DE60121813T2

DE60121813T2 - Neue chinuclidinderivate und medizinische zusammensetzungen, die diese verbindungen enthalten

Info

Publication number: DE60121813T2
Application number: DE60121813T
Authority: DE
Inventors: Maria Prat Quinones; Dolors Maria FERNANDEZ FORNER; Antonia Maria BUIL ALBERO
Original assignee: Almirall AG
Current assignee: Almirall SA
Priority date: 2000-12-28
Filing date: 2001-12-20
Publication date: 2007-09-20
Anticipated expiration: 2021-12-21
Also published as: RU2282629C2; WO2002053564A3; NO20033002D0; IL156558A; US20070105897A1; RU2003123120A; EE05404B1; JP2004517123A; CA2433128C; US7879874B2; BG107950A; CN1487938A; US20070129398A1; NZ526674A; SI1353919T1; UA75626C2; NO20033002L; KR100869721B1; MXPA03005862A; BG66162B1

Description

Diese Erfindung betrifft neue therapeutisch nützliche Chinuclidin-Derivate, einige Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten.
Die neuartigen Strukturen gemäß der Erfindung sind antimuskarinische Mittel mit einer potenten und langandauernden Wirkung. Insbesondere zeigen diese Verbindungen hohe Affinität für muskarinische M3-Rezeptoren. Dieser Untertyp eines muskarinischem Rezeptors ist in Drüsen und Glattmuskel vorhanden und vermittelt die exzitatorischen Wirkungen des parasympathischen Systems auf die Drüsensekretion und die Zusammenziehung von Visceralglattmuskel (Kapitel 6, Cholinergic Transmission, in H.P. Rang et al., Pharmacology, Churchill Livingstone, New York, 1995).
M3-Antagonisten sind daher als nützlich zur Behandlung von Erkrankungen bekannt, die gekennzeichnet sind durch einen erhöhten parasympathischen Tonus, durch übermäßige Drüsensekretion und durch Glattmuskelkontraktion (R.M. Eglen und S.S. Hegde, (1997), Drug News Perspect., 10(8): 462–469).
Beispiele für diese Art von Erkrankungen sind Atemwegsstörungen, wie etwa chronische obstruktive Lungenerkrankung (COPD), Bronchitis, Bronchialhyperreaktivität, Asthma, Husten und Rhinitis; urologische Störungen, wie etwa Harninkontinenz, Pollakiurie, neurogene oder instabile Blase, Cytospasmus und chronisches Cystitis; gastrointestinale Störungen, wie etwa Reizdarmsyndrom, spastische Kolitis, Diverticulitis und peptische Ulceration; und kardiovaskuläre Störungen, wie etwa vagal induzierte Sinusbradykardie (Kapitel 7, Muscarinic Receptor Agonists and Antagonists, in Goodman and Gilmans's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10. Ausgabe, McGraw Hill, New York, 2001).
Die Verbindungen der Erfindung können allein oder zusammen mit anderen Arzneistoffen verwendet werden, die üblicherweise als wirksam bei der Behandlung dieser Erkrankungen angesehen werden. Zum Beispiel können sie in Kombination mit β₂-Agonisten, Steroiden, antiallergischen Arzneistoffen, Phosphodiesterase-IV-Inhibitoren und/oder Leukotrien-D4(LTD4)-Antagonisten für simultane, separate oder aufeinanderfolgende Verwendung bei der Behandlung einer Atemwegserkrankung verabreicht werden. Die beanspruchten Verbindungen sind nützlich zur Behandlung der Atemwegserkrankungen, die oben detailliert dargestellt sind, zusammen mit β₂-Agonisten, Steroiden, antiallergischen Arzneistoffen oder Phosphodiesterase-IV-Inhibitoren.
Verbindungen mit verwandten Strukturen sind als anticholinerge und/oder krampflösende Mittel in mehreren Patenten beschrieben worden.
FR 2012964 beschreibt zum Beispiel Chinuclidinol-Derivate der Formel
in der R H, OH oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; R¹ eine Phenyl- oder Thienylgruppe ist; und R² eine Cyclohexyl-, Cyclopentyl- oder Thienylgruppe ist oder, wenn R H ist, R¹ und R² zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine tricyclische Gruppe der Formel bilden:
in der X -O-, -S- oder -CH₂- ist,
oder ein Säureadditions- oder quartäres Ammoniumsalz derselben.
