DE602004004520T2

DE602004004520T2 - Antineoplastische zusammensetzungen

Info

Publication number: DE602004004520T2
Application number: DE602004004520T
Authority: DE
Inventors: J. James Westwood GIBBONS; Gary Ambler DUKART; L. Matthew Newton SHERMAN
Original assignee: Wyeth LLC
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 2003-04-22
Filing date: 2004-04-14
Publication date: 2007-11-08
Anticipated expiration: 2024-04-15
Also published as: AU2004231720A1; WO2004093854A3; UA80756C2; ES2279407T3; CO5630033A2; PL1615640T3; EP1615640B1; DK1615640T3; ECSP056114A; HK1081463A1; TW200503753A; DE602004004520D1; CL2004000836A1; KR20060006058A; US20040258662A1; NO20054412L; ZA200508574B; RU2005136222A; MXPA05010582A; BRPI0409632A

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Kombinationen von Rapamycin-42-ester mit 3-Hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropionsäure (CCI-779) oder 42-O-(2-Hydroxy)ethylrapamycin und Interferon-α zur Herstellung von Arzneimitteln zur Verwendung in der antineoplastischen Kombinationschemotherapie.
ALLGEMEINER STAND DER TECHNIK
Rapamycin ist ein makrocyclisches Trien-Antibiotikum, das von Streptomyces hygroscopicus produziert wird und von dem festgestellt wurde, dass es eine antimykotische Wirkung, insbesondere gegen Candida albicans, sowohl in vitro als auch in vivo aufweist [C. Vezina et al., J. Antibiot. 28, 721 (1975); S.N. Sehgal et al., J. Antibiot. 28, 727 (1975); H.A. Baker et al., J. Antibiot. 31, 539 (1978); US-Patentschrift 3,929,992 und US-Patentschrift 3,993,749]. Darüber hinaus wurde von Rapamycin für sich (US-Patentschrift 4,885,171) oder in Kombination mit Picibanil (US-Patentschrift 4,401,653) gezeigt, dass es gegen Tumore wirkt.
Die immunsuppressiven Wirkungen von Rapamycin wurden in FASEB 3, 3411 (1989), offenbart. Von Cyclosporin A und FK-506, anderen makrocyclischen Molekülen, wurde gleichfalls gezeigt, dass sie als Immunsuppressiva wirksam sind, wodurch sie beim Verhindern einer Transplantatabstoßung nützlich sind [FASEB 3, 3411 (1989); FASEB 3, 5256 (1989); R.Y. Caine et al., Lancet 1183 (1978) und US-Patentschrift 5,100,899]. R. Martel et al. [Can. J. Physiol. Pharmacol. 55, 48 (1977)] offenbarten, dass Rapamycin in dem Versuchsmodell allergischer Enzephalomyelitis, einem Modell für multiple Sklerose; in dem Modell adjuvanter Arthritis, ein Modell für rheumatoide Arthritis, wirksam ist und die Bildung von IgE-artigen Antikörpern wirksam inhibierte.
Rapamycin ist außerdem beim Verhindern oder Behandeln von systemischem Lupus erythematodes [US-Patentschrift 5,078,999], Lungenentzündung [US-Patentschrift 5,080,899], insulinabhängigem Diabetes mellitus [US-Patentschrift 5,321,009]; Hautkrankheiten wie Psoriasis [US-Patentschrift 5,286,730], Darmerkrankungen [US-Patentschrift 5,286,731], Proliferation von glatten Muskelzellen und Intimaverdickung nach Gefäßverletzung [US-Patentschriften 5,288,711 und 5,516,781], adulter T-Zellen-Leukämie/adultem T-Zellenlymphom [europäische Patentanmeldung 525,960 A1], Augenentzündung [US-Patentschrift 5,387,589], malignen Karzinomen [US-Patentschrift 5,206,018], Entzündungserkrankung des Herzen [US-Patentschrift 5,496,832] und Anämie [US-Patentschrift 5,561,138] von Nutzen.
Rapamycin-42-ester mit 3-Hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropionsäure (CCI-779) ist ein Ester von Rapamycin, der beträchtliche Inhibitionswirkungen auf das Tumorwachstum in sowohl In-vitro- als auch In-vivo-Modellen demonstriert hat. Die Herstellung und die Verwendung von Hydroxyestern von Rapamycin, einschließlich CCI-779, sind in den US-Patentschriften 5,362,718 und 6,277,983 offenbart.
CCI-779 kann die Zeit zur Weiterentwicklung von Tumoren oder die Zeit zum Wiederauftreten eines Tumors verzögern, was typischer für Zytostatika als für Zytotoxika ist. CCI-779 wird als einen Wirkungsmechanismus aufweisend erachtet, der dem von Sirolimus ähnlich ist. CCI-779 bindet an das zytoplasmatische Protein FKBP und bildet mit diesem einen Komplex, der ein Enzym, mTOR (mammalian target of rapamycin, Säugetierziel von Rapamycin, auch als FKBP12-Rapamycin-assoziiertes Protein [FRAP] bekannt), inhibiert. Die Inhibition der Kinaseaktivität von mTOR inhibiert eine Vielfalt von Signaltransduktionswegen, einschließlich der zytokinstimulierten Zellproliferation, der Translation von mRNAs für mehrere Schlüsselproteine, die die G1-Phase des Zellzyklus regulieren, und der IL-2-induzierten Transkription, die zur Inhibition des Ablaufs des Zellzyklus von G1 zu S führt. Der Wirkungsmechanismus von CCI-779, der in der G1-zu-S-Phasenblockierung resultiert, ist für eine antineoplastische Substanz neuartig.
Von CCI-779 wurde in vitro gezeigt, dass es das Wachstum einer Reihe histologisch unterschiedlicher Tumorzellen inhibiert. Krebs des Zentralnervensystems (ZNS), Brustkrebs, Prostatakrebs und Melanomlinien zählten zu den gegenüber CCI-779 empfindlichsten. Die Verbindung brachte Zellen in der G1-Phase des Zellzyklus zum Stillstand.
In-vivo-Studien an Nacktmäusen haben demonstriert, dass CCI-779 gegen menschliche Tumor-Xenotransplantate unterschiedlicher histologischer Arten wirkt. Gliome waren gegenüber CCI-779 besonders empfindlich und die Verbindung war in einem orthotopischen Gliommodell in Nacktmäusen wirksam. Die Wachstumsfaktor-induzierte (Plättchenwachstumsfaktor-induzierte) Stimulierung einer menschlichen Glioblastomzelllinie wurde in vitro von CCI-779 merklich unterdrückt. Das Wachstum mehrerer menschlicher Bauchspeicheldrüsentumore in Nacktmäusen sowie einer von zwei Brustkrebslinien, die in vivo studiert wurden, wurde von CCI-779 ebenfalls inhibiert.
