DE60130874T2

DE60130874T2 - Verfahren zur extraktion und reaktion unter verwendung überkritischer fluide

Info

Publication number: DE60130874T2
Application number: DE60130874T
Authority: DE
Inventors: Stephen T. Brookfield HORHOTA; Said New Milford SAIM
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2000-03-03
Filing date: 2001-01-25
Publication date: 2008-02-07
Anticipated expiration: 2021-01-26
Also published as: US6294194B1; US6610624B2; US20040014590A1; AU2001236524B2; RU2271850C2; CZ20022972A3; CN1411388A; AU3652401A; WO2001066214A1; CA2401005C; EP1265683B1; HUP0300098A2; MXPA02008392A; US20010036898A1; JP2003525730A; ATE375190T1; RU2002124707A; KR20030067478A; DK1265683T3; CN1182904C

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
1. Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Verbesserung der Massentransferraten in überkritischen bzw. superkritischen Fluiden. Noch spezieller richtet sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zum Entfernen löslicher Zusammensetzungen aus Materialien. Die vorliegende Erfindung findet Anwendung in der Entfernung von Herstellungsresten, wie Kapselform-Schmiermitteln, in der Extraktion von erwünschtem Material, Restlösungsmitteln und Kontaminationen aus chemischen und pharmazeutischen Behältern und Präparationen, und in der Unterstützung des Transfers von Reaktionsprodukten und Nebenprodukten aus Katalysatorporen in eine Hauptphase, wodurch die Aktivität des Katalysators aufrechterhalten wird und die Reaktionsraten verbessert werden.
2. Hintergrund des diesbezüglichen Standes der Technik
Extraktionsverfahren werden verwendet, um gelöste Stoffe aus einer festen oder flüssigen Phase in eine gasförmige, flüssige oder superkritische Phase zu transferieren. In der Industrie wird extensive Verwendung von Lösungsmittelextraktion gemacht. Jedoch ist es im Stand der Technik gut bekannt, dass eine Lösungsmittelextraktion einer Anzahl von Nachteilen unterliegt, einschließlich Umgebungs- und Gesundheitsbelange im Zusammenhang mit vielen Lösungsmitteln, Restkontamination des behandelten Materials mit dem Lösungsmittel an sich, genauso wie intensive/hohe Kosten, die häufig mit herkömmlichen Extraktionsdestillations-Schemata verbunden werden.
Extraktionsverfahren unter Verwendung superkritischer Fluide (SCFs) anstelle organischer Lösungsmittel haben in ihrer Popularität zugenommen. Ein Fluid, dessen Temperatur und Druck gleichzeitig höher ist als dessen kritische Temperatur und kritischer Druck ist über- bzw. superkritisch. Die überraschende Löslichkeit von Feststoffen in SCFs wurde zuerst im späten 19. Jahrhundert festgestellt (Hannay and Hogarth, Proc. Roy. Soc., London A29, 324 (1879). Die tatsächliche Löslichkeit der nicht-flüchtigen gelösten Stoffe in SCFs kann 10⁶mal höher sein wie berechnet, wenn man ein ideales Gasverhalten bei gleicher Temperatur und gleichem Druck annimmt.
Das allgegenwärtige SCF Kohlendioxid (CO₂, T_c = 304,1 K, P_c = 73,8 bar) ist ein Gas bei Umgebungsbedingungen. In einem superkritischen Zustand ist es im Wesentlichen ein komprimiertes hochdichtes Fluid bei milder Temperatur. Es ist relativ ungefährlich, kostengünstig und nicht-reaktiv unter den meisten Verfahrensbedingungen. Andere SCFs haben höhere T_c und P_c und können nicht ungefährlich sein. Im Gegensatz zu Flüssigkeiten kann Dichte, Lösungskraft oder Selektivität eines SCF ohne weiteres mit relativ kleinen Änderungen im Druck oder durch Zugabe von kleinen Mengen eines organischen Lösungsmittels geändert werden. Die Änderung der CO₂-Dichte (mit einem Druck bei 35°C, bestimmt unter Verwendung einer speziell für CO₂ entwickelten Zustandsgleichung,) nimmt nicht linear mit dem Anstieg des Drucks zu. Kleine Änderungen beim Druck können große Änderungen der Dichte erzeugen, wenn nahe dem kritischen Punkt, beispielsweise bei 83 bar, gearbeitet wird, wo die Kompressibilität von CO₂ hoch ist. Relativ große Änderungen im Druck können in relativ kleinen Änderungen der Dichte resultieren, wenn bei hohen Drücken, beispielsweise bei 700 bar, gearbeitet wird, wo die CO₂-Kompressibilität niedrig ist.
Aufgrund der gasförmigen Natur wird ein SCF ebenfalls durch eine höhere Diffusivität und geringere Grenzflächenspannung als Flüssigkeiten charakterisiert und weist die Fähigkeit auf, frei in eine Matrix, wie Poren in einem Katalysator, ohne Phasenänderung zu penetrieren. Ein SCF, wie CO₂, kann ebenfalls aus einem Extraktor entlüftet werden und lässt keinen Rest zurück, und es besteht kein Bedarf zum Trocknen.
Zahlreiche solche Gase, außer CO₂, können bei herkömmlicherweise in der Industrie eingesetzten Temperaturen und Drücken in SCFs umgewandelt werden, einschließlich aber ohne Beschränkung auf Kohlenwasserstoffe (z.B. Methan, Ethan, Propan, Butan, Pentan, Hexan, Ethylen und Propylen), halogenierte Kohlenwasserstoffe und anorganische Verbindungen (z.B. Ammoniak, Kohlendioxid, Schwefelhexafluorid, Chlorwasserstoff, Schwefelwasserstoff, Stickoxid und Schwefeldioxid). SCFs wurden verwendet, um zahlreiche Verbindungen, einschließlich aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, organische Ester von anorganischen Säuren, Organosilicone und organometallische Verbindungen, zu extrahieren.
SCFs haben eine spezielle Nische in Reinigungsanwendungen gefunden. Das US-Patent Nr. 5 267 455 diskutiert eine Anzahl von Referenzen, welche die Verwendung von SCFs offenbaren, um Materialien, so verschieden wie Öl- und Tetrachlorkohlenstoffreste aus Metallen bis zu Verunreinigungen aus Kleidungsstücken zu entfernen. SCFs wurden ebenfalls als Extraktionsmittel verwendet, um Schmieröle zu entasphaltieren, um essbare Öle zu erhalten, und Kaffee zu entkoffeinieren (Zosel, US-Patent Nr. 3 806 619 ).
Von SCFs wurde berichtet, dass sie in anderen Extraktionsanwendungen, einschließlich der erneuten Lösung von adsorbiertem Material ( US-Patent Nr. 4 061 566 ) verwendbar sind, der Bildung poröser Polymere, der Entfernung von Rest-Lösungsmitteln aus Gegenständen, gebildet durch Kompression, wie Tabletten ( US-Patent Nr. 5 287 632 ), der Monomer-Reinigung und Fraktionierung von verschiedenen Polymeren. Ein möglicher Nachteil von SCFs, wie CO₂, ist, dass sie im Allgemeinen begrenzte Löslichkeitsfähigkeit für viele polare und hochmolekulare Verbindungen aufweisen. Daher werden sie häufig für Materialreinigung oder selektive Extraktion verwendet.
SCFs werden ebenfalls zur Kristallisation (siehe z.B. US-Patente Nr. 5 360 478 und 5 389 263 ) genauso wie die Mikronisierung von gelösten Stoffen in organischen Lösungsmitteln (siehe z.B. US-Patent Nr. 5 833 891 ) verwendet. Gelöste Stoffe können ebenfalls durch schnelles Expandieren einer SCF-Lösung hinunter auf einen Druck, wo der gelöste Stoff nicht länger löslich ist, mikronisiert werden.
Die Verwendung von SCFs als Reaktionsmedien umfasst die Anwendung für chemische Abscheidung eines Reaktionsprodukts auf Substraten (siehe z.B. US-Patent Nr. 4 970 093 ), die Oxidation von organischen Stoffen in Wasser (Modell, US-Patent Nr. 4 338 199 ) und die Aufrechterhaltung der Katalysatoraktivität ( US-Patente Nr. 4 721 826 und 5 725 756 ). Beispielsweise berichtet Tiltsher et al. (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 20:892, 1981), dass die Aktivität eines porösen Katalysators durch Erhöhen von Druck oder Temperatur auf ein Niveau, wo die abgeschiedenen carbonisierten Verbindungen in einer superkritischen Reaktionsmischung erneut gelöst werden, wiederhergestellt werden kann. Jedoch muss in der Industrie eine vollständige Katalysatorreaktivierung und -deaktivierung unter Verwendung von SCFs erst noch übernommen werden, möglicherweise aufgrund entweder der geringen Katalysatoraktivität, wenn verglichen mit alternativen industriellen Verfahren, oder weil die Katalysatoraktivität nicht bei einem vernünftig hohen Niveau für eine ausreichend lange Zeit gehalten wird. Die Anmelder haben die Hypothese aufgestellt, dass Diffusionsbegrenzungen von Reaktanten, Produkten und Katalysatordeaktivierungsmaterial nach wie vor vorliegen, wodurch die Verwendbarkeit dieser Techniken begrenzt wird.
Eine wesentliche Diskussion der vielen Verwendungen, für die SCFs eingesetzt wurden, wird im Text Supercritical Fluid Extraktion von Mark McHugh und Val Krukonis (Butterworth-Neinmann 1994) dargestellt.
Während SCFs viele Vorteile gegenüber organischen Lösungsmitteln bieten, haben mehrere Forscher Nachteile von herkömmlichen superkritischen Fluidextraktions(SFE)-Verfahren festgestellt. Ein Problem im Zusammenhang mit SCFs ist die geringe Massentransferrate eines gelösten Stoffs in einem begrenzten Raum in eine superkritische Hauptphase. Die Extraktionsrate eines gelösten Stoffes hängt von der Löslichkeitsrate des gelösten Stoffes, der Löslichkeit und der Rate des Massentransfers in die Lösungsmittel-Hauptphase ab. Trotz höherer Diffusivität gegenüber Flüssigkeiten, zeigen SCFs nach wie vor begrenzte Fähigkeit, extrahiertes Material schnell aus begrenzten Räumen in eine superkritische Hauptphase zu transferieren. Ein Fehlen von gründlichem Mischen zwischen dem Fluid und der Hauptphase und dem Fluid im begrenzten Raum begrenzt den Massentransfer auf im Wesentlichen die Diffusionsrate des (der) gelösten Stoffs(e). Normalerweise können die Lösungs- und Massentransferraten durch kräftiges Mischen zwischen einer Hauptphase und einer Phase des gelösten Stoffs mittels eines Flügelrads erhöht werden; jedoch wird der Erhöhungsgrad der Massentransferraten begrenzt, wenn der lösliche Stoff in den begrenzten Räumen, wie Mikroporen, Zwischenräumen, fast geschlossenen Behältern oder geschlossenen Behältern, wo geringes Mischen stattfindet, verbleiben. In diesen Fällen ist der Interphasen-Massentransfer zwischen dem Fluid in den begrenzten Räumen und dem Fluid in der Hauptphase häufig ein Geschwindigkeits-begrenzender Schritt.
Eine Vielzahl von Anwendungen in der pharmazeutischen, chemischen oder anderen Industrie unterliegt Problemen im Zusammenhang mit langsamem Mischen zwischen einem Fluid oder einer Fluidmischung in einem begrenzten Feststoffraum, und einem Fluid oder einer Fluidmischung in einer Hauptphase. Diese Probleme können so schwerwiegend sein, dass sie die Effizienz des Verfahrens reduzieren, die Verfahrenskosten wesentlich erhöhen, oder die Verwendung von alternativen, weniger umweltfreundlichen Verfahren erfordern, um diese Beschränkungen zu überwinden.
Ein im pharmazeutischen Stand der Technik identifiziertes spezielles Problem ist das Vorhandensein von löslichen Verunreinigungen in Arzneistoffsubstanzen und Freisetzungsformulierungen. Beispielsweise werden Restmengen von organischen Lösungsmitteln und Schmiermitteln, verwendet in Formulierungsverfahren, häufig in porösen Matrixformulierungen gefunden. Derartige Lösungsmittel können die Lösungsgeschwindigkeit durch Auffüllen von Mikrokanälen, und indem sie den aktiven Arzneistoff für die Gastrointestinal-Flüssigkeiten unzugänglich machen, erschweren.
Lösliche Verunreinigungen können ebenfalls im aktiven Arzneistoff an sich gefunden werden. In ähnlicher Weise ist es bekannt, dass harte Gelatinekapseln, die zur Lagerung pharmazeutischer Pulver verwendet werden, die an einen Patienten durch Inhalation nach Punktion der Kapsel verabreicht werden, häufig nicht gleichmäßige Freisetzung des pharmazeutischen Pulvers liefern. Es wurde jüngst festgestellt, dass die nicht gleichmäßige Freisetzung aufgrund der Schmiermittel- und/oder Weichmacherzusammensetzungen vorliegt, die auf den inneren Oberflächen der Kapseln während der Herstellung der Kapseln abgeschieden werden (die Schmiermittel werden verwendet, um die Entfernung der gebildeten Kapselschale vom Formungsstift zu ermöglichen – speziell Weichmacher werden manchmal verwendet, um die Kapselelastizität zu verbessern). Eine Gruppe hat vorgeschlagen, dass die Kapseln, die herkömmlicherweise als zusammengesetzte Einheit verkauft werden, geöffnet und einem Lösungsmittel ausgesetzt werden, welches das Schmiermittel löst, um ein Anhaften des Arzneistoffs an das Kapselinnere zu verhindern (siehe US-Patent Nr. 5 641 510 ). Eine derartige Technik kann jedoch einer Anzahl von Nachteilen unterliegen, einschließlich: dem Erfordernis, dass die zwei Hälften der Schale getrennt werden, wenn die Kapsel extrahiert und getrocknet wird, mögliche restliche organische Lösungsmittelkontamination und den Bedarf zum Trocknen der Kapselschalen nach Behandlung mit dem Lösungsmittel. Verfahren zur Extraktion, welche die Entfernung von Formungsschmiermitteln aus zusammengefügten Kapseln ermöglichen, wie vom Hersteller bereitgestellt, sind erwünschter als Verfahren, die erfordern, dass die Kapseln vor ihrer Extraktion auseinander genommen werden. Jedoch ist der Massentransfer des Schmiermittels vom Inneren der Kapseln in den Hauptteil des Lösungsmittels durch den engen Raum zwischen der Kapselkappe und dem Kapselkörper begrenzt, wenn herkömmliche Verfahren zur Extraktion verwendet werden.
Die Unfähigkeit, das erwünschte Material, restliche Lösungsmittel oder andere lösliche Verunreinigungen aus begrenzen Feststoffräumen zu extrahieren, kann ebenfalls signifikante Probleme in anderen Bereichen des chemischen Standes der Technik darstellen.
Es ist im chemischen Stand der Technik gut bekannt, dass der katalytische Verlust von Aktivität auftritt, wenn die katalytischen Reaktionen voranschreiten. Der Aktivitätsverlust ist im Allgemeinen verbunden mit: (1) einer Reduktion der Anzahl der aktiven Stellen auf der inneren oder äußeren Oberfläche des Katalysators aufgrund in erster Linie einem Vergiften des Katalysators mit Verbindungen, die in das Reaktionssystem hineingetragen werden; (2) Alterung, verursacht durch strukturelle Änderungen der katalytischen aktiven Oberfläche (z.B. durch Sintern, Rekristallisation und dergleichen); (3) Abscheidung von kaum flüchtigen Substanzen auf der äußeren oder inneren Oberfläche des Katalysators (sogenanntes "verkoksen"), verursacht durch entweder hinüberschleppen in das Reaktionssystem oder unerwünschte parallele Reaktionen oder Nebenreaktionen im Katalysatormilieu. Die grundlegenden Verfahren, die für die Reaktivierung von Katalysatoren verwendet werden, sind Kalzinierung und Lösungsmittelextraktion. Diese beiden Verfahren unterliegen jedoch nachteiligen Effekten. Beispielsweise verursacht Kalzinierung eine Deaktivierung des Katalysators durch Alterung, während die Lösungsmittelextraktion Fremdsubstanzen in das Reaktionssystem einführt. Ein Verkoksen von Säurekatalysatoren ist insbesondere problematisch (Verkoksen wird typischerweise durch Nebenreaktionen verursacht, die hauptsächlich säurekatalysierte Polymerisation und Cyclisierung von Olefinen, die polynukleare Verbindungen höheren Molekulargewichts erzeugen, welche übermäßige Dehydrogenierung, Aromatisierung und weitere Polymerisation eingehen, involvieren). Verfahren zur effizienten und kontinuierlichen Entfernung von Katalysator-Koksmaterial aus Katalysatorporen wäre daher wünschenswert.
