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DE60123294T2 - Diazepan Derivate als Faktor X Inhibitor - Google Patents

Diazepan Derivate als Faktor X Inhibitor Download PDF

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DE60123294T2
DE60123294T2 DE60123294T DE60123294T DE60123294T2 DE 60123294 T2 DE60123294 T2 DE 60123294T2 DE 60123294 T DE60123294 T DE 60123294T DE 60123294 T DE60123294 T DE 60123294T DE 60123294 T2 DE60123294 T2 DE 60123294T2
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Germany
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straight
chain
compound
Prior art date
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Application number
DE60123294T
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English (en)
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DE60123294D1 (de
Inventor
Fukushi Hirayama
Hiroyuki Koshio
Tsukasa Ishihara
Norio Seki
Shunichiro Hachiya
Keizo Sugasawa
Yuji Koga
Ryota Shiraki
Yuzo Matsumoto
Takeshi Shigenaga
Yamanouchi Pharma. Co. Souchirou Kawazoe
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Astellas Pharma Inc
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
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Description

  • Technisches Gebiet
  • Diese Erfindung betrifft ein neues Diazepanderivat oder ein Salz davon, das als Pharmazeutikum nützlich ist, insbesondere als aktivierter Blutkoagulationsfaktor-X-Inhibitor, und auch solch ein Pharmazeutikum.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Einhergehend mit den Veränderungen in den europäischen und amerikanischen Lebensstilen und dem Anstieg der älteren Bevölkerung in den letzten Jahren hat die Anzahl an Patienten mit thromboembolischen Erkrankungen einschließlich Herzinfarkt, Hirnthrombose und peripherer arterieller Thrombose von Jahr zu Jahr zugenommen, und die gesellschaftliche Wichtigkeit ihrer Behandlung ist mehr und mehr angestiegen. Ebenso wie die Fibrinolysetherapie und Antiplättchentherapie ist die Antikoagulationstherapie ein Teil der medizinischen Therapie zur Behandlung und Prävention von Thrombose (Sogo Rinsho, 41: 2141–2145, 1989). Insbesondere sind die Sicherheit, die Langzeitverabreichung standhält, und genaue und gute Expression der Antikoagulationsaktivität wesentlich zur Prävention von Thrombose. Warfarinkalium wird häufig auf der Welt als einziges orales Antikoagulans verwendet, aber es ist extrem schwierig, dieses Arzneimittel klinisch zu verwenden, da es schwierig ist, die Antikoagulationskapazität aufgrund der auf seinem Wirkmechanismus basierenden Eigenschaften zu kontrollieren (J. Clinical Pharmacology, 32, 196–209, 1992 und N. Eng. J. Med., 324 (26), 1865–1875, 1991), wobei eine große Sorge die Entwicklung nützlicherer und einfacher verwendbarer Antikoagulantien betrifft.
  • Thrombin kontrolliert die Umwandlung von Fibrinogen in Fibrin, was der Endschritt der Koagulation ist, und betrifft auch intensiv die Aktivierung und Aggregation von Plättchen ("T-PA und Pro-UK", herausgegeben durch S. Matsuo, veröffentlicht durch Gakusai Kikaku, Seiten 5–40 "Blood Coagulation", 1986), und sein Inhibitor war das Zentrum von Antikoagulansstudien als Ziel der Entwicklung von Pharmazeutika. Es wurden jedoch keine Thrombininhibitoren, die oral verabreicht werden können, bisher auf den Markt gebracht, und zwar aufgrund ihrer niedrigen Bioverfügbarkeit bei oraler Verabreichung und Problemen unter dem Gesichtspunkt der Sicherheit (Biomed. Biochim. Acta, 44, 1201–1210, 1985).
  • Aktivierter Blutkoagulationsfaktor X ist ein Schlüsselenzym, das sich am Verbindungspunkt der extrinsischen und intrinsischen Koagulatioskaskadenreaktionen befindet und oberhalb von Thrombin lokalisiert ist, wobei es eine Möglichkeit gibt, dass die Inhibierung dieses Faktors effizienter ist als die Thrombininhibierung und solch ein Inhibitor dieses Koagulationssystem auf eine spezifische Weise inhibieren kann (THROMBOSIS RESEARCH (19), 339–349, 1980).
  • Als Verbindungen mit einer den aktivierten Blutkoagulationsfaktor X inhibierenden Wirkung waren Amidinonaphthylalkylbenzolderivte oder Salze davon bekannt (japanische Patentoffenlegungsschrift Nr. 208946/1993; Thrombosis Haemostasis, 71 (3), 314–319, 1994; und Thrombosis Haemostasis, 72 (3), 393–396, 1994).
  • In der WO 96/16940 wird erwähnt, dass ein Amidinonaphthylderivat oder ein Salz davon, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel, eine Verbindung ist, mit aktivierter Blutkoagulationsfaktor X inhibierenden Wirkung (Stand der Technik 1).
  • Figure 00030001
  • Für die Symbole in der Formel siehe das Amtsblatt.
  • In den WO 99/00121, WO 99/00126, WO 99/00127, WO 99/00128, WO 00/39111, WO 00/39117 und WO 00/39118 werden Phenylendiamidverbindungen usw., dargestellt durch folgende allgemeine Formel, als Faktor-Xa-Inhibitor erwähnt (Stand der Technik 2).
  • Figure 00030002
  • Für die Symbole in der Formel wird auf das Amtsblatt verwiesen.
  • Ferner wird in der WO 99/32477 ein breiter Bereich an Verbindungen, dargestellt durch folgende allgemeine Formel, als Antikoagulans erwähnt (Stand der Technik 3).
  • Figure 00030003
  • Für die Symbole in der Formel siehe das Amtsblatt.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Die Erfinder haben ein Diazepanderivat, dargestellt durch folgende allgemeine Formel (I) oder ein Salz davon, hergestellt, und herausgefunden, dass es eine hervorragende aktivierter Blutfaktor-X-inhibierende Wirkung und insbesondere eine hervorragende Aktivität durch orale Verabreichung aufweist.
  • Insbesondere betrifft diese Erfindung Diazepanderivate, dargestellt durch folgende allgemeine Formel (I) oder ein Salz davon und auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, insbesondere als aktivierter Blutkoagulationsfaktor-X-Inhibitor, enthaltend denselben als wirksamen Inhaltsstoff.
  • Figure 00040001
  • Symbole in obiger Formel haben die folgende Bedeutung:
    Ringe A und B sind gleich oder unterschiedlich und sind jeweils Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Indazolyl, Indolidinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolinyl, Chinolidinyl, Chinoxalinyl, Cinnolinyl, Benzimidazolyl, Imidazopyridyl, Benzofuranyl, Dihydrobenzofuranyl, Naphthylidinyl, 1,2-Benzoisoxazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Oxazolopyridyl, Isothiazolopyridyl oder Benzothienyl, die 1 bis 3 Substituenten aufweisen können;
    X1: -C(=O)-NR4-, -NR4-C(=O)-, -NR4-CH2-, -O-CH2-, -CH2-CH2- oder -CH=CH-;
    X2: -C(=O)-NR5- oder -NR5-C(=O)-;
    R1: Wasserstoffatom, geradkettiges oder verzweigtes C1-6-Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes C1-6-Alkylen-O-, geradkettiges oder verzweigtes C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, geradkettiges oder verzweigtes C1-6-Alkylen-C3-8-Cycloalkyl, geradkettiges oder verzweigtes C1-6-Alkylen-Aryl, geradkettiges oder verzweigtes C1-6-Alkylen-Heteroaryl oder C(=NR6)-geradkettiges oder verzweigtes C1-6-Alkyl;
    R2: -OH, -O-geradkettiges oder verzweigtes C1-6-Alkyl, -O-geradkettiges oder verzweigtes C1-6-Alkylen-OH, -O-SO2OH, -O-geradkettiges oder verzweigtes C1-6-Alkylen-COOH, -O-geradkettiges oder verzweigtes C1-6-Alkylen-COO-geradkettiges oder verzweigtes C1-6-Alkyl, -COOH, -COO-geradkettiges oder verzweigtes C1-6-Alkyl oder Halogenatom;
    R3: Wasserstoffatom, Halogenatom oder geradkettiges oder verzweigtes C1-6-Alkyl; und
    R4, R5 und R6: Sie sind gleich oder unterschiedlich und sind jeweils Wasserstoffatom oder geradkettiges oder verzweigtes C1-6-Alkyl.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung (I) besitzt eine unterschiedliche Struktur als die im Stand der Technik 1 genannten Verbindungen in der Hinsicht, dass sie eine Diazepan-1-yl-gruppe und mindestens vier cyclische Anteile aufweist, und dass das Stickstoffatom des Diazepans direkt mit Ring B verknüpft ist. Ferner besitzt die erfindungsgemäße Verbindung eine unterschiedliche Struktur zu dem Stand der Technik 2 in der Hinsicht, dass es eine Diazepan-1-yl-gruppe aufweist. Außerdem wird im Stand der Technik 3 keine Verbindung mit einer Diazepan-1-yl-gruppe spezifisch genannt.
  • Somit ist die charakteristische Eigenschaft der Verbindung (I) dieser Erfindung angesichts ihrer chemischen Struktur diejenige, dass Diazepanylaryl oder Diazepanylheteroaryl mit einem Benzolring über eine Amidbindung verknüpft ist, dass der Benzolring weiter mit Aryl oder Heteroaryl über eine Amidverknüpfung verknüpft ist und ferner, dass der Benzolring -OH, -O-Niederalkyl oder Halogenatom usw. aufweist.
  • Nachstehend wird die erfindungsgemäße Verbindung (I) detailliert veranschaulicht.
  • Der Ausdruck "Nieder" in der Definition der allgemeinen Formel in der Beschreibung bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, falls nicht anders angegeben. Deshalb sind Beispiele des "Niederalkyl" für R1 bis R6 und von den nachstehend genannten Substituenten Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, tert-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 1,2-Dimethylpropyl, Hexyl, Isohexyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl und 1-Ethyl-2-methylpropyl. Unter diesen sind diejenigen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bevorzugt und Methyl und Ethyl sind besonders bevorzugt.
  • "Niederalkylen" bedeutet C1-6-Alkylen, bei dem es sich um eines handelt, worin willkürlich ein Wasserstoffatom aus oben beschriebenem "Niederalkyl" entfernt wurde und ist vorzugsweise Methylen, Ethylen, Propylen oder Isopropylen.
  • "C3-8-Cycloalkyl" bedeutet ein Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und ist insbesondere bevorzugt Cyclopropyl oder Cyclobutyl.
  • Beispiele des "Substituenten" für die Ringe A und B, die 1 bis 3 Substituenten aufweisen können, sind gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, C3-8-Cycloalkyl, gegebenenfalls -O-substituiertes Niederalkyl, Halogenatom, -NH2, -NH-Niederalkyl, -N-(Niederalkyl)2, -C(=NH)-NH2, -C(=N-OH)-NH2, -C(=NH)-NH-OH, -C(=NH)-NH-C(=O)-O-Niederalkyl, -COOH, gegebenenfalls -C(=O)-O-substituiertes Niederalkyl, gegebenenfalls -C(=O)-O-substituiertes C6-14-Aryl, gegebenenfalls -C(=O)-O-substituiertes Heteroaryl, -CN, -NO2, -OH, gegebenenfalls -O-CO-substituiertes Niederalkyl, -O-CO-NH2, -O-CO-NH-Niederalkyl, -O-CO-N-(Niederalkyl)2, -SH, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-(Niederalkyl) und -C(=O)-N-(Niederalkyl)2.
  • Beispiele des Substituenten für das "gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl oder C3-8-Cycloalkyl", "gegebenenfalls substituiertes C6-14-Aryl" oder "gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl" sind Halogenatom, -COOH, -C(=O)-O-Niederalkyl, -OH, -NH2, -NH-Niederalkyl und -N-(Niederalkyl)2.
  • Beispiele des "Halogenatom" sind Fluoratom, Chloratom, Iodatom und Bromatom. Insbesondere sind Chloratom und Bromatom bevorzugt.
  • Nebenbei bemerkt ist R1 vorzugsweise Niederalkyl und besonders bevorzugt Methyl. R2 ist besonders bevorzugt -OH. R4 bis R6 sind gleich oder unterschiedlich und sind jeweils Wasserstoffatom oder Niederalkyl, und bevorzugter Wasserstoffatom. Ferner ist X1 vorzugsweise -C(=O)-NR4-, -NR4-C(=O)-, -NR4-CH2- oder -O-CH2- und besonders bevorzugt -C(=O)-NR4- oder -NR4-C(=O)-. X2 ist -C(=O)-NR5- oder -NR5-C(=O)- und noch bevorzugter -NR5-C(=O)-.
