-Q2-A, donde A es ciciohexilo o adamantilo.
Preferiblemente, Q1 es donde R3, R4, R5 y R6 son H. Preferiblemente Q1 es donde uno de R3 a R6 es OH y el resto son H. Preferiblemente, Q1 es un grupo *-NH-Q2-A, donde A es un grupo donde R , R , R , R y R son iguales o diferentes y se seleccionan entre H, alquilo C C , OR9, SR9, SOR9, SO2R9, halo, CN, CO2R9, CF3, OCF3, S02NR9R1°, CONR9R10, NR9R10, NHCOR10 y fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre OR9, halo y alquilo C C4 con la condición de que al menos 2 de R3 a R7 son iguales a H; donde R9 y R10 son iguales o diferentes y se seleccionan entre H o alquilo C-?-C4. Más preferiblemente, Q es un grupo *-NH-Q2-A, en el que A es un grupo donde R3, R4, R5, R6 y R7 son iguales o diferentes y se seleccionan entre H, OH, CH3, OCH3, OCF3, OCH2-CH3, SCH3, N(CH3)2, N(C=O)CH3, C(=O)NH2, COOCH3, SO2CH3, SO2NH2, halo, CN, CF3 y fenilo opcionalmente sustituido con OH con la condición de que al menos 2 de R3 a R7 son iguales a H. En una realización preferida, A es un grupo donde uno de R3 a R7 es OH o fenilo sustituido con OH.
En una realización preferida, A es un grupo donde uno de R3 a R7 es OH o fenilo sustituido con OH y el resto se selecciona entre H, Cl o CH3 con la condición de que al menos 2 de R3 a R7 son H. Preferiblemente A es naftilo opcionalmente sustituido con OH. Preferiblemente, A es naftilo sustituido con OH. En los grupos de compuestos anteriores, se prefieren particularmente los siguientes sustituyentes: Q2 es -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH2-C(CH3)2- o -C(CH3)2-, preferiblemente -CH2- o -(CH2)2? R1 es H o alquilo C C4 y R2 es alquilo d-C4. Más preferiblemente, R1 es H o CH3 y R2 es H o CH3. n es 0 ó 1. R1 es H y R2 es CH3 y n es 0 ó 1. R1 es CH3, R2 es CH3 y n es 0 ó 1. Se prefieren particularmente los compuestos de fórmula (1) como se describen en la sección Ejemplos más adelante en este documento, es decir: ? -Bencil-2-(3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidrox¡fenil)-2- hidroxietilamino]-2-met¡lpropil}fenil)acetamida; ?/-(3,4-Dimetilbencil)-2-(3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4- hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}fenil)acetamida; ?/-[2-(4-Clorofenil)etil]-3-{2-[(2f?)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)- 2-hidroxietilamino]-2-met¡lprop¡l}benzamida; ?/-[2-(2-Clorofenil)etil]-3-{2-[(2r?)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)- 2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}benzamida; 3-{2-[(2 ?)-2-(3-Formilamino-4-h¡drox¡fen¡l)-2-hidroxietilamino]-2- metilpropil}-?/-(2-naftalen-1-iletil)benzamida; 3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilam¡no]-2-metilpropil}-?/-[2-(4-metilfenil)etil]benzamida; ?/-[2-(2,6-Dimetilfenil)etil]-3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}benzamida; ?/-[2-(2,3-Dimetilfenil)etil]-3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}benzamida; 3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-?/-[2-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenil)etil]benzamida; 3-{2-[(2r?)-2-(3-Form¡lamino-4-hidroxifenil)-2-hidrox¡etilamino]-2-metilpropil}-?/-[2-(4-metoxifenil)etil]benzamida; 3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidrox¡fenil)-2-hidroxiet¡lamino]-2-metilpropil}-?/-fenetil-benzamida; A/-C¡clohexilmetil-3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidrox¡fenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}benzamida; ?/-[5-((1 R)-2-{1.1-Dimetil-2-[3-(piperidin-1- carbonil)fenil]etilamino}-1-hidroxietil)-2-hidroxifenil]formamida; 3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidrox¡etilamino]-2- metilpropil}-? -[2-(3-trifluorometilfenil)etil]benzamida; 3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2- met¡lpropil}-/V-(3-fenilpropil)benzamida; 3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-h¡droxietilam¡no]-2- metilpropil}-A/-indan-2-ilbenzamida; 3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifen¡l)-2-hidrox¡etilamino]-2-metilpropil}-/V-(2-piridin-2-iletíl)benzamida; 3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-/V-[2-(4-sulfamoilfenil)etil]benzamida; A/-(4-Dimetilaminobencil)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-h¡droxietilamino]propil}fenil)acetamida; ?/-[5-(2-{(1R)-2-[3-(3,4-D¡hidro-1H-isoquinolin-2-carbonil)-fenil]- 1.1-dimetil-etilamino}-1-hidroxietil)-2-hidrox¡fenil]formam¡da; 3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilprop¡l}-/V-(4'-hidroxibifenil-3-ilmetil)benzamida; 3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilprop¡l}-?/-[2-(4-hidroxi-2,5-dimetilfenil)et¡l]benzamida; 3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-h¡droxietilamino]-2-metilpropil}-?/-[2-(4-hidroxi-3-metilfenil)etil]benzamida; ?/-(4-Acetilaminobencil)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-formilamino-4- hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]propil}fenil)acetamida; 4-{[2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2- hidroxietilamino]propil}fenil)acetilamino]metil}benzamida; ?/-Adamantan-1-il-3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2- hidroxietilamino]-2-metilpropil}benzamida; 3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2- metilpropil}- V-(2-hidroxi-naftalen-1-ilmetil)benzamida; 3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidrox¡etilamino]-2-metilpropil}-?/-(4-hidroxi-3.5-dimetilbencil)benzamida; 3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-? -(6-hidrox¡-naftalen-2-ilmetil)benzamida; /V-(3.6-Dicloro-2-hidroxibencil)-3-{2-[(2R)-2-(3-formilam¡no-4-hidroxifenil)-2-hidrox¡et¡lamino]-2-metilprop¡l}benzamida; ?/-(3,4-Dimetilbencil)-2-(3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]etil}fenil)acetamida; 3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-/V-[2-(4-hidroxifenil)-2-metilpropil]benzamida; 3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-/V-(4'-h¡droxibifenil-4-ilmet¡l)benzamida; ?/-Adamantan-1 -il-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]propil}fenil)acetamida; ?/-[5-(2-{2-[3-(10-Aza-triciclo[6,3,1 ,0*2,7*]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carbonil)fenil]-1.1-dimetiletilamino}-1-hidroxietil)-2-hidroxifenil]-formamida; 2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2- hidrox¡etilamino]propil}fenil)-A/-(4'-hidroxibifen¡l-3-ilmetil)acetamida; Éster metílico del ácido 4-{[2-(3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4- hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}fenil)-acetilamino]metil}benzoico; 2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2- hidroxietilamino]-2-metilprop¡l}fenil)-?/-(4-trifluorometoxi-bencil)acetamida; ?/-(2-Cloro-4-hidroxibencil)-?/-et¡l-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}fen¡l)acetam¡da; ?/-(2-Cloro-4-hidroxibencil)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-fenil)acetamida; 2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]prop¡l}fenil)-?/-(4-hidroxi-3.5-d¡metilbencil)acetamida; 2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]propil}fenil)-/V-(2-hidroxinaftalen-1-ilmetil)acetamida; ?/-(5-Cloro-2-hidroxibencil)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidrox¡etilamino]propil}fenil)acetamida; A/-(3,5-Dicloro-2-hidroxibencil)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]propil}fenil)acetamida; 2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-Formilamíno-4-hidrox¡fenil)-2-h¡drox¡etilamino]prop¡l}fenil)-/V-(6-hidroxinaftalen-2-ilmetil)acetamida; 2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilaminojpropilJfeni -?/^'-hidroxibifenil^-ilmeti acetamida; ?/-(4-Ciano-bencil)-2-(3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-h¡droxifenil)- 2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-fenil)-acetamida; 2-(3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxiet¡lamino]- 2-metilpropil}-fenil)-?/-(4-metanosulfonil-bencil)-acetamida; 2-(3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]- 2-metilpropil}-fenil)-?/-(4-metilsulfanil-bencil)-acetamida; 2-(3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidrox¡fen¡l)-2-hidroxiet¡lamino]- 2-metilpropil}-fenil)-?/-(4-trifluorometil-bencil)-acetamida; 2-(3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxiet¡lam¡no]- 2-metilpropil}fenil)-?/-(4'-hidroxi-bifenil-4-ilmetil)acetamida; ?/-[2-(5-Cloro-2-hidroxifenil)-etil]-3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4- hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-benzamida; 2-(3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidrox¡fenil)-2-hidroxietilamino]-2-metiipropil}fenil)-/\/-(4'-hidroxibifenil-3-ilmetil)-acetamida; 3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-propil}-?/-[2-(4-hidroxifenil)-2-metilpropil]-benzamida; ?/-(2-Cloro-4-hidroxibencil)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]propil}fenil)acetamida; ?/-[2-(5-Cloro-2-hidroxifenil)-etil]-3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilprop¡l}benzamida; 3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-propil}-? -[2-(4-hidroxifen¡l)-2-metilpropil]benzamida; 2-(3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}fenil)-/V-(tetrahidro-tiopiran-4-il)acetamida; ?/-(5-Cloro-2-hidroxibencil)-2-(3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4- hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}fenil)acetamida; y A/-{5-[(1 R)-2-((1 R)-2-{3-[3-(3,4-Dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-3- oxopropil]fenil}-1-metiletilamino)-1-hidroxiet¡I]-2-hidroxifenil}formamida. De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se prefieren generalmente los compuestos de fórmula (1 ) en la que el grupo (CH2)n-C(=O)Q1 está en la posición meta. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (1 ) incluyen las sales de adición de ácidos y bases de los mismos. Las sales de adición de ácidos adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, hidrogenofosfato, isotienato, D- y L-lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metiisulfato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrógenofosfato, fosfato/dihidrogenofosfato, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tanato, D- y -tartrato, 1-hidroxi-2-naftoato, tosilato y xinafoato. Las sales de bases adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y cinc. También pueden formarse hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales hemisulfato y hemicalcio. Para un análisis sobre sales adecuadas, véase "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use" por Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002). Las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (1 ) pueden prepararse mediante uno o más de tres procedimientos: (i) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (1 ) con el ácido o base deseado. (ii) retirando un grupo protector lábil a ácido o base de un precursor adecuado del compuesto de fórmula (1 ) o abriendo el anillo de un precursor cíclico adecuado, por ejemplo, una lactona o lactama, usando el ácido o base deseado; o (¡ii) convirtiendo una sal del compuesto de fórmula (1 ) en otra por reacción con un ácido o base apropiados o mediante una columna de intercambio iónico adecuada. Las tres reacciones se realizan típicamente en solución. La sal resultante puede precipitar y recogerse por filtración o puede recuperarse mediante la evaporación del disolvente. El grado de ionización de la sal resultante puede variar de completamente ionizada a casi no ionizada. Los compuestos de la invención pueden existir tanto en formas no solvatadas como solvatadas. El término 'solvato' se usa en este documento para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una cantidad estequiométrica de una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El término 'hidrato' se emplea cuando dicho disolvente es agua. Dentro del alcance de la invención se incluyen complejos tales como clatratos, complejos de inclusión fármaco-huésped en los que, en contraste con los solvatos mencionados anteriormente, el fármaco y el huésped están presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. También se incluyen los complejos del fármaco que contienen dos o más componentes orgánicos y/o inorgánicos que pueden estar en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos resultantes pueden ionizarse, ionizarse parcialmente o no ionizarse. Para un análisis de tales complejos, véase J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 por Haleblian (agosto de 1975). En lo sucesivo, todas las referencias a compuestos de fórmula (1 ) incluyen referencias a las sales, solvatos y complejos de los mismos y a solvatos y complejos de las sales de los mismos. Los compuestos de la invención incluyen compuestos de fórmula (1 ) como se han definido anteriormente en este documento, incluyendo todos los polimorfos y hábitos cristalinos de los mismos, profármacos e isómeros de los mismos (incluyendo isómeros ópticos, geométricos y tautoméricos) que se definen más adelante en este documento y compuestos marcados isotópicamente de fórmula (1).
Como se indica, los denominados "pro-fármacos" de los compuestos de fórmula (1 ) también están dentro del alcance de la invención. De esta manera, ciertos derivados de compuestos de fórmula (1 ) que pueden tener poca o ninguna actividad farmacológica por sí mismos pueden, cuando se administran en o sobre el cuerpo, convertirse en compuestos de fórmula (1 ) que tienen la actividad deseada, por ejemplo, por escisión hidrolítica. Tales derivados se denominan 'profármacos'. Puede encontrarse más información sobre el uso de profármacos en 'Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 4, ACS Symposium Series (T. Higuchi y W. Stella) y 'Bioreversible Carriers ¡n Drug Design', Pergamon Press, 1987 (ed. E. B Roche, American Pharmaceutical Association). Los profármacos de acuerdo con la invención pueden producirse, por ejemplo, reemplazando funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos de fórmula (1 ) con ciertos restos conocidos para los especialistas en la técnica como 'pro-restos' que se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs" por H. Bundgaard (Elsevier, 1985). Algunos ejemplos de profármacos de acuerdo con la invención incluyen: (i) cuando el compuesto de fórmula (1 ) contiene una funcionalidad ácido carboxílico (-COOH), un éster del mismo, por ejemplo, un compuesto en el que el hidrógeno de la funcionalidad ácido carboxílico del compuesto de fórmula (1) se reemplaza por alquilo (C-?-C8); (ii) cuando el compuesto de fórmula (1 ) contiene una funcionalidad alcohol (-OH), un éter del mismo, por ejemplo, un compuesto en el que el hidrógeno de la funcionalidad alcohol del compuesto de fórmula (1 ) se reemplaza por alcanoiloxi (C?-C6)-metilo; y (iii) cuando el compuesto de fórmula (1 ) contiene una funcionalidad amino primaria o secundaria (-NH2 o -NHR donde R ? H), una amida del mismo, por ejemplo un compuesto en el que, como puede ser el caso, uno o ambos hidrógenos de la funcionalidad amino del compuesto de fórmula (1 ) se reemplaza(n) por alcanoílo (C-I-C-IO). Otros ejemplos de grupos de reemplazamiento de acuerdo con los ejemplos anteriores y ejemplos de otros tipos de profármacos pueden encontrarse en las referencias mencionadas anteriormente. Además, ciertos compuestos de fórmula (1 ) pueden actuar por sí mismos como profármacos de otros compuestos de fórmula (1 ). También se incluyen dentro del alcance de la invención metabolitos de compuestos de fórmula (1 ), esto es, compuestos formados in vivo después de la administración del fármaco. Algunos ejemplos de metabolitos de acuerdo con la invención incluyen (i) cuando el compuesto de fórmula (1 ) contiene un grupo metilo, un derivado hidroximetilo del mismo (-CH3 -> -CH2OH): (ii) cuando el compuesto de fórmula (1 ) contiene un grupo alcoxi, un derivado hidroxi del mismo (-OR -> -OH); (iii) cuando el compuesto de fórmula (1 ) contiene un grupo amino terciario, un derivado amino secundario del mismo (-NR1R2 -> -NHR1 o -NHR2); (iv) cuando el compuesto de fórmula (1 ) contiene un grupo amino secundario, un derivado primario del mismo (-NHR1 -> -NH2); (v) cuando el compuesto de fórmula (1 ) contiene un resto fenilo, un derivado de fenol del mismo (-Ph -> -PhOH); y (vi) cuando el compuesto de fórmula (1 ) contiene un grupo amida, un derivado de ácido carboxílico del mismo (-CONH2 -> COOH). Los compuestos de fórmula (1) que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir en forma de dos o más estereoisómeros. Cuando un compuesto de fórmula (1) contiene un grupo alquenilo o alquenileno, son posibles isómeros geométricos cis/trans (o Z/E). Cuando los isómeros estructurales son interconvertibles mediante una barrera de baja energía, puede producirse isomería tautomérica ("tautomería"). Esto puede tomar la forma de tautomería de protones en compuestos de fórmula (1 ) que contienen, por ejemplo, un grupo imino, ceto u oxima, o la denominada tautomería de valencia en compuestos que contienen un resto aromático. De esto se entiende que un compuesto sencillo puede mostrar más de un tipo de isomería. Dentro del alcance de la presente invención se incluyen todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas tautoméricas de los compuestos de fórmula (1 ), incluyendo compuestos que muestran más de un tipo de isomería, y mezclas de uno o más de los mismos. También se incluyen sales de adición de ácidos o bases en las que el contraión está ópticamente activo, por ejemplo, ¡aí-lactato o /-lisina, o racémico, por ejemplo, d/-tartrato o /-arginina. Los isómeros cis/trans pueden separarse por técnicas convencionales bien conocidas para los especialistas en la técnica, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionada. Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o resolución del racemato (o del racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión (HPLC) quiral. Como alternativa, el racemato (o un precursor racémico) puede hacerse reaccionar con un compuesto ópticamente activo adecuado, por ejemplo, un alcohol, o, en el caso en el que el compuesto de fórmula (1 ) contiene un resto ácido o básico, un ácido o base tal como ácido tartárico o 1-feniletilamina. La mezcla diastereomérica resultante puede separarse por cromatografía y/o cristalización fraccionada y uno o los dos diastereoisoméros pueden convertirse en el/los enantiómero(s) puro(s) correspondiente(s) por medios bien conocidos para un especialista. Los compuestos quirales de la invención (y los precursores quirales de los mismos) pueden obtenerse en forma enantioméricamente enriquecida usando cromatografía, típicamente HPLC, sobre una resina asimétrica con una fase móvil compuesta por un hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, que contiene del 0 al 50% en volumen de isopropanol, típicamente del 2% al 20% y del 0 al 5% en volumen de una alquilamina, típicamente dietilamina al 0.1 %. La concentración del eluato proporciona la mezcla enriquecida. Los conglomerados estereoisoméricos pueden separarse por técnicas convencionales conocidas para los especialistas en la técnica - véase, por ejemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" por E. L. Eliel (Wiley, Nueva York, 1994). De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se prefiere generalmente el estereoisómero {R,R) de la fórmula mostrada a continuación, en la que R1 es hidrógeno y R2 es alquilo C-1-C4, preferiblemente metilo, y n y Q1 son como se han definido anteriormente: la presente invención incluye todos los compuestos marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables de fórmula (1 ) en la que uno o más átomos se reemplazan con átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que predomina en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos adecuados para inclusión en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, carbono, tales como 11C, 3C y 14C, cloro, tales como 36CI, flúor, tales como 18F, yodo, tales como 123l y 125l, nitrógeno, tales como 13N y 15N, oxígeno, tales como 150, 17O y 18O, fósforo, tales como 32P y azufre, tales como 35S. Ciertos compuestos de fórmula (1 ) marcados isotópicamente, por ejemplo, los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en los estudios de distribución en tejidos de fármacos y/o sustratos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir, 3H y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y sus fáciles medios de detección. La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, aumento de la semivida in vivo o reducción de los requerimientos de dosificación, y por lo tanto puede preferirse en algunas circunstancias. La sustitución con isótopos que emiten positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, puede ser útil en estudios de topografía de emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor del sustrato. Los compuestos de fórmula (1) marcados isotópicamente pueden prepararse generalmente mediante técnicas convencionales conocidas para los especialistas en la técnica o mediante procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos y Preparaciones que los acompañan usando reactivos apropiados marcados isotópicamente en lugar del reactivo no marcado empleado previamente. Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalización puede estar isotópicamente sustituido, por ejemplo, D2O, d6-acetona, d6-DMSO. Los compuestos de fórmula (1 ), sus sales farmacéuticamente aceptables y/o las formas derivadas, son compuestos farmacéuticamente activos valiosos, que son adecuados para la terapia y profilaxis de numerosos trastornos en los que está implicado el receptor ß2 o en los que el agonismo de este receptor puede inducir un beneficio, en particular las enfermedades alérgicas y no alérgicas de las vías respiratorias, pero también en el tratamiento de otras enfermedades tales como, pero sin limitación, las del sistema nervioso, parto prematuro, insuficiencia cardíaca congestiva, depresión, enfermedades inflamatorias y alérgicas de la piel, psoriasis, enfermedades proliferativas de la piel, glaucoma y en afecciones en las que es ventajoso reducir de la acidez gástrica, particularmente en ulceración gástrica y péptica. Los compuestos de la invención deseados para uso farmacéutico pueden administrarse en forma de productos cristalinos o amorfos. Pueden obtenerse, por ejemplo, en forma de lechos cortos sólidos, polvos o películas mediante procedimientos tales como precipitación, cristalización, liofilización, secado por pulverización o secado evaporativo. Para este propósito puede usarse secado por microondas o radiofrecuencia. Pueden administrarse solos o en combinación con uno o más compuestos distintos de la invención o en combinación con uno o más fármacos distintos (o como cualquier combinación de los mismos).
Generalmente, se administrarán en forma de una formulación junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente" se usa en este documento para describir cualquier ingrediente diferente del/de los compuesto(s) de la invención. La elección del excipiente dependerá en gran parte de factores tales como el modo de administración particular, el efecto del excipiente en la solubilidad y la estabilidad y la naturaleza de la forma de dosificación. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la liberación de compuestos de la presente invención y procedimientos para su preparación serán fácilmente obvios para los especialistas en la técnica. Tales composiciones y procedimientos para su preparación pueden encontrarse, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 19a Edición (Mack Publishing Company, 1995). Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral. La administración oral puede implicar tragar, de forma que el compuesto entre en el tracto gastrointestinal, o puede emplearse administración bucal o sublingual mediante la cual el compuesto entra directamente en el torrente circulatorio desde la boca. Las formulaciones adecuadas para administración oral incluyen formulaciones sólidas tales como comprimidos, cápsulas que contienen particulados, líquidos o polvos, grageas (incluyendo rellenas de líquido), gomas de mascar, multi- y nano-particulados, geles, solución sólida, liposoma, películas, óvulos, pulverizadores y formulaciones líquidas.
Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Tales formulaciones pueden emplearse en forma de cargas en cápsulas duras o blandas y comprenden típicamente un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas también pueden prepararse mediante la reconstitución de un sólido, por ejemplo, a partir de un sello. Los compuestos de la invención también pueden usarse en formas de dosificación de disolución rápida y disgregación rápida tales como las descritas en Expert Opinión in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, por Liang y Chen (2001 ). Para las formas de dosificación en comprimidos, dependiendo de la dosis, el fármaco puede constituir entre el 1 % en peso y el 80% en peso de la forma de dosificación, más típicamente entre el 5% en peso al 60% en peso de la forma de dosificación. Además del fármaco, los comprimidos contienen generalmente un disgregante. Los ejemplos de disgregantes incluyen almidón glicolato sódico, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa calcica, croscarmelosa sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato sódico. Generalmente, el disgregante comprenderá del 1% en peso al 25% en peso, preferiblemente del 5% en peso al 20% en peso de la forma de dosificación.
Generalmente se emplean aglutinantes para impartir cualidades cohesivas a una formulación en comprimidos. Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos también pueden contener diluyentes, tales como lactosa (monohidrato, monohidrato secado por pulverización, anhidro y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y fosfato calcico dibásico dihidrato. Los comprimidos también pueden comprender opcionalmente agentes tensioactivos, tales como laurilsulfato sódico y polisorbato 80, y deslizantes tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes, los agentes tensioactivos pueden comprender del 0.2% en peso al 5% en peso del comprimido, y los deslizantes pueden comprender del 0.2% en peso al 1 % en peso del comprimido. Los comprimidos también contienen generalmente lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, estearilfumarato sódico y mezclas de estearato de magnesio con laurilsulfato sódico. Los lubricantes comprenden generalmente del 0.25% en peso al 10% en peso, preferiblemente del 0.5% en peso al 3% en peso del comprimido. Otros posibles ingredientes incluyen anti-oxidantes, colorantes, agentes aromatizantes, conservantes y agentes que enmascaran el sabor. Los comprimidos ilustrativos contienen hasta aproximadamente el 80% de fármaco, de aproximadamente el 10% en peso a aproximadamente el 90% en peso de aglutinante, de aproximadamente el 0% en peso a aproximadamente el 85% en peso de diluyente, de aproximadamente el 2% en peso a aproximadamente el 10% en peso de disgregante y de aproximadamente el 0.25% en peso a aproximadamente el 10% en peso de lubricante. Las mezclas de comprimidos pueden comprimirse directamente o mediante un rodillo para formar los comprimidos. Como alternativa, las mezclas de comprimidos o porciones de mezclas pueden granularse en estado húmedo, seco o fundido, congelarse fundidas o extrudirse antes de la compresión. La formulación final puede comprender una o más capas y puede recubrirse o no recubrirse; incluso puede encapsularse. La formulación de comprimidos se analiza en Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1 , por H. Lieberman y L. Lachman (Marcel Dekker, Nueva York, 1980). Las películas orales consumibles para uso humano o veterinario son formas de dosificación de película fina típicamente flexibles solubles en agua o hinchables en agua que pueden disolverse rápidamente o ser mucoadhesivas y comprenden típicamente un compuesto de fórmula (1 ), un polímero formador de película, un aglutinante, un disolvente, un humectante, un plastificador, un estabilizante o emulsionante, un agente modificador de la viscosidad y un disolvente. Algunos componentes de la formulación pueden desempeñar más de una función.
El compuesto de fórmula (1) puede ser soluble o insoluble en agua. Un compuesto soluble en agua comprende típicamente del 1 % en peso al 80% en peso, más típicamente del 20% en peso al 50% en peso de los solutos. Los compuestos menos solubles pueden comprender una proporción mayor de la composición, típicamente hasta el 88% en peso de los solutos. Como alternativa, el compuesto de fórmula (1 ) puede estar en forma de perlas multiparticuladas. El polímero formador de película puede seleccionarse entre polisacáridos naturales proteínas o hidrocoloides sintéticos y está presente típicamente en el intervalo del 0.01 al 99% en peso, más típicamente en el intervalo del 30 al 80% en peso. Otros posibles ingredientes incluyen anti-oxidantes, colorantes, aromatizantes y potenciadores del sabor, conservantes, agentes estimulantes salivares, agentes refrigerantes, co-disolventes (incluyendo aceites), emolientes, agentes de carga, agentes anti-espumantes, tensioactivos y agentes que enmascaran el sabor. Las películas de acuerdo con la invención se preparan típicamente por secado evaporativo de películas acuosas finas recubiertas sobre un soporte o papel desprendible. Esto puede realizarse en un horno o túnel de secado, típicamente un secador recubridor combinado, o por lioifilización o secado al vacío. Las formulaciones sólidas para administración oral pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, en pulsos, controlada, dirigida y programada. Las formulaciones de liberación modificada adecuadas para los propósitos de la invención se describen en la Patente de Estados Unidos N° 6.106.864. Los detalles de otras tecnologías de liberación adecuadas tales como dispersiones de alta energía y partículas osmóticas y recubiertas se encontrarán en Pharmaceutical Technology On-line, 25 (2), 1-14, por Verma y col. (2001 ). El uso de la goma de mascar para conseguir la liberación controlada se describe en el documento WO 00/35298. Los compuestos de la invención también pueden administrarse directamente en el torrente circulatorio, en el músculo o en un órgano interno. Los medios adecuados para administración parenteral incluyen vía intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraestemal, intracraneal, intramuscular y subcutánea. Los dispositivos adecuados para administración parenteral incluyen inyectores con aguja (incluyendo microaguja), inyectores sin aguja y técnicas de infusión. Las formulaciones parenterales son típicamente soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes tamponantes (preferiblemente a un pH de 3 a 9), pero, para algunas aplicaciones, pueden formularse más adecuadamente en forma de una solución estéril no acuosa o en forma de una forma seca para usarse junto con un vehículo adecuado tal como agua estéril sin pirógenos. La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, por liofilización, puede realizarse fácilmente usando técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas para los especialistas en la técnica. La solubilidad de los compuestos de fórmula (1 ) usados en la preparación de soluciones parenterales puede aumentarse mediante el uso de técnicas de formulación apropiadas, tales como la incorporación de agentes que mejoran la solubilidad. Las formulaciones para administración parenteral pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, en pulsos, controlada, dirigida y programada. De esta manera, los compuestos de la invención pueden formularse en forma de un sólido, semi-sólido o líquido tixotrópico para la administración en forma de un depósito implantado que proporciona la liberación modificada del compuesto activo. Los ejemlpos de tales formulaciones incluyen stents recubiertos con fármaco y microesferas de ácido poli(c /-láctico-coglicólico) (PGLA). Los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía tópica en la piel o mucosa, es decir, por vía dérmica o transdérmica. Las formulaciones típicas para este propósito incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, polvos finos, vendajes, espumas, películas, parches cutáneos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendas y microemulsiones. También pueden usarse liposomas. Los vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Pueden incorporarse mejoradores de la penetración - véase, por ejemplo, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 por Finnin y Morgan (octubre de 1999). Otros medios de administración tópica incluyen liberación por electroporación, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis e inyección con microaguja o sin aguja (por ejemplo, Powderject™, Bioject™, etc.). Las formulaciones para administración tópica pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, en pulsos, controlada, dirigida y programada. Los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía intranasal o por inhalación, típicamente en forma de un polvo seco (solo, en forma de una mezcla, por ejemplo en una mezcla seca con lactosa, o en forma de una partícula de componentes mixtos, por ejemplo, mezclada con fosfolípidos, tales como fosfatidilcolina) a partir de un inhalador de polvo seco o en forma de una pulverización en aerosol a partir de un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador (preferiblemente un atomizador usando electrohidrodinámica para producir una neblina fina), o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, tal como 1.1.1.2-tetrafluoroetano o 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para el uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosano o ciclodextrina. El recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador contiene una solución o suspensión del compuesto o compuestos de la invención que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso o un agente alternativo adecuado para dispersar, solubilizar o extender la liberación del agente activo, un propulsor(es) como disolvente y un tensioactivo opcional, tal como trioleato de sorbitano, ácido oleico o un ácido oligoláctico. Antes de usar en una formulación en polvo seco o suspensión, el producto fármaco se microniza a un tamaño adecuado para la liberación por inhalación (típicamente menos de 5 micrómetros). Esto puede conseguirse mediante cualquier procedimiento de trituración adecuado, tal como trituración con chorro en espiral, trituración con chorro en lecho fluido, procesamiento del fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogeneización a alta presión o secado por pulverización. Las cápsulas (fabricadas, por ejemplo, a partir de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), envases blister y cartuchos para uso en un inhalador o insuflador pueden formularse para que contengan una mezcla en polvo del compuesto de la invención, una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador de la función tal como /-leucina, manitol o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o estar en forma del monohidrato, preferiblemente esto último. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa. Una formulación de solución adecuada para uso en un atomizador que usa electrohidrodinámica para producir una neblina fina puede contener de 1 µg a 20 mg del compuesto de la invención por actuación y el volumen de actuación puede variar de 1 µl a 100 µl. Una formulación típica puede comprender un compuesto de fórmula (1 ), propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro sódico. Los disolventes alternativos que pueden usarse en lugar de propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol. Pueden añadirse aromatizantes adecuados, tales como mentol y levomentol, o edulcorantes, tales como sacarina o sacarina sódica, a las formulaciones de la invención deseadas para administración inhalada/intranasal. Las formulaciones para administración inhalada/intranasal pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada usando, por ejemplo, PGLA. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, en pulsos, controlada, dirigida y programada. En el caso de inhaladores y aerosoles de polvo seco, la unidad de dosificación se determina mediante una válvula que libera una cantidad medida. Las unidades de acuerdo con la invención se adaptan típicamente para administrar una dosis medida o "puff' que contiene de 0.001 mg a 10 mg del compuesto de fórmula (1 ). La dosis diaria total estará típicamente en el intervalo de 0.001 mg a 40 mg que pueden administrarse en una única dosis o, más normalmente, en dosis divididas a lo largo del día. Los compuestos de fórmula (1 ) son particularmente adecuados para una administración por inhalación. Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía rectal o vaginal, por ejemplo, en forma de un supositorio, pesario o enema. La manteca de cacao es la base supositoria tradicional, pero pueden usarse diversas alternativas según sea apropiado. Las formulaciones para administración rectal/vaginal pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, en pulsos, controlada, dirigida y programada. Los compuestos de la invención también pueden administrarse directamente en el ojo u oído, típicamente en forma de gotas de una suspensión o solución micronizada en solución salina isotónica, estéril y de pH ajustado. Otras formulaciones adecuadas para administración ocular y aural incluyen pomadas, implantes biodegradables (por ejemplo, esponjas de gel absorbible, colágeno) y no biodegradables (por ejemplo, silicona), obleas, lentes y sistemas particulados o vesiculares, tales como niosomas o liposomas. Puede incorporarse un polímero tal como ácido poliacrílico reticulado, polialcohol vinílico, ácido hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa o metilcelulosa o un polímero heteropolisacárido, por ejemplo, goma de gelano, junto con un conservante, tal como cloruro de benzalconio. Tales formulaciones también pueden liberarse por iontoforesis. Las formulaciones para administración ocular/aural pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, en pulsos, controlada, dirigida y programada.
Los compuestos de la invención pueden combinarse con entidades macromoleculares solubles, tales como ciclodextrina y derivados adecuados de los mismos o polímeros que contienen polietilenglicol, con el fin de mejorar su solubilidad, velocidad de disolución, enmascaramiento del sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad para el uso en cualquiera de los modos de administración mencionados anteriormente. Se ha encontrado que los complejos de fármaco-ciclodextrina, por ejemplo, son generalmente útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración. Pueden usarse tanto complejos de inclusión como de no inclusión. Como alternativa a la complexación directa con el fármaco, la ciclodextrina puede usarse en forma de un aditivo auxiliar, es decir, en forma de un vehículo, diluyente o solubilizante. Las más usadas comúnmente para estos propósitos son alfa-, beta- y gamma-ciclodextrinas, ejemplos de los cuales pueden encontrarse en las Solicitudes de Patente Internacional N° WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148. Puesto que puede desearse administrar una combinación de compuestos activos, por ejemplo, para el propósito de tratar una enfermedad o afección particular, está dentro del alcance de la presente invención que dos o más composiciones farmacéuticas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de acuerdo con la invención, puedan combinarse convenientemente en forma de un kit adecuado para la coadministración de las composiciones. De esta manera, el kit de la invención comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, conteniendo al menos una de ellas un compuesto de fórmula (1 ) de acuerdo con la invención, y medios para retener de forma separada dichas composiciones, tales como un recipiente, frasco dividido o envase de lámina de aluminio dividido. Un ejemplo de tal kit es el familiar envase blister usado para envasar comprimidos, cápsulas y similares. El kit de la invención es particularmente adecuado para administrar formas de dosificación diferentes, por ejemplo parenteral, para administrar las composiciones separadas a intervalos de dosificación diferentes, o para valorar las distintas composiciones entre sí. Para ayudar a la conformidad, el kit comprende típicamente instrucciones para la administración y puede proporcionarse con un denominado sistema recordatorio. Para la administración a pacientes humanos, la dosis diaria total de los compuestos de la invención está típicamente en el intervalo de 0.001 mg a 5000 mg dependiendo, por supuesto, del modo de administración. Por ejemplo, una dosis diaria intravenosa puede requerir únicamente de 0.001 mg a 40 mg. La dosis diaria total puede administrarse en dosis sencillas o divididas y, según el criterio del médico, puede estar fuera del intervalo típico dado en este documento. Estas dosificaciones se basan en un sujeto humano medio que pesa de aproximadamente 65 kg a 70 kg. El médico será capaz de determinar fácilmente dosis para sujetos cuyo peso esté fuera de este intervalo, tales como niños y ancianos. Para evitar cualquier duda, las referencias en este documento a "tratamiento" incluyen referencias al tratamiento curativo, paliativo y profiláctico. De acuerdo con otra realización de la presente invención, los compuestos de fórmula (1), o sales, formas derivadas o composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, también pueden usarse en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales para coadministrarse a un paciente para obtener un resultado final terapéutico particularmente deseado tal como el tratamiento de procesos de enfermedad patofisiológicamente relevantes que incluyen, pero sin limitación (i) broncoconstricción, (¡i) inflamación, (iii) alergia, (iv) destrucción de tejidos, (v) signos y síntomas tales como dificultad para respirar, tos. El segundo y más agentes terapéuticos adicionales también pueden ser un compuesto de fórmula (1 ), o una sal, formas derivadas o composiciones farmacéuticamente aceptable del mismo, o uno o más agonistas de ß2 conocidos en la técnica. Más típicamente, el segundo y más agentes terapéuticos se seleccionarán entre una clase diferente de agentes terapéuticos. Como se usan en este documento, los términos "co-administración", "co-administrado" y "en combinación con" que se refieren a los compuestos de fórmula (1 ) y a uno o más de otros agentes terapéuticos, pretenden significar, y se refieren a e incluyen lo siguiente: • Administración simultánea de tal combinación de compuesto(s) de fórmula (1 ) y agente(s) terapéutico(s) a un paciente en necesidad de tratamiento, cuando tales componentes se formulan juntos en una forma de dosificación unitaria que libera dichos componentes sustancialmente al mismo tiempo a dicho paciente, • administración sustancialmente simultánea de tal combinación de compuesto(s) de fórmula (1) y agente(s) terapéutico(s) a un paciente en necesidad de tratamiento, cuando tales compuestos se formulan aparte de los demás en formas de dosificación separadas que se toman sustancialmente al mismo tiempo por dicho paciente, tras lo cual dichos componentes se liberan sustancialmente al mismo tiempo a dicho paciente, • administración secuencial de tal(es) compuesto(s) de combinación de fórmula (1 ) y agente(s) terapéutico(s) a un paciente en necesidad de tratamiento, cuando tales componentes se formulan aparte de los demás en formas de dosificación separadas que se toman en períodos de tiempo consecutivos por dicho paciente con un intervalo de tiempo significativo entre cada administración, tras lo cual dichos componentes se liberan sustancialmente en períodos de tiempo sustancialmente diferentes a dicho paciente; y • administración secuencial de tal combinación de compuesto(s) de fórmula (1 ) y agente(s) terapéutico(s) a un paciente en necesidad de tratamiento, cuando tales componentes se formulan juntos en una forma de dosificación unitaria que libera dichos componentes de manera controlada, tras lo cual se administran concurrente, consecutiva y/o solapadamente a la vez y/o en diferentes períodos de tiempo por dicho paciente, donde cada parte puede administrarse mediante la misma vía o mediante una vía diferente. Los ejemplos adecuados de otros agentes terapéuticos que pueden usarse junto con el/los compuesto(s) de fórmula (1 ), o sales, formas derivadas o composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyen, pero sin limitación: (a) inhibidores de 5-lipoxigenasa (5-LO) o antagonistas de proteínas que activan 5-lipoxigenasa (FLAP), (b) antagonistas de leucotrieno (LTRA) incluyendo antagonistas de LTB4, LTC4< LTD4 y LTE4, (c) antagonistas del receptor de histamina incluyendo antagonistas de H1 y H3, (d) agentes simpatomiméticos vasoconstrictores de los agonistas de los adrenoceptores a1 y a2 para uso descongestivo, (e) antagonistas del receptor muscarínico M3 o agentes anticolinérgicos, (f) inhibidores de PDE, por ejemplo, inhibidores de PDE3, PDE4 y PDE5, (g) teofilina, (h) cromoglicato sódico, (i) inhibidores de COX, inhibidores de COX-1 o COX-2 tanto selectivos como no selectivos (AINE), (j) glucocorticoesteroides orales e inhalados, (k) anticuerpos monoclonales activos contra entidades inflamatorias endógenas, (I) agentes anti factor de necrosis tumoral (anti-TNF-a), (m) inhibidores de moléculas de adhesión incluyendo antagonistas de VLA-4, (n) antagonistas del receptor de quinina-Bi y B2, (o) agentes inmunosupresores, (p) inhibidores de metaloproteasas de matriz (MMP), (q) antagonistas del receptor de taquiquinina NK-i, NK2 y NK3, (r) inhibidores de elastasa, (s) agonistas del receptor de adenosina A2a, (t) inhibidores de uroquinasa, (u) compuestos que actúan sobre receptores de dopamina, por ejemplo, agonistas de D2, (v) moduladores de la ruta NFicß, por ejemplo inhibidores de IKK, (w) moduladores de las rutas de señalización de citoquina, tales como MAP quinasa p38 o quinasa syk, (x) agentes que pueden clasificarse como mucolíticos o antitusivos, (y) antibióticos, (z) inhibidores de HDAC, y (aa) inhibidores de quinasa PI3. De acuerdo con la presente invención, se prefiere la combinación de los compuestos de fórmula (1 ) con: - agonistas de H3, - antagonistas del receptor muscarínico M3, - inhibidores de PDE4, - glucocorticoesteroides, - agonistas del receptor de adenosina A2a, - moduladores de las rutas de señalización de citoquina tales como quinasa p38 MAP o quinasa syk, o - antagonistas de leucotrieno (LTRA) incluyendo antagonistas de LTB4, LTC4, LTD4 y LTE4. De acuerdo con la presente invención, se prefiere adicionalmente la combinación de los compuestos de fórmula (1 ) con: - glucocorticoesteroides, en particular glucocorticoesteroides inhalados con efectos secundarios sistémicos reducidos, incluyendo prednisona, prednisolona, flunisolida, triamcinolona, acetonida, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, ciclesonida y furoato de mometasona, o - antagonistas del receptor muscarínico M3 o agentes anticolinérgicos incluyendo en particular sales ¡pratropio, a saber el bromuro, sales tiotropio, a saber el bromuro, sales oxitropio, a saber el bromuro, perenzepina y telenzepina.
Se ha de apreciar que todas las referencias de este documento a tratamiento incluyen tratamiento curativo, paliativo y profiláctico. La descripción que se muestra a continuación se refiere a las aplicaciones terapéuticas a las que pueden aplicarse los compuestos de fórmula (1 ). Los compuestos de fórmula (1) tienen la capacidad de interactuar con el receptor ß2 y por lo tanto tienen un gran intervalo de aplicaciones terapéuticas, como se describe con detalle a continuación, a causa del papel esencial que juega el receptor ß2 en la fisiología de todos los mamíferos. Por lo tanto, un aspecto adicional de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (1), o las sales, formas derivadas o composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, para uso en el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones en las que está implicado el receptor de ß2. Más específicamente, la presente invención también se refiere a compuestos de fórmula (1 ), o sales, formas derivadas o composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, para uso en el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones seleccionadas entre el grupo compuesto por: • asma de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular asma que es un miembro seleccionado entre el grupo compuesto por asma atópica, asma no atópica, asma alérgica, asma atópica bronquial mediada por IgE, asma bronquial, asma esencial, asma verdadera, asma intrínseca provocada por trastornos patofisiológicos, asma extrínseca provocada por factores medioambientales, asma esencial de causa desconocida o inaparente, asma no atópica, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma inducida por el ejercicio, asma inducida por alérgenos, asma inducida por el aire frío, asma ocupacional, asma infecciosa provocada por bacterias, hongos, protozoos o infección viral, asma no alérgica, asma incipiente, síndrome de respiración silbante en niños y bronquiolitis, • broncoconstricción crónica o aguda, bronquitis crónica, obstrucción leve de las vías respiratorias y enfisema, • enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías respiratorias que es un miembro seleccionado entre el grupo compuesto por neumonía eosinofíiica crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), COPD que incluye bronquitis crónica, enfisema pulmonar o disnea asociado o no asociado con COPD, COPD que se caracteriza por una obstrucción irreversible, progresiva de las vías respiratorias, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos (ARDS), exacerbación de la hiperreactividad de las vías respiratorias como consecuencia de otra terapia con fármacos y enfermedad de las vías respiratorias que se asocia con hipertensión pulmonar, • bronquitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular bronquitis que es un miembro seleccionado entre el grupo compuesto por bronquitis aguda, bronquitis laringotraqueal aguda, bronquitis araquídica, bronquitis catarral, bronquitis crupal, bronquitis seca, bronquitis asmática infecciosa, bronquitis productiva, bronquitis por estafilococos o estreptococos y bronquitis vesicular, » lesión pulmonar aguda, • bronquioectasis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular bronquioectasis que es un miembro seleccionado entre el grupo compuesto por bronquioectasis cilindrica, bronquioectasis saculada, bronquioectasis fusiforme, bronquioectasis capilar, bronquioectasis quística, bronquioectasis seca y bronquioectasis folicular. Un aspecto más de la presente invención también se refiere al uso de los compuestos de fórmula (1 ), o sales, formas derivadas o composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la fabricación de un fármaco que tiene una actividad agonista de ß2. En particular, la presente invención se refiere al uso de los compuestos de fórmula (1 ), o sales, formas derivadas o composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la fabricación de un fármaco para el tratamiento de enfermedades y/o afecciones mediadas por ß2, en particular las enfermedades y/o afecciones indicadas anteriormente. Como consecuencia, la presente invención proporciona un procedimiento particularmente interesante para tratar a un mamífero, incluyendo un ser humano, con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (1 ), o una sal, forma derivada o composición farmacéuticamente aceptable del mismo. Más precisamente, la presente invención proporciona un procedimiento particularmente interesante para el tratamiento de enfermedades y/o afecciones mediadas por ß2 en un mamífero, incluyendo un ser humano, en particular las enfermedades y/o afecciones indicadas anteriormente, que comprende administrar a dicho mamífero con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (1 ), sus sales farmacéuticamente aceptables y/o sus formas derivadas. Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la fórmula (1 ).
