DE60118983T2

DE60118983T2 - Verfahren zur herstellung von nano- und mikro-teilchen

Info

Publication number: DE60118983T2
Application number: DE60118983T
Authority: DE
Inventors: Ernesto Reverchon
Original assignee: Micro and Nano Materials Sagl
Current assignee: Micro and Nano Materials Sagl
Priority date: 2001-07-02
Filing date: 2001-09-27
Publication date: 2007-01-11
Anticipated expiration: 2021-09-28
Also published as: DE60118983T3; PT1401563E; EP1401563B1; ATE323549T2; US7276190B2; EP1401563B2; DK1401563T4; EP1401563A1; DK1401563T3; WO2003004142A1; ES2261469T5; DE60118983D1; ES2261469T3; US20040178529A1

Description

Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung ist besonders geeignet zur Verarbeitung von Feststoffen, die in flüssigen Lösungsmitteln mit Siedetemperaturen unter etwa 120°C löslich und bei Verarbeitungstemperaturen bis zu etwa 80°C nicht thermolabil sind, um die genannten Feststoffe in Form von Mikro- und Nanopartikeln zu produzieren, die Dimensionen im Bereich zwischen 0.02 und 10 Mikron aufweisen. Eine nicht erschöpfende Liste der verschiedenen Gebiete einer industriellen Anwendung von Feststoffen in Form von Mikropulvern ist: Katalysatoren, Metalloxide, Beschichtungen und Filmen, Kosmetika, elektromagnetische Bestandteile, elektronische Geräte, Pigmente, Keramikgemische, Toner, Poliererzeugnisse, flammhemmende Materialien, Biopolymere, Polymergemische und Pharmazeutika.
Stand der Technik auf dem Gebiet der beschriebenen Erfindung
Während der letzten fünfzehn Jahre sind verschiedene Techniken und Vorrichtungen zur Erzeugung von Pulvern vorgeschlagen worden, basierend auf der Verwendung von Gasen, komprimiert und/oder in überkritischem Zustand. In vielen Fällen ist Kohlendioxid als Verfahrensflüssigkeit vorgeschlagen worden. Die verschiedenen in der technischen Literatur und Patentliteratur beschriebenen Techniken können in drei Hauptgebiete eingeteilt und wie folgt schematisiert werden:
Rasche Expansion überkritischer Lösungen (Rapid Expansion of Supercritical Solutions, RESS). Dieses Verfahren basiert auf dem Lösen des zu mikronisierenden Feststoffs in einem überkritischen Lösungsmittel und der anschliessenden Dekompression der gebildeten Lösung bis nahe an den Atmosphärendruck herab und der Ausfällung des gelösten Stoffs. Viele Variationen dieses Verfahrens und zugehöriger Vorrichtungen sind vorgeschlagen worden: DE 2943267 , US 4582831 , US 4734451 , US 4970093 .
Seine hauptsächliche Einschränkung besteht in der eingeschränkten Löslichkeit vieler Feststoffe in dem überkritischen Lösungsmittel. Die Steuerung der Morphologie und der Partikelgrösse ist ebenfalls sehr komplex.
Ausfällung aus einer flüssigen Lösung induziert durch ein überkritisches Antilösungsmittel (verschiedene Akronyme sind verwendet worden: ASES, SEDS, GAS und SAS), wir werden uns im folgenden auf diese Technik als SAS (überkritische Antilösungsmittel-Ausfällung, Supercritial AntiSolvent precipitation) beziehen. Diese Technik ist in "Supercritical antisolvent precipitation of micro and nano particles", Reverchon, 1999, J. Supercrit. Fluids, 15, 1–21, ausführlich beschrieben worden. Die Vorraussetzungen für die Anwendung dieses Verfahrens sind, dass das flüssige Lösungsmittel vollständig im überkritischen Antilösungsmittel löslich ist, wohingegen der Feststoff in ihm völlig unlöslich ist. Jedoch ist die SAS-Verarbeitbarkeit vieler Feststoffe problematisch. Aber in den Fällen, in welchen Mikronisierung erfolgreich durchgeführt worden ist, ist eine ordentliche Steuerung der Morphologie und der Partikelgrössen erreicht worden (im Bereich von untermikronischen Partikeln bis zu Partikeln mit Hunderten von Mikrometern). Auch enthält die Patentliteratur in diesem Fall viele Verfahren und Variationen der Anwendung. Interessant ist zum Beispiel die von Hanna und York vorgeschlagene Variation, die einige verschiedene Anordnungen von koaxialen Einspritz-Düsen für die gleichzeitige Mischung und Zerstäubung des überkritischen Antilösungsmittels und der flüssigen Lösung verwendete (bei einer derartigen Verfahrensweise ist es möglich, aufgrund der Geschwindigkeit der zwei Flüsse am Ausgang der Einspritz-Düse einen mechanischen Beitrag zur Bildung der Partikel zu erhalten). Die in der Literatur vorgestellten Patente unterscheiden sich in der Anwendung oder in den verwendeten Flüssigkeiten (zum Beispiel wird die Verwendung eines organischen Lösungsmittels und eines überkritischen Antilösungsmittels, oder eines Lösungsmittels und Antilösungslösungsmittels, die beide in überkritischem Zustand sind, oder einer flüssigen Lösung, eines zweiten Lösungsmittels und eines überkritischen Antilösungsmittels – US 6063138 – vorgeschlagen), oder es werden kleine Variationen der Vorrichtung vorgeschlagen, um ihre Verwendung in der Mikronisierung verschiedener Substanzen zu optimieren.
