DE60116655T2

DE60116655T2 - Carbamatderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung

Info

Publication number: DE60116655T2
Application number: DE60116655T
Authority: DE
Inventors: Fumio Tsukuba-shi ITOH; Hiroshi Kawanishi-shi BANNO; Masaki Ikeda-shi KAWAMURA; Shuji Osaka-shi KITAMURA
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2000-11-08
Filing date: 2001-11-08
Publication date: 2006-11-16
Anticipated expiration: 2021-11-09
Also published as: DE60116655D1; ATE315561T1; EP1340753B1; WO2002038560A1; CA2428123A1; EP1340753A1; AU2002214266A1; US20040038986A1; EP1340753A4; US7109200B2

Description

TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Carbamatderivat mit Antikoagulansaktivität, das den aktivierten Blutgerinnungsfaktor X (FXa) hemmt und als Arzneimittel brauchbar ist, ein Verfahren zu seiner Herstellung und dessen Verwendung.
STAND DER TECHNIK
Bei der Prophylaxe und/oder Behandlung eines Herzinfarkts, Hirnthrombose und dergleichen ist es wichtig, die Bildung eines Thrombus zu verhindern und verschiedene antithrombotische Mittel wie etwa Antithrombinmittel und Blutplättchenaggregationshemmer sind entwickelt worden. Nichtsdestotrotz weisen sowohl Blutplättchenaggregationshemmer als auch Antithrombinmittel hämorrhagische Nebenwirkungen und Probleme bei ihrer Sicherheit auf, da diese Mittel eine die Blutplättchenaggregation hemmende Aktivität in Kombination mit einer antikoagulativen Wirkung aufweisen. Zum anderen hemmen FXa-Hemmer spezifisch einen Gerinnungsfaktor und werden somit als Antikoagulans brauchbar angesehen.
Bis jetzt wurden Verbindungen mit FXa-Hemmwirkungen zum Beispiel in der JP-A-7 112 970, JP-A-5 208 946, WO96/16940, WO96/40679, WO96/10022, WO98/28269, WO99/37304, WO99/127 und dergleichen offenbart.
Derzeit besteht ein Bedarf nach einer Verbindung, die bei oraler Verabreichung eine stärkere FXa-Hemmaktivität als die der vorstehend angeführten Verbindungen mit einer FXa-Hemmaktivität aufweist und die in der Praxis als Arzneimittel ausgezeichnet ist.
Die EP-1 054 005 (Takeda) beschreibt einen Bereich von Verbindungen der Formel R¹-SO₂- N A N-X'-Y-X-Z wie etwa 1-[4-Benzoylcarbonylamino-1-(4-pyridyl)-4-piperidylmethyl]-4-(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)-2-piperazinon als Hemmer des aktivierten Gerinnungsfaktors X (FXa).
Die EP-1 048 652 (Mochida) beschreibt einen Bereich FXa-hemmender Verbindungen der Formel
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt ein neues Carbamatderivat bereit, das eine für FXa spezifische Hemmaktivität aufweist, bei oraler Verabreichung wirksam ist und als Arzneimittel zur Prophylaxe und/oder Behandlung einem Thrombus oder Infarkt zuschreibbaren Erkrankungen brauchbar ist.
Gemäß der Erfindung wird Folgendes bereitgestellt:

(1) eine durch die Formel
dargestellte Verbindung, worin R¹ eine 6-Halogen-2-naphthylgruppe, 7-Halogen-2H-3-benzopyranylgruppe oder 4-C_2-4-Alkenylphenyl ist, R² ein Wasserstoffatom ist, R³ Methyl, Ethyl oder Propyl ist, Z eine Pyridylgruppe ist, die unsubstituiert oder mit C_1-4-Alkyl substituiert ist, n = 1 oder 2 ist und m = 2 oder 3 bezeichnet, oder ein Salz davon;
(2) die Verbindung gemäß (1), bei der es sich um eine Verbindung handelt, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Folgenden besteht: 4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-[4-methoxycarbonylamino-1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylmethyl]-2-piperazinon, 4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-[4-ethoxycarbonylamino-1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylmethyl]-2-piperazinon, 4-(7-Chlor-2H-benzopyran-3-sulfonyl)-1-[4-methoxycarbonylamino-1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylmethyl]-2-piperazinon, 1-[4-Methoxycarbonylamino-1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl-methyl]-4-(4-vinylbenzolsulfonyl)-2-piperazinon, 1-[4-Ethoxycarbonylamino-1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylmethyl]-4-(4-vinylbenzolsulfonyl)-2-piperazinon, 1-[4-Ethoxycarbonylamino-1-(2-methyl-4-pyridyl)piperidin-4-ylmethyl]-4-(4-vinylbenzolsulfonyl)-2-piperazinon und 1-[4-Propoxycarbonylamino-1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylmethyl]-4-(4-vinylbenzolsulfonyl)-2-piperazinon oder einem Salz davon;
(3) eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung, die durch die Formel
dargestellt wird, wobei R¹ eine 6-Halogen-2-naphthylgruppe, 7-Halogen-2N-3-benzopyranylgruppe oder 4-C_2-4-Alkenylphenyl ist, R² ein Wasserstoffatom ist, R³ Methyl, Ethyl oder Propyl ist, Z eine Pyridylgruppe ist, die unsubstituiert oder mit C_1-4-Alkyl substituiert ist, n = 1 oder 2 bezeichnet und m = 2 oder 3 ist, oder ein Salz davon umfaßt;
(4) die Zusammensetzung gemäß (3), bei der es sich um ein Antikoagulans handelt;
(5) die Zusammensetzung gemäß (3), bei der es sich um einen Inhibitor des aktivierten Blutgerinnungsfaktors X handelt;
(6) die Zusammensetzung gemäß (3), bei der es sich um ein Mittel zur Prävention und/oder Behandlung von Herzinfarkt, Hirnthrombose, Phlebothrombose, thrombotischer Lungenembolie oder thrombotischer Embolie während oder nach einer Operation handelt;
(7) ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung, die durch die Formel
dargestellt wird, wobei jedes Symbol wie folgt definiert ist, oder eines Salzes davon, umfassend:
(1) Umsetzen einer Verbindung, die durch die Formel R¹SO₂Q dargestellt wird, wobei Q eine Abgangsgruppe bezeichnet und das andere Symbol wie in (1) definiert ist, oder eines Salzes davon mit einer Verbindung, die durch die Formel
dargestellt wird, wobei die Symbole wie in (1) definiert sind, oder einem Salz davon;
(2) Umsetzen einer Verbindung, die durch die Formel
dargestellt wird, wobei die Symbole wie in (1) definiert sind, oder eines Salzes davon mit einer Verbindung, die durch die Formel L¹-Z dargestellt wird, wobei L¹ eine Abgangsgruppe bezeichnet und das andere Symbol wie in Anspruch 1 definiert ist, oder einem Salz davon; oder
(3) Umsetzen einer Verbindung, die durch die Formel
dargestellt wird, wobei die Symbole wie definiert sind, oder eines Salzes davon mit einer Verbindung, die durch die Formel L²-COOR³ dargestellt wird, wobei L² eine Abgangsgruppe bezeichnet und das andere Symbol wie in (1) definiert ist, oder einem Salz davon;
(8) Verwendung der Verbindung gemäß (1) oder eines Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung der Blutgerinnung;
(9) Verwendung der Verbindung gemäß (1) oder eines Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung des aktivierten Blutgerinnungsfaktors X;
(10) Verwendung der Verbindung gemäß (1) oder eines Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention und/oder Behandlung von Herzinfarkt, Hirnthrombose, Phlebothrombose, thrombotischer Lungenembolie oder thrombotischer Embolie während oder nach einer Operation.