PREPARACIÓN 1 Ester etílico del ácido (3-etoxicarbonilmetilfenil)acético Se disolvió ácido 2.2'-(1 ,3-fenileno)diacético (10.0 g, 51 mmol) en etanol (100 ml) y la solución se trató gota a gota con cloruro de acetilo (2.5 ml). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 18 horas antes de dejarse enfriar y concentrarse al vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo (100 ml) y se extrajo con una solución de bicarbonato sódico (3 x 50 ml) y salmuera (3 x 50 ml). La fase orgánica se secó (MgSO4), se concentró al vacío y el residuo se trituró con pentano, produciendo el producto (11.8 g). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.31 (6H, t), 3.65 (4H, s), 4.20 (4H, c), 7.24-7.36 (4H, m); EMBR IEN m/z 251 [M+H]+ PREPARACIÓN 2 Acido (3-etoxicarbonilmetilfenil)acético Una solución de la preparación 1 (44.3 g, 177 mmol) y ácido 2,2'- (1 ,3-fenileno)diacético (59.2 g, 308 mmol) en etanol (24 ml) y dioxano (290 ml) se trató gota a gota con ácido clorhídrico (12 M, 4.9 ml, 58.8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 18 horas antes de dejarse enfriar y concentrarse a bajo volumen. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno (125 ml) y la suspensión resultante se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se recogió en agua y se basificó con bicarbonato sódico hasta pH neutro. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y la fase orgánica se separó y se lavó con una solución de bicarbonato sódico (5 x 30 ml) y salmuera (50 ml). Los extractos acuosos combinados se acidificaron a pH 3 con ácido clorhídrico 6 M y se extrajeron con éter dietílico (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El residuo se trituró con pentano, produciendo un sólido incoloro (10.8 g). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 1.25 (3H, t), 3.60 (2H, m), 3.63 (2H, m), 4.15 (2H, c), 7.18-7.32 (4H, m); EMBR IEN m/z 245 [M+Na]+ PREPARACIÓN 3 Acido r3-(2-hidroxi-2-metilpropil)fenipacético Se añadió gota a gota cloruro de metilmagnesio (51 ml de una solución 3 M en tetrahidrofurano, 153 mmol) a una solución agitada de la preparación 2 (11.6 g, 51 mmol) (International Journal of Peptide and Protein Research, 1987, 29 (3), 331) en tetrahidrofurano (300 ml) a 0°C en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche con la formación de un precipitado blanco denso y después se añadieron cuidadosamente agua (50 ml) y ácido clorhídrico 2 N (80 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (sulfato sódico) y el disolvente se retiró al vacío para formar el compuesto del título en forma de un aceite dorado (11.2 g). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.22 (6H, s), 2.75 (2H, s), 3.63 (2H, s), 7.12-7.30 (4H, m); EMBR IEN m/z 209 [M+H]+ PREPARACIÓN 4 Acido (3-{2-r(cloroacetil)amino1-2-metilpropil}fenil)acético Se añadió 2-cloroacetonitrilo (8.8 ml, 140 mmol) a una solución de la preparación 3 (16.0 g, 70 mmol) en ácido acético (33 ml) y se enfrió a 0°C. La solución resultante se trató con ácido sulfúrico concentrado (33 ml) y se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente. Después de 4 horas, la mezcla de reacción se vertió en hielo y se basificó con carbonato sódico sólido. La solución se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío, dando el producto del título en forma de un sólido incoloro (19.0 g). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.36 (6H, s), 3.02 (2H, s), 3.62 (2H, s), 3.95 (2H, s), 6.19 (1 H, m), 7.06-7.31 (4H,m); EMBR IEN m/z 282 [M-H]" PREPARACIÓN 5 Ester metílico del ácido f3-(2-am»no-2-metilpropil)fenipacético Una solución de la preparación 4 (5.1 g, 18 mmol), tiourea (1.6 g, 21 mmol) y ácido acético (18 ml) en etanol (80 ml) se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en etanol (150 ml), se saturó con cloruro de hidrógeno gaseoso y la solución resultante se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se concentró al vacío y se le añadieron acetato de etilo (200 ml) y una solución acuosa al 5% de carbonato sódico (200 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó (MgSO ) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por resina de intercambio catiónico fuerte (metanol y después una solución 2 M de amoniaco en metanol), dando un aceite amarillo (2.68 g). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.14 (6H, s), 2.68 (2H, s), 3.62 (2H, s), 3.69 (3H, s), 7.08-7.16 (3H, m), 7.23-7.27 (1 H, m); EMBR ¡EN m/z 222 [M+H]+ PREPARACIÓN 6 Ester metílico del ácido r3-(2-ferc-butoxicarbonilamino-2- metilpropil)fe?p?inacético Una solución de dicarboxilato de di-ferc-butilo (8.19 g, 38.0 mmol) en diclorometano (40 ml) se añadió a una solución de la preparación 5 (8.4 g, 38.0 mmol) y trietilamina (5.2 ml, 38.0 mmol) en diclorometano (60 ml) a 0-5°C. La mezcla se dejó calentar a TA y se agitó durante una noche. El disolvente se retiró y el residuo se trató con una solución de carbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 20 ml) y se secaron (Na2SO ). El producto se purificó por cromatografía (acetato de etilo al 0-80% en hexano), produciendo un aceite incoloro que se disolvió en éter dietílico (x 3) y se evaporó (10.1 g) 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.26 (6H, s), 1.46 (9H, s), 2.97 (2H, s), 3.60 (2H, s), 3.68 (3H, s), 4.26 (1H, sa), 7.05-7.07 (2H, m), 7.13-7.17 (1H, m), 7.22-7.26 (1H, m); EMBR IEN m/z 344 [M+Na]+ PREPARACIÓN 7 Acido r3-(2-ferc-butoxicarbonilamino-2-metilpropil)fen¡pacético La preparación 6 (7.45 g, 23.0 mmol), una solución de hidróxido sódico (5 M, 4.6 ml, 115 mmol), dioxano (30 ml) y agua (8 ml) se agitaron a TA durante 18 h. El disolvente se retiró y el material se disolvió en agua, se enfrió y se acidificó a pH 3 con ácido clorhídrico (2 M). El producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mi) y los extractos orgánicos se lavaron con salmuera (3 x 30 ml) y se secaron (Na2SO4). El aceite resultante se disolvió en éter dietílico y se evaporó, produciendo una goma incolora (7.0 g). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 1.23 (6H, s), 1.48 (9H, s), 2.96 (2H, s), 3.57 (2H, s), 7.04-7.06 (2H, m), 7.11-7.13 (1 H, m), 7.18-7.22 (1 H, m); EMBR IQPA m/z 308 [M+H]+ PREPARACIÓN 8 Ester ferc-butílico del ácido (2-f3-r(3,4- diclorobencilcarbamoil)metinfenil}-1,1-dimetii-etil)carbámico Se añadió 3,4-diclorobencilamina (1.30 ml, 9.76 mmol) a una solución de la preparación 7 (3.00 g, 9.76 mmol), hidroxibenzotriazol hidrato (1.50 g, 9.76 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilamínopropil)-3-etilcarbodiimida (1.87 g, 9.76 mmol) y trietilamina (4.07 ml, 11.2 mmol) y la solución resultante se agitó a TA durante 18 h. El disolvente se retiró y el material bruto se recogió en acetato de etilo (50 ml) y se lavó con agua (30 ml), una solución de carbonato sódico (2 x 30 ml), salmuera (30 ml), ácido clorhídrico (0.5 M, 2 x 30 ml) y salmuera (30 ml) y después se secó (Na2SO4). El sólido blanco resultante se trituró con éter dietílico (3.1 g). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.25 (6H, s), 1.45 (9H, s), 2.97 (2H, s), 3.62 (2H, s), 4.22 (1H, sa), 4.34 (2H, d), 5.78 (1H, sa), 6.99-7.01 (1H, dd), 7.04 (1 H, s), 7.07-7.09 (1 H, d), 7.12-7.14 (1 H, d), 7.22 (1 H, d), 7.27 (1 H, d), 7.32 (1 H, d); EMBR IQPA m/z 465 [M+H]+ PREPARACIÓN 9 Ester ferc-butflico del ácido (2-{3-f(3,4-dimetilber?cilcarbamoil)metinfenil>- 1.1-dimetil-etil)carbámico Se preparó usando el ácido de la Preparación 7 y el procedimiento descrito para la Preparación 8 y 3,4-dimetilbencilamina. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.19 (6H, s), 1.46 (9H, s), 2.20 (6H, d), 2.95 (2H, s), 3.59 (2H, s), 4.15 (1 H, sa), 4.32 (2H, d), 5.59 (1 H, sa), 6.86- 6.93 (2H, m), 7.02-7.06 (3H, m), 7.13-7.15 (1H, d), 7.23-7.27 (1 H, m); EMBR IQPA m/z 425 [M+H]+ PREPARACIÓN 10 2-r3-(2-Amino-2-metilpropil)fenil1-/V"(3,4-diclorobencil)acetamida La Preparación 8 (3.0 g, 6.50 mmol) en dioxano (5 ml) se trató con cloruro de hidrógeno (4 M en dioxano, 20 ml) y la solución resultante se dejó en agitación a TA durante 18 h. El disolvente se retiró y el compuesto se disolvió de nuevo en metanol (x 2) y se evaporó, después la goma resultante se suspendió en éter dietílico (x 2) y se evaporó, produciendo un sólido blanco (2.7 g). p.f. (acetato de etilo-metano I ) 214-216°C (desc.). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 1.33 (6H, s), 2.90 (2H, s), 3.59 (2H, s), 4.35 (2H, s), 7.13-7.19 (3H, m), 7.24-7.27 (1 H, m), 7.31-7.38 (2H, m), 7.42 (1 H, d); EMBR IEN m/z 365 [M+H]+ PREPARACIÓN 11 2-r3-(2-Amino-2-metilpropil)fenil]-/V-(3,4-dimetilbencil)acetamida Se preparó usando la amida de la Preparación 9 y el procedimiento descrito para la Preparación 10. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 1.32 (6H, s), 2.21 (6H, s), 2.89 (2H, s), 3.56 (2H, s), 4.29 (2H, s), 6.95-7.05 (3H, m), 7.14-7.16 (2H, m), 7.24- 7.26 (1 H, m), 7.31-7.35 (1 H, m); EMBR IEN m/z 325 [M+H]+ PREPARACIÓN 12 /V-f 2-Benciloxi-5-r(1 ?)-2-bromo-1 - terc- butildimetilsilaniloxi)etillfenil}formamida A una solución de A/-[2-benciloxi-5-(2-bromo-1- hidroxietil)fenil]formamida (Organic Process Research and Development 1998, 2, 96-99) (4.12 g, 11.8 mmol) en ?/,? -dimetilformamida (25 ml) a TA en una atmósfera de N2 se le añadieron cloruro de terc-butildimetilsililo (3.50 g, 23.2 mmol), imidazol (1.90 g, 27.9 mmol) y 4-(dimetilamino)p¡ridina (40 mg, 330 µmol). La solución resultante se agitó a TA durante una noche, el disolvente se retiró y el producto se recogió en acetato de etilo (70 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con agua (100 ml) y el extracto acuoso se extrajo con acetato de etilo (20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con ácido clorhídrico (2 M, 50 ml) y salmuera (100 ml) y se secaron (MgSO4). El material bruto se purificó por cromatografía (acetato de etilo al 5-25% en pentano), produciendo un aceite incoloro (5.7 g). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: de -0.08 a -0.05 (3H, m), 0.09-0.11 (3H, s), 0.89-0.90 (9H, m), 3.38-3.55 (2H, m), 3.78-3.84 (1 H, m), 5.06-5.11 (2H, m), 6.90-6.97 (1H, m), 7.03-7.12 (1H, m), 7.24 (m), 7.36-7.43 (5H, m), 7.67-7.78 (m), 7.88 (d), 8.74 (d); EMBR IQPA m/z 464/466 [M+H]+ PREPARACIÓN 13 2-(3-f2-r(2 ?)-2-(4-Benciloxi-3-formilaminofenil)-2-(terc-butil- dimetilsilaniloxi)etilamino]-2-metilpropii>fenil)-?/-(3,4- diclorobencil)acetamida La preparación 12 (500 mg, 1.08 mmol) y la preparación 10 (780 mg, 216 mmol) se calentaron y se agitaron a 90°C durante 24 h. Después de enfriar, el material se disolvió en metanol y se evaporó, el material se suspendió en éter dietílico y el precipitado se retiró por filtración. El filtrado se evaporó y el material se purificó por cromatografía (metanol al 0-5% en diclorometano) y después se suspendió en éter dietílico (x 3) y se evaporó, produciendo una espuma (425 mg). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d: de -0.20 a -0.18 (3H, m), de -0.04 a 0.00 (3H, m), 0.78-0.81 (9H, m), 1.01-1.03 (3H, m), 1.05 (3H, s a), 2.62-2.74 (3H, m), 2.83-2.88 (1 H, m), 3.52 (2H, d), 4.31 (2H, s), 4.68-4.71 (1 H, m), 5.17- 5.19 (2H, m), 7.00-7.23 (7H, m), 7.29-7.41 (5H, m), 7.44-7.49 (2H, m), 8.57 (s); EMBR IEN m/z 748 [M+H]+; EMAR C41H5?CI2N3O4Si 748.3099 [M+H]+ encontrado 748.3066.
PREPARACIÓN 14 2-f 3-{2 (2/?)-2-(4-Benciloxi-3-formilaminofeni0-2-( ferc-butil- dimetilsilaniloxi)etilamino1-2-metilpropil}fenil)-?/-(3,4- dimetilbenciQacetamida Se preparó usando la amida de la Preparación 13, el bromuro de la Preparación 12 y el procedimiento descrito para la Preparación 11. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: -0.17, -0.16 (3H, 2 x s), de -0.05 a - 0.01 (3H, m), 0.78-0.82 (9H, m), 0.97-1.01 (6H, m), 2.19 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.56-2.90 (4H, m), 3.54-3.63 (2H, m), 4.28-4.35 (2H, m), 4.67-4.74 (1 H, m), 5.06-5.09 (2H, m), 5.58-5.62 y 5.99-6.03 (1 H, m), 6.87-7.25 (9H, m), 7.35-7.44 (5H, m), 7.68-7.79 (1 H, m), 8.30 (d), 8.43 (d), 8.71 (s), 8.74 (s); EMBR IEN m/z 748 [M+H]+; EMAR C43H57N3O4S¡ 708.4191 [M+H]+encontrado 708.4156.
PREPARACIÓN 15 ?/-Bencil-2-(3-(2-r(2 ?)-2-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-(3-formilamino-4- hidroxifenil)etilamino1-2-metilpropil>fenil)acetamida La Preparación 13 (100 mg, 134 µimol) y paladio sobre carbono (al 10%, 20 mg) en metanol (10 ml) se hidrogenaron a 344,737 kPa (50 psi)/TA durante 6 h. La mezcla se filtró a través de un 'ayudante de filtro' y el disolvente se retiró. El material se suspendió en una solución de hidrogenocarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La fase orgánica se lavó con una solución de hidrogenocarbonato sódico y salmuera (2 x ml) y se secó (Na2SO ). El material resultante se suspendió en éter dietílico (x 3) y se evaporó, produciendo una película (24 mg). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d: -0.19 (3H, s), -0.02 (3H, s), 0.79 (9H, s), 1.04 (3H, s), 1.07 (3H, s), 2.62-2.89 (4H, m), 3.48-3.56 (2H, dd), 4.35 (2H, s), 4.61 (1 H, sa), 4.69-4.72 (1 H, m), 5.17-5.19 (2H, m), 6.79-6.85 (1 H, m), 6.91-6.94 (1H, m), 7.04-7.06 (1H, m), 7.11-7.28 (7H, m), 8.12 (1H, d), 8.27, 8.59 (1H, 2 x s); EMBR IEN m/z 590 [M+H]+; EMAR C34H47N3O4Si 590.3402 [M+H]+ encontrado 590.3409.
PREPARACIÓN 16 2-(3-(2-r(2 ?)-2-(terc-Butildimetilsilaniloxi)-2-(3-formilamino-4- hidroxifenil)etilaminol-2-metilpropil}fenil)-?/-(3,4-dimetilbencil)acetamida Se preparó usando la amida de la Preparación 14 y el procedimiento descrito para la Preparación 15. El producto se purificó por cromatografía (metanol al 0-3.5% en diclorometano + amoniaco al 0.3%), produciendo una espuma (85 mg). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d: de -0.20 a -0.18 (3H, m), -0.03-0.00 (3H, m), 0.79-0.81 (9H, m), 1.02-1.05 (6H, m), 2.19 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.61-2.73 (3H, m), 2.83-2.88 (1 H, m), 3.46 (2H, dd), 4.27 (2H, s), 4.65 (1 H, dd), 6.78-7.22 (8H, m), 8.12 (d), 8.27 (s), 8.59 (s); EMBR IEN m/z 618 [M+H]+; 1EMAR C36H5?N3O4Si 618.3722 [M+H]+ encontrado 618.3701.