  • Ring A und Ring B sind gleich oder unterschiedlich und sind wünschenswerterweise Benzolring, Pyridinring, Naphthalinring, Thiophenring, Benzofuranring oder Chinolinring und besonders bevorzugt Benzolring.
  • Von den erfindungsgemäßen Verbindungen schließen besonders bevorzugte spezifische Beispiele ein: 3-Hydroxy-4'-methoxy-2-{[4-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)benzoyl]amino}benzanilid, 3-Hydroxy-N1-(4-methoxybenzoyl)-N2-[4-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)benzoyl]-1,2-phenylendiamin, 5-Chlor-N-(5-chlor-2-pyridyl)-3-hydroxy-2-{[4-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)benzoyl]amino}benzamid, 5-Chlor-3-hydroxy-4'-methoxy-2-{[4-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)benzoylamino}benzanilid und 5-Brom-N-(5-chlor-2-pyridyl)-3-hydroxy-2-{[4-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)benzoyl]amino}-benzamid oder Salze davon.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung schließt verschiedene Isomere, wie geometrische Isomere, Tautomere und optische Isomere, entweder als Mischungen oder in isolierten Formen ein.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung (I) kann ein Säureadditionssalz bilden. Ferner kann sie ein Salz mit einer Base, abhängig von dem Typ des Substituenten sein. Spezifische Beispiele solch eines Salzes sind Säureadditionssalze mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure oder mit einer organischen Säure, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure und Ethansulfonsäure oder mit einer sauren Aminosäure, wie Asparaginsäure und Glutaminsäure und Salze mit einer anorganischen Base, wie Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium und Aluminium, einer organischen Base, wie Methylamin, Ethylamin und Ethanolamin, einer basischen Aminosäure, wie Lysin und Ornithin und einem Ammoniumsalz.
  • Außerdem sind Hydrate, pharmazeutisch annehmbare verschiedene Solvate und Polymorphe der Verbindung (I) in dieser Erfindung mit eingeschlossen. Nebenbei bemerkt, ohne dass es besonderer Erwähnung bedarf, ist diese Erfindung nicht auf die in den folgenden Beispielen genannten Verbindungen eingeschränkt, sondern schließt alle durch allgemeine Formel (I) dargestellten Diazepanderivate und pharmazeutisch annehmbare Salze davon ein.
  • Beispiele der Gruppen, die die Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindung bilden, sind die in Prog. Med. 5: 2157–2161 (1985) und die in "Iyakuhin no Kaihatsu" (Entwicklung von Pharmazeutika), veröffentlicht durch Hirokawa Shoten in 1990, Bd. 7, "Molecular Design", Seiten 163–198, genannten.
  • Herstellungsverfahren
  • Typische Herstellungsverfahren der erfindungsgemäßen Verbindung werden nachstehend veranschaulicht.
  • Figure 00090001
  • In den Formeln haben A, B, R1, R2, R3 und X2 die gleichen Bedeutungen wie bereits definiert; Q1 und W1 sind derart, dass, wenn Q1 -NHR4 ist, dann ist W1 -COOH, während wenn Q1 -COOH ist, ist W1 -NHR4; Y1 ist -C(=O)-NR4- oder -NR4-C(=O)-; und R4 hat die gleichen Bedeutungen, wie bereits definiert.
  • Schritt A:
  • Dies ist eine Reaktion zur Synthese der Verbindung (Ia), worin ein Amin und eine Carbonsäure, umfassend eine Kombination der Verbindung (IIa) und der Verbindung (IIIa) vorzugsweise in der Gegenwart eines Kondensationsmittels umgesetzt werden. Diese Reaktion kann gemäß der üblichen Acylierungsreaktion durchgeführt werden.
  • Beispiele des Kondensationsmittels, das vorteilhafterweise verwendet wird, sind N,N-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), 1-Ethyl-3-[3-(N,N-dimethylamino)propyl]carbodiimid, Carbonyldiimidazol, Diphenylphosphorylazid (DPPA) und Diethylphosphorylcyanid.
  • Es ist auch möglich, dass eine Carbonsäure in die aktiven Derivate der korrespondierenden Carbonsäure umgewandelt wird und dann mit einem Amin kondensiert wird.
  • Beispiele des aktiven Derivats der verwendeten Carbonsäure sind aktive Ester, hergestellt durch die Reaktion mit einer Verbindung vom Phenol-Typ, wie p-Nitrophenol oder vom N-Hydroxyamin-Typ, wie 1-Hydroxysuccinimid und 1-Hydroxybenzotriazol, Carbonsäuremonoalkylester, gemischtes Säureanhydrid, hergestellt durch Reaktion mit organischer Säure und ein Phosphorsäure-Typ-gemischtes Säureanhydrid, hergestellt durch die Reaktion mit Phosphorylchlorid und N-Methylmorpholin; Säureazid, hergestellt durch die Reaktion von einem Ester mit Hydrazin und Alkylnitrit; Säurehalogenide, wie Säurechlorid und Säurebromid; und Säureanhydrid vom symmetrischen Typ. Üblicherweise wird obige Reaktion in einem Lösungsmittel unter Kühlen bis bei Raumtemperatur durchgeführt, obwohl in manchen Fällen sie unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt wird, abhängig vom Typ der Acylierungsreaktion.
  • Beispiele des anwendbaren Lösungsmittels sind inerte Lösungsmittel, die nicht an der Reaktion teilnehmen, wie Wasser, Ethanol, Methanol, Dimethylformamid, Dioxan, Tetrahydrofuran, Ether, Dichlorethan, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dimethoxymethan, Dimethoxyethan, Ethylacetat, Benzol, Acetonitril und Dimethylsulfoxid und ein Lösungsmittelgemisch davon, und eine geeignete Auswahl, abhängig von dem angewandten Verfahren ist bevorzugt.
  • Außerdem, abhängig von dem angewendeten Verfahren, gibt es manche Fälle, bei denen die Reaktion in der Gegenwart einer Base oder unter Verwendung solch einer Base als Lösungsmittel reibungslos abläuft, wobei die Base Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumethoxid, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), N-Methylmorpholin, Triethylamin, Trimethylamin, Pyridin, Natriumhydrid, Butyllithium, Natriumamid usw. ist.
  • Ferner kann jedes andere Verfahren außer den oben beschriebenen Reaktionen verwendet werden, solange es sich um ein Verfahren handelt, bei dem eine Amidverknüpfung gebildet wird.
  • Figure 00110001
  • In den Formeln haben A, B, R1, R2, R3, R4 und X2 die gleichen Bedeutungen wie bereits definiert; und Q2 ist -CHO oder -CH2-Abgangsgruppe. Beispiele dieser Abgangsgruppe schließen Halogenatom, -O-(SO2)-Alkyl und -O-(SO2)-Aryl ein.
  • Schritt B:
  • Dies ist eine Reaktion zur Synthese der Verbindung (Ib), worin ein Aldehyd und ein Amin oder eine -CH2-Abgangsgruppe-haltige Verbindung und ein Amin, umfassend eine Kombination der Verbindung (IIb) und der Verbindung (IIIb) kondensiert werden.
  • Im Fall der Kombination des Aldehyds und des Amins kann die Reaktion gemäß einer üblichen reduktiven Aminierungsreaktion in der Gegenwart eines Reduktionsmittels durchgeführt werden.
  • Als Reduktionsmittel können Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid, Borantrimethylaminkomplex usw. geeigneterweise verwendet werden. Ferner kann eine katalytische Hydrierung unter Atmosphärendruck oder unter erhöhtem Druck in der Gegenwart eines Katalysators wie Palladiumkohlenstoff und Platinoxid durchgeführt werden. Die Reaktion wird unter Kühlen oder Erwärmen in einem Lösungsmittel durchgeführt, das nicht an der Reaktion teilnimmt. Außerdem, abhängig von dem angewendeten Verfahren, gibt es manche Fälle, bei denen die Reaktion in der Gegenwart einer Säure, wie Essigsäure, Toluolsulfonsäure und Schwefelsäure oder unter Verwendung solch einer Säure als Lösungsmittel reibungslos abläuft.
  • Im Fall der Kombination der -CH2-Abgangsgruppe-haltigen Verbindung und eines Amins kann die Reaktion gemäß einer üblichen N-Alkylierungsreaktion durchgeführt werden.
  • Die Reaktion wird unter Kühlen oder Erwärmen in einem Lösungsmittel, das nicht an der Reaktion beteiligt ist, durchgeführt. Außerdem, abhängig von dem angewendeten Verfahren, gibt es manche Fälle, bei denen die Reaktion in der Gegenwart der oben beschriebenen Base oder unter Verwendung solch einer Base als Lösungsmittel reibungslos abläuft.
  • Ferner kann jedes Verfahren, das anders ist als oben beschriebene Reaktionen, angewendet werden, sofern es sich dabei um eine Reaktion zur Bildung einer -NR4-CH2-Verknüpfung handelt.
  • Figure 00130001
  • In den Formeln haben A, B, R1, R2, R3 und X2 die gleichen Bedeutungen wie bereits definiert; und Q3 ist -CH2-Abgangsgruppe. Beispiele der Abgangsgruppe schließen Halogenatom, -O-(SO2)-Alkyl und -O-(SO2)-Aryl ein.
  • Schritt C:
  • Dies ist eine Reaktion zur Synthese der Verbindung (Ic), worin eine -CH2-Abgangsgruppe-haltige Verbindung und ein Alkohol, umfassend eine Kombination der Verbindung (IIc) und der Verbindung (IIIc) kondensiert werden. Diese Reaktion kann gemäß einer üblichen N-Alkylierungsreaktion durchgeführt werden.
  • Die Reaktion wird unter Kühlen oder Erwärmen in einem Lösungsmittel, das nicht an der Reaktion beteiligt ist, durchgeführt. Außerdem, abhängig vom angewendeten Verfahren, gibt es Fälle, bei denen die Reaktion in der Gegenwart der oben beschriebenen Base oder unter Verwendung solch einer Base als Lösungsmittel reibungslos abläuft.
  • Ferner kann jedes Verfahren außer den oben beschriebenen Reaktionen angewendet werden, sofern es eine Reaktion zur Bildung einer Etherverknüpfung ist.
  • Figure 00140001
  • In den Formeln haben A, B, R1, R2, R3 und X2 die gleichen Bedeutungen wie bereits definiert; und Q4 und W4 sind derart, dass wenn Q4 -CHO ist, W4 ein Phosphoniumsalz, wie -CH2-P+Ph3Br–, ein Phosphordiester, wie -CH2-P(=O)(-OEt2) oder ein Phosphinoxid, wie -CH2-P(=O)(-Ph)2 ist, während, wenn W4 -CHO ist, Q4 ein Phosphoniumsalz, wie CH2-P+Ph3Br–, ein Phosphordiester, wie -CH2-P(=O)(-OEt2) oder ein Phosphinoxid, wie -CH2-P(=O)(-Ph)2 ist.
  • Schritt D:
  • Dies ist eine Reaktion zur Synthese der Verbindung (Id), worin ein Aldehyd und ein Phosphoniumsalz, ein Phosphordiester oder ein Phosphinoxid, umfassend eine Kombination der Verbindung (IId) und der Verbindung (IIId), in der Gegenwart der oben beschriebenen Base umgesetzt werden. Die Reaktion kann gemäß einer üblichen Wittig-Reaktion oder Wittig-Horner-Reaktion durchgeführt werden.
  • Die Reaktion wird unter Kühlen oder Erwärmen in einem Lösungsmittel, das nicht an der Reaktion beteiligt ist, durchgeführt. Abhängig von dem angewendeten Verfahren kann ein intermediäres Ylid, wie isoliert, mit dem Aldehyd umgesetzt werden.
  • Ferner kann jedes andere Verfahren, außer oben beschriebener Reaktionen, angewendet werden, sofern es eine Reaktion zur Bildung einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung ist.
  • Schritt E:
  • Dies ist eine Reaktion zur Synthese von Verbindung (Ie) durch eine Reduktionsreaktion der Verbindung (Id). Die Reaktion kann gemäß einer üblichen Hydrierungsreaktion unter Verwendung eines Katalysators durchgeführt werden.
  • Die Reaktion wird in einer Wasserstoffatmosphäre unter Kühlen oder Erwärmen in einem Lösungsmittel, das nicht an der Reaktion beteiligt ist, durchgeführt. Abhängig von dem angewendeten Verfahren wird die Reaktion unter erhöhtem Druck durchgeführt. Beispiele des Katalysators, der verwendet wird, schließen Palladium-Kohlenstoff (Pd-C), Platinoxid, Raney-Nickel, Chlortriphenylphosphinrhodium (Whilkinson-Katalysator) und Nickelborhydrid ein. Außerdem kann die Reaktion unter Verwendung einer Wasserstoffquelle, wie Ammoniumformiat, Natriumphosphinat und Hydrazin anstelle der Verwendung einer Wasserstoffatmosphäre durchgeführt werden.
