[go: up one dir, main page]

HUP0400521A2 - A CCI-779 alkalmazása daganatellenes szerként - Google Patents

A CCI-779 alkalmazása daganatellenes szerként Download PDF

Info

Publication number
HUP0400521A2
HUP0400521A2 HU0400521A HUP0400521A HUP0400521A2 HU P0400521 A2 HUP0400521 A2 HU P0400521A2 HU 0400521 A HU0400521 A HU 0400521A HU P0400521 A HUP0400521 A HU P0400521A HU P0400521 A2 HUP0400521 A2 HU P0400521A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
cancer
cci
tumor
treatment
rapamycin
Prior art date
Application number
HU0400521A
Other languages
English (en)
Inventor
Carolyn Mary Discafani-Marro
Gary Dukart
Philip Frost
James Joseph Gibbons
Lisa Anne Speicher
Original Assignee
Wyeth
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth filed Critical Wyeth
Publication of HUP0400521A2 publication Critical patent/HUP0400521A2/hu
Publication of HUP0400521A3 publication Critical patent/HUP0400521A3/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

A találmány tárgya rapamicinnak a 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metil-propionsawal képzett 42-észterének (CCI-779) alkalmazása emlősdaganatának kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására. Ó

Description

2 1
Xi..........
A CCI-779 alkalmazása daganatellenes szerként
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
A jelen találmány tárgya rapamicinnek a 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropionsawal képzett 42-észterének (CCI-779) alkalmazása daganatellenes szerként.
A rapamicin egy makrociklikus trién antibiotikum, amit a Streptomyces hygroscopicus termel, és amit mind in vitro, mind in vivo gombaellenes hatásúnak találtak, különösen Candida albicans ellen [C. Verina és mtsai, J. Antibiot. 28, 721 (1975); S. N. Sehgal és mtsai, J. Antibiot. 28, 727 (1975); H.A. Baker és mtsai, J. Antibiot. 31, 539 (1978); 3 929 992 és 3 993 749 számú USA-beli szabadalmi leírások]. Ezen túlmenően önmagában a rapamicinról (4 885 171 számú USA-beli szabadalmi leírás) vagy picibanilllal való kombinációjáról (4 401 653 számú USA-beli szabadalmi leírás) daganatellenes hatást mutattak ki.
A rapamicin immunoszuppresszív hatásait a FASEB 3 3411 (1989) ismertette.
A ciklosporin A és FK-506 - további makrociklikus molekulák - ugyancsak hatékony immunoszuppresszív szereknek mutatkoztak, így alkalmasnak transzplantáció kilökődésének megelőzésében [FASEB 3, 3400 (1989); FASEB 3, 5256 (1989); R. Y. Calne és mtsai, Lancet 1183 (1978) és 5 100 899 számú USA-beli szabadalmi leírás]. R. Martel és mtsai [Clan. J. Physiol, Pharmacol. 55, 48 (1977)] ismertették, hogy a rapamicin hatékony a kísérletes allergiás encephalomyelitis modellben, ami sclerosis multiplex modellezésére szolgál, továbbá az adjuváns arthritis modellben, ami rheumatoid arthritis modellezésére szolgál, és hatékonyan gátolta az IgE jellegű antitestek képződését.
A rapamicin hasznos továbbá az alábbiak kezelésében vagy megelőzésében is: szisztémás lupus erithernatosus [5 078 999 számú USA-beli szabadalmi leírás], tüdőgyulladás [5 080 899 számú USA-beli szabadalmi leírás], insulin-fuggö diabetes mellitus [5 321 009 számú USA-beli szabadalmi leírás], bélbetegségek [5 286 732 számú USA-beli szabadalmi leírás], érsérülést követő símaizomsejt proliferáció és intima megvastagodás [5 288 711 és
516 781 számú USA-beli szabadalmi leírás], felnőtt T-sejtes leukémia/lymphoma [525 960 A1 számú európai szabadalmi leírás], szemgyulladás [5 387 589 számú USA-beli szabadalmi leírás], malignus carcinomák [5 206 018 számú USA-beli szabadalmi leírás], a szív gyulladásos betegségei [5 496 832 számú USA-beli szabadalmi leírás], és anaemia [5 561 138 számú USAbeli szabadalmi leírás].
A rapamicin hidroxiésztereinek - ide értve a CCI-779-t is - előállítását és alkalmazását az 5 362 718 számú USA-beli szabadalmi leírás ismerteti.
98808-6132 TF
A találmányt az alábbiakban ismertetjük részletesebben.
A jelen találmány a CCI-779 daganatellenes szerként való alkalmazását szolgáltatja, különösen olyan daganatok esetén, amelyek ellenáilóak a standard kezeléssel szemben, vagy amelyek esetén a standard kezelés nem megfelelő. Részletezve, a CCI-779 alkalmas vese daganat, lágyrész szarkoma, emlőrák, a tüdő neuroendokrin daganata, méhnyakrák, méhrák, fej és nyakrák, glioblastoma, nem kis-sejtes tüdőrák, prosztatarák, hasnyálmirigyrák, lymphoma, melanoma, kis-sejtes tüdőrák, petefészekrák, vastagbélrák kezelésére.
Amint a jelen találmányban használatos, a kezelés kifejezés daganatos betegségben szenvedő emlős kezelését jelenti, azáltal, hogy az emlősnek CCI-779 hatékony mennyiségét adagoljuk, a célból, hogy a daganat növekedését gátoljuk, a daganatot kiirtsuk, vagy a daganat okozta panaszokat enyhítsük.
Amint a jelen találmányban használatos, a szolgáltatás kifejezés a CCI-779 szolgáltatására vonatkozóan akár a CCI-779 közvetlen adagolását, akár annak olyan előanyagának, származékának vagy analógjának adagolását jelenti, amelyből a szervezetben hatékony mennyiségű CCI-779 keletkezik.