Interferon-alpha ist Teil einer Familie natürlich vorkommender Proteine als auch ein mittels rekombinanter DNA-Techniken produziertes Produkt (einschließlich Interferon-alpha 2a und Interferon-alpha 2b), von dem gezeigt wurde, dass es antivirale und antineoplastische Eigenschaften hat. Während Interferon-alpha Immunmodulationswirkungen hervorbringt und antiangiogenetische Eigenschaften hat, ist sein genauer Wirkungsmechanismus, zumindest in Nierenkrebs, unbekannt. Zu Indikationen zählen die Behandlung von Patienten mit Haarzellenleukämie, chronischer myeloischer Leukämie, Brill-Symmers-Syndrom, kutanem T-Zellenlymphom, mit AIDS in Beziehung stehendem Kaposi-Sarkom, malignem Melanom, Nierenkrebs, kolorektalem Karzinom, anderen Krebsarten (z. B. Gebärmutterhalskrebs, Eierstockkrebs), Leberzirrhose/Leberkrebs und die Behandlung von Virusinfektionen, einschließlich chronischer Hepatitis B, chronischer Hepatitis C und Condyloma acuminatum.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Diese Erfindung stellt die Verwendung von CCI-779 und Interferon-alpha beim Herstellen eines Arzneimittels zur Behandlung eines Neoplasmas in einem Säugetier, das dieser bedarf, bereit. Insbesondere ist eine solche Kombination bei der Behandlung von Nierenkrebs, Weichteilsarkom, Brustkrebs, neuroendokrinem Tumor der Lunge, Gebärmutterhalskrebs, Gebärmutterkrebs, Kopf- und Halskrebs, Gliom, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom, Prostatakrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Lymphom, Melanom, kleinzelligem Lungenkarzinom, Eierstockkrebs, Dickdarmkrebs, Speiseröhrenkrebs, Magenkrebs, Leukämie, kolorektalem Karzinom, Kaposi-Sarkom, Leberkrebs und unbekanntem primärem Karzinom von Nutzen.
Diese Erfindung stellt außerdem die Verwendung von 42-O-(2-Hydroxy)ethylrapamycin und Interferon-alpha beim Herstellen eines Arzneimittels zur Behandlung eines Neoplasmas in einem Säugetier, das dieser bedarf, bereit. Die Herstellung von 42-O-(2-Hydroxy)ethylrapamycin wird in der US-Patentschrift 5,665,772 beschrieben. Die Kombination von CCI-779 oder 42-O-(2-Hydroxy)ethylrapamycin und Interferon-α kann auch zum Herstellen eines Arzneimittels zur Behandlung eines östrogenrezeptorpositiven Karzinoms in einem Säugetier, das dieser bedarf, wie einem östrogenrezeptorpositiven Brust- oder Eierstockkrebs, verwendet werden.
Im Verwendungsgesichtspunkt dieser Erfindung können entweder das CCI-779 oder das Interferon-α oder beide in subtherapeutisch wirksamen Mengen bereitgestellt werden. In ähnlicher Weise können entweder das 42-O-(2-Hydroxy)ethylrapamycin oder das Interferon-α oder beide in subtherapeutisch wirksamen Mengen bereitgestellt werden.
Wie gemäß dieser Erfindung verwendet, bedeutet der Ausdruck „Behandlung" das Behandeln eines Säugetiers mit einer neoplastischen Erkrankung, indem dem Säugetier eine wirksame Menge einer Kombination von CCI-779 und Interferon-alpha mit dem Zweck des Inhibierens des Wachstums des Neoplasmas in einem solchen Säugetier, der Vernichtung des Neoplasmas oder der Linderung der Krankheitssymptome des Säugetiers bereitgestellt wird.
Wie gemäß dieser Erfindung verwendet, bedeutet der Ausdruck „bereitstellen" im Hinblick auf das Bereitstellen der Kombination von CCI-779 oder 42-O-(2-Hydroxy)ethylrapamycin und Interferon-alpha (einschließlich gleichzeitiger, separater oder sequentieller Verabreichung der Komponenten der Kombination) das direkte Verabreichen von CCI-779 zusammen mit Interferon-alpha.
Die Herstellung von CCI-779 ist in der US-Patentschrift 5,363,718 beschrieben. Eine regiospezifische Synthese von CCI-779 ist in der US-Patentschrift 6,277,983 beschrieben. Interferon-alpha ist als Roferon-A (Interferon-alpha 2a) und Intron A (Interferon-alpha 2b) im Handel erhältlich.
Die Kombinationen der Erfindung können in der Form eines Kits aus Teilen sein. Die Erfindung beinhaltet daher ein Produkt, das (a) CCI-779 oder 42-O-(2-Hydroxy)ethylrapamycin und (b) Interferon-α (IFN- α) als ein Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, separaten oder sequentiellen Verwendung bei der Behandlung eines Neoplasmas in einem Säugetier, das dieser bedarf, enthält. Die Erfindung beinhaltet außerdem eine Arzneimittelpackung, die eine Kur zur Behandlung eines Neoplasmas für ein einzelnes Säugetier enthält, wobei die Packung (a) Einheiten von CCI-779 oder 42-O-(2-Hydroxy)ethylrapamycin in Einheitsdosisform und (b) Einheiten von IFN-α in Einheitsdosisform enthält.
Die Beispiele von Ergebnissen veranschaulichen die Fähigkeit einer veranschaulichenden Kombination der Erfindung, CCI-779 und Interferon-alpha, ein repräsentatives Karzinom, Nierenkrebs, zu behandeln. Die Kombination der Erfindung ist beim Behandeln von Weichteilsarkom, Brustkrebs, neuroendokrinem Tumor der Lunge, Gebärmutterhalskrebs, Gebärmutterkrebs, Kopf- und Halskrebs, Gliom, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom, Prostatakrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Lymphom, Melanom, kleinzelligem Lungenkarzinom, Eierstockkrebs, Dickdarmkrebs, Speiseröhrenkrebs, Magenkrebs, Leukämie, kolorektalem Karzinom, Kaposi-Sarkom, Leberkrebs und unbekanntem primärem Karzinom von Nutzen.