  • Ferner kann jedes Verfahren, außer den oben beschriebenen Reaktionen angewendet werden, sofern es eine Reaktion zur Reduktion der Doppelbindung ist.
  • Außerdem kann jedes Verfahren sogar nicht über die Verbindung (Id) angewendet werden, sofern es eine Reaktion zur Bildung einer -CH2-CH2-Verknüpfung ist.
  • Figure 00150001
  • In den Formeln haben A, B, R1, R2, R3, X1, X2, Q1 und W1 die gleichen Bedeutungen wie bereits definiert.
  • Schritt F:
  • Dies ist eine Reaktion zur Synthese der Verbindung (I), worin eine Carbonsäure und ein Amin, umfassend eine Kombination der Verbindung (IVa) und der Verbindung (Va) umgesetzt werden. Die Reaktion wird auf die gleiche Weise wie in Schritt A durchgeführt.
  • Verbindungen (I) dieser Erfindung, worin R1 Wasserstoff ist, können auch durch oben beschriebene Hydrierungsreaktion usw. erhalten werden, unter Verwendung einer Verbindung (I) dieser Erfindung, worin R1 Benzyl ist.
  • Ferner können erfindungsgemäße Verbindungen (I), worin R1 ein Wasserstoffatom ist, auch erhalten werden durch oben beschriebene, übliche reduktive Aminierung oder N-Alkylierung usw., unter Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung (I), worin R1 ein Wasserstoffatom ist.
  • Außerdem können erfindungsgemäße Verbindungen (I), worin R2 -OH ist, auch erhalten werden durch Schützen ihrer Hydroxygruppe durch eine Schutzgruppe für Phenol zur Synthese einer Verbindung und dann Abspalten der Schutzgruppe in einem für die Abspaltung geeigneten Verfahren. Mit Bezug auf die Schutzgruppe für Phenol gibt es keine besondere Einschränkung, solange es eine Gruppe ist, die üblicherweise zum Schutz von Phenol verwendet wird, und Beispiele schließen gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Aralkyl, Tri(niederalkyl)silyl, Niederalkylcarbonyl, Niederalkyloxycarbonyl und Sulfonyl ein. "Aralkyl" bedeutet eine Gruppe, worin ein Wasserstoffatom des oben beschriebenen Alkyls mit Aryl substituiert ist, und spezifische Beispiele schließen Benzyl und Phenylethyl ein.
  • Es ist auch möglich, Verbindungen zu erhalten, worin R2 -O-Niederalkyl, -O-Niederalkylen-OH, -O-Niederalkylen-COOH oder -O-Niederalkylen-COO-niederalkyl ist, durch oben beschriebene übliche -O-Alkylierung usw. unter Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung (I), worin R2 OH ist. Ferner ist es auch möglich, die Verbindungen zu erhalten, worin R2 -O-SO2-OH ist, durch Sulfonoxidierung einer erfindungsgemäßen Verbindung (I), worin R2 OH ist, unter Verwendung eines Trimethylamin-Schwefeltrioxid-Komplexes usw. Außerdem, in dem Fall, worin R2 eine Estergruppe enthält, ist es möglich, die Verbindungen zu erhalten, worin R2 eine Carboxygruppe enthält, durch Hydrolyse unter sauren Bedingungen einer wässrigen Lösung von Salzsäure usw., oder unter basischen Bedingungen einer wässrigen Lösung von Natriumhydroxid usw.
  • Es ist auch möglich, erfindungsgemäße Verbindungen (I) zu erhalten, worin der Ring A eine Hydroxyamidinogruppe oder Amidinogruppe enthält, unter Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung (I), worin der Ring A eine Nitrilgruppe enthält.
  • Die Synthese erfindungsgemäßer Verbindungen (I), worin der Ring A eine Hydroxyamidinogruppe enthält, können durchgeführt werden durch Umsetzen einer erfindungsgemäßen Verbindung (I), worin der Ring A eine Nitrilgruppe enthält, mit Hydroxylamin. Die Reaktion wird unter Kühlen oder Erwärmen in einem Lösungsmittel, das nicht an der Reaktion teilnimmt, durchgeführt. Außerdem, abhängig von dem angewendeten Verfahren, gibt es Fälle, worin die Reaktion in der Gegenwart der oben beschriebenen Base oder unter Verwendung solch einer Base als Lösungsmittel reibungslos abläuft.
  • Die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen (I), worin der Ring A eine Amidinogruppe enthält, schließt die folgenden Verfahren (i) bis (iv) ein.
  • (i) Verfahren, worin ein Nitril in ein Imidat umgewandelt wird, das dann mit einem Amin kondensiert wird:
  • Eine erfindungsgemäße Verbindung (I), worin der Ring A eine Nitrilgruppe enthält, wird mit einem Alkohol, wie Methanol und Ethanol, bei –40°C bis 0°C in der Gegenwart von Chlorwasserstoffgas zur Bildung eines Imidats umgesetzt, was dann mit einem Amin oder Aminsalz, wie Ammoniak, Ammoniumcarbonat, Ammoniumchlorid und Ammoniumacetat umgesetzt wird. Als Lösungsmittel kann das oben beschriebene Lösungsmittel, das nicht an der Reaktion beteiligt ist, verwendet werden.
  • (ii) Verfahren, worin ein Nitril in ein Thioimidat über ein Thioamid umgewandelt wird, das dann mit einem Amin kondensiert wird:
  • Eine erfindungsgemäße Verbindung (I), worin der Ring A eine Nitrilgruppe enthält, wird mit Wasserstoffsulfid in der Gegenwart einer organischen Base wie Methylamin, Triethylamin, Pyridin und Picolin umgesetzt oder eine erfindungsgemäße Verbindung (I), worin der Ring A eine Nitrilgruppe enthält, wird mit o,o-Diethyldithiophosphat umgesetzt zur Bildung eines Thioamids.
  • Anschließend wird das Thioamid mit einem Niederalkylhalogenid, wie Methyliodid und Ethyliodid zur Bildung eines Thioimidats umgesetzt, das dann mit einem Amin oder Aminsalz, wie Ammoniak, Ammoniumcarbonat, Ammoniumchlorid und Ammoniumacetat umgesetzt wird. Als Lösungsmittel kann oben beschriebenes Lösungsmittel, das nicht an der Reaktion beteiligt ist, verwendet werden.
  • (iii) Verfahren, worin ein Amin, Aminsalz, Metallamid oder Grignard-Reagenz direkt an ein Nitril addiert wird:
  • Ein Reagenz, wie Ammoniak, Ammoniumchlorid und Ammoniak, Ammoniumthiocyanat, Alkylammoniumthiocyanat, NaNH2 und (CH3)2NMgBr wird direkt an eine erfindungsgemäße Verbindung (I) addiert, worin der Ring A eine Nitrilgruppe enthält. Als Lösungsmittel kann oben beschriebenes Lösungsmittel, das nicht an der Reaktion beteiligt ist, verwendet werden. Ferner kann die Reaktion ohne Verwendung eines Lösungsmittels durchgeführt werden.
  • (iv) Verfahren zur Reduktion einer Hydroxyamidinogruppe:
  • Eine erfindungsgemäße Verbindung (I), worin der Ring A eine Hydroxyamidinogruppe enthält, wird einer direkten Hydrierung, wie oben beschrieben, unterworfen. Alternativ wird es mit Essigsäureanhydrid oder Trifluoressigsäureanhydrid in der Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure oder Trifluoressigsäure durchgeführt und dann Hydrierung, wie oben beschrieben, unterworfen. Somit kann die Hydroxyamidinogruppe reduziert werden.
  • Ferner kann jedes Verfahren aus den oben beschriebenen Reaktionen angewendet werden, sofern eine Reaktion zur Bildung einer Amidinogruppe ist.
  • Die durch die allgemeine Formel (I) dargestellte Verbindung kann auch hergestellt werden durch eine optionale Kombination der Schritte, die üblicherweise durch den Fachmann angepasst werden können, wie bekannte Alkylierung, Acylierung, Oxidation, Reduktion, Hydrolyse. Außerdem ist das durch folgende Reaktionsschemata gezeigte Verfahren besonders effektiv zur Synthese der durch die allgemeine Formel (I) dargestellten Verbindung.
  • Figure 00200001
  • In den Formeln haben A, B, R1, R2, R3, R4 und R5 die gleichen Bedeutungen, wie bereits definiert.
  • Dies ist eine Reaktion, worin die Verbindung (VIa) und das Amin (IIIb), oder die Verbindung (VIIa) und das Amin (Vb) umgesetzt werden zur Bildung einer Amidverknüpfung zum Erhalt der Verbindung (If) oder der Verbindung (Ig), und die durchgeführt wird in obengenanntem inertem Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen. Außerdem, abhängig von dem angewendeten Verfahren, gibt es manche Fälle, worin die Reaktion in der Gegenwart einer Base oder unter Verwendung solch einer Base als Lösungsmittel reibungslos abläuft, worin die Base N-Methylmorpholin, Triethylamin, Trimethylamin, Pyridin, Natriumhydrid, Kalium-tert-butoxid, Butyllithium, Natriumamid usw. ist.
  • Herstellungsverfahren für die Ausgangsverbindungen
  • Nachstehend werden typische Herstellungsverfahren für die Ausgangsverbindungen der erfindungsgemäßen Verbindung (I) veranschaulicht.
  • Figure 00210001
  • In den Formeln haben B, R1, R2, R3, Q1, W1 und X2 die gleichen Bedeutungen, wie bereits definiert; U ist -COOH, -NHR5, -CH2-Abgangsgruppe, -CHO, ein Phosphoniumsalz, wie -CH2-P+Ph3Br–, ein Phosphordiester, wie -CH2-P(=O)(-OEt2), oder ein Phosphinoxid, wie -CH2-P(=O)(-Ph)2; und R5 hat die gleichen Bedeutungen wie bereits definiert.
  • Herstellungsverfahren 1
  • Dies ist eine Reaktion, worin eine Carbonsäure und ein Amin, umfassend eine Kombination der Verbindung (VIIIa) und der Verbindung (Va) kondensiert werden zur Bildung einer Amidverknüpfung. Diese Reaktion wird auf die gleiche Weise wie in obengenanntem Schritt A durchgeführt.
  • Ferner, wie in dem Fall, worin in der Verbindung (IIe), U eine -CH2-Abgangsgruppe bedeutet, ist es möglich, Verbindungen, worin U -CHO ist, durch Oxidationsreaktion unter Verwendung von 4-Methylmorpholin-N-oxid usw. zu erhalten. Ebenfalls ist es möglich, Verbindungen zu erhalten, worin U ein Phosphoniumsalz, wie -CH2-P+Ph3Br– ist, zu erhalten durch Reaktion mit einer Organophosphorverbindung, wie Triphenylphosphin.
  • Die durch die allgemeine Formel (IIe) dargestellte Verbindung kann auch hergestellt werden durch eine optionale Kombination der Schritte, die üblicherweise durch den Fachmann angepasst werden können, wie bekannte Alkylierung, Acylierung, Oxidation, Reduktion und Hydrolyse. Zum Beispiel wird, nachdem eine Verbindung erhalten wird, worin -NO2 an einer U entsprechenden Stelle vorhanden ist, die Verbindung einer Reduktionsreaktion, wie Hydrierung, wie oben beschrieben, unterworfen, wobei eine Verbindung, worin U NH2 ist, erhalten werden kann. Ferner wird nach Erhalt einer Verbindung, worin eine Estergruppe in einer U entsprechenden Stelle vorhanden ist, die Verbindung Hydrolyse unter sauren Bedingungen unter Verwendung einer wässrigen Lösung von Salzsäure usw. oder unter alkalischen Bedingungen unter Verwendung von Natriumhydroxid usw., worin eine Verbindung, worin U -COOH ist, erhalten werden kann, unterworfen. Außerdem ist es möglich, eine Verbindung zu erhalten, worin U -NHR5 ist, durch Verwendung einer Verbindung, worin eine U entsprechende Stelle durch eine t-Butoxycarbonylgruppe, Benzylgruppe usw. geschützt ist, und Abspalten der entsprechenden Schutzgruppen in einem zum Abspalten der Schutzgruppen geeigneten Verfahren, wie sauren Bedingungen unter Verwendung von Trifluoressigsäure usw. und Reduktionsbedingungen, wie Hydrierung, wie oben beschrieben.