PREPARACIÓN 17 (3-Bromofenil)acetato de metilo Se añadió lentamente cloruro de acetilo (0.7 ml, 9.3 mmol) a una solución de ácido (3-bromo-fenil)acético (20.0 g, 93 mmol) en metanol (500 ml) a 0°C en una atmósfera de nitrógeno y la reacción se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente durante un periodo de 5 horas. El disolvente se retiró al vacío y el aceite residual se disolvió de nuevo en diclorometano, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío, dando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (20.6 g). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d: 3.59 (2H, s), 3.70 (3H, s), 7.17- 7.24 (2H, m), 7.37-7.45 (2H, m); EMBR IEN m/z 253 [M+Naf PREPARACIÓN 18 f3-(2-Oxopropil)fenil]acetato de metilo Se agitaron juntos metóxido de tributilestaño (28.3 ml, 98 mmol), el producto de la preparación 17 (15.0 g, 65 mmol), acetato de isopropenilo (10.8 ml, 98 mmol), acetato de paladio (II) (750 mg, 3.30 mmol) y tri-orío-tolilfosfina (2.0 g, 6.5 mmol) en tolueno (75 ml) a 100°C durante 5 horas. Después de enfriar, la reacción se diluyó con acetato de etilo (150 ml) y una solución acuosa 4 M de fluoruro potásico (90 ml) y se agitó durante 15 minutos. La mezcla se filtró a través de Arbocel® y la fase orgánica se separó y se concentró al vacío. Después, el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con éter dietílico:pentano, de 0:100 a 25:75, seguido de diclorometano, dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido con un rendimiento del 94% (12.6 g). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d: 2.15 (3H, s), 3.61 (2H, s), 3.69 (5H, s), 7.10-7.13 (2H, m), 7.19 (1 H, d), 7.30 (1 H, t); EMBR IEN: m/z 229 [M+Na]+ PREPARACIÓN 19 Clorhidrato de r3-((2R)-2-ffl R)-1-feniletil1amino}propil)-fenipacetato de metilo Una solución del producto de la preparación 18 (8.5 g, 41.2 mmol), (ft)-a-met¡lbencilamina (4.8 ml, 37.2 mmol), triacetoxiborohidruro sódico (11.6 g, 56 mmol) y ácido acético (2.2 ml, 38 mmol) en diclorometano (400 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se interrumpió mediante la adición de una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (200 ml) y se dejó en agitación hasta que cesó la efervescencia. La fase acuosa se separó y se extrajo con diclorometano (100 ml). Después, la solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco, de 99:1 :0.1 a 95:5:0.5, dio una mezcla 4:1 de diastereómeros {R,R principal) en forma de un aceite amarillo pálido (8.71 g). El tratamiento con cloruro de hidrógeno (40 ml de una solución 1 M en metanol, 40 mmol) seguido de tres cristalizaciones sucesivas (diisopropiléter/metanol) dio el compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanco con un rendimiento del 50%, 5.68 g. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d: 1.18 (3H, d), 1.68 (3H, d), 2.60- 2.66 (1 H, m), 3.15-3.26 (1 H, m), 3.25-3.30 (1 H, m), 3.31 (3H, s), 3.62 (2H, s), 4.59 (1 H, c), 6.99-7.02 (2H, m), 7.17 (1 H, m), 7.25-7.28 (1 H, m), 7.48-7.52 (5H, m) EMBR IEN m/z 312[M+H]+ PREPARACIÓN 20 {3-f(2R)-2-Aminopropiflfenil}acetato de metilo Una solución del producto de la preparación 19 (7.69 g, 22 mmol) y formiato amónico (6.94 g, 110 mmol) se calentó a 75°C en presencia de hidróxido de paladio al 20% sobre carbono (2.00 g). Después de 90 minutos, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Arbocel® y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se repartió entre diclorometano (100 ml) y amoniaco 0.88 (100 ml) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (100 ml) y la solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro con rendimiento cuantitativo (4.78 g). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d: 1.06 (3H, d), 2.57-2.67 (2H, m), 3.05-3.12 (1 H, m), 3.63 (2H, s), 3.67 (3H, s), 7.09-7.13 (3H, m), 7.23-7.27 (1 H, t); EMBR IEN m/z 208 [M+H] PREPARACIÓN 21 (3-{(2 ?)-2-r(terc-Butoxicarbonil)amino1propil}fenil)acetato de metilo El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 20 y dicarboxilato de di-ferc-butilo, usando un procedimiento similar al de la preparación 6, en forma de un aceite amarillo con un rendimiento del 97%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d: 1.07 (3H, d), 1.43 (9H, s), 2.61 (1 H, dd), 2.81 (1 H, dd), 3.60 (2H, s), 3.69 (3H, s), 3.89 (1 H, sa), 4.36 (1 H, sa), 7.06-7.19 (3H, m), 7.22-7.27 (1 H, m); EMBR IQPA m/z 306 [M-HT PREPARACIÓN 22 Acido (3-{(2/?)-2-r(ferc-butoxicarbonil)amino1propil}fenil)acético Una mezcla de la preparación 21 (8.31 g, 27.1 mmol) y una solución de hidróxido de litio (1 M en agua, 54 ml, 54 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo acuoso se acidificó a pH 2 con ácido clorhídrico 2 M. Después, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 ml) y la solución orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo con un rendimiento del 82% (6.50 g) 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d: 1.07 (3H, d), 1.40 (9H, s), 2.61 (1 H, dd), 2.77-2.88 (1H, sa), 3.62 (2H, s), 3.89 (1 H, sa), 4.39 (1H, s a), 7.07-7.16 (3H, m), 7.22-7.27 (1 H, m); EMBR IQPA m/z 292 [M-H]' PREPARACIÓN 23 (3-{(2 ?)-2-f(terc-Butoxicarbonil)amino1propil>fenil)acetato de bencilo El producto de la preparación 22 (6.30 g, 21.5 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminoprop¡l)-3-et¡lcarbodiimida (4.14 g, 21.5 mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (3.30 g, 21.5 mmol) y trietilamina (4.85 ml, 43 mmol) se agitaron juntos en diclorometano (100 ml) durante 10 minutos a temperatura ambiente. Después, se añadió alcohol de bencilo (2.2 ml, 21.5 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (50 ml), se lavó con una solución de hidrogenocarbonato sódico (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite transparente con un rendimiento del 50%, 4.16 g. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d: 1.04 (3H, d), 1.44 (9H, s), 2.59 (1 H, dd), 2.81 (1 H, dd), 3.64 (2H, s), 3.87 (1 H, sa), 4.34 (1 H, sa), 5.13 (2H, s), 7.07-7.11 (2H, m), 7.13 (1 H, da), 7.22-7.27 (1 H, m), 7.29-7.38 (5H, m); EMBR IQPA m/z 382 [M-H]" PREPARACIÓN 24 {3-f(2R)-2-Aminopropinfenil>acetato de bencilo Se añadió cloruro de hidrógeno (4 M en dioxano, 5.43 ml, 21.72 mmol) a una solución del producto de la preparación 23 (4.16 g, 10.86 mmol) en dioxano (50 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con una solución de hidrogenocarbonato sódico (50 ml) y salmuera (50 ml). Después, la solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo con un rendimiento del 93% (2.85 g). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d: 1.09 (3H, d), 1.55 (2H, sa), 2.48 (1 H, dd), 2.66 (1 H, dd), 3.10-3.18 (1 H, m), 3.65 (2H, s), 5.17 (2H, s), 7.09-7.13 (2H, m), 7.14-7.18 (1 H, da), 7.24-7.38 (6H, m); EMBR IQPA m/z 284 [M-H]- PREPARACIÓN 25 (3-{(2R)-2-r((2 )-2-r4-(Benciloxi)-3-(formilamino)fenin-2-(rterc- butil(dimetil)silipoxi}etiOaminol-propil}fenil)acetato de bencilo El compuesto del título se preparó a partir de los productos de la preparación 12 y la preparación 24, usando un procedimiento similar al de la preparación 13, en forma de un aceite pardo con un rendimiento del 25%. EMBR IQPA m/z 667 [M+H]+ PREPARACIÓN 26 Acido (3-r(2/?)-2-(((2 ?)-2-pterc-i util(dimetil)silinoxi -2-r3-(formilamino)-4- hidroxifeninetil>amino)prop¡nfenil}acético El producto de la preparación 25 (851 mg, 1.27 mmol) y Pd al 10%/C (50 mg) se suspendieron en metanol y la mezcla se agitó a 413.685 kPa (60 psi) de gas hidrógeno, a temperatura ambiente durante 72 horas.
Después, la mezcla de reacción se filtró a través de Filter aid® y el filtrado se concentró al vacío, produciendo el producto del título en forma de una espuma parda con un rendimiento del 94%, 580 mg. ? RMN (400 MHz, CDCI3): d: -0.09 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.88 (9H, s), 1.12.1.24 (3H, 2 x d), 2.07-2.82 (2H, m), 2.99 (1 H, dd), 3.18 (1 H, dd), 3.60 (2H, s), 4.16-4.22 (1 H, m), 4.97-5.07 (1 H, m), 6.87 (1H, d), 6.99-7.32 (6H, m), 7.93 (s), 8.17 (d), 8.33 (s); EMBR IQPA m/z 487 [M+H]" PREPARACIÓN 27 2-{3-r(2R)-2- (2R)-2-{rferc-Butil(dimetinsilipoxi -2-r3-(formilamino)-4- hidroxifen¡petil}amino)prop¡nfenil>-?/-f4-(dimeti(amino)bencinacetamida Una mezcla del producto de la preparación 26 (100 mg, 206 µmol), hidroxibenzotriazol hidrato (32 mg, 206 µmol), clorhidrato de 1-(3-dimetiIaminopropil)-3-etilcarbodiimida (40 mg, 206 µmol) y trietilamina (58 µl, 412 µmol) en ?/,?/-dimetilformamida (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después, se añadió 4-(dimetilamino)bencilamina (31 mg, 206 µmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Después, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se diluyó con diclorometano, se lavó con una solución de hidrogenocarbonato sódico (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío, produciendo el compuesto del título en forma de una goma parda con un rendimiento del 10%, 131 mg. ? RMN (400 MHz, CDCI3): 0.17 (3H, s), 0.00 (3H, s), 0.83 (9H, s), 1.08 (3H, m), 2.80-3.00 (10H, m), 3.47 (1 H, m), 3.66 (2H, m), 4.23 (2H, m), 5.48 (1 H, m), 6.66 (1 H, d), 6.70-7.23 (10H, m), 7.97 (m), 8.27 (s); EMBR IQPA m/z 504 [M+HT PREPARACIONES 28 A 29 Los siguientes compuestos, de la fórmula general mostrada a continuación se prepararon a partir del producto de la preparación 26 y la amina apropiada, usando un procedimiento similar al descrito para la preparación 27. Las reacciones se controlaron por análisis cef y se agitaron a temperatura ambiente durante 18-72 horas.
PREPARACIÓN 28 JV-f4-(aminometil)fenipacetamida puede prepararse como se describe en J. Med. Chem. 46, 3116; 2003 PREPARACIÓN 29 4-(aminometil)benzamida puede prepararse como se describe en el documento WO 02085860 pág. 239 PREPARACIÓN 30 Acido r3-((2f?)-2-fr( 1 R)-? -feniletillamino}propil)fen¡pacético Se añadió una solución de hidróxido de litio (1 M en agua, 90 ml, 0 mmol) a una solución del producto de la preparación 19 (13.50 g, 43.5 mmol) en metanol (200 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, a la mezcla de reacción se le añadió ácido clorhídrico 1 M (90 ml) y el metanol se retiró al vacío. El precipitado resultante se retiró por filtración y se lavó con agua (20 ml) y una mezcla de etanol/éter dietílico, 20:80, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento del 91%, 11.8 g ? RMN (400 MHz, CD3OD) d: 1.16 (3H, d), 1.62 (3H, d), 2.66- 2.62 (1 H, m), 3.13-3.26 (2H, m), 3.46 (2H, s), 4.48-4.56 (1 H, c), 6.92 (1 H, d), 7.19 (1 H, s), 7.18-7.22 (2H, m), 7.45-7.52 (5H, m); EMBR IEN m/z 298 [M+H]+ PREPARACIÓN 31 yV-1-Adamant¡l-2-r3-((2 ?)-2-{r(1R)-1-feniletinamino)propil)feninacetamida Se añadieron 1-adamantilamina (5.44 g, 36.0 mmol) y trietilamina (15 ml, 108 mmol) a una solución del producío de la preparación 30 (10.7 g, 36.0 mmol) en diclorometano (200 ml). Después, se añadió hexafluorofosfato de 2-cloro-1 ,3-dimetilimidazolidinio (10.0 g, 36.0 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua y la solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0.88, 95:5:0.5, produjo el producto en forma de una espuma con rendimiento cuantitativo, 17.6 g. ? RMN (400 MHz, CD3OD) d: 0.89 (3H, d), 1.35 (3H, d), 1.65- 1 .75 (6H, m), 1.98 (6H, m), 2.04 (3H, m), 2.37-2.42 (1 H, dd), 2.65-2.74 (1 H, m), 2.95-3.00 (1 H, dd), 3.36 (2H, s), 3.98 (1 H, c), 6.89 (1 H, d), 6.98 (1 H, s), 7.09 (1 H, d), 7.17 (1 H, t), 7.22-7.27 (1 H, m), 7.30-7.38 (4H, m); EMBR IEN m/z 431 [M+H]+ PREPARACIÓN 32 ? -Adamantil-2-{3-r(2ff)-2-aminopropil1fenil}-acetamida El compuesto del título se preparó a partir de la preparación 31 , usando un procedimiento similar ai de la preparación 20, en forma de un sólido con un rendimiento del 92%. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d: 1.09 (3H, d), 1.66-1.72 (6H, m), 2.00 (6H, m), 2.03 (3H, m), 2.58-2.70 (2H, m), 3.10-3.16 (1 H, c), 3.40 (2H, s), 7.05-7.28 (4H, m); EMBR IEN m/z 327 [M+H]+ PREPARACIÓN 33 2-(3-((2 ?)-2-r((2 ?)-2-r3- Acetilamino)-4-(benciloxi)fen¡n-2-frterc- butil(dimetil)silipoxi}etil)aminolpropil}-fenil)-?/-1-adamantilacetamida Una mezcla de los productos de la preparación 12 (696 mg, 1.5 mmol) y la preparación 32 (978 mg, 3.0 mmol) en diclorometano (0.5 ml) se calentó a 90°C durante 5 minutos dejando evaporar el diclorometano. Después, la mezcla de reacción se calentó en forma de un fundido a 90°C durante 18 horas antes de enfriarse a temperatura ambiente. Después, el producto bruto se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con dicIorometano:metanol:amoniaco 0.88, 98:2:0.2, produciendo el compuesto del título en forma de una espuma pálida con un rendimiento del 59%, 630 mg. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d: -0.18 (3H, s), 0.00 (3H, s), 0.83 (9H, s), 1.05-1.08 (d, 3H), 1.66-1.72 (6H, m), 2.00 (6H, m), 2.02 (3H, m), 2.52-2.71 (3H, m), 2.84-2.96 (2H, m), 3.36-3.41 (2H, m), 4.68-4.72 (1 H, m), 5.20 (2H, s), 6.92-7.18 (6H, m), 7.30-7.50 (5H, m), 8.22 (m), 8.36 (s), 8.54 (s); EMBR IEN m/z 710 [M+M]+ PREPARACIÓN 34 /V-Adamantan-1-il-2-(3-(2-r(2 ?)-2-(((2 ?)-2-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-(3- formilamino-4-hidroxifenil)etilamino1propil}fenil)acetamida El compuesto del título se preparó a partir del producto de 33, usando un procedimiento similar al de la preparación 20, en forma de una espuma transparente con rendimiento cuantitativo. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d: -0.17 (3H, s), 0.00 (3H, s), 0.83 (9H, s), 1.04-1.06 (d, 3H), 1.69-1.70 (6H, m), 2.00 (6H, m), 2.03 (3H, m), 2.52-2.70 (3H, m), 2.88-2.94 (2H, m), 3.37-3.38 (2H, m), 4.64-4.69 (1 H, m), 6.92-7.18 (6H, m), 8.00 (1 H, d), 8.30 (s), 8.56 (s); EMBR IEN m/z 620 [M+H]+ PREPARACIÓN 35 1-(3-BromofeníQ-2-metilpropan-2-ol Se añadió lentamente bromuro de metilmagnesio (solución 3 M en éter dietílico, 51.6 ml, 155 mmol) a una solución de 1-(3-bromo-fenil)propan-2-ona (15.0 g, 70 mmol) en éter dietílico seco (200 ml) a 0°C y la mezcla se agitó durante 3 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió de nuevo a 0°C y se inactivo lentamente con una solución saturada acuosa de cloruro amónico. La solución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. Después, el aceite amarillo residual se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con diclorometano:pentano:metanol, 90:5:5, produciendo un aceite amarillo pálido con un rendimiento del 83%, 13.26 g. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 1.22 (6H, s), 1.42 (1 H, sa), 2.74 (2H, s), 7.15 (2H, m), 7.40 (2H, m) PREPARACIÓN 36 ?H2-(3-Bromofenil)-1.1-dimetiletip-2-cloroacetamida Se añadió cloroacetonitrilo (6.63 ml, 105 mmol) a una solución agitada del producto de la preparación 35 (12.0 g, 52.0 mmol) en ácido acético (25 ml) a temperatura ambiente. La solución resultante se enfrió a 0°C y se le añadió ácido sulfúrico concentrado (25 ml) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 10°C. La solución resultante se dejó en agitación durante 1 hora y después se vertió en hielo y se basificó mediante la adición de carbonato potásico sólido. El producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 ml) y la solución orgánica combinada se lavó con agua (50 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido naranja con rendimiento cuantitativo, 16.08 g. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 1.37 (6H, s), 3.02 (2H, s), 3.94 (2H, s), 6.17 (1 H, s a), 7.08-7.03 (1H, d), 7.10-7.13 (1 H, t), 7.26 (1H, s), 7.39-7.32 (1 H d,); EMBR IEN m/z 306 [M+H]+; Microanálisis: C12H15BrCINO requiere: C 47.32; H 4.96; N 4.60; Encontrado C 47.26; H 4.87; N 4.65 PREPARACIÓN 37 2-(3-Bromofenil)-1.1-dimetiletilarnina Una solución del producto de la preparación 36 (32.0 g, 105 mmol), tiourea (9.60 g, 126 mmol) y ácido acético (50 ml) en etanol (250 ml) se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró al vacío, se basificó usando una solución acuosa de hidróxido sódico (1 M, 450 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 500 ml). La solución orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite negro con un rendimiento del 96%, 23 g. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 1.12 (6H, s), 1.84 (2H, sa), 2.62 (2H, s), 7.16-7.08 (2H, m), 7.36-7.32 (2H, m); EMBR IEN m/z 228 [M+H]+ PREPARACIÓN 38 Ester terc-butílico del ácido [2-(3-bromofenil)-1.1-dimetiletincarbámico El producto de la preparación 37 (5.0 g, 22 mmol) se trató con dicarbonato de di-íerc-butilo (5.26 g, 24 mmol) en diclorometano (50 ml) y se agitó durante 20 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua (50 ml) y la solución orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó usando una columna de intercambio catiónico (metanol seguido de amoniaco 2 M en metanol), seguido de purificación por cromatografía ultrarrápida de columna en gel de sílice eluyendo con diclorometano, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite pardo con rendimiento cuantitativo, 7.23 g. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 1.27 (6H, s) 1.50 (9H, s), 2.97 (2H, s), 4.24 (1 H, s a), 7.05 (1 H, d), 7.15-7.11 (1 H, t), 7.30 (1 H, s), 7.35 (1 H, d); EMBR IEN m/z 350 [M+NH4]+ PREPARACIÓN 39 3-{2-r(ferc-Butoxicarboni0aminol-2-metilpropil}benzoato de bencilo Una solución del producto de la preparación 38 (3.9 g, 12 mmol), [1.1'-¿>/s(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (1.00 g, 1.3 mmol) y trietilamina (3.3 ml, 24 mmol) en alcohol bencílico (60 ml) se calentó a 100°C a 689.475 kPa (100 psi) de monóxido de carbono durante 5 horas. Después, la mezcla de reacción enfriada se filtró a través de Arbocel® y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con una solución de hidrogenocarbonato sódico (50 ml) y salmuera (2 x 50 ml). Después, la solución orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío, dando un aceite oscuro. Este aceite se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con de 100:0 a 84:16 de hexano:acetato de etilo, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido con un rendimiento del 61%, 2.81 g. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 1.25 (6H, s), 1.45 (9H, s), 3.05 (2H, s), 4.22 (1 H, sa), 5.35 (2H, s), 7.32-7.48 (7H, m), 7.86 (1 H, s), 7.93-7.97 (1H, m) PREPARACIÓN 40 Clorhidrato de 3-(2-amino-2-metilpropil)benzoato de bencilo El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 39, usando un procedimiento similar al de la preparación 24, en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 91 %. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d: 1.33 (6H, s), 2.98 (2H, s), 5.37 (2H, s), 7.31-7.53 (7H, m), 7.93 (1 H, s), 8.00-8.04 (1 H, m); EMBR IQPA m/z 284 [M+H]+ PREPARACIÓN 41 3-f2-r((2/?)-2-r4-(Benciloxi)-3-(formilamino)fenin-2-(rterc- butil(dimetil)silinoxi}etil)amino1-2-metilpropil>benzoato de bencilo Una mezcla del producto de la preparación 40 (1.81 g, 6.38 mmol), preparación 12 (2.96 g, 6.38 mmol) y carbonato potásico (1.76 g, 12.8 mmol) en dimetiisulfóxido (10 ml) se calentó a 95°C durante 40 horas. Después, la mezcla de reacción enfriada se diluyó con agua (250 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La solución orgánica combinada se lavó con una solución de hidrogenocarbonato sódico (50 ml) y salmuera (2 x 50 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró a! vacío, dando un aceite naranja. Este aceite se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con diclorometano:hexano, 50:50, seguido de diclorometano:metanol, de 100:0 a 98:2. Las fracciones apropiadas se evaporaron a presión reducida y el residuo se purificó de nuevo por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con dicIorometano:metanol, de 100:0 a 98:2, dando una goma amarilla. La goma se destiló azeotrópicamente con éter dietílico (x 3), produciendo el compuesto del título en forma de una goma amarilla con un rendimiento del 20%, 0.83 g. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d: de -0.15 a -0.17 (3H, m), -0.03 (3H, s), 0.79-0.82 (9H, s), 1.01 (3H, s), 1.04 (3H, s), 2.62-2.86 (4H, m), 4.66- 4.74 (1 H, m), 5.06-5.07 (2H, m), 5.36 (2H, s), 6.88 (1 H, d), 7.01-7.05 (1 H, m), 7.27-7.50 (12H, m), 7.74 (1 H, m), 7.87-7.96 (2H, m), 8.39 (s), 8.40 (s), 8.76 (s), 8.78 (s); EMBR IQPA m/z 667 [M+H]' PREPARACIÓN 42 Acido 3-r2-({(2f?)-2-{rferc-butil(dimet?l)sil¡noxi -2-r3-(formilamino)-4- hidroxifenilletil}amino)-2-metilpropir| benzoico El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 41 , usando un procedimiento similar al de la preparación 26. Después, el producto en bruto se destiló azeotrópicamente con éter dietílico (x 3), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido con un rendimiento del 97%. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d: -0.12 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.81 (9H, s), 1.24 (6H, s), 2.98 (2H, dd), 3.26-3.30 (2H, m), 4.91 (1 H, í), 6.89 (1 H, d), 7.02 (1 H, m), 7.37-7.49 (2H, m), 7.85 (1 H, sa), 7.93-7.96 (1 H, d), 8.11 (s, 1 H), 8.32 (s), 8.61 (s); EMBR IEN m/z 487 [M+H]' PREPARACION 43 (4-Hidroxi-2,5-dirhetilfenil)acetonitrílo Una solución de (4-metoxi-2,5-dimetilfenil)acetonitrilo (0.5 g, 2.9 mmol) en diclorometano (10 ml) se enfrió a -80°C y se trató con tribromuro de boro (1 M en diclorometano, 14.3 ml, 14.3 mmol). La mezcla de reacción se agiíó a -80°C duranfe 30 minutos más y después se dejó calentar a temperaíura ambieníe duraníe un periodo de 2 horas. La mezcla de reacción se interrumpió con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (20 ml) y la fase orgánica se separó. La solución orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío, produciendo un sólido pardo pálido. La purificación por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con de 20:80 a 33:67 de aceíato de etilo:pentano, produjo el compuesto del título en forma de un sólido incoloro en forma de una dispersión al 60% en aceite mineral, rendimiento, 0.28 g. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d: 2.13 (3H, s), 2.23 (3H, s), 3.66 (2H, s), 6.60 (1 H, s), 6.98 (1 H, s); EMBR IEN m/z 160 [M-H]' PREPARACION 44 (4-Hidroxi-2,3-dimetil-fenil)acetonitrilo El compuesto del título se preparó a partir de (4-metox¡-2,3-dimetil-fenil)aceíonitrilo usando un procedimiento similar al de la preparación 43, en forma de un sólido incoloro con un rendimiento del 94%. H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 2.20 (3H, s), 2.24 (3H, s), 3.62 (2H, s), 6.64 (1 H, d), 7.03 (1 H, d); EMBR IQPA m/z 160 [M-H]' PREPARACIÓN 45 (4-Hidroxi-3-metilfeniQacetonitrilo El compuesto del título se preparó a partir de (4-metoxi-3-metilfenil)acetonitrilo usando un procedimiento similar al de la preparación 43, en forma de un sólido amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 2.25 (3H, s), 3.65 (2H, s), 4.98 (1 H, sa), 6.76 (1 H, d), 7.01 (1 H, d), 7.07 (1 H, s); EMBR IEN m/z 146 [M-H]' PREPARACIÓN 46 4-(2-Aminoetil)-2,5"dimetilfenol Una solución del producío de la preparación 43 (0.28 g, 1.74 mmol) en eíanol (15 ml) se hidrogenó a 413,685 kPa (60 psi) sobre Níquel Raney® (0.1 g, al 50% p/p) duraníe 16 horas. Después, la mezcla de reacción se filíró y el disolveníe se retiró al vacío. El residuo se purificó usando una resina de intercambio catiónico, eluyendo con metanol y después con amoniaco 1 M en metanol, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d: 2.11 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.63- 2.67 (2H, m), 2.72-2.76 (2H, m), 6.54 (1H, s), 6.81 (1 H, s); EMBR IEN m/z 166 [M+H]+ PREPARACIÓN 47 4-(2-Amino-etil)-2,3-dimetil-fenol El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 44 usando un procedimiento similar al de la preparación 46, en forma de un sólido incoloro con un rendimiento del 95%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 6.78 (1H, d), 6.55 (1 H, d), 2.75-2.68 (4H, m), 2.19 (3H, s), 2.12 (3H, s); EMBR IQPA m/z 166 [M+H]+ PREPARACIÓN 48 4-(2-Aminoetil)-2-metilfenol El compuesto del íítulo se preparó a partir del producto de la preparación 45, usando un procedimiento similar al de la preparación 46, en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d: 2.15 (3H, s), 2.60-2.64 (2H, m), 2.79-2.83 (2H, m), 6.66 (d, 1 H), 6.82 (1 H, d), 6.90 (1 H, s); EMBR IEN m/z 152 [M+H]+ PREPARACIÓN 49 (3-Yodobencil)carbamato de terc-butilo Una suspensión de clorhidraío de 3-yodobencilamina (4.95 g, 18.4 mmol) en dicloromeíano (100 ml) se írató con írielilamina (3.1 ml, 22 mmol) y dicarbonato de di-íerc-butilo (4.40 g, 20 mmol) y la solución resultaníe se agitó a lemperaíura ambieníe duraníe 1.5 horas. Después, la mezcla de reacción se lavó con ácido clorhídrico 2 M (30 ml) y agua (30 ml), se secó sobre sulfaío sódico y se conceníró al vacío, produciendo el compueslo del íítulo en forma de un sólido incoloro con rendimiento cuantitativo, 6.43 g. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 1.46 (9H, s), 4.21-4.30 (2H, m), 4.79-4.89 (1H, sa), 7.06 (1H, dd), 7.25 (1H, d), 7.60 (1 H, d), 7.63 (1 H, s); EMBR IEN m/z 332 [M-H]" PREPARACIÓN 50 f(4'-Hidroxibifenil-3-il)metil]carbamato de terc-butilo Una solución del producto de la preparación 49 (0.75 g, 2.25 mmol), ácido 4-hidroxifenilbórico (0.62 g, 4.50 mmol) y cloruro de 1.1 '-5/'s(difeniifosfino)ferrocenilpaladio (II) (0.11 g, 0.14 mmol) en N,N-dimetilformamida (14 ml) se trató con una solución acuosa 2 M de carbonato sódico (4 ml) y la mezcla resultante se calentó a 80°C durante 16 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etikr.pentano, 25:75, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido cristalino rosa pálido con rendimiento cuantitativo, 0.73 g. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 1.47 (9H, s), 4.33-4.41 (2H, m), 4.87-4.94 (1 H, s a), 6.89 (2H, d), 7.21 (1H, d), 7.37 (1H, dd), 7.43-7.45 (4H, m); EMBR IEN m/z 298 [M-H]" PREPARACIÓN 51 Clorhidrato de 3'-(aminometil)bifenil-4-ol El producto de la preparación 50 (0.73 g, 2.43 mmol) se trató con ácido clorhídrico 4 M en dioxano (6.1 ml, 24.3 mmol) y la solución resultante se dejó en agiíación a íemperaíura ambienle durante 3 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido incoloro. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d: 4.17 (2H, s), 6.87 (2H, d), 7.34 (1 H, d), 7.45-7.50 (3H, m), 7.61 (1 H, d), 7.65 (1 H, s); EMBR IEN m/z 198 [M-H]" PREPARACIÓN 52 2-Hidroxi-1-naftamida Una solución de ácido 2-hidroxi-1-naftoico (5.0 g, 26.6 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (5.6 g, 29.2 mmol) y 1 -hidroxibenzotriazol (3.95 g, 29.2 mmol) en teírahidrofurano (70 ml) se agitó a íemperaíura ambieníe durante 30 minutos antes de la adición de amoniaco 0.88 (6 ml). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se diluyó con agua (80 ml) y se exfrajo con aceíato de etilo (4 x 80 ml). Los exíracíos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se conceníraron al vacío, dando un aceite naranja. La purificación del aceite por cromaíografía de columna en gel de sílice, eluyendo con dicloromeíano:meíanol:amoniaco 0.880, 95:5:0.5, produjo el compueslo del título en forma de un sólido rosa con un rendimiento del 37%, 1.83 g. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 6.11-6.35 (2H, sa), 7.17 (1 H, d), 7.36 (1 H, dd), 7.54 (1 H, dd), 7.79 (1 H, d), 7.84 (1 H, d), 8.22 (1 H, d), 11.70-1 1.88 (1 H, sa); EMBR IEN m/z 186 [M-H]" PREPARACIÓN 53 3,5-Dicloro-/V-etil-2-hidroxibenzamida El compuesto del título se preparó a partir de ácido 3,5-dicloro-2- hidroxibenzoico y etilamina, usando un procedimiento similar al de la preparación 52, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 1.28 (3H, t), 3.47-3.54 (2H, m), 6.29-6.36 (1 H, sa), 7.27 (1 H, d), 7.48 (1 H, d); EMBR IEN m/z 232 [M-H]' PREPARACIÓN 54 Clorhidrato de 4-(aminometil)-2,6-dimetilfenol Una solución de borano en tetrahidrofurano (1 M en tetrahidrofurano, 27.1 ml, 27.1 mmol) se añadió gota a gota a una solución de 3.5-dimetil-4-hidroxibenzonitrilo (1.0 g, 6.79 mmol) en tetrahidrofurano (70 ml) y la solución resultante se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se trató con ácido clorhídrico 6 N (20 ml) y se calentó a reflujo durante 30 minutos más. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperafura ambienfe y el disolvente se reíiró al vacío. El residuo se purificó usando una resina de intercambio caíiónico fuerte eluyendo con melanol seguido de amoniaco 2 M en mefanol, dando un aceiíe naranja. Después, este aceiíe se fraló con cloruro de hidrógeno 1 M en metanol (20 ml) y la mezcla de reacción se concentró al vacío, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido con rendimiento cuantiíaíivo, 1.12 g- 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 2.22 (6H, s), 3.75 (2H, s), 6.90 (2H, s).
PREPARACIÓN 55 Clorhidrato de 2-(aminometil)-4-clorofenoi El compuesto del tííulo se preparó a partir de 5-cloro-2-hidroxibenzoniírilo, usando un procedimienío similar al descriío para la preparación 54. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 4.08 (2H, s), 6.87 (1 H, d), 7.27 (1 H, d), 7.35 (1 H, s); EMBR IQPA m/z 156 [M-H]' PREPARACIÓN 56 Clorhidrato de 4'-(aminometil)bifenil-4-ol VC! El compuesío del tííulo se preparó a partir de 4'-hidroxibifenil-4- carbonitrilo, usando un procedimiento similar al de la preparación 54. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d: 4.10 (s, 2H), 6.83 (d, 2H), 7.44- 7.46 (m, 4H), 7.60 (d, 2H).
PREPARACIÓN 57 1 -(Aminometil)-2-naftol Una solución de borano en telrahidrofurano (19.23 ml de una solución 1 M, 19.23 mmol) se añadió gola a gola a una solución de la amida de la preparación 52 (0.90 g, 4.81 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) y después la reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La solución se enfrió, se trató con ácido clorhídrico 6 M (10 ml) y se calentó a reflujo durante 2 horas más. La suspensión resultante se enfrió a temperatura ambiente y el pH se ajustó a pH 9 mediante ia adición de amoniaco 0.88 y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La solución orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0.88, de 95:5:0.5 a 90:10:1, produjo el compuesto del título en forma de un sólido rosa con un rendimiento del 23%, 0.19 g. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d: 4.41 (2H, s), 7.07 (1 H, d), 7.23 (dd, 1H), 7.43 (1H, dd), 7.66 (1H, d), 7.72 (1H, d), 7.87 (1H, d); EMBR IEN m/z 174 [M+H]+ PREPARACIO 58 2,4-Dicloro-6-f(etilamino)metil]fenol Una solución del producto de la preparación 53 (0.77 g, 3.29 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se enfrió a 0°C y se trató con complejo de borano-tetrahidrofurano (1 M en tetrahidrofurano, 9.9 ml, 9.9 mmol). La solución resultante se dejó calentar a íemperalura ambiente duraníe 20 minuíos y después se caleníó a reflujo duraníe 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se ¡nacíivó mediante la adición de melanol. La solución resulíaníe se dejó caleníar a íemperaíura ambiente durante 2 horas y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en dicloromeíano (40 ml) y se lavó con agua (2 x 10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre sulfaío sódico y se redujo al vacío, dando un aceite incoloro. La purificación del aceiíe por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con meíanol:dic!oromelano, de 2:98 a 5:95 produjo el compuesío del íííulo en forma de un sólido incoloro con un rendimienío del 74%, 0.53 g. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 1.17 (3H, í), 2.72 (2H, c), 3.98 (2H, s), 6.86 (1 H, d).7.23(1 H, d).
PREPARACIONES 59 A 68 Los siguientes compuestos, de la fórmula general mostrada a coníinuación se prepararon a partir del producío de la preparación 42 y la amina apropiada, usando un procedimienío similar al descrito para la preparación 27. Las reacciones se conírolaron por análisis CCF y se agiíaron a temperaíura ambieníe durante 18-72 horas.
HN.. SI o PREPARACIÓN 60 Se purificó por cromaíografía en columna usando un cartucho Redisep® de 12 g, eluyendo con dicloromeíano:mefanol:amoniaco 0.88, 96:4:0.3 PREPARACIÓN 62 Se desfiló azeoírópicameníe de nuevo con éter dietílico (x 3), produciendo el producto deseado.
PREPARACIÓN 68 6-(aminometil)-2-nafla!enol puede prepararse como se describe en el documento US20040204455, pág. 19 PREPARACIÓN 69 3-r2-(((2 ?)-2-{rterc-Butil(dimetil)silil1oxi>-2-r3-(formilamino)-4- hidroxifeninetil}amino)-2°metilpropin-?/-r2-(4-hidroxifenil)-2- metilpropillbenzamida Se añadió clorhidraío de 4-(2-amino-1.1-dimeíileíil)fenol {Acta Chem. Scand. 8, 1203, 1207; 1954), (41 mg, 0.21 mmol) a una mezcla del producfo de la preparación 42 (100 mg, 0.21 mmol), hexafluorofosfato de O-(1H-benzoíriazol-1-il)-/V,?/J?/')A/'--teírameíiluronio (78 mg, 0.21 mmol) y trielilamina (35 µl, 0.4 mmol) en ?/,?/-dimetilformamida (3 ml) y la mezcla se agitó durante 18 horas a temperaíura ambieníe. Después, el disolvente se reíiró al vacío y el residuo se recogió en aceíaío de eíilo y se lavó con una solución saíurada de hidrogenocarbonato sódico (3 x 20 ml) y salmuera (3 x 20 ml). Después, la solución orgánica se secó sobre sulfaío sódico y se concentró al vacío, produciendo el compuesto del título en forma de una espuma parda con un rendimiento del 54%. EMBR IQPA m/z 634 [M+H]+ PREPARACIONES 70 A 76 Los siguientes compuesíos, de la fórmula general mostrada a confinuación se prepararon a partir del produelo de la preparación 42 y la amina apropiada, usando un procedimienío similar al descriío para la preparación 69. Las reacciones se controlaron por análisis CCF y se agitaron a temperatura ambiente durante 18-72 horas.
PREPARACIÓN 77 2,2'-(1,3-Fenileno)diacetato de dietilo Se añadió cloruro de acetilo (12.5 ml, 175 mmol) a una suspensión de ácido 2.2,-(1 ,3-fenileno)diacético (50.0 g, 260 mmol) en efanol (500 ml) y la solución resulíante se calentó a reflujo duraníe 16 horas. Después, la reacción se enfrió a íemperafura ambiente y el disolvente se reliró al vacío. El residuo se repartió entre una solución saíurada acuosa de hidrogenocarbonato sódico (300 ml) y aceíaío de eíilo (500 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con agua (200 ml) y salmuera (300 ml), se secó sobre sulfaío sódico y se conceníró al vacío, produciendo el compuesto del íííulo en forma de un aceite amarillo pálido con rendimienío cuaníiíafivo, 63.5 g- 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.31 (6H, í), 3.65 (4H, s), 4.20 (4H, c), 7.24-7.36 (4H, m); EMBR IEN m/z 251 [M+Hf PREPARACIÓN 78 Ester etilico del ácido f3-(2-oxo-propil)-fenil1-acético Una solución del diéster de la preparación 77 (44.3 g, 177 mmol) y ácido 2.2'-(1 ,3-fenileno)diacético (59.2 g, 308 mmol) en etanol (24 ml) y dioxano (290 ml) se trató gota a gota con ácido clorhídrico 12 M (4.9 ml, 58.8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 18 horas, se enfrió a temperaíura ambienle y se concentró al vacío. Después, la mezcla de reacción se diluyó con tolueno (125 ml) y la suspensión resultante se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se recogió en agua y se basificó con bicarbonato sódico hasta pH neutro. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y la fase orgánica se separó y se lavó con una solución de hidrogenocarbonato sódico (5 x 30 ml) y salmuera (50 ml). Los extractos acuosos combinados se acidificaron a pH 3 con ácido clorhídrico 6 M y se extrajeron con éter dietílico (3 x 30 ml). La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La trituración del residuo con pentano produjo el compuesto del título en forma de un sólido incoloro con un rendimiento del 27%, 10.8 g. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 1.25 (3H, t), 3.60 (2H, m), 3.63 (2H, m), 4.15 (2H, c), 7.18-7.32 (4H, m); EMBR IEN: m/z 245 [M+Na]' PREPARACIÓN 79 Acido r3-(2-hidroxi-2-metil-propil)-fenil1-acético Se añadió gota a gota cloruro de metilmagnesio (51 ml de una solución 3 M en tetrahidrofurano, 153 mmol) a una solución agitada del producto de la preparación 78 (11.6 g, 51 mmol) (International Journal of Peptide and Protein Research, 1987, 29(3), 331 ) en tetrahidrofurano (300 ml) a 0°C. Después, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche con la formación de un precipitado blanco denso y después se le añadieron cuidadosamente agua (50 ml) y ácido clorhídrico 2 N (80 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 ml). La solución orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite dorado con rendimiento cuantitativo, 11.2 g. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.22 (6H, s), 2.75 (2H, s), 3.63 (2H, s), 7.12-7.30 (4H, m); EMBR IEN m/z 209 [M+Hf PREPARACIÓN 80 Acido f3-f2-(2-cloro-acetilamino)-2-met¡l-propil]-feníl}-acético Se añadió 2-cloroacetonitrilo (8.8 ml, 140 mmol) a una solución del producto de la preparación 79 (16.0 g, 70 mmol) en ácido acético (33 ml). La solución resultante se enfrió a 0°C, se trató con ácido sulfúrico concentrado (33 ml) y la mezcla de reacción se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente. Después de 4 horas, la mezcla de reacción se vertió en hielo y se basificó con carbonato sódico sólido. La solución se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 ml) y la solución de los extractos orgánicos combinados se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío, produciendo el producto del título en forma de un sólido incoloro con un rendimiento del 96% 19.0 g. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.36 (6H, s), 3.02 (2H, s), 3.62 (2H, s), 3.95 (2H, s), 6.19 (1 H, m), 7.06-7.31 (4H, m); EMBR IEN m/z 282 [M-H]' PREPARACIÓN 81 Ester metílico del ácido f3-(2-amino-2-metil-propii)-fenill-acético Una solución del producto de ia preparación 80 (5.1 g, 18 mmol), tiourea (1.6 g, 21 mmol) y ácido acético (18 ml) en etanol (80 ml) se calentó a reflujo 16 horas. Después, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperafura ambieníe y se filíró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se disolvió en metanol (150 ml) y se saturó con cloruro de hidrógeno gaseoso. La solución resultante se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se repartió eníre aceíafo de eíilo (200 ml) y una solución acuosa al 5% de carbonaío sódico (200 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfaío de magnesio y se concenlró al vacío. El residuo se purificó medianíe una resina de intercambio caíiónico fuerte, eluyendo con meíanol seguido de una solución 2 M de amoniaco en meíanol, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo con un rendimiento del 67%, 2.68 g. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.14 (6H, s), 2.68 (2H, s), 3.62 (2H, s), 3.69 (3H, s), 7.08-7.16 (3H, m), 7.23-7.27 (1 H, m); EMBR IEN m/z 222 [M+Hf PREPARACIÓN 82 (3-{2-r(ferc-Butoxicarbonil)amino1-2-metHpropil}fenil) acetato de metilo El compuesto del título se preparó a partir del produelo de la preparación 81 , usando un procedimienío similar al de la preparación 49, produciendo el compueslo del título en forma de un aceite incoloro con un rendimiento del 81 %. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.25 (6H, s), 1.45 (9H, s), 2.95 (2H, s), 3.60 (2H, s), 3.70 (3H, s), 4.25 (1 H, sa), 7.02-7.06 (2H, m), 7.15 (1 H, d), 7.25 (1H, m); EMBR IEN m/z 344 [M+Na]+ PREPARACIÓN 83 Acido (3-(2-f(terc-butoxicarbonil)amino1-2-metilpropil>fenil)acético Se añadió una solución 5 M de hidróxido sódico (4.6 ml, 23 mmol) a una solución del producto de la preparación 82 (7.45 g, 23 mmol) en dioxano (30 ml) y agua (8 ml) y la mezcla se agitó a temperalura ambienle duraníe 18 horas. Después, la mezcla de reacción se concenlró al vacío y el residuo se disolvió en agua y se acidificó a pH 3 con ácido clorhídrico 2 M. Después, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml) y la solución orgánica combinada se lavó con salmuera (3 x 30 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío, dando un aceite. Después, este aceite se destiló azeotrópicamente con éter dietílico, produciendo el compuesto del tííulo en forma de una goma incolora con un rendimienío del 99%, 7.0 g. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.25 (6H, s), 1.50 (9H, s), 2.95 (2H, s), 3.55 (2H, s), 3.65 (s, 1H), 7.05 (2H, m), 7.10 (1 H, d), 7.20 (1 H, m), 7.25 (1 H, m) PREPARACIÓN 84 (3-{2-r(ferc-Butoxicarbonil)amino1-2-metilpropil}fenil)acetato de bencilo Se añadió carbonato de cesio (6.03 g, 18.6 mmol) a una solución del producto de la preparación 83 (5.7 g, 18.6 mmol) en ?/,?/-dimetilformamida (40 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida (80 ml), se trató con bromuro de bencilo (3.18 g, 18.6 mmol) y se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Después, la mezcla se filtró y se concentró al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo (60 ml), se lavó con salmuera (60 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido con un rendimiento del 76%, 5.6 g. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.25 (6H, s), 1.49 (9H, s), 2.98 (2H, s), 3.65 (2H, s), 4.30 (s, 1 H), 5.14 (2H, s), 7.06 -7.10 (2H, d), 7.15-7.20 (1 H, m), 7.22-7.39 (6H, m); EMBR IEN m/z 396 [M-H]" PREPARACIÓN 85 f3-(2-Amino-2-metilpropil)fenipacetato de bencilo Se añadió ácido trifluoroacético (30 ml) al producto de la preparación 84 (5.6 g, 14.1 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se diluyó con diclorometano (100 ml) y se basificó con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (300 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo con un rendimiento del 76%. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.10 (6H, s), 1.50 (9H, s), 2.64 (2H, s), 3.66 (2H, s), 5.13 (2H, s), 7.07 -7.12 (2H, d), 7.14-7.18 (1H, m), 7.22-7.38 (6H, m); EMBR IEN m/z 298 [M+Hf PREPARACIÓN 86 (3-{2-r((2/?)-2-r4-(benciloxi)-3-(formilamino)fenin-2-{fterc- butil(dimetil)sililloxi}etil)amino1-2-metilpropil)fenil)acetato de bencilo El compuesto del título se preparó a partir de los productos de la preparación 12 y la preparación 85, usando un procedimiento similar al de la preparación 13, con un rendimiento del 55%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: -0.20 (3H, m), -0.06 (3H, s), 0.78 (9H, s), 0.92 (3H, s), 0.95 (3H, s), 2.53-2.77 (4H, m), 3.57 (2H, s), 4.61-4.68 (1 H, m), 5.01-5.02 (2H, m), 5.06 (2H, s), 6.84-6.87 (1H, m), 6.97-7.36 (14H, m), 7.62-7.70 (1 H, m), 8.33-8.35 (1H, m), 8.34 (s), 8.67 (s), 8.70 (s); EMBR IEN m/z 681 [M+H]' PREPARACIÓN 87 Preparación 87: Acido (3-r2-(((2/?)-2-(rterc-Butil(dimetil)silinoxi>-2-r3- (formilamino)-4-hidroxifenil]etil}amino)-2-metilprop¡nfenil}acético El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 86, usando un procedimiento similar al de la preparación 26, con un rendimiento del 93%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: -0.06 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.88 (9H, s), 1.00 (3H, s), 1.04 (3H, s), 2.58-2.88 (4H, m), 3.58 (2H, s), 4.64-4.67 (1 H, m), 6.88-6.90 (1 H, m), 6.95-6.98 (1 H, m), 7.07-7.27 (5H, m), 8.04-8.05 (d), 8.25 (s), 9.55 (sa); EMBR lEN m/z 501 [M+H]" PREPARACIÓN 88 2-Cloro-/V-etil-5-hidroxibenzamida El compuesto del título se preparó a partir de ácido 2-cloro-5- hidroxibenzoico y etilamina, usando un procedimiento similar al usado para la preparación 52, en forma de un sólido incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 1.22 (3H, t), 3.42-3.49 (2H, m), 6.48-6.52 (1 H, m), 6.80 (1 H, dd), 7.13 (1 H, d), 7.38 (1 H, d); EMBR IEN m/z 200 [M+H]+ PREPARACIÓN 89 4-Cloro-3-f(etilamino)met¡nfenol El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 88 usando el procedimiento de la preparación 57, en forma de un sólido incoloro. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d: 1.15 (3H, t), 2.68 (2H, c), 3.79 (2H, s), 6.67-6.70 (1 H, m), 6.84 (1 H, d), 7.16 (1 H, d).
