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DE1604769A1 - Stabilisierverfahren fuer sich an der Luft veraendernde Substanzen - Google Patents

Stabilisierverfahren fuer sich an der Luft veraendernde Substanzen

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DE1604769A1
DE1604769A1 DE19651604769 DE1604769A DE1604769A1 DE 1604769 A1 DE1604769 A1 DE 1604769A1 DE 19651604769 DE19651604769 DE 19651604769 DE 1604769 A DE1604769 A DE 1604769A DE 1604769 A1 DE1604769 A1 DE 1604769A1
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LAir Liquide SA pour lEtude et lExploitation des Procedes Georges Claude
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LAir Liquide SA pour lEtude et lExploitation des Procedes Georges Claude
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Description

P- 16 04 769.1 (A 49 156 X/82a)
L»Air Liquide ...
L'Air Liquide Societe Anonyme pour 1'Exploitation des Procodes George Claude, 75, Quai d'Orsay,
Paris (7e)
Stabilisierverfahren für sich an der Luft verändernde Substanzen
Prior-ität t vom 11·. Mai 1964 in Prankreich unter P. V. 974 006
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Stabilisieren von sich an der Luft verändernden Substanzen, insbesondere organischer und biologischer Stoffe, vermittele Verdünnung in einem organischen Stoff, Abkühlung der Verdünnung bis zur Erstarrung des Verdünnungsmittels und anschließender Entfernung des Verdünnungsmittels duroh selektive Sublimierung.
Bekanntlich Bind zaübeiohe chemische oder biologische Systeme unbeständig, wenn sie sioh in Löeun« oder in Gegenwart nicht unerheblioher Flüssigkeiteinengen befinden. Häufig nimmt nan
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daher ihre Trockntang zwecks sicherer Konservierung zu Hilfe. Fach Entfernung ihres Beaktionsmilieus können dann die behanr deIten Stoffe über lange geiträume ihre Struktur und Aktivität behalten» Bei der Irockaung durch Erwärmung oder selbst bei Umgebungstemperatur verändert sich jedoch häufig die zu konservierende Substanz in starkem Maße. Man nimmt daher die Stabilisierung Ton Stoffen in. wässriger Umgebung durch Gefriertrocknung, das sogenannte Lyophilisierungsverfahren vor, indem man das wässrige Mittel durch Abkühlung zum Gefrieren bringt und dann das Eis durch selektive Sublimierung unter Vakuum entfernt. Das Verfahren gestattet die Stabilisierung und Konservierung verschiedener Stoffe, insbesondere biologischer Substanzen, über lange Zeiträume; ihre Regenerierung erfolgt dann in einem Zustand nahe dem ursprünglichen durch einfache Wiederaufnahme von Wasser. Das Verfahren gestattet jedoch einerseits nicht die Stabilisierung von in Wasser unlöslichen Stoffen, wie insbesondere den Lipiden, lipoidlöslichen Vitaminen, gewissen Steroiden und Polymeren und andererseits nicht die Stabilisierung von Stoffen, die in ihrer Umgebung noch bei Temperaturen unbeständig sind, bei denen die selektive Sublimierung des Eises noch mit einer tragbaren Geschwindigkeit erfolgt,wie in der Nähe von -500C.
Man hat auoh schon vorgeschlagen, die Stabilisierung solcher Stoffe, wie von Steroiden, Hormonen und Alkaloiden. duroh Auflösung in einem organischen Lösungsmittel alt einem Bwieehen etwa 0 und 250C liegende* Schmelzpunkt und «ine« «wischen etwa 80und 1600C liegenden Siedepunkt, wie beispielsweise Dioxin
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oder Benzol, anschließende Ausfrierung und Entfernung des Lösungsmittels durch Sublimierung unter Vakuum in Mhe der Umgebungstemperatur vorzunehmen. Das vorstehend beschriebene Verfahren gestattet jedoch nur die Verwendung einer begrenzten Zahl von Lösungsmitteln und infolge dessen nicht die Vornahme der Gefriertocknung unter für die Industrie brauchbaren Bedingungen, "besonders hinsichtlich, der Betriebsdauer bei Substanzen, die sich entweder nur in sehr flüchtigen Lösungsmitteln auflösen oder in einer bei niedriger Temperatur nach der Gefrierung nicht sublimierbaren Flüssigkeit vorliegen oder nur bei sehr tiefer Temperatur beständig werden.