In U.S.-Patent US 4,465,834 ist eine Klasse von anticholinergen Arzneistoffen mit der Formel beschrieben
in der R¹ eine carbocyclische oder verzweigte aliphatische Gruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen ist (wie etwa Phenyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cyclopropyl, Cycloheptyl und Isopropyl), R² eine verzweigte oder lineare aliphatische Gruppe ist, die 3 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, mit 1 oder 2 olefinischen oder acetylenischen Bindungen, oder eine Phenylethinyl-, eine Styryl- oder eine Ethinylgruppe ist und R³ eine Alkyl- oder cyclische Gruppe mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, die ein tertiäres Aminostickstoff enthält. Die Verbindungen der Erfindung werden auch als entweder die freie Base oder die Säureadditions- und quartären Ammoniumsalzformen derselben beansprucht.
In U.S.-Patent 4,843,074 werden Produkte von Formel
beschrieben, worin X = H, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy und R = Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl, 1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]decanyl, 4-(2,6-Dimethylmorpholinyl), 4-Ketopiperidinyl, 4-Hydroxypiperidinyl, 4-substituiertes Piperazinyl. Die quartären Niederalkylhalogenidsalze und pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionsalze sind in der Erfindung eingeschlossen.
U.S.-Patent 4,644,003 beschreibt Ester von 3-Chinuclidinol von alpha-disubstituierten Glykolsäuren
und deren pharmazeutisch annehmbare Salze,
worin R Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit bis zu drei Substituenten, einschließlich Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino und Trifluormethyl, ist; und worin R¹ Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Alkinyl, Alkyloxyalkyl, Cycloalkyloxyalkyl, Haloalkyl oder Haloalkenyl ist.
In WO 92/04346 sind Verbindungen von Formel
und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze beschrieben, worin X eine Phenyl-(fakultativ substituiert) oder eine Thienylgruppe ist und „Het" entweder (a) eine fünfgliedrige stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe, (b) eine Oxadiazolyl- oder Thiadiazolylgruppe oder (c) eine sechsgliedrige stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe ist und m 1 oder 2 ist. (Für eine detailliertere Beschreibung siehe die oben erwähnte Veröffentlichung)
Azoniabicyclische Verbindungen einer allgemeinen Struktur, die mit den Verbindungen der Erfindung verwandt ist, sind in WO 01/04118 offenbart.
Die vorliegende Erfindung stellt neue Chinuclidinester-Derivate mit potenter Antagonistenaktivität an muskarinischen M3-Rezeptoren zur Verfügung, die die chemische Struktur besitzen, die in Formel (I) beschrieben ist:
worin B ein Phenylring, eine 5- bis 10-gliedrige heteroaromatische Gruppe mit einem oder mehreren Heteroatomen, ausgewählt aus N, S und O, oder eine Naphthalinyl-, 5,6,7,8-Tetrahydronaphthalinyl-, Benzo[1,3]dioxolyl- oder Biphenylgruppe ist;
R¹, R² und R³ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Phenylgruppe, eine Gruppe -OR⁷, -SR⁷, -NR⁷R⁸, -NHCOR⁷, -CONR⁷R⁸, -CN, -NO₂, -COOR⁷ oder -CF₃ oder eine geradkettige oder verzweigtkettige C₁- bis C₆-Alkylgruppe stehen, die unsubstituiert ist oder substituiert ist durch ein oder mehrere Halogenatome, Hydroxygruppen oder C₁- bis C₆-Alkoxygruppen, worin R⁷und R⁸ unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigtkettige C₁- bis C₈-Alkylgruppe stehen oder zusammen einen C₃- bis C₈-alicyclischen Ring bilden; oder R¹ und R² zusammen einen C₅- bis C₁₄-aromatischen oder C₃- bis C₈-alicyclischen Ring oder eine 5- bis 10-gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem oder mehreren Heteroatomen, ausgewählt aus N, S und O, bilden;
n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist;
A eine Gruppe darstellt, ausgewählt aus -CH=CR⁹-, -CR⁹=CH-, -CR⁹R¹⁰-, -CO-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, und NR⁹, worin R⁹ und R¹⁰ unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigtkettige C₁- bis C₈-Alkylgruppe stehen oder zusammen einen C₃- bis C₈-alicyclischen Ring bilden;