PREPARACIÓN 90 4-{fferc-Butil(dimetil)silinoxi>-2-clorobenzaldehído Una solución de 2-cloro-4-hidroxibenzaldehído (5.0 g, 32 mmol), cloruro de terc-butil(dimetil)sililo (5.3 g, 35 mmol), imidazol (2.9 g, 45 mmol) y ?,?/-dimetilam¡nopirid¡na (10 mg) en ?/,?/-dimetilformamida (40 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con pentano:acetato de etilo, de 75:25 a 67:33, produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro con un rendimiento del 75%, 6.50 g. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 0.25 (6H, s), 0.97 (9H, s), 6.80 (1H, dd), 6.87 (1 H, d), 7.84(1 H, d), 10.32 (1 H, s) PREPARACIÓN 91 ?H4-{rferc-Butil(dimetil)silil1oxi}-2-clorobencil)prop-2-en-1-am¡na Una solución del aldehido de la preparación 90 (6.50 g, 24.0 mmol) y alilamina (1.51 g, 26.4 mmol) en diclorometano (60 ml) se trató con triaceíoxiborohidruro sódico (7.6 g, 35.6 mmol) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió una solución saturada de bicarbonato sódico (50 ml) y la fase orgánica se separó. La solución orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó (sulfato sódico) y se concentró al vacío, dando un aceite amarillo. La purificación del aceite por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con pentano:acetato de etilo de 75:25 a 67:33, produjo el compuesto del íííulo en forma de un aceiíe incoloro con un rendimienío del 38%, 2.80 g. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 0.19 (6H, s), 0.97 (9H, s), 1.84 (1 H, sa), 3.26 (2H, d), 3.81 (2H, s), 5.12 (1H, dd), 5.20 (1 H, dd), 5.88-5.98 (1 H, m), 6.71 (1 H, dd), 6.85-6.86 (1 H, d), 7.24 (1 H, d); EMBR IEN m/z 312 [M+Hf PREPARACIÓN 92 (4-{fferc-Butil(dimetil)silinoxi}-2-clorobencil)amina Una solución del producto de la preparación 91 (2.8 g, 9.0 mmol), ácido dimefílbarbiíúrico (7.0 g, 45 mmol) y fefragy/s(tr¡fen¡lfosfina)paladio (0) (0.10 g, 0.08 mmol) en dicloromeíano (80 ml) se caleníó a reflujo duraníe 4 horas. Después, la solución enfriada se conceníró al vacío y el residuo se repartió enlre acéfalo de eíilo (50 ml) y una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico (50 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfaío sódico y se conceníró al vacío. La purificación del residuo por cromaíografía de columna en gel de sílice, eluyendo con dicloromefano:metanol:amoniaco 0.880, de 98:2:0 a 95:5:0.5, produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro con un rendimiento del 70%, 1.70 g. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 0.19 (6H, s), 0.97 (9H, s), 1.89 (2H, s), 3.85 (2H, s), 6.70 (1 H, dd), 6.85-6.86 (1 H, dd), 7.21 (1 H, d) PREPARACIÓN 93 a 95 Los siguientes compuesíos, de la fórmula general moslrada a coníinuación se prepararon a partir del producto de la preparación 87 y la amina apropiada, usando un procedimienío similar al descriío para la preparación 27. Las reacciones se conírolaron por análisis cef y se agiíaron a femperatura ambiente durante 18-72 horas.
PREPARACIÓN 96 2-(3-r2-(((2 ?)-2-(rferc-Butil(d¡metil)silinoxi>-2-r3-(formilamino)-4- hidroxifeninet?l}amino)-2-metilpropinfenil}-?/-(2-cloro-4- hidroxibenciQacetamida El compuesto del tííulo se preparó a paríir de los producios de las preparaciones 87 y 92 usando un procedimiento similar al de la preparación 27, en forma de una espuma parda con un rendimiento del 62%. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d: -0.19 (3H, s), -0.03 (3H, s), 0.79 (9H, s), 1.01-1.10 (6H, m), 2.62-2.76 (3H, m), 2.85 (1 H, m), 3.37-3.92 (2H, m), 4.34 (2H, s), 4.66 (1 H, m), 6.62 (1 H, m), 6.78-6.82 (2H, m), 6.91 (1 H, m), 7.02-7.23 (5H, m), 8.09-8.11 (1 H, m), 8.27 (s), 8.59 (s); EMBR IQPA m/z 640 [M+Hf PREPARACIÓN 97 2-(3-Bromofenil)-/V-(314-dimetilbenc¡l)acetamida El compuesto del título se preparó a partir de 3,4- dimetilbencilamina y ácido 3-bromofenilacético, usando un procedimiento similar al de la preparación 27, en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 93%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 2.20 (6H, s), 3.50 (2H, s), 4.30 (2H, d), 5.80 (1 H, s a), 7.60-7.80 (7H, m); EMBR IEN 332 [Mf PREPARACIÓN 98 V-(3,4-Dimetilbencil)-2-(3-r(E)-2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2 -isoindol-2- il)vinipfenil}acetamida El producto de la preparación 97 (5.0 g, 15 mmol), N-vinilflalimida (2.62 g, 15.1 mmol), tri-orfo-íolilfosfina (473 mg, 1.55 mmol), aceíaío de paladio (II) (98 mg, 0.4 mmol) y ?/,?/-diisopropileíilamina (30 ml, 172 mmol) en acetoniírilo (35 ml) se caleníaron a reflujo durante 16 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado se retiró por filtración. Después, el sólido se disolvió en diclorometano, se le añadió carbono activado y la solución se filtró a través de Celite®. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se recristalizó en diclorometano caliente/metanol, produciendo el compuesto del tííulo en forma de un sólido amarillo con un rendimienío del 55%, 3.5 g. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 2.20 (6H, s), 3.80 (2H, s), 4.30 (2H, d), 6.0 (1 H, sa), 6.90 (2H, m), 7.01 (1 H, m), 7.18 (1 H, m), 7.26-7.40 (4H, m), 7.56-7.61 (1 H, m), 7.75 (2H, m), 7.88 (2H, m) PREPARACIÓN 99 -(3,4-Dimetilbenc¡l)-2-f3-r2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-iso¡ndol-2- ¡PetipfeniDacetamida El producto de la preparación 98 (3.3 g, 7.7 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (1 g) se suspendieron en etanol y la mezcla se agitó a 344,737 kPa (50 psi) de gas hidrógeno, a temperaíura ambieníe duraníe 16 horas. Después, la mezcla de reacción se filíró a íravés de Arbocel®, lavando con etanol y el filtrado se concentró al vacío, produciendo el producto del título en forma de un sólido amarillo con un rendimiento del 52%, 1.7 g. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 2.20 (6H, s), 2.95 (2H, t), 3.60 (2H, s), 3.90 (2H, í), 4.39 (2H, d), 5.95 (1 H, sa), 6.90-7.20 (8H, m), 7.60-7.70 (3H, m) PREPARACIÓN 100 2-f3-(2-Aminoetil)feniH-?/-(3,4-dimetilbencil)-acetamida Se añadió hidrazina monohidrato (6 ml, 123.6 mmol) a una suspensión del producto de la preparación 99 (3.5 g, 8.2 mmol) en eíanol (125 ml) y la mezcla se calentó a reflujo duraníe 4 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió a íemperaíura ambieníe y se filíró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con diclorometano:melanol:amoniaco 0.88, 95:5:1 , produciendo el compuesío del íííulo con un rendimienío del 57%, 1.4 g. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d: 2.18 (6H, s), 2.73 (2H, m), 2.86 (2H, m), 3.50 (2H, s), 4.25 (2H, s), 6.87-7.25 (7H, m); EMBR IEN 297 [M+Hf PREPARACIÓN 101 2-(3-(2-r((2R)-2-r4-(Benciloxi)-3-(formilamino)fenip-2-(rterc- butiI(dimetil)s¡l¡noxi}etil)am¡no1etil}fenil)-/V-(3,4-dimetilbencil)acetamida El compuesto del tííulo se preparó a partir de los productos de la preparación 12 y de la preparación 100, usando un procedimienío similar al de la preparación 33, en forma de un aceite amarillo con un rendimiento del 37%. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d: -0.18 (3H, s), -0.03 (3H, s), 0.80 (9H, s), 2.20 (6H, m), 2.80 (4H, m), 3.40 (2H, m), 3.50 (2H, s), 4.25 (2H, s), 4.76 (1 H, m), 5.18 (2H, s), 6.85-7.45 (15H, m), 8.23 (s), 8.30 (s); EMBR IEN 680 [M+Hf PREPARACIÓN 102 2-(3-r2-({(2R)-2-frterc-butil(dimet¡psililloxi -2-r3-(formilamino)-4- hidroxifenil1etil}amino)etinfenil>-?/-(3,4-dimetilbencil)acetamida El compuesto del título se preparó a partir del producío de la preparación 101 , usando un procedimienío similar al de la preparación 20, en forma de una espuma blanca con un rendimiento del 83%. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d: -0.18 (3H, s), -0.05 (3H, s), 0.81 (9H, s), 2.18 (6H, m), 2.80 (4H, m), 3.29 (2H, m), 3.51 (2H, s), 4.25 (2H, s), 4.70 (1 H, m), 6.80 (1 H, d), 6.91 -7.20 (9H, m), 8.03 (s), 8.25 (s); EMBR IEN 590 [M+Hf PREPARACIONES 103 A 110 Los siguientes compuesíos, de la fórmula general mostrada a continuación se prepararon a partir del producto de la preparación 87 y la amina apropiada, usando un procedimiento similar al descrito para la preparación 27. Las reacciones se controlaron por análisis cef y se agitaron a temperatura ambienté durante 18-72 horas.
PREPARACIÓN 11 A 119 Se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (40 mg, 205 µmol) a una solución de la preparación 42 (100 mg, 206 µmol), hidroxibenzotriazol hidrato (32 mg, 205 µmol) y trietilamina (0.55 µl, 412 µmol) en diclorometano (2 ml) seguido de la amina (205 µmol) y la mezcla se agitó a temperaíura ambieníe duranle 18 horas. Después, el disolvente se reíiró al vacío y el residuo se diluyó con aceíato de etilo, se lavó con una solución de hidrogenocarbonato sódico (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó (Na2SO ) y se concentró al vacío, dejando una película que se suspendió en éter dietílico (x 3), produciendo una espuma.
PREPARACIÓN 122 ?/-f5-r(2/?)-2-f 2-f3-(10-Aza-triciclor6,3,1,0*2 ,7*1dodeca-2(7),3,5-trieno-10- carbonil)fenil1-1,1-dimetiletilamino>-1-(terc-butildimetilsilaniloxi)etin-2- hidroxifenil}formamida El compuesto del título se preparó con 10-aza-triciclo[6.3.1.0*2.7*]dodeca -2(7).3.5-írieno, usando un procedimienío similar al de la preparación 69. EMBR IQPA m/z 628 [M+Hf PREPARACIÓN 123 3-{2-r(2 )-2-(ferc-Butildimetilsilaniloxi)-2-(3-formilamino-4- hidroxifenil)etilamino1-2-metilpropil}-?/-f2-(5-cloro-2- hidroxifeniQetillbenzamida El compuesto del íííulo se preparó con 2-(2-aminoelil)-4-clorofenol, usando un procedimiento similar al de la preparación 69. EMBR IQPA m/z 640 [M+H]+ PREPARACIONES 124 A 128 La amina (412 µmol) se añadió a una mezcla de la preparación 42 (200 mg, 412 µmol), hidroxibenzoíriazol hidrato (63 mg, 412 µmol), clorhidrato de 1-(3-dimeíilaminopropil)-3-eíilcarbodiimida (79 mg, 412 µmol) y írietilamina (0.11 ml, 824 µmol) en diclorometano (2 ml) y la mezcla se agitó a temperafura ambieníe duraníe 18 horas. Después, el disolveníe se refiró al vacío y el residuo se diluyó con aceíato de etilo, se lavó con una solución de hidrogenocarbonato sódico (3 x 20 ml) y salmuera (3 x 20 ml) y se secó (MgSO ). El material en bruto se purificó por cromaíografía en gel de sílice, eluyendo con dicloromeíano:amoniaco 0.88, 99.7:0.3. Las fracciones apropiadas se evaporaron a presión reducida y el residuo se conceníró al vacío, la espuma blanca resulíaníe se suspendió en éter dietílico (x 3) y se evaporó.
PREPARACIÓN 129 Ester metílico del ácido 3-(2-oxo-propil)benzoico Meíóxido de íribuíilesíaño (80.3 ml, 279 mmol), 3-bromobenzoaío de meíilo (53.5 g, 249 mmol), aceíaío de isopropenilo (39.4 ml, 358 mmol), aceíaío de paladio (II) (2.6 g, 11.6 mmol) y íri-orfo-folilfosfina (7.1 g, 23.2 mmol) se agitaron juntos en tolueno (350 ml) a 100°C en una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. Después de enfriar, la reacción se trató con una solución de fluoruro potásico (4 M, 560 ml) y se agitó durante 2 horas. La mezcla resultante se diluyó con tolueno adicional (200 ml) y se filíró a íravés de Celile®, lavando la capa de filíro con aceíafo de efilo. La fase orgánica se separó, se secó (sulfato sódico) y se redujo al vacío. El residuo se purificó por cromatografía eluyendo con aceíaío de efilo:peníano de 10:90 a 20:80, dando el compuesto del tííulo (45.3 g) en forma de un aceite naranja. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 2.18 (3H, s), 3.75 (2H, s), 3.91 (3H, s), 7.43-7.37 (2H, m), 7.87 (1H, s), 7.95-7.93 (1 H, d); EMBR IEN m/z 215 [M+Na]+, 191 [M-H]'.
PREPARACIÓN Clorhidrato del éster metílico del ácido 3-r(2ff)-2-((1f?)-1- feniletilamino)propil]benzoico El compuesto del íífulo se preparó con la preparación 129, usando un procedimienío similar al de la preparación 19, dando el compueslo del tífulo (27.3 g) en forma de un sólido crisíalino incoloro. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d: 1.17-1.16, (3H, d), 1.71-1.69 (3H, d), 2.71-2.65 (1 H, dd), 3.25-3.19 (1 H, m), 3.43-3.38 (1 H, dd), 3.90 (3H, s), 4.68-4.63 (1 H, c), 7.35-7.33 (1 H, d), 7.45-7.42 (1 H, dd), 7.55-7.49 (5H, m), 7.75 (1 H, s), 7.92-7.90 (1 H, d).
PREPARACIÓN 131 {3-f(2 ?)-2-Aminoprop¡nfenil}acetato de metilo El compuesto del tííulo se preparó con la preparación 130, usando un procedimienío similar al de la preparación 20, dando el compuesío del íííulo (8.48 g) en forma de un aceite amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 1.14-1.12 (3H, d), 2.64-2.59 (1H, dd), 2.78-2.73 (1H, dd), 3.26-3.17 (1 H, m), 3.90 (3H, s), 7.38-7.34 (2H, m), 7.90-7.87 (2H, m); EMBR IEN m/z 194 [M+Hf.
PREPARACIÓN 132 Ester metílico del ácido 3-((2R)-2-terc- butoxicarbonilaminopropiDbenzoico Una mezcla de la preparación 131 (5.00 g, 26.0 mmol), dicarboxilato de de di-terc-butilo (6.22 g, 28.5 mmol) y carbonato ácido sódico (4.35 g, 52 mmol) se agifaron en una mezcla de 1.4-dioxano (100 ml) y agua (10 ml) duraníe 20 h. El disolveníe se reliró y el maíerial se repartió eníre aceíaío de elilo (200 ml) y ácido clorhídrico (2 M, 100 ml) y los exíractos orgánicos se lavaron con salmuera (100 ml) y se secaron (MgSO ). La retirada del disolvente dejó un sólido blanco (7.12 g, 93%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d: 1.09 (3H, d), 1.35 (9H, s), 2.73- 2.79 (2H, m), 3.76-3.83 (1H, m), 3.89 (3H, s), 6.54 (1 H, d), 7.26-7.46 (2H, m), 7.84-7.87 (2H, m); CLEM Tr 4.53 min m/z 294 [M+H]+ PREPARACIÓN 133 Acido 3-((2 ?)-2-terc-butoxicarbonilaminopropil)benzoico Una mezcla de la preparación 132 (7.10 g, 24.3 mmol) e hidróxido de litio (1.00 M, 50.0 ml, 50.0 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) se agitó duranle 20 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de eíilo (250 ml) y se acidificó a pH 2 con ácido clorhídrico (2 M). La fase acuosa se exírajo de nuevo con acetato de etilo (150 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (300 ml) y se secaron (MgSO ). La filtración y la retirada del disolvente dieron 5.53 g (82%) del compuesío del íííulo. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d: 1.10 (3H, d), 1.36 (9H, s), 2.82- 2.81 (2H, m), 3.77-3.84 (1 H, m), 7.35-7.45 (2H, m), 7.84-7.89 (2H, m); EMBR IQPA m/z 278 [M-H]' PREPARACIÓN 134 Ester bencílico del ácido 3-((2R)-2-terc- butoxicarbonilaminopropiQbenzoico Se añadió carbonato de cesio (6.50 g, 19.8 mmol) en agua (10 ml) a una solución de la preparación 133 (5.50 g, 19.8 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después, se añadió bromuro de bencilo (3.42 g, 19.8 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 h. Se añadió acetato de etilo (50 mi) y la suspensión se filtró y el filtrado se lavó con salmuera saturada (100 ml) y se secó (MgSO4). La filtración y la retirada del disolvente dejaron 7.20 g del compuesío del íítulo. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d: 1.09 (3H, d), 1.32 (9H, s), 2.74 (2H, d), 2.75-2.83 (1 H, m), 5.34 (2H, s), 7.29-7.40 (4H, m), 7.43-7.47 (3H, m), 7.85-7.90 (2H, m); EMBR IQPA m/z 270 [M-BOCf PREPARACIÓN 135 Ester bencílico del ácido 3-((2/?)-2-aminopropil)benzoico La Preparación 134 (7.20 g, 19.0 mmol) se trató con ácido trifluoroacéíico (35 ml) y la mezcla se dejó en agifación durante 20 h. El ácido trifluoroacéíico se reíiró al vacío y se añadió dicloromeíano (175 ml). La mezcla se basificó con hidrogenocarbonaío sódico sat. (150 ml) y se lavó con hidróxido sódico (1 M, 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (150 ml) y se secaron (MgSO ), dejando un aceite pardo (3.70 g, 72%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d: 1.04 (3H, d), 2.66 (2H, d), 3.05 (1 H, dt), 5.33 (2H, s), 7.28-7.44 (7H, m), 7.86-7.90 (2H, m); EMBR IQPA m/z 270 [M+Hf PREPARACIÓN 136 Ester bencílico del ácido 3-((2/?)-2-r(2 ?)-2-(4-benciloxi-3- formilaminofenil)-2-(terc-butildimetilsilaniloxi)etilamino]propil>benzoico La Preparación 135 (3.70 g, 13.8 mmol) y la preparación 12 (3.20 g, 6.9 mmol) se calentaron a 90°C durante 26 h. La mezcla se dejó enfriar y se diluyó con diclorometano (100 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con hidrogenocarbonato sódico sat. (200 ml) y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía (x 2), eluyendo con de 0:100 a 40:60 de acetato de etilo:heptano, produciendo 2.0 g (52%) del compuesío del título. EMBR IQPA m/z 270 [M+Hf PREPARACIÓN 137 Acido 3-{(2f?)-2-r(2 ?)-2-(ferc-butildimetilsilaniloxi)-2-(3-formilamino-4- hidroxifenil)etilamino1propil}benzoico La Preparación 136 (2.0 g, 3.1 mmol) y paladio sobre carbono (al 10%, 205 mg) en metanol (100 ml) se hidrogenaron a 413.685 kPa (60 psi)/TA durante 20 h. Se añadió una solución de amoniaco en metanol (2 M, 50 ml) y la mezcla se dejó en agitación durante 2 min. Después, la mezcla se filtró a través de un coadyuvante de filtración, que se lavó con el amoniaco en una solución en metanol (2 M, 250 ml) y los extractos orgánicos resultantes se concentraron, produciendo un sólido verde oscuro. El material bruto se purificó por cromatografía, eluyendo con de 100:0:0 a 75:20:5 de dicIorometano:metanol:amoniaco 0.88, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido verde oscuro (131 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: -0.18 (3H, s), -0.06 (3H, s), 0.77 (9H, s), 0.89 (3H, d), 2.61-2.68 (2H, m), 2.65-2.73 (2H, m), 2.80-2.86 (1 H, m), 4.56-4.60 (1 H, m), 6.75 (1 H, d), 6.81 (1 H, dd), 7.83 (2H, d), 7.70-7.75 (2H, m), 8.00 (d), 8.25 (s), 9.53 (s); EMBR IQPA m/z 473 [M+Hf PREPARACIÓN 138 3-((2 ?)-2-r(2 )-2-(ferc-Butildimetilsilaniloxi)-2-(3-formilamino-4- hidroxifenil)etilamino1propil - -f2-(4-hidroxifenil)-2- metilpropillbenzamida El compuesto del título se preparó con clorhidrato de 4-(2-amino-1.1-dimetiletil)fenol {Acta Chem. Scand. 8, 1203, 1207; 1954), usando un procedimiento similar al de la preparación 27. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d: -0.24 (3H, s), -0.08 (3H, s), 0.76 (9H, s), 0.99 (3H, d), 1.28 (6H, s), 2.54-2.92 (5H, m), 3.46 (2H, s), 4.60-4.63 (1 H, m), 6.66-6.70 (3H, m), 6.77-6.80 (1 H, dd), 7.20-7.34 (4H, m), 7.45 (1 H, s), 7.50 (1 H, d), 7.92-7.93 (1 H, d), 8.21 (s), 8.55 (s); EMBR IQPA m/z 620 [M+H]+ PREPARACIÓN 139 (2£)-3-r3-(2-OxopropH)fen¡llacrilato de metilo Una solución de 3-bromofenilacetona (50.0 g, 235 mmol), acrilato de metilo (40.4 g, 469 mmol), acetato de paladio (II) (7.9 g, 35.2 mmol), tri-orfo-íolilfosfina (21.4 g, 70.4 mmol) y írieíilamina (82 ml) en aceíoniírilo (900 ml) se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a lemperaíura ambieníe y el disolveníe se reíiró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida en columna eluyendo con de 90:10 a 70:30 de pentano:acetaío de elilo dio el compuesto del título en forma de un aceite naranja (54.3 g). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d: 2.15 (3H, s), 3.70 (2H, s), 3.77 (3H, s), 6.43-6.39 (1 H, d), 7.20-7.18 (1 H, d), 7.34-7.31 (2H, t), 7.41-7.39 (1 H, d), 7.66-7.62 (1 H, d); EMBR IEN: m/z 241 [M+Naf , 217 [M-H]".