Amint a jelen találmányban használatos, a kezelésnek ellenálló daganat kifejezés olyan daganatokra vonatkozik, amelyek az illető daganat kezelésére megfelelő standard kemoterápiával történő kezelés után súlyosbodtak.
A CCI-779 előállítását az 5 362 718 számú USA-beli szabadalmi leírás ismerteti, amire itt referenciaként hivatkozunk.
A CCI-779 daganatellenes hatását perklinikai in vitro és in vivo standard pharmakológiai vizsgálatokkal erősítettük meg, amelyek a CCI-779 humán vesesejt karcinoma kezelési hatékonyságát mérték (gyorsan progrediáló betegség, igen korlátozott kezelési lehetőségekkel), valamint két Fázis I. humán klinikai kísérlettel.
Preklinikai vizsgálatok
In vitro vizsgálati eljárás
HTB-44 és CRL-1161 vesedaganat sejtvonalakat szereztünk be az American Tissue Culture Collectionból (ATCC), Bethesda, MD. SN 12-C sejtvonalat szereztünk be Dr. J. Fidlertől, M. D. Anderson Hospital, Houston, TX. A sejteket MEM-ben (Gibco) tenyésztettük, melyet kiegészítettünk 2 mM glutaminnal, 1 mM nátrium-piruváttal, 5 ml penicillin-streptomicin oldattal, 1 mM nem-esszenciális aminosav oldattal, 10% fötális borjú szérummal. A sejteket (5x103) 96-lyukú lemezen tenyésztettük 200 ml végleges térfogattal, és 24 órán át 37 °C-on inkubáltuk. Ezután a CCI-779 logaritmikus hígításait adtuk a tenyészetekhez 100 pg/ml-rel kezdve, 48 órára. Az utolsó 5 óra alatt a sejteket 1 pCi 3H-timidinnel (New England Nuclear, 6,7 ci/mmol) hoztuk érintkezésbe. Ezután a sejteket összegyűjtöttük, és a timidinfelvétel mértékét folyadék szcintillációs spektrometriával határoztuk meg. Az ICso-et azon koncentrációként határoztuk meg, ahol a timidin maximális felvételének 50%-a jelentkezett kezeletlen kontroll sejtekhez képest.
In vivo vizsgálati eljárás
6-8 hetes nőstény Balb/c nu/nu egereket szereztünk be a Charles River Labs-tól, Wilmington, DE. Az egereknek (n=10 csoportonként) 50%-os Matreigel oldatban (BD Biosciences) reszuszpendálva 5xl06 sejtet adtunk be szubkután, és a daganatokat hagytuk kifejlődni. Amikor a daganat mérete elérte a 100 mg-ot, az egereket orálisan 25 mg/kg CCI-779cel kezeltük. A CCI-779-et 5 egymást követő napon át adagoltuk, ismétlődő 14 napos ciklusokban a kísérlet időtartama alatt. A CCI-779 reszuszpendálására alkalmazott formulázó készítmény 50% etanolból, 49% phosalból és 1% tween 80 vivőanyagból állt, ahol az alapoldatot 1:10 hígításában reszuszpendáltuk a vivőanyaggal a beadás előtt. A daganat növekedését finombeállítású tolómércével értékeltük, és a térfogatot (hosszúság x szélesség x magasság) tömeggé számítottuk át az alábbi képlet segítségével:
(hosszúság) x (szélesség)2/2.
Eredmények
Humán vesesejt daganatokat tenyésztettünk in vitro CCI-779 jelenlétében vagy hiányában 3 napig, és a növekedésre kifejtett hatást a kontroll versus kezelt sejtek 3H-timidin beépítése révén határoztuk meg. Az 1. táblázat azt mutatja, hogy az IC50 (50%-os növekedést gátló koncentráció) mindhárom vizsgált sejtvonal esetén az alacsony nM-os sávban volt.
1. táblázat
A CCI-779 hatása humán vesedaganat sejtek növekedésére in vitro
Vesedaganat sejtvonal CCI-779 IC50 (nM)
HTB-44 5,0
CRL-1161 2,0
SN12-C 5,5
A CCI-779 hatását két humán vesesejtvonal (HTB-44 és CRL-1161) esetén in vivo vizsgáltuk, a daganatsejtek szőrtelen egér oldalába ültetésével. Amikor a daganatok kb. 100 mg tömeget értek el, az egereket vagy CCI-779-cel vagy töltőanyaggal (kontroli) kezeltük. A CCI779-cel történő kezelés 25 mg/kg adagban a daganatsejt-növekedés szignifikáns gátlását eredményezte az egerekben (2. táblázat).
2. táblázat
A CCI-779 hatása a humán vesedaganat sejtek növekedésére szőrtelen egér xenograftokban
A daganat tömege (mg
Napok
Sejtvonal Hatóanyag 0 7 21 35 49 55
HTB-44 Kontroll CCI % T/C 219±21 290 ± 15 101 219 ± 18 156 ±13* 71 616±55 252 ±48* 41 1095 ±44 453 ±85* 41 2033 ±247 980±155* 48 2412 ±342 1050±183* 44
CRL-1161 Kontroll CCI % T/C 273 ± 18 272 ± 14 100 355 ±36 219 ± 16* 62 413 ±60 226±17* 60 480±127 200 ±21* 42 546±170 229 ±28* 42 507±156 268 ± 30 53
Klinikai kísérlet
Azonos szerre (CCI-779) vonatkozó Fázis I. klinikai vizsgálatot végeztünk. Az első vizsgálat során CCI-779-et adagoltunk 30 perces i.v. infúzióként naponta 5 napon át minden kéthárom hétben. A második vizsgálat során CCI-779-et adagoltunk 30 perces i.v. infúzióként hetente egyszer. Mindkét kísérlet nyílt, emelkedő adagolású, egyágú (single-arm), multicentrikus vizsgálat volt.
A betegek addig folytathatták a kísérletet, amíg a CCI-779-et tolerálták, és nem fordult elő a betegségük szembeszökő rosszabbodása. A következő alkalmassági kritériumokat alkalmaztuk: Részvételi feltételek
1. Olyan betegek, akiknél előrehaladott rosszindulatú daganat szövettani diagnózisát állapították meg (solid daganatok, és az első vizsgálatban lymphomák), amelyek ellenálók a standard kezeléssel szemben vagy esetükben a standard kezelés nem alkalmazható.