Ein Salz der Verbindung (I) kann zum Beispiel ein pharmazeutisch annehmbares Salz wie etwa ein Säureadditionssalz mit Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Zimtsäure, Fumarsäure, Phosphonsäure, Salzsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Sulfaminsäure, Schwefelsäure und dergleichen, ein Metallsalz mit Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium und dergleichen, ein organisches Salz mit Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, Picolin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin und dergleichen sein.
Verbindung (I) oder ein Salz davon kann zum Beispiel durch die folgenden Verfahren A bis C hergestellt werden. Jede in den folgenden Reaktionsschemata hergestellte Verbindung können insoweit ein Salz bilden, als daß es die Reaktion nicht beeinträchtigt und als derartiges Salz dienen dieselben Salze wie die der Verbindung (I).
Verfahren A
Verbindung (I) kann durch Umsetzen einer durch die Formel R¹SO₂Q [worin Q eine Abgangsgruppe bezeichnet und das andere Symbol wie vorstehend definiert ist] dargestellten Verbindung oder eines Salzes davon mit einer durch die Formel (II) dargestellten Verbindung
worin die Symbole wie vorstehend definiert sind oder einem Salz davon hergestellt werden.
In den vorstehenden Symbolen bezeichnet Q eine Abgangsgruppe. Beispiele der durch Q dargestellten Abgangsgruppe schließen ein Halogenatom (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod usw.) und eine Gruppe, die ein reaktionsfähiges Sulfonsäurederivat (z. B. Sulfonsäureanhydrid, aktives Sulfonsäureamid (z. B. 1,2,4-Triazolid, Imidazolid usw.), quaternäres Aminosulfonyl (z. B. N-Methylpyrrolidiniumsalz usw.), Bissulfonylimid (z. B. N-Phenylbissulfonylimid usw.) usw.) bildet und dergleichen ein.
Dieses Verfahren wird durch Umsetzen der Verbindung (II) oder eines Salzes davon mit einem reaktionsfähigen Sulfonsäurederivat durchgeführt und Beispiele eines Salzes der Verbindung (II) schließen ein Säureadditionssalz mit einer Säure ein, die mit der vorstehend beschriebenen Verbindung (I) ein Säureadditionssalz bildet.
Diese Sulfonierungsreaktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt und ein Lösungsmittel, das die Reaktion nicht beeinträchtigt, wird geeignet ausgewählt. Beispiele eines derartigen Lösungsmittels schließen Alkohole wie etwa Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, tert-Butanol und dergleichen, Ether wie etwa Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether, tert-Butylmethylether, Diisopropylether, Ethylenglykoldimethylether und dergleichen, Ester wie etwa Ethylformiat, Ethylacetat, n-Butylacetat und dergleichen, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan und dergleichen, Kohlenwasserstoffe wie etwa n-Hexan, Benzol, Toluol und dergleichen, Amide wie etwa Formamid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen, Ketone wie etwa Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon und dergleichen, Nitrile wie etwa Acetonitril, Propionitril und dergleichen als auch Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Hexamethylphosphoramid, Wasser und dergleichen ein. Sie können allein oder als Lösungsmittelgemisch verwendet werden.
Diese Reaktion kann nötigenfalls in Gegenwart einer Base durchgeführt werden und als derartige Base können anorganische Basen wie etwa Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat und dergleichen und tertiäre Amine wie etwa Triethylamin, Tri(n-propyl)amin, Tri(n-butyl)amin, Diisopropylethylamin, Cyclohexyldimethylamin, Pyridin, Lutidin, γ-Collidin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin und dergleichen verwendet werden.
Bei der Reaktion werden etwa 1 bis etwa 5 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 3 Mol eines reaktionsfähigen Sulfonsäurederivats auf 1 Mol Verbindung (II) verwendet.
Die Reaktionstemperatur ist etwa –80°C bis etwa 100°C, vorzugsweise etwa –50°C bis etwa 80°C.
Die Reaktionszeit schwankt in Abhängigkeit von der Art der Verbindung (II) oder dem reaktionsfähigen Sulfonsäurederivat, der Art des Lösungsmittels, der Reaktionstemperatur und dergleichen, ist aber üblicherweise etwa 1 Minute bis etwa 72 Stunden, vorzugsweise etwa 15 Minuten bis etwa 24 Stunden.
Verfahren B
Verbindung (I) oder ein Salz davon kann durch Umsetzen einer durch Formel (III) dargestellten Verbindung (III)
worin die Symbole wie vorstehend definiert sind oder eines Salzes davon mit einer durch die Formel L¹-Z [worin die Symbole wie vorstehend definiert sind] dargestellten Verbindung oder einem Salz davon hergestellt werden.
In der vorstehend angeführten Formel bezeichnet die durch L¹ dargestellte Abgangsgruppe ein Halogenatom, eine durch die Formel R⁷-SO₂-O- dargestellte Gruppe (worin R⁷ eine gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituierte Niederalkylgruppe oder eine Phenylgruppe mit gegebenenfalls einem Substituenten bezeichnet) oder eine zur Kreuzkupplung befähigte Atomgruppe, zum Beispiel eine über Bor, Zinn, Magnesium oder dergleichen gebundene Gruppe.
In der vorstehend angeführten Formel schließen Beispiele der durch R⁷ dargestellten Niederalkylgruppe eine C_1-6-Alkylgruppe wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl usw. ein und unter anderem sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl usw. bevorzugt. Beispiele des Halogenatoms schließen Fluor, Chlor, Brom, Iod und dergleichen ein und diese Halogenatome können 1 bis 9 mal, vorzugsweise 1 bis 5 mal in jeder (allen) möglichen Stellungen) auftreten.
In der vorstehend angeführten Formel schließen Beispiele des Substituenten für die durch R⁷ dargestellten Phenylgruppe mit gegebenenfalls einem Substituenten eine Niederalkylgruppe (z. B. eine C_1-6-Alkylgruppe wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl usw.), eine Niederalkoxygruppe (z. B. eine C_1-6-Alkoxygruppe wie etwa Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy usw.), ein Halogenatom (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod usw.), eine Nitrogruppe, eine Cyangruppe, eine Carboxygruppe usw. ein.
Diese Reaktion wird üblicherweise in Gegenwart einer Base durchgeführt. Als derartige Base können vorzugsweise zum Beispiel anorganische Basen wie etwa ein Alkalimetallhydrid, z. B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid usw., ein Alkalimetallhydroxid, z. B. Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid usw., ein Erdalkalimetallhydroxid, z. B. Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid usw., ein Alkalimetallcarbonat, z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat usw., ein Alkalimetallbicarbonat, z. B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat usw., Alkalimetallsalze einer organischen Säure wie etwa ein Alkalimetallacetat, z. B. Natriumacetat, Kaliumacetat usw., ein Alkalimetallalkoxid wie etwa Natriummethylat, Kalium-tertbutoxid usw., organische Basen wie etwa Trimethylamin, Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, Picolin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen usw., Lithiumsalze wie etwa Methyllithium, n-Butyllithium, sec-Butyllithium, tert-Butyllithium usw., Lithiumamide wie etwa Lithiumdiisopropylamid usw. und dergleichen verwendet werden.
Diese Reaktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als derartiges Lösungsmittel werden die für Verfahren A beschriebenen Lösungsmittel als solche verwendet.
Bei der Reaktion werden etwa 0,8 bis 10 Mol, vorzugsweise etwa 0,9 bis 5 Mol der Verbindung L¹-Z und etwa 1 bis etwa 100 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 20 Mol der Base auf 1 Mol Verbindung (III) verwendet.
Die Reaktionstemperatur ist etwa –10°C bis etwa 250°C, vorzugsweise etwa –5°C bis etwa 200°C.
Die Reaktionszeit schwankt in Abhängigkeit von der Art der Verbindung (III), der Verbindung L¹-Z, der Base oder dem Lösungsmittel, der Reaktionstemperatur und dergleichen, ist aber üblicherweise etwa 1 Minute bis etwa 200 Stunden, vorzugsweise etwa 5 Minuten bis etwa 100 Stunden.
Diese Reaktion kann nötigenfalls durch Verwenden eines Metallkatalysators beschleunigt werden. Als derartiger Metallkatalysator kann zum Beispiel eine Palladiumverbindung [z. B. Palladiumacetat, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, Bis(triphenylphosphin)palladiumchlorid, Dichlorbis(triethylphosphin)palladium, Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium-2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl usw.], eine Nickelverbindung [z. B. Tetrakis(triphenylphosphin)nickel, Bis(triethylphosphin)nickelchlorid, Bis(triphenylphosphin)nickelchlorid usw.], eine Rhodiumverbindung [z. B. Tri(triphenylphosphin)rhodiumchlorid usw.] und dergleichen verwendet werden; unter anderem ist eine Palladiumverbindung bevorzugt. Die zu verwendende Menge dieser Katalysatoren ist etwa 10 bis 0,000001 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 0,001 Mol auf 1 Mol Verbindung (III).
Weiter kann diese Reaktion in einem verschlossenen Rohr durchgeführt werden.
Verfahren C
Verbindung (I) oder ein Salz davon kann durch Umsetzen einer durch die Formel (IV) dargestellten Verbindung (IV)
worin die Symbole wie vorstehend definiert sind oder eines Salzes davon mit einer durch die Formel L²-COOR³ dargestellten Verbindung, worin die Symbole wie vorstehend definiert sind oder einem Salz davon hergestellt werden.
In der vorstehend angeführten Formel bezeichnet die durch L² dargestellte Abgangsgruppe ein Halogenatom, eine Phenoxygruppe mit gegebenenfalls einem Substituenten, eine gegebenenfalls substituierte Nieder-(C_1-6)-alkoxygruppe, eine Cyangruppe, eine Imidazolylgruppe mit einem Substituenten oder eine Imidazoliumgruppe.
Diese Reaktion wird üblicherweise in Gegenwart einer Base durchgeführt. Als derartige Base werden die für Verfahren B beschriebenen Basen als solche verwendet.
Diese Reaktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als derartige Lösungsmittel werden die für Verfahren A beschriebenen Lösungsmittel als solche verwendet.
Bei der Reaktion werden etwa 0,8 bis 10 Mol, vorzugsweise etwa 0,9 bis 5 Mol der Verbindung L²-COOR³ und etwa 1 bis etwa 100 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 20 Mol der Base je Mol Verbindung (IV) verwendet.
Die Reaktionstemperatur ist etwa –10°C bis etwa 250°C, vorzugsweise etwa –5°C bis etwa 200°C.
Die Reaktionszeit schwankt in Abhängigkeit von der Art der Verbindung (IV), der Verbindung L²-COOR³, der Base oder dem Lösungsmittel, der Reaktionstemperatur und dergleichen und ist üblicherweise etwa 1 Minute bis etwa 200 Stunden, vorzugsweise etwa 5 Minuten bis etwa 100 Stunden.
Die Ausgangsverbindungen (II), (II) und (IV), die bei den vorstehend angeführten Herstellungsverfahren A bis C verwendet werden, können zum Beispiel durch ein an sich bekanntes Verfahren oder ein ähnliches Verfahren wie nachstehend dargestellt hergestellt werden.
Verfahren D
Eine durch die Formel (V) dargestellte Verbindung (V)
worin P¹ eine Schutzgruppe für die Aminogruppe bezeichnet und R⁴ eine gegebenenfalls substituierte Nieder-(C_1-6)-alkylgruppe bezeichnet oder ein Salz davon wird einer Reduktionsreaktion zum Herstellen einer durch die Formel (VI) dargestellten Verbindung (VI):
worin die Symbole wie vorstehend definiert sind, oder eines Salzes davon oder einer durch die Formel (VII) dargestellten Verbindung (VII)
worin die Symbole wie vorstehend definiert sind, oder eines Salzes davon unterzogen.
In den vorstehend angeführten Formeln (V), (VI) und (VII) kann als durch P¹ dargestellte Schutzgruppe für die Aminogruppe zum Beispiel eine Formylgruppe, eine C_1-6-Alkylcarbonylgruppe (z. B. Acetyl, Ethylcarbonyl usw.), eine C_1-6-Alkylsulfonylgruppe, tert-Butyloxycarbonylgruppe, Benzyloxycarbonylgruppe, Allyloxycarbonylgruppe, Fluorenylmethyloxycarbonylgruppe, eine Arylcarbonylgruppe (z. B. Phenylcarbonyl, Naphthylcarbonyl usw.), eine Arylsulfonylgruppe (z. B. Phenylsulfonyl, Naphthylsulfonyl usw.), eine C_1-6-Alkyloxycarbonylgruppe (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl usw.), eine C_7-10-Aralkylcarbonylgruppe (z. B. Benzylcarbonyl usw.), Methylgruppe, eine Aralkylgruppe (z. B. Benzyl, Diphenylmethyl, Tritylgruppe usw.) und dergleichen verwendet werden. Diese Gruppen können mit 1 bis 3 Halogenatom(en) (z. B. Fluor, Chlor, Brom usw.), Nitrogruppe(n) und dergleichen substituiert sein.
Wenn Verbindung (V) oder ein Salz davon bei dieser Reaktion der Reduktionsreaktion zum Herstellen von Verbindung (VI) unterzogen wird, wird als Reduktionsmittel Lithiumaluminiumhydrid, Trimethoxylithiumaluminiumhydrid, Tritert-butoxylithiumaluminiumhydrid, Natriumaluminiumhydrid, Natriumtriethoxya luminiumhydrid, Natriumborhydrid/Cobaltchlorid und dergleichen vorzugsweise verwendet. Wahlweise kann ein katalytisches Reduktionsverfahren unter Verwenden eines Katalysators angewendet werden. Die Reaktion wird unter einer Wasserstoffatmosphäre unter Verwenden eines Katalysators wie etwa Palladiumkatalysators, z. B. Palladiumschwarz, Palladiumkohle, Palladium-Kieselgel, Palladium-Bariumsulfat und dergleichen, eines Platinkatalysators, z. B. Platinoxid, Platinkohle, Platinschwarz und dergleichen, eines Rhodiumkatalysators, z. B. Rhodiumkohle, Rhodium-Aluminiumoxid und dergleichen, eines Rutheniumkatalysators, z. B. Rutheniumoxid, Rutheniumkohle und dergleichen, Raneynickel oder dergleichen durchgeführt. Die zu verwendende Katalysatormenge ist etwa 0,0001 bis etwa 2 Mol, vorzugsweise etwa 0,001 bis etwa 1 Mol auf 1 Mol Verbindung (V). Außerdem wird diese katalytische Reduktionsreaktion im allgemeinen unter Normaldruck durchgeführt, obschon sie nötigenfalls auch unter Druck durchgeführt werden kann. Ein derartiger Druck ist üblicherweise etwa 1 bis etwa 150 atm, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 100 atm.
Diese Reaktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt und ein Lösungsmittel, das die Reaktion nicht beeinträchtigt, wird geeignet ausgewählt. Als derartiges Lösungsmittel können Alkohole wie etwa Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, tert-Butanol und dergleichen, Ether wie etwa Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether, tert-Butylmethylether, Diisopropylether, Ethylenglykoldimethylether und dergleichen, Ester wie etwa Ethylformiat, Ethylacetat, n-Butylacetat und dergleichen, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Trichlen, 1,2-Dichlorethan und dergleichen, Kohlenwasserstoffe wie etwa n-Hexan, Benzol, Toluol und dergleichen, Amide wie etwa Formamid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen, organische Säuren wie etwa Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure und dergleichen, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Hexamethylphosphoramid und dergleichen verwendet werden. Sie können allein oder als Lösungsmittelgemisch daraus verwendet werden.
Wahlweise kann diese Reaktion nötigenfalls in Gegenwart einer Säure durchgeführt werden und als derartige Säure werden Mineralsäuren wie etwa Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure und dergleichen, Sulfonsäuren wie etwa Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Camphersulfonsäure und dergleichen und organische Säuren wie etwa Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure und dergleichen verwendet. Wenn Raneynickel verwendet wird, sind in vielen Fällen Amine wie etwa Ammoniak vorhanden. Die zu verwendende Menge dieser Säuren ist etwa 0,01 bis etwa 20 Mol, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 10 Mol auf 1 Mol Verbindung (V).
Die Reaktionstemperatur ist etwa –78°C bis etwa 150°C, vorzugsweise etwa –30°C bis etwa 100°C.
Die Reaktionszeit schwankt in Abhängigkeit von Verbindung (V), dem Lösungsmittel und der Reaktionstemperatur und ist üblicherweise etwa 10 Minuten bis 72 Stunden, vorzugsweise etwa 15 Minuten bis etwa 48 Stunden.
Wenn bei dieser Reaktion Verbindung (V) oder ein Salz davon der Reduktion zum Herstellen der Carbonylverbindung (VII) unterzogen wird, wird das durch Verwenden eines Reduktionsmittels in Gegenwart von Säure erhaltene Iminiumsalz durch Wasser hydrolysiert. Bei dieser Reduktion kann zum Beispiel eine Reaktion unter Verwenden von Ameisensäure und Raneynickel angewendet werden. Die zu verwendende Katalysatormenge ist etwa 0,01 bis etwa 20 Mol, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 10 Mol auf 1 Mol Verbindung (V).
Diese Reaktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt und ein Lösungsmittel, das die Reaktion nicht beeinträchtigt, wird geeignet ausgewählt, Als derartiges Lösungsmittel können Alkohole wie etwa Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, tert-Butanol und dergleichen, Ether wie etwa Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether, tert-Butylmethylether, Diisopropylether, Ethylenglykoldimethylether und dergleichen, Ester wie etwa Ethylformiat, Ethylacetat, n-Butylacetat und dergleichen, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Trichlen, 1,2-Dichlorethan und dergleichen, Kohlenwasserstoffe wie etwa n-Hexan, Benzol, Toluol und dergleichen, Amide wie etwa Formamid, N,N-Dimethylformamid, N,N- chen, Amide wie etwa Formamid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen, organische Säuren wie etwa Trifluoressigsäure und dergleichen, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Hexamethylphosphoramid und dergleichen verwendet werden. Sie können allein oder als Lösungsmittelgemisch daraus verwendet werden.
Wahlweise kann diese Reaktion nötigenfalls in Gegenwart einer Säure durchgeführt werden und als derartige Säure werden Mineralsäuren wie etwa Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure und dergleichen, Sulfonsäuren wie etwa Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Camphersulfonsäure und dergleichen und organische Säuren wie etwa Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure und dergleichen verwendet. Die zu verwendende Menge dieser Säuren ist etwa 0,01 bis etwa 20 Mol, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 10 Mol auf 1 Mol Verbindung (V).
Die Reaktionstemperatur ist etwa –30°C bis etwa 150°C, vorzugsweise etwa 0°C bis etwa 120°C.
Die Reaktionszeit schwankt in Abhängigkeit von Verbindung (V), dem Lösungsmittel und der Reaktionstemperatur und ist üblicherweise etwa 10 Minuten bis 72 Stunden, vorzugsweise etwa 15 Minuten bis etwa 48 Stunden.
Verfahren E
Eine durch die Formel (X) dargestellte Verbindung (X)
worin die Symbole wie vorstehend definiert sind, oder ein Salz davon kann durch Unterziehen einer durch die Formel (VI) dargestellten Verbindung (VI)
worin die Symbole wie vorstehend definiert sind, oder eines Salzes davon und einer durch die Formel (VIII) dargestellten Verbindung (VIII)
