DE60133831T2 - Verwendung von cci-779 als antineoplastisches mittel - Google Patents

Description

• Diese Erfindung betrifft die Verwendung von Rapamycin-42-ester mit 3-Hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropionsäure (CCI-779) als antineoplastisches Mittel.
• Rapamycin ist ein von Streptomyces hygroscopicus gebildetes makrocyclisches Trien-Antibiotikum, bei dem sich sowohl in vitro als auch in vivo eine antimykotische Wirkung, insbesondere gegen Candida albicans, zeigte [C. Vezina et al., J. Antibiot. 28, 721 (1975); S. N. Sehgal et al., J. Antibiot. 28, 727 (1975); H. A. Baker et al., J. Antibiot. 31, 539 (1978); US-Patent 3,929,992 ; und US-Patent 3,993,749 ]. Ferner wurde gezeigt, dass Rapamycin allein ( US-Patent 4,885,171 ) oder in Kombination mit Picibanil ( US-Patent 4,401,653 ) Antitumor-Wirkung aufweist.
• Die immunsuppressiven Wirkungen von Rapamycin wurden in FASER 3, 3411 (1989), offenbart. Es wurde auch gezeigt, dass Cyclosporin A und FK-506 (andere makrocyclische Moleküle) als Immunsuppressiva wirksam und somit bei der Verhinderung von Transplantatabstoßung nutzbar sind [FASER 3, 3411 (1989); FASER 3, 5256 (1989); R. Y. Calne et al., Lancet 1183 (1978); und US-Patent 5,100,899 ]. R. Martel et al. [Can. J. Physiol. Pharmacol. 55, 48 (1977)] offenbarten, dass Rapamycin in dem Modell mit experimenteller allergischer Enzephalomyelitis (einem Modell für Multiple Sklerose) wirksam ist; in dem Modell mit adjuvanter Arthritis (einem Modell für rheumatoide Arthritis) wirksam ist; und die Bildung von IgE-ähnlichen Antikörpern wirksam hemmte.
• Rapamycin ist ferner bei der Verhinderung oder Behandlung von systemischem Lupus erythematosus [ US-Patent 5,078,999 ], Lungenentzündung [ US-Patent 5,080,899 ], insulinpflichtigem Diabetes mellitus [ US-Patent 5,321,009 ], Hautkrankheiten wie beispielsweise Psoriasis [ US-Patent 5,286,730 ], Darmerkrankungen [ US-Patent 5,286,731 ], Proliferation glatter Muskelzellen und Intimaverdickung nach Gefäßverletzung [ US-Patente 5,288,711 und 5,516,781 ], T-Zelten-Leukämie/Lymphom beim Erwachsenen [ Europäische Patentanmeldung 525960 A1 ], Augenentzündung [ US-Patent 5,387,589 ], bösartigen Karzinomen [ US-Patent 5,206,018 ], entzündlicher Herzerkrankung [ US-Patent 5,496,832 ] und Anämie [ US-Patent 5,561,138 ] nutzbar.
• Die Herstellung und die Verwendung der Hydroxyester von Rapamycin, einschließlich CCI-779, werden im US-Patent 5,362,718 offenbart.
• Beschreibung der Erfindung
• Diese Erfindung sieht die Verwendung von CCI-779 als antineoplastisches Mittel und insbesondere für Neoplasmen vor, die refraktär gegen die Standardtherapie sind oder für die die Standardtherapie nicht geeignet ist. Insbesondere CCI-779 ist bei der Behandlung von Brustkrebs, neuroendokrinem Tumor der Lunge und Kopf-Hals-Karzinom nutzbar.
• Der erfindungsgemäß verwendete Begriff „Behandlung" bedeutet das Behandeln eines Säugetiers, das eine neoplastische Erkrankung hat, indem dem Säugetier eine wirksame Menge CCI-779 mit dem Zweck bereitgestellt wird, das Wachstum des Neoplasmas bei einem solchen Säugetier zu hemmen, das Neoplasma zu zerstören oder das Neoplasma zu lindern.