Wie bei Chemotherapie typisch ist, werden Dosierungsvorgaben von dem behandelnden Arzt genau überwacht, auf Grundlage zahlreicher Faktoren, einschließlich der Schwere der Erkrankung, dem Ansprechen auf die Erkrankung, etwaiger mit der Behandlung in Beziehung stehender Toxizitäten, dem Alter und dem Gesundheitszustand des Patienten. Auf Grundlage der mit CCI-779 erhaltenen Ergebnisse wird hochgerechnet, dass anfängliche Dosierungen bei intravenöser Infusion zwischen etwa 0,1 und 100 mg/m² bei Verabreichung in einer täglichen Dosierungsvorgabe und zwischen etwa 1 und 1000 mg/m² bei Verabreichung in einer wöchentlichen Dosierungsvorgabe liegen werden. Andere Dosierungsvorgaben und Variationen sind absehbar und werden mittels Anleitung durch den Arzt bestimmt. Es ist bevorzugt, dass CCI-779 mittels intravenöser Infusion oder oral, vorzugsweise in Form von Tabletten oder Kapseln, verabreicht wird. Andere Verabreichungswege sind ebenfalls durchführbar, wie mittels Implantaten, parenteral (neben intravenös, wie intraperitoneale und subkutane Injektionen), rektal, intranasal, vaginal und transdermal.
Für Interferon-alpha wird hochgerechnet, dass anfängliche Dosierungen zwischen etwa 100.000 und 20 Millionen IE täglich oder zwischen 500.000 und 75 Millionen IE dreimal pro Woche liegen werden. Andere Dosierungsvorgaben und Variationen sind absehbar und werden mittels Anleitung durch den Arzt bestimmt. Es ist bevorzugt, dass Interferon-alpha subkutan verabreicht wird. Andere Verabreichungswege sind ebenfalls durchführbar, wie intravenös oder intramuskulär.
Von Dosierungsvorgaben wird erwartet, dass sie entsprechend dem Verabreichungsweg variieren. Zum Beispiel sind Dosierungen zur oralen Verabreichung oftmals bis zu fünf bis zehn Mal höher als für intravenöse Verabreichung. Die Verwendung von begleitenden Chemotherapeutika ermöglicht häufig eine Senkung der Dosierung jedes jeweiligen Mittels, wodurch die Sicherheitsspanne der jeweiligen Mittel verbessert wird.
Orale Formulierungen, die die Wirkverbindungen dieser Erfindung enthalten, können beliebige herkömmlich verwendete orale Formen umfassen, einschließlich Tabletten, Kapseln, bukkale Formen, Pastillen, Lutschtabletten und orale Flüssigkeiten, Suspensionen oder Lösungen. Kapseln können Mischungen der Wirkverbindung bzw. Wirkverbindungen mit inerten Füllstoffen und/oder Verdünnungsmitteln wie den pharmazeutisch unbedenklichen Stärken (z. B. Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke), Zuckern, künstlichen Süßstoffen, Cellulosepulvern, wie kristalline und mikrokristalline Cellulosen, Mehlen, Gelatinen, Gummen enthalten. Geeignete Tablettenformulierungen können mittels herkömmlicher Verdichtungs-, Nassgranulations- oder Trockengranulationsverfahren hergestellt und pharmazeutisch unbedenkliche Verdünnungsmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Sprengmittel, Oberflächenmodifizierungsmittel (einschließlich oberflächenaktiven Stoffen), Suspensions- oder Stabilisierungsmittel einsetzen, einschließlich Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, Natriumlaurylsulfat, mikrokristalliner Cellulose, Carboxymethylcellulose-Calcium, Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Alginsäure, Gummiarabicum, Xanthangummi, Natriumcitrat, komplexer Silikate, Calciumcarbonat, Glycin, Dextrin, Saccharose, Sorbit, Dicalciumphosphat, Calciumsulfat, Lactose, Kaolin, Mannit, Natriumchlorid, trockener Stärken und Puderzucker. Zu bevorzugten Oberflächenmodifizierungsmitteln zählen nichtionische und anionische Oberflächenmodifizierungsmittel. Zu repräsentativen Beispielen von Oberflächenmodifizierungsmitteln zählen Poloxamer 188, Benzalkoniumchlorid, Calciumstearat, Cetosteaylalkohol, Cetomacrogol-Emulgierwachs, Sorbitanester, kolloidales Siliciumdioxid, Phosphate, Natriumdodecylsulfat, Magnesiumaluminiumsilikat und Triethanolamin. Orale Formulierungen hierin setzen standardmäßige Verzögerungs- oder Retardformulierungen ein, um die Absorption der Wirkverbindung bzw. Wirkverbindungen zu modifizieren. Die orale Formulierung kann auch im Verabreichen des Wirkstoffs in Wasser oder einem Fruchtsaft, das bzw. der nach Bedarf angemessene Lösungsvermittler oder Emulgatoren enthält, bestehen.
Besonders geeignete orale Formulierungen für Rapamycin-42-ester mit 3-Hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropionsäure sind in USSN 60/411,264 und PCT/US03/29228 offenbart. Eine solche orale Formulierung enthält ein Granulat, das unter Anwendung eines Nassgranulationsvorgangs hergestellt wurde. Das Granulat enthält CCI-779, ein wasserlösliches Polymer, ein pH-Einstellungsmittel, einen oberflächenaktiven Stoff und ein Antioxidans. In einer Ausführungsform enthält die Formulierung von 0,1 bis 30 Gew.-%, von 0,5 bis 25 Gew.-%, von 1 bis 20 Gew.-%, von 5 bis 15 Gew.-% oder von 7 bis 12 Gew.-% CCI-779, von 0,5 bis 50 Gew.-%, von 1 bis 40 Gew.-%, von 5 bis 35 Gew.-%, von 10 bis 25 Gew.-% oder von 15 bis 20 Gew.-% wasserlösliches Polymer, von 0,5 bis 10 Gew.-%, 1 bis 8 Gew.-% oder 3 bis 5 Gew.-% oberflächenaktiven Stoff und von 0,001 bis 1 Gew.-%, 0,01 bis 1 Gew.-% oder 0,1 bis 0,5 Gew.-% Antioxidans.
Die orale Formulierung kann auch geeignete Chelatbildner, Füllstoffe, Bindemittel, oberflächenaktive Stoffe und dergleichen enthalten, um den Granulations- und Tablettiervorgang zu erleichtern. Es ist bevorzugt, dass die Nassgranulation mit einem hydroalkoholischen Lösemittelsystem, das Wasser und einen Alkohol umfasst, durchgeführt wird, wobei Ethanol die bevorzugte alkoholische Komponente ist.