Partikelerzeugung aus gasgesättigten Lösungen (Particles Generation from Gas Saturated Solutions, PGSS). In dieses Gebiet fällt konkret das von Weidner und Knez angemeldete Patent ( EP 744992 , WO 9521688), welches die Verwendung von überkritischem Kohlendioxid vorschlug, das in einem erhitzten Behälter in Schmelzpolymeren gelöst wird. Überkritisches Kohlendioxid löst sich in grossen Mengen in vielen Polymeren, wobei es auch ihre Verflüssigung induziert (aufgrund der Erniedrigung der Glasübergangstemperatur). Die auf diese Weise erhaltene polymerische Lösung wird zu einer Einspritz-Düse geleitet und in einen Behälter mit tieferem Druck gesprüht, mit der Bildung von Polymer-Tröpfchen, die aufgrund der durch das Kohlendioxid induzierten Kühlung in den festen Zustand zurückkehren. Der minimale dokumentierte Durchmesser von den durch diese Technik produzierten Partikeln beträgt 7.8 Mikron.
Verfahren, die viele Ähnlichkeiten mit PGSS haben, sind viele in der Patentliteratur vorgeschlagene Sprühbeschichtungsverfahren ( US 5057342 , US 5066522 , US 5009367 , US 5106650 , US 5211342 , US 5374305 , US 5466490 ), selbst wenn der Anwendungsbereich dieser Verfahren sich vom Anwendungsbereich der vorliegenden Erfindung unterscheidet und dazu dient, sehr kleine Tröpfchen von Farbmaterial zu produzieren, um die Leistung von Beschichtungen zu verbessern. Die überkritische Flüssigkeit wird in diesem Fall verwendet, um die Viskosität der zu sprühenden Lösung zu verringern. Eine andere Eigenschaft, die in diesen Patenten beansprucht wird, ist die Verringerung oder die Entfernung von flüchtigen organischen Verbindungen (volatile organic compounds, VOC). In einigen dieser Patente wird das gleiche Verfahren zur Produktion von Pulvern durch Sprühen vorgeschlagen.
Ein anderes Verfahren, das in gewisser Hinsicht mit PGSS verbunden ist, ist das von Sievers und Mitarbeitern vorgeschlagene ( EP 677332 , US 5639441 , US 6095134 ). Diese Autoren schlagen ein Verfahren vor, bei dem eine wässrige Lösung und ein Fluss von Kohlendioxid in einem kleinvolumigen T-Stück (mit einem inneren Volumen von weniger als 1 Mikroliter) in Kontakt gebracht werden. Das nicht mischbare Gemisch der Flüssigkeit und der überkritischen Flüssigkeit (von den Autoren als Suspension, Emulsion, mizellares System oder Dispersion definiert) wird zu einer Kapillardüse geschickt (einer langen dünnen Röhre mit einem inneren Durchmesser von zum Beispiel 125 Mikron), es bilden sich sehr kleine Tröpfchen, die verdunsten und ein Pulver erzeugen. Die in den Patenten und in den von den Autoren veröffentlichten wissenschaftlichen Schriften vorgeschlagenen Beispiele sind auf die Verwendung von Wasser als flüssigem Lösungsmittel beschränkt.
Auch das Dokument US-B-6221153 beschreibt ein Verfahren, in welchen die Lösung, welche die Zielsubstanz enthält, im Rohr mit dem unter Druck stehenden CO₂-Strom in Kontakt gebracht wird, bevor sie die Expansionskammer erreicht.
Ventosa et al. (Crystal Growth & Design, 2001, Vol. 1, Nr. 4, Seiten 299–303) beschrieben ein Verfahren zur Herstellung von Nanopartikeln umfassend das Lösen des Feststoffs in einem organischen Lösungsmittel, das Lösen von Kohlendioxid in dieser Lösung und das Einspritzen der Lösung in einen Ausfällungsbehälter.
Das neue Verfahren, das in der vorliegenden Erfindung vorgeschlagen wird, bezieht sich statt dessen auf die Bildung von Lösungen, gebildet aus Kohlendioxid und flüssigen Lösungsmitteln, in welchen der zu lösende Stoff gelöst wird, und auf ihre anschliessende Zerstäubung. Die Bildung der flüssigen Lösung, die Kohlendioxid enthält, ist durch die Thermodynamik unter Druck stehender Flüssigkeiten und durch die damit verbundenen Dampf-Flüssigkeits-Gleichgewichte geregelt, und hat keinen Zusammenhang mit dem Erhitzen und Schmelzen von Feststoffen. Es können praktisch alle flüssigen Lösungsmittel verwendet werden, und es können Partikel erzeugt werden, die kleiner sind als diejenigen, die mit den zuvor patentierten Verfahren erhältlich sind.
Beschreibung der Erfindung
Die Erfindung besteht aus einem neuen und effizienteren Verfahren und aus einer Vorrichtung, um ein durch Kohlendioxid unterstütztes Zerstäuben durchzuführen, um Nanometer- und Mikrometer-Partikel zu produzieren. Unter Verwendung dieses Verfahrens und der vorgeschlagenen Vorrichtung ist es möglich, die mittlere Partikelgrösse und die Partikelgrössen-Verteilung der Partikel zu steuern; mit der unerwarteten Möglichkeit, mittlere Durchmesser zwischen etwa 0.02 (20 Nanometer) und 10 Mikron zu erhalten, was man niemals zuvor unter Verwendung von Verfahren, die auf der Verwendung überkritischer Flüssigkeiten basieren, erreicht hat. Aufgrund des grossen Bereichs an Betriebsbedingungen und der Möglichkeit, Partikel mit einem mittleren Durchmesser in einem grossen Bereich an Dimensionen zu produzieren, wird es unter Verwendung dieser Erfindung möglich sein:

– viele der existierenden Mikronisierungsverfahren, basierend auf der Verwendung organischer Lösungsmittel, zu ersetzen;
– unter Verwendung der gleichen Vorrichtung entweder unter Verwendung organischer Lösungsmittel oder unter Verwendung von Wasser zu arbeiten und somit den Anwendungsbereich der zuvor in der Literatur beschriebenen Techniken zu vergrössern.

Kohlendioxid wird in einer flüssigen Lösung gelöst (gebildet aus einem oder mehreren Lösungsmitteln, die einen gelösten Feststoff enthalten) in einem gefüllten Bett (Sättigungsvorrichtung, Saturator), gebildet aus einem Behälter, der in der Lage ist, unter Druck betrieben zu werden. Kohlendioxid könnte komprimiert, flüssig oder überkritisch sein. Eine bevorzugte Voraussetzung besteht darin, dass bei Verfahrensbedingungen das flüssige Lösungsmittel oder das Lösungsmittelgemisch eine geringe Löslichkeit in Kohlendioxid aufweisen.
Die Sättigungsvorrichtung ist mit metallischen oder keramischen Füllkörpern beladen (zum Beispiel Raschig-Ringen oder perforierten Sätteln) mit dem Ziel, eine sehr grosse Kontaktoberfläche zwischen der Flüssigkeit und dem Gas zu erhalten und somit die Auflösung von Gas in der Flüssigkeit zu begünstigen. Der Anwendungsbereich besteht darin, Kohlendioxid bis hinauf zu Konzentrationen nahe denjenigen am Löslichkeitsgleichgewicht in der Flüssigkeit zu lösen, bei den Betriebsbedingungen von Druck und Temperatur.
Die Menge an Kohlendioxid, die sich bei den Betriebsbedingungen in der Flüssigkeit lösen kann, kann in Molenbrüchen ausgedrückt zwischen 0.01 und etwa 0.50, bevorzugt zwischen 0.02 und 0.2, betragen. Jedoch kann Kohlendioxid in Mengen hinzugegeben werden, die leicht grösser sind als die vorhergesehenen Gleichgewichtswerte, aufgrund der Unsicherheit in diesen Werten, und um sicherzustellen, dass die maximale Menge an Kohlendioxid in der Flüssigkeit gelöst ist (um somit die Leistung des Verfahrens zu maximieren).
Man erhält eine Lösung, gebildet aus einer flüssigen Phase, die den gelösten Feststoff und Kohlendioxid enthält.
Diese Lösung wird durch eine Dünnwand-Einspritzdüse, die ein oder mehrere Löcher aufweist, zerstäubt und bis nahe an atmosphärische Bedingungen dekomprimiert. Bei einem Betrieb auf diese Art und Weise werden mikronische und/oder untermikronische Tröpfchen gebildet, die im Abscheider, der unter der Einspritzdüse angebracht ist, rasch verdunsten. Dieser Vorgang wird durch das Heizen des Abscheiders und durch die Verwendung eines Stroms von geheiztem Inertgas (Stickstoff, Argon, Luft), der in die Ausfällungskammer hinzugegeben wird, begünstigt.
Die durch das Verdunsten der flüssigen Tröpfchen produzierten festen Teilchen werden gezwungen, sich durch den Abscheider zu bewegen, und werden am Boden gesammelt; wohingegen das Inertgas, die Flüssigkeitsdämpfe und das Kohlendioxid zu einem Abscheider geschickt werden, um die Flüssigkeit zurückzugewinnen und die Gase abzuleiten. Ein System zur Rückgewinnung und zum Recycling von Kohlendioxid, das durch Kühlen und erneute Kompression des CO₂ durchgeführt wird, kann hinzugefügt werden (geschlossener Kreislaufbetrieb).
Die Schlüsselteile der Vorrichtung für einen erfolgreichen Verfahrensablauf und die Produktion von Teilchen, wie in der vorliegenden Erfindung beansprucht, sind diese Teile in allen möglichen Verfahrenskombinationen:

a) eine Sättigungsvorrichtung enthaltend Füllkörper, die den Kontakt und das Gleichgewicht zwischen den Phasen sicherstellen;
b) eine Dünnwand-Einspritzdüse mit Lochdurchmessern zwischen 10 und 500 Mikron, bevorzugt zwischen 20 und 200 Mikron;
c) ein Strömungsförderer, angebracht innerhalb des Abscheiders, der eine spiralförmige Richtung im Gas und dem Pulver erzeugt und die Ablagerung des Pulvers am Boden der Ausfällungskammer begünstigt.

Unter Verwendung der beschriebenen Methode erhaltene Pulver können amorph oder kristallin sein, abhängig von den Eigenschaften des gelösten Feststoffs, vom verwendeten Lösungsmittel und von den Verfahrensbedingungen während der Ausfällung.
Beschreibung der Zeichnungen
1: Schematische Darstellung der Vorrichtung.
2: Rasterelektronenmikroskopisches (REM, Scanning Electron Microscope SEM) Bild von mikronisiertem Yttriumacetat.
3: Verteilungskurve der Partikelgrösse, bezogen auf 2.
4: REM-Bild von mikronisiertem Prednisolon.
In 1 sind drei parallele Linien gezeichnet und mit den Nummern 1, 2 und 3 gekennzeichnet, und jeweils bezogen auf die Zufuhr von Inertgas, von Kohlendioxid und von der flüssigen Lösung.
Linie 1:

St1: Lagerbehälter für Inertgas; M1: Manometer; S1: Wärmetauscher, mit Wärmeregulierungssystem, T1.

Linie 2:

St2: Lagerbehälter für Kohlendioxid, S2: erstes thermostatisiertes Bad für Kohlendioxid (Kühler); P2: Pumpe; S2-1: zweites thermostatisiertes Bad für Kohlendioxid (Wärmer).

Linie 3:

St3: Lagerbehälter für die flüssige Lösung; P3: Pumpe; S3: thermostatisiertes Bad (Wärmer).