• Der erfindungsgemäß verwendete Begriff „Bereitstellen" in Bezug auf das Bereitstellen von CCI-779 bedeutet entweder das direkte Verabreichen von CCI-779 oder das Verabreichen eines Prodrugs, Derivats oder Analogons, das im Körper eine wirksame Menge CCI-779 bildet.
• Der erfindungsgemäß verwendete Begriff „refraktäres Neoplasma" bezieht sich bei Patienten auf Neoplasmen, die typischerweise nach einer Be handlung mit einer standardmäßigen Chemotherapie fortgeschritten sind, die für das bestimmte Neoplasma geeignet war.
• Die Herstellung von CCI-779 wird in dem US-Patent 5,362,718 beschrieben, das hiermit einbezogen wird.
• Klinische Studie:
• Es wurden zwei klinische Studien der Phase I mit einem einzigen Wirkstoff (CCI-779) durchgeführt. In der ersten Studie wurde alle zwei bis drei Wochen 5 Tage lang täglich CCI-779 als 30-minütige i. v. Infusion verabreicht. In der zweiten Studie wurde CCI-779 einmal wöchentlich als 30-minütige i. v. Infusion verabfolgt. Beide Studien waren Open-Label-, einarmige, multizentrische Studien mit steigender Dosis. Die Patienten durften die Behandlung fortsetzen, solange das CCI-779 vertragen wurde und es keine Anzeichen für ein offensichtliches Fortschreiten der Erkrankung gab. Es wurden folgende Eignungskriterien angewendet:
• Einschlusskriterien:
• 1. Patienten mit einer histologischen Diagnose von fortgeschrittenen Karzinomen (solide Tumoren und – in der ersten Studie – Lymphome), die refraktär gegen die Standardtherapie sind oder für die die Standardtherapie nicht geeignet ist.
• 2. Messbare oder evaluierbare Erkrankung.
• 3. Mindestens 3 Wochen seit vorheriger Chemotherapie und/oder Bestrahlungstherapie vergangen (6 Wochen seit Gabe von Nitrosoharnstoffen oder Mitomycin C).
• 4. Mindestens 4 Wochen seit Gabe irgendeines anderen experimentellen Wirkstoffs vergangen.
• 5. Alter mindestens 18 Jahre.
• 6. Ausreichende Funktion von Knochenmark, Nieren und Leber.
• 7. Serumcholesterin ≤ 350 mg/dL und Triglyceride ≤ 300 mg/dL.
• 8. ECOG-Leistungsstatus 0–2.
• 9. Lebenserwartung noch mindestens 3 Monate.
• 10. Unterzeichnetes, mit Datum versehenes, beglaubigtes, schriftliches Einverständnis.
• Es wurden insgesamt 63 bzw. 24 Patienten in die erste bzw. zweite Studie aufgenommen. Die Dosismengen reichten von 0,75–24 mg/m² bzw. 7,5–220 mg/m² bei dem Dosierungsplan täglich × 5 alle 2 Wochen bzw. dem wöchentlichen Dosierungsplan.