Zu typischen wasserlöslichen Polymeren zählen Polyvinylpyrrolidon (PVP), Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Polyethylenglykol (PEG) und Cyclodextrin oder Gemische davon. Es ist bevorzugt, dass das wasserlösliche Polymer PVP ist und eine relative Molekülmasse zwischen 2,5 und 60 Kilodalton aufweist. Eine beliebige gegebene orale Formulierung, die in der Erfindung von Nutzen ist, kann mehrere Bestandteile jeder Klasse von Komponenten enthalten. Zum Beispiel kann eine orale Formulierung, die ein Antioxidans enthält, ein oder mehrere Antioxidantien als die Antioxidanskomponente enthalten.
Zu unbedenklichen pH-Einstellungsmitteln zählen Citronensäure, Natriumcitrat, verdünntes HCl und andere milde Säuren oder Basen, die eine Lösung, die CCI-779 enthält, auf einen pH-Wert im Bereich von etwa 4 bis etwa 6 puffern können. Zu unbedenklichen Antioxidantien zählen Citronensäure, d,l-α-Tocopherol, BHA, BHT, Monothioglycerin, Ascorbinsäure und Propylgallat. Es wird erwartet, dass die Antioxidantien der oralen Formulierungen, die in dieser Erfindung verwendet werden, in Konzentrationen verwendet werden, die von 0,001 Gew.-% bis 3 Gew.-% reichen. Chelatbildner und andere Substanzen, die Metallionen binden können, wie Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) und ihre Salze, können die Stabilität von CCI-779 steigern. Zu oberflächenaktiven Stoffen können Polysorbat 80, Natriumlaurylsulfat, Natriumdodecylsulfat, Salze von Gallensäuren (Taurocholat, Glykocholat, Cholat, Desoxycholat), die mit Lecithin kombiniert werden können, zählen. Alternativ ethoxylierte pflanzliche Öle wie Cremophor EL, Vitamin-E-Tocopherolpropylenglykolsuccinat (Vitamin-E-TGPS), Polyoxyethylen/Polyoxypropylen-Blockcopolymere und Poloxamere.
Bindemittel, Füllstoffe und Sprengmittel wie Saccharose, Lactose, mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat, Gummiarabicum, Cholesterin, Tragant, Stearinsäure, Gelatine, Casein, Lecithin (Phosphatide), Carboxymethylcellulose-Calcium, Carboxymethylcellulose-Natrium, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, nichtkristalline Cellulose, Cetostearylalkohol, Cetylalkohol, Cetylesterwachs, Dextrate, Dextrin, Dextrose, Glycerylmonooleat, Glycerylmonostearat, Glycerylpalmitostearat, Polyoxyethylenalkylether, Polyethylenglykole, Polyoxyethylenrizinusölderivate, Polyoxyethylenstearate und Polyvinylalkohol können gleichfalls in die orale Formulierung eingebunden werden.
Die orale Formulierung, die in dem Verfahren der Erfindung von Nutzen ist, kann hergestellt werden, indem eine alkoholische Lösung, die CCI-779 und ein Antioxidans umfasst, und eine wässrige Lösung, die ein wasserlösliches Polymer, ein oberflächenaktiver Stoff und ein pH-Einstellungsmittel in ausreichender Menge, um den pH-Wert der wässrigen Lösung von 4 auf 6 einzustellen, umfasst, hergestellt werden. Zu geeigneten Alkoholen zählen Methanol, Ethanol, Isopropanol, wobei Ethanol der bevorzugte Alkohol ist. Die Lösungen werden gemischt und in eine Mischmaschine gegeben, die intragranulare Hilfsstoffe enthält. Alternativ können die alkoholische Lösung und die wässrige Lösung separat zugegeben werden, ohne sie miteinander zu mischen. Solche intragranularen Hilfsstoffe umfassen Bindemittel und Füllstoffe, um die Lösungsverbesserung zu fördern. Zu typischen intragranularen Hilfsstoffen können mikrokristalline Cellulose, Lactose und Croscarmellose-Natrium zählen. Die festen intragranularen Hilfsstoffe werden mit den Lösungen in der Mischmaschine granuliert, bis ein einheitliches Granulat erreicht wird. Die Mischmaschine kann ein Mischer mit Verstärkungsbalken, ein Granulator mit wenig Scherung oder ein Granulator mit viel Scherung sein. Das Granulat wird bei ungefähr 50°C in einem Wirbelbetttrockner getrocknet und unter Verwendung einer geeigneten Mahlvorrichtung, wie einer Fitz-Mühle, gemahlen. Die Nassgranulation und Trocknung kann in einem Wirbelbettgranulator/ trockner vorgenommen werden. Das nasse Granulat kann unter Verwendung eines Hordentrockenschranks getrocknet werden. Auf Wunsch kann das getrocknete Granulat weiter mit extragranularen Füllstoffen und Bindemitteln, wie mikrokristalliner Cellulose, Croscarmellose-Natrium und Magnesiumstearat, in einem Mischer, wie einem V-Mischer, vermengt werden, bevor es zu Tabletten verdichtet wird.
Alternativ kann ein Teil des wasserlöslichen Polymers in den intragranularen Hilfsstoffen enthalten sein und die wässrige Lösung und die alkoholische Lösung werden der Mischmaschine, die die intragranularen Hilfsstoffe enthält, schrittweise zugegeben. Zum Beispiel kann die Reihenfolge der Zugabe zu der Mischmaschine eine Hälfte der wässrigen Lösung, gefolgt von der gesamten alkoholischen Lösung und dann der Rest der wässrigen Lösung sein. Andere Abfolgen der Zugabe sind möglich und in diesen festen oralen Formulierungen zulässig.
In einigen Fällen kann es wünschenswert sein, die Verbindungen direkt in Form eines Aerosols in die Atemwege zu verabreichen.
Die Verbindungen können auch parenteral oder intraperitoneal verabreicht werden. Lösungen oder Suspensionen dieser Wirkverbindungen als eine freie Base oder pharmakologisch unbedenkliches Salz können in Wasser, das in geeigneter Weise mit einem oberflächenaktiven Stoff wie Hydroxypropylcellulose gemischt ist, hergestellt werden. Dispersionen können gleichfalls in Glycerin, flüssigen Polyethylenglykolen und Gemischen davon in Ölen hergestellt werden. Unter gewöhnlichen Lager- und Gebrauchsbedingungen enthalten diese Präparate ein Konservierungsmittel, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern.
Zu den pharmazeutischen Formen, die für die Verwendung zur Injektion geeignet sind, zählen sterile wässrige Lösungen oder Dispersionen und sterile Pulver zur unvorbereiteten Herstellung von sterilen injizierbaren Lösungen oder Dispersionen. In allen Fällen muss die Form steril sein und muss in dem Maße flüssig sein, dass eine einfache Injizierbarkeit vorliegt. Sie muss unter den Fertigungs- und Lagerbedingungen stabil sein und muss gegen die kontaminierende Wirkung von Mikroorganismen wie Bakterien und Pilzen konserviert sein. Der Trägerstoff kann ein Lösemittel oder Dispersionsmedium sein, das beispielsweise Wasser, Ethanol, Polyol (z. B. Glycerin, Propylenglykol und flüssiges Polyethylenglykol), geeignete Gemische davon und pflanzliche Öle enthält.