* ·········»··· • · · · · · · · • · ··· ·· *· «4
2. Mérhető vagy értékelhető megbetegedés.
3. Legalább 3 hét eltelte megelőző kemoterápia és/vagy sugárterápia óta (nitrozokarbamidok vagy mitomicin C esetén 6 hét).
4. Legalább 4 hét eltelte bármely más kísérleti szer alkalmazása óta.
5. Legalább 18 éves életkor.
6. Megfelelő csontvelő, vese- és májfunkció.
7. Szérum koleszterin < 350 mg/dl és triglicerid > 300 mg/dl.
8. ECOG státus 0-2.
9. Várható élettartam: legalább 3 hónap.
10. Aláírt, datált, tanúkkal igazolt írásos beleegyező nyilatkozat.
Az első vizsgálatba összesen 63 beteg, a másodikba 24 beteg lépett be. A dózisszintek 0,7524 mg/m2 és 7,5-220 mg/m2 között mozogtak, sorrendben az 5 alkalommal naponta, kéthetenként, illetve a heti adagolás módszerrel.
A kapott eredményeket az alábbiakban összegezzük:
A heti kezelésben részesült vesekarcinomás betegeknél 1 részleges választ (> 50%-os tumor méret csökkenés), és 2 minor választ (> 25%, de < 50%-os tumor méret csökkenés) észleltünk. Az 5 alkalommal naponta kezelt vesekarcinomás betegeknél 1 minor választ, 1 meg nem erősített minor választ és 1 stabilizálódott megbetegedést (>25%-os növekedés - < 25%-os csökkenés a tumor méretben) észleltünk a kb. 5 hónapig. Az 5 alkalommal naponta kezelt lágyrész szarkómás betegeknél 1 lehetséges részleges választ, 2 minor választ, és 1 stabilizálódott megbetegedést észleltünk 5,5 hónapig. A hetente kezelt emlőkarcinomás betegek közül 1 részleges választ észleltünk. A hetente kezelt, a tüdő neuroendokrin tumorában szenvedő betegek közül egy részleges választ figyeltünk meg. Az 5 alkalommal naponta kezelt méhnyakrákos betegek közül egy minor választ figyeltünk meg. Az 5 alkalommal naponta kezelt méhrákos betegek közül egy meg nem erősített minor választ észleltünk. Az 5 alkalommal naponta kezelt fej és nyakrákos betegek 1 stabilizálódott megbetegedést észleltünk kb. 8,5 hónapig. Az 5 alkalommal naponta kezelt nem kis-sejtes tüdőrákos betegek között 1 részleges választ észleltünk. Ezek az eredmények különösen meglepőek, figyelembe véve, hogy a vizsgálatban részt vevő betegek előrehaladott daganatokban szenvednek, amelyek általában ellenállók voltak a standard kezeléssel szemben, figyelembe véve továbbá, hogy ezek Fázis I. klinikai kísérletek voltak, melyekben a hatékonyság gyakran korlátozott, minthogy a Fázis I. kísérletek elsődleges szempontja az értékelendő szer biztonságosságának és tolerálhatóságának a meghatározása.
•··* · · · ···· · · ····· · · ·
A preklinikai és klinikai vizsgálati eljárások eredményei alapján a CCI-779 alkalmas daganatok, különösen terápia rezisztens daganatok kezelésére. Részletesebben: CCI-779 alkalmas vesekarcinoma, lágyrész karcinoma, emlőrák, a tüdő neuroendokrin daganata, méhnyakrák, méhrák, fej és nyaki rákok, glioblastoma, a tüdő nem kis-sejtes rákja, prosztatarák, hasnyálmirigyrák, lypmhoma, melanoma, a tüdő kis-sejtes rákja, petefészekrák és vastagbél rák kezelésére.
Amint a kemoterápia esetén szokás, a kezelőorvos szigorúan felügyeli az adagolás módját, ami számos tényezőn alapszik, ide értve a betegség súlyossági fokát, a betegségre adott reakciót, a kezeléssel kapcsolatos bárminemű toxicitást és a beteg életkorát és egészségi állapotát.
A CCI-779-cel kapott eredmények alapján a javasolt kezdő i.v. infúziós adagok kb. 0,1 és 100 mg/m2 között lesznek, ha naponta adagoljuk, és kb. 1 és 1000 mg/m2 között, ha heti adagolásban adjuk. Más adagolási módok és variációk is lesznek előreláthatólag, ezeket a kezelő orvos elrendelése határozza meg. A CCI-779 előnyösen i.v. infúzióként vagy orálisan alkalmazható, előnyösen tabletta vagy kapszula formájában. Más alkalmazási módok is lehetségesek, például beültetés útján, parenterálisan (i.v. mellett intraperitoneális és szubkután injekció), végbélen át, intranazálisan, vaginálisan és transzdermálisan.
Az adagolás szabályozása várhatóan az adagolás módja szerint változik. Az orális adagolásra szolgáló dózisok gyakran akár tízszeresét is elérik az i.v. adagolásunknak.
Várhatóan a CCI-779 adagolható egyedüli aktív kemoterápiás szerként, vagy része lehet olyan kemoterápiás protokollnak, amiben egynél több daganatellenes szer szerepel. Kemoterápiás szerek egyidejű alkalmazása gyakran lehetővé teszi minden egyes szer adagjának csökkentését, ezáltal növeli az egyes szerek biztonságossági határát.