Ein interdisziplinäres Problem ist das Problem der Kontamination, gefunden in Zwischenräumen von Objekten, die poröse Oberflächen zeigen, enge Abstände, oder die in anderer Weise quellbar sind. Die Entfernung von Kontamination aus Zwischenräumen ist schwierig, wenn das Kontaminant durch den Zwischenraum an sich vor externen Reinigungsmitteln (wie Lösungsmittel, Vakuum etc.) geschützt wird.
Das US-Patent Nr. 5 514 220 von Wetmore et al. gibt an, dass die Reinigung von porösen Materialien und Materialien, die enge Abstände zwischen angrenzenden Komponenten zeigen, wie Gyroskope, Beschleunigungsmesser, thermische Schalter, Kernventildichtungen, elektromechanische Vorrichtungen, Polymerbehälter, spezielle Kameralinsen, laseroptische Komponenten und poröse keramische Materialien, durch Anheben oder Spiken des Drucks des SCF auf ein Niveau von mindestens 103 bar mehr als dem Anfangsdruck des SCF verbessert werden kann. Die großen Druckpulse, die durch Wetmore et al. verwendet werden, resultieren in einer relativen Differenz zwischen dem höchsten und niedrigsten Niveau der Dichte
des Fluids im Bereich von 45 bis 72%. Dieser Bereich ist typisch für jene, die in anderen Druckpuls- oder alternativen Druckschwankungsverfahren verwendet werden. Derartige große Schwankungen in Fluiddruck und -dichte werden geschaffen, um eine große Fraktion des gelösten Stoffs in Lösung aus dem festen Material heraus und in die Hauptphase innerhalb jeder Druckpulsdauer zu überführen. Im Allgemeinen werden daher wenige derartige Pulse benötigt, um ein Extraktionsverfahren, das Kontaminantien einbezieht, abzuschließen. Jedoch können derartige große Druckabfälle von großen Temperaturabfällen begleitet sein, insbesondere wenn Fluide, wie CO₂, verwendet werden, die einen relativ hohen Joule-Thompson-Koeffizienten zeigen können. Im Gegensatz zu Verfahren, wie herkömmlicher Druckschwankungsadsorption ( US-Patent Nr. 3 594 983 ), die nicht-superkritische niederdichte Gase einbezieht, wo periodische und relativ große Abfälle im Druck und der Dichte in einer relativ kurzen Zeitspanne bewirkt werden können, können derartige Abfälle nicht ohne weiteres mit SCFs erreicht werden. Aufgrund der relativ viel höheren Dichte von SCFs wird ein Abführen einer großen Fraktion an Fluid aus dem Extraktionsbehälter normalerweise eine längere Zeit in Anspruch nehmen. Darüber hinaus, aufgrund des höheren Joule-Thompson-Koeffizienten derartiger Fluide, wie CO₂, werden schwerwiegende Kühlungs- und andere Verarbeitungsprobleme die Fähigkeit beschränken, den Druck schnell abzusenken und den Behälter schnell wieder auf Verarbeitungstemperatur zu erwärmen.
Eine andere Anwendung von Druckpulsreinigung mit SCFs ist die Polyethylenherstellung, wo schnelle große Druckabfälle verwendet werden, um Polyethylen, das auf Wärmetransferoberflächen des Reaktors abgeschieden wird, abzuziehen (McHugh und Krukonis, 1994, S. 191). Relativ große Druckschwankungen werden in ähnlicher Weise verwendet, um adsorbierte Substanzen in SCFs ( US-Patent Nr. 5 599 381 ) erneut zu lösen, und Mineralien und Kohlenwasserstoffe aus Rissen in Suboberflächenablagerungen zu extrahieren ( US-Patente Nr. 4 163 580 und 4 059 308 ).
Die WO 99/18939 , auf der der Oberbegriff von Anspruch 1 basiert, beschreibt, dass unerwünschte Materialien, insbesondere Kapselformungsschmiermittel, ebenfalls aus dem Hohlraum, begrenzt durch die inneren Oberflächen der Gelatinekapseln, durch Druckpulsreinigung mit SCFs entfernt werden können, selbst wenn die Kapselschalengegenstücke mit einander zusammengefügt sind, um ein Kapselelement zu bilden. In dieser Patentanmeldung werden Verfahren zur Behandlung von Kapseln, verwendet, um pharmazeutische Formulierungen in Kapseln zu lagern (Bezug genommen wird auf eine Formulierung, enthaltend mindestens einen aktiven Arzneistoff und gegebenenfalls einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Hilfsstoff), beschrieben. Die Kapseln können aus zahlreichen Materialien, einschließlich Gelatine, Cellulon und modifizierter Cellulose, Stärke und modifizierten Stärken und Kunststoff, hergestellt sein. Der Arzneistoff wird durch Trockenpulverinhalationsvorrichtungen freigesetzt, die die Kapseln durchstechen, um dem Patient die Inhalation des Arzneistoffs zu ermöglichen. Ein SCF, wie CO₂, hat eine spezielle Affinität für lipides Material, wie Schmiermittel, die für Kapselform-Trennmittel verwendet werden, und ist daher insbesondere für eine derartige Anwendung geeignet. CO₂ verändert auch die Farbe, das Erscheinungsbild oder die physikalischen Eigenschaften der Kapseln nicht. Eine Reduktion der Menge an Schmiermittel in den Kapseln wird offenbart, um die Retention vom Arzneistoffprodukt in der Kapsel zu reduzieren, und die Reproduzierbarkeit der Menge an inhaliertem Arzneistoff zu reduzieren. Unterschiede zwischen der höchsten und untersten Dichte beträgt etwa 10%.
Während große Schwankungen in Druck/Dichte die Extraktion verbessern, wurde von derartigen Schwankungen gefunden, dass sie in Verarbeitungsproblemen resultieren. Große Druck/Dichte-Schwankungen resultieren häufig im starken Abkühlen des SCFs und des Extraktionsbehälters. Das Kühlungsproblem kann insbesondere bei größeren Behältern problematisch sein und speziell bei Verwendung von Fluiden, wie CO₂, die relativ hohe Joule-Thompson-Koeffizienten zeigen. Die Kühlung kann die endothermen Reaktionen nachteilig beeinflussen, Nicht-Gleichmäßigkeit hinsichtlich der Temperatur in einem Behälter erzeugen und Kondensation oder unerwünschte Ausfällung von extrahiertem Material bewirken. Große Druckpulse können ebenfalls substantielle Änderungen in der Fluiddichte, Lösungsfähigkeit, Temperatur und Reaktionsgeschwindigkeiten induzieren (Reaktionsgeschwindigkeiten können entweder aufgrund des Kühlens oder Änderungen der SCF-Dichte herabgesetzt werden). Wiederholtes Kühlen und Erwärmen, kombiniert mit wiederholten großen Druckabfällen, kann zu einer Ermüdung des Druckbehälters führen. Da große Druck/Dichte-Schwankungen weiter in typischer Weise eine lange Zeit benötigen, um realisiert zu werden, kann Katalysator-Deaktivierung auftreten. Darüber hinaus, wenn große Druckabfälle verwendet werden, findet keine konstante Extraktion bei dem Druck statt, wo die Lösungsfähigkeit hoch ist, wodurch die Extraktionseffizienz verringert wird. Beispielsweise können adiabatische Temperaturabfälle für CO₂ unter Verwendung veröffentlichter Daten für den Joule-Thompson-Koeffizient μ = (δT/δP)_H abgeschätzt werden, wobei H die Enthalpie, T die Temperatur und P den Druck darstellt, bereitgestellt in Perry's Handbuch [Perry and Green, Perry's Chemical Engineering Handbook, sechste Ausgabe, S. 3–109, 1984). Es wird gefunden, dass bei 50°C ein Druckabfall von 101 bar auf Niveaus, resultierend in einer Änderung der Dichte
von 60% in einem Temperaturabfall von 18,3°C resultiert. In diesem Fall ist der potentielle Temperaturabfall relativ groß, und es kann nicht mehr möglich sein, ein Hochdruckgefäß schnell wieder zurück auf die Temperatur zu erhitzen, die gerade vor Beginn des Druckabfalls vorherrschte. Wiederholung derartiger Druckschwankungen, wie in Druckpuls- und Schwankungsverfahren, kann schließlich verursachen, dass die Behältertemperatur unterhalb des kritischen Punkts fällt, und flüssiges CO₂ kann sich dann bilden.
Die Wände von großen Hochdruckbehältern sind im Allgemeinen dick und aus rostfreiem Stahl hergestellt. Weil rostfreier Stahl geringe thermische Leitfähigkeit zeigt, wird er häufig nicht von außen erhitzt, und Fluide werden normalerweise vor Eintritt in das Behältnis auf Verarbeitungstemperatur vorerhitzt. Ein großer Temperaturabfall ist daher häufig schwierig zu überwinden, und ein großer Abschnitt des Behälters nahe dem Ausgang oder dem Expansionsventil kann außerordentlich kalt werden. Materialien, die gegenüber großen Temperatur- und/oder Druckschwankungen empfindlich sind, können somit insbesondere beeinflusst werden. Von großen Druck/Dichte-Schwankungen war zu sehen, dass sie zu Schäden, Verschlechterung oder Kollaps von Materialien führen, die gegenüber wiederholten großen Änderungen von Temperatur, Druck oder Fluiddichte empfindlich sind. Selbst wenn die Materialien gegenüber großen Druck- und/oder Temperaturschwankungen nicht empfindlich sind, schafft dies Regionen von Ungleichmäßigkeit der Behältertemperatur, die in Ungleichmäßigkeit in der Fluidlösungsfähigkeit resultieren kann. Das behandelte Material kann somit nicht gleichmäßig von dem löslichen Material abgereichert werden, und die Extraktionseffizienz wird nicht gleichmäßig sein. Material, enthaltend flüssige Substanzen, wie Wasser oder anderes polares Material, das in der abgekühlten Region ausfriert, könnte ebenfalls den Zugang zu löslichem Material blockieren.
Selbst in Abwesenheit eines Temperaturabfalls kann eine große Änderung der Dichte negative Effekte haben. Beispielsweise nimmt die Löslichkeit von Benzoesäure bei 40°C von etwa 0,45% auf 0,009% ab, wenn die Dichte von CO₂ um 60% von 0,75 g/ml auf 0,3 g/ml reduziert wird (McHugh und Krukonis, S. 369). Ein derartig großer Abfall der Löslichkeit kann bewirken, dass der gelöste Stoff ausfällt.
Die Verwendung von großen Druck- und Dichteschwankungen zur Aufrechterhaltung der katalytischen Aktivität ist nicht möglich, weil große Änderungen der Fluiddichte als Mittel des Austreibens von Koksverbindungen nicht schnell genug stattfinden könnte, um den Bedarf nach schnellem Austreiben von Nebenproduktmaterial aus einer Katalysatormatrix zu begegnen, bevor diese einer Transformation in unerwünschtes unlösliches Material unterliegt. Derartige Änderungen könnten große unerwünschte Variabilität in Reaktionsgeschwindigkeiten und Selektivitäten induzieren.
Die obigen Beispiele legen nahe, dass die Druckschwankungs- und Druckpulsverfahren, die ursprünglich für Nicht-SCF-Anwendungen entwickelt wurden, im Allgemeinen nicht für Anwendungen geeignet sind, die Fluide, wie CO₂, welches das SCF der Wahl darstellt, einbeziehen. Anwendungen aus dem Stand der Technik, die Nicht-SCFs einbeziehen, wie Druckschwankungsadsorption, können keine Druckschwankungstechnik mit relativ kleinen Druck- und Dichteänderungen verwenden, weil diese Anwendungen relativ große Druck- und Dichteänderungen erfordern, um effektiv zu sein.
Es gibt daher einen Bedarf nach einem Verfahren, welches den Interphasen-Massentransfer zwischen Fluiden in begrenzten Räumen und SCFs in einer Hauptphase verbessern, um effiziente Extraktion von Kontaminationen, die in derartig begrenzten Räumen gefunden werden, zu erlauben, ohne die Beschränkungen des bisherigen Standes der Technik. Bevorzugt sollten derartige Extraktionen mit relativ geringer Änderung der SCF-Dichte stattfinden; geringer Kühlung des Behälters; keiner signifikanten Änderung der Reaktionsgeschwindigkeiten; geringer, wenn überhaupt, Ausfällung von Extrakt, Reaktanten oder Produkten; keinem signifikanten Erschüttern, Kollabieren oder Beschädigen von empfindlichem Material, und minimaler, wenn überhaupt, Erschöpfung des Druckbehältnisses, in dem die Extraktion durchgeführt wird. Bevorzugt sollte das Verfahren kontinuierlich nahe dem höchsten Druck arbeiten, wo die SCF-Lösungsfähigkeit und die Konzentration des gelösten Stoffes im SCF am höchsten ist.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung liefert ein Verfahren gemäß Anspruch 1, in dem Material innerhalb eines begrenzten Raums solubilisiert und effizient in eine Fluid-Hauptphase transferiert werden kann, indem SCF-Lösungsmittel in einem ursprünglichen und vernünftigen Weg verwendet werden. Das Verfahren verwendet wiederholte Modulationen von SCF-Druck/Dichte zwischen einem oberen Niveau und einem unteren Niveau innerhalb eines relativ engen Bereichs der Fluiddichte, gekoppelt mit einer angemessenen Frequenz der Modulation, um Materialien zu entfernen. Das vorliegende Verfahren ermöglicht verbesserte Extraktionsraten und verbesserte Steuerung der Entfernungsrate von Materialien in das Extraktionsfluid ohne die Beschränkungen des bisherigen Standes der Technik. Überraschenderweise wurde gefunden, dass das vorliegende Verfahren mehr als siebenmal effizienter sein kann als herkömmliches SFE bei Extraktion von Material, wie Lösungsmitteln oder Polymeren aus begrenzten Räumen, wie geschlossenen Flaschen, die für eine Extraktion durch herkömmliche Verfahren zuvor nicht zugänglich waren. Noch überraschender wurde gefunden, dass das Verfahren bei der Extraktion von Material in relativ großen Mengen effizient ist und daher ebenfalls in Anwendungen verwendet werden kann, die nicht nur die Extraktion von Kontaminationen, wie in Reinigungsanwendungen, einbezieht, sondern auch in Extraktion eines Großteils der Mengen von löslichem Material. Dies wird durch die neue Anwendung von SCFs auf die Extraktion von Massematerial aus derartigen Substraten, wie Behältern, z.B. Flaschen, Trommeln und Spritzen, gezeigt, die in einem großen Ausmaß für eine Extraktion mit SCFs bei konstantem Druck nicht durchdringbar sind, und die zuvor für andere Extraktionstechniken, wie Druckpuls- und Druckschwankungsverfahren, nicht in Frage kamen. Gemäß dieser Erfindung wird derartiges Material bevorzugt unter Verwendung relativ kleiner Schwankungen in Fluiddruck und -dichte extrahiert. Derartige einzigartige Anwendungen, zusätzlich zu den Anwendungen zur katalytischen Reaktionsvergrößerung, öffnet große Möglichkeiten, die Verwendung von SCFs zu erweitern.
Die Effektivität von Druckschwankungen relativ kleiner Größe zur Erhöhung des Massentransfers wurde durch vorherige Forscher nicht in Betracht gezogen, zum Teil, weil es nicht offensichtlich war, dass relativ kleine aber wiederholte Änderungen der Fluiddichte merkliche Effekte auf den Massentransfer haben können. Überraschenderweise haben unsere Versuchs- und Modellstudien nun gezeigt, dass Druckschwankungen sogar noch effektiver sein können als Druckpuls- und Druckschwankungsextraktion bei der Entfernung von löslichem Material aus Matrizen, ohne die Mehrzahl von Beschränkungen aufzuweisen, die im Stand der Technik beschrieben sind. Darüber hinaus, während von Druckpuls- und Druckschwankungsverfahren nicht beschrieben wurde, dass sie irgendeine Verwendung zur Erhöhung der katalytischen Reaktionsraten und kontinuierlichen Aufrechterhaltung der Katalysatoraktivität hätten, ist die vorliegende Erfindung für derartige Anwendungen einzigartig geeignet.
Während man nicht von irgendeiner Theorie gebunden zu sein wünscht, wird die Hypothese aufgestellt, dass die Vergrößerungen und Verbesserungen, bereitgestellt durch die vorliegende Erfindung, aus einem verbesserten konvektiven Fluss des extrahierten Materials aus der Matrix jedes Mal resultiert, wenn der Druck reduziert wird, und aus einem verbesserten konvektiven Fluss von SCF, enthaltend weniger gelöstes Material, jedes Mal, wenn der Druck erhöht wird. Ein derartiger wiederholter konvektiver Fluss kann Mischen und Turbulenzen im SCF in der begrenzten Matrix bewirken und hierdurch die Rate der Extraktion des Materials aus dem Substrat erhöhen. Hochfrequenzmodulationen können möglicherweise auch ein Fortschreiten der Mischungseffekte in der begrenzten Matrix bewirken, wodurch ebenfalls die Extraktionseffizienz erhöht wird. Es wird daher angenommen, dass es möglich ist, die Extraktionsrate der Verbindungen, die in einer SCF-Phase, die in einer begrenzten Matrix vorliegt, gelöst sind, eher durch Erzeugen des konvektiven Flusses in und aus der Matrix zu beeinflussen als durch sich Verlassen auf zumeist langsamen diffusen Fluss als Mittel zum Transfer von löslichem Stoff aus dem SCF in die Matrix zur SCF-Hauptphase.