  • Figure 00220001
  • In den Formeln haben A, R2, R3 und X1 die gleichen Bedeutungen wie bereits definiert. Z bedeutet -COOH oder -NHR5. Q und W sind derart, dass, wenn Q Q1 bedeutet, W W1 bedeutet; wenn Q Q2 bedeutet, W -NHR4 bedeutet; wenn Q Q3 bedeutet, W -OH bedeutet; bzw. wenn Q Q4 bedeutet, W W4 bedeutet. Q1, Q2, Q3, Q4, W1, W4 und R4 haben die gleichen Bedeutungen wie bereits definiert.
  • Herstellungsverfahren 2:
  • Dies ist eine Reaktion zur Synthese der Verbindung (IVb), worin, wenn Q Q1 bedeutet und W W1 bedeutet, eine Carbonsäure und ein Amin, umfassend eine Kombination der Verbindung (VIIIb) und der Verbindung (IIIe) umgesetzt werden. Die Reaktion kann auf die gleiche Weise wie in Schritt A durchgeführt werden.
  • Dies ist eine Reaktion zur Synthese der Verbindung (IVb), worin, wenn Q Q2 bedeutet und W -NHR4 bedeutet, ein Aldehyd und ein Amin oder eine -CH2-Abgangsgruppe-haltige Verbindung und ein Amin, umfassend eine Kombination der Verbindung (VIIIb) und der Verbindung (IIIe) kondensiert werden. Die Reaktion kann auf die gleiche Weise wie in Schritt B durchgeführt werden.
  • Dies ist eine Reaktion zur Synthese von Verbindung (IVb), worin, wenn Q Q3 bedeutet, und W -OH bedeutet, eine -CH2-Abgangsgruppe-haltige Verbindung und ein Alkohol, umfassend eine Kombination der Verbindung (VIIIb) und der Verbindung (IIIe) kondensiert werden. Die Reaktion kann auf die gleiche Weise wie in Schritt C durchgeführt werden.
  • Dies ist eine Reaktion zur Synthese der Verbindung (IVb), worin, wenn Q Q4 bedeutet und W W4 bedeutet, ein Aldehyd und ein Phosphoniumsalz, ein Phosphorsäurediester oder ein Phosphinoxid, umfassend eine Kombination der Verbindung (VIIIb) und der Verbindung (IIIe) kondensiert werden. Die Reaktion kann auf die gleiche Weise wie in Schritt D durchgeführt werden.
  • Außerdem kann die Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (IVb) auch hergestellt werden durch eine optionale Kombination der Schritte, die durch einen Fachmann üblicherweise angepasst werden, wie bekannte Alkylierung, Acylierung, Oxidation, Reduktion und Hydrolyse. Zum Beispiel nach Erhalt einer Verbindung, worin -NO2 an einer Z entsprechenden Stelle vorhanden ist, wird die Verbindung einer Reduktionsreaktion, wie oben beschriebener Hydrierung unterworfen, wobei eine Verbindung, worin Z -NH2 ist, erhalten werden kann. Ferner wird nach Erhalt einer Verbindung, worin eine Estergruppe in einer Z entsprechenden Stelle vorhanden ist, die Verbindung Hydrolyse unterworfen unter sauren Bedingungen unter Verwendung einer wässrigen Lösung von Salzsäure usw. oder unter alkalischen Bedingungen unter Verwendung von Natriumhydroxid usw., wobei eine Verbindung, worin Z -COOH ist, erhalten werden kann. Außerdem ist es möglich, eine Verbindung, worin Z -NHR5 ist, zu erhalten, durch Verwenden einer Verbindung, worin eine Z entsprechende Stelle durch eine t-Butoxycarbonylgruppe, Benzylgruppe usw. geschützt ist und Abspalten der entsprechenden Schutzgruppen in einem zum Abspalten der Schutzgruppen geeigneten Verfahren, wie sauren Bedingungen unter Verwendung von Trifluoressigsäure usw. und Reduktionsbedingungen, wie Hydrierung, wie oben beschrieben.
  • Außerdem ist das in dem folgenden Reaktionsschema gezeigte Verfahren besonders wirksam zur Synthese der durch die allgemeinen Formeln (IIf) und (IVc) dargestellten Verbindungen.
  • Figure 00240001
  • In dem Formeln besitzen A, B, R1, R2, R3, R4 und R5 die gleichen Bedeutungen wie bereits definiert.
  • Dies ist eine Reaktion, worin eine Amidbindung durch die Reaktion der Verbindung (IX) mit dem Amin (Va) oder der Verbindung (X) mit dem Amin (IIIb) gebildet wird zum Erhalt der Verbindung (IIf) oder Verbindung (IVc), und die in dem oben genannten inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen ausgeführt wird. Außerdem, abhängig von dem angewendeten Verfahren, gibt es manche Fälle, worin die Reaktion reibungslos verläuft in der Gegenwart einer Base oder unter Verwendung solch einer Base als Lösungsmittel, worin die Base N-Methylmorpholin, Triethylamin, Trimethylamin, Pyridin, Natriumhydrid, Kalium-tert-butoxid, Butyllithium, Natriumamid usw. ist.
  • Die auf diese Weise hergestellte erfindungsgemäße Verbindung kann isoliert und gereinigt werden durch bekannte Verfahren wie Extraktion, Ausfällung, Trennungschromatographie, fraktionierende Kristallisation, Umkristallisieren. Ebenfalls kann die erfindungsgemäße Verbindung in gewünschte Salze umgewandelt werden durch Durchführen einer üblichen Salzbildungsreaktion.
  • Außerdem kann die erfindungsgemäße Verbindung in der Form von optischen Isomeren existieren, wenn sie asymmetrische Kohlenstoffatome aufweist. Diese optischen Isomere können in einem üblichen Verfahren aufgetrennt werden durch fraktionierte Kristallisation, worin ein Isomer zusammen mit einem geeigneten Salz umkristallisiert wird oder durch Säulenchromatgraphie usw..
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Die erfindungsgemäße Verbindung zeigt eine wirksame gerinnungshemmende Wirkung durch Inhibieren des aktivierten Blutkoagulationsfaktors X auf eine spezifische Weise. Deshalb ist die Verbindung nützlich als Blutkoagulationsinhibitor oder als Arzneimittel zur Verwendung in der Prävention und der Behandlung von Erkrankungen, die durch einen Thrombus oder Embolus ausgelöst werden.
  • Beispiele solcher Erkrankungen schließen cerebrovaskuläre Störungen, wie Hirninfarkt, Cerebralthrombose, Cerebralembolie, transistorisch-ischämische Hirnattacke (TIA), Subarachnoidalblutung (Gefäßzucken) usw., ischämische Herzerkrankungen, wie akuter oder chronischer Herzinfarkt, instabile Angina, Kranzarterienthrombolyse usw., pulmonäre vaskuläre Störungen, wie pulmonäre Thrombose, pulmonärer Embolie usw., und verschiedene vaskuläre Störungen wie periphere arterielle Verstopfung, tiefe Venenthrombose, disseminiertes intravasuläres Koagulationssyndrom, Thrombusbildung nach künstlicher Blutgefäßoperation oder nach Ersetzen von künstlichen Herzklappen, Re-Okklusion und Re-Striktur nach Koronararterien-Bypass-Operation, Re-Okklusion und Re-Striktur nach PTCA (perkutane transluminale Koronarangioplastie)- oder PTCR (perkutane transluminal-Koronarrekanalisation)-Operation und Thrombenbildung zum Zeitpunkt extrakorporaler Zirkulation.
  • Außerdem wurde eine Möglichkeit vorgeschlagen zur Verwendung der Erfindung mit aktiviertem Blutkoagulationsfaktor X inhibierender Wirkung als Arzneimittel zur Verwendung zur Prävention und Behandlung von Influenzavirusinfektion auf Basis der Aktivität zur Inhibierung des Wachstums des Influenzavirus (japanische Offenlegungsschrift Nr. 227971/1994) und es wird deshalb angenommen, dass die erfindungsgemäße Verbindung die gleiche Wirkung besitzt.
  • Die hervorragende Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung zur Inhibierung des aktivierten Blutkoagulationsfaktors X wurde durch die folgenden Tests bestätigt.
  • 1) Test zur Messung der Koagulationszeit durch menschlichen aktivierten Blutkoagulationsfaktor X:
  • Zu 90 μl menschlichem Blutplasma wurden 10 μl eines Arzneimittels oder einer physiologischen Kochsalzlösung und 50 μl des humanen Faktors Xa (Enzyme Research Labs) gegeben, Inkubation wurde 3 Minuten bei 37°C durchgeführt, 100 μl 20 mM CaCl2, zuvor auf 37°C aufgewärmt, wurden zugegeben und die Zeit bis zur Koagulation durch ein Koagulometer (KC10 von Amelung) gemessen. Bezogen auf das menschliche Blutplasma wurden jeweils 45 ml Blut aus Ellenbogenvenen von sechs gesunden Personen unter Verwendung einer Spritze gesammelt, worin 5 ml 3,8% Natriumcitrat enthalten waren, und 15 Minuten bei 4°C bei 3.000 U/min zentrifugiert, und das abgetrennte Blutplasma wurde gesammelt und eingefroren, dann zur Verwendung aufgetaut. Bezogen auf den Humanfaktor Xa wurde die Konzentration, durch die die Koagulationszeit, wenn eine physiologische Kochsalzlösung (Kontrolle) zugegeben wurde, ca. 30 bis 40 Sekunden betrug, gewählt. Der CT2-Wert (Konzentration, bei der die Koagulationszeit um das 2-fache verlängert wurde) wurde bestimmt durch Auftragen der Arzneimittelkonzentrationen und relativen Werte (x-fach) der Koagulationszeit gegenüber der Kontrolle, gefolgt durch lineare Regression. Die Ergebnisse sind in folgender Tabelle 1 gezeigt.
  • 2) Test zur Messung der Koagulationszeit durch Rinderthrombin:
  • Zu 50 μl menschlichem Blutplasma wurden 50 μl eines Arzneimittels oder eine physiologische Kochsalzlösung gegeben, Inkubation wurde 3 Minuten bei 37°C durchgeführt, zuvor auf 37°C erwärmte 50 μl Thrombin (500 Einheiten Thrombin (erhalten von Rindern; Mochida Pharmaceutical) wurden zugegeben und die Zeit bis zur Koagulation mit einem Koagulometer (KC10 von Amelung) gemessen. Bezogen auf das menschliche Blutplasma wurden jeweils 45 ml Blut aus Ellenbogenvenen von sechs gesunden Personen unter Verwendung einer Spritze, worin 5 ml 3,8% Natriumcitrat enthalten waren gesammelt, und 15 Minuten bei 4°C bei 3.000 U/min zentrifugiert, und das abgetrennte Blutplasma wurde gesammelt und eingefroren, dann aufgetaut zur Verwendung. Bezogen auf das Thrombin wurde die Konzentration ausgewählt, bei der die Koagulationszeit, bei der die physiologische Kochsalzlösung (Kontrolle) zugegeben wurde, betrug ca. 20 Sekunden. Ein CT2-Wert (Konzentration, bei der die Koagulationszeit um das 2-fache verlängert wird) wurde bestimmt durch Auftragen der Arzneimittelkonzentrationen und relativen Werte (x-fach) der Koagulationszeit zur Kontrolle, gefolgt durch lineare Regression. Die Ergebnisse sind in folgender Tabelle 1 gezeigt.
  • Tabelle 1
    Figure 00280001
  • 3) Test zur Messung der Enzyminhibierung durch künstliche Substratverfahren:
  • Zu einer 96-Vertiefungs-Mikrotiterplatte wurden 80 μl eines Reaktionspuffers (pH 8,4), 15 μl eines Arzneimittels und 30 μl von 2 mM künstlichem Substrat S-2222 (Chromogenix) gegeben, dann wurden 25 μl 0,025 U/ml menschlicher aktivierter Blutkoagulationsfaktor X (Faktor Xa; Enzyme Research Labs) zugegeben, die Reaktion wurde 10 Minuten bei 37°C durchgeführt, Änderungen der Absorption bei 405 nm wurden mit einem Bio-Rad Model 3550 gemessen und IC50 wurde berechnet. Die Verbindung des Beispiels 1 zeigte einen IC50 von 10 nM oder weniger.
  • Als Ergebnis der Messungen der obigen 1), 2) und 3) wurde bestätigt, dass die erfindungsgemäße Verbindung menschlichen aktivierten Blutkoagulationsfaktor X auf eine spezifische Weise inhibiert und eine wirksame gerinnungshemmende Wirkung auf Blut zeigt. Zum Beispiel bestätigen die in Beispielen 5, 9, 11, 32 und 39 dieser Erfindung gezeigten Verbindungen eine deutliche Verlängerung der Koagulationszeit bei niedriger Konzentration und zeigten eine hervorragende blutgerinnungshemmende Wirkung, verglichen mit Beispiel 42 (Kontrolle 1) und Beispiel 198 (Kontrolle 2) der WO 99/00121.