m eine ganze Zahl von 0 bis 8 ist, mit der Maßgabe, daß, wenn m = 0, A nicht -CH₂- ist;
p eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist und die Substitution in dem Azoniabicyclus in der 2-, 3- oder 4-Position sein kann einschließlich sämtlicher möglichen Konfigurationen der asymmetrischen Kohlenstoffe;
R⁴ für eine Gruppe der Struktur:
steht, worin R¹¹ für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine C₁- bis C₆-Alkoxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, -CO₂R¹² oder -NR¹²R¹³ steht, worin R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus Wasserstoff und geradkettigen oder verzweigtkettigen C₁- bis C₈-Alkylgruppen oder einer geradkettigen oder verzweigtkettigen C₁- bis C₆-Alkylgruppe, die unsubstituiert ist oder substituiert ist durch ein oder mehrere Halogenatome, Hydroxygruppen oder C₁- bis C₆-Alkoxygruppen;
R⁵ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel
steht, worin q = 1 oder 2 und R¹¹ wie oben definiert ist;
R⁶ für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Methylgruppe oder eine -CH₂OH-Gruppe steht. Der asymmetrische Kohlenstoff in der alpha-Position zur Estergruppe, die durch R⁴, R⁵ und R⁶ substituiert ist, kann R- oder S-Konfiguration besitzen. X^– steht für ein pharmazeutisch annehmbares Anion einer mono- oder polyvalenten Säure steht.
In den quartären Ammoniumverbindungen der vorliegenden Erfindung, dargestellt durch Formel (I), ist ein Äquivalent eines Anions (X^–) mit der positiven Ladung des N-Atoms assoziiert. X^– kann ein Anion verschiedener Mineralsäuren sein, wie etwa zum Beispiel Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Nitrat, Phosphat, oder ein Anion einer organischen Säure, wie etwa zum Beispiel Acetat, Maleat, Fumarat, Citrat, Oxalat, Succinat, Tartrat, Malat, Mandelat, Trifluoracetat, Methansulfonat und p-Toluolsulfonat. X^– ist vorzugsweise ein Anion, das ausgewählt ist aus Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Nitrat, Acetat, Maleat, Oxalat, Succinat oder Trifluoracetat. Bevorzugter ist X^– Chlorid, Bromid, Trifluoracetat oder Methansulfonat.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, dargestellt durch die Formel (I), die oben beschrieben ist, die ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffe aufweisen können, schließen alle möglichen Stereoisomere ein. Die einzelnen Isomere und Mischungen der Isomere fallen in den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung.
Wie hierin verwendet ist eine Alkylgruppe typischerweise eine Niederalklygruppe. Eine Niederalkylgruppe enthält vorzugsweise 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 6 und bevorzugter 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Insbesondere ist es bevorzugt, daß solch eine Alkylgruppe durch eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, einschließlich i-Propyl-, oder Butyl-, einschließlich einer n-Butyl-, sec-Butyl- und tert-Butylgruppe repräsentiert wird. Eine Alkylgruppe, die 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, wie hierin erwähnt, wie etwa diejenige, für die R⁵ steht, kann eine C_1-4-Gruppe sein, wie oben erwähnt, oder eine geradkettige oder verzweigtkettige Pentyl-, Hexyl- oder Heptylgruppe.
Fakultativ substituierte Niederalkylgruppen, die hierin erwähnt sind, schließen geradkettigen oder verzweigtkettige Alkylgruppen ein, die von 1 bis 6, vorzugsweise von 1 bis 4, Kohlenstoffatome enthalten, wie oben erwähnt, die unsubstituiert oder in irgendeiner Position mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein können; zum Beispiel mit 1, 2 oder 3 Substituenten. Wenn zwei oder mehr Substituenten vorhanden sind, kann jeder Substituent derselbe oder unterschiedlich sein. Der (Die) Substituent(en) ist (sind) typischerweise Halogenatome oder Hydroxy- oder Alkoxygruppen, vorzugsweise Hydroxy- oder Alkoxygruppen.