worin P² eine Schutzgruppe für die Aminogruppe bezeichnet, oder eines Salzes davon einer reduktiven Aminierungsreaktion oder Unterziehen einer durch die Formel (VII) dargestellten Verbindung (VII)
worin die Symbole wie vorstehend definiert sind, oder eines Salzes davon und einer durch die Formel (IX) dargestellten Verbindung:
worin P² eine Schutzgruppe für die Aminogruppe bezeichnet, oder eines Salzes davon einer reduktiven Aminierungsreaktion hergestellt werden.
In den vorstehend angeführten Formeln (VIII), (IX) und (X) kann als durch P² dargestellte Schutzgruppe für die Aminogruppe zum Beispiel eine Formylgruppe, eine C_1-6-Alkylcarbonylgruppe (z. B. Acetyl, Ethylcarbonyl usw.), eine C_1-6-Alkylsulfonylgruppe, tert-Butyloxycarbonylgruppe, Benzyloxycarbonylgruppe, Allyloxycarbonylgruppe, Fluorenylmethyloxycarbonylgruppe, eine Arylcarbonylgruppe (z. B. Phenylcarbonyl, Naphthylcarbonyl usw.), eine Arylsulfonylgruppe (z. B. Phenylsulfonyl, Naphthylsulfonyl usw.), eine C_1-6-Alkyloxycarbonylgruppe (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl usw.), eine C_7-10-Aralkylcarbonylgruppe (z. B. Benzylcarbonyl usw.), Methylgruppe, eine Aralkylgruppe (z. B. Benzyl, Diphenylmethyl, Tritylgruppe usw.) und dergleichen verwendet werden. Diese Gruppen können mit 1 bis 3 Halogenatomen (z. B. Fluor, Chlor, Brom usw.), Nitrogruppe(n) und dergleichen substituiert sein.
Als bei dieser reduktiven Aminierungsreaktion zu verwendendes Reduktionsmittel werden vorzugsweise Metallhydridkomplexverbindungen wie etwa Lithiumaluminiumhydrid, Trimethoxylithiumaluminiumhydrid, Tri-tert-butoxylithiumaluminiumhydrid, Natriumaluminiumhydrid, Natriumtriethoxyaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Natriumtrimethoxyborhydrid, Natriumcyanborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid, Lithiumborhydrid, Lithiumcyanborhydrid und Lithiumtriethylborhydrid und dergleichen verwendet und Triethylsilan wird bevorzugt verwendet. Wahlweise kann auch ein katalytisches Reduktionsverfahren unter Verwenden eines Katalysators angewendet werden. Die Reaktion wird unter einer Wasserstoffatmosphäre unter Verwenden eines Katalysators wie etwa eines Palladiumkatalysators, z. B. Palladiumschwarz, Palladiumkohle, Palladium-Kieselgel, Palladium-Bariumsulfat und dergleichen, eines Platinkatalysators, z. B. Platinoxid, Platinkohle, Platinschwarz und dergleichen, eines Rhodiumkatalysators, z. B. Rhodiumkohle, Rhodium-Aluminiumoxid und dergleichen, eines Rutheniumkatalysators, z. B. Rutheniumoxid, Rutheniumkohle und dergleichen, Raneynickel und dergleichen durchgeführt. Die Katalysatormenge ist etwa 0,0001 bis etwa 2 Mol, vorzugsweise etwa 0,001 bis etwa 1 Mol auf 1 Mol Verbindung (VI) oder Verbindung (VII). Außerdem wird diese katalytische Reduktionsreaktion im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt, obschon sie nötigenfalls auch unter Druck durchgeführt werden kann. Ein derartiger Druck ist üblicherweise etwa 1 bis etwa 150 atm, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 100 atm.
Diese Reaktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt und ein Lösungsmittel, das die Reaktion nicht beeinträchtigt, wird geeignet ausgewählt. Als derartiges Lösungsmittel können Alkohole wie etwa Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, tert-Butanol und dergleichen, Ether wie etwa Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether, tert-Butylmethylether, Diisopropylether, Ethylenglykoldimethylether und dergleichen, Ester wie etwa Ethylformiat, Ethylacetat, n-Butylacetat und dergleichen, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie acetat, n-Butylacetat und dergleichen, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Trichlen, 1,2-Dichlorethan und dergleichen, Kohlenwasserstoffe wie etwa n-Hexan, Benzol, Toluol und dergleichen, Amide wie etwa Formamid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen, organische Säuren wie etwa Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure und dergleichen, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Hexamethylphosphoramid und dergleichen verwendet werden. Sie werden allein oder als Lösungsmittelgemisch daraus verwendet.
Wahlweise kann diese Reaktion nötigenfalls in Gegenwart einer Säure durchgeführt werden und als derartige Säure werden Mineralsäuren wie etwa Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure und dergleichen, Sulfonsäuren wie etwa Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Camphersulfonsäure und dergleichen und organische Säuren wie etwa Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure und dergleichen verwendet. Die zu verwendende Menge dieser Säuren ist etwa 0,01 bis etwa 20 Mol, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 10 Mol auf 1 Mol Verbindung (VI) oder Verbindung (VII).
Die Reaktionstemperatur ist etwa –30°C bis etwa 150°C, vorzugsweise etwa –10°C bis 120°C.
Die Reaktionszeit schwankt in Abhängigkeit von den Verbindungen (VI) bis (IX), dem Lösungsmittel und der Reaktionstemperatur und ist üblicherweise etwa 10 Minuten bis etwa 72 Stunden, vorzugsweise etwa 15 Minuten bis etwa 48 Stunden.
Verfahren F
Eine Verbindung (XII) der Formel (XII)
worin die Symbole wie vorstehend definiert sind oder ein Salz davon kann durch Unterziehen einer durch die Formel (X) dargestellten Verbindung (X):
worin die Symbole wie vorstehend definiert sind oder eines Salzes davon und einer durch die Formel (XI) dargestellten Verbindung (XI):
worin L³ und L⁴ eine Abgangsgruppe bezeichnen, oder eines Salzes davon einer Amidierungsreaktion, gefolgt vom Unterziehen einer Cyclisierungsreaktion hergestellt werden.
In der vorstehenden Formel (XI) bezeichnet die durch L³ dargestellte Abgangsgruppe ein Halogenatom, eine durch die Formel R⁸-SO₂-O- dargestellte Gruppe (worin R⁸ eine gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituierte Niederalkylgruppe oder eine Phenylgruppe mit gegebenenfalls einem Substituenten (z. B. dieselbe Gruppe wie die durch R⁷ dargestellte, gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituierte Niederalkylgruppe oder die Phenylgruppe mit gegebenenfalls einem Substituenten) bezeichnet) oder dergleichen. Außerdem stellt ein durch COL⁴ in Verbindung (XI) dargestellter Teil eine freie Säure oder ein Salz davon (anorganisches Salz, organisches Salz usw.) oder ein reaktionsfähiges Derivat davon (z. B. Säurehalogenid, Ester, Säureazid, Säureanhydrid, gemischtes Säureanhydrid, aktives Amid, aktiver Ester, aktiver Thioester usw.) dar.
Beispiele eines Salzes der Verbindung (X) schließen Säureadditionssalze mit den vorstehend angeführten Säuren ein, die mit Verbindung (I) ein Säureadditionssalz bilden.
Als bei Verbindung (XI) verwendetes anorganisches Salz werden Alkalimetallsalze (z. B. Natriumsalz, Kaliumsalz usw.), Erdalkalimetallsalze (z. B. Calciumsalz usw.) und dergleichen verwendet und als organisches Salz werden zum Beispiel ein Trimethylaminsalz, Triethylaminsalz, tert-Butyldimethylaminsalz, Dibenzylmethylaminsalz, Benzyldimethylaminsalz, N,N-Dimethylanilinsalz, Pyridinsalz, Chinolinsalz und dergleichen verwendet. Außerdem schließen Beispiele eines Säurehalogenids ein Säurechlorid, Säurebromid und dergleichen ein, schließen Beispiele des Esters Niederalkylester wie etwa die mit Methyl, Ethyl und dergleichen ein, schließen Beispiele des gemischten Säureanhydrids ein gemischtes Anhydrid einer Mono-C_1-4-alkylkohlensäure (z. B. gemischtes Säureanhydrid der freien Säure (XI) mit Monomethylkohlensäure, Monoethylkohlensäure, Monoisopropylkohlensäure, Monoisobutylkohlensäure, Mono-tert-butylkohlensäure, Monobenzylkohlensäure, Mono(p-nitrobenzyl)kohlensäure, Monoallylkohlensäure usw.), gemischtes aliphatisches C_1-6-Kohlensäureanhydrid (z. B. gemischtes Säureanhydrid der freien Säure (XI) mit Essigsäure, Cyanessigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Pivalinsäure, Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure, Acetessigsäure usw.), gemischtes aromatisches C_7-11-Carbonsäureanhydrid (z. B. gemischtes Säureanhydrid der freien Säure (XI) mit Benzoesäure, p-Tolusäure, p-Chlorbenzoesäure usw.), gemischtes organisches Sulfonsäureanhydrid (gemischtes Säureanhydrid mit Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure usw.) und dergleichen ein und Beispiele des aktiven Amids schließen ein Amid mit einer stickstoffhaltigen heterocyclischen Verbindung (z. B. Säureamid der freien Säure (XI) mit Pyrazol, Imidazol, Benzotriazol oder dergleichen ein und diese stickstoffhaltigen heterocyclischen Verbindungen können mit C_1-6-Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl usw.), C_1-6-Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert-Butoxy usw.), Halogenatom (z. B. Fluor, Chlor, Brom usw.), Oxo, Thioxo, C_1-6-Alkylthio (z. B. Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Butylthio usw.) oder dergleichen) und dergleichen substituiert sein.
Beispiele des aktiven Esters schließen außer einem organischen Phosphorsäureester (z. B. Diethoxyphosphorsäureester, Diphenoxyphosphorsäureester usw.) p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Cyanmethylester, Pentachlorphenylester, N-Hydroxysuccinimidester, N-Hydroxyphthalimidester, 1- Hydroxybenzotriazolester, 6-Chlor-1-hydroxybenzotriazolester, 1-Hydroxy-1H-2-pyridonester und dergleichen ein. Beispiele des aktiven Thioesters schließen Ester mit aromatischen, heterocyclischen Thiolverbindungen [diese heterocyclischen Ringe können mit C_1-6-Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl usw.), C_1-6-Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert-Butoxy usw.), Halogenatom (z. B. Fluor, Chlor, Brom usw.), C_1-6-Alkylthio (z. B. Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Butylthio usw.) oder dergleichen substituiert sein] [z. B. 2-Pyridylthiolester, 2-Benzothiazolylthiolester] und dergleichen ein.
Diese Reaktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel, nötigenfalls in Gegenwart einer Base oder eines Kondensationsmittels (z. B. Carbodiimide (DCC, WSC, DIC usw.) oder eines Phosphorsäurederivats (z. B. Diethylcyanphosphat, DPPA, BOP-CI usw.) usw. durchgeführt. Als derartiges Lösungsmittel und Base werden bei dem vorstehend angeführten Verfahren A beschriebene Lösungsmittel und Basen als solche verwendet.
Bei dieser Reaktion werden etwa 1 bis etwa 5 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 2 Mol einer Base auf 1 Mol Verbindung (X) verwendet.
Die Reaktionstemperatur ist etwa –50°C bis etwa 150°C, vorzugsweise etwa –20°C bis etwa 100°C.
Die Reaktionszeit schwankt in Abhängigkeit von Verbindung (X) oder (XI), dem Lösungsmittel und der Base, der Reaktionstemperatur und dergleichen und ist üblicherweise etwa 1 Minute bis etwa 100 Stunden, vorzugsweise etwa 15 Minuten bis etwa 48 Stunden.
Die nach der Amidierungsreaktion durchzuführende intramolekulare Cyclisierungsreaktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base durchgeführt und als derartiges Lösungsmittel und Base werden bei dem vorstehend angeführten Verfahren A beschriebene Lösungsmittel und Basen als solche verwendet.
Bei der Reaktion werden etwa 1 bis etwa 5 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 2 Mol einer Base auf 1 Mol einer Amidverbindung verwendet.
Die Reaktionstemperatur ist etwa –50°C bis etwa 100°C, vorzugsweise etwa –20°C bis etwa 50°C.
Die Reaktionszeit schwankt in Abhängigkeit von der Amidverbindung, dem Lösungsmittel und der Base, der Reaktionstemperatur und dergleichen und ist üblicherweise etwa 1 Minute bis etwa 100 Stunden, vorzugsweise etwa 15 Minuten bis etwa 48 Stunden.
Verfahren G
Eine Estergruppe einer durch die Formel (XII) dargestellten Verbindung (XII)
worin die Symbole wie vorstehend definiert sind, oder eines Salzes davon kann unter Herstellen der durch die Formel (XIII) dargestellten Verbindung (XIII)
worin die Symbole wie vorstehend definiert sind, oder eines Salzes davon hydrolysiert werden.
Dieses Verfahren ist eine Esterhydrolysereaktion und wird durch geeignetes Anwenden einer Hydrolyse mit einer Säure oder einer Alkali, Hydrogenolyse oder eines Verfahrens unter Verwenden eines Metallkatalysators wie etwa Palladium in Abhängigkeit von R⁴ in Verbindung (XII) durchgeführt.
Als bei dieser Esterhydrolysereaktion zu verwendende Alkali werden vorzugsweise Alkalimetallhydroxide wie etwa Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid, Calciumhydroxid und dergleichen verwendet. Außerdem werden als bei dieser Esterhydrolysereaktion verwendete Säure vorzugsweise zum Beispiel Mineralsäuren wie etwa Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure und dergleichen, Sulfonsäuren wie etwa Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Camphersulfonsäure und dergleichen, organische Säuren wie etwa Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure und dergleichen verwendet. Wahlweise kann auch ein katalytisches Reduktionsverfahren unter Verwenden eines Katalysators unter einer Wasserstoffatmosphäre angewendet werden. Die Reaktion wird unter einer Wasserstoffatmosphäre unter Verwenden eines Katalysators wie etwa eines Palladiumkatalysators, z. B. Palladiumschwarz, Palladiumkohle, Palladium-Kieselgel, Palladium-Bariumsulfat und dergleichen, eines Platinkatalysators, z. B. Platinoxid, Platinkohle, Platinschwarz und dergleichen, eines Rhodiumkatalysators, z. B. Rhodiumkohle, Rhodium-Aluminiumoxid und dergleichen, eines Rutheniumkatalysators, z. B. Rutheniumoxid, Rutheniumkohle und dergleichen, Raneynickel oder dergleichen durchgeführt. Die zu verwendende Katalysatormenge ist etwa 0,0001 bis etwa 2 Mol, vorzugsweise etwa 0,001 bis etwa 1 Mol auf 1 Mol Verbindung (XII). Außerdem wird diese katalytische Reduktionsreaktion im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt, obschon sie nötigenfalls unter Druck durchgeführt werden kann. Ein derartiger Druck ist üblicherweise etwa 1 bis 150 atm, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 100 atm. Außerdem kann im Fall eines Allylesters dieser durch Verwenden eines Palladiumkatalysators in eine Carbonsäure oder ein Salz davon umgewandelt werden.
Diese Reaktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt und ein Lösungsmittel, das die Reaktion nicht beeinträchtigt, wird geeignet ausgewählt. Als derartiges Lösungsmittel kann zum Beispiel Wasser, Alkohole wie etwa Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, tert-Butanol und dergleichen, Ether wie etwa Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether, tert-Butylmethylether, Diisopropylether, Ethylenglykoldimethylether und dergleichen, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Trichlen, 1,2-Di chlorethan und dergleichen, Kohlenwasserstoffe wie etwa n-Hexan, Benzol, Toluol und dergleichen, Amide wie etwa Formamid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Hexamethylphosphorsäureamid und dergleichen verwendet werden. Sie werden allein oder als Lösungsmittelgemisch daraus verwendet.
Die Reaktionstemperatur ist etwa –30°C bis etwa 150°C, vorzugsweise etwa –10°C bis etwa 120°C.
Die Reaktionszeit schwankt in Abhängigkeit von Verbindung (XII), dem Lösungsmittel und der Reaktionstemperatur und ist üblicherweise etwa 10 Minuten bis etwa 72 Stunden, vorzugsweise etwa 15 Minuten bis etwa 48 Stunden.
Verfahren H
Die durch die Formel (XIV) dargestellte Verbindung (XIV)
worin die Symbole wie vorstehend definiert sind, oder ein Salz davon kann durch Umwandeln einer durch die Formel (XIII) dargestellten Verbindung (XIII)
worin die Symbole wie vorstehend definiert sind, oder eines Salzes davon in ein Säureazid, gefolgt von einer thermischen Umlagerungsreaktion unter Erhalten eines Isocyanats, das mit Alkoholen umgesetzt wird, hergestellt werden.
Als bei Verbindung (XIII) verwendetes anorganisches Salz werden Alkalimetallsalze (z. B. Natriumsalz, Kaliumsalz usw.), Erdalkalimetallsalze (z. B. Calciumsalz usw.) und dergleichen verwendet. Als organisches Salz werden zum Beispiel ein Trimethylaminsalz, Triethylaminsalz, tert-Butyldimethylaminsalz, Dibenzylmethylaminsalz, Benzyldimethylaminsalz, N,N-Dimethylanilinsalz, Pyridinsalz, Chinolinsalz und dergleichen verwendet.
Verbindung (XIII) kann direkt aus einer freien Säure oder einem Salz davon durch Umsetzen mit DPPA in Gegenwart einer Base in ein Säureazid umgewandelt werden. Wahlweise kann Verbindung (XIII) aus einer Säure oder einem Salz durch ihr Umwandeln in ein reaktionsfähiges Derivat der Carbonsäure und Umsetzen des Derivats mit einem Azidierungsmittel wie etwa Natriumazid in Gegenwart einer Base indirekt in ein Säureazid umgewandelt werden. Beispiele eines derartigen reaktionsfähigen Derivats der Carbonsäure schließen ein Säurehalogenid (z. B. Säurechlorid, Säurebromid usw.), gemischtes Säureanhydrid [gemischtes Säureanhydrid mit einer Mono-C_1-4-alkylkohlensäure (z. B. gemischtes Anhydrid der freien Säure (XIII) mit Monomethylkohlensäure, Monoethylkohlensäure, Monoisopropylkohlensäure, Monoisobutylkohlensäure, Mono-t-butylkohlensäure, Monobenzylkohlensäure, Mono(p-nitrobenzyl)kohlensäure, Monoallylkohlensäure usw.), gemischtes Säureanhydrid mit einer aliphatischen C_1-6-Carbonsäure (z. B. gemischtes Anhydrid der freien Säure (XIII) mit Essigsäure, Cyanessigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Pivalinsäure, Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure, Acetessigsäure usw.), gemischtes Säureanhydrid einer aromatischen C_7-11-Carbonsäure (z. B. gemischtes Anhydrid der freien Säure (XIII) mit Benzoesäure, p-Tolusäure, p-Chlorbenzoesäure usw.), gemischtes Säureanhydrid mit einer organischen Sulfonsäure (z. B. gemischtes Anhydrid mit Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure usw.) usw.], aktives Amid [Amid mit einer stickstoffhaltigen heterocyclischen Verbindung (z. B. ein Säureamid der freien Säure (XIII) mit Pyrazol, Imidazol, Benzotriazol usw.), wobei diese stickstoffhaltigen heterocyclischen Verbindungen mit C_1-6-Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl usw.), C_1-6-Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert-Butoxy usw.), einem Halogenatom (z. B. Fluor, Chlor, Brom usw.), Oxo, Thioxo, C_1-6-Alkylthio (z. B. Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Butylthio usw.) usw. substituiert sein können) usw.], aktiven Ester [z. B. außer einem organischen Phosphorsäureester (z. B. Dieth oxyphosphorsäureester, Diphenoxyphosphorsäureester usw.), p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Cyanmethylester, Pentachlorphenylester, N-Hydroxysuccinimidester, N-Hydroxyphthalimidester, 1-Hydroxybenzotriazolester, 6-Chlor-1-hydroxybenzotriazolester, 1-Hydroxy-1H-2-pyridonester usw.] und aktiven Thioester [Ester mit einer aromatischen heterocyclischen Thiolverbindung [diese heterocyclischen Ringe können mit C_1-6-Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl usw.), C_1-6-Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert-Butoxy usw.), einem Halogenatom (z. B. Fluor, Chlor, Brom usw.), C_1-6-Alkylthio (z. B. Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Butylthio usw.) usw. substituiert sein] [z. B. 2-Pyridylthiolester, 2-Benzothiazolylthiolester] usw.] ein.