• Im Folgenden werden die erhaltenen Ergebnisse zusammengefasst:
• Bei den Patienten mit Nierenkrebs im wöchentlichen Dosierungsplan wurden 1 partielles Ansprechen (≥ 50% Verkleinerung der Tumorgröße) und 2 × minimales Ansprechen (≥ 25%, aber < 50% Verkleinerung der Tumorgröße) festgestellt. Bei Nierenkrebs-Patienten im täglich-x-5-Dosierungsplan wurden 1 minimales Ansprechen, 1 unbestätigtes minimales Ansprechen und 1 stabile Erkrankung (< 25% Vergrößerung bis < 25% Verkleinerung der Tumorgröße) über die Dauer von ungefähr 5 Monaten festgestellt. Bei Patienten mit Weichteilsarkom im täglich-x-5-Dosierungsplan wurden 1 mögliches partielles Ansprechen, 2 × minimales Ansprechen und 1 stabile Erkrankung über die Dauer von 5% Monaten festgestellt. Bei Patienten mit Brustkrebs im wöchentlichen Dosierungsplan wurde 1 partielles Ansprechen festgestellt. Bei Patienten mit neuroendokrinem Tumor der Lunge im wöchentlichen Dosierungsplan wurde 1 partielles Ansprechen festgestellt. Bei Patienten mit Gebärmutterhalskrebs im täglich-x-5-Dosierungsplan wurde 1 minimales Ansprechen festgestellt. Bei Patienten mit Gebärmutterkrebs, die den täglich-x-5-Dosierungsplan erhielten, wurde 1 unbestätigtes minimales Ansprechen festgestellt. Bei Patienten mit Kopf-Hals-Karzinom, die den täglich-x-5-Dosierungsplan erhielten, wurde 1 stabile Erkrankung über die Dauer von ungefähr 8% Monaten festgestellt. Bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom, die den täglich-x-5-Dosierungsplan erhielten, wurde 1 partielles Ansprechen festgestellt. Diese Ergebnisse sind besonders überraschend, wenn man berücksichtigt, dass die Patienten dieser Studien fortgeschrittene Karzinome hatten, die generell refraktär gegen die Standardtherapie waren, und wenn man außerdem berücksichtigt, dass diese Studien klinische Studien der Phase I waren, bei denen die Wirksamkeit häufig eingeschränkt ist, da das primäre Ziel einer Phase-I-Studie darin besteht, die Sicherheit und Verträglichkeit des zu evaluierenden Arzneimittels zu bestimmen.
• Auf der Grundlage der Ergebnisse der vorklinischen und klinischen Prüfverfahren ist CCI-779 bei der Behandlung von Neoplasmen und insbesondere refraktären Neoplasmen nutzbar. CCI-779 ist insbesondere bei der Behandlung von Nierenkarzinom, Weichteilkarzinom, Brustkrebs, neuroendokrinem Tumor der Lunge, Gebärmutterhalskrebs, Gebärmutterkrebs, Kopf-Hals-Karzinom, Glioblastom, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom, Prostatakrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Lymphom, Melanom, kleinzelligem Lungenkarzinom, Eierstockkrebs und Dickdarmkrebs nutzbar.
• Wie bei der Chemotherapie üblich, werden die Dosierungsregimes eingehend vom behandelnden Arzt basierend auf den zahlreichen Faktoren überwacht, die die Schwere der Erkrankung, das Ansprechen auf die Erkrankung, behandlungsbezogene Toxizitäten sowie Alter und Gesundheit des Patienten umfassen. Auf der Grundlage der mit CCI-779 erhaltenen Ergebnisse ist vorgesehen, dass die ersten i. v. Infusionsdosierungen bei Verabreichung in einem täglichen Dosierungsregime zwischen ungefähr 0,1 und 100 mg/m² und bei Verabreichung in einem wöchentlichen Dosierungsregime zwischen ungefähr 1 und 1000 mg/m² liegen. Es können auch andere Dosierungsregimes und Änderungen vorgesehen und unter ärztlicher Leitung festgelegt werden. Es wird bevorzugt, dass CCI-779 durch i. v. Infusion oder oral, vorzugsweise in Form von Tabletten oder Kapseln, verabreicht wird. Es sind auch andere Verabreichungswege realisierbar, beispielsweise über Implantate, parenteral (außer i. v. z. B. auch intraperitoneale und subkutane Injektionen), rektal, intranasal, vaginal und transdermal.