A jelen találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó orális készítmények bármely szokásosan alkalmazott orális formában készíthetők, ide értve a tablettát, kapszulát, buccális formákat, pilulát, pasztillát és orális folyadékot, szuszpenziót vagy oldatot. A kapszulát a hatóanyago(ka)t keverékben tartalmazhatják inert töltőanyagokkal és/vagy hígítószerekkel, mint a gyógyászati lag alkalmazható keményítők (pl. kukorica, burgonya vagy tápióka keményítő), cukrokkal, mesterséges édesítőszerekkel, porított cellulózzal, mint a kristályos és mikrokristályos cellulózok, lisztekkel, zselatinokkal, gumikkal stb. Az alkalmas tabletta készítmények szokásos módon préseléssel, nedves vagy száraz granulációs eljárásokkal állíthatók elő az alábbiak felhasználásával: gyógyászatilag alkalmazható hígítószerek, kötőanyagok, síkosító anyagok, dezintegráló szerek, felületmódosító szerek (ide értve a felületaktív anyagokat), szuszpendáló7 • ··· * * · * · « φ · · ····· ··« ·* ··· *♦* * *vagy stabilizálószerek, ide értve - de nem kizárólagosan - a következőket: magnézium-sztearát, sztearinsav, talkum, nátrium-lauril-szulfát, mikrokristályos cellulóz, karboximetilcellulózkalcium, polivinil-pirrolidon, zselatin, alginsav, akácgumi, xantángumi, nátrium-citrát, komplex szilikátok, kalcium-karbonát, glicin, dextrin, szukróz, szorbit, dikalcium-foszfát, kalcium-szulfát, laktóz, kaolin, mannit, nátrium-klorid, talkum, száraz keményítők és porcukor. Előnyös felületmódosító szerek közé tartoznak a nemionos és anionos felületmódosító szerek.
Felületmódosító szerre elsődleges példák közé tartoznak - nem kizárólagos jelleggel - a poloxamer 188, benzalkónium-klorid, kalcium-sztearát, cetosztearil-alkohol, cetomakrogol emulgeáló viasz, szorbitán-észterek, kolloidális szilíciumdioxid, foszfátok, nátriumdodecilszulfát, magnézium-alumínium-szilikát és trietanoiamin. Ezek az orálisészítmények lehetnek standard késéssel vagy időben felszabaduló készítmények a hatóanyag(ok) felszívódásának megváltoztatására. Az orális készítménynél lehetséges továbbá a hatóanyag vízben vagy gyümölcslében való alkalmazása, ami a szükség szerinti megfelelő szolubilizálószer vagy emulgeálószer alkalmazásával jár együtt.
Egyes esetekben kívánatos lehet a vegyületeknek közvetlenül a légutakba történő alkalmazása aerosol formájában.
A jelen találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk továbbá parenterálisan vagy intraperitoneálisan. Ezen hatóanyagok oldatai vagy szuszpenziói, amelyben a hatóanyag szabad bázis vagy gyógyászatilag alkalmazható só, vízben állíthatók elő egy felületaktív anyaggal - mint a hidroxipropilcellulóz - megfelelően elkeverve. Diszpergátumok ugyancsak előállíthatok glicerinben, folyékony polietilénglikolokban és ezek olajos keverékeiben. Szokásos tárolási és felhasználási körülmények között ezek a készítmények tartósítószert tartalmaznak a mikroorganizmusok szaporodásának megelőzésére.
A befecskendezésre alkalmas gyógyászati formák közé tartoznak a steril vizes oldatok vagy diszpergátumok, és az azonnali steril befecskendezhető oldatok vagy diszpergátumok előállításához a steril porok. A készítménynek minden esetben sterilnek és oly mértékben folyékonynak kell lennie, hogy könnyen fecskendezhető legyen. Az előállítás és tárolás körülményei között stabilnak kell lennie, és védve kell legyen a mikroorganizmusok, mint baktériumok és gombák fertőző hatásától. A hordozó lehet oldószer vagy diszpergáló közeg, amely például vizet, etanolt, poliolt (pl. glicerint, propilénglikolt és folyékony polietilénglikolt), ezek megfelelő keverékét és növényi olajokat tartalmaz.
”··. .: ' 't ,··.
Λ Λ > ·» υ »
A találmány céljaira transzdermális adagolás alatt értünk minden a testfelszínen vagy a testben lévő passzászok belső hámbélésén át történő alkalmazást, ide értve az epitheliális és mucosa szöveteken történő alkalmazást. Ezek az adagolási módok a jelen vegyületek vagy gyógyászati lag alkalmazható sóik oldatokban, krémekben, habokban, tapaszokban szuszpenziókban, oldatokban és kúpokban (végbél- és hüvelykúp) való alkalmazásával kivitelezhetők.
A transzdermális adagolás transzdermális tapasz alkalmazása révén valósítható meg, ami tartalmazza a hatóanyagot, és a hatóanyaggal szemben inert hordozót, ami a bőrön nem toxikus, és lehetővé teszi, hogy a szer szisztémás keringésbe történő felszívódása a bőrön keresztül történjék. A vivőanyag bármilyen formában lehet jelen, mint krém és kenőcs, paszta, gél, és tapadó eszköz. A krémek és kenőcsök akár olaj-a-vízben, akár víz-az-olajban típusú viszkózus folyadékok vagy félszilárd emulziók lehetnek. A paszták, amelyek abszorptív porokat tartalmaznak a hatóanyagot tartalmazó petróleumban vagy hidrofil petróleumban diszpergálva, ugyancsak alkalmasak lehetnek. Különböző tapadó eszközök alkalmazhatók a hatóanyagnak a vérkeringésbe való bejuttatására, mint a hatóanyagot vivőanyaggal vagy anélkül tartalmazó tartályt fedő szemipermeábilis membrán vagy hatóanyagtartalmú mátrix. További tapadó eszközök ismertek az irodalomban.
A kúp formájú készítmények hagyományos anyagokból készíthetők, ide értve a kakaóvajat - a kúp olvadási pontjának módosítására szolgáló viaszok hozzáadásával vagy anélkül - és a glicerint. Vízoldékony kúp alapanyagok, mint a különböző molekulatömegű polietilén-glikolok, ugyancsak alkalmazhatók.