Diese Säureazidierungsreaktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel und nötigenfalls in Gegenwart einer Base oder eines Kondensationsmittels (z. B. Carbodiimide (DCC, WSC, DIC usw.), ein Phosphorsäurederivat (z. B. Diethylcyanphosphat, DPPA, BOP-CI usw.) usw.) durchgeführt. Als derartiges Lösungsmittel und Base werden bei dem vorstehend angeführten Verfahren A beschriebene Lösungsmittel und Basen als solche verwendet.
Bei der Reaktion werden etwa 1 bis 5 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 2 Mol eines Azidierungsmittels auf 1 Mol Verbindung (XIII) verwendet.
Die Reaktionstemperatur ist etwa –50°C bis etwa 150°C, vorzugsweise etwa –20°C bis etwa 100°C.
Die Reaktionszeit schwankt in Abhängigkeit von Verbindung (XIII), dem Lösungsmittel und der Base, der Reaktionstemperatur und dergleichen und ist üblicherweise etwa 1 Minute bis etwa 100 Stunden, vorzugsweise etwa 15 Minuten bis etwa 48 Stunden.
Die nach der Säureazidierungsreaktion durchzuführende Umlagerungsreaktion in das Isocyanat wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt und als derartiges Lösungsmittel können bei dem vorstehend angeführten Verfahren A beschriebene Lösungsmittel und Basen verwendet werden. Außerdem kann durch Zufügen eines entsprechenden Alkohols als Lösungsmittel oder eines Reagenzes während dieser Umlagerungsreaktion in das Isocyanat die Carbamatverbindung (XIV) ohne Isolieren des Isocyanats hergestellt werden.
Diese Carbaminierungsreaktion wird in vielen Fällen in Gegenwart einer Base durchgeführt und etwa 1 bis 5 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 2 Mol einer Base werden auf 1 Mol der Isocyanatverbindung verwendet.
Die Reaktion des Umlagerns des Säureazids in das Isocyanat erfordert im allgemeinen Wärme und die Reaktionstemperatur ist etwa 50°C bis etwa 150°C, vorzugsweise etwa 70°C bis etwa 100°C. Außerdem ist die Reaktionstemperatur bei der Reaktion von dem Isocyanat zu dem Carbamat etwa –10°C bis etwa 150°C, vorzugsweise etwa 0°C bis etwa 100°C.
Diese Reaktionszeiten schwanken in Abhängigkeit von dem Säureazid und der Isocyanatverbindung, dem Lösungsmittel und der Base und der Reaktionstemperatur und dergleichen und sind üblicherweise etwa 1 Minute bis etwa 100 Stunden, vorzugsweise etwa 15 Minuten bis etwa 48 Stunden.
Verfahren I
Eine durch die Formel (XV) dargestellte Verbindung (XV)
worin die Symbole wie vorstehend definiert sind, oder ein Salz davon oder eine durch die Formel (XVI) dargestellte Verbindung (XVI)
worin die Symbole wie vorstehend definiert sind, oder ein Salz davon können durch selektives Entschützen einer Schutzgruppe für die Aminogruppe in einer durch die Formel (XIV) dargestellten Verbindung (XIV)
worin die Symbole wie vorstehend definiert sind, oder eines Salzes davon hergestellt werden.
Als Verfahren zum selektiven Entfernen einer Schutzgruppe für die Aminogruppe kann ein an sich bekanntes Verfahren oder ein ähnliches Verfahren angewendet werden und zum Beispiel ein Verfahren unter Verwenden einer Säure (Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Trifluoressigsäure, Fluorwasserstoff usw.), einer Base (Amin, Hydrazin, Natriumhydroxid usw.), Reduktion (hydrierender Abbau und katalytische Reduktion unter Verwenden eines Katalysators, Zink in Gegenwart einer Säure usw.), Ultraviolettstrahlen, Palladiumacetat, Trimethylsilyliodid, 1-Chlorethylchlorcarbonat/Methanol und dergleichen werden angewendet.
Eine durch die Formel (II) dargestellte Verbindung (II)
worin die Symbole wie vorstehend definiert sind, oder ein Salz davon kann durch Umsetzen einer durch die Formel (XV) dargestellten Verbindung (XV)
worin die Symbole wie vorstehend definiert sind, oder eines Salzes davon mit L¹-Z durch das bei Verfahren B dargestellte Verfahren und nachfolgendes Ent schützen der Schutzgruppe P² durch das bei Verfahren I dargestellte Verfahren hergestellt werden.
Weiter kann eine durch die Formel (III) dargestellte Verbindung (III)
worin die Symbole wie vorstehend definiert sind, oder ein Salz davon durch Umsetzen einer durch die Formel (XVI) dargestellten Verbindung (XVI)
worin die Symbole wie vorstehend definiert sind, oder eines Salzes davon mit R¹SO₂-Q durch das bei Verfahren A dargestellte Verfahren und nachfolgend Entschützen der Schutzgruppe P¹ durch das bei Verfahren I dargestellte Verfahren hergestellt werden.
Verfahren J
Eine durch die Formel (IV) dargestellte Verbindung (IV)
worin die Symbole wie vorstehend definiert sind, oder ein Salz davon kann durch Entschützen der Schutzgruppe des Carbamattyps einer durch die Formel (I) dargestellten Verbindung (I)
worin die Symbole wie vorstehend definiert sind, oder eines Salzes davon durch ein an sich bekanntes Verfahren hergestellt werden und insbesondere entspricht diesem das Verfahren I.
Die bei den vorstehend angeführten Herstellungsverfahren D bis F verwendeten Ausgangsverbindungen (V), (VIII), (IX) und (XI) können durch ein an sich bekanntes Verfahren oder ein ähnliches Verfahren hergestellt werden.
Wenn eine Verbindung durch eine jeweilige Reaktion der vorliegenden Erfindung in freier Form erhalten wird, kann sie gemäß einem herkömmlichen Verfahren in ein Salz umgewandelt werden und wenn sie als Salz erhalten wird, kann sie gemäß einem herkömmlichen Verfahren in eine freie Verbindung oder ein anderes Salz umgewandelt werden.
Die so erhaltene Verbindung (I) kann aus einem Reaktionsgemisch durch ein an sich bekanntes Mittel, zum Beispiel Mittel wie etwa Extraktion, Einengen, Neutralisation, Filtration, Umkristallisation, Säulenchromatographie, Dünnschichtchromatographie und dergleichen isoliert und gereinigt werden.
Ein Salz der Verbindung (I) kann gemäß einem an sich bekannten Mittel zum Beispiel durch Zusetzen einer anorganischen Säure oder einer organischen Säure zu Verbindung (I) hergestellt werden.
Wenn bei Verbindung (I) Stereoisomere vorhanden sind, sind diese einzelnen Isomeren und ein Gemisch davon natürlich alle im Umfang der vorliegenden Er findung eingeschlossen und diese Isomeren können gegebenenfalls bei Bedarf einzeln hergestellt werden.
Außerdem kann Verbindung (I) oder ein Salz davon ein Hydrat sein und sowohl ein Hydrat als auch ein Nicht-Hydrat sind alle im Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
Da Verbindung (I) gemäß der vorliegenden Erfindung oder ein Salz davon eine niedrige Toxizität aufweist und sicher ist und sie FXa hemmt und eine gerinnungshemmende Wirkung aufweist, ist sie bei der Prophylaxe und/oder Behandlung von Krankheiten, zum Beispiel sowohl Herzinfarkt, Hirnthrombose, Phlebothrombose, thrombotische Lungenembolie, Thromboembolie während oder nach einer Operation, Economy-class-Syndromen, Entzündung, Krebs usw. als auch den nachstehend aufgezählten bei Tieren, insbesondere bei Säugern (zum Beispiel Mensch, Affe, Katze, Schwein, Pferd, Vieh, Maus, Ratte, Meerschweinchen, Hund, Kaninchen usw.) nützlich und ist insbesondere bevorzugt, wenn sie bei der Prophylaxe und/oder Behandlung eines kardiogenen Embolus wie etwa atriale Fibrillation usw., Hirninfarkt aufgrund eines aus einer arteriosklerotischen Läsion an der Carotis stammenden Embolus usw., Phlebothrombose, Lungenthromboembolie und dergleichen verwendet wird.
Gehirn:
Hirnembolus, Hirninfarkt aufgrund atrialer Fibrillation, akute ischämische Hirnapoplexie, akute Hirnthrombose, Hirngefäßkontraktion nach subarachnoidaler Blutung, Alzheimer-Krankheit, transitorische ischämische Attacke (TIA), gemischte Demenz, vaskuläre/multiple Hirninfarktdemenz
Herz:
akute Koronarerkrankung, akuter Herzinfarkt, Herzinfarkt-Folgekrankheit, Verbesserung der Diagnose Herzinfarkt und/oder Prophylaxe eines sekundären plötzlichen Herzinfarkttodes, instabile Angina, Angina, Gefäßwiederverschluß und Stenose nach koronarem Eingriff wie etwa Verweilstent oder Durchführung einer PCTA (perkutane transluminale Coronarangioplastie) und Atherektomie.
Peripherie:
Phlebothrombose, Prophylaxe eines plötzlichen Todes und sekundären Todes bei Phlebothrombose, chronischer Arterienverschluß, peripherer Gefäßverschluß, Atemnotsyndrom des Erwachsenen, chronische Nierenerkrankung (z. B. diabetische Nephropathie, chronische Glomerulonephritis, IgA-Nephropathie usw.), diabetische Kreislaufstörung, Schmerz, Nervenstörung.
Anderes:
Blutplättchenabnahme aufgrund von Dialyse, Blutplättchenabnahme bei schwerer Operation, Atherosklerose, Krebsmetastase, systemisches Entzündungsantwortsyndrom (SIRS) oder disseminiertes intravaskuläres Gerinnungssyndrom (DIS), chronische Stauungsinsuffizienz, Abstoßungsreaktion bei der Transplantation, Verbesserung des Organschutzes oder -funktion bei der Transplantation, verschiedene, durch Schock oder fortschreitende DIC erzeugte Organausfälle (z. B. Lungenversagen, Leberversagen, Nierenversagen, Herzversagen usw.), Verhinderung der Gerinnung perfundierenden Bluts bei extrakorporalem Blutkreislauf.
Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung oder ein Salz davon kann oral oder parenteral so wie sie ist oder in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger verabreicht werden.
Eine Verbindung (I) oder ein Salz davon enthaltende Formulierung kann oral in einer solchen Dosierungsform wie etwa Tabletten (einschließlich zuckerbeschichteter Tabletten und filmbeschichteter Tabletten), Pillen, Granulat, Pulver, Kapseln (einschließlich Weichkapseln, Mikrokapseln), Sirupe, Emulsionen und Suspensionen gegeben werden, obschon sie sowohl parenteral in einer solchen Dosierungsform wie etwa Injektion, Infusion und Tropfformulierungen als auch Suppositorien gegeben werden kann. Weiter ist auch eine Zubereitung mit verzögerter Freisetzung, die durch Kombinieren mit einer geeigneten Grundlage (z. B. ein Polymer aus Buttersäuren, ein Polymer aus Glykolsäuren, ein Copolymer aus Buttersäure-Glykolsäure, ein Gemisch aus einem Polymer aus Buttersäuren und einem Polymer aus Glykolsäuren, ein Polyglycerinfettsäureester usw.) hergestellt wurde, ebenfalls vorteilhaft.
Obschon die Menge der Verbindung (I) oder eines Salzes davon in einer Formulierung der vorliegenden Erfindung in Abhängigkeit von der Form der Formulierung schwanken kann, ist sie üblicherweise 2 bis 85 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 70 Gew.-% bezogen auf die Gesamtmenge der Formulierung.
Als Verfahren zum Formulieren von Verbindung (I) oder eines Salzes davon zu einer vorstehend beschriebenen Dosierungsform kann ein bekanntes Verfahren, das in der Technik allgemein eingesetzt wird, angewendet werden. Ferner können zum Herstellen einer vorstehend beschriebenen Dosierungsform geeignete Mengen üblicherweise auf pharmazeutischem Gebiet eingesetzter Additive wie etwa Arzneimittelträger, Bindemittel, Zerfallhilfsmittel, Gleitmittel, Süßstoffe, Tenside, Suspendiermittel, Emulgatoren und dergleichen eingearbeitet werden.
Zum Beispiel kann Verbindung (I) oder ein Salz durch Einarbeiten eines Arzneistoffträgers, eines Bindemittels, eines Zerfallhilfsmittels, eines Gleitmittels und dergleichen als Tablette formuliert werden, obgleich sie durch Einarbeiten eines Arzneistoffträgers, eines Bindemittels, eines Zerfallhilfsmittels und dergleichen als Pille oder ein Granulat formuliert werden kann. Sie kann auch durch Einarbeiten eines Arzneistoffträgers als ein Pulver oder eine Kapsel, durch Einarbeiten eines Süßstoffs als ein Sirup und durch Einarbeiten eines Suspendiermittels, eines Tensids, eines Emulgators und dergleichen als eine Emulsion oder eine Suspension formuliert werden.
Ein Arzneimittelträger kann zum Beispiel Lactose, Zucker, Glucose, Stärke, Sucrose, mikrokristalline Cellulose, Süßholzpulver, Mannit, Natriumhydrogencarbonat, Calciumphosphat, Calciumsulfat und dergleichen sein.
Ein Bindemittel kann zum Beispiel 5 bis 10 Gew.-% Stärkekleister, 10 bis 20 Gew.-% Gummiarabicum oder Gelatinelösung, 1 bis 5 Gew.-% Tragacanthgummilösung, Carboxymethylcelluloselösung, Natriumalginatlösung, Glycerin und dergleichen sein.
Ein Zerfallhilfsmittel kann zum Beispiel Stärke, Calciumcarbonat und dergleichen sein.
Ein Gleitmittel kann zum Beispiel Magnesiumstearat, Stearinsäure, Calciumstearat, gereinigter Talk und dergleichen sein.
Ein Süßstoff kann zum Beispiel Glucose, Fructose, Invertzucker, Sorbit, Xylit, Glycerin, Einfachsirup und dergleichen sein.
Ein Tensid kann zum Beispiel Natriumlaurylsulfat, Polysorbat 80, Sorbitanmonofettsäureester, Polyoxylstearat 40 und dergleichen sein.
Ein Suspendiermittel kann zum Beispiel Gummiarabicum, Natriumalginat, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Bentonit und dergleichen sein.
Ein Emulgator kann zum Beispiel Gummiarabicum, Tragacanthgummi, Gelatine, Polysorbat 80 und dergleichen sein.
Ferner können zum Formulieren der Verbindung (I) oder eines Salzes davon zu einer vorstehend beschriebenen Dosierungsform geeignete Mengen üblicherweise auf pharmazeutischem Gebiet eingesetzter Additive wie etwa Farbmittel, Konservierungsmittel, Aromen, Würzmittel, Korrigentien, Stabilisatoren, Verdickungsmittel und dergleichen nötigenfalls eingearbeitet werden.
Eine Verbindung (I) oder ein Salz davon enthaltende Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung ist stabil und weist eine niedrige Toxizität auf und kann sicher verwendet werden. Ihre tägliche Dosis kann in Abhängigkeit vom Zustand und dem Körpergewicht eines Patienten, dem Typ der Verbindung und dem Verabreichungsweg schwanken und ist üblicherweise etwa 1 bis 1000 mg täglich als aktiver Bestandteil (Verbindung (I) oder ein Salz davon) bei einem etwa 60 kg wiegenden Erwachsenen, wenn sie einem Patienten mit einer Thrombose gegeben wird, vorzugsweise etwa 3 bis 300 mg, bevorzugter etwa 10 bis 200 mg, die auf einmal oder auf zwei oder 3 Dosen verteilt gegeben werden können.
Wenn Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung oder ein Salz davon parenteral gegeben wird, wird sie üblicherweise in einer flüssigen Formulierung (zum Beispiel Injektionsformulierung) gegeben. In einem derartigen Fall kann eine Einzeldosis in Abhängigkeit von dem Zielorgan, dem Zustand und dem Verabreichungsweg schwanken und ist üblicherweise etwa 0,01 mg bis etwa 100 mg je kg Körpergewicht, wenn sie in Form einer injizierbaren Zubereitung gegeben wird, vorzugsweise etwa 0,01 bis etwa 50 mg, bevorzugter etwa 0,01 bis etwa 20 mg, die bequem durch intravenöse Injektion gegeben werden. Außer der intravenös injizierbaren Zubereitung kann auch eine subkutan injizierbare Zubereitung, eine intradermal injizierbare Zubereitung, eine intramuskulär injizierbare Zubereitung und eine tropfinjizierbare Zubereitung in der Injektionsformulierung eingeschlossen sein und eine perkutane Iontophoreseformulierung ist in einer Formulierung mit verzögerter Freisetzung eingeschlossen. Jede derartige Injektionsformulierung kann durch ein an sich bekanntes Verfahren, d. h. durch Lösen, Suspendieren oder Emulgieren von Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung oder eines Salzes davon in einer aseptischen wäßrigen oder öligen Flüssigkeit hergestellt werden. Eine wäßrige Flüssigkeit zur Injektion kann zum Beispiel physiologische Kochsalzlösung und Glucose oder andere Hilfsmittel (zum Beispiel D-Sorbit, D-Mannit, Natriumchlorid und dergleichen) enthaltende isotone Lösung sein, die in Kombination mit einer geeigneten Lösungshilfe, wie etwa ein Alkohol (zum Beispiel Ethanol), ein Polyalkohol (zum Beispiel Propylenglykol, Polyethylenglykol), ein nichtionisches Tensid (zum Beispiel Polysorbat 80, HCO-50) und dergleichen verwendet werden kann. Eine ölige Flüssigkeit kann zum Beispiel ein Sesamöl, ein Sojabohnenöl usw. sein, das in Kombination mit einer Lösungshilfe wie etwa Benzylbenzoat, Benzylalkohol usw. verwendet werden kann. Diejenigen, die ebenfalls eingearbeitet werden können, sind ein Puffermittel (zum Beispiel Phosphatpuffer und Natriumacetatpuffer), ein Analgetikum (z. B. Benzalkoniumchlorid, Procainhydrochlorid usw.), ein Stabilisator (z. B. Humanserumalbumin, Polyethylenglykol usw.), ein Konservierungsmittel (zum Beispiel Benzylalkohol, Phenol usw.) und dergleichen. Die auf diese Weise hergestellte Injektionsformulierung ist üblicherweise in einer Ampulle enthalten.
Die Formulierung der vorliegenden Erfindung kann in Kombination mit einem Thrombolytikum (zum Beispiel TPA, Urokinase usw.), einem Alzheimer-Behandlungsmittel (zum Beispiel Avan, Calan usw.), einem Cholesterinbehandlungsmittel (zum Beispiel HMG-CoA-Reduktasehemmer wie etwa Simvastatin, Pravastatin usw.), einem TG-Reduktionsmittel (zum Beispiel Clofibrat usw.), einem AII-Antagonisten (zum Beispiel Candesartan, Cilexetil, Losartan usw.), einem Antiblutplättchenmittel (zum Beispiel Clopidogrel, Abciximab, Aspirin usw.), einem Ca-Antagonisten (zum Beispiel Calslot, Amlodipin usw.), einem ACE-Hemmer (zum Beispiel Enalapril, Captopril usw.), einem β-Blocker (zum Beispiel Metoprolol, Carvedilol usw.), einem Antiarrhythmikum (zum Beispiel Procainamid usw.) und dergleichen geeignet verwendet werden oder diese medizinischen Komponenten können geeignet in einer Zubereitung formuliert werden.
Die vorliegende Erfindung wird in den folgenden Bezugsbeispielen, Beispielen, Formulierungsbeispielen und Versuchen, die nur als Beispiele dienen und die vorliegende Erfindung nicht einschränken sollen, genauer erläutert und kann, ohne vom Umfang der vorliegenden Erfindung abzuweichen, abgeändert werden.
Die Elution bei der Säulenchromatographie in den Bezugsbeispielen und Beispielen wurde unter Überwachung durch DSC (Dünnschichtchromatographie) ausgeführt. Bei der Überwachung durch DSC war die eingesetzte DSC-Platte eine von Merck hergestellte 60F254 und die Platte wurde mit dem Lösungsmittel entwickelt, das als Elutionsmittel bei der Säulenchromatographie eingesetzt wurde, während ein UV-Detektor zum Nachweis verwendet wurde. Das eingesetzte Kieselgel war von Merck hergestelltes Kieselgel 60 (70 bis 230 Mesh). NMR-Spektren wurden auf einem Spektrometer Gemini 200 unter Verwenden von Tetramethylsilan als innerem oder äußerem Standard aufgezeichnet und die chemischen Verschiebungsdaten sind in δ-Werten (ppm) dargestellt. Die IR-Spektren wurden auf einem Spektrometer Shimadzu FTZR-8200 bestimmt. Die im Zusammenhang mit einem Lösungsmittelgemisch angegebene Zahl in Klammern ist das Volumenverhältnis der Lösungsmittelbestandteile. Die in Zusammenhang mit einer Lösung angegebenen Prozent sind die in 100 ml Lösung ent haltene Menge in Gramm. Die folgenden Abkürzungen werden in den Bezugsbeispielen und Beispielen eingesetzt.