Alkenylgruppen mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, die hierin erwähnt sind, wie etwa diejenigen, für die die Gruppe R⁵ steht, sind geradkettige oder verzweigtkettige Gruppen, wie etwa Ethenyl oder geradkettiges oder verzweigtkettiges Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl oder Heptenyl. Die Doppelbindung kann sich an jeder Position in der Alkenylgruppe befinden, wie etwa an der endständigen Bindung.
Alkinylgruppen mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, die hierin erwähnt sind, wie etwa diejenigen, für die die Gruppe R⁵ steht, sind geradkettige oder verzweigtkettige Gruppen, wie etwa Ethinyl, Propinyl, oder geradkettiges oder verzweigtkettiges Butinyl, Pentinyl, Hexinyl oder Heptinyl. Die Dreifachbindung kann sich an jeder Position in einer Alkinylgruppe befinden, wie etwa an der endständigen Bindung.
Alkoxygruppen, die hierin erwähnt sind, wie etwa diejenigen, die in der Gruppe B vorhanden sein können, sind typischerweise Niederalkoxygruppen, das heißt Gruppen, die von 1 bis 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise von 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, wobei die Kohlenstoffkette verzweigtkettig oder geradkettig sein kann. Bevorzugte Alkoxygruppen schließen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, sec-Butoxy und t-Butoxy ein.
Cycloalkylgruppen und alicyclische Gruppen, die hierin erwähnt sind, enthalten typischerweise, sofern nicht anders spezifiziert, von 3 bis 8 Kohlenstoffatome, vorzugsweise von 3 bis 6 Kohlenstoffatome. Cycloalkylgruppen und alicyclische Ringe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl ein. Cycloalkylgruppen, die von 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten, schließen Cycloalkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und Cycloheptyl ein.
Der aromatische Ring, der in Bezug auf R¹ und R² erwähnt ist, enthält von 5 bis 14, vorzugsweise 5 bis 10 Kohlenstoffatome. Beispiele für aromatische Gruppen schließen Cyclopentadienyl, Phenyl und Naphthalinyl ein.
Eine heterocyclische oder heteroaromatische Gruppe, die hierin erwähnt ist, ist typischerweise eine 5- bis 10-gliedrige Gruppe, wie etwa eine 5-, 6- oder 7-gliedrige Gruppe, die ein oder mehrere Heteroatome enthält, die ausgewählt sind aus N, S und O. Typischerweise sind 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome vorhanden, vorzugsweise 1 oder 2 Heteroatome. Eine heterocyclische oder heteroaromatische Gruppe kann ein einzelner Ring oder zwei oder mehr kondensierte Ringe sein, wobei wenigstens ein Ring ein Heteroatom enthält. Beispiele für heterocyclische Gruppen schließen Piperidyl, Pyrrolidyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Imidazolidinyl, Pyrazolinyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolizinyl, Isoindolyl, Indolyl, Indazolyl, Purinyl, Chinolizinyl, Isochinolyl, Chinolyl, Phthalazinyl, Naphthyridinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Pteridinyl, Chinuclidinyl, Triazolyl, Pyrazolyl, Tetrazolyl und Thienyl ein. Beispiele für heteroaromatische Gruppen schließen Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Benzothiazolyl, Pyridinyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Purinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Naphthyridinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Triazolyl und Pyrazolyl ein.
Wie hierin verwendet, schließt ein Halogenatom ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom ein, typischerweise ein Fluor-, Chlor- oder Brom-Atom.
Bevorzugte Verbindungen von Formel (I) sind diejenigen, in denen B für eine Phenyl-, Pyrrolyl-, Thienyl-, Furyl-, Biphenyl-, Naphthalinyl-, 5,6,7,8-Tetrahydronaphthalinyl-, Benzo[1,3]dioxolyl-, Imidazolyl- oder Benzothiazolylgruppe steht, insbesondere eine Phenyl-, Pyrrolyl-, Thienyl-, Furyl-, Biphenyl-, Naphthalinyl-, 5,6,7,8-Tetrahydronaphthalinyl- oder Benzo[1,3]dioxolylgruppe, wie etwa eine Phenyl-, Thienyl- oder Pyrrolylgruppe.