Claims (3)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Rapamicinnak a 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metil-propionsavval képzett 42-észterének (CCI-779) alkalmazása emlős daganatának kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására.
    5
  2. 2. Rapamicinnak a 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metil-propionsavval képzett 42-észterének (CCI-779) alkalmazása emlős terápiarezisztens daganatának kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a daganat veserák, lágyrész szarkoma, emlőrák, a tüdő neuroendokrin daganata, méhnyakrák, méhrák, fej-nyakrák,
    10 glioblastoma, nem kis-sejtes tüdőrák, prosztatarák, hasnyálmirigyrák, lymphoma, melanoma, kissejtes tüdőrák, petefészekrák vagy vastagbélrák.
    A meghatalmazott:
    l ö\j> u DANUBIA Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft. dr. Török Ferenc, szabadalmi ügyvivő
HU0400521A 2000-11-15 2001-11-13 Use of cci-779 as an antineoplastic agent HUP0400521A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24907700P 2000-11-15 2000-11-15
PCT/US2001/047324 WO2002040000A2 (en) 2000-11-15 2001-11-13 Use of cci-779 as an antineoplastic agent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP0400521A2 true HUP0400521A2 (hu) 2004-06-28
HUP0400521A3 HUP0400521A3 (en) 2007-05-29