s:: Singulett
d:: Dublett
t:: Triplett
q:: Quartett
quint:: Quintett
ABq:: Quartett vom AB-Typ
dd:: Dublett von Dubletts
m:: Multiplett
br:: breit
brs:: breites Singulett
J:: Kopplungskonstante
WSC:: wasserlösliches Carbodiimid
THF:: Tetrahydrofuran
DMF:: Dimethylformamid
DMSO:: Dimethylsulfoxid
Fmoc:: 9-Fluorenylmethoxycarbonyl
HOBt:: 1-Hydroxybenzotriazol

Bezugsbeispiel 1
4-Benzyloxycarbonyl-1-[1,4-bis(tert-butoxycarbonyl)-4-piperidylmethyl]-2-piperazinon
Eine wäßrige Lösung (400 ml) von Natriumcarbonat (31,8 g) und Carbobenzoxychlorid (51,2 g) wurde einer Lösung von 2,2-Diethoxyethylamin (42,0 g) in Ethylacetat (300 ml) unter Eiskühlung zugesetzt und das Gemisch wurde 6 Stunden gerührt. Nach dem Trennen des Gemischs in Schichten wurde die organische Schicht nacheinander mit 0,5 N Salzsäure, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und unter Ergeben blaßorangefarbenen, öligen Benzyl-2,2-diethoxyethylcarbamats (78,6 g) eingeengt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.20 (6H, t, J=7.0Hz), 3.33 (2H, t, J=5.7Hz), 3.40-3.80 (4H, m), 4.50 (1H, t, J=5.3Hz), 4.90 (1H, br), 5.11 (2H, s), 7.30-7.45 (5H, m).
Einer Lösung von Benzyl-2,2-diethoxyethylcarbamat (45,4 g) in Aceton (260 ml) wurde 1 N Salzsäure (130 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 40 Minuten bei 60°C gerührt. Eine gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung wurde der Reaktionslösung zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Die organische Schicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das sich daraus ergebende Öl (37,7 g) wurde in THF (600 ml) gelöst, tert-Butyl-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-aminomethylisonipecotinat (37,7 g), Essigsäure (6,87 ml) und Natriumtriacetoxyborhydrid (36,0 g) wurden hinzugefügt und das Gemisch wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan : Ethylacetat = 2:1→0:1) unter Erhalten blaßgelben, öligen tert-Butyl-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-[N-[2-[N-(benzyloxycarbonyl)amino]ethyl]aminomethyl]isonipecotinats gereinigt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.20-1.60 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.95-2.10 (2H, m), 2.64 (2H, s), 2.71 (2H, t, J=5.7Hz), 2.85-3.05 (2H, m), 3.24 (2H, q, J=4.3Hz), 3.75-3.95 (2H, m), 5.09 (2H, s), 5.05-5.25 (1H, m), 7.30-7.40 (5H, m).
tert-Butyl-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-[N-[2-[N-(benzyloxycarbonyl)amino]ethyl]aminomethyl]isonipecotinat (40,4 g) wurde in Ethylacetat (300 ml) und THF (100 ml) gelöst, Triethylamin (17,2 ml) wurde zugefügt und anschließend wurde eine Lösung von Chloracetylchlorid (7,85 ml) in Ethylacetat (50 ml) tropfenweise bei 0°C hinzugesetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei 0°C wurde Wasser hinzugesetzt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 5%iger wäßriger Citronensäure, gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der sich daraus ergebende Rückstand (46,6 g) wurde in DMF (450 ml) gelöst, Natriumhydrid (3,60 g) wurde unter Eiskühlen zugefügt und das Ge misch wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Reaktionslösung unter verringertem Druck eingeengt worden war, wurde Ethylacetat hinzugefügt, die Lösung wurde mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan : Ethylacetat = 2:1→0:1) unter Erhalten der Titelverbindung (35,3 g) als orangefarbener Sirup unterzogen.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.30-1.60 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.47 (9H, s), 1.90-2.10 (2H, m), 2.70-3.00 (2H, m), 3.20-4.10 (8H, m), 4.15 (2H, s), 5.15 (2H, s), 7.30-7.40 (5H, m).
Bezugsbeispiel 2
1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-[4-(6-chlor-2-naphthalinsulfonyl)-2-oxo-1-piperazinylmethyl]isonipecotinsäure
Bezugsbeispiel 2-1
1-[1,4-Bis(tert-butoxycarbonyl)-4-piperidylmethyl]-4-(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)-2-piperazinon
4-Benzyloxycarbonyl-1-[1,4-bis(tert-butoxycarbonyl)-4-piperidylmethyl]-2-piperazinon (35 g) wurden in Ethanol (400 ml) gelöst, 10% Palladiumkohle (5,0 g) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde unter einem Wasserstoffstrom heftig gerührt. Nachdem der Katalysator entfernt worden war, wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Der sich daraus ergebende Rückstand wurde in Ethylacetat (300 ml) gelöst, eine wäßrige Lösung (200 ml) von Natriumcarbonat (10,5 g) und eine Lösung von 6-Chlornaphthalin-2-sulfonylchlorid (18,9 g) in Ethylacetat (100 ml) wurden bei 0°C zugefügt. Nach 2 Stunden Rühren bei 0°C wurde die organische Schicht abgetrennt, mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat : Methanol = 1:1) unter Erhalten der amorphen Titelverbindung (33,5 g) unterzogen.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.25-1.50 (2H, m), 1.42 (9H, s), 1.44 (9H, s), 1.80-2.00 (2H, m), 2.68-2.90 (2H, m), 3.26-3.70 (6H, m), 3.77 (2H, s), 3.70-4.00 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J=8.9, 1.9Hz), 7.78 (1H, dd, J=8.6, 1.8Hz), 7.91-7.98 (3H, m), 8.34 (1H, d, J=1.4Hz).
Bezugsbeispiel 2-2
1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-[4-(6-chlor-2-naphthalinsulfonyl)-2-oxo-1-piperazinylmethyl]isonipecotinsäure
Trifluoressigsäure (100 ml) wurde einer Lösung von 1-[1,4-Bis(tertbutoxycarbonyl)-4-piperidylmethyl]-4-(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)-2-piperazinon (36,5 g) in Toluol (100 ml) zugefügt und das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, THF (200 ml), 1 N Natriumhydroxid (500 ml) und Di-tert-butyldicarbonat (17,6 g) wurden dem sich daraus ergebenden Rückstand zugesetzt und das Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Essigsäure (30 ml) wurde dem Reaktionsgemisch zugesetzt, um schwach sauer zu stellen und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Die ausgefallenen Kristalle wurden unter Erhalten der Titelverbindung (23,7 g) als farblose Kristalle mit Ether gewaschen.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.20-1.50 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.90-2.08 (2H, m), 2.65-2.95 (2H, m), 3.30-3.70 (6H, m), 3.75-4.10 (2H, m), 3.82 (2H, s), 7.58 (1H, dd, J=8.8, 2.0Hz), 7.80 (1H, dd, J=8.6, 1.6Hz), 7.86-8.00 (3H, m), 8.39 (1H, s).
Bezugsbeispiel 3
1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-[2-oxo-4-(4-vinylbenzolsulfonyl)-1-piperazinylmethyl]isonipecotinsäure
Gemäß derselben Weise wie der von Bezugsbeispiel 2, außer daß 4-Vinylbenzolsulfonylchlorid anstelle von 6-Chlornaphthalin-2-sulfonylchlorid verwendet wurde, wurde die farblose amorphe Titelverbindung erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.20-1.50 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.95-2.10 (2H, m), 2.70-3.00 (2H, m), 3.20-3.80 (6H, m), 3.76 (2H, s), 3.80-4.10 (2H, m), 5.47 (1H, d, J=10.8Hz), 5.91 (1H; d, J=17.6Hz), 6.76 (1H, dd, J=17.6, 10.8Hz), 7.58 (2H, d, J=8.5Hz), 7.76 (2H, d, J=8.5Hz).
Bezugsbeispiel 4
1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-[4-(7-chlor-2H-benzopyran-3-sulfonyl)-2-oxo-1-piperazqinylmethyl]isonipecotinsäure
Bezugsbeispiel 4-1
1-[1,4-Bis(tert-butoxycarbonyl)-4-piperidylmethyl]-4-(7-chlor-2H-benzopyran-3-sulfonyl)-2-piperazinon
4-Benzyloxycarbonyl-1-[ 1,4-bis(tert-butoxycarbonyl)-4-piperidylmethyl]-2-piperazinon (21,7 g) wurde in Ethanol (200 ml) gelöst, 10% Palladiumkohle (3,5 g) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde unter einem Wasserstoffstrom 1 Stunde heftig gerührt. Nachdem der Katalysator entfernt worden war, wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Der sich daraus ergebende Rückstand (16,1 g) wurde in Dichlormethan (320 ml) gelöst. Nachdem N-Ethyldiisopropylamin (8,36 ml) zugesetzt worden war, wurde eine Lösung von 7-Chlor-4H-4-oxobenzopyran-3-sulfonylchlorid (12,3 g) in Dichlormethan (160 ml) in Portionen unter Eiskühlung zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und unter Erhalten eines Rückstand eingeengt, der durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat) gereinigt wurde. Natriumborhydrid (1,41 g) wurde einer Lösung des sich daraus ergebenden kristallinen Pulvers (16,0 g) in Methanol/THF (1:1, 400 ml) unter Eiskühlung zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 0°C gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Essigsäure (2,13 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde eingeengt. Dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt, das Ge misch wurde mit Ethylacetat-THF extrahiert, nacheinander mit gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Erhalten eines Rückstands abdestilliert, der in THF (180 ml) gelöst wurde. Triethylamin (10,4 ml), gefolgt von einer Lösung von Methansulfonylchlorid (2,88 ml) in THF (20 ml) wurden bei 0°C zugesetzt und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Während dieses Verfahrens wurden Triethylamin (6,9 ml) und Methansulfonylchlorid (0,96 ml) weiter zugesetzt. Der Reaktionslösung wurde Ethylacetat zugesetzt und das Gemisch wurde nacheinander mit Wasser, 10%iger wässriger Citronensäure, gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und eingeengt. Der sich daraus ergebende Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan : Ethylacetat = 2:1→1:2) unter Erhalten der farblosen, amorphen Titelverbindung (14,2 g) gereinigt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.30-1.60 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.47 (9H, s), 1.90-2.10 (2H, m), 2.70-3.00 (2H, m), 3.30-3.80 (6H, m), 3.80-4.05 (2H, m), 3.89 (2H, s), 4.88 (2H, d, J=1.2Hz), 6.92 (1H, d, J=1.9Hz), 6.99 (1H, dd, J=8.1, 1.9Hz), 7.13 (1H, d, J=8.1Hz), 7.27 (1H, s).
Bezugsbeispiel 4-2
1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-[4-(7-chlor-2H-benzopyran-3-sulfonyl)-2-oxo-1-piperazinylmethyl]isonipecotinsäure
Gemäß derselben Weise wie der von Bezugsbeispiel 2-2, außer daß 1-[1,4-Bis(tert-butoxycarbonyl)-4-piperidylmethyl]-4-(7-chlor-2H-benzopyran-3-sulfonyl)-2-piperazinon verwendet wurde, wurde die farblose kristalline Titelverbindung erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.20-1.50 (2H, m), 1.45 (9H, s), 2.00-2.20 (2H, m), 2.70-3.00 (2H, m), 3.40-3.75 (2H, m), 3.52 (4H, s), 3.85-4.10 (2H, m), 3.93 (2H, s), 4.88 (2H, s), 6.91 (1H, d, J=1.6Hz), 6.98 (1H, dd, J=8.1, 1.6Hz), 7.15 (1H, d, J=8.1Hz), 7.30 (1H, s).
Bezugsbeispiel 5
1-[4-Amino-1-(4-pyridyl)-4-piperidylmethyl]-4-(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)-2-piperazinon-dihydrochlorid
Bezugsbeispiel 5-1
1-[4-Benzyloxycarbonylamino-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-piperidylmethyl]-4-(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)-2-piperazinon
Triethylamin (1,67 ml) und Diphenylphosphorylazid (2,59 ml) wurden einer Lösung von 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-[4-(6-chlor-2-naphthalinsulfonyl)-2-oxqo-1-piperazinylmethyl]isonipecotinsäure (5,66 g) in Toluol (100 ml) zugefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur und 30 Minuten bei 100°C gerührt. Benzylalkohol (1,57 ml) wurde dem Reaktionsgemisch zugesetzt und das Gemisch wurde über Nacht bei 100°C weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der sich daraus ergebende Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan : Ethylacetat = 1:1) unter Erhalten der amorphen Titelverbindung (7,42 g) gereinigt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.42 (9H, s), 1.35-2.00 (4H, m), 2.77-2.95 (2H, m), 3.05-3.35 (4H, m), 3.55-3.90 (6H, m), 4.47 (1H, s), 5.02 (2H, s), 7.30-7.45 (5H, m), 7.60 (1H, dd, J=8.8, 1.8Hz), 7.75 (1H, dd, J=8.8, 1.8Hz), 7.88-7.98 (3H, m), 8.32 (1H, s).
Bezugsbeispiel 5-2
1-[4-Benzyloxycarbonylamino-1-(4-pyridyl)-4-piperidylmethyl]-4-(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)-2-piperazinon
4 N Salzsäurelösung in Ethylacetat (50 ml) und Ethanol (10 ml) wurde 1-[4-Benzyloxycarbonylamino-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-piperidylmethyl]-4-(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)-2-piperazinon (7,42 g) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt, 4-Chlorpyridinhydrochlorid (1,80 g), Triethylamin (6,97 ml) und Ethanol (100 ml) wurden dem Rückstand zugesetzt und das Gemisch wurde 5 Stunden im verschlossenen Rohr auf 150°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die Ethylacetatschicht wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch basische Kieselgelchromatographie (Ethylacetat – Ethylacetat/Methanol = 8/1) unter erhalten der Titelverbindung (3,58 g, 55%) als Pulver gereinigt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.55-1.80 (2H, m), 1.80-2.05 (2H, m), 2.85-3.05 (2H, m), 3.15-3.33 (4H, m), 3.45-3.62 (2H, m), 3.66 (2H, s), 3.77 (2H, s), 4.60 (1H, s), 5.04 (2H, s), 6.60 (2H, d, J=6.3Hz), 7.30-7.45 (5H, m), 7.61 (1H, dd, J=8.9, 1.9Hz), 7.76 (1H, dd, J=8.7, 1.7Hz), 7.88-7.98 (3H, m), 8.25 (2H, d, J=6.3Hz), 8.34 (1H, s).
Bezugsbeispiel 5-3
1-[4-Amino-1-(4-pyridyl)-4-piperidylmethyl]-4-(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)-2-piperazinon-dihydrochlorid
Iodtrimethylsilan (2,51 ml) wurde einer Lösung von 1-[4-Benzyloxycarbonylamino-1-(4-pyridyl)-4-piperidylmethyl]-4-(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)-2-piperazinon (4,58 g) in Dichlormethan (50 ml) zugefügt und das Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Methanol (10 ml) und 4N Salzsäurelösung in Ethylacetat (8 ml) wurden hinzugesetzt. Methanol wurde unter Erhalten einer Lösung zugesetzt, gefolgt vom Einengen unter verringertem Druck. Dem Rückstand wurde verdünnte Salzsäure zugesetzt und das Gemisch wurde mit Ether gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit 6N Natriumhydroxid basisch gemacht, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Die organische Schicht wurde nacheinander mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättig ter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Dem Rückstand wurde verdünnte Salzsäurelösung zugesetzt, der durch CHP20-Säulenchromatographie (Wasser : Acetonitril : 1N Salzsäure = 100:0:180:20:1) unter Erhalten der farblosen, amorphen Titelverbindung (3,66 g) gereinigt wurde.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.86 (4H, br), 3.38 (2H, m), 3.46-3.64 (4H, m), 3.68 (2H, s), 3.70-4.00 (4H, m), 7.19 (2H, d, J=7.4Hz), 7.76 (1H, dd, J=8.8, 2.2Hz), 7.92 (1H, dd, J-8.6, 1.8Hz), 8.18-8.55 (8H, m), 8.63 (1H, s).
Bezugsbeispiel 6
4-[[4-(Benzyloxycarbonyl)-2-oxo-1-piperazinyl]methyl]-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-piperidincarbonsäure
Trifluoressigsäure (100 ml) wurde einer Lösung von in Bezugsbeispiel 1 erhaltenem 4-Benzyloxycarbonyl-1-[1,4-bis(tert-butoxycarbonyl)-4-piperidylmethyl]-2-piperazinon (38,8 g) in Toluol (100 ml) zugefügt, das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und unter verringertem Druck eingeengt. Anschließend wurde Di-tert-butyldicarbonat (17,6 ml) einem Gemisch aus dem Rückstand, Natriumcarbonat (38,7 g), Wasser (300 ml) und Ethylacetat (300 ml) bei Raumtemperatur unter Rühren zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Schichten getrennt, die wäßrige Schicht wurde mit 1 N Salzsäure auf pH 3 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (Ethylacetat : Methanol = 10/1) unter Erhalten der Titelverbindung (29 g) als gelbes Pulver gereinigt.
¹H-NMR (CDCl₃+D₂O): δ 1.30-1.58 (2H, m), 1.44 (9H, s), 2.00-2.20 (2H, m), 2.74-2.98 (2H, m), 3.36-3.74 (6H, m), 3.86-4.06 (2H, m), 4.16 (2H, s), 5.15 (2H, s), 7.30-7.40 (5H, m).
Bezugsbeispiel 7
Benzyl-4-[[1-(tert-butoxycarbonyl)-4-[(ethoxycarbonyl)amino]-4-piperidinyl]methyl]-3-oxo-1-piperazincarboxylat
Diphenylphosphorylazid (15,8 ml) wurde einem Gemisch aus in Bezugsbeispiel 6 erhaltener 4-[[4-(Benzyloxycarbonyl)-2-oxo-1-piperazinyl]methyl]-1-(tertbutoxycarbonyl)-4-piperidincarbonsäure (29 g), Triethylamin (10,2 ml) und Toluol (290 ml) bei 0°C unter Rühren zugefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur und 2 Stunden bei 100°C gerührt. Ethanol (290 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 1/3 – Ethylacetat/Methanol = 10/1) unter Erhalten der Titelverbindung (26 g, 82%) als blaßgelbes Pulver gereinigt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.44 (9H, s), 1.50-1.73 (2H, m), 1.82-2.05 (2H, m), 2.90-3.10 (2H, m), 3.40-3.53 (2H, m), 3.60-3.92 (6H, m), 4.08 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.16 (2H, s), 4.59 (1H, s), 5.16 (2H, s), 7.30-7.42 (5H, m).
Bezugsbeispiel 8
Benzyl-4-[[4-[(ethoxycarbonyl)amino]-4-piperidinyl]methyl]-3-oxo-1-piperazincarboxylat-trifluoracetat
Trifluoressigsäure (78 ml) wurde einer Lösung von in Bezugsbeispiel 7 erhaltenem Benzyl-4-[[1-(tert-butoxycarbonyl)-4-[(ethoxycarbonyl)amino]-4-piperidinyl]methyl]-3-oxo-1-piperazincarboxylat (26 g) in Toluol (78 ml) bei Raumtemperatur unter Rühren zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (16 g, 60%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat/Diethylether (5/1) kristallisiert.
¹H-NMR (DMSO-d₆ + D₂O): δ 1.17 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.52-1.78 (2H, m), 2.04-2.24 (2H, m), 2.76-2.98 (2H, m), 3.04-3.24 (2H, m), 3.32-3.48 (2H, m), 3.50-3.68 (4H, m), 3.90-4.10 (4H, m), 5.11 (2H, s), 7.30-7.50 (5H, m).
Bezugsbeispiel 9
Benzyl-4-[[4-[(ethoxycarbonyl)amino]-1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]methyl]-3-oxo-1-piperidincarboxylat
Ein Gemisch aus in Bezugsbeispiel 8 erhaltenem Benzyl-4-[[4-[(ethoxycarbonyl)amino]-4-piperidinyl]methyl]-3-oxo-1-piperazincarboxylattrifluoracetat (15,9 g), 4-Chlorpyridin-hydrochlorid (5,39 g), Triethylamin (41,7 ml) und Ethanol (159 ml) wurde im verschlossenen Rohr 5 Stunden auf 150°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die Ethylacetatschicht wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch basische Kieselgelchromatographie (Ethylacetat – Ethylacetat/Methanol = 8/1) unter Erhalten der Titelverbindung (9,3 g, 63%) als gelbes Pulver gereinigt.
IR (KHr) 2930, 1713, 1599, 1260, 1238 cm^–1.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.70-1.90 (2H, m), 2.02-2.18 (2H, m), 2.98-3.16 (2H, m), 3.42-3.74 (6H, m), 3.79 (2H, s), 4.09 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.17 (2H, s), 4.67 (1H, s), 5.16 (2H, s), 6.65 (2H, d, J = 6.4Hz), 7.30-7.55 (5H, m), 8.26 (2H, d, J = 6.4Hz).
Bezugsbeispiel 10
4-Benzyloxycarbonyl-1-{[4-ethoxycarbonylamino-1-(2-methyl-4-pyridyl)-4-piperidinyl]methyl}-2-piperazinon
4-Chlor-2-methylpyridin-hydrochlorid (941 mg), Triethylamin (1,93 mg) und Ethanol (50 ml) wurden 4-Benzyloxycarbonyl-1-[(4-ethoxycarbonylamino-4-piperidinyl)methyl]-2-piperazinon (2,0 g) zugesetzt und das Gemisch wurde im verschlossenen Rohr 10 Stunden bei 150°C umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, dem Rückstand wurde 10%ige wäßrige Natriumcarbonatlösung zugesetzt und das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet und eingeengt. Der sich daraus ergebende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Dichlormethan: 10% wäßrigen Ammoniak enthaltendes Methanol = 20:1) unter Erhalten der farblosen, amorphen Titelverbindung (1,31 g) gereinigt.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1.23 (3H, t, J=7.0Hz), 1.79 (2H, m), 2.07 (2H, m), 2.44 (3H, s), 3.06 (2H, m), 3.40-3.75 (6H, m), 3.78 (2H, s), 4.08 (2H, q, J=7.0Hz), 4.17 (2H, s), 4.59 (1H, s), 5.16 (2H, s), 6.45-6.55 (2H, m), 7.37 (5H, s), 8.16 (1H, d, J=6.0Hz).
Bezugsbeispiel 11
1-{[4-Ethoxycarbonylamino-1-(2-methyl-4-pyridyl)-4-piperidinyl]methyl}-2-piperazinon-hydrochlorid