Bei einem bekannten Gefriertrocknungsverfahren für pharmazeutische oder diätetische Erzeugnisse ist.es bekant, in der wässrigen Lösung, Dispersion oder Emulsion unter Druck Kohlendioxid zu lösen, diese dann zum Gefrieren zu bringen und anschließend der Gefriertrocknung zu unterwerfen. Das gelöste Kohlendioxid tritt unter der Einwirkung des Vakuums aus der gefrorenen Masse aus und verleiht dieser dadurch eine Porosität, so daß die " Verdampfungsfläche vergrößtert und die Verdampfung beschleunigt wird. Bei der Herstellung von getrockneter Katalase 1st es ferner bekannt, einem wässrigen, gereinigten Leberextrakt zum Schütze der Aktivität des Enzyms Glyzin, Lactose, Natriumchlorid oder Natriumzitrat vor der Gefriertrocknung zuzusetzen. Ein ähnliches Verfahren wuräe für die Gefriertrocknung -wm Stiereamen beschrieben,
Nach einem anderen bekannten Verfahren wird ein trockener Kaffee-Extrakt dadurch gewonnen, daß man frisch geröstetem .r ;. ge-
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mahlenen Kaffee mit einem niedrigsiedenden anorganischen polaren Lösungsmittel von einem Siedepunkt nicht über 2O0C extrahiert und aus dem abgetrennten flüssigen Kaffee-Extrakt das lösungsmittel entfernt. Als Lösungsmittel ist hierbei flüssiges Schwefeldioxid bevorzugt, doch kann dies auch durch flüssiges Kohlendioxid oder flüssigen Ammoniak ersetzt sein. Die Extraktion mit dem Schwefeldioxid erfolgt oberhall* O0C, und der vom ausgelaugten gemahlenen Kaffee abgezogene Extrakt wird auf -90C und gegebenenfalls in einer weiteren Stufe auf -20 bis -300C abgekühlt, bevor das Lösungsmittel abgedampft wird. Bei. den in Betracht kommenden Temperaturen liegt die Lösung in flüssiger Form vor, es handelt sich also bei diesem "bekannten Verfahren nicht um eine Gefriertrocknung.
Bei der Herstellung von pharmazeutischen Mehretoffpräparaten ist es zwecks Ausschaltung einer wechselweisen Einwirkung der Bestandteile aufeinander während der Lagerung bekannt, getrennte Lösungen der Bestandteile abwechselnd schichtweise &r Gefriertrocknung zu unterziehen, so daß ein trockenes mehrschiehtiges Produkt entsteht, dessen Schichten abwechselnd verschiedene Bestandteile aufweisen. Als Lösungsmittel für die Ausgangsstoffe sind hferbei neben Wasser auch p-Butylalkohol und Chloroform genannt. Die Schichten werden bei einer Temperatur zwischen etwa -20 und -800C eingefroren,und der Mehrschichtkörper wird im Vakuum bei einer Temperatur zwisohen etwa -40 und- β>°0 getrocknet. Pur die Sterilisierung von ther.m©aabilen Substanzen ist auch die Gefriertrocknung unter Anwendung organischer Lösungemittel »it einem Schmelzpunkt zwisohen 0 und 250C
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einem Siedepunkt zwiiselien 80 und 16O0C, wie Dioxan, Benzol» Ithylendlbroraid und dergleichen "bekannt, wobei Gefriertemperaturen von -30° und tiefer angewandt werden.
Schließlich ist es bekannt, bei der Gefriertrocknung von Nahrungsmitteln und dergleichen das zu trocknende Material während des Trocknungsvorganges mit gasförmigen oder dampfförmigen Schutzmitteln zu beladen, die eine unerwünschte Veränderung der Eigenschaften des zn trocknenden Materials verhindern sollen» Als "Beispiele hierfür werden Kohlendioxid, Schwefeldioxid und verschiedene organische sowie anorganische Säuren und Kohlenwasserstoffe genannt. Diese Substanzen werden während der Sefriertrocknung eingeleitet und an den zu behandelnden Nahrungsmitteln oder dergleichen absorbiert, adsorbiert oder chemisch gebunden. Sie steilem also kein Lösungsmittel für die Stabilisierung der zu behandä. ndsn Stoffe dar.