PREPARACIÓN 140 3-f3-(2-Oxopropil)fenillpropanoato de metilo Se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación 26 usando la preparación 139, dando el compuesto del título en forma de un aceite naranja. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d: 2.14 (3H, s), 2.64-2.60 (2H, t), 2.96-2.92 (2H, t), 3.66 (5H, s), 7.05-7.04 (2H, d), 7.11-7.09 (1 H, d), 7.27-7.23 (1 H, c); EMBR IEN m/z 243 [M+Naf , 219 [M-H]'.
PREPARACIÓN 141 Clorhidrato de r3-((2 ?)-2- r(1 R)-1 -fenil-etipamino}propil)fenippropanoato de metilo Se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación 19, usando la preparación 140, dando el compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d: 1.18-1.16 (3H, d), 1.71-1.69 (3H, d), 2.62-2.56 (3H, m), 2.89-2.85 (2H, t), 3.20-3.12 (1 H, m), 3.34-3.29 (1H, m), 3.61 (3H, s), 4.64-4.59 (1 H, c), 6.92-6.91 (2H, d), 7.12-7.10 (1 H, d), 7.23-7.19 (1 H, t), 7.54-7.47 (5H, m); EMBR IEN m/z 326 [M+Hf.
PREPARACIÓN 145 Acido 3-{3-r(2f?)-2-((1 ?)-1 -feniletilamino)propirjfenil)-propiónico La Preparación 141 (3.25 g, 8.98 mmol) e hidróxido sódico (5 M, 9.0 ml, 45.0 mmol) se agitaron en 1.4-dioxano (40 ml) y agua (40 ml) durante 18 h. El disolvente se retiró al vacío y el material se disolvió en agua, se acidificó a pH 6 con ácido clorhídrico (2 M) que solidificó en 18 h. El sólido se retiró por filtración y se secó al vacío (1.0 g, 36%). El filtrado se concentró y se le añadió tetrahidrofurano y la mezcla se filtró. El filtrado se evaporó, dejando una espuma que se suspendió en éter dietílico (x 3), produciendo una espuma incolora (1.96 g, 70%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d: 1.13 (3H, d), 1.62 (3H, d), 2.42 (2H, t), 2.55-2.64 (1 H, m), 2.84 (2H, í), 3.08-3.42 (2H, m), 4.46-4.52 (1 H, m), 6.86 (1H, d), 6.98 (1H, s), 7.11-7.22 (2H, m), 7.45-7.52 (5H, m); CLEM IQPA m/z 312 [M+Hf PREPARACIÓN 143 1-(3,4-Dihidro-1 tf-isoquinolin-2-il)-3-{3-r(2 ?)-2- (1 ?)-1- feniletilamino)propipfenil}propan-1-ona La Preparación 142 (1.95 g, 6.27 mmol) y trietilamina (2.62 ml, 19.0 mmol) en diclorometano (80 ml) se traíaron con hexafluorofosfato de 2-cloro-1 ,3-dimetilimidazolina (1.75 g, 6.27 mmol) y la solución resultante se dejó en agitación durante 3 h. El disolvente se retiró y el residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con hidrogenocarbonato sódico sat. (3 x 20 ml) y salmuera (3 x 20 ml) y se secó (Na2SO ). Después de la filtración y la retirada del disolvente, el material se purificó por cromatografía, eluyendo con de 99.7:0:0.3 a 96.7:3:0.3 de diclorometano:meíanol:amoniaco 0.88. El producto se evaporó en éter dietílico (x 3), produciendo un semi-sólido (2.3 g, 86%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 0.88 (3H, d), 1.30 (3H, d), 2.42-2.50 (1 H, m), 2.64-2.98 (8H, m), 3.55-3.62 (1 H, m), 3.78-3.96 (2H, m), 4.51 (1 H, s), 4.72 (1 H, s), 6.88-7.38 (13H, m); CLEM IQPA m/z 427 [M+Hf PREPARACIÓN 144 3-r3-((2 ?)-2-Aminopropil)fenip-1-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)propan-1- ona Se calentaron la preparación 143 (2.20 g, 5.16 mmol), formiato amónico (1.63 g, 26.0 mmol) e hidróxido de paladio (500 mg) en etanol (40 ml) y se agitaron a 70°C durante 4 h. La mezcla se filtró a través de un coadyuvante de filtración y el disolvente se retiró. El material se purificó por cromatografía, eluyendo con de 99.7:0:0.3 a 94.7:5:0.3 de diclorometano:metanol:amoniaco 0.88, produciendo un aceiíe incoloro que se evaporó en éter dieíílico (x 3) (1.26 g, 76%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: rotámeros 1.10/1.11 (3H, 2 x d), 2.43-2.48 (1H, m), 2.62-2.76 (3H, m), 2.78-2.86 (2H, m), 2.96-3.02 (2H, m), 3.08-3.18 (1 H, m), 3.58 (1 H, t), 3.81 (1 H, t), 4.53/4.73 (2H, 2 x s), 6.98-7.24 (8H, m); CLEM IQPA m/z 323 [M+Hf PREPARACIÓN 145 /V-(2-Benciloxi-5-r(1 ft)-1 -(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-((1 ff)-2-f 3-f3-(3,4- dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-3-oxo-propipfenil}-1 - metiletilamino)et¡nfenil}formamida El compuesto del tííulo se preparó con la preparación 144 y la preparación 12, usando un procedimienío similar al de la preparación 136 (216 mg, 67%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d: roíá eros -0.19 (3H, s), -0.01 (3H, s), 0.82 (9H, s), 0.98-1.04 (3H, s), 2.48-2.96 (11 H, m), 3.57-3.62/3.72-3.76 (2H, m), 4.53-4.70 (3H, m), 5.18 (2H, m), 6.87-6.97 (3H, m), 6.99-7.18 (7H, m), 7.28-7.39 (3H, m), 7.45-7.60 (2H, m), 8.20 (d), 8.31 (d); CLEM IQPA m/z 707 [M+Hf PREPARACIÓN 146 M-{5-r(im-1-(ferc-Butildimetilsilaniloxi)-2-((1R)-2-(3-r3-(3,4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il)-3-oxo-propil]fenil>-1-metiletilamino)etip-2- hidroxifenil}formamida Se preparó usando la amida de la preparación 145 y el procedimiento descrito para la preparación 15, produciendo una espuma parda (280 mg, 100%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d: rotámeros -0.14 (3H, s), -0.03 (3H, s), 0.84 (9H, s), 1.08-1.12 (3H, m), 2.54-3.20 (11 H, m), 3.60-3.65/3.74-3.77 (2H, 2 x t), 4.56-4.66 (2H, 2 x s), 4.78-4.84 (1 H, m), 6.80-7.24 (1 H, m), 8.10 (s), 8.31 (s); CLEM IQPA m/z 617 [M+Hf EJEMPLO 1 /V-Bencil-2-(3-{2-r(2 ?)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino1- 2-metilpropil}fenil)acetamida Se calentaron la preparación 15 (24 mg, 40 µmol), ácido fórmico (0.5 mi), teírahidrofurano (5 ml) y agua (0.5 ml) a 90°C duraníe 18 h. Se añadieron una alícuola más de ácido fórmico (0.5 ml) y fefrahidrofurano (5 ml) y el caleníamiento continuó durante 18 h más. El disolvente se reíiró y el producfo se purificó por cromatografía (metanol al 0-10% en diclorometano + amoniaco al 0.3%). El producío se disolvió en meíanol (x 3) y se evaporó (10 mg). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 1.05-1.09 (6H, m), 2.69-2.78 (2H, m), 2.78-2.83 (1 H, m), 2.87-2.93 (1H, m), 3.53 (2H, s), 4.35 (2H, s), 4.65 (1 H, dd), 6.82-6.86 (1H, m), 6.99 (1H, dd), 7.03-7.06 (1H, m), 7.13-7.28 (7H, m), 8.08 (d), 8.28 (s), 8.55 (s), 8.61 (s); EM (IQPA) m/z 476 [M+H]+; EMAR C28H33N3O4 476.2544 [M+H]+ Encontrado 476.2533.
EJEMPLO 2 y-(3,4-Dimetilbencil)-2-(3-f2-r(2 ?)-2-(3-formilamino-4-hidroxi-fenil)-2- hidroxietilaminol-2-metilpropil}fenil)acetamida Se preparó usando la amida de la Preparación 16 y el procedimiento descriío para el Ejemplo 1. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 1.05-1.08 (6H, m), 2.18 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.67-2.94 (4H, m), 3.52 (2H, s), 4.27 (2H, s), 4.62 (1 H, dd), 4.65 (1 H, dd), 6.81-7.06 (6H, m), 7.12-7.24 (3H, m), 8.07 (d), 8.27 (s), 8.55 (s), 8.61 (s). EM (IQPA) M/Z 504 [M+Hf; EMAR C30H37N3O4 504.2857 [M+Hf Encontrado 504.2842.
EJEMPLO 3 /V-r4-(Dimetilamino)bencin-2-(3-r(2 ?)-2-({(2/?)-2-r3-(formilamino)-4- hidroxifenin-2-hidroxietil>amino)propipfenil>acetamida Una mezcla del producto de la preparación 27, (131 mg, 0.21 mmol) y írifluorhidrato de írieíilamina (16 µl, 0.10 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) se agitó a temperaíura ambiente duraníe 3 días. Después, la mezcla se conceníró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con dicloromeíano:meíanol:amoniaco 0.88, de 100:0:0 a 90:10:1 , produciendo el compuesto del título en forma de una espuma parda con un rendimiento del 36%, 18 mg. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 1.07 (3H, m), 2.57 (1 H, dd), 2.67-2.76 (2H, m), 2.85-2.99 (2H, m), 2.87 (6H, s), 3.47 (1 H, m), 4.23 (2H, s), 4.68 (1H, dd), 6.67-6.71 (2H, m), 6.77-6.79 (2H, d), 6.90 (1 H, m), 6.97-7.70 (m, 6H), 7.97 (d), 8.27 (s), 8.35 (s); EMBR IQPA m/z 619 [M+H]' EJEMPLOS 4 A 12 Los siguientes compuesíos, de la fórmula general mosírada a conlinuación se prepararon usando un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 3. El material de partida apropiado se trató con 1-1.1 equiv. de trifluorhidrato de trietilamina a temperaíura ambieníe durante 18-72 horas. * los compuestos en bruto se destilaron azeotrópicamente con amoniaco metanólico 2 M aníes de la purificación por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 90:10:1 de dicloromefano:mefanol:amoniaco 0.88 . Esto se siguió de otras destilaciones azeotrópicas en metanol (x 3) y éter dietílico (x 3), produciendo los productos deseados en forma de sólidos blancos.
EJEMPLOS 13 a 23 Los siguientes compuesíos, de la fórmula general moslrada a coníinuación se prepararon usando un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 3. El material de partida apropiado se trató con 1-1.1 equiv. de trifluorhidraío de írieíilamina a íemperaíura ambiente durante 18-72 horas.
EJEMPLO 14 Se destiló azeotrópicameníe con amoniaco meíanólico 2 M antes de la purificación. * los compuestos en bruto se destilaron azeotrópicamente con amoniaco metanólico 2 M aníes de la purificación por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 90:10:1 de diclorometano:meíanol:amoniaco 0.88. Esío se siguió de oirás desíilaciones azeofrópicas en meíanol (x 3) y éter dieíílico (x 3), produciendo los productos deseados en forma de sólidos blancos EJEMPLOS 24 a 27 Los siguientes compuestos, de la fórmula general mostrada a continuación se prepararon usando un procedimiento similar al descriío para el ejemplo 3. El maíerial de partida apropiado se íraíó con 1-1.1 equiv. de trifluorhidrato de trieíilamina a íemperafura ambieníe duraníe 18-72 horas.
EJEMPLO 28 /V-1-Adamantil-2-(3-r(2/?)-2-(U2 ?)-2-r3-(formilamino)fenin-2- hidroxietil}amino)propinfenil}acetamida Una mezcla del producto de la preparación 34 (500 mg, 0.81 mmol) y fluoruro amónico (200 mg, 5.4 mmol) en metanol (5 ml) y agua (1.5 ml) se caleníó a 40°C durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se conceníró al vacío y el residuo se purificó por cromaíografía de columna en gel de sílice, eluyendo con dicloromeíano:meíanol:amoniaco 0.88, 90:10:0.1 , produciendo el compuesto del título en forma de una espuma con un rendimiento del 84%, 347 mg. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d: 1.05-1.10 (m, 3H), 1.64-1.74 (6H, m), 1.98-2.03 (9H, m), 2.36-2.98 (5H, m), 3.36 (2H, s), 4.46-4.60 (1 H, m), 6.46-7.20 (6H, m), 7.96 (1 H, s), 8.28 (s), 8.56 (s); EMBR IEN m/z 506 [M+Hf EJEMPLO 29 ?/-(3,4-D¡metilbencil)-2-f3-r2-(( 2 )-2-r3-(form¡lamino)-4-hidroxifenin-2- hidroxietil}arnino)etipfenil}acetamida El compuesto del tííulo se preparó a partir del producío de la preparación 102, usando un procedimienío similar al de los ejemplos 4-12, en forma de un sólido. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 2.20 (6H, m), 3.00 (2H, m), 3.18 (2H, m), 3.28 (2H, m), 3.56 (2H, s), 4.28 (2H, s), 4.81 (1 H, m), 6.81 (1 H, d), 6.98(2H, m), 7.05 (2H, m), 7.20 (4H, m), 7.30 (1 H, t), 8.10 (s), 8.30 (s); EMBR IEN 476 [M+Hf EJEMPLOS 30 A 37 Los siguientes compuestos, de la fórmula general mostrada a continuación se prepararon usando un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 3. El material de partida apropiado se fraíó con 1-1.1 equiv. de írifluorhidraío de trieíilamina a íemperafura ambiente durante 18-72 horas.
EJEMPLOS 38 A 46 Las amidas apropiadas y írifluorhidraío de írieíilamina (1 equivalente) en tetrahidrofurano (5 ml) se agitaron a temperaíura ambiente durante 2 días. Después, la mezcla se conceníró al vacío y el residuo se íraíó con amoniaco meíanólico y se evaporó (x 3) dejando una espuma que se recogió en diclorometano:metanol:amoniaco 0.88, 90:10:1 se filtró y después se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con diclorometano:meíanol:amoniaco 0.88, 90:10:1 , produciendo el compuesío del título en forma de una película que se disolvió en metanol, se evaporó (x 3) y después se suspendió en éter dietílico y se evaporó(x 3), produciendo un sólido blanco.
EJEMPLOS 51 A 55 Los siguientes compuestos, de la fórmula general mostrada a coníinuación se prepararon usando un procedimienío similar al descrito para el ejemplo 3. El maíerial de partida apropiado se trató con 1-1.1 equiv. de trifluorhidrato de triefilamina a temperatura ambiente durante 18-72 horas.
EJEMPLO 56 3-((2 )-2-r(2/?)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino1propil - ?/-r2-(4-hidrox¡fenil)-2-metilprop¡pbenzamida El compuesto del tííulo se preparó a partir del producto de la preparación 138, usando un procedimiento similar al de los ejemplos 38-50, en forma de un vidrio pardo (35 mg, 31 %) 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d: 1.03 (3H, d), 1.27 (6H, s), 2.56-2.90 (4H, m), 3.45 (2H, s), 4.55-4.58 (1 H, m), 6.67-6.72 (3H, m), 6.85-6.87 (1 H, m), 7.19-7.26 (5H, m), 7.38 (1 H, s), 7.43 (1 H, d), 7.91 (d), 8.21 (s), 8.51 (s); EMBR IQPA m/z 506 [M+H]+ EJEMPLO 57 ? 5-I? 1 fl)-2-((1 R)-2-{ 3-f3-(3,4-Dihidro-1 f -¡soquinolin-2-il)-3- oxoprop¡nfenil>-1-metiletilamino)-1-h¡droxietip-2-hidroxifenil}formamida El compuesto del tííulo se preparó a partir del producto de la preparación 138, usando un procedimiento similar al de los ejemplos 38-50, en forma de un vidrio pardo (35 mg, 31%) 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d: 1.00-1.05 (3H, m), 2.48-2.92 (11 H, m), 3.59 (1 H, t), 3.73 (1 H, í), 4.54-4.65 (3H, m), 6.75-7.18 (10H, m), 7.97 (s), 8.28 (d), 8.56 (d); EMBR IQPA m/z 502 [M+H]+ La capacidad de los compuesíos de la fórmula (1 ) para acíuar como agonisías potentes de ß2 mediando por íanío en la relajación del músculo liso puede deíerminarse midiendo el efecío de la estimulación del receptor beta-2 adrenérgico en la coníracción esfimulada por campo elécírico de íiras de íraquea de cobaya.
Tráquea de cobaya Se sacrifican cobayas Dunkin-Hartley macho (475-525 g) medianíe asfixia por CO2 y desangramiento a partir de la arteria femoral y se aisla la tráquea. Se obtienen cuatro preparaciones de cada animal, comenzando la disección justo por debajo de la laringe y cogiendo 2.5 cm de longitud de íráquea. El írozo de la íráquea se abre cortando el cartílago opuesto al músculo íraqueal, después se cortan las secciones íransversales, con una anchura de 3-4 anillos del cartílago. Las preparaciones de las tiras resultantes se suspenden en baños de órgano de 5 ml usando hilos de algodón atados a través -de las bandas del cartílago superior e inferior. Las íiras se equilibran, sin tensión, duraníe 20 minuíos en un fampón Krebs Ringer modificado (Sigma K0507) que coníiene indomefacina 3 µM (Sigma 17378), guanetidina 10 µM (Sigma G8520) y atenolol 10 µM (Sigma A7655), se calienten a 37°C y se gasifican con O2 al 95%/CO2 al 5%, aníes de aplicar una tensión inicial de 1 g. Las preparaciones se dejan equilibrar durante 30-45 minutos más, tiempo duraníe el cual se vuelven a someter a tensión (a 1 g) dos veces a intervalos de 15 minulos. Los cambios en la tensión se registran y se controlan medianíe íransducíores isoméfricos convencionales acoplados a un sistema de recogida de datos (diseñado por encargo en Pfizer). Después del equilibrio por tensión, los tejidos se someten a esíimulación por campo eléctrico (EFS) usando los siguientes parámetros: series de 10 s cada 2 minutos, amplitud de pulso de 0.1 ms, 10 Hz y máximo voltaje (25 voltios) continuamente durante todo el íiempo que dure el experimento. La EFS de nervios colinérgicos pos-gangliónicos en la tráquea da lugar a contracciones monofásicas del músculo liso y se registra la altura de la contracción. Los baños de órganos se someten a perfusión de forma consíaníe con íampón Krebs Ringer descriío anteriormente medianíe un sistema de bomba perisíálíica (caudal de bomba 7.5 ml/minulos) a lo largo de iodo el experimento, con la excepción de que cuando se añada un agonisía beía-2 de acuerdo con la présenle invención, entonces la bomba se detiene durante el tiempo que dure la dosificación acumulativa en el baño y se comienza de nuevo después de que se haya alcanzado la respuesta máxima para el período de eliminación por lavado.
Protocolo experimental para evaluar la potencia y la eficacia Después de! equilibrio a EFS, la bomba peristáltica se detiene y las preparaciones se "ceban" con una dosis única de isoprenalina 300 nM (Sigma 15627) para establecer una respuesta máxima en términos de la inhibición de la respuesta a EFS contrácíil. Después la isoprenalina se retira por lavado durante un período de 40 minutos. Después del cebado y de la recuperación del lavado, se realiza una curva patrón para isoprenalina en todos los tejidos (curva de isoprenalina 1 ) mediante adición en bolo cumulativa al baño usando incrementos semilogarítmicos en la concentración. El intervalo de concentración usado es de 1e"9 a 1e/3e~6 M. Al final de la curva de isoprenalina, las preparaciones se vuelven a lavar durante 40 minutos antes de comenzar una segunda curva, con respecto a isoprenalina (como control interno) o a un agonista beta-2 de acuerdo con la presente invención. Las respuestas del agonista beta-2 se expresan como porcentaje de inhibición de la respuesta a EFS. Los datos para el agonista beta-2 se normalizan expresando la inhibición como porcentaje de la inhibición máxima inducida por isoprenalina en la curva 1. El valor de CE50 para el agonista beta-2 de acuerdo con la presente invención se refiere a la concentración del compuesto requerida para producir el efecto semimáximo. Después, los datos para los agonistas beta-2 de acuerdo con la presente invención se expresan como potencia relativa a isoprenalina definida por la relación (CE50 del agonista beta-2)/(CE50 de isoprenalina).