Andere Teile der Vorrichtung sind: Sat: eine Sättigungsvorrichtung, und das verbundene Wärmeregulierungssystem T; Ip: eine Dünnwand-Einspritzdüse; Pr: ein Abscheider (Pulversammelkammer) und das verbundene Wärmeregulierungssystem T; internes Druckregulierungssystem (M: Manometer + Kontrollventil); Cf: Strömungsförderer; Sr: gekühlter Abscheider; C: Trockenheitsmessgerät.
Das REM-Bild in 2 ist bei einer 15000fachen Vergrösserung aufgenommen worden.
Aus dem REM-Bild (in 2) ist es unter Verwendung einer Bildanalyse-Software möglich, die Verteilung der Partikelgrösse zu erhalten (3). Diese Verteilung ist als Histogramm gezeigt: % der Partikel gegen den Durchmesser der Partikel. Minimaler Durchmesser: 0.02 Mikron; maximaler Durchmesser: 0.72 Mikron.
Das REM-Bild in 4 ist bei einer 10000fachen Vergrösserung aufgenommen worden.
Ausführliche Beschreibung der Vorrichtung und des Verfahrensschemas
Die in der vorliegenden Erfindung verwendete Vorrichtung enthält zwei Drucklinien, die zur Zuführung verwendet werden: die flüssige Lösung Lq und das Gas, komprimiert, flüssig oder überkritisch Lg. Die dritte Linie arbeitet nahe atmosphärischen Drücken und führt ein erhitztes Gas zu, das verwendet wird, um die Verdampfung der Flüssigkeit im Abscheider zu begünstigen.
Die Flüssigkeitslinie Lq wird gebildet aus einem Lagerbehälter St3, der die Lösung (Flüssigkeit + gelöster Stoff) enthält, verbunden mit einer Hochdruck-Dosierpumpe P3, die einen konstanten Fluss der Flüssigkeit bis hinauf zu einem Betriebsdruck von 350 bar liefern kann. Die Flüssigkeit wird zu einem Wärmetauscher S3, wo sie auf Temperaturen zwischen 50 und 90°C vorgeheizt wird, und dann zur Sättigungsvorrichtung Sat geschickt.
Der Fluss des Kohlendioxids, komprimiert, flüssig oder überkritisch, wird erhalten, indem Kohlendioxid von einem Lagertank zu einer Hochdruck-Dosierpumpe geliefert wird, die modifiziert worden ist, um die Verwendung komprimierbarer Flüssigkeiten zu ermöglichen, und die einen konstanten Fluss des Kohlendioxids bis hinauf zu einem Betriebsdruck von 350 bar liefern kann. Das Kohlendioxid durchläuft einen Wärmetauscher S2-1, um auf Temperaturen zwischen 40 und 90°C erhitzt zu werden, und wird dann zur Sättigungsvorrichtung Sat geschickt.
Die beiden Flüsse (flüssige Lösung und Kohlendioxid) werden in der Sättigungsvorrichtung Sat gemischt, die aus einem thermostatisierten Tank gebildet wird, der bei mit zu 350 bar betrieben werden kann, und der mit geeigneten Füllelementen beladen ist, zum Beispiel Raschig-Ringen, perforierten Sätteln oder geordneten Füllkörpern, deren Wirkung darin besteht, einen verlängerten Kontakt zwischen den beiden Phasen (Flüssigkeit und dichtem Gas) sicherzustellen.
Die Sättigungsvorrichtung garantiert eine grosse Oberfläche und eine Kontaktzeit, die ausreichend ist, um das Lösen des Kohlendioxids in der Flüssigkeit bis nahe an die Gleichgewichtsbedingungen bei der Betriebstemperatur und dem Betriebsdruck zu ermöglichen. Jedoch kann ein leichter Überschuss an Kohlendioxid hinsichtlich des vorhergesehenen Gleichgewichtswerts verwendet werden, um das Erhalten von Sättigungsbedingungen sicherzustellen.
Die in der Sättigungsvorrichtung gebildete Lösung wird zur Dünnwand-Einspritzdüse geschickt, welche die Sättigungsvorrichtung und den Abscheider (Pulversammelkammer) verbindet, der bei Drücken nahe am atmosphärischen oder unter vermindertem Druck arbeitet.