Es wurde festgestellt, dass substantieller konvektiver Fluss unter Verwendung relativ kleiner Druckmodulationen bei relativ hohen Frequenzen, die mit relativ kleinen Änderungen der Fluiddichte korrelieren, auftreten kann, wobei die physikalischen Eigenschaften des Fluids und des Behälters über die Druckschwankungsphase wenig beeinflusst werden. Indem man Vorteil aus der gasähnlichen Kompressibilität und Diffusivität und der flüssigkeitsähnlichen Lösungsfähigkeit von SCFs zieht, wird durch die vorliegende Erfindung ein Mittel bereitgestellt, um eine SCF-Hauptphase unter Verwendung einer relativ kleinen Druckabnahme in begrenzte Räume zu zwingen, und eine kleine Fraktion des Inhalts der begrenzten Räume unter Verwendung einer relativ kleinen Druckreduktion in die Hauptphase zu zwingen. Wiederholte Druckschwankung liefert ein Mittel zur wiederholten Mischung des Inhalts der Hauptphase mit wenig gelöstem Stoff und der begrenzten Phase mit reichhaltig gelöstem Stoff, wodurch die Extraktionseffizienz erhöht wird.
Es wurde festgestellt, dass die Verwendung von relativ kleinen Druck/Dichteschwankungen bei relativ hoher Frequenz mehr Flexibilität bei der Verarbeitung ermöglicht, und hohe Extraktionseffizienzen ohne die Mehrzahl von Problemen im Zusammenhang mit großen Schwankungen im Druck einzugehen, erreicht werden kann. Eine hohe Extraktionseffizienz der Extraktion kann durch Kontrolle der Größenordnung und Frequenz von relativ kleinen Änderungen bei Druck/Dichte erreicht werden. Durch Verwendung der vorliegenden Erfindung ist es möglich, dieselbe oder sogar bessere Extraktionseffizienz zu erreichen, die mit großen Druckpulsen möglich ist. Die vorliegende Erfindung kann auf Reaktionssysteme, die poröse Katalysatoren einbeziehen, ausgedehnt werden. Wenn auf Reaktionssysteme angewendet, ist es möglich, eine Vielzahl von Problemen im Zusammenhang mit Katalysator-Verkoksen und inadäquaten Reaktionsraten zu überwinden.
Die Größe der Veränderung in der Fluiddichte bestimmt die Größe der Fluktuationen der Fluidlösungsfähigkeit und der physikalischen Eigenschaften, Reaktionsraten und adiabatischen Kühlungseffekte. Im Gegensatz zum bisherigen Stand der Technik erfahren die Dichte und die physikalischen Eigenschaften des Verarbeitungsfluids in dieser Erfindung keine beträchtlichen Änderungen während der Druckmodulation. Die Antriebskraft für den Massetransfer in dieser Erfindung sind relativ kleine Änderungen der Dichte. Im Gegensatz zu Druckpulsen oder Druckreinigung wird die Änderung der Fluiddichte stets relativ klein gehalten, und die Menge an Fluid, die aus der Matrix entfernt wird, ist daher innerhalb jeder Druckschwankungsdauer relativ klein. Weil die Änderungen der Dichte relativ klein sind, verglichen mit dem Stand der Technik, können sie mit relativ hoher Frequenz und stets nahe der höchsten Dichte durchgeführt werden, wo die Lösungskraft am größten ist. Die Fähigkeit, die Frequenz der Dichtemodulation zu steuern und zu erhöhen, kann eine Möglichkeit bereitstellen, um wahrscheinlich noch effektiver bei Extraktion des löslichen Materials aus einer unlöslichen Matrix zu sein, als es mit Druckschwankungs- und Druckpulsverfahren möglich wäre.
Es wurde festgestellt, das Druckmodulationen, die relative Unterschiede in der Fluiddichte zwischen dem höchsten Dichteniveau und dem niedrigsten Dichteniveau von nicht mehr als etwa 5% bereitstellen, ausreichend sein können, um eine große Verstärkung der Extraktionseffizienz zu bewirken, wenn es mit herkömmlichem SFE bei im Wesentlichen konstantem Druck verglichen wird.
Beispielsweise wurde festgestellt, dass bei 50°C ein Druckabfall von 101 bar auf Niveaus, resultierend in einer relativen Dichtedifferenz von 5%, in einem adiabatischen Temperaturabfall von nur 0,9°C resultiert. Dies entspricht einem Abfall von 18,3°C, wenn eine Dichteänderung von 60% verwendet wird. Gemäß der vorliegenden Erfindung wird der Druck moduliert, ohne große Temperaturabfälle oder -schwankungen und ihre damit im Zusammenhang stehenden Nachteile einzugehen.
Diese Erfindung liefert Flexibilität hinsichtlich der Kontrolle der Modulationsfrequenz, der Extraktionszeit genauso wie der Extraktionseffizienz, ohne die Fluideigenschaften schwerwiegend zu beeinträchtigen. Die vorliegende Erfindung induziert keine großen Temperaturänderungen während der Druckreduktion und bewirkt daher nicht, dass thermisch empfindliches Material beeinträchtigt wird.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung besteht aus einem praktischen Verfahren zum Entfernen von Material aus dem Inneren von geschlossenen oder nahezu geschlossenen Matrizen, wie Hartgelatinekapseln, Phiolen, Flaschen, Spritzen und Trommeln. Unter herkömmlichen Verfahrensbedingungen ist die Extraktionseffizienz aus derartigen Matrizen häufig durch langsame Diffusion des extrahierten Materials durch beschränkte Kanäle oder Poren der Matrix begrenzt. In diesem Aspekt der vorliegenden Erfindung werden SCFs verwendet, in einer bevorzugten Ausführungsform CO₂, in einem neuen Weg, um den Transport von extrahiertem Material vom Inneren derartiger Matrizen zu einer superkritischen Hauptphase zu erhöhen. Vorteile der Verwendung von nicht-toxischen SCFs, wie CO₂, anstelle von organischen Lösungsmitteln, umfassen die Umweltfreundlichkeit. SCFs, wie CO₂, liefern weiterhin hohe Kompressibilität und Diffusivität über einen weiten Druckbereich, der eine einfache Penetration in kleine Zwischenräume und Passagen ohne Phasenänderung ermöglicht. Die Rückgewinnung von extrahiertem Material aus CO₂ kann ebenfalls durch einfaches Expandieren dieses auf einen gasförmigen Zustand unter niedrigerem Druck erreicht werden, und ermöglicht die Kondensation oder Ausfällung von extrahiertem Material.
In einer Ausführungsform der Erfindung wird ein Verfahren zum Extrahieren von Materialien aus einem Substrat offenbart, umfassend die Schritte: (a) Aussetzen des Substrats einem SCF, in dem das Material im Wesentlichen löslich ist, das Substrat es jedoch nicht ist; (b) wiederholtes Verändern des Drucks des SCF zwischen zwei oder mehr Druckniveaus, worin die relative Differenz zwischen den größten und niedrigsten Dichteniveaus während der Modulation nicht mehr als 5% beträgt. Bevorzugt wird die Modulation mindestens fünfmal wiederholt, bevorzugter mehr als zwanzigmal und noch bevorzugter mehr als fünfzigmal.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zum Extrahieren von Materialien aus einem Substrat, wie porösem Material, Mikroröhren, Phiolen, Spritzen, Flaschen und Trommeln, offenbart, umfassend die Schritte: (a) Aussetzen des Substrats einem SCF, in dem ein oder mehrere Materialien im Wesentlichen löslich sind, das Substrat es jedoch nicht ist; (b) wiederholtes Verändern der Dichte des SCF zwischen zwei oder mehr Dichteniveaus, wobei sich die Dichte um nicht mehr als 5% ändert. Bevorzugt wird die Veränderung mindestens fünfmal, bevorzugter mehr als zwanzigmal und noch bevorzugter mehr als fünfzigmal wiederholt.
In noch einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zum Behandeln harter Gelatine-, Cellulose- oder Kunststoffkapseln, verwendet zum Lager einer trockenen pulverförmigen pharmazeutischen Formulierung, offenbart, worin die Kapsel SCF-lösliches Material auf ihren inneren Oberflächen aufweist, umfassend die Schritte: (a) Aussetzen der Kapsel einem SCF, in dem das SCF-lösliche Material im Wesentlichen löslich ist, aber in dem die Kapsel nicht löslich ist; (b) wiederholtes Verändern des Drucks des SCF zwischen zwei oder mehr Druckniveaus, worin die Differenz zwischen dem höchsten und niedrigsten Niveau der Fluiddichte nicht mehr als 5% beträgt. Die Veränderung wird mindestens fünfmal wiederholt, bevorzugter mehr als zwanzigmal und noch bevorzugter mehr als fünfzigmal.
Und noch eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung führt zu einem Verfahren der Aufrechterhaltung der Aktivität von Katalysatoren, deren Aktivität durch Umwandlungsprodukte von SCF-löslichen Nebenprodukten der Reaktion, katalysiert durch den Katalysator, reduziert werden kann, umfassend die Schritte: (a) Aussetzen des Katalysators einem SCF, in dem das SCF-lösliche Produkt und die SCF-löslichen Nebenprodukte im Wesentlichen löslich sind, aber in dem der Katalysator und dessen Träger es nicht sind; (b) wiederholtes Verändern des Drucks des SCF zwischen zwei oder mehr Druckniveaus, worin die relative Differenz zwischen dem höchsten und niedrigsten Dichteniveau nicht mehr als 5% beträgt.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 ist ein schematisches Diagramm einer herkömmlichen superkritischen Fluidextraktionsvorrichtung;
2 ist eine Darstellung einer mathematisch vorhergesagten Entwicklung des Schmiermittelgehalts in einer Kapsel im Laufe der Zeit für verschiedene Druckfluktuationsmoden;
3 ist eine Darstellung der zeitlichen Variation des Drucks in einem Druckveränderungsexperiment im Druckbereich von 159 bis 186 bar.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung überwindet viele der Probleme im Zusammenhang mit Extraktion im Stand der Technik und Katalyseaktivität-Aufrechterhaltungsschemata. Die vorliegende Erfindung liefert die Kontrolle von Extraktionsraten, Reaktionsraten etc. durch vernünftige Selektion der Größe der Druckveränderung und der Änderungsrate im Druck. Die Extraktionseffizienz kann mehr als 7-mal so groß sein wie bei herkömmlicher SFE.
Es wurde festgestellt, dass die Größe der Druck/Dichteveränderung genauso wie die Änderungsrate von Druck/Dichte verwendet werden können, um die Menge an Fluid, die in die Hauptphase transferiert wird, und die Menge an Haupt-SCF-Phase, die in die Matrixphase gezwungen wird, zu kontrollieren. Die Haltezeit bei den Hoch- und/oder Niederdruck-/Dichtepunkten kann verwendet werden, wo benötigt, um geeignete Zeit zum Transfer von extrahierbarem Material in und aus der Matrix-Fluidphase zu ermöglichen. Die Raten von Extraktion oder Reaktion können durch die Selektion von geeigneter Größe, Frequenz und Haltezeiten für diese Veränderungen gesteuert werden.
Das vorliegend beschriebene Verfahren unterstützt den Transfer von erwünschten Produkten einer Reaktion aus Katalysatorporen, um durch eine superkritische Reaktionshauptphase während der Druckaufbauphase ersetzt zu werden. Eine derartige Wirkung begünstigt die Reaktion in der Richtung, welche die erwünschten Produkte ergibt, und kann die Reaktionsselektivität verbessern. Daher kann das Verfahren in vorteilhafter Weise verwendet werden, ungeachtet, ob katalytische Reaktionen deaktivierendes Material erzeugen oder nicht.
Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ermöglicht weiterhin den Transfer von Substanzen zu und von Matrizen, die normalerweise nicht effizient durch ein Fluid zugänglich sind, wodurch die Gebrauchsfähigkeit von SFE und Reaktionen in SCFs für Anwendungen, die für SCF-Verarbeitung zuvor nicht zugänglich waren, ausgedehnt werden. Die Anwendung einer derartigen Ausführungsform dient dazu, die Verwendung von SCFs noch attraktiver werden zu lassen, und hierdurch ihr Potential zur Verwendung in einer Vielzahl von Verarbeitungsanwendungen, wie die Extraktion von löslichem Material aus Kapseln, Phiolen, Spritzen, geschlossenen Behältern etc., zu erhöhen.
In dem offenbarten Verfahren der vorliegenden Erfindung wird die Extraktion bevorzugt in einem Temperaturbereich von etwa 1,0 bis etwa 1,1 T_c und einem Druckbereich von bis zu 10 P_c durchgeführt. Im Falle der Extraktion mit CO₂ sind Bedingungen von etwa 31 bis 80°C und 74 bis 700 bar bevorzugt. Die Verfahren können entweder isotherm oder nicht durchgeführt werden. Typischerweise sollte das untere Druckniveau dem SCF keine Dichte vermitteln, die mehr als etwa 5% unter derjenigen des Fluids bei dem höheren Druckniveau liegt.
Die Anzahl der Druck-/Dichteveränderungen, die in den beschriebenen Verfahren eingesetzt werden, hängt im Allgemeinen von der spezifischen Anwendung ab. Ein Minimum von zwei Druck-/Dichteveränderungen ist erforderlich. Das Verfahren zur Steuerung von Druck/Dichte kann entweder manuell oder automatisch erfolgen. Eine automatische AN/AUS-Druckkontrolle ist bevorzugt. Das Druckprofil kann entweder einer sinusoidalen Welle, einer Rechteck-Welle oder einem anderen Profil ähneln. Amplitude und Frequenz der Druck-/Dichteveränderung müssen über einen Durchlauf nicht konstant sein. Die Frequenz von Druckaufbau und Druckabfall während irgendeines Zyklus der beschriebenen Verfahren hängt ebenfalls von der Anwendung ab. Die Haltezeit bei Druck/höherer und niedrigerer Dichte kann während des Prozesses geändert werden.
Jedes geeignete SCF kann in dem beschriebenen Verfahren verwendet werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Stickoxid, Schwefelhexafluorid, Trifluormethan, Tetrafluormethan, Ethan, Ethylen, Propan, Propanol, Isopropanol, Propylen, Butan, Butanol, Isobutan, Isobuten, Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol, o-Xylol, Ammoniak, Wasser und Mischungen hiervon. Eine bevorzugtes SCF ist CO₂. Unter „superkritischem" bzw. „überkritischem Fluid" (SCF) wird eine Substanz oder eine Mischung von Substanzen oberhalb ihrer kritischen Temperatur und ihres kritischen Drucks verstanden. Der Begriff "superkritisches bzw. überkritisches Fluid" wird hier ebenfalls verwendet, um auf ein Fluid zu verweisen, das bei nahezu kritischen oder superkritischen Bedingungen Verwendung gefunden hat.
Die optionale Zusammensetzung einer SCF-Reaktionsmischung hängt von den spezifischen Reaktanten, Produkten und Zwischenprodukten ab. Organische Lösungsmittel-Modifizierer können ebenfalls zu irgendeinem der SCFs zugegeben werden, um ihre Lösungsmitteleigenschaften zu modifizieren, einschließlich aber nicht beschränkt auf Ethanol, Methanol, Aceton, Propanol, Isopropanol, Dichlormethan, Ethylacetat, Dimethylsulfoxid und Mischungen hiervon. Organische Modifizierer werden bevorzugt bei relativ geringen Konzentrationen (0 bis 20%) verwendet. In ähnlicher Weise können leichte Gase, wie N₂, O₂, He, Luft, H₂, CH₄ und Mischungen hiervon ebenfalls in verschiedenen Mengen zum SCF zugegeben werden, um dessen Extraktions- oder Transporteigenschaften zu verändern. Verfahren zur Bestimmung dieser Parameter sind dem Fachmann im Stand der Technik bekannt.
Diese Erfindung richtet sich auf ein breites Spektrum potentieller Anwendungen sowohl in der pharmazeutischen als auch der allgemeinen chemischen Industrie.
In der pharmazeutischen und chemischen Industrie kann die Erfindung in einer Vielzahl von Anwendungen verwendet werden, enthaltend die Extraktion von:

(1) Kapselformungsschmiermittel aus harten Gelatinekapseln (z.B. wurde von dem beschriebenen Verfahren gezeigt, dass es die Arzneistoffretention verringert und die Reproduzierbarkeit der Arzneistoffretention verbessert) genauso wie anderes Material aus geschlossenen harten Schalenkapseln (enthaltend Lösungsmittel oder anderes lösliches Material);
(2) Material aus offenen, geschlossenen oder nahezu geschlossenen pharmazeutischen Phiolen (z.B. Behältern, die mit ihrer Umgebung durch relativ beschränkte Kanäle in Verbindung stehen. Lösungsmittel können aus Phiolen extrahiert werden, enthaltend Medikation in Lösung, um ein Arzneistoffpulver zurückzulassen – dies kann speziell in dem Fall attraktiv sein, wo Mikrodosen von Arzneistoff nicht reproduzierbar in eine Phiole in ihrem festen Zustand abgemessen werden können). Der Einsatz des vorliegend offenbarten Verfahrens ist ebenfalls im Hinblick auf hoch-potente Arzneistoffe besonders attraktiv, die aufgrund ihrer kleinen Masse in der Formulierung nicht effektiv in Tabletten oder andere Formulierungen formuliert werden können. Kleine Mengen an Arzneistoff können in Form einer Lösung in den Behälter abgemessen werden, und das Lösungsmittel kann dann unter Verwendung des offenbarten Verfahrens extrahiert werden, um einen Rest von praktisch reinem Feststoff oder flüssigem Arzneistoff zurückzulassen;
(3) löslichen Materialien, wie organischen Verbindungen, aus einer porösen Matrix (z.B. kann die Entfernung einen Arzneistoff mit geringer Bioverfügbarkeit fein dispergiert in der porösen Matrix zurücklassen, und daher dessen Lösungsrate erhöhen);
(4) medizinischen oder chemischen Substanzen aus natürlichen und synthetischen Produkten, die normalerweise nicht mit SCFs durch herkömmliche SFE effizient extrahiert werden;
(5) Materialien aus offenen, geschlossenen oder nahezu geschlossenen Trommeln, Flaschen, Spritzen und anderen Behältern (extrahierbares Material aus derartigen Behältern kann Kontaminationen, Lösungsmittel und andere schädliche Materialien, wie radioaktive und Schlammmaterialien enthalten). Von der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, dass sie zur Extraktion von Matrial in relativ großen Mengen effizient ist, und daher auch in Anwendungen eingesetzt werden kann, die nicht nur die Extraktion von Kontaminationen, wie in Reinigungsanwendungen, umfasst, sondern auch die Extraktion der Hauptmenge von löslichem Material. Dies wird durch die neue Anwendung von SCFs für die Extraktion des Hauptteils des Materials aus derartigen Substraten, wie Behältern, z.B. Flaschen, Trommeln und Spritzen, die in einem großen Ausmaß gegenüber einer Extraktion mit SCF bei konstantem Druck nicht zugänglich sind und zuvor keiner anderen Extraktionstechnik, wie Druckpuls und Druckschwankung zugänglich sind, gezeigt. Erfindungsgemäß wird derartiges Material bevorzugt unter Verwendung relativ kleiner Veränderungen in Fluiddruck und Dichte extrahiert. Es kann eingesetzt werden, um ein Lösungsmittel von der inneren Oberfläche eines Behälters zu extrahieren, um eine gewünschte Beschichtung oder einen Rest auf der inneren Oberfläche zurückzulassen. Durch Einbeziehen von Material in das SCF kann dieses Verfahren in gleicher Weise verwendet werden, um einige erwünschte Substanzen zum Inhalt des Behälters zuzugeben. Wenn der Behälter keinen Flusskanal aufweist, durch den das SCF mit dem Inhalt des Containers in Verbindung stehen kann, und wenn es erwünscht ist, dass der Behälter nicht aufgebrochen wird, wenn er dem SCF ausgesetzt ist, können ein oder mehrere kleine Öffnungen in den Behälter gebohrt werden, um dem SCF Zugang zum Inhalt zu ermöglichen, ohne den Behälter zu zerstören. Dieser Aspekt der Erfindung ist speziell zur Extraktion von großen Behältern attraktiv; und
(6) löslichen Substanzen aus Röhrenmaterial, insbesondere vom Mikrobohrungs-Typ. All dies könnte einen wesentlichen positiven Einfluss auf die Qualität und Ökonomie eines Produkts haben.