Family

ID=22941961

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0400521A HUP0400521A3 (en) 2000-11-15 2001-11-13 Use of cci-779 as an antineoplastic agent

Country Status (27)

Country Link
US (3) US20020091137A1 (hu)
EP (1) EP1335725B1 (hu)
JP (4) JP4472251B2 (hu)
KR (1) KR100827942B1 (hu)
CN (2) CN102058588A (hu)
AR (1) AR031341A1 (hu)
AT (1) ATE393629T1 (hu)
AU (2) AU2731302A (hu)
BR (1) BR0115323A (hu)
CA (1) CA2429020C (hu)
CY (1) CY1108109T1 (hu)
DE (1) DE60133831T2 (hu)
DK (1) DK1335725T3 (hu)
EA (1) EA007096B1 (hu)
ES (1) ES2305134T3 (hu)
HU (1) HUP0400521A3 (hu)
IL (2) IL155871A0 (hu)
MX (1) MXPA03004192A (hu)
NO (1) NO20032181D0 (hu)
NZ (1) NZ539668A (hu)
PL (1) PL207061B1 (hu)
PT (1) PT1335725E (hu)
SG (1) SG148031A1 (hu)
SI (1) SI1335725T1 (hu)
TW (1) TWI286074B (hu)
WO (1) WO2002040000A2 (hu)
ZA (1) ZA200304603B (hu)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5362718A (en) 1994-04-18 1994-11-08 American Home Products Corporation Rapamycin hydroxyesters
TWI286074B (en) * 2000-11-15 2007-09-01 Wyeth Corp Pharmaceutical composition containing CCI-779 as an antineoplastic agent
EP2269603B1 (en) 2001-02-19 2015-05-20 Novartis AG Treatment of breast tumors with a rapamycin derivative in combination with exemestane
TWI296196B (en) * 2001-04-06 2008-05-01 Wyeth Corp Antineoplastic combinations
US20020198137A1 (en) * 2001-06-01 2002-12-26 Wyeth Antineoplastic combinations
SG153647A1 (en) * 2001-06-01 2009-07-29 Wyeth Corp Antineoplastic combinations
EP2407473A3 (en) * 2002-02-01 2012-03-21 ARIAD Pharmaceuticals, Inc Method for producing phosphorus-containing compounds
JP2005531391A (ja) * 2002-06-27 2005-10-20 微創医療器械（上海）有限公司 薬剤放出ステント
BR0313024A (pt) 2002-07-30 2005-07-12 Wyeth Corp Formulações parenterais contendo um hidroxiéster de rapamicina
WO2004026280A2 (en) * 2002-09-17 2004-04-01 Wyeth Granulate formulation of the rapamycin ester cci-779
JP2006514554A (ja) 2002-11-21 2006-05-11 ワイス 腎細胞癌および他の固形腫瘍の診断法
US20050287532A9 (en) * 2003-02-11 2005-12-29 Burczynski Michael E Methods for monitoring drug activities in vivo
CA2515677A1 (en) * 2003-02-11 2004-08-26 Wyeth Methods for monitoring drug activities in vivo
US7643943B2 (en) 2003-02-11 2010-01-05 Wyeth Llc Methods for monitoring drug activities in vivo
UA83484C2 (uk) * 2003-03-05 2008-07-25 Уайт Спосіб лікування раку грудей комбінацією похідного рапаміцину і інгібітора ароматази - летрозолу, фармацевтична композиція
EP1615640B1 (en) * 2003-04-22 2007-01-24 Wyeth Antineoplastic combinations
EP1618218A2 (en) * 2003-04-29 2006-01-25 Wyeth Methods for prognosis and treatment of solid tumors
KR20060052880A (ko) * 2003-07-25 2006-05-19 와이어쓰 동결건조된 ｃｃｉ- 779 제형
AR046194A1 (es) * 2003-11-04 2005-11-30 Mayo Foundation Metodo de tratamiento del linfoma de celulas del manto
EP1701698B1 (en) * 2004-01-08 2008-01-16 Wyeth a Corporation of the State of Delaware Directly compressible pharmaceutical composition for the oral admimistration of cci-779
AR047988A1 (es) * 2004-03-11 2006-03-15 Wyeth Corp Combinaciones antineoplásicas de cci-779 y rituximab
KR101313702B1 (ko) 2005-02-03 2013-10-04 와이어쓰 제피티니브 및/또는 에를로티니브 내성암 치료용 약제학적 조성물
CN101119709A (zh) * 2005-02-15 2008-02-06 惠氏公司 口服生物有效的cci-779配方
TW200803892A (en) * 2005-11-04 2008-01-16 Wyeth Corp Antineoplastic combinations with MTOR inhibitor, herceptin, and/or HKI-272
NO346575B1 (no) * 2005-11-21 2022-10-17 Novartis Ag Anvendelse av 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin i behandling av carcinoid eller småøyet celle cancer
KR20080077989A (ko) * 2005-12-20 2008-08-26 와이어쓰 약물의 불순물 조절을 통한 ｃｃｉ-779 제형의 안정성 조절
DE102006011507A1 (de) * 2006-03-14 2007-09-20 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Wirkstoffbeladene Nanopartikel auf Basis hydrophiler Proteine
TW200901989A (en) * 2007-04-10 2009-01-16 Wyeth Corp Anti-tumor activity of CCI-779 in papillary renal cell cancer
US20090076060A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched temsirolimus
US8660003B2 (en) * 2007-10-03 2014-02-25 Genesis Technical Systems Corp. Dynamic, asymmetric rings
US8022216B2 (en) 2007-10-17 2011-09-20 Wyeth Llc Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
AU2013205002B2 (en) * 2008-03-21 2016-09-15 The University Of Chicago Treatment with opioid antagonists and mTOR inhibitors
AU2009225434B2 (en) * 2008-03-21 2014-05-22 The University Of Chicago Treatment with opioid antagonists and mTOR inhibitors
DK2310011T3 (da) 2008-06-17 2013-10-14 Wyeth Llc Antineoplastiske kombinationer indeholdende hki-272 og vinorelbin
KR101434009B1 (ko) 2008-08-04 2014-08-25 와이어쓰 엘엘씨 4-아닐리노-3-사이아노퀴놀린과 카페시타빈의 항신생물성 조합물
US9211291B2 (en) 2009-04-06 2015-12-15 Wyeth Llc Treatment regimen utilizing neratinib for breast cancer
WO2010132233A1 (en) * 2009-05-13 2010-11-18 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Combination antineoplastic therapy
WO2011151704A2 (en) * 2010-06-02 2011-12-08 Fresenius Kabi Oncology Ltd. Stable pharmaceutical compositions of rapamycin esters
US9745941B2 (en) * 2014-04-29 2017-08-29 Ford Global Technologies, Llc Tunable starter resistor
CA2992629C (en) * 2015-08-24 2020-06-30 Shanxi Yabao Health Products Co., Ltd. Use of dihydroxyacetone in preparation of anti-cancer medicaments
CN111110676A (zh) * 2020-03-07 2020-05-08 天津医科大学总医院 阿帕替尼及联合cci-779在制备肺癌药物中的应用