Eine 4 N Salzsäurelösung in Ethylacetat (0,7 ml) und 10% Palladiumkohle (500 mg) wurden einer Lösung von 4-Benzyloxycarbonyl-1-{[4-ethoxycarbonylamino-1-(2-methyl-4-pyridyl)-4-piperidinyl]methyl}-2-piperazinon (1,3 g) in Ethanol (50 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nachdem der Katalysator entfernt worden war, wurde das Lösungsmittel unter Erhalten der farblosen amorphen Titelverbindung (1,15 g) abdestilliert.
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 1.25 (3H, t, J=7.0Hz), 1.73 (2H, m), 2.33 (2H, m), 2.51 (3H, s), 3.25-3.45 (4H, m), 3.67 (2H, m), 3.73 (2H, s), 3.77 (2H, s), 3.95-4.15 (4H, m), 7.00-7.10 (2H, m), 7.98 (1H, d, J=8.0Hz).
Bezugsbeispiel 12
1-{[1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-ethoxycarbonylamino-4-piperidinyl]methyl}-2-piperazinon
10% Palladiumkohle (600 mg) wurde einer Lösung von 4-Benzyloxycarbonyl-1-{[1-(tert-butoxycarbonyl)-4-ethoxycarbonylamino-4-piperidinyl]methyl}-2- piperazinon (1,79 g) in Ethanol (50 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nachdem der Katalysator abfiltriert worden war, wurde das Lösungsmittel unter Erhalten der farblosen amorphen Titelverbindung (1,46 g) abdestilliert.
¹H-NMR (CD₃OD) δ 1.24 (3H, t, J=7.0Hz), 1.44 (9H, s), 1.54 (2H, m), 2.15 (2H, m), 3.00 (2H, m), 3.40-4.20 (12H, m), 5.60 (1H, brs), 9.93 (1H, s).
Bezugsbeispiel 13
1-{[1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-ethoxycarbonylamino-4-piperidinyl]methyl}-4-(4-vinylbenzolsulfonyl)-2-piperazinon
Triethylamin (735 mg) wurde einer Lösung von 1-{[1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-ethoxycarbonylamino-4-piperidinyl]methyl}-2-piperazinon (1,4 g) in Dichlormethan (80 ml) zugesetzt und 4-Vinylbenzolsulfonylchlorid (885 mg) wurde bei 0°C zugefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionslösung wurde wäßrige Natriumcarbonatlösung zugesetzt und das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet, eingeengt und durch Kieselgelchromatographie (Hexan : Ethylacetat = 1:2) unter Erhalten der farblosen, amorphen Titelverbindung (1,50 g) gereinigt.
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 1.23 (3H, t, J=7.0Hz), 1.43 (9H, s), 1.56 (2H, m), 1.84 (2H, m), 2,95 (2H, m), 3.30 (2H, m), 3.51 (2H, m), 3.60-3.90 (6H, m), 4.06 (2H, q, J=7.0Hz), 4.49 (1H, brs), 5.48 (1H, d, J=11.0Hz), 5.92 (1H, d, J=17.6Hz), 6.77 (1H, dd, J=11.0, 17.6Hz), 7.58 (2H, d, J=8.4Hz), 7.75 (2H, d, J=8.4Hz).
Bezugsbeispiel 14
1-{[4-Ethoxycarbonylamino-4-piperidinyl]methyl}-4-(4-vinylbenzolsulfonyl)-2-piperazinon-hydrochlorid
Eine 4 N Salzsäurelösung in Ethylacetat (20 ml) wurde 1-{[1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-ethoxycarbonylamino-4-piperidinyl]methyl}-4-(4- vinylbenzolsulfonyl)-2-piperazinon (2,0 g) zugefügt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Erhalten der farblosen, amorphen Titelverbindung (1,45 g) abdestilliert.
Beispiel 1
4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-[4-ethoxycarbonylamino-1-(4-pyridyl)-4-piperidylmethyl]-2-piperazinon
Beispiel 1-1
1-[1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-ethoxycarbonylamino-4-piperidylmethyl]-4-(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)-2-piperazinon
Triethylamin (0,836 ml) und Diphenylphosphorylazid (1,29 ml) wurden einer Lösung von 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-[4-(6-chlor-2-naphthalinsulfonyl)-2-oxo-1-piperazinylmethyl]isonipecotinsäure (2,83 g) in Toluol (50 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei 100°C gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Ethanol (30 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde über Nacht weiter bei 70°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter verringertem Druck eingeengt, es wurde Ethylacetat hinzugefügt und das Gemisch wurde nacheinander mit gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und unter Erhalten der amorphen Titelverbindung (3,90 g) eingeengt.
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 1.22 (3H, t, J=7.1Hz), 1.43 (9H, s), 1.40-2.00 (4H, m), 2.80-3.00 (2H, m), 3.30-3.42 (2H, m), 3.48-3.60 (2H, m), 3.67 (2H, s), 3.80 (2H, s), 3.65-3.90 (2H, m), 4.04 (2H, q, J=7.1Hz), 4.42 (1H, brs), 7.61 (1H, dd, J=8.9, 1.9Hz), 7.80 (1H, dd, J=8.6, 1.6Hz), 7.92-8.00 (3H, m), 8.36 (1H, s).
Beispiel 1-2
4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-[4-ethoxycarbonylamino-1-(4-pyridyl)-4-piperidylmethyl]-2-piperazinon
4 N Salzsäurelösung in Ethylacetat (30 ml) und Ethanol (6 ml) wurden 1-[1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-ethoxycarbonylamino-4-piperidyl]-4-(6-chlornaphthalin- 2-sulfonyl)-2-piperazinon (5,21 g) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Ethylacetat-Ethanol gewaschen und unter Erhalten von 1-[4-Ethoxycarbonylamino-4-piperidylmethyl]-4-(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)-2-piperazinon-hydrochlorid (3,71 g) getrocknet. Eine Lösung von 1-[4-Ethoxycarbonylamino-4-piperidylmethyl]-4-(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)-2-piperazinon-hydrochlorid (3,40 g), 4-Chlorpyridin-hydrochlorid (1,12 g) und Triethylamin (3,48 ml) in Ethanol (100 ml) wurde im geschlossenen Rohr 9 Stunden bei 150°C umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt, es wurde Ethylacetat hinzugefügt und das Gemisch wurde mit 5%iger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen und eingeengt. Der sich daraus ergebende Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (Ethylacetat: 10% wäßrigen Ammoniak enthaltendes Methanol = 95:5→80:20) gereinigt und die ausgefallenen Kristalle wurden unter Erhalten der farblosen, kristallinen Titelverbindung (1,52 g) mit Ethanol-Ether gewaschen.
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 1.22 (3H, t, J=7.1Hz), 1.60-2.05 (4H, m), 2.86-3.05 (2H, m), 3.33-3.42 (2H, m), 3.46-3.65 (4H, m), 3.71 (2H, s), 3.81 (2H, s), 4.05 (2H, q, J=7.1Hz), 4.55 (1H, brs), 6.62 (2H, d, J=6.5Hz), 7.62 (1H, dd, J=8.9, 1.9Hz), 7.81 (1H, dd, J=8.6, 1.8Hz), 7.90-8.00 (3H, m), 8.26 (2H, d, J=6.5Hz), 8.36 (1H, s).
Beispiel 2
4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-[4-ethoxycarbonylamino-1-(4-pyridyl)-4-piperidylmethyl]-2-piperazinon-hydrochlorid
Ethanol (20 ml) und 4 N Salzsäurelösung in Ethylacetat (2 ml) wurden in Beispiel 1 erhaltenem 4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-[4-ethoxycarbonylamino-1-(4-pyridyl)-4-piperidylmethyl]-2-piperazinon (1,3 g) unter Lösen des Materials zugesetzt. Nachfolgend wurden Ethylacetat (200 ml) und Ether (200 ml) zugesetzt, die sich daraus ergebenden Niederschläge wurden abfiltriert und unter Erhalten der farblosen, amorphen Titelverbindung (1,26 g) mit Ether gewaschen.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.15 (3H, t, J=7.0Hz), 1.47 (2H, m), 2.11 (2H, m), 3.05-3.55 (8H, m), 3.63 (2H, s), 3:90-4.05 (4H, m), 7.15 (2H, d, J=6.6Hz), 7.17 (1H, brs), 7.74 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 7.88 (1H, dd, J=1.8, 8.8Hz), 8.15-8.33 (5H, m), 8.59 (1H, s).
Beispiel 3
4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-[4-methoxycarbonylamino-1-(4-pyridyl)-4-piperidylmethyl]-2-piperazinon
Gemäß demselben Verfahren wie dem des Beispiels 1 wurden 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-[4-(6-chlor-2-naphthalinsulfonyl)-2-oxo-1-piperazinylmethyl] isonipecotinsäure und Methanol zum Erhalten der farblosen, kristallinen Titelverbindung verwendet.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.60-2.10 (4H, m), 2.87-3.06 (2H, m), 3.33-3.42 (2H, m), 3.50-3.60 (4H, m), 3.63 (3H, s), 3.71 (2H, s), 3.82 (2H, s), 4.64 (1H, brs), 6.61 (2H, d, J=6.5Hz), 7.62 (1H, dd, J=8.9, 1.9Hz), 7.80 (1H, dd, J=8.6, 1.8Hz), 7.92-8.00 (3H, m), 8.25 (2H, d, J=6.5Hz), 8.36 (1H, s).
Beispiel 4
4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-[4-propoxycarbonylamino-1-(4-pyridyl)-4-piperidylmethyl]-2-piperazinon
Beispiel 4-1
O-Propoxycarbonyl-4-nitrophenol
Eine Lösung von Propylchlorformat (613 mg) in Tetrahydrofuran (3 ml) wurde einer Lösung von 4-Nitrophenol (693 mg) und Triethylamin (0,836 ml) in THF (10 ml) bei 0°C zugefügt. Nachdem 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 10%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und unter Erhalten der Titelverbindung (1,11 g) als blaßgelber Feststoff eingeengt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.03 (3H, t, J=7.4Hz), 1.70-1.90 (2H, m), 4.26 (2H, t, J=6.7Hz), 7.39 (2H, d, J=9.3Hz), 8.29 (2H, d, J=9.3Hz).
Beispiel 4-2
4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-[4-propoxycarbonylamino-1-(4-pyridyl)-4-piperidylmethyl]-2-piperazinon
Eine Lösung von 1-[4-Amino-1-(4-pyridyl)-4-piperidylmethyl]-4-(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)-2-piperazinon-dihydrochlorid (235 mg), O-Propoxycarbonyl-4-nitrophenol (270 mg) und N-Ethyldiisopropylamin (0,348 ml) in DMF (5 ml) wurde über Nacht bei 80°C gerührt. Der Reaktionslösung wurde Ethylacetat zugesetzt, das Gemisch wurde nacheinander mit 10%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung, gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat : 10% wäßrigen Ammoniak enthaltendes Methanol = 90:1080:20) gereinigt und unter Erhalten der blaßbraunen, kristallinen Titelverbindung (114 mg) aus einem Lösungsmittelgemisch aus Aceton und Ethylacetat kristallisiert.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.92 (3H, t, J=7.5Hz), 1.50-2.05 (6H, m), 2.88-3.05 (2H, m), 3.32-3.42 (2H, m), 3.48-3.64 (4H, m), 3.71 (2H, s), 3.81 (2H, s), 3.96 (2H, q, J=6.8Hz), 4.54 (1H, brs), 6.61 (2H, d, J=6.6Hz), 7.62 (1H, dd, J=9.0, 2.0Hz), 7.80 (1H, dd, J=8.4, 1.8Hz), 7.90-8.00 (3H, m), 8.25 (2H, d, J=6.8Hz), 8.35 (1H, s).
Beispiel 5
4-(7-Chlor-2H-benzopyran-3-sulfonyl)-1-[4-methoxycarbonylamino-1-(4-pyridyl)-4-piperidylmethyl]-2-piperazinon
Gemäß derselben Weise wie der des Beispiels 1 wurden 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-[4-(7-chlor-2H-benzopyran-3-sulfonyl)-2-oxo-1-piperazinylmethyl]isonipecotinsäure und Methanol zum Erhalten der farblosen, kristallinen Titelverbindung verwendet.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.68-1.88 (2H, m), 2.00-2.20 (2H, m), 2.94-3.13 (2H, m), 3.50-3.68 (6H, m), 3.63 (3H, s), 3.79 (2H, s), 3.93 (2H, s), 4.80 (1H, brs), 4.89 (2H, s), 6.64 (2H, d, J=6.6Hz), 6.94 (1H, d, J=1.9Hz), 7.02 (1H, dd, J=8.0, 1.9Hz), 7.15 (1H, d, J=8.0Hz), 7.29 (1H, s), 8.27 (2H, d, J=6.6Hz).
Beispiel 6
4-(7-Chlor-2H-benzopyran-3-sulfonyl)-1-[4-ethoxycarbonylamino-1-(4-pyridyl)-4-piperidylmethyl]-2-piperazinon
Gemäß derselben Weise wie der des Beispiels 1 wurden 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-[4-(7-chlor-2H-benzopyran-3-sulfonyl)-2-oxo-1-piperazinylmethyl]isonipecotinsäure und Ethanol zum Erhalten der farblosen, kristallinen Titelverbindung verwendet.
¹H-NMR (CDCl₃) δ:1.21 (3H, t, J=7.2Hz), 1.70-1.88 (2H, m), 2.00-2.20 (2H, m), 2.95-3.13 (2H, m), 3.50-3.70 (6H, m), 3.80 (2H, s), 3.94 (2H, s), 4.06 (2H, q, J=7.2Hz), 4.79 (1H, brs), 4.89 (2H, s), 6.64 (2H, d, J=6.6Hz), 6.94 (1H, d, J=1.9Hz), 7.02 (1H, dd, J=8.1, 1.9Hz), 7.15 (1H, d, J=8.1Hz), 7.30 (1H, s), 8.27 (2H, d, J=6.6Hz).
Beispiel 7
4-(7-Chlor-2H-benzopyran-3-sulfonyl)-1-[4-propoxycarbonylamino-1-(4-pyridyl)-4-piperidylmethyl]-2-piperazinon
Gemäß derselben Weise wie der des Beispiels 1 wurden 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-[4-(7-chlor-2H-benzopyran-3-sulfonyl)-2-oxo-1-piperazinylmethyl]isonipeco tinsäure und Propanol zum Erhalten der farblosen, kristallinen Titelverbindung verwendet.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.91 (3H, t, J=7.5Hz), 1.50-1.90 (4H, m), 2.00-2.20 (2H, m), 2.95-3.15 (2H, m), 3.50-3.70 (6H, m), 3.80 (2H, s), 3.94 (2H, s), 3.97 (2H, q, J=7.0Hz), 4.74 (1H, brs), 4.89 (2H, s), 6.64 (2H, d, J=6.4Hz), 6.94 (1H, d, J=1.8Hz), 7.02 (1H, dd, J=8.0, 1.9Hz), 7.15 (1H, d, J=8.0Hz), 7.30 (1H, s), 8.27 (2H, d, J=6.4Hz).
Beispiel 8
1-[4-Methoxycarbonylamino-1-(4-pyridyl)-4-piperidylmethyl]-4-vinylbenzolsulfonyl-2-piperazinon
Gemäß derselben Weise wie der des Beispiels 1 wurden 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-[2-oxo-4-(4-vinylbenzolsulfonyl)-1-piperazinylmethyl]isonipecotinsäure und Methanol zum Erhalten der farblosen, kristallinen Titelverbindung verwendet.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.65-1.85 (2H, m), 1.95-2.12 (2H, m), 2.94-3.13 (2H, m), 3.25-3.35 (2H, m), 3.48-3.65 (4H, m), 3.64 (3H, s), 3.72 (2H, s), 3.75 (2H, s), 4.66 (1H, brs), 5.49 (1H, d, J=11.0Hz), 5.91 (1H, d, J=17.SHz), 6.63 (2H, d, J=6.4Hz), 6.77 (1H, dd, J=17.5, 11.0Hz), 7.58 (2H, d, J=8.4Hz), 7.76 (2H, d, J=8.4Hz), 8.26 (2H, d, J=6.4Hz).
Beispiel 9
1-[4-Ethoxycarbonylamino-1-(4-pyridyl)-4-piperidylmethyl]-4-vinylbenzolsulfonyl-2-piperazinon
Gemäß derselben Weise wie der des Beispiels 1 wurden 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-[2-oxo-4-(4-vinylbenzolsulfonyl)-1-piperazinylmethyl]isonipecotinsäure und Ethanol zum Erhalten der farblosen, kristallinen Titelverbindung verwendet.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.24 (3H, t, J=7.1Hz), 1.65-1.85 (2H, m), 1.95-2.10 (2H, m), 2.95-3.12 (2H, m), 3.27-3.36 (2H, m), 3.50-3.68 (4H, m), 3.73 (2H, s), 3.75 (2H, s), 4.07 (2H, q, J=7.1Hz), 4.61 (1H, brs), 5.49 (1H, d, J=10.9Hz), 5.92 (1H, d, J=17.6Hz), 6.64 (2H, d, J=6.6Hz), 6.77 (1H, dd, J=17.6, 10.9Hz), 7.59 (2H, d, J=8.4Hz), 7.76 (2H, d, J=8.4Hz), 8.26 (2H, d, J=6.6Hz).
Beispiel 10
1-[4-Propoxycarbonylamino-1-(4-pyridyl)-4-piperidylmethyl]-4-vinylbenzolsulfonyl-2-piperazinon
Gemäß derselben Weise wie der des Beispiels 1 wurden 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-[2-oxo-4-(4-vinylbenzolsulfonyl)-1-piperazinylmethyl]isonipecotinsäure und Propanol zum Erhalten der blaßgelben, amorphen Titelverbindung verwendet.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.98 (2H, q, J=6.8Hz), 4.74 (1H, brs), 5.49 (1H, d, J=10.9Hz), 5.92 (1H, d, J=17.7Hz), 6.68-6.86 (3H, m), 7.59 (2H, d, J=8.4Hz), 7.75 (2H, d, J=8.4Hz), 8.19 (2H, d, J=6.6Hz).
Beispiel 11 (Vergleich)
4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-[4-(2-methoxyethoxycarbonylamino)-1-(4-pyridyl)-4-piperidylmethyl]-2-piperazinon
Beispiel 11-1
2-Methoxyethyl-4-nitrophenylcarbonat
Eine Lösung von 4-Nitrophenylchloroformiat (1,01 g) in THF (3 ml) wurde einer Lösung von 2-Methoxyethanol (381 mg) und Triethylamin (0,836 ml) in THF (10 ml) bei 0°C zugesetzt. Nachdem 5 Stunden bei 0°C gerührt worden war, wurde Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organi sche Schicht wurde mit 10%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und unter Erhalten der Titelverbindung (1,11 g) als blaßgelber Feststoff eingeengt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.45 (3H, s), 3.68-3.75 (2H, m), 3.42-3.48 (2H, m), 7.40 (2H, d, J=9.3Hz), 8.29 (2H, d, J=9.3Hz).
Beispiel 11-2
4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-[4-(2-methoxyethoxycarbonylamino)-1-(4-pyridyl)-4-piperidylmethyl]-2-piperazinon
Eine Lösung von 1-[4-Amino-1-(4-pyridyl)-4-piperidylmethyl]-4-(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)-2-piperazinon (206 mg), 2-Methoxyethyl-4-nitrophenylcarbonat (386 mg) und N-Ethyldiisopropylamin (0,278 ml) in DMF (5 ml) wurde über Nacht bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt, es wurde Ethylacetat zugesetzt, das Gemisch wurde nacheinander mit 10% wäßriger Natriumcarbonatlösung, gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat : 10% wäßrigen Ammoniak enthaltendes Methanol = 90:10→80:20) gereinigt und aus einem Lösungsmittelgemisch aus Aceton und Ethylacetat unter Erhalten der farblosen, kristallinen Titelverbindung (145 mg) kristallisiert.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.60-2.00 (4H, m), 2.85-3.05 (2H, m), 3.34-3.45 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.46-3.62 (6H, m), 3.70 (2H, s), 3.82 (2H, s), 4.15-4.24 (2H, m), 4.63 (1H, brs), 6.61 (2H, d, J=6.4Hz), 7.62 (1H, dd, J=8.8, 2.0Hz), 7.81 (1H, dd, J=8.6, 1.6Hz), 7.92-8.00 (3H, m), 8.26 (2H, d, J=6.4Hz), 8.37 (1H, s).
Beispiel 12 (Vergleich)
4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-[4-(2-fluorethoxycarbonylamino)-1-(4-pyridyl)-4-piperidylmethyl]-2-piperazinon
Gemäß derselben Weise wie der des Beispiels 11 wurde 2-Fluorethanol anstelle von 2-Methoxyethanol zum Erhalten der blaßbraunen, kristallinen Titelverbindung verwendet.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.60-1.80 (2H, m), 1.90-2.05 (2H, m), 2.87-3.05 (2H, m), 3.32-3.43 (2H, m), 3.45-3.62 (4H, m), 3.70 (2H, s), 3.82 (2H, s), 4.17-4.38 (2H, m), 4.41-4.73 (3H,m), 6.62 (2H, d, J=6.6Hz), 7.62 (1H, dd, J=8.9, 1.9Hz), 7.81 (1H, dd, J=8.8, 1.8Hz), 7.90-8.00 (3H, m), 8.26 (2H, d, J=6.6Hz), 8.36 (1H, s).
Beispiel 13 (Vergleich)
Ethyl-2-[4-[4-(6-chlor-2-naphthalinsulfonyl)-2-oxo-1-piperazinylmethyl]-1-(4-pyridyl)-4-piperidylaminocarbonyloxy]acetat
Gemäß derselben Weise wie der des Beispiels 11 wurde Ethylglykolat anstelle von 2-Methoxyethanol zum Erhalten der farblosen, kristallinen Titelverbindung verwendet.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.29 (3H, t, J=7.2Hz), 1.60-2.00 (4H, m), 2.85-3.05 (2H, m), 3.37-3.73 (6H, m), 3.69 (2H, s), 3.84 (2H, s), 4.21 (2H, q, J=7.2Hz), 4.52 (2H, s), 4.91 (1H, brs), 6.61 (2H, d, J=6.6Hz), 7.62 (1H, dd, J=9.0, 1.8Hz), 7.80 (1H, dd, J=8.8, 1.8Hz), 7.90-8.00 (3H, m), 8.25 (2H, d, J=6.6Hz), 8.37 (1H, s).
Beispiel 14 (Vergleich)
4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-[4-isopropoxycarbonylamino-1-(4-pyridyl)-4-piperidylmethyl]-2-piperazinon
Gemäß derselben Weise wie der des Beispiels 11 wurde Isopropanol anstelle von 2-Methoxyethanol zum Erhalten der farblosen, kristallinen Titelverbindung verwendet.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.21 (6H, d, J=6.4Hz), 1.60-2.05 (4H, m), 2.85-3.05 (2H, m), 3.32-3.44 (2H, m), 3.48-3.53 (4H, m), 3.71 (2H, s), 3.82 (2H, s), 4.42 (1H, brs), 4.75-4.92 (1H, m), 6.61 (2H, d, J=5.7Hz), 7.62 (1H, d, J=9.0Hz), 7.80 (1H, dd, J=8.8, 1.8Hz), 7.90-8.00 (3H, m), 8.26 (2H, d, J=5.7Hz), 8.36 (1H, s).
Beispiel 15 (Vergleich)
2-[4-[4-(6-Chlor-2-naphthalinsulfonyl)-2-oxo-1-piperazinylmethyl]-1-(4-pyridyl)-4-piperidylaminocarbonyloxy]essigsäure
Ein Gemisch aus in Beispiel 13 erhaltenem Ethyl-2-[4-[4-(6-chlor-2-naphthalinsulfonyl)-2-oxo-1-piperazinylmethyl]-1-(4-pyridyl)-4-piperidylaminocarbonyloxy]acetat (130 mg), 1 N Natriumhydroxid (0,4 ml), Methanol (10 ml) und Dichlormethan (5 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch mit 1 N Salzsäure neutralisiert worden war, wurde das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck eingeengt und der sich daraus ergebende Rückstand wurde durch CHP20-Säulenchromatographie (Wasser : Acetonitril = 10:06:4) gereinigt. 1 N Salzsäure (0,3 ml) wurde der gewünschten Fraktion zugesetzt und die Fraktion wurde unter Erhalten der farblosen, amorphen Titelverbindung (78 mg) unter verringertem Druck eingeengt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.35-1.62 (2H, m), 2.00-2.18 (2H, m), 3.10-3.70 (8H, m), 3.64 (2H, s), 3.90-4.08 (2H, m), 4.48 (2H, s), 7.17 (2H, d, J=7.2Hz), 7.55 (1H, brs), 7.75 (1H, dd, J=8.8, 2.0Hz), 7.89 (1H, dd, J=8.6, 1.6Hz), 8.14-8.35 (5H, m), 8.60 (1H, s).
Beispiel 16 (Vergleich)
4-(7-Chlor-2H-benzopyran-3-sulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxycarbonylamino]-4-piperidinylmethyl]-2-piperazinon-dihydrochlorid