Das vorliegend offenbarte Verfahren kann ebenfalls verwendet werden, um Material zu extrahieren, das verwendet wird, um die Verpackung zu erleichtern oder andere Vorgänge bei der Herstellung von Inhalt, aber das an sich im Endprodukt nicht erwünscht ist.
Eine besonders nützliche Anwendung der vorliegenden Erfindung ist es, das Katalysator-Verkoksen zu verringern. Durch periodisches und häufiges Entfernen einer kleinen Fraktion des Inhalts der Poren (einschließlich der kleinen Poren von Nanogröße, die normalerweise in großem Maße zur Katalysatoraktivität beitragen) in einem Katalysator aus der Katalysator-Fluidphase zur Hauptfluidphase, kann die Konzentration der Verkoksungsvorläufer im Katalysator auf einem ausreichend niedrigen Niveau gehalten werden, so dass die Katalysator-Deaktivierung verhindert wird. Alternativ kann das vorliegend offenbarte Verfahren verwendet werden, um ein oder mehrere Reaktanten in die Katalysatorporen während des Druckaufbaus hineinzuzwingen, wodurch die Reaktionsraten verbessert werden. Eine solche alternative Ausführungsform kann beispielsweise in Alkylierungsverfahren verwendet werden, die flüssige Säurekatalysatoren, wie Schwefelsäure und Flußsäure, verwenden (Verwendung eines festen Katalysators in Zusammenhang mit dem Verfahren liefert ein Mittel, um konstante Katalysatoraktivität aufrechtzuerhalten, und hierdurch die Verwendung von verunreinigenden Säurekatalysatoren zu vermeiden).
Wenn man sich nun den Abbildungen zuwendet, wird in 1 eine herkömmliche SFE-Einheit gezeigt, allgemein bezeichnet durch 16. Die Einheit 16 kann dadurch charakterisiert werden, dass sie drei Hauptsektionen aufweist: Zuführungssektion 17, Extraktionssektion 18 und Extraktionsrückgewinnungs- und Fließmessungssektion 19. In einem typischen Ablauf wird eine bekannte Menge an zu extrahierendem Material 11 in das Extraktionsgefäß 9 geladen. Das Extraktionsgefäß 9 wird dann in einem isothermen Ofen 10 gegeben. Flüssiges CO₂ aus dem CO₂-Zylinder 1 wird daraufhin durch die Syphonröhre 2 aus dem CO₂-Zylinder 1 mit einer konstanten Rate durch die Pumpe 3 (die bevorzugt eine luftbetriebene Pumpe oder eine Abmessungspumpe, ausgestattet mit einem Kühlkopf, ist), und Abschaltventil 4 durchgepumpt. Das Auslassabschaltventil 12 wird zu Beginn geschlossen gehalten, bis der Druck im Extraktionsgefäß 9 den erwünschten Extraktionsdruck erreicht. Ein Additiv kann zum Gaseintrittsextraktionsgefäß 9 aus dem Additivbehälter 5 mittels einer Pumpe 6 und einem Ventil 7 zugefügt werden. Wenn der gewünschte Druck erreicht ist, wird das Auslassabschaltventil 12 geöffnet und das erhitzte Abmessdurchflussventil 13, und ein Flussmessgerät oder Totalisator 15 werden eingerichtet. Der Druck wird dann entweder konstant bei dem Druckniveau aufrechterhalten oder zwischen zwei Druckniveaus kontinuierlich mit einer relativ konstanten Frequenz der Druckveränderung oszilliert.
Bei Anwendung der vorliegenden Erfindung können Druck/Dichte zwischen Niveaus einfach durch Ändern des Lufteinlassdrucks zur Pumpe, während die Auslass-CO₂-Flussrate etwa konstant gehalten wird, verändert werden. Die Druckveränderung kann unter Verwendung anderer Wege durchgeführt werden, einschließlich (1) wiederholtes Reduzieren der Pumpflussrate während die Auslassflussrate relativ konstant gehalten wird, bis der Druck das untere Niveau erreicht, und dann Erhöhen der Pumpflussrate, um einen Druckaufbau zu bewirken, und (2) wiederholtes Schließen von Ventil 12, um den Druckaufbau zu ermöglichen, und dann Öffnen dieses, um eine Auslassflussrate zu ermöglichen, die höher als die Pumpenflussrate ist.
Nach Expansion durch das Abmessventil 13 wird CO₂ nahe Atmosphärendruck ausgelassen. Der Extrakt kann im Gefäß 14, beispielsweise durch Verwendung einer Kühlfalle, bestehend aus einer Phiole, die in Eis oder Trockeneis eingetaucht ist, rückgewonnen werden. Am Ende der Extraktionsperiode wird dem Druck typischerweise ermöglicht, langsam auf Atmosphärenniveau abzunehmen. Der Rest im Gefäß wird dann gewogen und zur Analyse, wenn erforderlich, vorbereitet. Wie vom Fachmann im Stand der Technik erkannt werden wird, sind Variationen im beschriebenen experimentellen Verfahren möglich, einschließlich der Möglichkeit des konstant Haltens des Drucks für einige Zeit vor dem Reduzieren des Drucks, d.h. unter Verwendung einer Halteperiode. CO₂ kann bei höherem Druck als Atmosphärenniveau abgelassen werden und kann alternativ in das Verfahren zurückgeführt werden.
SFE-Einheiten sind von einer Anzahl von Firmen, einschließlich ISCO, Inc. (Lincoln, NE), und Applied Separations (Allentown, PA), kommerziell erhältlich.
Wendet man sich nun 2 zu, ist eine Darstellung gezeigt, die basierend auf einem Massentransfermodell erzeugt, die vorhergesagte Entwicklung der Schmiermittelkonzentration aus herkömmlich zusammengesteckten Gelatinekapseln, die in superkritisches CO₂ gelegt werden, darstellt. Fünf Fälle wurden untersucht, worin 5: ein Verfahren mit nahezu konstantem Druck, worin langsame und kleine Änderungen im Druck um 172,4 bar stattfinden (herkömmliches SFE); 4: ein Verfahren mit nahezu konstantem Druck, worin eine Fluktuation von 0,7 bar im Bereich von 172,0 bis 172,7 bar mit einer Dauer von 4 Sekunden stattfindet (nahezu konstanter Druck, hohe Frequenz); 3: eine Druckfluktuation von 14 bar im Bereich von 165 bis 179 bar mit einer Dauer von 4 Sekunden stattfindet (kleine Druckveränderung, hohe Frequenz); 1: eine Druckfluktuation von 14 bar im Bereich von 165 bis 179 bar mit einer Dauer von 40 Sekunden (kleine Druckmodulation, niedrige Frequenz) und 2: eine Druckschwankung oder ein Druckpuls von 97 bar im Bereich von 172 bis 75 bar mit einer Dauer von 15 Minuten stattfindet. Die große Dauer der Druckschwankung oder des Pulses geht auf die große Menge an Fluid zurück, die aus dem Gefäß in jeder Dauer entfernt wird und möglicherweise aufgrund der Zeit, die benötigt wird, um das Gefäß erneut auf Extraktionstemperatur zu erwärmen.
Wie in 2 gezeigt, erhöht sich die vorhergesagte Entwicklung der Schmiermittelkonzentration in der Kapsel-CO₂-Phase anfänglich im Laufe der Zeit in sämtlichen Fällen, vermutlich weil eine größere Extraktionsrate des Schmiermittels aus der Kapseloberfläche vorliegt, als aus der Kapsel herausgebracht wird. In sämtlichen Fällen ist die Kapseloberfläche nach etwa 45 Minuten vollständig von ihrer löslichen Schmiermittelfraktion befreit. 2 veranschaulicht, dass das Modell vorhersagt, dass sowohl die Größe der Druckveränderung wie auch die Frequenzveränderung wichtig sind. Das am wenigsten effektive Verfahren bei der Entfernung von Schmiermittel aus den Kapseln ist das herkömmliche (5 – fast konstanter Druck), während das effektivste Verfahren, das getestet wurde, 3 war, worin eine Druckveränderung von 14 bar entsprechend einer relativen Differenz der Dichte zwischen dem oberen Niveau und dem unteren Niveau von 1,6% und eine kurze 4 Sekunden dauernde Veränderung verwendet werden (relativ kleine Druckveränderung, hohe Frequenz). Ein Druckschwankungsverfahren mit einer Druckschwankung von 97 bar entsprechend einer relativen Differenz der Dichte von 66% mit einer 15 Minuten-Dauer war gegenüber dem herkömmlichen Verfahren 5 ebenfalls als effektiver anzusehen. Minimale Änderungen im Druck von 0,7 bar entsprechend der relativen Änderungen der Dichte von etwa 0,1%, gekoppelt mit einer kurzen Dauer der Fluktuation (4 Sekunden), kann eine signifikant höhere Extraktionseffizienz ergeben als das herkömmliche Verfahren 5. Unter den Bedingungen von 3 wurde die maximale Konzentration des Schmiermittels in der Kapsel-CO₂-Phase mit nur 12 ppm berechnet, und es wurde berechnet, dass die Kapsel nach 50 Minuten vollständig von extrahierbarem Schmiergehalt gereinigt war. Dies steht im Vergleich zu 105 Minuten für 2, 225 Minuten für 1, 285 Minuten für 4 und etwa 800 Minuten für 5. Daher wurde von relativ kleinen Druckfluktuationen (14 bar), und daher relativ kleinen Dichtefluktuationen, festgestellt, dass sie größere Extraktionseffizienzen als größere Druckabfälle erreichen, ohne die unerwünschten Effekte der großen Druckabfälle.
Um das Massentransfermodell und das vorliegend offenbarte Verfahren zu bestätigen, wurden mehrere Versuche unternommen.
Beispiel 1. Zeitliche Variation des Drucks bei der Druckveränderung
3 zeigt ein typisches Beispiel der zeitlichen Variation des Drucks bei der Druckveränderung im Bereich von 159 bis 186 bar, wobei keine Haltezeit beim hohen Druckende oder niedrigen Druckende verwendet wurde. Die CO₂-Dichte liegt im Bereich von 0,8270 bis 0,8553 g/ml. In diesem Versuch wurden 77 Druckveränderungen in 1 Stunde durchgeführt, was eine durchschnittliche Veränderungsdauer von 47 Sekunden ergibt.
Beispiel 2. Superkritische Fluidextraktion von Schmiermittel aus Gelatinekapseln: geringe Druckveränderung gegenüber konstantem Druck
Schmiermittel wurde aus Gelatinekapseln entweder bei konstantem Druck oder unter Verwendung des Druckveränderungsverfahrens extrahiert. Die Kapseln wurden in einen 100 ml-Becher gegeben und dann in ein 1 l-Hochdruckgefäß eingeführt. Der Kohlendioxidfluss wurde vom Boden des Gefäßes zum oberen Teil des Gefäßes geführt. Sechs Kapseln wurden für jeden Testlauf verwendet. Nicht-gefüllte zusammengesteckte Kapseln wurden behandelt, um das Schmiermittel mit SCF entweder bei konstantem Druck von 172 bar oder mit veränderlichem Druck im Bereich von 162 bis 183 bar, bei einer Temperatur von 35°C zu entfer nen. Eine dynamische 2 Stunden-Extraktionszeit wurde mit einer CO₂-Flussrate von etwa 5 Standardliter pro Minute (SLM) eingesetzt. Die Auslassflussrate aus dem Gefäß ist geringfügig höher oder geringfügig niedriger als 5 SLM, abhängig davon, ob der Druck jeweils über oder unter 172 bar liegt. Es wurde keine Haltezeit verwendet. Die Kapseln wurden dann mit einem Pulver, enthaltend eine Mischung von Ipratropiumbromidmonohydrat und α-Lactosemonohydrat gefüllt. Das Pulver in der Kapsel wurde etwas geschüttelt, um die Taumelbewegung der Kapseln, die diese vom Zeitpunkt, wo sie hergestellt wurden, bis zum Zeitpunkt, wo sie den Patienten erreichen, unterliegen, nachzustellen. Dieses Schütteln dient dazu, das Pulver mit der inneren Oberfläche der Kapseln in Kontakt zu bringen.