  • 4) Test der ex vivo-Messung der Koagulationszeit in Mäusen (orale Verabreichung):
  • Ein Arzneimittel, das gelöst oder suspendiert wurde in 0,5% Methylcellulose, zwangsweise p.o. verabreicht (100 mg/kg) über eine Magensonde an eine männliche ICR-Maus (20–30 g; Japan SLC), die 12 Stunden oder länger keine Nahrung aufnahm und, nach 30 Minuten und 2 Stunden wurden 0,9 ml Blut unter Betäubung mit Diethylether aus der unteren Hohlvene durch eine Spritze, enthaltend 100 μl 3,8% Natriumcitrat, gesammelt, und Blutplasma wurde durch Zentrifugieren bei 3.000 U/min für 10 Minuten abgetrennt. Unter Verwendung des resultierenden Blutplasmas wurden extrinsische Koagulationszeit (PT) und intrinsische Koagulationszeit (APTT) gemäß den folgenden Verfahren a) und b) gemessen.
  • a) Extrinsische Koagulationszeit (PT):
  • Ortho Brain Thromboplastin (54 mg/Viole; gefriergetrocknete Zubereitung; Ortho-Clinical Diagnostics) wurde in 2,5 ml Milli-Q-Wasser gelöst und vorübergehend auf 37°C erwärmt. Obiges abgetrenntes Blutplasma (50 μl) wurde 1 Minute auf 37°C erwärmt, 50 μl oben erwähnter Thromboplastinlösung wurden zugegeben und die Koagulationszeit gemessen. Amelung KC10A wurde zur Messung der Koagulationszeit verwendet.
  • b) Intrinsische Koagulationszeit (APTT):
  • Zu 50 μl des obigen Blutplasmas wurden 50 μl Hemoliance Thrombosil I (DIA-IATRON) gegeben, die Mischung wurde 3 Minuten auf 37°C erwärmt, 50 μl einer 20 mM CaCl2-Lösung, zuvor auf 37°C erwärmt, wurden zugegeben und die Koagulationszeit wurde gemessen. KC10A, hergestellt durch Amelung, wurde zur Messung der Koagulationszeit verwendet.
  • Dosisabhängigkeit der und Zeitverlaufsänderungen in der Antikoagulationswirkung wurden auch durch Änderung der Verabreichungsdosis oder der Blutsammelzeit bestimmt.
  • 5) Untersuchung der ex vivo-Messung der Koagulationszeit in Cynomolgus-Affen (orale Verabreichung):
  • Ein Arzneimittel (5 mg/ml), das in 0,5% Methylcellulose gelöst (suspendiert) worden war, wurde zwangsweise p.o. in einer Dosis von 10 mg/kg (2 ml/kg) über eine Magensonde verabreicht, nachdem Blut gesammelt wurde, vor der Verabreichung des Arzneimittels an männliche Cynomolgus-Affen (Körpergewicht ca. 4 kg), die 12 Stunden oder länger keine Nahrung aufgenommen hatten, und, nach 1, 2, 4, 6 und 8 Stunden wurden 2 ml Blut aus der Oberschenkelvene gesammelt unter Verwendung von 1/10 Volumen von 3,8% Natriumcitrat, und Blutplasma wurde abgetrennt durch Zentrifugieren für 10 Minuten bei 3.000 U/min. Unter Verwendung des resultierenden Blutplasmas wurden extrinische Koagulationszeit (PT) und intrinsische Koagulationszeit (APTT) gemäß obigen Verfahren a) und b) gemessen. Nebenbei gesagt wurde das Experiment ohne Betäubung durchgeführt.
  • Als Ergebnis der Untersuchungen von 4) und 5) wurde bestätigt, dass die erfindungsgemäßen Verbindung die Koagulationszeit auch durch orale Verabreichung verlängert. Die in Beispiel 3 gezeigte Verbindung zeigte eine zweifache oder höhere Verlängerungswirkung der Koagulationszeit, bezogen auf PT und APTT, sowohl in Test 4) als auch in 5), verglichen mit der Kontrolle (Plasma ohne Verabreichung eines Arzneimittels).
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung, die eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen, dargestellt durch allgemeine Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon als Wirkstoff enthalten, wird zubereitet als Tabletten, verdünnte Pulver, feine Granulate, Granulate, Kapseln, Pillen, Lösungen, Injektionen, Suppositorien, Salben, Pflaster usw. unter Verwendung von üblicherweise verwendeten pharmazeutischen Trägern, Füllstoffen und anderen Additiven und wird entweder oral oder parenteral verabreicht.
  • Die klinische Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung im Menschen wird gegebenenfalls entschieden auf Basis der Symptome, Körpergewicht, Alter, Geschlecht usw. jedes zu behandelnden Patienten, und üblicherweise ist sie 0,1 bis 500 mg bei oraler Verabreichung oder 0,01 bis 100 mg bei parenteraler Verabreichung pro Tag pro Erwachsener, wobei die tägliche Dosis in ein- oder mehrere Male aufgeteilt wird. Da die Dosis unter verschiedenen Bedingungen variiert, kann eine geringere Dosis als im obigen Bereich in manchen Fällen ausreichend sein.
  • Die feste Zusammensetzung zur Verwendung bei oraler Verabreichung gemäß dieser Erfindung wird in Form von Tabletten, verdünnten Pulvern, Granulaten usw. verwendet. In solch einer festen Zusammensetzung werden eine oder mehrere Wirksubstanzen mit mindestens einem inerten Verdünner vermischt, wie Lactose, Mannitol, Glucose, Hydroxypropylcellulose, mikrokristalline Cellulose, Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Metakieselsäure oder Magnesiumaluminat. In üblicher Weise kann die Zusammensetzung andere Additive als den inerten Verdünner, wie ein Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat), ein Sprengmittel (z.B. Calciumcelluloseglycolat), ein Stabilisierungsmittel (z.B. Lactose) und ein Auflösungsmittel oder ein Auflösungshilfsmittel (z.B. Glutaminsäure und Asparaginsäure) enthalten. Falls notwendig, können Tabletten oder Pillen mit einem Film oder einer Magen- oder entherischen Substanz, wie Sucrose, Gelatine, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat usw. beschichtet sein.
  • Die flüssige Zusammensetzung zur oralen Verabreichung schließt pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirups, Elixiere usw. ein und enthält einen üblicherweise verwendeten inerten Verdünner, wie reines Wasser oder Ethylalkohol. Zusätzlich zu dem inerten Verdünner kann diese Zusammensetzung auch enthalten: Hilfsmittel, wie ein Auflösungsmittel oder ein Auflösungshilfsmittel, ein Feuchtemittel, ein Suspendiermittel usw. sowie Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Aromen und Antiseptika.
  • Die Injektionen zur parenteralen Verabreichung schließen aseptische wässrige oder nicht-wässrige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein. Beispiele des Verdünners zur Verwendung in den wässrigen Lösungen und Suspensionen schließen verdünntes Wasser zur Injektionsverwendung und physiologische Kochsalzlösung ein. Beispiele des Verdünners zur Verwendung in den nicht-wässrigen Lösungen und Suspensionen schließen Propylenglycol, Polyethylenglycol, Pflanzenöl (z.B. Olivenöl), einen Alkohol (z.B. Ethylalkohol), Polysorbat 80 (Warenzeichen) usw. ein.
  • Solch eine Zusammensetzung kann ferner Additive enthalten, wie ein Isotonikum, Antiseptikum, emulgierendes Mittel, Dispersionsmittel, stabilisierendes Mittel (z.B. Lactose) und ein Auflösungsmittel oder ein Auflösungshilfsmittel. Diese Zusammensetzungen werden sterilisiert durch Filtern durch einen Bakterienrückhaltefilter, Beimischen eines Germizids oder Bestrahlung. Alternativ können sie verwendet werden durch zuerst ändern in eine sterile feste Zusammensetzung und Lösen derselben in sterilem Wasser oder einem sterilen Lösungsmittel zur Injektion vor ihrer Verwendung.
  • Bevorzugte Weise, um die Erfindung auszuführen:
  • Die folgende Beschreibung veranschaulicht das Herstellungsverfahren der erfindungsgemäßen Verbindung spezifisch durch Referenz auf die Herstellungsverfahren der erfindungsgemäßen Verbindungen. In diesem Zusammenhang sei noch gesagt, da neue Verbindungen in den Ausgangsmaterialverbindungen für die erfindungsgemäßen Verbindungen mit eingeschlossen sind, werden Herstellungsverfahren von diesen auch als Referenzbeispiele beschrieben.
  • Referenzbeispiel 1:
  • Ethyl-4-brommethyl-3-nitrobenzoat (26,00 g) wurde in 90 ml Acetonitril gelöst, dann wurden 7,97 g 3-Aminobenzonitril und 12,44 g Kaliumcarbonat zugegeben und die Mischung wurde 3 Stunden bei 70°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und nach Filtration wurde die Mutterlösung im Vakuum eingeengt. Ethylacetat wurde zum resultierenden Rückstand gegeben. Die Mischung wurde mit 1 N wässriger Salzsäurelösung und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Verwendung von Hexan-Ethylacetat (80:20 bis 75:25) als Elutionslösungsmittel gereinigt zum Erhalt von 12,06 g Ethyl-4-[(3-cyanophenylamino)methyl]-3-nitrobenzoat.
  • Referenzbeispiel 2:
  • Ethyl-4-[(3-cyanophenylamino)methyl]-3-nitrobenzoat (5,79 g) wurde in 50 ml Ethanol gelöst, dann wurden 50 ml gereinigtes Wasser, 0,96 g Ammoniumchlorid und 4,97 g Eisenpulver zugegeben, und die Mischung wurde unter Erwärmen für 40 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wurde durch Celit filtriert und im Vakuum eingeengt. Ethylacetat wurde zum resultierenden Rückstand gegeben. Die Mischung wurde mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und getrocknet zum Erhalt von 5,71 g Ethyl-3-amino-4-[(3-cyanophenylamino)methyl]benzoat.
  • Referenzbeispiel 3:
  • Ethyl-4-brommethyl-3-nitrobenzoat (46,11 g) wurden in 500 ml Acetonitril gelöst, dann wurden 20 g 4-Methylmorpholin-N-oxid zugegeben, und die Mischung wurde 80 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum eingeengt, Wasser wurde zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Verwendung von Hexan- Ethylacetat (4:1) als Elutionslösungsmittel gereinigt zum Erhalt von 10,723 g Ethyl-4-formyl-3-nitrobenzoat.
  • Referenzbeispiel 4:
  • Ethyl-4-formyl-3-nitrobenzoat (5,81 g) wurde in 70 ml Toluol gelöst, dann wurden 2,1 ml 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-undec-7-en zugegeben und die Mischung wurde eine Stunde bei 80°C gerührt. Zur Reaktionslösung wurden 2,69 g 3-[(1,1,1-Triphenylphosphonio)methyl]benzonitrilbromid zugegeben, und die Mischung wurde 24 Stunden bei 80°C gerührt. Unlösliche Materie wurde abfiltriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Verwendung von Hexan-Ethylacetat (10:1) als Elutinslösungsmittel gereinigt. Das resultierende Zwischenprodukt (3,1 g) wurde in einem Lösungsmittelgemisch von 50 ml Ethanol und 10 ml Tetrahydrofuran gelöst, dann wurde 1 g Palladiumoxid-Bariumsulfat-Komplex zugegeben und die Mischung wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde durch Celit filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Verwendung von Hexan-Ethylacetat (2:1) als Elutionslösungsmittel gereinigt zum Erhalt von 2,35 g Ethyl-3-amino-4-[2-(3-cyanophenyl)ethyl]benzoat.
  • Referenzbeispiel 5:
  • 3-Hydroxy-2-nitrobenzoesäure (1,83 g) wurde in 50 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, dann wurden 1,23 g 4-Methoxyanilin, 2,50 g 1-Ethyl-3-dimethylaminopropylcarbodiimidhydrochlorid, 1,35 g 1-Hydroxybenzotriazol und 1,81 ml Triethylamin zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 66 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum eingeengt, Wasser wurde zugegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert.
  • Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Chloroform wurde zum resultierenden Rückstand gegeben und der resultierende Niederschlag wurde filtriert zum Erhalt von 2,04 g 3-Hydroxy-4'-methoxy-2-nitrobenzanilid. Das Filtrat wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform-Methanol (98:2) als Elutionslösungsmittel gereinigt, Chloroform wurde zum resultierenden Rohprodukt gegeben und der resultierende Niederschlag wurde filtriert zum Erhalt von weiteren 0,24 g 3-Hydroxy-4'-methoxy-2-nitrobenzanilid.