4 N Salzsäurelösung in Ethylacetat (10 ml) und Ethanol (2 ml) wurden bei demselben Verfahren wie dem bei Beispiel 7-1 unter Verwenden von 1-(tert-Butoxy carbonyl)-4-[4-(7-chlor-2H-benzopyran-3-sulfonyl)-2-oxo-1-piperazinylmethyl]isonipecotinsäure und 1-(2-Hydroxyethyl)-hydroxypyrrolidin erhaltenem 1-[1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxycarbonylamino]-4-piperidylmethyl]-4-(7-chlor-2H-benzopyran-3-sulfonyl)-piperazinon (460 mg) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter verringertem Druck eingeengt. 4-Chlorpyridin-hydrochlorid (112 mg), N-Ethyldiisopropylamin (0,587 ml), Tetrabutylammoniumbromid (22 mg) und 2-Methoxyethanol (10 ml) wurden dem sich daraus ergebenden Rückstand zugefügt und 2 Tage bei 120°C umgesetzt. Der Reaktionslösung wurde Ethylacetat zugesetzt und das Gemisch wurde mit 5% wäßrigem Natriumcarbonat und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der sich daraus ergebende Rückstand wurde durch basische Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat : Ethanol = 10:0→9:1) gereinigt. Der gewünschten Fraktion wurde 1 N Salzsäure zugesetzt und die Fraktion wurde erneut durch CHP20-Säulenchromatographie (Wasser : Acetonitril : 1 N Salzsäure = 100:0:0,5→70:30:0,5) unter Erhalten der blaßgelben, amorphen Titelverbindung (167 mg) gereinigt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.45-1.75 (2H, m), 1.75-2.10 (4H, m), 2.10-2.30 (2H, m), 2.90-3.70 (14H, m), 3.80 (2H, s), 3.97-4.14 (2H, m), 4.22-4.34 (2H, m), 5.01 (2H, s), 7.08 (1H, d, J=1.8Hz), 7.12 (1H, dd, J=8.1, 1.8Hz), 7.20 (2H, d, J=7.4Hz), 7.43 (1H, brs), 7.49 (1H, d, J=8.1Hz), 7.50 (1H, s ), 8.16-8.27 (2H, m).
Beispiel 17
Ethyl-4-[[4-[(6-brom-2-naphthyl)sulfonyl]-2-oxo-1-piperazinyl]methyl]-1-(4-pyridinyl)-4-piperidinylcarbamat
Ein Gemisch aus in Bezugsbeispiel 9 erhaltenem Benzyl-4-[[4-[(ethoxycarbonyl)amino]-1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]methyl]-3-oxo-1-piperidincarboxylat (3,27 g), 4 N Salzsäure/Ethylacetat (1,65 ml), 10% Pd-C (0,33 g) und Methanol (65 ml) wurde 1 Stunde unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Anschließend wurde einem gerührten Gemisch aus dem sich daraus ergebenden Öl, Natriumcarbonat (3,50 g), Methylenchlorid (30 ml) und Wasser (30 ml) 6-Bromnaphthalinsulfonylchlorid (2,42 g) bei Raumtemperatur zugefügt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Schichten getrennt, die organische Schicht wurde mit 1 N Natriumhydroxid und Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (Methylenchlorid/Methanol = 10/1 – Methylenchlorid/Methanol/25% wäßriger Ammoniak = 100/10/1) unter Erhalten der rosafarbenen, kristallinen Titelverbindung (2,4 g, 56%) gereinigt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.22 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.57-1.83 (2H, m), 1.85-2.06 (2H, m), 2.85-3.07 (2H, m), 3.33-3.43 (2H, m), 3.45-3.65 (4H, m), 3.70 (2H, s), 3.81 (2H, s), 4.05 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.56 (1H, s), 6.61 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.70-7.98 (4H, m), 8.13 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.25 (2H, d, J = 6.4 Hz), 8.35 (1H, s).
Beispiel 18
Ethyl-4-[[4-[(6-brom-2-naphthyl)sulfonyl]-2-oxo-1-piperazinyl]methyl]-1-(4-pyridyl)-4-piperidinylcarbamat-hydrochlorid
In Beispiel 17 erhaltenes Ethyl-4-[[4-[(6-brom-2-naphthyl)sulfonyl]-2-oxo-1-piperazinyl]methyl]-1-(4-pyridinyl)-4-piperidinylcarbamat (2,0 g) wurde in Ethanol (20 ml) suspendiert und 4 N Salzsäure/Ethylacetat (1,2 ml) wurde bei Raumtemperatur hinzugefügt, gefolgt vom Einengen unter verringertem Druck. Der Rückstand wurde in Ethanol (8 ml) gelöst und Ethylacetat (50 ml) und Diethylether (50 ml) wurden zugefügt. Das sich daraus ergebende Pulver wurde unter Erhalten der Titelverbindung (1,82 g) als farbloses Pulver gesammelt.
¹H-NMR DMSO-d₆ + D₂O): δ 1.16 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.35-1.58 (2H, m), 2.00-2.20 (2H, m), 3.05-4.10 (14H, m), 7.08-7.22 (5H, m), 7.80-7.94 (2H, m), 8.12-8.26 (4H, m), 8.43 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.58 (1H, s).
Beispiel 19
Ethyl-4-[[4-[(7-brom-2H-chromen-3-yl)sulfonyl]-2-oxo-1-piperazinyl]methyl]-1-(4-pyridinyl)-4-piperidinylcarbamat
Gemäß derselben Weise wie der des Beispiels 17 wurde 7-Brom-3-benzopyranylsulfonylchlorid anstelle von 6-Bromnaphthalin-2-sulfonylchlorid zum Erhalten der farblosen, kristallinen Titelverbindung verwendet.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.67-1.90 (2H, m), 2.00-2.18 (2H, m), 2.93-3.15 (2H, m), 3.47-3.70 (6H, m), 3.79 (2H, s), 3.94 (2H, s), 4.06 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.79 (1H, s), 4.88 (2H, s), 6.64 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.02-7.12 (2H, m), 7.18 (1H, dd, J = 2.0, 8.2 Hz), 7.28 (1H, s), 8.26 (2H, d, J = 6.6 Hz).
Beispiel 20
Ethyl-4-[[4-[(7-brom-2H-chromen-3-yl)sulfonyl]-2-oxo-1-piperazinyl]methyl]-1-(4-pyridinyl)-4-piperidinylcarbamat-hydrochlorid
Gemäß derselben Weise wie der des Beispiels 18 wurde die Titelverbindung aus der freien Verbindung als farbloses Pulver erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆ + D₂O): δ 1.17 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.40-1.68 (2H, m), 2.05-2.30 (2H, m), 3.10-4.20 (14H, m), 4.98 (2H, s), 7.04-7.54 (6H, m), 8.20 (2H, d, J = 7.0 Hz).
Beispiel 21
4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-{[4-ethoxycarbonylamino-1-(2-methyl-4-pyridyl)-4-piperidinyl]methyl}-2-piperazinon
Triethylamin (253 mg) wurde einer Lösung von 1-{[4-Ethoxycarbonylamino-1-(2-methyl-4-pyridyl)-4-piperidinyl]methyl}-2-piperazinon-hydrochlorid (258 mg) in Dichlormethan (15 ml) zugefügt, 6-Chlornaphthalin-2-sulfonylchlorid (196 mg) wurde bei 0°C zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionslösung wurde wäßrige Natriumcarbonatlösung zuge fügt, das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet, eingeengt und durch Säulenchromatographie (Dichlormethan : 10% wäßrigen Ammoniak enthaltendes Methanol = 20:1) unter Erhalten der farblosen, amorphen Titelverbindung (255 mg) gereinigt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.22 (3H, t, J=7.0Hz), 1.70 (2H, m), 1.96 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.96 (2H, m), 3.37 (2H, m), 3.45-3.60 (4H, m), 3.70 (2H, s), 3.81 (2H, s), 4.05 (2H, q, J=7.0Hz), 4.48 (1H, s), 6.40-6.55 (2H, m), 7.62 (1H, dd, J=1.8, 8.8Hz), 7.80 (1H,. dd, J=1.8, 8.8Hz), 7.90-8.00 (3H, m), 8.16 (1H, d, J=6.2Hz), 8.36 (1H, s).
IR (KBr): 1715, 1651, 1601, 1539, 1495, 1348, 1262, 1167, 1078 cm^–1.
Beispiel 22
4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-{[4-ethoxycarbonylamino-1-(2-methyl-4-pyridyl)-4-piperidinyl] methyl}-2-piperazinon-hydrochlorid
4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-{[4-ethoxycarbonylamino-1-(2-methyl-4-pyridyl)-4-piperidinyl]methyl}-2-piperazinon (215 mg) wurde in Ethylacetat (10 ml) suspendiert, 4 N Salzsäurelösung in Ethylacetat (0,3 ml) wurde zugesetzt und die sich daraus ergebenden Kristalle wurden unter Erhalten der Titelverbindung (180 mg) als farbloses Pulver abfiltriert.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.16 (3H, t, J=7.0Hz), 1.45 (2H, m), 2.11 (2H, m), 2.43 (3H, s), 3.08-3.60 (8H, m), 3.63 (2H, s), 3.90-4.05 (4H, m), 7.00.-7.10 (2H, m), 7.17 (1H, s), 7.75 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 7.89 (1H, dd, J=2.0, 8.5Hz), 8.09 (1H, m), 8.20 (1H, d, J=8.8Hz), 8.25-8.35 (2H, m), 8.60 (1H, s).
IR KHr): 3052, 1713, 1644, 1630, 1537, 1346, 1252, 1163 cm^–1.
Beispiel 23
4-[(7-Brom-2H-benzopyran-3-sulfonyl)-1-{[4-ethoxycarbonylamino-1-(2-methyl-4-pyridyl)-4-piperidinyl]methyl}-2-piperazinon-hydrochlorid
Triethylamin (253 mg) wurde einer Lösung von 1-{[4-Ethoxycarbonylamino-1-(2-methyl-4-pyridyl)-4-piperidinyl]methyl}-2-piperazinon-hydrochlorid (258 mg) in Dichlormethan (15 ml) zugefügt, 7-Brom-2H-benzopyran-3-sulfonylchlorid (233 mg) wurde bei 0°C zugefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionslösung wurde wäßrige Natriumcarbonatlösung zugefügt, das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet, eingeengt und durch Säulenchromatographie (Dichlormethan: 10% wäßrigen Ammoniak enthaltendes Methanol = 20:1) unter Erhalten farblosen, amorphen 4-(7-Brom-2N-benzopyran-3-sulfonyl)-1-{[4-ethoxycarbonylamino-1-(2-methyl-4-pyridyl)-4-piperidinyl]methyl}-2-piperazinons (169 mg) gereinigt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.20 (3H, t, J=7.0Hz), 1.77 (2H, m), 2.08 (2H, m), 2.45 (3H, s), 3,04 (2H, m), 3.45-3.70 (6H, m), 3.79 (2H, s), 3.94 (2H, s), 4.05 (2H, q, J=7.0Hz), 4.75 (1H, s), 4.88 (2H, d, J=1.0Hz), 6.40-6.60 (2H, m), 7.08 (1H, d, J=8.0Hz), 7.11 (1H, d, J=1.8Hz), 7.18 (1H, dd, J=1.8, 8.0Hz), 7.28 (1H, d, J=1.0Hz), 8.16 (1H, d, J=5.8Hz).
Das vorliegende Produkt wurde in Ethylacetat (10 ml) suspendiert, 4 N Salzsäurelösung in Ethylacetat (0,3 ml) wurde zugesetzt und die sich daraus ergebenden Kristalle wurden unter Erhalten der Titelverbindung (137 mg) als farbloses Pulver abfiltriert.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.17 (3H, t, J=7.0Hz), 1.51 (2H, m), 2.16 (2H, m), 2.44 (3H, s), 3.10-3.65 (8H, m), 3.77 (2H, s), 3.90-4.10 (4H, m), 4.98 (2H, s), 7.00-7.13 (2H, m), 7.18-7.28 (3H, m), 7.41 (1H, d, J=8.0Hz), 7.48 (1H, s), 8.10 (1H, t, J=6.0Hz).
IR (KBr): 3054, 1713, 1644, 1537, 1254, 1159 cm^–1.
Beispiel 24
1-{[4-Ethoxycarbonylamino-1-(2-methyl-4-pyridyl)-4-piperidinyl]methyl}-4-(4-vinylbenzolsulfonyl)-2-piperazinon
Triethylamin (260 mg) wurde einer Lösung von 1-{[4-Ethoxycarbonylamino-1-(2-methyl-4-pyridyl)-4-piperidinyl]methyl}-2-piperazinon-hydrochlorid (263 mg) in Dichlormethan (20 ml) zugefügt, 4-Vinylbenzolsulfonylchlorid (194 mg) wurde bei 0°C zugefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionslösung wurde wäßrige Natriumcarbonatlösung zugesetzt, das Material wurde mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet, eingeengt, durch Säulenchromatographie (Dichlormethan : 10% wäßrigen Ammoniak enthaltendes Methanol = 20:1) gereinigt und unter Erhalten der farblosen, kristallinen Titelverbindung (157 mg) aus Diisopropylether kristallisiert.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.24 (3H, t, J=7.0Hz), 1.73 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.45 (3H, s), 3.02 (2H, m), 3.30 (2H, m), 3.50-3.70 (4H, m), 3.72 (2H, s), 3.75 (2H, s), 4.06 (2H, q, J=7.0Hz), 4.51 (1H, s), 5.49 (2H, d, J=11.0Hz), 5.92 (1H, d, J=17.6Hz), 6.45-6.55 (2H, m), 6.77 (1H, dd, J=11.0, 17.6Hz), 7.58 (2H, d, J=8.4Hz), 7.76 (2H, d, J=8.4Hz), 8.16 (1H, d, J=5.8Hz).
IR (KBr): 1713, 1644, 1599, 1352, 1262, 1167 cm^–1.
Beispiel 25
1-{[4-Ethoxycarbonylamino-1-(2-methyl-4-pyridyl)-4-piperidinyl]methyl}-4-(4-vinylbenzolsulfonyl)-2-piperazinon-hydrochlorid
1-{[4-Ethoxycarbonylamino-1-(2-methyl-4-pyridyl)-4-piperidinyl]methyl}-4-(4-vinylbenzolsulfonyl)-2-piperazinon (86 mg) wurde in Ethylacetat (10 ml) suspendiert, 4 N Salzsäurelösung in Ethylacetat (0,3 ml) wurde zugefügt und die sich daraus ergebenden Kristalle wurden unter Erhalten der Titelverbindung (38 mg) als farbloses Pulver abfiltriert.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.17 (3H, t, J=7.0Hz), 1.47 (2H, m), 2.13 (2H, m), 2.44 (3H, s), 3.10-3.60 (10H, m), 3.90-4.07 (4H, m), 5.50 (2H, d, J=11.0Hz), 6.07 (1H, d, J=17.6Hz), 6.87 (1H, dd, J=11.0, 17.6Hz), 7.00-7.10 (2H, m), 7.19(1H, s), 7.78 (4H, s), 8.10 (1H, d, J=7.2Hz).
IR (KBr): 3050, 1713, 1644, 1537, 1348, 1254, 1167 cm^–1.
Beispiel 26 (Vergleich)
1-{[4-Ethoxycarbonylamino-1-(2-hydroxymethyl-4-pyridyl)-4-piperidinyl]methyl}-4-(4-vinylbenzolsulfonyl)-2-piperazinon
4-Chlor-2-(hydroxymethyl)pyridin (118 mg), Triethylamin (500 mg) und Ethanol (15 ml) wurden 1-{1-{[4-Ethoxycarbonylamino-4-piperidinyl]methyl}-4-(4-vinylbenzolsulfonyl)-2-piperazinon-hydrochlorid (200 mg) zugefügt und im verschlossenen Rohr 15 Stunden bei 150°C umgesetzt. Die Reaktionslösung wurde eingeengt, dem Rückstand wurde 10%ige wäßrige Natriumcarbonatlösung zugesetzt, das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet und eingeengt. Der sich daraus ergebende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Dichlormethan : 10% wäßrigen Ammoniak enthaltendes Methanol = 20:1) gereinigt und unter Erhalten der Titelverbindung (40 mg) als blaßgelbe Kristalle aus Ether kristallisiert.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.24 (3H, t, J=7.0Hz), 1.73 (2H, m), 2.02 (2H, m), 3.05 (2H, m), 3.30 (2H, m), 3.45-3.70 (4H, m), 3.72 (2H, s), 3.75 (2H, s), 4.07 (2H, q, J=7.0Hz), 4.57 (1H, brs), 4.63 (2H, s), 5.49 (1H, d, J=11.0Hz), 5.92 (1H, d, J=17.6Hz), 6.50-6.60 (2H, m), 6.77 (1H, dd, J=11.0, 17.6Hz), 7.58 (2H, d, J=8.4Hz), 7.75 (2H, d, J=8.4Hz), 8.20 (1H, d, J=5.8Hz).
Beispiel 27 (Vergleich)
1-{[1-(2-Amino-4-pyridyl)-4-ethoxycarbonylamino-4-piperidinyl]methyl}-4-(4-vinylbenzolsulfonyl)-2-piperazinon
2-Amino-4-chlorpyridin (132 mg), Triethylamin (700 mg) und Ethanol (15 ml) wurden 1-{[4-Ethoxycarbonylamino-4-piperidinyl]methyl}-4-(4-vinylbenzolsulfonyl)-2-piperazinon-hydrochlorid (250 mg) zugefügt und im verschlossenen Rohr 20 Stunden bei 155°C umgesetzt. Die Reaktionslösung wurde eingeengt, dem Rückstand wurde 10%ige wäßrige Natriumcarbonatlösung zugesetzt, das Material wurde mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet und eingeengt. Der sich daraus ergebende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Dichlormethan : 10% wäßrigen Ammoniak enthaltendes Methanol = 20:1) gereinigt und unter Erhalten der Titelverbindung (58 mg) als blaßgelbe Kristalle aus Dichlormethan-Hexan kristallisiert.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.24 (3H, t, J=7.0Hz), 1.71 (2H, m), 1.95 (2H, m), 2.98 (2H, m), 3.30 (2H, m), 3.40-3.60 (4H, m), 3.71 (2H, s), 3.79 (2H, s), 4.06 (2H, q, J=7.0Hz), 4.35 (2H, brs), 4.60 (1H, brs), 5.49 (1H, d, J=11.0Hz), 5.83 (1H, s), 5.92 (1H, d, J=17.6Hz), 6.16 (1H, d, J=6.4Hz), 6.77 (1H, dd, J=11.0, 17.6Hz), 7.58 (2H, d, J=8.4Hz), 7.70-7.80 (3H, m).
Beispiel 28 (Vergleich)
1-{[1-(2-Dimethylamino-4-pyridyl)-4-ethoxycarbonylamino-4-piperidinyl]methyl}-4-(4-vinylbenzolsulfonyl)-2-piperazinon
4-Chlor-2-(dimethylamino)pyridin-hydrochlorid (198 mg), Triethylamin (700 mg) und Ethanol (15 ml) wurden 1-{[4-Ethoxycarbonylamino-4-piperidinyl]methyl}-4-(4-vinylbenzolsulfonyl)-2-piperazinon-hydrochlorid (250 mg) zugefügt und im verschlossenen Rohr 20 Stunden bei 155°C umgesetzt. Die Reaktionslösung wurde eingeengt, dem Rückstand wurde 10%ige wäßrige Natriumcarbonatlösung zugesetzt, das Material wurde mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet und eingeengt. Der sich daraus ergebende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Dichlormethan : 10% wäßrigen Ammoniak enthaltendes Methanol = 20:1) gereinigt und unter Erhalten der Titelverbindung (58 mg) als blaßgelbe Kristalle aus Ether kristallisiert.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.23 (3H, t, J=7.0Hz), 1.73 (2H, m), 1.99 (2H, m), 2.99 (2H, m), 3.05 (6H, s), 3.30 (2H, m), 3.45-3.70 (4H, m), 3.72 (2H, s), 3.75 (2H, s), 4.05 (2H, q, J=7.0Hz), 4.52 (1H, brs), 5.48 (1H, d, J=11.0Hz), 5.77 (1H, s), 5.92 (1H, d, J=17.6Hz), 6.10 (1H, d, J=5.8Hz), 6.76 (1H, dd, J=11.0, 17.6Hz), 7.58 (2H, d, J=8.2Hz), 7.75 (2H, d, J=8.2Hz), 7.90 (1H, d, J=5.8Hz).
Beispiel 29 (Vergleich)
1-(1-Acetimidoyl-4-ethoxycarbonylamino-4-piperidylmethyl)-4-(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)-2-piperazinon-hydrochlorid
4 N Salzsäurelösung in Ethylacetat (30 ml) und Ethanol (6 ml) wurden 1-[1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-ethoxycarbonylamino-4-piperidylmethyl]-4-(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)-2-piperazinon (5,21 g) zugefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde eingeengt, die ausgefallenen Kristalle wurden filtriert, mit Ethylacetat-Ethanol gewaschen und unter Erhalten von 1-[4-Ethoxycarbonylamino-4-piperidinylmethyl]-4-(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)-2-piperazinon-hydrochlorid (3,71 g) getrocknet. Ethylacetimidat-hydrochlorid (148 mg) und Triethylamin (0,337 ml) wurden einer Lösung von 1-[4-Ethoxycarbonylamino-4-piperidinylmethyl]-4-(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)-2-piperazinon-hydrochlorid (218 mg) in Methanol (10 ml) unter Eiskühlung zugesetzt und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Destillation des Lösungsmittels lieferte die Reinigung durch CHP20-Säulenchromatographie (Wasser : Acetonitril : 1N Salzsäure = 100:0:060:40:0,5) die farblose, amorphe Titelverbindung (190 mg).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.15 (3H, t, J=7.0Hz), 1.40-1.67 (2H, m), 2.00-2.18 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.95-4.00 (12H, m), 3.97 (2H, q, J=7.0Hz), 7.16 (1H, brs), 7.75 (1H, dd, J=8.7, 2.1Hz), 7.90 (1H, dd, J=8.7, 1.7Hz), 8.21 (1H, d, J=8.8Hz), 8.26-8.35 (2H, m), 8.61 (1H, s), 8.65 (1H, brs), 9.25(1H, brs).
Beispiel 30 (Vergleich)
4-(4-Brombenzolsulfonyl)-1-{[4-ethoxycarbonylamino-1-(4-pyridyl)-4-piperidinyl]methyl}-2-piperazinon
Ein Gemisch aus in Bezugsbeispiel 9 erhaltenem Benzyl-4-[[4-[(ethoxycarbonyl)amino]-1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]methyl]-3-oxo-1-piperidincarboxylat (450 mg), 4 N Salzsäure/Ethylacetat (0,25 ml), 10% Pd-C (100 mg) und Methanol (20 ml) wurde 1 Stunde unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Anschließend wurden Methylenchlorid (20 ml) und Triethylamin (400 mg) dem sich daraus ergebenden Rückstand zum Lösen des Materials zugesetzt, 4-Brombenzolsulfonylchlorid (255 mg) wurde bei 0°C zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 1 N Natriumhydroxid und Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Dichlormethan : 10%igen wäßrigen Ammoniak enthaltendes Methanol = 20:1) unter Erhalten der Titelverbindung (364 mg) als farblose Kristalle gereinigt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.24 (3H, t, J=7.0Hz), 1.75 (2H, m), 2.05 (2H, m), 3.05 (2H, m), 3.30 (2H, m), 3.50-3.70 (4H, m), 3.74 (4H, s), 4.07 (2H, q, J=7.0Hz), 4.64 (1H, br s), 6.64 (2H, d, J=6.6Hz), 7.70-7.98 (4H, m), 7.65 (2H, d, J=8.6Hz), 7.74 (2H, d, J=8.6Hz), 8.26 (2H, d, J=6.6Hz).
IR (KBr): 1715, 1659, 1597, 1512, 1352, 1260, 1171 cm^–1.
Beispiel 31 (Vergleich)
4-(4-Brombenzolsulfonyl)-1-{[4-ethoxycarbonylamino-1-(2-methyl-4-pyridyl)-4-piperidinyl]methyl}-2-piperazinon
Triethylamin (400 mg) wurde einer Lösung von in Bezugsbeispiel 11 erhaltenem 1-{[4-Ethoxycarbonylamino-1-(2-methyl-4-pyridyl)-4-piperidinyl]methyl}-2-piperazinon-hydrochlorid (440 mg) in Dichlormethan (15 ml) zugefügt, 4-Brombenzolsulfonylchlorid (255 mg) wurde bei 0°C zugefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionslösung wurde wäßrige Natriumcarbonatlösung zugesetzt, das Material wurde mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet, eingeengt und durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Dichlormethan : 10%igen wäßrigen Ammoniak enthaltendes Methanol = 20:1) unter Erhalten der Titelverbindung (403 mg) als farblose Kristalle gereinigt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.24 (3H, t, J=7.0Hz), 1.75 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.46 (3H, s), 3.06 (2H, m), 3.30 (2H, m), 3.50-3.70 (4H, m), 3.74 (4H, s), 4.07 (2H, q, J=7.0Hz), 4.57 (1H, s), 6.45-6.55 (2H, m), 7.66 (2H, d, J=9.0Hz), 7.74 (1H, dd, J=9.0Hz), 8.17 (1H, d, J=6.6Hz).
IR (KBr): 1715, 1651, 1601, 1537, 1352, 1260, 1171 cm^–1.
Formulierungsbeispiel 1
Ein FXa-Hemmer (z. B. Behandlungsmittel für Phlebothrombose, Behandlungsmittel für kardiogenen Hirninfarkt und dergleichen), der eine durch die Formel (I) dargestellte Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung oder ein Salz davon als aktiven Bestandteil enthält, kann zum Beispiel durch die folgenden Formulierungen hergestellt werden. 1. Kapsel