B kann unsubstituiert oder mit einer, zwei oder drei Gruppen (R¹ bis R³) substituiert sein, die sich an jeder Position auf dem Ring befinden können. Typischerweise ist es unsubstituiert oder mit einer Gruppe substituiert, zum Beispiel wenn B eine Phenylgruppe ist, kann sie in der 2-, 3- oder 4-Position substituiert sein. Typischerweise stehen R¹, R² und R³ jeweils unabhängig für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxy-, Methyl-, tert-Butyl-, -CH₂OH-, 3-Hydroxypropyl-, -OMe-, -NMe₂-, -NHCOMe-, -CONH₂-, -CN-, -NO₂-, -COOMe- oder -CF₃-Gruppe, insbesondere ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder eine Hydroxy-, Methyl-, -CH₂OH-, -OMe-, -NMe₂-, -NHCOMe-, -CONH₂-, -CN-, -NO₂-, -COOMe- oder -CF₃-Gruppe. Die bevorzugtesten Gruppen R¹, R² und R³ sind Wasserstoff, Fluor, Chlor und Hydroxy.
Beispiele für substituierte Phenylgruppen, für die B stehen kann, sind Tolyl, einschließlich o-, m- und p-Tolyl, 3-Cyanophenyl, 2-, 3- und 4-Hydroxyphenyl und 2-, 3- und 4-Fluorphenyl.
Bevorzugte Verbindungen von Formel (I) sind diejenigen, in denen n = 0 oder 1; m eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, insbesondere 1, 2 oder 3; und A für eine -CH₂-, -CH=CH-, -CO-, -NMe-, -O- oder -S-Gruppe steht, insbesondere eine -CH₂-, -CH=CH-, -O- oder -S-Gruppe, zum Beispiel eine -CH₂-, -CH=CH- oder -O-Gruppe.
Bevorzugtere Salze von Formel (I) sind diejenigen, in denen die Azoniabicyclogruppe am Stickstoffatom substituiert ist mit einer 3-Phenoxypropyl-, 2-Phenoxyethyl-, 3-Phenylallyl-, Phenethyl-, 4-Phenylbutyl-, 3-Phenylpropyl-, 3-(2-Hydroxyphenoxy)propyl-, 3-(4-Fluorphenoxy)propyl-, 2-Benzyloxyethyl-, 3-Pyrrol-1-ylpropyl-, 2-Thien-2-ylethyl-, 3-Thien-2-ylpropyl-, 3-Phenylaminopropyl-, 3-(Methylphenylamino)propyl-, 3-Phenylsulfanylpropyl-, 3-o-Tolyloxypropyl-, 3-(2,4,6-Trimethylphenoxy)propyl-, 3-(2-tert-Butyl-6-methylphenoxy)propyl-, 3-(Biphenyl-4-yloxy)propyl-, 3-(5,6,7,8-Tetrahydronaphthalin-2-yloxy)-propyl-, 3-(Naphthalin-2-yloxy)propyl-, 3-(Naphthalin-1-yloxy)propyl-, 3-(2-Chlorphenoxy)propyl-, 3-(2,4-Difluorphenoxy)propyl-, 3-(3-Trifluormethylphenoxy)propyl-, 3-(3-Cyanophenoxy)propyl-, 3-(4-Cyanophenoxy)propyl-, 3-(3-Methoxyphenoxy)propyl-, 3-(4-Methoxyphenoxy)propyl, 3-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)propyl-, 3-(2-Carbamoylphenoxy)propyl-, 3-(3-Dimethylaminophenoxy)propyl-, 3-(4-Nitrophenoxy)propyl-, 3-(3-Nitrophenoxy)propyl-, 3-(4-Acetylaminophenoxy)propyl-, 3-(4-Methoxycarbonylphenoxy)propyl-, 3-[4-(3-Hydroxypropyl)phenoxy]propyl-, 3-(2-Hydroxymethylphenoxy)propyl-, 3-(3-Hydroxymethylphenoxy)propyl-, 3-(4-Hydroxymethylphenoxy)propyl-, 3-(2-Hydroxyphenoxy)propyl-, 3-(4-Hydroxyphenoxy)propyl-, 3-(3-Hydroxyphenoxy)propyl-, 4-Oxo-4- thien-2-ylbutyl-, 3-(1-Methyl-[1H]-imidazol-2-ylsulfanyl)propyl-, 3-(Benzothiazol-2-yloxy)propyl-, 3-Benzyloxypropyl-, 6-(4-Phenylbutoxy)hexyl-, 4-Phenoxybutyl-, 4-(4-Fluorphenyl)-4-oxobutyl- oder 4-Oxo-4-phenylbutylgruppe. Besonders bevorzugte Salze sind diejenigen, in denen die Azoniabicyclogruppe am Stickstoffatom substituiert ist mit einer 3-Phenoxypropyl-, 2-Phenoxyethyl-, 3-Phenylallyl-, Phenethyl-, 3-Phenylpropypl-, 3-(3-Hydroxyphenoxy)propyl-, 3-(4-Fluorphenoxy)propyl-, 3-Thien-2-ylpropylgruppe, 4-Oxo-4-thien-2-ylbutyl, 2-Benzyloxyethyl, 