Die mittlere Retention des Arzneistoffs in jeder Charge von Kapseln nach simulierten Inhalationszyklen wurde bestimmt. Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse. Tabelle 1. Superkritische Fluidextraktion von Formungstrennschmiermittel aus zusammengesteckten harten Gelatinekapseln

Testlauf	Behandlung	Δp (%)^*	Arzneistoffretention in der Kapsel nach simulierter Inhalation (μg)	Standardabweichung (μg)
1	keine	k.A.	5,0	0,8
2	konstanter Druck	0	4,4	1,2
3	Druckänderung	2,5	4,0	0,6

* Fluktuationsniveau der Dichte des superkritischen Fluids bei angewandten Drücken

Die Ergebnisse von Tabelle 1 geben klar an, dass SFE-behandelte Kapseln unter Verwendung der geringen Druckveränderungstechnik weniger Ipratropiumbromidmonohydrat zurückhalten als entweder nicht-extrahierte Kapseln oder bei konstantem Druck SFE-behandelte Kapseln. Die Standardabweichung für die Arzneistoffretention wurde ebenfalls als geringer für die Kapseln gefunden, die durch das Druckveränderungsverfahren extrahiert wurden. Daher ist das Druck-/Dichteveränderungsverfahren effizienter als das konstante Druckverfahren bei Extraktion von Schmiermittel aus Kapseln.
Beispiel 3. Extraktion von hochgradig retentivem Material aus harten Gelatinekapseln: geringe Druckveränderung gegen konstanten Druck
In dieser Studie wurde ein Kapsellot, von dem gezeigt wurde, dass es große Mengen an Arzneistoffmaterial in simulierten Inhalationszyklen zurückhält, verwendet. Diese Kapseln enthalten ein hochgradig retentives Weichmachermaterial, zusätzlich zum Formungsschmiermittel, an ihren inneren Wänden, und zeigen hochgradig variable Retention. Die Kapseln wurden in ihrem zusammen gesteckten Zustand extrahiert, d.h. mit der Kapselkappe aufgesteckt auf den Kapselkörper.
Eine bekannte Menge an Kapseln wurde zuerst in ein 30 ml-Gefäß gegeben. Die Kapseln wurden dann für 2 Stunden bei 65°C unter Verwendung einer CO₂-Flussrate von etwa 5 SLM bei entweder konstantem Druck von 552 bar oder mit Veränderung des Drucks im Bereich von 483 bis 621 bar entsprechend zu
extrahiert, worin Δρ die relative Differenz zwischen der höchsten und der niedrigsten Dichte ist. Die Dauer der Druckveränderung betrug etwa 45 Sekunden. Man ließ CO₂ durch den Boden des Gefäßes fließen und kontaktierte die Kapseln direkt.
Extrahierte und unbehandelte Kapseln wurden mit etwa 5 mg zuvor beschriebenem Ipratropiumbromid-Lactose-Arzneistoffpulver gefüllt. Die Kappe wurde dann auf den Körper der gefüllten Kapseln aufgesteckt. Nach geringem Schütteln einer Kapsel wurde diese geöffnet, und deren Inhalt durch Halten der Kapselkappe und des Körpers mit den offenen Enden zwischen zwei Fingern der rechten Hand und der linken Hand jeweils nach unten entleert, und viermaligem starkem Abklopfen am Rand eines Behälters mit einer oberen Seite der Handfläche, um die Arzneistoffmischung zu entleeren. Die Masse des Pulvers nach dem Abklopfen wurde dann bestimmt. Ein Vergleich mit der Masse vor dem Abklopfen lieferte die Masse an zurückgehaltenem Pulver. Von diesem Test wurde gezeigt, dass er einen guten Indikator für das Retentionsniveau darstellt, dass die Kapseln in simulierten Inhalationszyklen zeigen würden.