Besonders geeignete injizierbare Formulierungen für Rapamycin-42-ester mit 3-Hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropionsäure sind in der US-Patentanmeldung Nr. 10/626,943 und der PCT/US03/223276 offenbart. In dieser Ausführungsform stellt die injizierbare Formulierung, die in der Erfindung von Nutzen ist, ein CCI-779-Cosolvens-Konzentrat bereit, das ein parenteral unbedenkliches Lösemittel und ein Antioxidans wie oben beschrieben und eine parenterale Formulierung, die CCI-779 enthält, die sich aus CCI-779 zusammensetzt, ein parenteral unbedenkliches Cosolvens, ein Antioxidans, ein Verdünnungslösemittel und einen oberflächenaktiven Stoff enthält. Eine beliebige gegebene Formulierung, die in dieser Erfindung von Nutzen ist, kann mehrere Bestandteile jeder Klasse von Komponenten enthalten. Zum Beispiel kann ein parenteral unbedenkliches Lösemittel ein nichtalkoholisches Lösemittel, ein alkoholisches Lösemittel oder Gemische davon beinhalten. Zu Beispielen von nichtalkoholischen Lösemitteln zählen z. B. Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril oder Gemische davon. „Ein alkoholisches Lösemittel" kann einen oder mehrere Alkohole als die alkoholische Lösemittelkomponente der Formulierung enthalten. Zu Beispielen von Lösemitteln, die in den Formulierungen der Erfindung von Nutzen sind, zählen Ethanol, Propylenglykol, Polyethylenglykol 300, Polyethylenglykol 400, Polyethylenglykol 600, Polyethylenglykol 1000 oder Gemische davon. Diese Cosolventien sind besonders wünschenswert, da für diese Cosolventien in einem geringeren Maße Abbau mittels Oxidation und Lactonspaltung stattfindet. Des Weiteren können Ethanol und Propylenglykol kombiniert werden, um ein weniger brennbares Produkt zu produzieren, größere Mengen von Ethanol in dem Gemisch resultieren jedoch im Allgemeinen in einer besseren chemischen Stabilität. Eine Konzentration von 30 bis 100 Vol.-% Ethanol in dem Gemisch ist bevorzugt.
In dieser Ausführungsform wird die Stabilität von CCI-779 in parenteral unbedenklichen alkoholischen Cosolventien durch Zugabe eines Antioxidans zu der Formulierung gesteigert. Zu unbedenklichen Antioxidantien zählen Citronensäure, d,l-α-Tocopherol, BHA, BHT, Monothioglycerin, Ascorbinsäure, Propylgallat und Gemische davon. Im Allgemeinen werden die parenteralen Formulierungen, die in dieser Ausführungsform der Erfindung von Nutzen sind, eine Antioxidanskomponente bzw. Antioxidanskomponenten in einer Konzentration enthalten, die von 0,001 % (w/v) bis 1 % (w/v) oder 0,01 % (w/v) bis 0,5 % (w/v) des Cosolvenskonzentrats reicht, obwohl niedrigere oder höhere Konzentrationen erwünscht sein können. Von den Antioxidantien ist d,l-α-Tocopherol besonders wünschenswert und wird in einer Konzentration von 0,01 bis 0,1 % (w/v) verwendet, mit einer bevorzugten Konzentration von 0,075 % (w/v) des Cosolvenskonzentrats.
In bestimmten Ausführungsformen zeigt die Antioxidanskomponente der Formulierung der Erfindung außerdem chelatbildende Wirkung. Zu Beispielen solcher Chelatbildner zählen z. B. Citronensäure, Essigsäure und Ascorbinsäure (die in den vorliegenden Formulierungen als sowohl ein klassisches Antioxidans als auch ein Chelatbildner fungieren kann). Zu anderen Chelatbildnern zählen solche Substanzen, die Metallionen in Lösung binden können, wie Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), ihre Salze oder Aminosäuren wie Glycin, die die Stabilität von CCI-779 steigern können. In einigen Ausführungsformen sind Komponenten mit chelatbildender Wirkung in den Formulierungen der Erfindung als die einzige „Antioxidanskomponente" enthalten. In der Regel werden solche metallbindende Komponenten, wenn sie als Chelatbildner fungieren, im unteren Ende des hierin bereitgestellten Bereichs von Konzentrationen für die Antioxidanskomponente verwendet. In einem Beispiel steigerte Citronensäure die Stabilität von CCI-779, wenn sie in einer Konzentration von weniger als 0,01 % (w/v) verwendet wird. Höhere Konzentrationen sind weniger stabile Lösungen und folglich für Produkte, die in flüssiger Form einer Langzeitlagerung unterzogen werden sollen, weniger wünschenswert. Darüber hinaus können solche Chelatbildner in Kombination mit anderen Antioxidantien als Teil der Antioxidanskomponente der Erfindung verwendet werden. Zum Beispiel kann eine unbedenkliche Formulierung sowohl Citronensäure als auch d,l-α-Tocopherol enthalten. Optimale Konzentrationen für das ausgewählte Antioxidans bzw. die ausgewählten Antioxidantien können von einem Fachmann auf Grundlage der hierin bereitgestellten Informationen leicht bestimmt werden.