3-o-Tolyloxypropyl, 3-(3-Cyanophenoxy)propyl, 3-(Methylphenylamino)propyl, 3-Phenylsulfanylpropyl, 4-Oxo-4-phenylbutyl, 3-(2-Chlorphenoxy)propyl, 3-(2,4-Difluorphenoxy)propyl, 3-(4-Methoxyphenoxy)propyl, 3-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)propyl. Beispiele für besonders bevorzugte Salze sind diejenigen, in denen die Azoniabicyclogruppe am Stickstoffatom substituiert ist mit einer 3-Phenoxypropyl-, 2-Phenoxyethyl-, 3-Phenylallyl-, Phenethyl-, 3-Phenylpropyl-, 3-(3-Hydroxyphenoxy)propyl-, 3-(4-Fluorphenoxy)propyl- oder 3-Thien-2-ylpropylgruppe.
Weitere bevorzugte Verbindungen von Formel (I) sind diejenigen, in denen R⁴ für eine Phenyl-, 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 2-Furyl- oder 3-Furylgruppe steht. R¹¹ steht vorzugsweise für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine unsubstituierte Niederalkylgruppe, wie etwa Methyl oder Ethyl. Am bevorzugtesten ist R¹¹ ein Wasserstoffatom. R⁴ kann daher zum Beispiel für eine unsubstituierte Phenyl- 2-Thienyl- oder 2-Furylgruppe stehen. Alternativ kann R⁴ für eine unsubstituierte Phenyl- oder 2-Thienylgruppe stehen. Vorzugsweise steht R⁵ für eine Benzyl-, Phenethyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, C_2-5-Alkyl-, C_2-5-Alkenyl oder C_2-5-Alkinylgruppe, insbesondere eine Cyclopentyl-, Cyclohexyl, Pentyl-, Allyl-, Vinyl-, Propinyl-, Phenethyl- oder Benzylgruppe. Alternativ steht R⁵ für eine Benzyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, C_2-5-Alkyl-, C_2-5-Alkenyl- oder C_2-5-Alkinylgruppe, insbesondere eine Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Pentyl-, Alkyl-, Vinyl-, Propinyl- oder Benzylgruppe. Der asymmetrische Kohlenstoff alpha zur Estergruppe, das mit R⁴, R⁵ und R⁶ substituiert ist, kann R- oder S-Konfiguration besitzen.
Bevorzugte Verbindungen von Formel (I) sind diejenigen, in denen die Gruppe -O-CO-C(R⁴)(R⁵)(R⁶) für eine Gruppe steht, die ausgewählt ist aus 2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien- 2-ylacetoxy; 2,3-Diphenylpropionyloxy; 2-Hydroxymethyl-2,3-diphenylpropionyloxy; 2-Hydroxy-2,3-diphenylpropionyloxy; 2-Hydroxy-3-phenyl-2-thien-2-ylpropionyloxy; 2-Hydroxy-2-thien-2-ylpent-4-enoyloxy; 2-Hydroxy-2-thien-2-ylheptanoyloxy; 2-Hydroxy-2-thien-2-ylpent-3-inoyloxy; 2-Hydroxy-2-thien-2-yl-but-3-enoyloxy; 2-Cyclopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxy; 2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy; 2-Cyclohexyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxy, 2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy, 2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy und 2-Hydroxy-4-phenyl-2-thien-2-ylbutanoyloxy. Beispiele für die Gruppe -O-CO-C(R⁴)(R⁵)(R⁶) sind 2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy; 2,3-Diphenylpropionyloxy; 2-Hydroxymethyl-2,3-diphenylpropionyloxy; 2-Hydroxy-2,3-diphenylpropionyloxy; 2-Hydroxy-3-phenyl-2-thien-2-ylpropionyloxy; 2-Hydroxy-2-thien-2-ylpent-4-enoyloxy; 2-Hydroxy-2-thien-2-ylheptanoyloxy; 2-Hydroxy-2-thien-2-ylpent-3-inoyloxy; 2-Hydroxy-2-thien-2-ylbut-3-enoyloxy; 2-Cyclopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxy; 2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy und 2-Cyclohexyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxy.