  • Referenzbeispiel 6:
  • 3-Hydroxy-4'-methoxy-2-nitrobenzanilid (1,15 g) wurden in 50 ml Methanol suspendiert, 300 mg 10% Palladium-Kohlenstoffpulver wurde hinzugegeben und die Mischung wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde durch Celit filtriert und mit Methanol gewaschen, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt zum Erhalt von 966 mg 2-Amino-3-hydroxy-4'-methoxybenzanilid.
  • Referenzbeispiel 7:
  • 4-(4-Methyl-1,4-diazepan-1-yl)benzonitril (18,86 g) wurde in 185 ml 12 N Salzsäure gelöst, 12 Stunden bei 80°C gerührt und im Vakuum eingeengt. Wasser wurde zugegeben, die Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt und der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Der resultierende Feststoff wurde im Vakuum getrocknet zum Erhalt von 18,25 g 4-(4-Methyl-1,4-diazepan-1-yl)benzoesäure-hydrochlorid.
  • Referenzbeispiel 8:
  • Eine Mischung aus 16,3 g 4-(4-Methyl-1,4-diazepan-1-yl)benzoesäure-hydrochlorid, 0,88 g N,N-Dimethylformamid, 14,3 g Thinonylchlorid und 160 ml Ethylacetat wurden 3 Stunden bei 40°C gerührt und im Vakuum eingeengt. Zu einer Mischung des resultierenden Rückstands und 130 ml Acetonitril wurde eine Lösung aus 8,35 g 2-Amino-3-nitrophenol, 9,52 g Pyridin und 60 ml Acetonitril unter Eiskühlung gegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei 5°C oder weniger gerührt und Kristalle wurden durch Filtration gesammelt zum Erhalt von 21,4 g 2-Amino-3-nitrophenyl-4-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)benzoat-hydrochlorid.
  • Referenzbeispiel 9:
  • Eine Mischung aus 2,00 g 2-Amino-3-nitrophenyl-4-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)benzoat-hydrochlorid, 995 mg Triethylamin und 20 ml Acetonitril wurde 6 Stunden bei 70°C gerührt. Eine Lösung aus 197 ml Natriumhydroxid und 2 ml Wasser wurde zugegeben, dann wurden 20 ml Wasser zugegeben und das Acetonitril unter Erwärmen unter Atmosphärendruck abdestilliert. Wasser (10 ml) wurde ferner zugegeben und die Mischung 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Abgeschiedene Kristalle wurden durch Filtration gesammelt zum Erhalt von 1,57 g 2'-Hydroxy-4-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)-6'-nitrobenzanilid.
  • Referenzbeispiel 10:
  • Eine Mischung aus 2,14 g 2'-Hydroxy-4-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)-6'-nitrobenzanilid, 43 ml Methanol und 467 mg 10% Palladium-Kohlenstoff (Feuchtrate: 54,2%) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Atmosphärendruck bei 30°C gerührt, bis die Absorption von Wasserstoff aufhörte. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform-Methanol (20:1 bis 10:1) gereinigt zum Erhalt von 1,61 g 2'-Amino-6'-hydroxy-4-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)benzanilid.
  • Referenzbeispiel 11:
  • 2-Amino-3-nitrophenol (308 mg) wurde in 10 ml Pyridin gelöst, dann wurden 341 mg 4-Methoxybenzoylchlorid bei 0°C zugegeben und die Mischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum eingeengt, 20 ml Chloroform wurden zum resultierenden Rückstand gegeben und die Mischung wurde im Vakuum wieder eingeengt. Dieser Arbeitsschritt wurde weiterhin dreimal wiederholt und der Rückstand, aus dem das Pyridin entfernt worden war, wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform als Elutionslösungsmittel gereinigt zum Erhalt von 428 mg 2'-Hydroxy-4-methoxy-6'-nitrobenzanilid.
  • Eine Verbindung des Referenzbeispiels 12 wurde auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 6 synthetisiert.
  • Referenzbeispiel 13:
  • 3-Hydroxy-2-nitrobenzoesäure (10,5 g) wurde in 60 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, dann wurden 15 ml Benzylbromid und 19,0 g Kaliumcarbonat bei 0°C zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur eine Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wurde durch Celit filtriert und im Vakuum eingeengt. Wasser wurde zum resultierenden Rückstand gegeben und die Mischung mit Ether extrahiert, mit einer gesättigten wässrigen Lösung aus Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft zum Erhalt von 20,7 g Benzyl-3-benzyloxy-2-nitrobenzoat.
  • Referenzbeispiel 14:
  • Zu 20,7 g Benzyl-3-benzyloxy-2-nitrobenzoat wurden 100 ml Ethanol und 120 ml 1 N wässrige Natriumhydroxidlösung gegeben und die Mischung wurde eine Nacht bei Raumtemperatur, 3 Stunden bei 60°C und 5 Stunden bei 80°C gerührt. Nach Verdampfen des Ethanols im Vakuum wurde die resultierende wässrige Lösung mit Ether gewaschen und Salzsäure wurde zugegeben. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet zum Erhalt von 15,8 g 3-Benzyloxy-2-nitrobenzoesäure.
  • Referenzbeispiel 15:
  • Zu 5,47 g 3-Benzyloxy-2-nitrobenzoesäure wurden 20 ml Thionylchlorid und wenige Tropfen N,N-Dimethylformamid gegeben und die Mischung wurde 30 Minuten bei 80°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum eingeengt, 35 ml Pyridin und 2,55 g 2-Amino-5-chlorpyridin wurden zum Rückstand bei 0°C gegeben und die Mischung wurde eine Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum eingeengt, eine gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung wurde zum resultierenden Rückstand gegeben und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und der Rückstand wurde azeotroper Behandlung mit Toluol unterworfen zum Erhalt von 7,44 g 3-Benzyloxy-N-(5-chlor-2-pyridyl)-2-nitrobenzamid.
  • Referenzbeispiel 16:
  • Zu 7,44 g 3-Benzyloxy-N-(5-chlor-2-pyridyl)-2-nitrobenzamid wurden 40 ml Trifluoressigsäure und 3,72 g Pentamethylbenzol gegeben und die Mischung wurde über Nacht bei 40°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum eingeengt, eine gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung wurde zum resultierenden Rückstand in solch einem Ausmaß gegeben, dass der Rückstand nicht alkalisch wurde und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 1 N wässriger Natriumhydroxidlösung extrahiert und die wässrige Schicht wurde durch Zugabe von Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und 200 ml einer ethanolischen Suspension von Raney-Nickel wurde zum resultierenden Rückstand gegeben. Die Mischung wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre 6 Stunden gerührt, N,N-Dimethylformamid wurde zugegeben und unlösliche Materie wurde abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und Wasser zum resultierenden Rückstand gegeben. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet zum Erhalt von 4,58 g 2-Amino-N-(5-chlor-2-pyridyl)-3-hydroxybenzamid.
  • Referenzbeispiel 17:
  • 2-Amino-N-(5-chlor-2-pyridyl)-3-hydroxybenzamid (3,06 g) und 1,80 g N-Chlorsuccinimid wurden in 60 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, die Lösung wurde 8 Stunden bei 50°C und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und unlösliche Materie abfiltriert. Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde 1 N wässrige Natriumhydroxidlösung zum resultierenden Rückstand gegeben, gefolgt durch Extraktion mit Ethylacetat. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und der resultierende Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt. Ethanol wurde zum resultierenden, oberflächlich gereinigten Produkt gegeben und der resultierende Niederschlag abfiltriert und im Vakuum getrocknet zum Erhalt von 767 mg 2-Amino-5-chlor-N-(5-chlor-2-pyridyl)-3-hydroxybenzamid. Die Mutterlösung wurde eingeengt, eine Mischung aus Ethylacetat und Isopropylether wurde zugegeben und der resultierende Niederschlag abfiltriert und im Vakuum getrocknet zum Erhalt von 942 mg obiger Verbindung.
  • Verbindungen der Referenzbeispiele 18 und 19 wurden auf die gleiche Weise wie Referenzbeispiel 17 synthetisiert.
  • Referenzbeispiel 20:
  • Ethyl-2-amino-5-chlor-3-hydroxybenzoat (3,23 g) wurde in 160 ml einer 3 N wässrigen Salzsäurelösung gelöst und 3 Stunden bei 85°C und 5 Tage bei 80°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, unlösliche Materie abfiltriert, 320 ml einer 1 N wässrigen Natriumhydroxidlösung zum Filtrat gegeben und die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert, mit reinem Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet zum Erhalt von 1,55 g 2-Amino-5-chlor-3-hydroxybenzoesäure.
  • Referenzbeispiel 21:
  • 2-Amino-5-chlor-3-hydroxybenzoesäure (1,12 g) wurde in 60 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, dann wurden 7,38 g 4-Methoxyanilin, 1,73 g 1-Ethyl-3-dimethylaminopropylcarbodiimidhydrochlorid, 1,21 g 1-Hydroxybenzotriazol und 1,26 ml Triethylamin zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 13 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum eingeengt, Ethylacetat wurde zum resultierenden Rückstand gegeben und die Mischung wurde mit reinem Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Chloroform wurde zum resultierenden Rückstand gegeben, die Mischung wurde 30 Minuten gerührt und der resultierende Niederschlag abfiltriert, mit Chloroform gewaschen und im Vakuum getrocknet zum Erhalt von 0,96 g 2-Amino-5-chlor-3-hydroxy-4'-methoxy-2-benzanilid.
  • Referenzbeispiel 22:
  • Thionylchlorid (40 ml) wurde zu 5,09 g 4-(4-Methyl-1,4-diazepan-1-yl)benzoesäure-hydrochlorid gegeben und die Mischung wurde 30 Minuten bei 60°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum zur Trockene eingeengt. Zum resultierenden Rückstand wurde eine Lösung aus 5,65 g Ethyl-3-amino-4-[(3-cyanophenylamino)methyl]benzoat in 50 ml Pyridin gegeben und die Mischung wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum eingeengt und Ethylacetat und Chloroform wurde zum resultierenden Rückstand gegeben. Die Mischung wurde mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Verwendung von Hexan-Ethylacetat (95:5 bis 90:10) als Elutionslösungsmittel gereinigt zum Erhalt von 6,42 g Ethyl-4-[(3-cyanophenylamino)methyl]-3-[4-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)benzoylamino]benzoat.
  • Eine Verbindung des Referenzbeispiels 23 wurde auf die gleiche Weise wie Referenzbeispiel 22 synthetisiert.
  • Beispiel 1:
  • Ethyl-4-[(3-cyanophenylamino)methyl]-3-[4-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)benzoylamino]benzoat (4,09 g) wurde in 80 ml Ethanol gelöst und Wasserstoffchloridgas wurde 20 Minuten lang bei –20°C oder weniger durchgeleitet. Die Temperatur wurde auf 3°C erhöht und die Mischung wurde 24 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde in 80 ml Ethanol gelöst, dann wurden 6,16 g Ammoniumacetat zugegeben und die Mischung wurde 3,5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum eingeengt und der resultierende Rückstand wurde durch ODS-Säulenchromatographie unter Verwendung von 0,002 N wässriger Salzsäurechloridlösung-Ethanol (100:0 bis 80:20) als Elutionslösungsmittel gereinigt zum Erhalt von 3,84 g Ethyl-4-[(3-carbamimidoylphenylamino)methyl]-3-[4-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)benzoylamino]benzoathydrochlorid. Die resultierende Verbindung (1,70 g) wurde in 20 ml Ethanol gelöst, dann wurden 30 ml einer 1 N wässrigen Natriumhydroxidlösung zugegeben und die Mischung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit einer 1 N wässrigen Salzsäurelösung neutralisiert und im Vakuum eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde durch ODS-Säulenchromatographie unter Verwendung von 0,002 N wässriger Salzsäurelösung-Acetonitril (100:0 bis 92:8) als Elutionslösungsmittel gereinigt und gefriergetrocknet zum Erhalt von 1,48 g 4-[(3-Carbamimidoylphenylamino)methyl]-3-[4-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)benzoylamino]benzoesäurehydrochlorid.
  • Beispiel 2:
  • Ethyl-4-[(3-cyanophenylamino)methyl]-3-[4-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)benzoylamino]benzoat (1,42 g) wurde in 30 ml Ethanol gelöst, dann wurden 291 mg Hydroxylaminhydrochlorid und 0,78 ml Triethylamin zugegeben und die Mischung wurde 24 Stunden bei 60°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum eingeengt und der resultierende Rückstand durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform-Methanol-wässrigem Ammoniak (100:0:0 bis 92:8:0,8) gereinigt zum Erhalt eines grob gereinigten Produkts Ethyl-4-({[3-(N-hydroxycarbamimidoyl)phenyl]amino}methyl)-3-[4-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)benzoylamino]benzoat. Das grob gereinigte Produkt wurde weiter gereinigt durch ODS-Säulenchromatographie unter Verwendung von 0,002 N wässriger Salzsäurechloridlösung-Methanol (100:0 bis 88:12) als Elutionslösungsmittel und gefriergetrocknet zum Erhalt von 1,03 g Ethyl-4-({[3-(N- hydroxycarbamimidoyl)phenyl]amino}methyl)-3-[4-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)benzoylamino]benzoathydrochlorid.