Die Dünnwand-Einspritzdüse Ip ist gebildet aus einem oder mehreren Löchern, die Durchmesser im Bereich von 20 bis 200 Mikron aufweisen, realisiert in einer dünnen Wand aus rostfreiem Stahl. Diese Art von Einspritz-Düse konzentriert den ganzen Druckabfall (Druckdifferenz) zwischen der Sättigungsvorrichtung und dem Abscheider an der Einspritzstelle, um ein effizientes Zersprühen zu erreichen. Der Sprühnebel wird durch sehr kleine Tröpfchen gebildet. Der mittlere Durchmesser der gebildeten Tröpfchen wird insbesondere klein sein, weil wir denken, dass das Kohlendioxid während des Zerstäubens die flüssige Phase wegbläst, in der es gelöst war (dekomprimierende Zerstäubung). Die Ausfällungskammer Pr ist ein zylindrischer, thermostatisierter Behälter, in dem neben Kohlendioxid und der flüssigen Lösung gleichzeitig das warme Inertgas (Stickstoff, Argon, Luft) zugeführt wird, nachdem es in einem Wärmetauscher S1 auf bis zu 100°C vorgeheizt worden ist; die Wirkung besteht darin, den Verdunstungsprozess der Tröpfchen zu verkürzen.
Die festen Teilchen, die als Folge der Flüssigkeitsverdunstung gebildet werden, bewegen sich im Abscheider zusammen mit dem Gas und bilden einen zweiphasigen Fluss (zum Beispiel: Pulver, Kohlendioxid, Stickstoff und Dämpfe des flüssigen Lösungsmittels), der durch den in die Kammer eingefügten helixförmigen Strömungsförderer Cf zum Boden des Abscheiders geleitet wird.
Der Strömungsförderer Cf ist zum Beispiel als ein metallener Propeller ausgestaltet, der dem Gemisch aus Gasen und Feststoff eine gerichtete Bewegung aufprägt. Er erlaubt den Austritt der Gase aus dem Boden des Abscheiders und die Sammlung des Pulvers auf einer gesinterten Fritte aus rostfreiem Stahl, angebracht am Boden des Abscheiders. Alternativ ist die elektrostatische Sammlung von Pulvern möglich. Die Gase werden am Austritt des Abscheiders zu einem unter dem Abscheider angebrachten gekühlten Abscheider Sr geschickt, in welchem das flüssige Lösungsmittel kondensiert und zurück gewonnen wird, wohingegen das verbleibende Gasgemisch am Auslass der Vorrichtung ausgeleitet wird.
Flussmessgeräte, Temperatur- und Druckanzeiger und Temperatursteuerungen vervollständigen die Vorrichtung.
Beispiele
Beispiel 1
Produktion von Nanopartikeln von Yttriumacetat (Vorläufer eines Supraleiters – AcY) durch Ausfällung aus einer Lösung mit Methylalkohol, die eine Konzentration ausweist im Bereich zwischen 2 und 50 mg AcY/ml Methanol (bevorzugt im Bereich zwischen 15 und 25 mg AcY/ml Methylalkohol), unter Verwendung des in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Kohlendioxid-unterstützten Zerstäubungsverfahrens; bei Drücken zwischen 80 und 140 bar (bevorzugt zwischen 85 und 100 bar) und bei Temperaturen im Bereich zwischen 60 und 95°C (bevorzugt zwischen 65 und 80°C). Wir verwendeten eine Dünnwand-Einspritzdüse mit einem Durchmesser im Bereich zwischen 60 und 100 Mikron (bevorzugt 80 Mikron), die ein einziges Loch aufwies. Die Flussrate der flüssigen Lösung kann von 1 bis 7 g/min reichen (bevorzugt 3 g/min); die Kohlendioxid-Flussrate kann von 3 bis 12 g/min reichen (bevorzugt 6.5 g/min). Ein Beispiel der produzierten Nanopartikel ist in 2 gezeigt, wo ein REM-Bild von AcY-Partikeln gezeigt ist. Die erhaltenen Partikel sind kugelförmig, amorph, und ihr mittlerer Durchmesser und die Verteilung der Partikelgrösse werden in 3 berichtet.
Beispiel 2