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA737247B (en) 1972-09-29 1975-04-30 Ayerst Mckenna & Harrison Rapamycin and process of preparation
US3993749A (en) 1974-04-12 1976-11-23 Ayerst Mckenna And Harrison Ltd. Rapamycin and process of preparation
US5206018A (en) 1978-11-03 1993-04-27 Ayerst, Mckenna & Harrison, Inc. Use of rapamycin in treatment of tumors
US4885171A (en) 1978-11-03 1989-12-05 American Home Products Corporation Use of rapamycin in treatment of certain tumors
BE877700A (fr) * 1978-11-03 1980-01-14 Ayerst Mckenna & Harrison Compositions pharmaceutiques a base de rapamycine pour le traitement de tumeurs carcinogenes
US4401653A (en) 1981-03-09 1983-08-30 Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. Combination of rapamycin and picibanil for the treatment of tumors
US5100899A (en) 1989-06-06 1992-03-31 Roy Calne Methods of inhibiting transplant rejection in mammals using rapamycin and derivatives and prodrugs thereof
US5078999A (en) 1991-02-22 1992-01-07 American Home Products Corporation Method of treating systemic lupus erythematosus
US5080899A (en) 1991-02-22 1992-01-14 American Home Products Corporation Method of treating pulmonary inflammation
US5321009A (en) 1991-04-03 1994-06-14 American Home Products Corporation Method of treating diabetes
EP0525960B1 (en) 1991-06-18 1996-03-20 American Home Products Corporation Use of rapamycin for the treatment of adult T-cell leukemia/lymphoma
IL102414A (en) 1991-07-25 1996-08-04 Univ Louisville Res Found Medicinal preparations for the treatment of ocular inflammation, containing rapamycin
US5286731A (en) 1991-09-17 1994-02-15 American Home Products Corporation Method of treating immunoinflammatory bowel disease
US5286730A (en) 1991-09-17 1994-02-15 American Home Products Corporation Method of treating immunoinflammatory disease
US5516781A (en) 1992-01-09 1996-05-14 American Home Products Corporation Method of treating restenosis with rapamycin
US5288711A (en) 1992-04-28 1994-02-22 American Home Products Corporation Method of treating hyperproliferative vascular disease
ZA935112B (en) 1992-07-17 1994-02-08 Smithkline Beecham Corp Rapamycin derivatives
US5362718A (en) * 1994-04-18 1994-11-08 American Home Products Corporation Rapamycin hydroxyesters
US5561138A (en) 1994-12-13 1996-10-01 American Home Products Corporation Method of treating anemia
US5496832A (en) 1995-03-09 1996-03-05 American Home Products Corporation Method of treating cardiac inflammatory disease
MXPA03001245A (es) 2000-08-11 2003-05-27 Wyeth Corp Metodo para el tratamiento del carcionma positivo para receptores de estrogeno.
TWI286074B (en) * 2000-11-15 2007-09-01 Wyeth Corp Pharmaceutical composition containing CCI-779 as an antineoplastic agent
TWI233359B (en) 2001-04-06 2005-06-01 Wyeth Corp Pharmaceutical composition for treating neoplasm
TWI296196B (en) 2001-04-06 2008-05-01 Wyeth Corp Antineoplastic combinations
UA77200C2 (en) 2001-08-07 2006-11-15 Wyeth Corp Antineoplastic combination of cci-779 and bkb-569