Vorteilhafterweise wird die Präzipitation von CCI-779 bei Verdünnung mit wässrigen Infusionslösungen oder Blut in bestimmten Ausführungsformen der parenteralen Formulierungen, die in der Erfindung von Nutzen sind, durch die Verwendung eines oberflächenaktiven Stoffs, der in der Verdünnungslösung enthalten ist, verhindert. Die wichtigste Komponente des Verdünnungsmittels ist ein parenteral unbedenklicher oberflächenaktiver Stoff. Ein besonders wünschenswerter oberflächenaktiver Stoff ist Polysorbat 20 oder Polysorbat 80. Ein Fachmann kann jedoch leicht andere geeignete oberflächenaktive Stoffe aus Salzen von Gallensäuren (Taurocholat, Glykocholat, Cholat, Desoxycholat usw.), die gegebenenfalls mit Lecithin kombiniert werden, auswählen. Alternativ können ethoxylierte pflanzliche Öle wie pegyliertes Rizinusöl [z. B. wie PEG-35-Rizinusöl, das z. B. unter dem Namen Cremophor EL, BASF, vertrieben wird], Vitamin-E-Tocopherolpropylenglykolsuccinat (Vitamin-E-TGPS) und Polyoxyethylen/Polyoxypropylen-Blockcopolymere in dem Verdünnungsmittel als ein oberflächenaktiver Stoff verwendet werden, sowie andere Mitglieder der Polysorbatfamilie wie Polysorbat 20 oder 60. Zu anderen Komponenten des Verdünnungsmittels können Wasser, Ethanol, Polyethylenglykol 300, Polyethylenglykol 400, Polyethylenglykol 600, Polyethylenglykol 1000 oder Abmischungen, die ein oder mehrere dieser Polyethylenglykole enthalten, Propylenglykol und andere parenteral unbedenkliche Cosolventien oder Agentien, um die Lösungsosmolarität einzustellen, wie Natriumchlorid, Lactose, Mannit oder andere parenteral unbedenkliche Zucker, Polyole und Elektrolyten, zählen. Es wird erwartet, dass der oberflächenaktive Stoff 2 bis 100 % (w/v) der Verdünnungslösung, 5 bis 80 % (w/v), 10 bis 75 % (w/v), 15 bis 60 % (w/v) und vorzugsweise mindestens 5 % (w/v) oder mindestens 10 % (w/v) der Verdünnungslösung ausmachen wird.
Eine parenterale Formulierung, die in der Erfindung von Nutzen ist, kann als eine einzige Lösung hergestellt werden oder kann vorzugsweise als ein Cosolvenskonzentrat hergestellt werden, das CCI-779, ein alkoholisches Lösemittel und ein Antioxidans enthält, das anschließend mit einem Verdünnungsmittel kombiniert wird, das ein Verdünnungslösemittel und einen geeigneten oberflächenaktiven Stoff enthält. Vor dem Gebrauch wird das Cosolvenskonzentrat mit einem Verdünnungsmittel, das ein Verdünnungslösemittel und einen oberflächenaktiven Stoff umfasst, gemischt. Wenn CCI-779 als ein Cosolvenskonzentrat gemäß dieser Erfindung hergestellt wird, kann das Konzentrat Konzentrationen von CCI-779 von 0,05 mg/ml, von 2,5 mg/ml, von 5 mg/ml, von 10 mg/ml oder von 25 mg/ml bis zu ungefähr 50 mg/ml enthalten. Das Konzentrat kann mit dem Verdünnungsmittel bis zu ungefähr 1 Teil Konzentrat zu 1 Teil Verdünnungsmittel gemischt werden, um parenterale Formulierungen mit Konzentrationen von CCI-779 von 1 mg/ml, von 5 mg/ml, von 10 mg/ml, von 20 mg/ml bis zu ungefähr 25 mg/ml zu ergeben. Zum Beispiel kann die Konzentration von CCI-779 in der parenteralen Formulierung von etwa 2,5 bis 10 mg/ml sein. Diese Erfindung umspannt auch die Verwendung von Formulierungen mit niedrigeren Konzentrationen von CCI-779 in dem Cosolvenskonzentrat und Formulierungen, in denen ein Teil des Konzentrats mit mehr als 1 Teil des Verdünnungsmittels gemischt wird, z. B. Konzentrat zu Verdünnungsmittel in einem Verhältnis von etwa 1:1,5, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5 oder 1:9 (v/v) und so weiter, bis zu parenteralen CCI-779-Formulierungen mit einer CCI-779-Konzentration bis hinunter zu den niedrigsten Nachweisniveaus.
In der Regel kann das Antioxidans von etwa 0,0005 bis 05, % (w/v) der Formulierung umfassen. Der oberflächenaktive Stoff kann beispielsweise von etwa 0,5 % (w/v) bis etwa 10 % (w/v) der Formulierung umfassen. Das alkoholische Lösemittel kann beispielsweise von etwa 10 % (w/v) bis etwa 90 % (w/v) der Formulierung umfassen.
Die parenteralen Formulierungen, die in dieser Erfindung von Nutzen sind, können dazu verwendet werden, eine Dosierungsform zu produzieren, die zur Verabreichung mittels entweder direkter Injektion oder mittels Zugabe zu sterilen Infusionsflüssigkeiten zur intravenösen Infusion geeignet ist.
Für die Zwecke dieser Offenbarung sind transdermale Verabreichungen so zu verstehen, dass sie alle Verabreichungen über die Oberfläche des Körpers und die inneren Deckschichten von Körperöffnungen, einschließlich Epithel- und Schleimhautgeweben, beinhalten. Solche Verabreichungen können unter Anwendung der vorliegenden Verbindungen oder pharmazeutisch unbedenklicher Salze davon in Lotionen, Cremes, Schäumen, Pflastern, Suspensionen, Lösungen und Zäpfchen (rektal und vaginal) durchgeführt werden.
Transdermale Verabreichung kann durch Verwendung eines transdermalen Pflasters, das die Wirkverbindung und einen Trägerstoff enthält, der gegenüber der Wirkverbindung inert ist, für die Haut ungiftig ist und eine Abgabe des Agens zur systemischen Absorption in den Blutstrom über die Haut ermöglicht, erzielt werden. Der Trägerstoff kann eine beliebige Reihe von Formen wie Cremes und Salben, Pasten, Gele und Okklusionsvorrichtung annehmen. Die Cremes und Salben können viskose flüssige oder halbfeste Emulsionen von entweder der Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Art sein. Pasten, die aus absorbierenden Pulvern bestehen, die in Mineralöl oder hydrophilem Mineralöl dispergiert sind, das den Wirkstoff enthält, können gleichfalls geeignet sein. Eine Vielfalt von Okklusionsvorrichtungen kann verwendet werden, um den Wirkstoff in den Blutstrom freizusetzen, wie eine halbdurchlässige Membran, die ein Reservoir bedeckt, das den Wirkstoff mit oder ohne einem Trägerstoff enthält, oder eine Matrix, die den Wirkstoff enthält. Andere Okklusionsvorrichtungen sind in der Literatur bekannt.
Zäpfchenformulierungen können aus herkömmlichen Materialien hergestellt werden, einschließlich Kakaobutter, mit oder ohne Zugabe von Wachsen, um den Schmelzpunkt des Zäpfchens zu modifizieren, und Glycerin. Wasserlösliche Zäpfchengrundstoffe, wie Polyethylenglykole mit verschiedenen relativen Molekülmassen, können ebenfalls verwendet werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.