  • Verbindungen der Beispiele 3, 5, 7 und 54 wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 synthetisiert.
  • Verbindungen der Beispiele 4, 6, 8 und 53 wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 synthetisiert.
  • Beispiel 9:
  • 4-(4-Methyl-1,4-diazepan-1-yl)benzoesäurehydrochlorid (812 mg) wurde in 8 ml Thionylchlorid gelöst und 30 Minuten bei 60°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum zur Trockene eingeengt. Eine Lösung, worin 774 mg 2-Amino-4'-methoxy-3-hydroxybenzanilid in 15 ml Pyridin gelöst waren, wurde zum resultierenden Rückstand bei 0°C gegeben und die Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum eingeengt, Toluol wurde zum resultierenden Rückstand gegeben und die Mischung wurde wieder im Vakuum eingeengt. Zum resultierenden Rückstand wurden eine gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung und Ethylacetat gegeben und der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert. Die Ethylacetatschicht der Mutterlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde mit dem abfiltrierten Niederschlag vermischt und durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform-Methanol (98:2) als Elutionslösungsmittel gereinigt zum Erhalt von 873 mg 3-Hydroxy-4'-methoxy-2-{[4-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)benzoyl]amino}benzanilid. Die resultierende Verbindung wurde in 10 ml Ethanol suspendiert, 0,7 ml einer 4 N Salzsäurelösung in Ethylacetat wurde zugegeben, die Mischung wurde gerührt und der resultierende Niederschlag abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und im Vakuum getrocknet zum Erhalt von 896 mg 3-Hydroxy-4'-methoxy-2-{[4- (4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)benzoyl]amino)benzanilidhydrochlorid.
  • Verbindungen der Beispiele 10 bis 16, 42, 51 und 52 wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 9 synthetisiert.
  • Beispiel 17:
  • 2'-Amino-6'-hydroxy-4-(4-methyl-1,4-diazapan-1-yl)benzanilid (2,03 g) wurde in 60 ml Pyridin gelöst, 1,12 g 4-Methoxybenzoylchlorid wurde bei 0°C zugegeben und die Mischung wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum eingeengt, dann wurden 150 ml Chloroform zum resultierenden Rückstand gegeben und die Mischung wurde mit 150 ml einer 5% wässrigen Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die resultierende organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, Toluol wurde zugegeben und die Mischung wurde im Vakuum wieder eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform-Methanol-gesättigtem wässrigem Ammoniak (100:10:1) als Elutionslösungsmittel gereinigt. Dies wurde aus Ethanol umkristallisiert zum Erhalt von 1,74 g 3-Hydroxy-N1-(4-methoxybenzoyl)-N2-[4-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)benzoyl]-1,2-phenylendiamin. 3-Hydroxy-N1-(4-methoxybenzoyl)-N2-[4-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)benzoyl]-1,2-phenylendiamin (1,10 g) und 269 mg Maleinsäure wurden unter Erwärmen in 11 ml einer 50% wässrigen Methanollösung gelöst und 11 ml Wasser wurden zum Abkühlen zugegeben. So gebildete Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet zum Erhalt von 1,18 g 3-Hydroxy-N1-(4-methoxybenzoyl)-N2-[4-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)benzoyl]-1,2-phenylendiaminmaleat.
  • Verbindungen der Beispiele 18 bis 35 wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 17 synthetisiert.
  • Beispiel 36:
  • 3-Hydroxy-N1-(4-methoxybenzoyl)-N2-[4-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)benzoyl]-1,2-phenylendiamin (500 mg) wurde in 11 ml Methanol gelöst, dann wurden 215 mg Benzylbromid bei Raumtemperatur zugegeben und die Mischung wurde 5 Stunden gerührt. Benzylbromid (215 g) wurde ferner bei Raumtemperatur zugegeben und die Mischung wurde 16 Stunden gerührt. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und in 11 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert, dann wurden 210 mg Ethylbromacetat und 174 mg Kaliumcarbonat zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten bei 100°C gerührt. Unlösliche Materie wurde abfiltriert, gefolgt durch Konzentration im Vakuum. Der resultierende Niederschlag wurde in 16 ml Essigsäure gelöst, dann wurden 100 mg eines 10% Palladium-Kohlenstoffpulvers zugegeben und die Mischung wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre von 3 atm 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde durch Celit filtriert und mit Methanol gewaschen, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Chloroform (50 ml) wurde zum resultierenden Rückstand gegeben und die Mischung wurde mit 50 ml einer 5% wässrigen Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht, gefolgt durch Extraktion mit Chloroform. Die resultierende organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform-Methanol-gesättigtem wässrigem Ammoniak (100:10:1) als Elutionslösungsmittel gereinigt zum Erhalt von 580 mg eines grob gereinigten Produkts, Ethyl-(3-[(4-methoxybenzoyl)amino]-2-{[4-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)benzoyl]amino}phenoxy)acetat. Das grob gereinigte Produkt wurde durch ODS-Säulenchromatographie unter Verwendung von 0,001 N Salzsäure-Methanol (10:4) als Elutionslösungsmittel gereinigt zum Erhalt von 350 mg Ethyl-(3-[(4-methoxybenzoyl)amino]-2-{[4-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)benzoyl]amino}phenoxy)acetathydrochlorid.
  • Beispiel 37:
  • Ethyl-(3-[(4-methoxybenzoyl)amino]-2-{[4-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)benzoyl]amino}phenoxy)acetathydrochlorid (350 mg) wurde in 6 ml Methanol gelöst, dann wurden 1,8 ml einer 1 N wässrigen Natriumhydroxidlösung bei Raumtemperatur zugegeben und die Mischung wurde 2 Stunden gerührt. 1 N Salzsäure (1,8 ml) wurde ferner zugegeben und die Mischung im Vakuum eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde durch ODS-Säulenchromatographie unter Verwendung von 0,001 N Salzsäure-Acetonitril (1:1) als Elutionslösungsmittel gereinigt zum Erhalt von 254 mg (3-[(4-Methoxybenzoyl)amino]-2-{[4-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)benzoyl]amino}phenoxy)essigsäure-hydrochlorid.
  • Eine Verbindung des Beispiels 38 wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 37 synthetisiert.
  • Beispiel 39:
  • Ein grob gereinigtes Produkt (370 mg) von Ethyl-(3-[(4-methoxybenzoyl)amino]-2-{[4-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)benzoyl]amino)phenoxy)acetat wurde in 7 ml Tetrahydrofuran gelöst und 108 mg Natriumtetrahydroborat wurde bei Raumtemperatur zugegeben. Eine Lösung aus 930 mg Methanol in 7 ml Tetrahydrofuran wurde über 25 Minuten bei 60°C zugetropft. Die Mischung wurde 2 Stunden bei 60°C gerührt. Wasser (1 ml) wurde ferner bei Raumtemperatur zugegeben und die Mischung wurde im Vakuum eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde wieder oben beschriebenem Arbeitsvorgang unterworfen und der resultierende Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform-Methanol-gesättigtem wässrigem Ammoniak (100:10:1) als Elutionslösungsmittel gereinigt. Die resultierende Verbindung wurde in 3 ml Ethanol suspendiert, dann wurden 0,4 ml 1 N Salzsäure zugegeben und die Mischung wurde im Vakuum eingeengt. Aceton (3 ml) und 3 ml destilliertes Wasser wurden zu dem resultierenden Rückstand gegeben, und ein so gebildeter Niederschlag wurde abfiltriert zum Erhalt von 107 mg 3-(2-Hydroxyethoxy)-N1-(4-methoxybenzoyl)-N2-[4-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)benzoyl]-1,2-phenylendiaminhydrochlorid.
  • Beispiel 40:
  • 3-Hydroxy-N1-(4-methoxybenzoyl)-N2-[4-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)benzoyl]-1,2-phenylendiamin (730 mg) wurde in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst, dann wurden 0,13 ml Methanol, 498 mg Triphenylphosphin und 0,23 ml Diethylazodicarboxylat zugegeben und die Mischung wurde 16,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum eingeengt und der resultierende Rückstand in Chloroform gelöst. Die Lösung wurde mit einer 0,5 N wässrigen Natriumhydroxidlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt durch Konzentration im Vakuum. Der resultierende Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform-Methanol (95:5 bis 93:7) als Elutionslösungsmittel gereinigt. Das resultierende grob gereinigte Produkt wurde in 10 ml Ethanol gelöst, dann wurden 0,4 ml einer 4 N Salzsäure-Ethylacetatlösung zugegeben und die Mischung wurde im Vakuum eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde durch ODS-Säulenchromatographie unter Verwendung von 0,002 N wässriger Salzsäurelösung-Acetonitril (97:3 bis 85:15) als Elutionslösungsmittel gereinigt und gefriergetrocknet zum Erhalt von 335 mg 3-Methoxy-N1-(4-methoxybenzoyl)-N2-[4-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)benzoyl]-1,2-phenylendiaminhydrochlorid.
  • Beispiel 41:
  • 3-Hydroxy-N1-(4-methoxybenzoyl)-N2-[4-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)benzoyl]-1,2-phenylendiamin (474 mg) wurde in 15 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, dann wurden 1,39 g eines Trimethylamin-Schwefeltrioxid-Komplexes zugegeben und die Mischung wurde 79 Stunden bei 60°C gerührt. Ferner wurden 0,42 g eines Trimethylamin-Schwefeltrioxid-Komplexes zugegeben und die Mischung wurde 38 Stunden bei 60°C gerührt. Weiterhin wurden 0,42 g eines Trimethylamin-Schwefeltrioxid-Komplexes zugegeben und die Mischung wurde 23 Stunden bei 60°C gerührt und im Vakuum eingeengt. Wasser wurde zum resultierenden Rückstand gegeben und die Mischung wurde eine Stunde gerührt. Ein so gebildeter Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Das resultierende grob gereinigte Produkt wurde in Ethanol suspendiert und die Suspension wurde gerührt und filtriert. Der resultierende Rückstand wurde mit Ethanol und Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet zum Erhalt von 483 mg 3-[(4-Methoxybenzoyl)amino]-2-{[4-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)benzoyl]amino}phenylhydrogensulfat.
  • Beispiel 43:
  • N2-[4-(4-Benzyl-1,4-diazepan-1-yl)benzoyl]-3-hydroxy-N1-(4-methoxybenzoyl)-1,2-phenylendiamin (11,53 g) wurde in 250 ml Essigsäure gelöst, dann wurden 2,5 g eines 10% Palladium-Kohlenstoffpulvers zugegeben und die Mischung wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre von 3 atm für 44 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde durch Celit filtriert und mit Essigsäure gewaschen und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Toluol wurde zugegeben und die Mischung wurde erneut im Vakuum eingeengt zum Erhalt von 11,11 g eines Rückstands. Der Rückstand (2,00 g) wurde in einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform, einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Methanol gelöst und die Mischung wurde 12 Stunden gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde in Ethanol suspendiert und die Suspension 3 Stunden gerührt. Ein so gebildeter Niederschlag wurde abfiltriert und mit Ethanol gewaschen. Der resultierende Feststoff wurde aus Ethanol umkristallisiert zum Erhalt von N2-[4-(1,4-Diazepan-1-yl)benzoyl]-3-hydroxy-N1-(4-methoxybenzoyl)-1,2-phenylendiamin. Dieses Produkt wurde erneut aus 0,5 N HCl kristallisiert zum Erhalt von 878 mg N2-[4-(1,4-diazepan-1-yl)benzoyl]-3-hydroxy-N1-(4-methoxybenzoyl)-1,2-phenylendiaminhydrochlorid.
  • Beispiel 44:
  • 3-Hydroxy-N1-(4-methoxybenzoyl)-N2-[4-(1,4-diazepan-1-yl)benzoyl]-1,2-phenylendiamin (857 mg) wurde in 20 ml Dichlorethan suspendiert, und 1,2 g Essigsäure, 261 mg Cyclopropancarbaldehyd und 789 mg Triacetoxyborhydrid wurden bei Raumtemperatur zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden gerührt, dann wurden 261 mg Cyclopropancarbaldehyd und 789 mg Triacetoxyborhydrid bei Raumtemperatur zugegeben, und die Mischung wurde weitere 2 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum eingeengt und 50 ml Chloroform wurden zum resultierenden Rückstand gegeben. Die Mischung wurde mit 50 ml einer 5% wässrigen Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die resultierende organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform-Methanol-gesättigtem wässrigem Ammoniak (100:10:1) als Elutionslösungsmittel gereinigt. Die resultierende Verbindung wurde in 13 ml Ethanol suspendiert und 1,9 ml 1 N Salzsäure wurde zugegeben. Ein so gebildeter Niederschlag wurde abfiltriert zum Erhalt von 656 mg 3-Hydroxy-N1-(4-methoxybenzoyl)-N2-[4-(4-cyclopropylmethyl-1,4-diazepan-1-yl)benzoyl]-1,2-phenylendiaminhydrochlorid.