(1) in Beispiel 2 erhaltene Verbindung 40 mg

(2) Lactose 70 mg

(3) mikrokristalline Cellulose 9 mg

(4) Magnesiumstearat 1 mg

1 Kapsel 120 mg
Die Komponenten (1), (2) und (3) und die Hälfte von (4) werden gemischt und granuliert. Anschließend wird der Rest von Komponente (4) zugesetzt und die gesamte Masse wird in Gelatinekapseln gefüllt. 2. Tablette

(1) in Beispiel 2 erhaltene Verbindung 40 mg

(2) Lactose 58 mg

(3) Maisstärke 18 mg

(4) mikrokristalline Cellulose 3,5 mg

(5) Magnesiumstearat 0,5 mg

1 Tablette 120 mg
Die Komponenten (1), (2) und (3) und 2/3 von (4) und die Hälfte von (5) werden gemischt und granuliert. Anschließend wird der Rest von Komponente (4) und (5) dem Granulat zugesetzt und anschließend zu Tabletten verpreßt.
Formulierungsbeispiel 2
50 mg der in Beispiel 2 erhaltenen Verbindung wurden in 50 ml JP destilliertem Wasser zur Injektion gelöst und JP destilliertes Wasser zur Injektion wurde weiter zum Auffüllen auf 100 ml zugesetzt. Diese Lösung wurde aseptisch filtriert und aliquote Mengen von 1 ml dieser Lösung wurden aseptisch in Injektionsgläschen verteilt, die lyophilisiert und dicht verschlossen wurden.
Versuch 1
(1) Hemmwirkung auf den humanen aktivierten Gerinnungsfaktor X (FXa)
Verfahren: eine Küvette wurde mit 225 μl 0,05 M Tris-Puffer (pH 8,3), der 0,145 M Natriumchlorid und 2 mM Calciumchlorid enthielt, 5 μl einer Probe (in Dimethylsulfoxid gelöste Testverbindung) und 10 μl humanem FXa (0,3 Einheiten/ml) beschickt, die 10 Minuten bei 37°C umgesetzt und anschließend mit 10 μl eines Substrats (3 mM, S-2765) vereinigt und 10 Minuten bei 37°C weiter umgesetzt wurden. Anschließend wurde die Reaktion durch Zufügen von 25 μl 50%iger wäßriger Essigsäure beendet und die Änderung der Absorption bei 405 nm wurde mittels eines Spektrophotometers zum Berechnen der Konzentration, bei der die FXa-Wirkung um 50% gehemmt wurde (IC₅₀), bestimmt.
(2) Messung der In-vitro-Gerinnungszeit
(2-1) Messung der Prothrombinzeit (PT)
Ein PT-Test Wako (WAKO PURE CHEMICAL) wurde zusammen mit einem automatischen Gerinnungsmeßgerät (STA compact DIAGNOSTICA STAGO) eingesetzt.
97 μl humanes Normalplasma (frisches Humanplasma, FFP, SEKISUI KAGAKU KOGYO) wurden mit 3 μl einer Testsubstanz vereinigt und 4 Minuten bei 37°C vorinkubiert. 50 μl des vorstehend beschriebenen Plasmas wurden mit 100 μl aus Kaninchenhirn stammender Gewebethromboplastinlösung vereinigt und die Gerinnungszeit wurde gemessen. Die Testsubstanz wurde nach dem Lösen in Dimethylsulfoxid (DMSO) verwendet. Die zur 2fachen Verlängerung der Gerinnungszeit erforderliche Konzentration wurde auf die Gerinnungszeit bezogen berechnet, die beobachtet wurde, als DMSO anstelle der Testverbindung verwendet wurde.
(2-2) Messung der intrinsischen Gerinnungszeit (APTT)
Ein STA-APTT-LT (DIAGNOSTICA STAGO) wurde zusammen mit einem automatischen Gerinnungsmeßgerät (STA compact DIAGNOSTICA STAGO) eingesetzt. 97 μl humanes Normalplasma (frisches Humanplasma, FFP, SEKISUI KAGAKU KOGYO) wurden mit 3 μl einer Testsubstanz vereinigt. 50 μl Plasma wurden mit 50 μl aktiver Thromboplastinteillösung vereinigt und 4 Minuten bei 37°C vorinkubiert. 50 μl von 20 mMol/l CaCl₂ wurden zugesetzt und die Gerinnungszeit wurde bestimmt. Die Testsubstanz wurde nach dem Lösen in Dimethylsulfoxid (DMSO) verwendet. Die zur 2fachen Verlängerung der Gerinnungszeit erforderliche Konzentration wurde auf die Gerinnungszeit bezogen berechnet, die beobachtet wurde, als DMSO anstelle der Testverbindung verwendet wurde.
(2-3) Messung der Thrombingerinnungszeit (TT):
Ein automatisches Gerinnungsmeßgerät (Biomatic B10, Sarstedt) wurde zur Messung eingesetzt. Aus Humanplasma stammendes Thrombin (Sigma) wurde in destilliertem Wasser zu 2,3 NIH-Einheiten/ml gelöst. 97 μl humanes Normalplasma (frisches Humanplasma, FFP, SEKISUI KAGAKU KOGYO) wurden mit 3 μl einer Testsubstanz vereinigt und 3 Minuten bei 37°C vorinkubiert. 100 μl vorstehend beschriebenes Plasma wurden mit 200 μl Thrombinlösung vereinigt und die Gerinnungszeit wurde gemessen. Die Testsubstanz wurde nach dem Lösen in Dimethylsulfoxid (DMSO) verwendet. Die zur 2fachen Verlängerung der Gerinnungszeit erforderliche Konzentration wurde auf die Gerinnungszeit bezogen be rechnet, die beobachtet wurde, als DMSO anstelle der Testverbindung verwendet wurde.
(3) Messung der Ex-vivo-Gerinnungszeit (Mäuse)
(3-1) Intravenöse Verabfolgung:
Es wurden männliche ICR-Mäuse (25 bis 35 g, SIc) eingesetzt. Ein Tier erhielt eine Testsubstanz durch eine einzelne Verabfolgung von 5 ml/kg in eine Schwanzvene unter Betäubung mit Pentobarbital (50 mg/kg, i.p.). 5 Minuten nach der Verabfolgung wurden 0,8 ml Blut mit einem 1/10 Volumen 3,8%igem Natriumcitrat (CYTORAL, YAMANOUCHI) aus der Bauchaorta abgenommen und 15 Minuten bei 3000 Upm unter Erhalten eines Plasmas zentrifugiert. 50 μl des vorstehend beschriebenen Plasmas wurden mit 100 μl aus Kaninchenhirn stammender Gewebethromboplastinlösung vereinigt und die Gerinnungszeit wurde gemessen. Die Gerinnungszeit wurde mittels eines PT-Tests Wako (WAKO PURE CHEMICAL) zusammen mit einem automatischen Gerinnungsmeßgerät (STA compact DIAGNOSTICA STAGO) gemessen. Die Testsubstanz wurde nach dem Lösen in physiologischer Kochsalzlösung verwendet und physiologische Kochsalzlösung wurde statt der Testsubstanz bei der Kontrollgruppe gegeben. Die Aktivität der Substanz wird als Verhältnis (%) der Gerinnungszeit bei der Behandlungsgruppe bezogen auf die Gerinnungszeit bei der Kontrollgruppe angegeben.
(3-2) Orale Verabfolgung:
Es wurden männliche ICR-Mäuse (25 bis 35 g, SIc) eingesetzt. 5 ml/kg Testsubstanz wurden durch orale Zwangsverabfolgung an ein Tier nach 12 Stunden Fasten oder länger gegeben. 1 Stunde nach der Verabfolgung wurde unter Anästhesie mit Pentobarbital (50 mg/kg, i.p.) aus der Bauchaorta Blut abgenommen. Die Testsubstanz wurde nach dem Suspendieren in 0,5% Methylcellulose verwendet und 0,5% Methylcellulose wurde anstatt der Testsubstanz bei der Kontrollgruppe gegeben. Ansonsten wurde ein dem vorstehend zur intravenösen Verabfolgung beschriebenen ähnliches Verfahren eingesetzt.
(4) Messung der antithrombotischen Wirkung in vivo
(4-1) Verfahren des arteriovenösen Shunts bei der Ratte
Es wurde das Verfahren von Umetsu et al. (Thromb. Haemostas., 39, 74-73, (1978)) eingesetzt. Männliche (250 bis 350 g wiegende) SD-Ratten wurden unter Betäubung mit Pentobarbital (50 mg/kg, i.p.) verwendet, um einen extrakorporalen Blutkreislauf aus einem Polyethylenschlauch zu bilden, der mit einem Seidenfaden zwischen der linken Jugularvene und der rechten Jugularvene befestigt war. Zum Verhindern einer Blutgerinnung war der Schlauch zuvor mit Heparin (50 E/ml) enthaltender physiologischer Kochsalzlösung gefüllt worden. Man ließ das Blut 15 Minuten zirkulieren und der der sich während dieses Zeitraums auf dem Seidenfaden abscheidende Thrombus wurde naß gewogen. Eine Testsubstanz wurde oral oder intravenös gegeben. Bei der oralen Gabe wurde die Testsubstanz in 0,5% Methylcellulose suspendiert und 2 Stunden vor Versuchsbeginn einem Tier während des Fastens gegeben (5 ml/kg). Bei der Kontrollgruppe wurde 0,5% Methylcellulose anstatt der Testsubstanz gegeben. Bei intravenöser Gabe wurde 1 ml/kg 5 Minuten vor dem Beginn des Blutkreislaufs in die Schwanzvene gegeben. Die Testsubstanz wurde nach dem Lösen in physiologischer Kochsalzlösung verwendet und physiologische Kochsalzlösung wurde anstatt der Testsubstanz bei der Kontrollgruppe gegeben. Die Aktivität der Testsubstanz wird als Verhältnis (%) des Naßgewichts des Thrombus bei der Behandlungsgruppe bezogen auf das Naßgewicht bei der Kontrollgruppe angegeben.
(4-2) Rattenmodell einer partiellen Stase der Vena cava abdominalis
Männliche Sprague-Dawley-Ratten (250–400 g, NIPPON CLAIR) wurden eingesetzt. Ein Modell eines Thrombus der Vena cava abdominalis wurde durch ein abgeändertes Finkle-Verfahren (Thromb, Haemostas., 79, 431-438, 1998) aufgestellt. Die Vena cava abdominalis wurde unter Betäubung mit Pentobarbital (50 mg/kg, i.p.) sorgfältig freigelegt und an die Vena cava abdominalis wurde an der Gabelung der Nierenvene und 1 cm stromabwärts davon gebunden, dazwischen wurden alle Abzweigungen abgebunden. Ein Ballonkatheter (Fogarty, 2F, Baxter) wurde von der linken Oberschenkelvene eingeführt und der Bereich zwischen den beiden Bindern wurde mittels des mit 200 bis 300 ml Luft aufgeblasenen Ballons drei Mal verletzt. Der Ballonkatheter wurde entfernt, der an die Gabelung der Nierenvene gebundene Faden wurde mit einer 26er Nadel zusammengebunden und anschließend wurde die Nadel entfernt, wodurch eine partielle Stase herge stellt wurde. Nach 30 Minuten wurde ein weiterer Faden gebunden und der zwischen den beiden Fäden gebildete Thrombus wurde sorgfältig isoliert und sein Naßgewicht wurde mittels einer analytischen Waage mit Gehäuse (BP110S, Sartorius) gemessen. Zum anderen wurden der Bauchaorta 2 ml Blut mit einem 1/10 Volumen 3,8% Natriumcitrat (CYTORAL, YAMANOUCHI) abgenommen und 10 Minuten bei 3000 Upm unter Erhalten eines blutplättchenarmen Plasmas (PPP) zentrifugiert. Die Testsubstanz wurde oral oder intravenös gegeben. Bei oraler Gabe wurde die Testsubstanz in 0,5% Methylcellulose suspendiert und 2 Stunden vor Versuchsbeginn einem Tier während des Fastens gegeben (5 ml/kg). Bei der Kontrollgruppe wurde 0,5% Methylcellulose anstatt der Testsubstanz gegeben. Bei intravenöser Gabe wurde 1 ml/kg 5 Minuten vor dem Beginn der partiellen Stase in die Schwanzvene gegeben. Die Testsubstanz wurde nach dem Lösen in physiologischer Kochsalzlösung verwendet und physiologische Kochsalzlösung wurde anstatt der Testsubstanz bei der Kontrollgruppe gegeben. Die Aktivität (% Hemmung der Thrombusbildung) einer Testsubstanz wird als Verhältnis (%) des Naßgewichts des Thrombus bei der Behandlungsgruppe bezogen auf das Naßgewicht bei der Kontrollgruppe angegeben.
(4-3) Rattenmodell der Phlebothrombose (DVT)
Männliche (250–350 g wiegende) SD-Ratten wurden eingesetzt. Ein Polyethylenschlauch wurde in die linke Oberschenkelvene unter Betäubung mit Pentobarbital (50 mg/kg, i.p.) eingeführt. In den Polyethylenschlauch wurde ein Seidenfaden (5 cm lang) eingeführt, der zuvor an einem Führungsdraht befestigt worden war und Heparin (50 E/ml) enthaltende physiologische Kochsalzlösung wurden eingefüllt, um eine Blutgerinnung zu verhindern. Nach dem Einführen des Polyethylens unter Erreichen der Vena cava abdominalis wurde der Seidenfaden mittels des Führungsdrahts in der Vena cava abdominalis angebracht. Nach 30 Minuten Anbringen wurde Heparin (200 E/kg) intravenös von der Schwanzvene aus gegeben. Nach dem Ausbluten durch Zerschneiden der Arteria brachialis wurde der Bauchraum geöffnet und der Seidenfaden wurde entnommen und auf das Naßgewicht des sich auf dem Faden abgeschiedenen Thrombus (einschließlich des Fadengewichts) untersucht. Eine Testsubstanz wurde 5 Minuten vor dem Anbringen des Seidenfadens zu 1 ml/kg in die Schwanzvene gegeben. Die Testsubstanz wurde nach dem Lösen in physiologischer Kochsalzlösung verwendet und physiologische Kochsalzlösung wurde anstatt der Testsubstanz bei der Kontrollgruppe gegeben. Das Naßgewicht nur des Thrombus wurde als (Naßgewicht des auf dem Seidenfaden abgeschiedenen Thrombus) – (nach dem Eintauchen des Seidenfadens in heparinisiertes venöses Blut bestimmtes Naßgewicht (11,6 ± 0,2 mg)) berechnet.
Versuchsergebnisse
Die IC₅₀- Werte der humanen FXa-Hemmaktivität und der die PT 2fach verlängernden Konzentration (CT2) werden in Tabelle 1 dargestellt. Aus diesem Ergebnis ist offensichtlich, daß die Verbindung der vorliegenden Erfindung eine ausgezeichnete FXa-hemmende Aktivität aufweist und eine starke Antiblutgerinnungsaktivität zeigt.
Tabelle 1
Industrielle Anwendbarkeit
Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung oder ein Salz davon weist eine ausgezeichnete FXa-hemmende Aktivität auf, besitzt eine geringere hämorrhagische Nebenwirkung, ist als Antikoagulans brauchbar, das oral aufgenommen werden kann und kann so vorteilhaft zur Prophylaxe und/oder Behandlung verschiedener, einem Thrombus oder Infarkt zuzuschreibender Krankheiten verwendet werden.

Claims

Verbindung, die durch die Formel
dargestellt wird, wobei R¹ eine 6-Halogen-2-naphthylgruppe, 7-Halogen-2H-3-benzopyranylgruppe oder 4-C_2-4-Alkenylphenyl ist, R² ein Wasserstoffatom ist, R³ Methyl, Ethyl oder Propyl ist, Z eine Pyridylgruppe ist, die unsubstituiert oder mit C_1-4-Alkyl substituiert ist, n = 1 oder 2 ist und m = 2 oder 3 ist, oder ein Salz davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1, bei der es sich um eine Verbindung handelt, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Folgenden besteht: 4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-[4-methoxycarbonylamino-1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylmethyl]-2-piperazinon, 4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-[4-ethoxycarbonylamino-1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylmethyl]-2-piperazinon, 4-(7-Chlor-2H-benzopyran-3-sulfonyl)-1-[4-methoxycarbonylamino-1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylmethyl]-2-piperazinon, 4-(7-Chlor-2H-benzopyran-3-sulfonyl)-1-[4-ethoxycarbonylamino-1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylmethyl]-2-piperazinon, 1-[4-Methoxycarbonylamino-1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl-methyl]-4-(4-vinylbenzolsulfonyl)-2-piperazinon, 1-[4-Ethoxycarbonylamino-1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylmethyl]-4-(4-vinylbenzolsulfonyl)-2-pi perazinon, 1-[4-Ethoxycarbonylamino-1-(2-methyl-4-pyridyl)piperidin-4-ylmethyl]-4-(4-vinylbenzolsulfonyl)-2-piperazinon und 1-[4-Propoxycarbonylamino-1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylmethyl]-4-(4-vinylbenzolsulfonyl)-2-piperazinon oder einem Salz davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung, die durch die Formel
dargestellt wird, wobei R¹ eine 6-Halogen-2-naphthylgruppe, 7-Halogen-2H-3-benzopyranylgruppe oder 4-C_2-4-Alkenylphenylgruppe ist, R² ein Wasserstoffatom ist, R³ Methyl oder Ethyl ist, Z eine Pyridylgruppe ist, die unsubstituiert oder mit C_1-4-Alkyl substituiert ist, n = 1 oder 2 ist und m = 2 oder 3 ist, oder ein Salz davon umfasst.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 3, bei der es sich um ein Antikoagulans handelt.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 3, bei der es sich um einen Inhibitor des aktivierten Blutgerinnungsfaktors X handelt.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 3, bei der es sich um ein Mittel zur Prävention und/oder Behandlung von Herzinfarkt, Hirnthrombose, Phlebothrombose, thrombotischer Lungenembolie oder thrombotischer Embolie während oder nach einer Operation handelt.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, die durch die Formel
dargestellt wird, wobei jedes Symbol wie folgt definiert ist, oder eines Salzes davon, umfassend: (1) Umsetzen einer Verbindung, die durch die Formel R¹SO₂Q dargestellt wird, wobei Q eine Abgangsgruppe bezeichnet und das andere Symbol wie in Anspruch 1 definiert ist, oder eines Salzes davon mit einer Verbindung, die durch die Formel
dargestellt wird, wobei die Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind, oder einem Salz davon; (2) Umsetzen einer Verbindung, die durch die Formel
dargestellt wird, wobei die Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind, oder eines Salzes davon mit einer Verbindung, die durch die Formel L¹-Z dargestellt wird, wobei L¹ eine Abgangsgruppe bezeichnet und das andere Symbol wie in Anspruch 1 definiert ist, oder einem Salz davon; oder (3) Umsetzen einer Verbindung, die durch die Formel
dargestellt wird, wobei die Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind, oder eines Salzes davon mit einer Verbindung, die durch die Formel L²-COOR³ dargestellt wird, wobei L² eine Abgangsgruppe bezeichnet und das andere Symbol wie in Anspruch 1 definiert ist, oder einem Salz davon.
Verwendung der Verbindung gemäß Anspruch 1 oder eines Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung der Blutgerinnung.
Verwendung der Verbindung gemäß Anspruch 1 oder eines Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung des aktivierten Blutgerinnungsfaktors X.
Verwendung der Verbindung gemäß Anspruch 1 oder eines Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention und/oder Behandlung von Herzinfarkt, Hirnthrombose, Phlebothrombose, thrombotischer Lungenembolie oder thrombotischer Embolie während oder nach einer Operation.