Beispiel 1 – Gegen Tumorzellen wirksame Kombination von CCI-779 und Interferon-α
CCI-779 wurde in Kombination mit Interferon-alpha (IFN-α) in dem standardmäßigen pharmakologischen HTB-44-Mensch-Maus-Xenotransplantat-Prüfverfahren auf Nierenkrebs beurteilt. Die menschliche Nierenzelllinie HTB-44 (in der wissenschaftlichen Literatur auch als A498 bezeichnet) stammt von einem Patienten mit einem deutlichen Zellkarzinom, das die Expression des Von-Hippel-Lindau-Gens (VHL-Gens) eingebüßt hatte. Diese Arten von Tumoren sind für die große Mehrheit (≈ 80 %) sporadischer Nierenzellkarzinome repräsentativ.
CCI-779 wurde als ein einziges Agens in einem Wochenplan gegen große (> 500 mg) HTB-44-Tumore in Nacktmaus-Xenotransplantaten beurteilt. Die Dosierung betrug von 10 mg/kg bis 75 mg/kg einmal wöchentlich intravenös, beginnend an Tag 0, als die Tumore eine Größe von etwa 500 mm³ erreicht hatten. Die Wirksamkeit war bei allen geprüften Dosen ähnlich (30–35 % Inhibition des Tumorwachstums) und eine Dosis von 25 mg/kg wurde zur Kombination mit Interferon-α gewählt.
In ähnlicher Weise wurde eine Dosiswirkung von IFN-α als einem einzigen Agens durchgeführt. Die Wirksamkeiten von Dosen von 1 Million Einheiten oder 0,5 Millionen Einheiten 3 Mal wöchentlich waren ähnlich, was nahe legt, dass dies der Plateaubereich für eine maximal wirksame Behandlung mit IFN-α war (Daten nicht gezeigt). Folglich wurde eine Dosis von 1 Million Einheiten 3 Mal wöchentlich intraperitoneal zur Kombination mit CCI-79 mit 25 mg/kg einmal wöchentlich intravenös gewählt. Gruppen von 10 Mäusen wurden mit CCI-779 für sich, IFN-α für sich oder der Kombination behandelt (Tabelle 1). IFN-α wurde 4 Wochen lang an den Tagen 1, 3 und 5 und CCI-779 an Tag 6 jeder Woche gegeben. Die Dosierung begann, nachdem die Tumore eine Größe von etwa 600 mg erreicht hatten. Tabelle 1. Wirkung einer Kombinationstherapie mit CCI-779 und Interferon-α auf das Wachstum eines menschlichen HTB-44-Nierentumors in Nacktmäusen

Zahl in Klammern = % der Vehikelkontrolle

Behandlung mit entweder CCI-779 für sich oder IFN-α für sich resultierte in einer Verzögerung des Tumorwachstums ohne Tumorrückbildung. Bei Kombination mit IFN-α induzierte CCI-779 eine Rückbildung der Größe von HTB-44-Nierenzelltumoren, die in Nacktmäusen wuchsen, von 36 %. Als einzige Agentien induzierte keine der Verbindungen eine Tumorrückbildung, obwohl beide zytostatische Aktivität zeigten. Eine dreimal höhere (75 mg/kg) Dosis von CCI-779 als die in der Kombinationsstudie verwendete Dosis induzierte ebenfalls keine Tumorrückbildung. Bei höheren Dosen von IFN-α ist es gleichfalls unwahrscheinlich, dass sie eine Rückbildung induzieren, da beim einzigen Agens IFN kein Unterschied zwischen 0,5 und 1,0 Millionen Einheiten vorlag, was nahe legt, dass die 1,0 Millionen Einheiten, die in der Kombinationsstudie verwendet wurden, innerhalb des Plateaubereichs der maximalen Aktivität lagen. Zusammengenommen zeigen diese Daten, dass CCI-779 und IFN-α in diesem Prüfverfahren insofern synergistisch sind, dass sie eine Wirkung (Tumorrückbildung) erzielen konnten, die mit einer Behandlung mit einem einzigen Agens nicht erreicht werden konnte.
Beispiel 2 – Gegen Neoplasma wirkende Kombination von CCI-779 und Interferon-α
In Xenotransplantatmodellen von NZK, wie in Beispiel 1 gezeigt, resultierte die Kombination in einer Tumorrückbildung, wohingegen jedes Agens nur in einer Inhibition des Tumorwachstums resultierte. Folglich wurde die Kombination von CCI-779 und IFN in NZK-Patienten (Pat.) in einer Phase-1-Studie beurteilt.
In einer offenen, mit ansteigender Dosis und an einer einzigen Gruppe durchgeführten Studie wurde CCI-779 einmal wöchentlich intravenös gegeben, wobei IFN 3 Mal wöchentlich subkutan gegeben wurde. IFN wurde in der 1. Behandlungswoche für sich gegeben. Die Anfangsdosisniveaus waren 6 Millionen Einheiten (ME) IFN und 5 mg CCI-779. Die CCI-779-Dosissteigerungsschritte waren 10 mg, 15 mg und 25 mg. Sobald die Höchstdosis von CCI-779 bestimmt wurde, kann das Dosisniveau von IFN auf 9 ME gesteigert werden (gegebenenfalls bei einer reduzierten CCI-779-Dosis). Die Dosissteigerung basierte auf einer Sicherheitseinschätzung von Pat. (≥ 6/Kohorte) nach 4 Wochen Behandlung.
In vorläufigen Ergebnissen war die Anzahl von Pat. bei jedem Dosisniveau: 5 mg: 7 Pat., 10 mg: 6, 15 mg: 5, 25 mg: 2. Der Altersdurchschnitt betrug 55 Jahre (Bereich: 40–72 Jahre), ECOG-Leistungsstatus: 0: 45 %, 1: 55 %. [Der ECO-Leistungsstatus bezieht sich auf Kriterien, die von der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) erstellt und veröffentlicht wurden, z. B. M.M. Oken et al., Toxicity And Response Criteria Of The Eastern Cooperative Oncology Group. Am. J. Clin. Oncol. 5:649–655, 1982.] Vorherige Behandlung mit IL-2: 55 %. Von 20 Pat. nahmen 15 7,6 und mehr Monate an der Studie teil. Zu mit CCI-779 in Beziehung stehenden nachteiligen Ereignissen (NEs) mit einer Häufigkeit von insgesamt ≥ 20 % (n = 18) gehörten Mukositis (44 %), Übelkeit (39 %), Asthenie (39 %), Anämie (33 %), Anorexie (33 %), Hyperlipidämie (28 %), Diarrhoe (28 %), Leukozytopenie (22 %), Schüttelfrost (22 %), Fieber (22 %), allergische Reaktion (22 %), Geschmackssinnstörung (22 %). Die mit CCI-779 in Beziehung stehenden NEs der Stufe 3–4 waren in ≥ 2 Pat. Hyperlipidämie (4), Leukozytopenie (3), Hyperglykämie (3). Mit NEs in Beziehung stehende Dosisreduktionen oder -verzögerungen erfolgten in 7 Pat. Es traten keine mit dem Arzneimittel in Beziehung stehenden Todesfälle auf. Teilreaktionen wurden bei 2 Pat. festgestellt, 5 Pat. hatten eine stabile Erkrankung, 5 hatten eine progressive Erkrankung, bei dem Rest war es für eine Beurteilung zu früh.