Confirmación de la actividad funcional mediada por bela-2 La actividad del agonista beta-2 de compuestos de ensayo se confirma usando el protocolo anterior, sin embargo, antes de construir la curva para el agonista beta-2 de acuerdo con la presente invención, las preparaciones se preincuban (durante un mínimo de 45 minutos) con ICI 118551 300 nM (un antagonista selectivo de ß2) que da lugar en el caso de un efecto mediado por beta-2 a un desplazamiento hacia la derecha de la curva dosis-respuesta del compuesto de ensayo. De acuerdo con oíra alternativa, la potencia del agonista para el receptor ß2 de los compuestos de fórmula (1 ) también puede determinarse mediante la medición de la conceníración del compuesío de acuerdo con la preseníe invención requerida para producir el efecto semimáximo (CE50) para el receptor ß2.
Preparación del compuesto La solución madre en 10 mM/en DMSO (dimeíilsulfóxido) al 100% del compuesío se diluye hasta la dosis máxima requerida en DMSO al 4%. Esta dosis máxima se usa para construir una curva de dilución semilogarítmica de 10 punios, todos en DMSO al 4%. Se usó isoprenalina (Sigma, I-5627) como patrón en cada experimento y para los pocilios de control en cada placa. Los datos se expresaron como % de respuesta a isoprenalina.
Cultivo celular Se culíivaron células CHO (ovario de hámster chino) que expresan de forma recombinante el receptor ß2 adrenérgico humano (de Kobilka y col., PNAS 84: 46-50, 1987 y Bouvier y col., Mol Pharmacol 33: 133-139 1988 CHOhß2) en Dulbeccos MEM/NUT MIX F12 (Gibco, 21331-020) suplementado con suero bovino fetal al 10% (Sigma, F4135, Lot 90K84040 Exp 09/04), glutamina 2 mM (Sigma, G7513), 500 µg/ml de geneticina (Sigma, G7034) y 10 µg/ml de puromicina (Sigma, P8833). Las células se sembraron para dar aproximadamente una confluencia del 90% para ensayar.
Procedimiento de ensayo Se transfirieron 25 µl/pocillo de cada dosis de compuesto en una cAMP-Flashplate® (NEN, SMP004B), con DMSO al 1 % como controles básales e isoprenalina 100 nM como controles máximos. Esto se diluyó 1 :2 mediante la adición de 25 µl/pocillo de PBS. Las células se tripsinaron (0.25%Sigma T4049), se lavaron con PBS (Gibco, 14040-174) y se resuspendieron en tampón de estimulación (NEN, SMP004B) para dar 1 x 106 células/ml de CHOhB2. Los compuestos se incubaron con 50 µl/pocillo de células durante 1 hora. Después, las céluias se usaron mediante la adición de 100 µl/pocillo de tampón de detección (NEN, SMP004B) que contenía 0.18 µCi/ml de 125l-cAMP (NEN, NEX-130) y las placas se incubaron a temperaíura ambieníe durante 2 horas más. La cantidad de 125l-cAMP unida a Flashplate® se cuantificó usando un equipo Topcount NXT (Packard) de eficacia de conteo normal durante 1 minuto. Los dalos de dosis-respueslas se expresaron como % de la actividad de isoprenalina y se ajustaron usando un ajuste sigmoidal de cuatro parámetros. De esta forma se ha descubierto que los compuestos de fórmula (1 ) de acuerdo con la presente invención que se ilustran en los ejemplos 1 a 57 anteriores muestran una CE50 de ß2 cAMP por debajo de 5 nM.

Claims (6)

    NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES Un compuesío de fórmula general (1 ), en la que el grupo (CH2)n-C(=O)Q1 esíá en la posición mela o para, - R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C C ; - n es 0, 1 ó 2; -Q1 es un grupo seleccionado entre, en el que p es 1 ó 2 y q es 1 ó 2, estando dicho grupo opcionalmente enlazado mediante un átomo de carbono, R3 y un grupo *-NR8-Q2-A, en el que Q2 es un alquileno C C , R8 es H o alquilo C1-C4 y A es piridilo, cicloalquilo C3-C10, estando dicho cicloalquilo opcionalmente enlazado con uno o más átomos de carbono, teírahidropiranilo, piperidinilo, tetrahidroliopiranilo o un grupo - R3, R4, R5, R6 y R7 son iguales o diferentes y se seleccionan entre H, alquilo C?-C4l OR9, SR9, SOR9, SO2R9, halo, CO2R9, CF3, CN, OCF3, SO2NR9R10, CONR9R10, NR9R10, NHCOR10 y fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados entre OR9, halo y alquilo C C4; - R9 y R10 son iguales o diferentes y se seleccionan entre H o alquilo C1-C4 y el * representa el punto de unión al grupo carbonilo; o, si es apropiado, las sales y/o isómeros, tautómeros, solvatos o variaciones isotópicas farmacéuticamente aceptables de los mismos. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Q1 es un grupo *-NH-Q2-A, en el que A es ciciohexilo o adamaníilo. 3. El compuesío de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Q1 es un grupo *-NH-Q2-A, en el que A es un grupo en el que R3, R4, R5, R6 y R7 son iguales o diferentes y se seleccionan eníre H, alquilo C C4, OR9, SR9, SOR9, SO2R9, halo, CN, CO2R9, CF3, OCF3, SO2NR9R10, CONR9R10, NR9R10, NHCOR10 y fenilo opcionalmente susíiíuido con de 1 a 3 grupos seleccionados eníre OR9, halo y alquilo d-C4 con la condición de que al menos 2 de R3 a R7 sean iguales a H; en el que R9 y R10 son iguales o diferentes y se seleccionan enlre H o alquilo C C4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracferizado además porque Q1 es un grupo *-NH-Q2-A, en el que A es un grupo en el que R3, R4, R5, R6 y R7 son iguales o diferentes y se seleccionan entre H, OH, CH3, OCH3, OCF3, OCH2-CH3) SCH3, N(CH3)2, N(C=O)CH3, C(=O)NH2, COOCH3, SO2CH3, SO2NH2, CN, halo, CF3 y fenilo opcionalmeníe susfiíuido con OH. 5. El compuesío de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A es un grupo en el que uno de R3 a R7 es OH o fenilo sustituido con OH. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A es naftilo opcionalmente sustiíuido con OH. 7. El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque Q2 es -CH2-, -(CH2)2-, - (CH2)3-, -CH2-C(CH3)2- o -C(CH3)2-. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque Q2 es -CH2-. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Q1 es en el que R3, R4, R5 y R6 son H. 10. El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado además porque R1 es H o alquilo C-|-C4 y R2 es alquilo C1-C4. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque R1 es H o CH3 y R2 es H o CH3. 12. El compuesío de conformidad con la reivindicación 1 a 11 , caracíerizado además porque n es 0 ó 1. 13. Un estereoisómero {R,R) de un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12. 14. El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado además porque el grupo (CH2)n- C(=O)Q1 está en la posición meta. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es seleccionado entre el grupo compuesío por ? -Bencil-2-(3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxieíilamino]-2-metilpropil}fenil)acetamida; ?/-(3,4-Dimeíilbencil)-2-(3-{2-[(2 )-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidrox¡efilam¡no]-2-meíilprop¡l}fen¡l)aceíamida; ?/-[2-(4-Clorofenil)eí¡l]-3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-h¡droxifenil)-2-hidroxieíilamino]-2-meíilpropil}benzamida; ?/-[2-(2-Clorofenil)etil]-3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}benzamida; 3-{2-[(2 )-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-h¡droxietilamino]-2-metilpropil}-/V-(2-naftalen-1 -ileíil)benzamida; 3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxieíilamino]-2-meíilpropil}-//-[2-(4-mefilfenil)eíil]benzamida; ?/-[2-(2,6- Dimeíilfenil)eíil]-3-{2-[(2f?)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxieíilamino]-2-meíilpropil}benzamida; ?/-[2-(2,3-Dimelilfenil)eiil]-3-{2-[(2r?)-2-(3-formilamino- 4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}benzamida; 3-{2-[(2R)-2-(3- Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilam¡no]-2-metilprop¡l}-/V-[2-(4-hidroxi- 2,3-dimeíilfenil)etil]benzamida; 3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2- hidroxietilamino]-2-meíilprop¡l}-?/-[2-(4-meíoxifenil)etil]benzamida; 3-{2-[{2R)-2- (3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxieíilamino]-2-metilpropil}-?/-fenetil- benzamida; ?/-Ciclohexilmefil-3-{2-[(2r?)-2-(3-formilamino-4-hidrox¡fenil)-2- hidroxiet¡lamino]-2-met¡lpropil}benzamida; ?/-[5-((1 ft)-2-{1.1-Dimetil-2-[3- (piperidin-1-carbonil)fenil]etilamino}-1-hidroxieíil)-2-hidroxifenil]formamida; 3- {2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxieíilamino]-2-mefilpropil}-/V-[2- (3-írifluoromeíilfenil)elil]benzamida; 3-{2-[(2/?)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-h¡droxiefilamino]-2-meíilpropil}-?/-(3-fenilpropil)benzamida; 3-{2-[(2/?)-2-(3- Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxieíilamino]-2-meíilpropil}-/V-indan-2-ilbenzamida; 3-{2-[(2/?)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxieíilamino]-2-meíilpropil}-/V-(2-piridin-2-ileíil)benzamida; 3-{2-[(2f?)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)~2-hidroxieíilamino]-2-meíilpropil}-/\/-[2-(4-sulfamoilfenil)etil]benzamida; ?/-(4-Dimelilaminobencil)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifen¡l)-2-hidroxietilam¡no]propil}fenil)aceíamida; ?/-[5-(2-{(1r?)-2-[3-(3,4-D¡hidro-1H-isoquinolina-2-carbonil)-fenil]-1.1-dimeíil-eíilamino}-1-hidroxieíil)-2-hidroxifenil]formamida; 3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-h¡drox¡fenil)-2-hidroxieíilamino]-2-meíilpropil}-/V-(4'-hidrox¡bifen¡
  1. l-3-ilmefil)benzamida; 3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-meíilpropil}-/V-[
  2. 2-(4-hidroxi-2.5-dimel¡lfen¡l)etil]benzamida;
  3. 3-{2-[(2R)-2-(3-Formílamino-
  4. 4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-melilpropil}-?/- [2-(4-hidroxi-3-meiilfenil)etil]benzamida; ?/-(4-Acetilaminobencil)-2-(3-{(2R)-2- [(2/?)-2-(3-formilamino-4-hidrox¡fenil)-2-hidroxieíílamino]propil}fen¡l)aceíamida; 4-{[2-(3-{(2R)-2-[(2f?)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2- idroxietilamino]propil}fenil)aceíilamino]metil}benzamida; ?/-Adamanían-1-il-3- {2-[(2/?)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxieíilamino]-2- meíilpropil}benzamida; 3-{2-[(2f?)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifen¡l)-2- hidroxietilamino]-2-meí¡lpropil}-?/-(2-hidroxi-naffaien-1-iimeíil)benzamida; 3-{2- [(2 ?)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxieíilam¡no]-2-meíilprop¡l}-?/-(4- hidroxi-3.
  5. 5-dimefilbencil)benzamida; 3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4- hidroxifenil)-2-hidroxieíilamino]-2-meíilpropil}-?/-(
  6. 6-hidroxi-nafíalen-2-ilmetil)benzamida; ?/-(3.6-D¡cloro-2-hidroxibencil)-3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-h¡drox¡eíilamino]-2-meí¡lpropil}benzamida; ?/-(3,4- Dimetilbencil)-2-(3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilam¡no]etil}fenil)acetamida; 3-{2-[(2r?)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifen¡l)-2-hidroxiet¡lamino]-2-metilprop¡l}-?/-[2-(4-hidroxifenil)-2-metilpropiljbenzamida; 3-{2-[(2f?)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-h¡droxieíilamino]-2-metilprop¡l}-/\/-(4'-hidroxibifenil-4-ilmetil)benzamida; ?/- Adamantan-1-il-2-(3-{(2r?)-2-[(2 ?)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxieíilamino]propil}fenil)acetamida; ?/-[5-(2-{2-[3-(10-Aza-triciclo[6.3.1.0*2.7*]dodeca-2(7).3.5-írieno-10-carbonil)fenil]-1.1-dimefileíilamino}-1-hidroxiefil)-2-hidroxifenil]-formamida; 2-(3-{(2R)-2-[(2/:?)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxieíilamino]propil}fenil)-?/-(4'-hidroxibifenil-3-ilmeíil)acelamida; Éster metílico del ácido 4-{[2-(3-{2-[(2R)-2- (3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxieíilamino]-2-meíilpropil}fenil)- aceíilamino]meíil}benzoico; 2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)- 2-hidroxieíilamino]-2-meíilpropil}fenil)-/V-(4-írifluorometoxi-bencil)aceíamida; ?/- (2-Cloro-4-hídroxibencil)-?/-etíl-2-(3-{(2R)-2-[(2r?)-2-(3-formilamino-4- hidroxifenil)-2-hidroxieíilamino]-2-meíilpropil}fenil)aceíamida; A/-(2-Cloro-4- hidroxibencil)-2-(3-{(2R)-2-[(2f?)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2- hidroxieíilamino]-2-metilpropil}-fenil)acetamida; 2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3- Form¡lamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxiefilamino]propil}fenil)-?/-(4-hidroxi-3.5- dimefilbencíl)aceíamida; 2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-h¡droxifen¡l)-2- hidroxieíilamino]propil}fenil)-? -(2-hidroxinafíalen-1-ilmeíil)aceíamida; ?/-(5- Cloro-2-hidroxibencil)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxiefilamino]propil}fenil)aceíamida; ?/-(3.5-Dicloro-2-hidroxibencil)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxieíilamino]propil}fenil)aceíamida; 2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidrox¡fenil)-2-hidroxieíilamino]propil}fen¡l)-?/-(6-hidroxinaffalen-2-ilmeíil)aceíamida; 2-(3-{(2R)-2-[(2 )-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxieíilamino]prop¡l}fenil)-?/-(4'-hidroxibifenil-4-¡lmeíil)acefamida; ?/-(4- Ciano-bencil)-2-(3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-mefjlpropil}-fenil)-aceíamida; 2-(3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamíno-4-hidroxifenil)-2-hidroxieíilamino]-2-meíilpropil}-fen¡l)-?/-(4-meíanosulfonil-bencil)-aceíam¡da; 2-(3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-meíilprop¡l}-fenil)-?/-(4-metilsulfanil-bencil)-aceiamida; 2-(3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-fen¡l)-?/-(4-l:r¡fluoromeíil-bencil)- acetamida; 2-(3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2- metilpropil}fenil)-/V-(4'-hidroxi-b¡fenil-4-ilmet¡l)acetamida; ?/-[2-(5-Cloro-2- hidroxifenil)-eíil]-3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxiefilamino]- 2-meíilpropil}-benzamida; 2-(3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2- h¡drox¡etílamino]-2-meíilpropil}fenil)-?/-(4'-hidroxibifenil-3-ilmetil)-acetamida; 3- {2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxieíilamino]-propil}-?/-[2-(4- hidroxifenii)-2-meíilpropil]-benzamida; ?/-(2-Cloro-4-hidroxibencil)-2-(3-{(2R)-2- [(2R)-(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifen¡l)-2- hidroxieíilamino]propil}fenil)acetamida; ?/-[2-(5-Cloro-2-hidroxifenil)-etil]-3-{2- [(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxieiilamino]-2- meíilpropil}benzamida; 3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxiefiIamino]-propil}-?/-[2-(4-hidroxifenil)-2-meíilpropil]benzamida; 2-(3-{2-[(2R)-2-(3-Form¡lamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-mefilpropil}fenil)-?/-(tetrahidro-tiopiran-4-il)acetamida; ?/-(5-Cloro-2-hidroxibencil)-2-(3-{2-[(2R)-2-(3-form¡lamino-4-hidroxifenil)-2-hidrox¡eíilamino]-2-meíilprop¡l}fenil)acetam¡da; y ?/-{5-[(1 R)-2-((1 R)-2-{3-[3-(3,4-Dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-3-oxopropil]fenil}-1-melileíilamino)-1-hidroxieíil]-2-hidroxifenil}formamida. 16. Una composición farmacéulica que comprende al menos una caníidad eficaz de un compuesío de fórmula (1 ) como se ha descriío en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una sal o una forma derivada farmacéuíicamente aceptable del mismo. 17. Un compuesto de fórmula (1 ) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una sal, forma derivada o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar como medicamento. 18. El uso de un compuesto de fórmula (1 ) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o de una sal, forma derivada o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un fármaco para el tratamiento de enfermedades, trastornos, y afecciones seleccionadas entre el grupo compuesto por: asma de cualquier íipo, etiología o patogénesis, en particular asma que es un miembro seleccionado entre el grupo compuesto por asma atópica, asma no atópica, asma alérgica, asma atópica bronquial mediada por IgE, asma bronquial, asma esencial, asma verdadera, asma intrínseca provocada por trastornos patofisiológicos, asma exírínseca provocada por factores medioambieníales, asma esencial de causa desconocida o inapareníe, asma no aíópica, asma bronquííica, asma enfisemaíosa, asma inducida por el ejercicio, asma inducida por alérgenos, asma inducida por el aire frío, asma ocupacional, asma infecciosa provocada por bacterias, hongos, protozoos o infección viral, asma no alérgica, asma incipiente, síndrome de respiración silbante en niños y bronquiolitis, broncoconstricción crónica o aguda, bronquiíis crónica, obsírucción leve de las vías respiratorias y enfisema, enfermedades obsírucíivas o inflamatorias de las vías respiratorias de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular una enfermedad obstrucfiva o inflamatoria de las vías respiratorias que es un miembro seleccionado entre el grupo compuesto por neumonía eosinofílica crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), COPD que incluye bronquitis crónica, enfisema pulmonar o disnea asociada o no asociada con COPD, COPD que se caracteriza por una obstrucción irreversible, progresiva de las vías respiratorias, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos (ARDS), exacerbación de la hiperreactividad de las vías respiratorias como consecuencia de oíra íerapia con fármacos y enfermedad de las vías respiratorias que se asocia con hipertensión pulmonar, bronquitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular bronquitis que es un miembro seleccionado entre el grupo compuesto por bronquitis aguda, bronquitis laringoíraqueal aguda, bronquifis araquídica, bronquitis catarral, bronquitis crupal, bronquitis seca, bronquitis asmática infecciosa, bronquitis productiva, bronquitis por estafilococos o estreptococos y bronquitis vesicular, lesión pulmonar aguda, bronquioectasis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular bronquioectasis que es un miembro seleccionado entre el grupo compuesto por bronquioectasis cilindrica, bronquioectasis saculada, bronquioectasis fusiforme, bronquioecíasis capilar, bronquioecíasis quísíica, bronquioecíasis seca y bronquioeclasis folicular. 19. Combinación de un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 con oíro ageníe o ageníes íerapéuíicos seleccionados enfre: (a) inhibidores de 5-lipoxigenasa (5-LO) o anlagonistas de proteínas que activan 5-lipoxigenasa (FLAP), (b) aníagonisías de leucotrieno (LTRA) incluyendo antagonistas de LTB4, LTC4, LTD4 y LTE4, (c) antagonistas del receptor de histamina incluyendo antagonisías de H1 y H3, (d) agentes simpaíomiméticos vasoconstrictores de los agonistas adrenoceptores a1 y a2 para uso descongestivo, (e) antagonistas del receptor muscarínico M3 o agentes aníicolinérgicos, (f) inhibidores de PDE, por ejemplo, inhibidores de PDE3, PDE4 y PDE5, (g) íeofilina, (h) cromoglicaío sódico, (i) inhibidores de COX, íanto inhibidores de COX-1 o COX-2 selecfivos como no selecíivos (AINE), (j) glucocorticoesteroides orales e inhalados, (k) anticuerpos monocionales activos contra entidades inflamatorias endógenas, (I) ageníes aníi-facíor de necrosis íumoral (anfi-TNF-a), (m) inhibidores de moléculas de adhesión incluyendo anlagonisías de VLA-4, (n) antagonisías del recepíor de quinina-Bi y B , (o) agenfes inmunosupresores, (p) inhibidores de metaloproteasas de matriz (MMP), (q) antagonisías del receptor de taquiquinina NK1 t NK2 y NK3, (r) inhibidores de elastasa, (s) agonistas del receptor de adenosina A2a, (t) inhibidores de uroquinasa, (u) compuesfos que acíúan sobre receptores de dopamina, por ejemplo, agonislas de D2, (v) moduladores de la rula NFi ß, por ejemplo inhibidores de IKK, (w) moduladores de las rufas de señalización de ciíoquina, tales como MAP quinasa p38 o quinasa syk, (x) agentes que pueden clasificarse como mucolíticos o aníi-íusivos, (y) antibióticos, (z) inhibidores de HDAC, y (aa) inhibidores de quinasa PI3. 20. N-(5-Cloro-2-hidroxibencil)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]prop¡l}fenil)acetamida o una sal o solvaío farmacéuticamente aceptable de la misma. 21. 2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]propil}fenil)-?/-(4-hidroxi-3,5-dimetilbencil)aceíamida o una sal o solvaío farmacéuíicameníe acepíable de la misma. 22. 2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxielilamino]propil}fenil)-?/-(6-hidroxinaftalen-2-ilmetil)aceíamida o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma. 23. 2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]propil}fenil)-/V-(4'-h¡droxibifenil-3-ilmeíil)aceíamida o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma. 24. N-[2-(4-CIorofenil)etil]-3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifen¡I)-2-hidroxietilamino]-2-meíilpropil}benzam¡da o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma.
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