Demgegenüber hat die Erfindung sich die Aufgabe gestellt, die Stabiliserung von in Wasser und organischen lösungsmitteln mit einem Schmelzpunkt oberhalb O0C unlöslichen Substanzen sowie solcher Substanzen jzh* ermöglichen, die nur bei sehr tiefer Temperatur, z. B. unteiia-l¥ -1000O beständig sind.
Dft· Terfanren gemäß der Erfindung geht deshalb von der Verdünnung der betreffenden Substanz in einem Lösungsmittel, EIn- £*±»ren und Entfernung dee Löaungemittel· durch selektive Sub-Xi«*tion der Flüssigkeit aus. und ist dmduroh gekennzeichnet,
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daß das Lösungsmittel Ammoniak, Kohlendioxid, ein halogenier-
o ter Kohlenwasserstoff mit Schmelzpunkt im Bereich von -100 C oder ein aliphatisches Iniin mit Schmelzpunkt im BeiEich von 1000C ist. Durch die Verwendung eines Lösungsmittels von derart tief liegendem Schmelzpunkt wird es möglich, gegenüber der Lufteinwirkung sehr unbeständige Stoffe mit den vorstehend genannten Eigenschaften zu stabilisieren.
Wenn die zu stabilisferende Substanz eine nicht sublimierbare !flüssigkeit enthält, so wird gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung die Flüssigkeit vor dem Einfrieren durch ein leicht sublimierbares Lösungsmittel verdrängt.
Liegt die zu stabilisierende Substanz in schwacher Konzentration vor, so ist es zweckmäßig, gemäß der Erfindung der Substanz vor dem Einfrieren mit dem sublimierbaren Lösungsmittel einen anderen nicht sublimierbaren Stoff zuzusetzen.
Für das Verfahren nach der Erfindung, eignet sich als Lösungsmittel besonders gut flüssiges Kohlendioxid, das anschließend bei Luftdruck in der Nähe von -800O sub^imiert wird.
Bei Verwendung von flüssigem Ammoniak als !lösungsmittel erfolgt die selektive Sublimierung zweckmäßig im Vakuum unterhalb -1000C, bei Verwendung von !Tetrachlorkohlenstoff erfolgt sie in der Iahe von -550O. Venn es sieh bei den in eohwacher Konzentration
rovllsfenden Stoff ua eine lipoidlöaliohe Subet»n« handelt,» /y v eignet sioh als $tttb* subliaierbare dritte Substanz inetoesondeif **$ • - -Γ-V' " 0.0 9 8 β 3/ 0 SO I- ,
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-7-Glycoldistearat.
Nachstehend werden beispielsharber einige zweckmäßige Ausführungsbeispiele für Stabilisierungsmaßnahmen an Substanzen in nicht-wässriger Umgebung beschrieben. Die Versuche wurden in einer Lab orat oriuinsapparatur durchgeführt, die aus Glas gefertigt war und außer der Trocknungskammer einen durch flüssigen Stickstoff gekühlten Kondensator aufwies, wobei das Ganze durch eine Schaufelpumpe evakuiert wurde. Verschiedene Meß- und Regeleinrichtungen gestatten die Temperatur der Probe" zu steuern und ihre Sublimierung zu überwachen, nachdem das Produkt in dem abgeschlossenen Raum gefroren und die Vorrichtung unter Vakuum gesetzt worden ist.