Produktion von Mikropartikeln von Diphenylhydantoin durch Ausfällung aus einer Methylalkohol-Lösung für Konzentrationen im Bereich zwischen 2 und 15 mg Diphenylhydantoin/ml Methylalkohol, unter Verwendung des in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Kohlendioxid-unterstützten Zerstäubungsverfahrens; bei Drücken zwischen 75 und 120 bar (bevorzugt zwischen 90 und 100 bar) und bei Temperaturen zwischen 60 und 95°C (bevorzugt zwischen 65 und 75°C). Wir verwendeten eine Dünnwand-Einspritzdüse mit einem Durchmesser im Bereich zwischen 60 und 100 Mikron (bevorzugt 80 Mikron), die ein einziges Loch aufwies. Die Flussrate der flüssigen Lösung kann von 2 bis 10 g/min reichen (bevorzugt 4 g/min); die Kohlendioxid-Flussrate kann von 3 bis 10 g/min reichen (bevorzugt 7 g/min). Die erhaltenen Partikel sind kugelförmig und ihr mittlerer Durchmesser bewegt sich zwischen 0.8 und 2.5 Mikron.
Beispiel 3
Produktion von Mikrokristallen von Nifedipin durch Ausfällung aus einer Lösung mit Aceton für Konzentrationen im Bereich zwischen 2 und 150 mg Nifedipin/ml Aceton, unter Verwendung des in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Kohlendioxid-unterstützten Zerstäubungsverfahrens; bei Drücken zwischen 60 und 80 bar (bevorzugt zwischen 60 und 70 bar) und bei Temperaturen zwischen 70 und 100°C (bevorzugt zwischen 70 und 80°C). Wir verwendeten eine Dünnwand-Einspritzdüse mit einem Durchmesser im Bereich zwischen 60 und 100 Mikron (bevorzugt 80 Mikron), die ein einziges Loch aufwies. Die Flussrate der flüssigen Lösung kann von 2 bis 9 g/min reichen (bevorzugt 5 g/min); die Kohlendioxid-Flussrate kann von 4 bis 14 g/min reichen (bevorzugt 9 g/min). Ihr mittlerer Durchmesser bewegt sich zwischen 1 und 5 Mikron.
Beispiel 4
Produktion von Rifampicin-Mikropartikeln durch Ausfällung aus einer Lösung mit Alkohol für Konzentrationen im Bereich zwischen 2 und 30 mg Rifampicin/ml Alkohol, unter Verwendung des in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Kohlendioxid-unterstützten Zerstäubungsverfahrens; bei Drücken zwischen 80 und 130 bar (bevorzugt zwischen 90 und 105 bar) und bei Temperaturen zwischen 50 und 80°C (bevorzugt zwischen 50 und 60°C). Wir verwendeten eine Dünnwand-Einspritzdüse mit einem Durchmesser im Bereich zwischen 60 und 100 Mikron (bevorzugt 80 Mikron), die ein einziges Loch aufwies. Die Flussrate der flüssigen Lösung kann von 2 bis 9 g/min reichen (bevorzugt 5 g/min); die Kohlendioxid-Flussrate kann sich zwischen 4 und 14 g/min bewegen (bevorzugt 8 g/min). Die erzielten Partikel sind kugelförmig, amorph, und ihr mittlerer Durchmesser bewegt sich zwischen 0.5 und 2.0 Mikron.
Beispiel 5
Produktion von Prednisolon-Mikropartikeln durch Ausfällung aus einer Lösung mit Methylalkohol für Konzentrationen im Bereich zwischen 1 und 65 mg Prednisolon/ml Methylalkohol (bevorzugt zwischen 3 und 50 mg/ml Methylalkohol), unter Verwendung des in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Kohlendioxid-unterstützten Zerstäubungsverfahrens; bei Drücken zwischen 80 und 120 bar und bei Temperaturen zwischen 60 und 85°C. Wir verwendeten eine Dünnwand-Einspritzdüse mit einem Durchmesser im Bereich zwischen 60 und 100 Mikron (bevorzugt 80 Mikron), die ein einziges Loch aufwies. Die Flussrate der flüssigen Lösung kann von 5 bis 15 g/min reichen (bevorzugt 8 g/min); die Kohlendioxid-Flussrate kann von 2 bis 8 g/min reichen (bevorzugt 3 g/min). Ein Beispiel der unter Verwendung des beschriebenen Verfahrens erhaltenen Mikropartikel ist in 4 gezeigt, wo ein REM-Bild von Prednisolon-Partikeln dargestellt ist. Diese Partikel sind bei der Arbeit mit 98 bar, 71 °C und 45 mg/ml Methylalkohol erhalten worden ist; sie sind kugelförmig, amorph, und ihr mittlerer Durchmesser beträgt 1.1 Mikron.