Fünf (5) Kapseln wurden in jedem Test verwendet. Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse dieser Studie. Unbehandelte Kapseln hielten 31,3% des Arzneistoffpulvers zurück. Bei konstantem Druck SFE-behandelte Kapseln hielten 29,7% des Arzneistoffpulvers zurück. Unter Verwendung der Druckveränderungstechnik SFE-behandelte Kapseln hielten 12,4% des Arzneistoffpulvers zurück. Dies zeigt, dass eine Extraktion bei konstantem Druck nicht effektiv ist zum Entfernen irgendeiner signifikanten Menge an Material, das für die Arzneistoffpulver-Retention an der Innenseite der Kapseln verantwortlich ist, was eine starke Massentransferbeschränkung von extrahierbarem Material von der Innenseite der Kapseln zur CO₂-Hauptphase außerhalb der Kapseln angibt. Diese Ergebnisse zeigen ebenfalls, dass die Druckveränderungstechnik derartige Beschränkungen überwindet und viel effektiver beim Entfernen derartigen Materials aus den Kapseln ist als das herkömmliche Verfahren bei konstantem Druck. Noch wichtiger ist die Standardabweichung in Kapseln gegenüber der Kapselretention, viel geringer für Kapseln, die unter Verwendung der Druckveränderungstechnik extrahiert wurden als für unbehandelte Kapseln oder Kapseln, die bei konstantem Druck extrahiert wurden. Das Druckveränderungsverfahren bringt sämtliche Kapseln auf einen ähnlichen Zustand geringer Retention. Tabelle 2. Arzneistoffpulver-Retention in unbehandelten Kapseln, SFE-behandelten Kapseln durch herkömmliche SFE und SFE-Behandelte Kapseln durch Druckveränderung

Unbehandelte Kapseln
	Kapsel 1	Kapsel 2	Kapsel 3	Kapsel 4	Kapsel 5
Masse der in die Kapsel gefüllten Pulvemischung (g)	0,0049	0,0048	0,0051	0,0054	0,0050
Masse der Pulvernschung in der entleerten Kapsel (g)	0,0017	0,0023	0,0012	0,0011	0,0015
Massedifferenz (g)	0,0032	0,0025	0,0039	0,0043	0,0035
entfernter Pulveromischung	65,3	52,1	76,5	79,6	70,0	Mittelwert	Standardabweichung	Bereich
% zurückgehaltene Pulvermischung	34,7	47,9	23,5	20,4	30,0	31,3	10,8	27,5
bei konstantem Druck behandelte Kapseln
	Kapsel 1	Kapsel 2	Kapsel 3	Kapsel 4	Kapsel 5
Masse der in die Kapsel gefüllten Pulvermischung (g)	0,0050	0,0049	0,0051	0,0053	0,0050
Masse der Pulvermischung in der entleerten Kapsel (g)	0,0011	0,0013	0,0019	0,0013	0,0019
Gewichtsverlust (g)	0,0039	0,0036	0,0032	0,0040	0,0031
% entfernter Pulvermischungsverlust	78,0	73,5	62,7	75,5	62,0	Mittelwert	Standardabweichung	Bereich
% zurückgehaltene Pulvermischung	22,0	26,5	37,2	24,5	38,0	29,7	7,4	16,0
mit Druckveränderung behandelte Kapseln
	Kapsel 1	Kapsel 2	Kapsel 3	Kapsel 4	Kapsel 5
Masse der in die Kapsel gefüllten Pulvermischung (g)	0,0054	0,0053	0,0050	0,0051	0,0051
Masse der Pulvermischung in der entleerten Kapsel (g)	0,0005	0,0007	0,0008	0,0005	0,0007
Gewichtsverlust (g)	0,0049	0,0046	0,0042	0,0046	0,0044
% Pulvermischungs-verlust	90,7	86,8	84,0	90,2	86,3	Mittelwert	Standardabweichung	Bereich
% zurückgehaltene Pulvermischung	9,3	13,2	16,0	9,8	13,7	12,4	2,8	6,7

Beispiel 4. Herkömmliche gegenüber superkritischer Fluidextraktion mit kleiner Druckveränderung der Hauptmengen eines löslichen Materials aus zusammengesteckten harten Gelatinekapseln
Um weiterhin zu zeigen, dass Schmiermittel tatsächlich aus den Kapseln extrahiert wird, wurde Schmiermittelmaterial zu einer harten Gelatinekapsel zugegeben, und der Kapselkörper wurde dann mit der Kapselkappe zusammengesteckt. Dieses Schmiermittel ist teilweise in CO₂ löslich (extrahierbare Fraktion beträgt 73,3 Masse-% Schmiermittel). Die zuvor geschlossene Kapsel wurde dann in eine 1,62'' lange, ¼'' I.D., 1,3 ml-Glasphiole eingefüllt. Die offene Phiole wurde dann in ein 32 ml-Hochdruckgefäß gegeben und CO₂ wurde vom Boden bis zum oberen Teil des Gefäßes gepumpt.

Die Kapseln wurden bei konstantem Druck von 172 bar oder im Bereich von 165 bis 179 bar veränderlichem Druck für 2 Stunden bei T = 35°C und einer CO₂-Flussrate von etwa 5 SLM extrahiert. Die Extraktionseffizienz wurde aus der Differenz der Masse zwischen der Kapsel vor der Extraktion und der Kapsel nach der Extraktion berechnet. Tabelle 3 zeigt, dass eine kleine Druckveränderung von 14 bar äquivalent zu einer Dichteveränderung von %Δρ = 1,6% ausreichend ist, um viel größere Extraktionseffizienz als beim herkömmlichen SFE zu erreichen. Tabelle 3. Superkritische Fluidextraktion der Hauptmengen von Schmiermittel aus vorher geschlossenen harten Gelatinekapseln; herkömmliche gegenüber kleiner Druckveränderung

Lauf	Schmiermittelmasse vor der Extraktion (mg)	ΔP (bar)	Δρ (±%)	Zeitspanne der Druckverände-rung (Sekunden)	Restmasse des Schmiermittels (mg)	Fraktionierter Anteil des extrahierten Schmiermittels (%)	Entfernte lösliche Fraktion des Schmiermittels (%)
1	56,2	0	0	k.A.	52,4	6,8	9,3
2	56,1	14	1,6	8	39,2	30,1	41,1

Für die gleiche Menge CO₂ ermöglicht die kleine Druckveränderungstechnik die Extraktion von mehr als viermal mehr Schmiermittel gegenüber der herkömmlichen SFE. Die kleine Menge an Schmiermittel, die durch die herkömmliche SFE extrahiert wird, gibt starke Diffusionsbeschränkungen an. Die viel größere Menge, die durch die Druck-/Dichte-Veränderungstechnik extrahiert wurde, gibt an, dass die Diffusionsbeschränkungen überwunden werden.
Beispiel 5. Superkritische Fluidextraktion von Schmiermittel in Glasphiole mit Deckel
Dieses Beispiel dient dazu, zu zeigen, dass die vorliegende Erfindung verwendet werden kann, um Material aus beschränkten Räumen, wie Phiolen, Flaschen, Bechern, Kolben, Zylindern, Spritzen, Nadeln, Boxen, Röhren, Trommeln, Taschen, Ventilen und anderen Substraten, wo der Zugang zu einem relativ großen Volumen des Substrats beschränkt ist, und wo die Druckveränderung die Extraktionseffizienz erhöhen könnte, zu extrahieren.

Eine bekannte Menge an Schmiermittelmaterial wurde in eine 1,62 Zoll lange ¼'' I.D., 1,3 ml-Glasphiole mit Kappe gegossen. Die Kunststoffkappe wurde an ihrem Zentrum mit einer 500 μm-Nadel durchstochen, um einen beschränkten Kanal für CO₂ bereitzustellen, um in die Phiole zu penetrieren, ohne die Phiole zu zerbrechen. Es ist festzuhalten, dass abhängig vom Typ der Phiole und der Kappe selbst in Abwesenheit eines kleinen Lochs, CO₂ ohne Zerbrechen der Phiole in das Innere der Phiole penetrieren kann. Schmiermittel wurde entweder bei konstantem Druck von 172 bar oder unter Verwendung des Druckveränderungsverfahrens im Bereich von 154 bis 190 bar extrahiert. Die Temperatur war 35°C und die CO₂-Flussrate betrug etwa 5 SLM. Tabelle 4A zeigt die Ergebnisse der Extraktion von 0,3 g Schmiermittel aus den Phiolen. Tabelle 4A. Superkritische Fluidextraktion von Schmiermittel aus Phiolen mit Kappe – herkömmliche gegenüber kleiner Druckveränderung

Lauf	Δρ (%)	Dynamische Extraktionszeit (Std.)	Zeitspanne der Druckveränderung (Sekunden)	Haltezeit am oberen und unteren Druckniqveau (ja/nein)	Gesamt extrahiertes Schmiermittel (%)	Entferntes extrahierbares Schmiermittel (%)
1	0	2	k.A.	k.A.	3,3	4,5
2	4,3	4,3	76	ja	16,6	22,6
3	4,3	4,3	13	nein	20,0	27,3

Wie aus Tabelle 4A ersehen werden kann, wurde wenig Schmiermittel in Lauf 1 extrahiert, wo der Druck über die dynamische Extraktionsdauer konstant gehalten wurde. Nahezu 17% wurden in Lauf 2 extrahiert, wo der Druck innerhalb 36 bar (154 bis 190 bar) verändert wurde, entsprechend einer relativen Differenz der Dichte von 4,3% zwischen der höchsten Dichte und der niedrigsten Dichte. Es wurde somit beobachtet, dass kleine Änderungen der Dichte ausreichend sind, um die Extraktionseffizienz merklich zu erhöhen, was zeigt, dass kleine Änderungen der Dichte, gekoppelt mit einer relativ hohen Frequenzveränderung, ausreichend sind, um den Widerstand des Mischens zwischen der CO₂-Phase in der Phiole und der Haupt-CO₂-Phase zu überwinden.
In Lauf 2 wurde eine Dauer der Druckveränderung von 76 Sekunden, die eine Haltezeit von 1 bis 2 Minuten bei den unteren und oberen Drücken umfasst, getestet. Ein derartiger Testlauf wurde verglichen mit Lauf 3, mit einer Dauer der Druckveränderung von 13 Sekunden, ohne Haltezeiten bei den unteren und oberen Drücken. Wie aus der Zunahme der Frequenz der Druckveränderung durch Weglassen der Haltezeiten ersehen werden kann, ergab sich eine geringfügig höhere Extraktionseffizienz (20%).