A- Stabilisierung von Lösungen in flüssigem Ammoniak durch Gefriertrocknung
Seine bemerkenswerten Eigenschaften machen flüssiges Ammoniak zu einem außergewöhnlichen Lösungsmittel, und sein Verhalten hat viele Ähnlichkeiten mit dem "ton Wasser. Flüssiges Ammoniak löst nämlich nicht nur zahlreiche organische Stoffe, sondern auch Mineralsalze, die darin in ionische Dissoziation tibergehen können. So gibt es Ammoniolysereaktionen, zumal flüssiges Ammoniak HH2 und H+ enthält, die mit den gelösten Stoffen reaktionsfähig sind. Schließlich lassen sich zahlreiche besondere Umsetzungen nur in flüssigem Ammoniak vornehmen, wie Metell-Airaoniekumeetzungen. Diese Gefriertrocknung ist also ein ideale· Mittel für dl· Isolierung und Abtrennung von gelieferten Verbindungen, von denen bestimmte höchst unbeständig sind,
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Da3 in flüssigem Stickstoff erstarrte Ammoniak zeigt eine progressive Schmelzung in der Umgebung von -17,5 C. Verschiedene in flüssigem Ammoniak in Lösung gehaltene Stoffe modifizieren sein Verhalten. So erniedrigt sich in Gegenwart von 1-Lysin in einer Konzentration von 10$ die Temperatur der beginnenden Schmelzung auf ungefähr -850C.
. Nach den vorstehenden Angaben soll also die Gefriertrocknung von Lösungen in flüssigem Ammoniak bei sehr tiefer Temperatur erfolgen.
Ausführungsform mit einer Lösung von 10% 1-Lysin in Ammoniak
Das Produkt wird zunächst bei -1960C eingefroren und dann in das Gefäß gegeben, das hermetisch abgeschlossen und unter Vakuum gesetzt wird. Der Druck wird mindestens 10 Minuten auf 3»5 Millibar gesenkt und bleibt dann bis zum Ende des Vorganges bei ungefähr 2,5 Millibar. Das Produkt erwärmt sich langsam, die Sublimierung beginnt bei etwa -1300C und wird bei -1100C intensiv. Die Temperatur soll dann seh. r genau überwacht und konstat unterhalb -1000G, vorzugsweise nahe bei -1100C, gehalten werden. Wenn die Temperatur ansteigt, schmilzt das Produkt urter Vakuum, und die Arbeit wird beeinträchtigt. Die Sublimierung einer Schicht von 7 bis 8 mm dauert ungefähr 7 bis 8 Stunden. Einschließlich der Endtrocknungsphase dauert die Arbeit ungefähr 2.0 Stunden,
Das PertigerZeugnis hat die Form schwach eingeschnürter und konkaver weißer Pastillen, die bisweilen durch Schrumpfrisse
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zerbroohen sind. Es ist von harter Konsistenz, obwohl es sehr leicht und fein porös ist. Trotzdem läßt es sich leicht zerbrechen und löst sich augenblicklich in Wasser oder Ammoniak auf. Die Lyophilisierung in Ammoniak ist in mehrerer Hinsicht von großem Interesse:
Flüssige3 Ammoniak ist ein eigentümliches lösungsmittel und gestattet daher die Herstellung verschiedener unter anderen Bedingungen nicht-löslicher Produkte in trockenem und halfb?arem Zustand. Das Ammoniak kann außerdem einen unerwünschten Körper entfernen, der sich eina? Gefriertrocknung unter normalen Bedingungen widersetzt. So ist es gewöhnlich nicht möglich, morphologisch die Feinstruktur von eingefrorenen Geweben in Gegenwart von Glycerin zu untersuchen. Das Glycerin scheidet sich nämlich im Verlauf der Gefriertrocknung aus und konserviert sich derart, daß am Ende des Vorganges das wieder weich gewordene Gewebe im konzentrierten Glycerin schwimmt. TTm diesen Mangel zu beheben, kann man das Glycerin auch aus dem eingefrorenen Gewebe extrahieren, indem man es einige Minuten in flüssiges Ammoniak bei -750C eintaucht. Die Eiskristalle werden ebenfalls aufgelöst. Man kann dann das Gewebe bei -1960C einfrieren und das feste Ammoniak sublimieren. Man erhält schließlich ein völlig trockenes und morphologisch unbeschädigtes Muster.
Das flüssige Ammoniak ist ein besonderes Reaktionsmilieu, und zwar können hierin neue chemische Arten gebildet werden, die sehr häufig instabil sind. Die Gefriertrocknung bietet dann ein Mittel, um sie zu stabilisieren und zu untersuchen. Sie bietet
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somit eine zusätzliche Arbeitsmethode für die chemische Forschung.