Also Published As

Publication number Publication date
CN102058588A (zh) 2011-05-18
IL155871A0 (en) 2003-12-23
US20030153593A1 (en) 2003-08-14
TWI286074B (en) 2007-09-01
EA007096B1 (ru) 2006-06-30
AU2007201324B2 (en) 2010-11-18
DE60133831D1 (de) 2008-06-12
NO20032181L (no) 2003-05-14
WO2002040000A2 (en) 2002-05-23
US7781446B2 (en) 2010-08-24
DE60133831T2 (de) 2009-05-20
SG148031A1 (en) 2008-12-31
AU2007201324A1 (en) 2007-04-19
IL155871A (en) 2012-03-29
JP2004517065A (ja) 2004-06-10
KR100827942B1 (ko) 2008-05-13
ZA200304603B (en) 2004-09-13
US20020091137A1 (en) 2002-07-11
NZ539668A (en) 2007-06-29
EA200300566A1 (ru) 2003-10-30
WO2002040000A3 (en) 2002-09-06
MXPA03004192A (es) 2003-09-22
CA2429020A1 (en) 2002-05-23
US20070142425A1 (en) 2007-06-21
JP2014088430A (ja) 2014-05-15
NO20032181D0 (no) 2003-05-14
HK1058008A1 (en) 2004-04-30
CN1678312A (zh) 2005-10-05
SI1335725T1 (sl) 2008-08-31
ES2305134T3 (es) 2008-11-01
CY1108109T1 (el) 2014-02-12
CA2429020C (en) 2009-05-26
PT1335725E (pt) 2008-06-19
AU2731302A (en) 2002-05-27
PL207061B1 (pl) 2010-10-29
US7189735B2 (en) 2007-03-13
JP2010018620A (ja) 2010-01-28
DK1335725T3 (da) 2008-06-30
KR20040029309A (ko) 2004-04-06
ATE393629T1 (de) 2008-05-15
PL362740A1 (en) 2004-11-02
JP4472251B2 (ja) 2010-06-02
EP1335725A2 (en) 2003-08-20
EP1335725B1 (en) 2008-04-30
BR0115323A (pt) 2004-02-17
AR031341A1 (es) 2003-09-17
JP2016094444A (ja) 2016-05-26
HUP0400521A3 (en) 2007-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUP0400521A2 (hu) A CCI-779 alkalmazása daganatellenes szerként
EP1414438B1 (en) Antineoplastic combinations
JP2006519862A (ja) 抗腫瘍剤の組み合わせ
TW200539869A (en) Antineoplastic combinations of CCI-779 and rituximab
AU2008202690A1 (en) Antineoplastic combination
PT1615640E (pt) Combinações antineoplásticas
US20060030547A1 (en) Antineoplastic combinations
AU2002259309A1 (en) Antineoplastic combinations
EP3007693A1 (en) Pharmaceutical combinations of a pi3k inhibitor and a microtubule destabilizing agent
AU2002227313B2 (en) Use of CCI-779 as an antineoplastic agent
AU2002227313A1 (en) Use of CCI-779 as an antineoplastic agent
HK1158056A (en) Use of rapamycin 42-ester with 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropionic acid as an antineoplastic agent
HK1061204B (en) Antineoplastic combinations
HK1104002A (en) Use of 7-t-butoxyiminomethylcamptothecin for treating uterine neoplasms

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Lapse of provisional protection due to non-payment of fees