  • Beispiel 45:
  • N2-[4-(1,4-Diazepan-1-yl)benzoyl]-3-hydroxy-N1-(4-methoxybenzoyl)-1,2-phenylendiamin (1,3 g) wurde in 20 ml Ethanol gelöst, dann wurden 1,04 g Ethylacetoimidathydrochlorid und 1,5 ml Triethylamin zugegeben und die Mischung wurde 17 Stunden gerührt. Ethanol (150 ml), 1,04 g Ethylacetoimidathydrochlorid und 1,5 ml Triethylamin wurden ferner zugegeben und die Mischung wurde 68 Stunden bei 50°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde durch ODS-Säulenchromatographie unter Verwendung von 0,002 N wässriger Salzsäurechloridlösung-Acetonitril (95:5 bis 70:30) als Elutionslösungsmittel gereinigt und gefriergetrocknet zum Erhalt von 515 mg 3-Hydroxy-N2-{4-[4-(1-iminoethyl)-1,4-diazepan-1-yl]benzoyl}-N1-(4-methoxybenzoyl)-1,2-phenylendiaminhydrochlorid.
  • Verbindungen der Beispiele 46 bis 48 wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 44 synthetisiert.
  • Beispiel 49:
  • 4-(4-Methyl-1,4-diazepan-1-yl)benzoesäure-hydrochlorid (755 mg) wurde in 2,2 ml Thionylchlorid gelöst und 30 Minuten bei 60°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde eingeengt und im Vakuum getrocknet. Zum Rückstand wurde eine Lösung aus 891 mg 2-Amino-5-chlor-N-(5-chlor-2-pyridyl)-3-hydroxybenzamid in 10 ml Pyridin gegeben und die Mischung wurde 13 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum eingeengt, 20 ml Essigsäure wurden zum resultierenden Rückstand gegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 17 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum eingeengt, eine gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung wurde zum resultierenden Rückstand gegeben und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform-Methanol-wässrigem Ammoniak (97:3:0,3 bis 95:5:0,5) als Elutionslösungsmittel gereinigt zum Erhalt eines grob gereinigten Produkts, 5-Chlor-N-(5-chlor-2-pyridyl)-3-hydroxy-2-{[4-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)benzoyl]amino}benzamid. Dies wurde ferner gereinigt durch ODS-Säulenchromatographie unter Verwendung von Acetonitril-0,002 N wässrige Salzsäurelösung (2:8 bis 3:7) als Elutionslösungsmittel, in einer verdünnten wässrigen Salzsäurelösung suspendiert und gefriergetrocknet zum Erhalt von 492 mg 5-Chlor-N-(5-chlor-2-pyridyl)-3-hydroxy-2-{[4-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)benzoyl]amino}benzamidhydrochlorid.
  • Die Verbindung des Beispiels 50 wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 49 synthetisiert.
  • Strukturformeln und physikochemische Eigenschaften der Verbindungen obiger Referenzbeispiele und Beispiele sind in Tabellen 2 und 3 gezeigt. Die in Tabellen 4 bis 6 gezeigten Verbindungen können auf einfache Weise hergestellt werden, im wesentlichen wie beschrieben in den Beispielen oder Herstellungsverfahren oder durch darauf Anwenden von geringfügig modifizierten Verfahren, die für den Fachmann offensichtlich sind. Die Symbole in den Tabellen haben die folgenden Bedeutungen.
    • Rf:
    Referenzbeispiel Nr.
    Ex:
    Beispiel Nr.
    Struktur:
    Strukturformel
    Salz:
    Salz
    frei:
    Freie Substanz
    DATA:
    Physikalische Eigenschaften
    NMR:
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (TMS interner Standard)
    FAB-MS:
    Massenanalytischer Wert
    Me:
    Methyl
    Et:
    Ethyl
  • Tabelle 2
    Figure 00540001
  • Tabelle 2 (Fortsetzung)
    Figure 00550001
  • Tabelle 2 (Fortsetzung)
    Figure 00560001
  • Tabelle 2 (Fortsetzung)
    Figure 00570001
  • Tabelle 3
    Figure 00580001
  • Tabelle 3 (Fortsetzung)
    Figure 00590001
  • Tabelle 3 (Fortsetzung)
    Figure 00600001
  • Tabelle 3 (Fortsetzung)
    Figure 00610001
  • Tabelle 3 (Fortsetzung)
    Figure 00620001
  • Tabelle 3 (Fortsetzung)
    Figure 00630001
  • Tabelle 3 (Fortsetzung)
    Figure 00640001
  • Tabelle 3 (Fortsetzung)
    Figure 00650001
  • Tabelle 3 (Fortsetzung)
    Figure 00660001
  • Tabelle 3 (Fortsetzung)
    Figure 00670001
  • Tabelle 3 (Fortsetzung)
    Figure 00680001
  • Tabelle 4
    Figure 00680002
  • Tabelle 5
    Figure 00690001
  • Tabelle 5 (Fortsetzung)
    Figure 00700001
  • Tabelle 5 (Fortsetzung)
    Figure 00710001
  • Tabelle 5 (Fortsetzung)
    Figure 00720001
  • Tabelle 6
    Figure 00730001

Claims (10)

  1. Diazepanderivat dargestellt durch folgende allgemeine Formel (I) oder ein Salz davon:
    Figure 00740001
    worin: Ringe A und B gleich oder unterschiedlich sind und jeweils darstellen: Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Indazolyl, Indolidinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolinyl, Chinolidinyl, Chinoxalinyl, Cinnolinyl, Benzimidazolyl, Imidazopyridyl, Benzofuranyl, Dihydrobenzofuranyl, Naphthylidinyl, 1,2-Benzoisoxazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Oxazolopyridyl, Isothiazolopyridyl oder Benzothienyl, die 1 bis 3 Substituenten aufweisen können; X1 ist -C(=O)-NR4-, -NR4-C(=O)-, -NR4-CH2-, -O-CH2-, -CH2-CH2- oder -CH=CH-; X2 ist -C(=O)-NR5- oder -NR5-C(=O)-; R1 ist ein Wasserstoffatom, geradkettiges oder verzweigtes C1-6-Alkylgruppe, geradkettiges oder verzweigtes C1-6-Alkylen-O-geradkettiges oder verzweigtes C1-6-Alkylgruppe, C3-8-Cycloalkylgruppe, Arylgruppe, Heteroarylgruppe, geradkettiges oder verzweigtes C1-6-Alkylen-C3-8-Cycloalkylgruppe, geradkettiges oder verzweigtes C1-6-Alkylen-Arylgruppe, geradkettiges oder verzweigtes C1-6-Alkylen-Heteroarylgruppe oder C(=NR6)-geradkettiges oder verzweigtes C1-6-Alkylgruppe; R2 ist eine -OH-Gruppe, -O-geradkettiges oder verzweigtes C1-6-Alkylgruppe, -O-geradkettiges oder verzweigtes C1-6-Alkylen-OH-Gruppe, -O-SO2-OH-Gruppe, -O-geradkettiges oder verzweigtes C1-6-Alkylen-COOH-Gruppe, -O-geradkettiges oder verzweigtes C1-6-Alkylen-COO-geradkettiges oder verzweigtes C1-6-Alkylgruppe, -COOH-Gruppe, -COO-geradkettiges oder verzweigtes C1-6-Alkylgruppe oder Halogenatom; R3 ist ein Wasserstoffatom, Halogenatom oder eine geradkettiges oder verzweigtes C1-6-Alkylgruppe; und R4, R5 und R6 sind gleich oder unterschiedlich und sind jeweils ein Wasserstoffatom oder eine geradkettiges oder verzweigtes C1-6-Alkylgruppe.
  2. Diazepanderivat oder ein Salz davon gemäß Anspruch 1, worin R2 -OH ist.
  3. Diazepanderivat oder ein Salz davon gemäß Anspruch 1, worin der Ring A und der Ring B gleich oder unterschiedlich sind und jeweils ein Benzolring, Pyridinring, Naphthalinring, Thiophenring, Benzofuranring oder Chinolinring sind, die 1 bis 3 Substituenten aufweisen können.
  4. Diazepanderivat oder ein Salz davon gemäß Anspruch 1, worin der Substituent des Aryls oder Heteroaryls, das 1 bis 3 Substituenten aufweisen kann, ist: eine substituierte geradkettiges oder verzweigtes C1-6-Alkylgruppe, geradkettiges oder verzweigtes C1-6-Alkenylgruppe, geradkettiges oder verzweigtes C1-6-Alkinylgruppe, C3-8-Cycloalkylgruppe, ggf. -O-substituierte geradkettiges oder verzweigtes C1-6-Alkylgruppe, Halogenatom, -NH2-Gruppe, -NH-geradkettiges oder verzweigtes C1-6-Alkylgruppe, -N-(geradkettiges oder verzweigtes C1-6-Alkyl)2-Gruppe, -C(=NH)-NH2-Gruppe, -C(=N-OH)-NH2-Gruppe, -C(=NH)-NH-OH-Gruppe, -C(=NH)-NH-C(=O)-O-geradkettiges oder verzweigtes C1-6-Alkylgruppe, -COOH-Gruppe, ggf. -C(=O)-O-substituierte geradkettiges oder verzweigtes C1-6-Alkylgruppe, ggf. -C(=O)-O-substituierte C6-14-Arylgruppe, ggf. -C(=O)-O-substituierte Heteroarylgruppe, -CN-Gruppe, -NO2-Gruppe, -OH-Gruppe, ggf. -O-CO-substituierte geradkettiges oder verzweigtes C1-6-Alkylgruppe, -O-CO-NH2-Gruppe, -O-CO-NH-geradkettiges oder verzweigtes C1-6-Alkylgruppe, -O-CO-N-(geradkettiges oder verzweigtes C1-6-Alkyl)2-Gruppe, -SH-Gruppe, -C(=O)-NH2-Gruppe, -C(=O)-NH-(geradkettiges oder verzweigtes C1-6-Alkyl)-Gruppe oder -C(=O)-N-(geradkettiges oder verzweigtes C1-6-Alkyl)2-Gruppe.
  5. Diazepanderivat oder ein Salz davon gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus 3-Hydroxy-4'-methoxy-2-{[4-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)benzoyl]amino}benzanilid, 5-Chlor-N-(5-chlor-2-pyridyl)-3-hydroxy-2-{[4-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)-benzoyl]amino}benzamid, 5-Chlor-3-hydroxy-4'-methoxy-2-{[4-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)benzoyl]amino}benzanilid und 5-Brom-N-(5-chlor-2-pyridyl)-3-hydroxy-2-{[4-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)benzoyl]amino}benzamid.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend ein Diazepanderivat oder ein Salz davon gemäß einem der vorangehenden Ansprüche als Wirkstoff.
  7. Diazepanderivat oder ein Salz davon gemäß einem der vorangehenden Ansprüche zur Verwendung als Arzneimittel.
  8. Verwendung eines Diazepanderivats oder eines Salzes davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen.
  9. Verwendung gemäß Anspruch 8, worin die thromboembolische Erkrankungen sind: eine cerebrovaskuläre Störung (wie Hirninfarkt, Hirnthrombose, Hirnembolie, transitorisch-ischämische Hirnattacke und Subarachnoidalblutung); ischämische Herzerkrankung (wie akuter oder chronischer Herzinfarkt, instabile Angina und Koronararterienthrombolyse); Lungengefäßstörung (wie Lungenthrombose und Lungenembolie); oder periphere Lungenobstruktion, tiefe Venenthrombose, Verbrauchscoagulopathiesyndrom, Thrombenbildung nach künstlicher Blutgefäßoperation oder nach Austausch künstlicher Klappen, Re-Okklusion und Re-Striktur nach Koronararterien-Bypass-Operation, Re-Okklusion und Re-Striktur nach PTCR (perkutane transluminale Koronarangioplastie)- oder PTCR (perkutane transluminale Koronarrekanalisation)-Operation oder Thrombusbildung zur Zeit der extrakorporalen Zirkulation.
  10. Verwendung eines Diazepanderivats oder eines Salzes davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prävention von Influenzavirus-Infektion.
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