Die Grefriertrocknungen in flüssigem Ammoniak können "bei tiefer Temperatur wie -11O0C vorgenommen werden, wodurch es in gewissen Fällen möglich ist, sehr instabile Produkte von höher Reaktionsfähigkeit herzustellen und zu isolieren.
B - Stabilisierung von Lösungen von Lipiden oder ähnlichen
Substanzen in Tetrachlorkohlenstoff durch Gefriertrocknung
Tetrachlorkohlenstoff, COl^, isir ein gutes 'Lösungsmittel für Fette und kann daher für deren Gefriertrocknung gebraucht werden. CCl, verfestigt sich leicht und gibt eine starre Masse von glasigem Aussehen, die bei tiefer Temperatur in ähnlicher Welse wie Glycerin zerbricht. Bei allmähliger Wiedererwärmung zeigt es eine wichtige glasige Transforwbiön bei etwa -500C, und scheint dann zwischen -480C und -300C teilweise umzukristallisieren, um dann schließlich bei -230C plötzlich zu schmel zen. Dieser Vorgang ist völlig reversibel und verändert sich nicht durch die thermische Behandlung. Die Lösungen in CCl. haben im allgemeinen ein ähnliches Verhalten und sublimieren in analoger Weise zum reinen Lösungsmittel, d. h. von -80 C an und in der Hauptsache gegen -550C.
Untersuchung einer "Ladungssubatanz*1
Um sehr kleine Mengen aktiver Substanzen unter Gefrieren trook-
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. -11-
nen zu können, hat man eine "Laäungs sub stanz" untersucht, die in der Lage ist, die Rolle zu spielen, die man dem Glykokoll, Dextran oder ATbumin vorbehalten hat, nämlich die Bildung einer homogenen und starren Tablette zu erleichtern. Das Glykoldistearat, dessen 7,5$ige lösung in Tetrachlorkohlenstoff leicht durch Gefriertrocknung zwischen -80 und -300C einen leichten und halfbaren festen Stoff liefert, hat sich als sehr gut geeignet für diesen Verwendungszweck erwiesen. So kann man die Gefriertrocknung eines vitaminisieren tierischen Öles in einer Konzentration von 1$ erreichen, indem man 7,5$ Glykoldistearat als !Präger hinzufügt.
TTach den vorstehenden Beispielen kann man auch zahlreiche Systeme, die eine oder mehrere von Wasser verschiedene Plüssigkei-' ten enthalten, in der-sel"ben Weise "behanieln. So kann man lösungen in Diäthylamin hei etwa -60°ö, in Methylamin oei etwa -1000C und in Kohlendioxid "bei etwa -800C (nahe hei Luftdruck) gefriertrocknen.
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Claims (4)

P a t en tansprüohe
1. Stabilisierverfahren für sich an der luft verändernde in Wasser und organischen Lösungsmitteln mit einem Schmelzpunkt oberhalb O0C unlösliche Substanzen oder für solche, die nur bei sehr tiefen !Temperaturen, z. B. unterhalb -1000C, beständig sind, durch deren Verdünnung in einem Lösungsmittel, Einfrieren und Entfernung des Lösungsmittels durch selektive Sublimation der Flüssigkeit, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel Ammoniak, Kohlendioxid, ein hälogenierter Kohlenwasserstoff mit Schmelzpunkt im Bereich von -1000C oder ein aliphatisches Amin mit Schmelzpunkt im Bereich von -10O0C ist.
2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die zu stabilisierende Substanz eine nicht sublimierbare Flüssigkeit enthält, dadurch gekennzeichnet, daß diese Flüssigkeit vor dem Einfrieren durch ein leicht sublimierbares Lösungsmittel verdrängt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1,mit in schwacher Konzentration vorliegender zu stabilisierender Substanz, dadurch gekennzeichnet, daß der Substanz vor dem Einfrieren mit dem . sublimierbaren Lösungsmittel ein anderer nicht sublimierbarer Stoff zugesetzt wird.
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4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Verdünnungsmittel flüssiges Kohlendioxid ist, das anschliessend "bei Luftdruck in der Nähe von -800C sublimiert wird.
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