Claims

Ein Verfahren zur Herstellung von Mikro- und/oder Nanopartikeln von Feststoffen, mit einem mittleren Durchmesser zwischen 0.01 und 100 Mikrometer, wobei das Verfahren die Schritte umfasst: das Lösen des Feststoffs in einem flüssigen Lösungsmittel oder einem Gemisch von flüssigen Lösungsmitteln, wobei das flüssige Lösungsmittel oder das Gemisch von flüssigen Lösungsmitteln eine sehr geringe oder keine Löslichkeit in Kohlendioxid aufweist unter Bedingungen mit einer Temperatur zwischen 30 und 100°C und einem Druck zwischen 50 und 240 bar; das Lösen von dichtem Kohlendioxid im flüssigen Lösungsmittel oder im Gemisch von flüssigen Lösungsmitteln, wobei das Kohlendioxid komprimiert, flüssig oder überkritisch ist, und wobei das Lösen in einer Sättigungskammer (Sat) stattfindet, welche mit Füllkörpern mit hoher Oberfläche beladen ist, bei Prozessbedingungen mit einem Temperaturwert zwischen 30 und 100°C und einem Druckwert zwischen 50 und 290 bar; das Einspritzen der so erhaltenen Lösung durch eine Dünnwand-Einspritzdüse (Ip) in einen Ausfällungsbehälter (Pr), welcher bei einem Druckwert nahe bei atmosphärischem Druck betrieben wird; und das Gewinnen des gebildeten Pulvers.
Das Verfahren nach Anspruch 1, worin die Prozessbedingungen zwischen 40 und 90°C und zwischen 50 und 150 bar sind, und Partikel mit einem mittleren Durchmesser zwischen 0.02 und 10 Mikrometer erhalten werden.
Das Verfahren nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, worin ein aus mehr als einer Verbindung gebildeter gelöster Feststoff benutzt wird, mit dem Zweck, ein extrem homogenes Copräzipitat zu erhalten.
Das Verfahren nach irgend einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Flüssige Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methylalkohol, Ethylalkohol, Propylalkohol, Aceton, Dichloromethan, Chloroform und Wasser, oder eine Mischung ist aus zwei oder mehr Mitgliedern der genannten Gruppe in irgend einem Verhältnis.
Das Verfahren nach irgend einem der Ansprüche 1 bis 9, worin der Feststoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Kategorien von Feststoffen, Wirkstoffen, beispielsweise für die pharmazeutische Verwendung, Wirkstoffen für die tiermedizinische Verwendung, Vorläuferstoffe für Supraleiter und Vorläuferstoffe für Katalysatoren.
Das Verfahren nach irgend einem der Ansprüche 1 bis 9, worin der Feststoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pulvern, die verwendbar sind für injizierbare Suspensionen, aerosolisierbare Pulver, transdermale Rezepturen und Rezepturen für die gesteuerte Abgabe, insbesondere Antibiotika, Enzyme, Asthma-Medikamente und bevorzugt Kortikosteroide, Chemotherapeutika und entzündungshemmende Medikamente.
Das Verfahren nach irgend einem der Ansprüche 1 bis 4, worin der Feststoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Keramikmaterialien, Leuchtstoffen, Tonera, Kosmetika, Leitpasten, Sprengstoffen, Treibmitteln, Flammhemmern, Polymergemischen, Pigmenten, Polymeren und Metalloxiden.
Das Verfahren nach irgend einem der vorhergehenden Ansprüche, umfassend die Schritte: – Lösen von dichtem Kohlendioxid in einer flüssigen Lösung, enthaltend einen gelösten Feststoff oder gelöste Feststoffe, die zu mikronisieren sind, wobei das genannte Lösen erreicht wird in einer Sättigungsvorrichtung beladen mit Füllkörpern mit hoher Oberfläche, in der die flüssige Lösung und das dichte Kohlendioxid in Kontakt sind bei einem Betriebsdruck und einer Betriebstemperatur während einer Zeit, die ausreicht, um die genannte Lösung zu begünstigen; – Einspritzen der resultierenden dreiteiligen Lösung, enthaltend die genannte Flüssigkeit, der oder die genannten gelösten Feststoffe und das genannte dichte Kohlendioxid, durch eine Dünnwand-Einspritzdüse, wo sie mikronisiert wird in der Form von Tröpfchen, und – Zuführen eines warmen Inertgas-Flusses, damit die festen Nano- und/oder Mikropartikel gebildet werden können durch einen Tröpfchen-Verdampfungsprozess.
Das Verfahren nach Anspruch 8, verwendend einen Flüssig-Lösungs-Fluss im Bereich von 2 bis 15 g/min und/oder einen Kohlendioxid-Flussrate im Bereich zwischen 2 und 14 g/min.
Das Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, worin das dichte Kohlendioxid kontinuierlich gelöst wird in einer flüssigen Lösung enthaltend den oder die gelösten Feststoffe, die mikronisiert werden sollen.
Eine Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens nach irgend einem der vorhergehenden Ansprüche, bestehend aus: einer Sättigungsvorrichtung (Sat) beladen mit Füllkörperelementen, einem Abscheider (Pr), einer Dünnwand-Einspritzdüse, welche die Sättigungsvorrichtung (Sat) und den Abscheider (Pr) verbindet, zur Bildung von Tröpfchen, eine erste Drucklinie (Lq) zur Zuführung einer flüssigen Lösung zu einem ersten Wärmetauscher (S3) zum Vorheizen der flüssigen Lösung auf Temperaturen zwischen 50 und 90°C, und anschliessend zur Sättigungsvorrichtung (Sat), eine zweite Drucklinie (Lg) zur Zuführung von dichtem Kohlendioxid zu einem zweiten Wärmetauscher (S2-1) zum Heizen des dichten Kohlendioxids auf Temperaturen zwischen 40 und 90°C, und anschliessend zur Sättigungsvorrichtung (Sat), und eine dritte Drucklinie, welche bei Drücken nahe atmosphärischem Druck arbeitet zur Zuführung von Inertgas zu einem dritten Wärmetauscher (S1) zum Vorheizen des Inertgases auf 100°C und anschliessend zum Ausfäller (Pr).
Die Vorrichtung nach Anspruch 11, worin die Dünnwand-Einspritzdüse (Ip) Löcher aufweist mit Durchmessern zwischen 10 und 500 Mikrometern.
Die Vorrichtung nach Anspruch 11 oder 12, worin die genannten Füllkörper metallische oder keramische Füllkörper sind, wie Raschig-Ringe oder perforierte Sättel.
Die Vorrichtung nach irgend einem der Ansprüche 11 bis 13, im weiteren beinhaltend einen Strömungsförderer (Cf) zur Begünstigung des Sammelns der hergestellten Pulver.
Ein Pulver enthaltend Mikro- und/oder Nanopartikel von Feststoffen, hergestellt mit dem Verfahren nach irgend einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das Pulver amorph oder teils amorph und teils kristallin ist.