Um festzustellen, ob die Größe der Schmiermittelprobe in der Phiole die Extraktion beeinflusste, wurden in noch einem weiteren Versuch 0,3 g Schmiermittel auf 4 Phiolen, enthaltend jeweils 0,12, 0,06, 0,06 bzw. 0,06 g, verteilt und unter Verwendung des kleinen Druck-/Dichteveränderungsverfahrens der vorliegenden Erfindung extrahiert. Der Druck wurde im Bereich von 157 bis 187 bar verändert. Tabelle 4B zeigt die Ergebnisse dieses Versuchs. Tabelle 4B. Superkritische Fluidextraktion von Schmiermittel aus Phiolen mit Deckel – herkömmlich gegenüber kleiner Druckveränderung

Lauf	Δρ* (%)	Dynamische Extraktionszeit (Std.)	Zeitspanne der Druckveränderung (Sekunden)	Haltezeit am oberen und unteren Druckniveau (ja/nein)	Gesamt extrahiertes Schmiermittel (%)	Entferntes extrahierbares Schmiermittel (%)
1	3,6	6	37	k.A.	66,7	91,3

Tabelle 4B gibt an, dass fast sämtliches extrahierbares Schmiermittel entfernt werden kann, wenn genug Zeit zugelassen wird. Der Schmiermittelrest in den 3 Phiolen, enthaltend 0,06 g Schmiermittel vor ihrer Extraktion, enthielten nach ihrer Extraktion einen trockenen Rest, was angibt, dass die lösliche Fraktion des Schmiermittels nahezu vollständig aus diesen Phiolen extrahiert wurde. Der Rest in Phiole 4, die 0,12 g Schmiermittel vor deren Extraktion enthielt, war nach der Extraktion nach wie vor viskos, was angibt, dass mehr Zeit notwendig gewesen wäre, um die Extraktion zu beenden. Die gesamte Extraktionsausbeute aus den vier Phiolen betrug 91,3%.
Beispiel 6. SFE eines Lösungsmittels (Ethanol) aus Glasphiolen mit Deckel
Dieses Beispiel dient ebenfalls dazu, zu zeigen, dass die vorliegende Erfindung verwendet werden kann, um Material aus begrenzten Räumen, wie Phiolen, Flaschen, Bechern, Kolben, Zylindern, Spritzen, Nadeln, Boxen, Röhren, Trommeln, Taschen, Ventilen und anderen Substraten, zu extrahieren, wobei der Zugang zu einem relativ großen Volumen des Substrats beschränkt ist, und worin eine Druckveränderung die Extraktionseffizienz erhöhen könnte.

Eine bekannte Menge Ethanol wurde in eine 1,3 ml-Phiole mit Deckel gegossen. Der Kunststoffdeckel wurde in seinem Zentrum mit einer 500 μm-Nadel durchstochen. Die Phiole wurde dann in einen 30 ml-Behälter aus rostfreiem Stahl eingeführt. Das Lösungsmittel wurde für 1 Stunde bei 35°C unter Verwendung einer CO₂-Flussrate von etwa 2,25 SLM extrahiert bei entweder konstantem Druck von 172 bar oder einem veränderlichen Druck im Bereich von P = 186 bis 159 bar, entsprechend

Tabelle 5 gibt die Ergebnisse der Extraktion an. Die Ergebnisse zeigen an, dass das Druckveränderungsverfahren etwa 5 Mal effizienter als das herkömmliche SFE beim Extrahieren des Lösungsmittels ist. Tabelle 5. SFE von Ethanol aus einer Phiole mit Deckel

Masse Ethanol (g)	0,78	0,79
SFE-Extraktionsverfahren	konventionell	Druckveränderung
Δρ(%)	0	3,3
Veränderungsdauer (Sek)	keine Angabe (k.A.)	58
Masse extrahierten Lösungsmittels (g)	0,14	0,71
% extrahiertes Lösungsmittel	17,9	89,9

Beispiel 7. SFE eines polymeren Materials aus einer Phiole mit Deckel
Dieses Beispiel dient dazu, zu zeigen, dass das Druckveränderungsverfahren verwendet werden kann, um polymeres Material aus begrenzten Räumen zu extrahieren. Eine kleine Menge Polyethylenglykol (PEG) mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 200 wurde in eine 1 ml-Phiole mit Deckel pipettiert. Der Deckel wurde mit einer 500 μm-Nadel durchstochen. Das Niveau des Polymers betrug etwa ¼'' oberhalb des Bodens der Phiole. Das Polymer wurde dann extrahiert, entweder bei konstantem Druck von 165 bar oder unter Verwendung der Druckveränderungstechnik im Bereich von 159 bis 172 bar, entsprechend
Temperatur und Extraktionszeit waren 35°C und 58 Minuten in beiden Läufen.
Tabelle 6 zeigt die Ergebnisse dieser Studie. Trotz kleiner Druck- und Dichteveränderung ist die Veränderungstechnik wesentlich effizienter bei der Entfernung des PEG 200 aus der Phiole mit Deckel als das herkömmliche SFE. Die Extraktionseffizienz ist nahezu 7-mal höher als diejenige von herkömmlicher SFE. Die Fähigkeit, schnell den Druck zu verändern, scheint eine sehr viel höhere Extraktionseffizienz zu ermöglichen, verglichen mit der herkömmlichen SFE. Tabelle 6. SFE von PEG 200 aus einer Phiole mit Deckel

Masse PEG 200 (mg) 119,4 111,7

SFE-Extraktionsverfahren konventionell Druckveränderung

Δρ(%) 0 1,8

Veränderungsdauer (Sek) k.A. 8

Masse des extrahierten PEG 200 (mg) 1,0 7,7
Beispiel 8. Effekt von großem Temperaturabfall auf die Kapselintegrität
Etwa 100.000 harte Gelatinekapseln, vorgehalten in sieben Baumwolltaschen, wurden nacheinander in zylindrische 8 l-Gefäße aus rostfreiem Stahl gegeben. Das Ziel war es, die Kapseln mit superkritischem CO₂ durch Verändern des Drucks im Bereich von 172 bis 103 bar zu extrahieren. Vorerwärmtes CO₂ wurde durch die Oberseite des Gefäßes in das Gefäß gepumpt. Die Druckreduktion wurde durch periodisches Abführen von CO₂ vom Boden des Gefäßes durchgeführt. Nicht-adäquate Kontrolle des Drucks und die Unfähigkeit, das Gefäß nach einem Druckabfall effizient erneut zu erhitzen, verursachte, dass der Druck unter 103 bar fiel, und dass die Temperatur am Boden des Gefäßes in der Nähe des Expansionsventils nahezu bis zum Gefrierpunkt abfiel. Eine große Fraktion der Kapseln am Boden des Gefäßes nahe der Stelle des Ventils, durch das die Expansion des CO₂ durchgeführt wurde, wurde zertrümmert oder in anderer Weise beschädigt. Nahezu 61% der Kapseln, die in den drei unteren Taschen vorlagen, wurden beschädigt. Nur 17% der Kapseln in den vier oberen Taschen wurden beschädigt. Die Unfähigkeit, die Temperatur an einer Stelle des Gefäßes zu kontrollieren, verursachte extensive Beschädigungen der thermisch empfindlichen Kapseln.

Claims

Verfahren zum Extrahieren von Material aus einem Substrat, umfassend die Schritte: a) Aussetzen des Substrats einem superkritischen bzw. überkritischen Fluid, in dem das Material im Wesentlichen löslich ist, das Substrat es jedoch nicht ist; und b) wiederholt Verändern des Drucks des superkritischen Fluids zwischen zwei oder mehr Druckniveaus, dadurch gekennzeichnet, dass die relative Differenz
zwischen den höchsten und niedrigsten Dichteniveaus des superkritischen Fluids bei solchen Druckniveaus nicht mehr als 5% beträgt.
Verfahren nach Anspruch 1 zur Verbesserung katalytischer Reaktionsraten oder zur Aufrechterhaltung der Aktivität eines Katalysators, dessen katalytische Aktivität durch Nebenprodukte einer Reaktion, katalysiert durch den Katalysator, reduziert werden kann, worin das Substrat der Katalysator ist und worin die Nebenprodukte das extrahierte Material darstellen.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin das Verfahren bei einer Temperatur im Bereich von 1 bis 1,1mal der kritischen Temperatur des Fluids in Grad Kelvin durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin die Druckveränderung mindestens 5mal wiederholt wird.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin die Druckveränderung mindestens 20mal wiederholt wird.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin die Druckveränderung mindestens 50mal wiederholt wird.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin die Druckveränderung wiederholt wird, bis mehr als 50% des Materials aus dem Substrat entfernt wurden.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin die Druckveränderung wiederholt wird, bis mehr als 75% des Materials aus dem Substrat entfernt wurden.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin das superkritische Fluid Kohlendioxid darstellt oder umfasst.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin das Substrat gegenüber großen Änderungen in Druck, Temperatur oder Dichte empfindlich ist.
Verfahren nach Anspruch 1, worin ein Material, das in superkritischem Fluid löslich ist, aus ein oder mehr Hohlräumen, die im Substrat zu finden sind, extrahiert wird.
Verfahren nach Anspruch 11, worin das Substrat einen Behälter definiert, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Phiolen, Flaschen, Bechern, Kolben, Zylindern, Kapseln, Spritzen, Nadeln, Boxen, Röhren, Trommeln oder Taschen.
Verfahren nach Anspruch 11, worin das Substrat eine poröse Struktur definiert, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Pulvern, Adsorbentien und Absorbentien.
Verfahren nach Anspruch 11, worin ein oder mehr Hohlräume in dem Substrat geschlossen oder nahezu geschlossen sind.
Verfahren nach Anspruch 11, worin das superkritische Fluid Kohlendioxid enthält.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 11, worin das höchste der zwei oder mehr Druckniveaus bis zu 10mal den kritischen Druck des superkritischen Fluids darstellt.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin das superkritische Fluid CO₂ darstellt, die Temperatur 31 bis 80°C darstellt und der Druck 74 bis 700 bar darstellt.
Verfahren nach Anspruch 1, worin das Substrat Gelatine-, Cellulose-, modifizierte Cellulosestärke-, modifizierte Stärke-, oder Kunststoff-Kapseln, verwendet zur Lagerung einer trockenen gepulverten Formulierung, darstellt, worin die Kapsel durch superkritisches Fluid extrahierbares Material auf ihren Oberflächen aufweist, und worin in Schritt a) die Kapsel einem superkritischen Fluid ausgesetzt wird, worin das durch superkritisches Fluid extrahierbare Material im Wesentlichen extrahierbar ist, aber worin die Kapsel es nicht ist.
Verfahren nach Anspruch 18, worin das durch superkritisches Fluid extrahierbare Material Kapselformschmiermittel darstellt.
Verfahren nach Anspruch 18, worin das durch superkritisches Fluid extrahierbare Material Kapselweichmachermaterial darstellt.
Verfahren nach Anspruch 18, worin die Kapsel einen Kapselkörper und eine Kapselkappe aufweist, wobei die Kapselkappe so dimensioniert ist, dass sie genau auf den Kapselkörper passt, so dass, wenn die Kapselkappe mit dem Kapselkörper zusammengesetzt wird, eine Oberfläche der Kapselkappe und des Kapselkörpers einen umschlossenen leeren Raum definieren.
Verfahren nach Anspruch 21, worin die Kapsel dem superkritischen Fluid in zusammengesetztem Zustand ausgesetzt wird.
Verfahren nach Anspruch 21, worin der umschlossene leere Raum der Kapsel ein pharmazeutisches oder Nahrungsmittel-Material enthält.
Verfahren nach Anspruch 23, worin das pharmazeutische Material Ipratropiumbromid umfasst.
Verfahren nach Anspruch 21, worin die Kapsel dem superkritischen Fluid in nicht zusammengesetztem Zustand ausgesetzt wird.