Bis zu 40 Patienten werden bei der höchsten tolerierten Dosis (HTD) beurteilt. Kurz gefasst, 71 Pat. mit fortgeschrittenem NZK wurden in die Studie aufgenommen; 27 setzten die Behandlung fort. Die Patienten (73 % Männer, 27 % Frauen) hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0: 53 % und 1: 46 % und einen Altersdurchschnitt von 59 Jahren (Bereich: 35–80); 45 hatten zuvor eine IL-2-Behandlung erhalten. Bei der Dosissteigerung erhielten die Patienten 6 ME IFN-α mit CCI-779 mit 5 mg (7 Pat.), 10 mg (6), 15 mg (6), 20 mg (6) oder 25 mg (7); 6 Pat. erhielten zudem 9 ME IFN-α mit 15 mg CCI-779. Auf Grundlage der die Dosis begrenzenden Toxizitäten wurde 15 mg CCI-779, 6 ME IFN-α als die HTD gewählt. Bis zum heutigen Tag sind 33 weitere Patienten mit dem HTD hinzugekommen. Die mit CCI-779 in Beziehung stehenden nachteiligen Ereignisse der Stufe 3–4 mit einer Häufigkeit von insgesamt ≥ 5 % (n – 53) waren Leukozytopenie (25 %), Hyperlipidämie (15 %), Asthenie (13 %), AST-Zunahme (8 %), Mukositis (6 %), Anämie (6 %), Thrombozytopenie (6 %) und Ausschlag (6 %). Vier Patienten wurden aufgrund von mit CCI-779 in Beziehung stehender Toxizität aus der Studie genommen. Ungefähr 50 % der HTD-Patienten benötigten CCI-779-Dosisreduktionen in folgenden Zyklen. Die Durchschnittsbehandlungszeit für alle Kohorten war 7 Monate, 36 setzten die Studie für ≥ 6 Monate fort, von denen 9 die Studie für ≥ 12 Monate fortsetzten. Vorläufige Tumorreaktionen (RECIST) in 55 Pat. wurden 7 Pat. (13 %) als Teilreaktion, 39 (71 %, 19 Pat. ≥ 6 Monate) als stabile Erkrankung und 9 (16 %) als progressive Erkrankung bestätigt.
Die Kombinationstherapie von CCI-779 und IFN wurde im Allgemeinen in Pat. mit fortgeschrittenem NKZ gut toleriert und es wurde eine antineoplastische Wirkung beobachtet.
Beispiel 3 – Tabletten, die jeweils 2,5 mg Interferon-α enthalten, und außerdem Tabletten, die jeweils eine Dosis von CCI-779 enthalten, wie in Beispiel 1 erwähnt, werden in einem Behältnis verpackt, um eine Kur zur Behandlung eines Patienten bereitzustellen.

Claims

Verwendung von CCI-779 und Interferon-α beim Herstellen eines Arzneimittels zur Behandlung eines Neoplasmas in einem Säugetier, das dieser bedarf.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Neoplasma aus der Gruppe bestehend aus Nierenkrebs, Weichteilsarkom, Brustkrebs, neuroendokrinem Tumor der Lunge, Gebärmutterhalskrebs, Gebärmutterkrebs, Kopf- und Halskrebs, Gliom, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom, Prostatakrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Lymphom, Melanom, kleinzelligem Lungenkarzinom, Eierstockkrebs, Dickdarmkrebs, Speiseröhrenkrebs, Magenkrebs, Leukämie, kolorektalem Karzinom, Kaposi-Sarkom, Leberkrebs und unbekanntem primärem Karzinom ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei entweder CCI-779 oder das Interferon-α oder beide in subtherapeutisch wirksamen Mengen bereitgestellt werden.
Verwendung von 42-O-(2-Hydroxy)ethylrapamycin und Interferon-α beim Herstellen eines Arzneimittels zur Behandlung eines Neoplasmas in einem Säugetier, das dieser bedarf.
Verwendung von CCI-779 und Interferon-α beim Herstellen eines Arzneimittels zur Behandlung eines östrogenrezeptorpositiven Karzinoms in einem Säugetier, das dieser bedarf.
Verwendung nach Anspruch 5, wobei das östrogenrezeptorpositive Karzinom Brustkrebs oder Eierstockkrebs ist.
Verwendung nach Anspruch 5 oder 6, wobei das CCI-779 oder das Interferon-α oder beide in subtherapeutisch wirksamen Mengen bereitgestellt werden.
Verwendung von 42-O-(2-Hydroxy)ethylrapamycin und Interferon-α beim Herstellen eines Arzneimittels zur Behandlung eines östrogenrezeptorpositiven Karzinoms in einem Säugetier, das dieser bedarf.
Produkt, das (a) CCI-779 oder 42-O-(2-Hydroxy)ethylrapamycin und (b) Interferon-α als ein Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, separaten oder sequentiellen Verwendung bei der Behandlung eines Neoplasmas in einem Säugetier, das dieser bedarf, enthält.
Verwendung von CCI-779 oder 42-O-(2-Hydroxy)ethylrapamycin bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Neoplasmas in einem Säugetier mit Interferon-α.
Verwendung von Interferon-α bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Neoplasmas in einem Säugetier mit CCI-779 oder 42-O-(2-Hydroxy)ethylrapamycin.
Arzneimittelpackung, die eine Kur zur Behandlung eines Neoplasmas für ein einzelnes Säugetier enthält, wobei die Packung (a) Einheiten von CCI-779 und (b) Einheiten von Interferon-α in Einheitsdosisform enthält.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die zur Behandlung eines Neoplasmas in einem Säugetier, das dieser bedarf, geeignet ist, wobei die Zusammensetzung (a) 42-O-(2-Hydroxy)ethylrapamycin in Einheitsdosisform und (b) Einheiten von Interferon-α in Kombination oder Verbindung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoff umfasst.
Antineoplastische Kombination, die eine antineoplastisch wirksame Menge einer Kombination von 42-O-(2-Hydroxy)ethylrapamycin und Interferon-α umfasst.
Antineoplastische Kombination, die eine antineoplastisch wirksame Menge einer Kombination von CCI-779 und Interferon-α umfasst.