• Es wird davon ausgegangen, dass die Dosierungsregimes je nach dem Verabreichungsweg variieren. Beispielsweise sind Dosierungen bei der oralen Verabreichung oft zehnmal größer als bei der i. v. Verabreichung. Es wird er wartet, dass CCI-779 als einziges aktives Chemotherapeutikum verabreicht werden kann oder ein Teil eines chemotherapeutschen Regimes sein kann, das mehr als ein antineoplastisches Mittel umfasst. Die Verwendung von begleitenden Chemotherapeutika ermöglicht oft eine Reduzierung der Dosierung jedes einzelnen Wirkstoffs, wodurch die therapeutische Breite der jeweiligen Wirkstoffe erhöht wird.
• Orale Formulierungen, die aktive Verbindungen dieser Erfindung enthalten, können konventionell eingesetzte orale Formen sein, die Tabletten, Kapseln, bukkale Formen, Pastillen, Lutschtabletten und orale Flüssigkeiten, Suspensionen oder Lösungen umfassen. Kapseln können Mischungen der aktiven Verbindung(en) mit inerten Füllstoffen und/oder Verdünnungsmitteln wie beispielsweise den pharmazeutisch annehmbaren Stärken (z. B. Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke), Zuckern, künstlichen Süßstoffen, Cellulosepulvern wie beispielsweise kristallinen und mikrokristallinen Cellulosen, Mehl, Gelatine, Gummi usw. enthalten. Man kann nutzbare Tablettenformulierungen durch herkömmliche Verdichtungs-, Nassgranulations- oder Trockengranulationsverfahren herstellen und pharmazeutisch annehmbare Verdünnungsmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Zerfallsbeschleuniger, Oberflächenmodifizierungsmittel (einschließlich oberflächenaktiven Stoffen), Suspensions- oder Stabilisierungsmittel verwenden, die Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talk, Natriumlaurylsulfat, mikrokristalline Cellulose, Carboxymethylcellulose-Calcium, Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Alginsäure, Gummiarabikum, Xanthangummi, Natriumcitrat, komplexe Silikate, Calciumcarbonat, Glycin, Dextrin, Saccharose, Sorbitol, Dicalciumphosphat, Calciumsulfat, Lactose, Kaolin, Mannitol, Natriumchlorid, Talk, trockene Stärken und Puderzucker umfassen, aber nicht darauf beschränkt sind. Bevorzugte Oberflächenmodifizierungsmittel umfassen nichtionische und anionische Oberflächenmodifizierungsmittel. Repräsentative Beispiele für Oberflächenmodifizierungsmittel umfassen Poloxamer 188, Benzalkoniumchlorid, Calciumstearat, Cetostearylalkohol, Cetomacrogol-Emulgierwachs, Sorbitanester, kolloidales Siliciumdioxid, Phosphate, Natriumdodecylsulfat, Magnesiumaluminiumsilikat und Triethanolamin, sind aber nicht darauf be schränkt. Bei den oralen Formulierungen hierin kann man standardmäßige Formulierungen mit verzögerter bzw. zeitbezogener Freisetzung verwenden, um die Absorption der aktiven Verbindung(en) zu verändern. Die orale Formulierung kann auch aus der Verabreichung des Wirkstoffs in Wasser oder einem Fruchtsaft bestehen, das bzw. der nach Bedarf geeignete Lösungsvermittler oder Emulgatoren enthält.
• In einigen Fällen wird möglicherweise gewünscht, dass die Verbindungen in Form eines Aerosols direkt in die Atemwege verabreicht wird.
• Ferner können die Verbindungen dieser Erfindung parenteral oder intraperitoneal verabfolgt werden. Man kann Lösungen oder Suspensionen dieser aktiven Verbindungen als freie Base oder pharmakologisch annehmbares Salz in Wasser herstellen, das in geeigneter Weise mit einem oberflächenaktiven Stoff wie beispielsweise Hydroxypropylcellulose gemischt ist. Dispersionen können auch in Glycerol, flüssigen Polyethylenglykolen und Gemischen davon in Ölen hergestellt werden. Unter normalen Lagerungs- und Einsatzbedingungen können diese Präparate ein Konservierungsmittel enthalten, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern.
• Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die für die Injektion geeignet sind, umfassen sterile wässrige Lösungen oder Dispersionen sowie sterile Pulver für die unvorbereitete Herstellung von sterilen injizierbaren Lösungen oder Dispersionen. In allen Fällen muss die Zusammensetzungsform steril und in dem Maße flüssig sein, dass sie ohne weiteres mit der Spritze verabreicht werden kann. Sie muss unter Herstellungs- und Lagerungsbedingungen stabil sein und vor der kontaminierenden Wirkung von Mikroorganismen wie beispielsweise Bakterien und Pilzen geschützt sein. Der Träger kann ein Lösungsmittel oder Dispersionsmedium sein, das beispielsweise Wasser, Ethanol, Polyol (z. B. Glycerin, Propylenglykol und flüssiges Polyethylenglykol), geeignete Gemische davon und Pflanzenöle enthält.
• Für die Zwecke dieser Offenbarung sind transdermale Verabreichungen so zu verstehen, dass sie alle Verabreichungen über die Oberfläche des Körpers und die inneren Schichten von Körpergängen einschließlich Epithel- und Schleimhautgeweben umfassen. Solche Verabreichungen können unter Einsatz der vorliegenden Verbindungen oder pharmazeutisch annehmbarer Salze davon in Lotionen, Cremes, Schäumen, Pflastern, Suspensionen, Lösungen und Zäpfchen (rektal und vaginal) durchgeführt werden.
• Die transdermale Verabreichung kann durch Verwendung eines transdermalen Pflasters ausgeführt werden, das die aktive Verbindung und einen gegenüber der aktiven Verbindung inerten Träger enthält, für die Haut ungiftig ist und die Zufuhr des Wirkstoffs für die systemische Absorption über die Haut in die Blutbahn ermöglicht. Der Träger kann in irgendeiner von zahlreichen Zusammensetzungsformen wie beispielsweise Cremes, Salben, Pasten, Gelen und verschließenden Vorrichtungen vorliegen. Die Cremes und Salben können viskose flüssige oder halbfeste Emulsionen von Öl in Wasser oder Wasser in Öl sein. Es können auch Pasten geeignet sein, die absorbierende Pulver umfassen, die in Petroleum oder hydrophilem Petroleum dispergiert sind, das den Wirkstoff enthält. Man kann verschiedene verschließende Vorrichtungen verwenden, um den Wirkstoff in der Blutbahn freizusetzen, beispielsweise eine halbdurchlässige Membran, die einen Behälter abdeckt, der den Wirkstoff mit oder ohne einen Träger enthält, oder eine Matrix, die den Wirkstoff enthält. In der Literatur sind auch andere verschließende Vorrichtungen bekannt.
• Zäpfchenformulierungen können aus herkömmlichen Materialien hergestellt werden, die Kakaobutter – mit oder ohne Zusatz von Wachsen zur Änderung des Schmelzpunkts des Zäpfchens – sowie Glycerin umfassen. Man kann auch wasserlösliche Zäpfchengrundstoffe wie beispielsweise Polyethylenglykole mit verschiedenen Molekulargewichten verwenden.

Claims (4)

1. Verwendung von Rapamycin-42-ester mit 3-Hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropionsäure (CCI-779) bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines refraktären Neoplasmas bei einem Säugetier, wobei das refraktäre Neoplasma aus neuroendokrinem Tumor der Lunge, Kopf-Hals-Karzinom und Brustkrebs ausgewählt wird.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das refraktäre Neoplasma Brustkrebs ist.
3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Neoplasma ein neuroendokriner Tumor der Lunge ist.
4. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Neoplasma ein Kopf-Hals-Karzinom ist.