In den bevorzugtesten Ausführungsformen der Erfindung ist p 2, ist der Azoniabicyclo[2.2.2]octan-Ring in der 3-Position substituiert; und besitzt das substituierte Kohlenstoffatom (R)-Konfiguration.
Die folgenden Verbindungen sollen den Umfang der vorliegenden Erfindung veranschaulichen, aber nicht beschränken:
(3R)-3-(2,3-Diphenylpropionyloxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
(3R)-3-(2,3-Diphenylpropionyloxy)-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
(3R)-3-[(2*)-2-Hydroxymethyl-2,3-diphenylpropionyloxy]-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (Diastereomer 1)
(3R)-3-[(2*)-2-Hydroxymethyl-2,3-diphenylpropionyloxy]-1-phenethyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (Diastereomer 1)
(3R)-3-[(2*)-2-Hydroxymethyl-2,3-diphenylpropionyloxy]-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (Diastereomer 2)
(3R)-3-[(2*)-2-Hydroxymethyl-2,3-diphenylpropionyloxy]-1-phenethyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (Diastereomer 2)
(3R)-3-[(2*)-2-Hydroxy-2,3-diphenylpropionyloxy]-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octanbromid (Diastereomer 1)
(3R)-3-[(2*)-2-Hydroxy-2,3-diphenylpropionyloxy]-1-(2-phenoxyethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octanbromid (Diastereomer 1)
(3R)-3-[(2*)-2-Hydroxy-2,3-diphenylpropionyloxy]-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (Diastereomer 2)
(3R)-3-[(2*)-2-Hydroxy-2,3-diphenylpropionyloxy]-1-(2-phenoxyethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (Diastereomer 2)
(3R)-3-(2-Hydroxy-3-phenyl-2-thien-2-ylpropionyloxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
(3R)-3-(2-Hydroxy-3-phenyl-2-thien-2-ylpropionyloxy)-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
(3R)-3-(2-Hydroxy-2-thien-2-ylpent-4-enoyloxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octanbromid
(3R)-3-(2-Hydroxy-2-thien-2-ylpent-4-enoyloxy)-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
(3R)-3-(2-Hydroxy-2-thien-2-ylpent-4-enoyloxy)-1-(2-phenoxyethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octanbromid
(3R)-3-(2-Hydroxy-2-thien-2-ylheptanoyloxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
(3R)-3-(2-Hydroxy-2-thien-2-ylheptanoyloxy)-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
(3R)-3-(2-Hydroxy-2-thien-2-ylpent-3-inoyloxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat.
(3R)-3-(2-Hydroxy-2-thien-2-ylpent-3-inoyloxy)-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
(3R)-3-(2-Hydroxy-2-thien-2-ylbut-3-enoyloxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
(3R)-3-(2-Hydroxy-2-thien-2-ylbut-3-enoyloxy)-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octanbromid
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-trifluoracetat
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-(2-phenoxyethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octanbromid
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-phenethyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-(3-phenylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-(3-phenylallyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-[3-(4-fluorphenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy)-1-(4-oxo-4-thien-2-ylbutyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-[4-(4-fluorphenyl)-4-oxobutyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-[3-(3-hydroxyphenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
1-(2-Benzyloxyethyl)-(3R)-3-[(2S)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-(3-o-tolyloxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
1-[3-(3-Cyanophenoxy)propyl]-(3R)-3[(2S)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-[3-(naphthalin-1-yloxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-[3-(methylphenylamino)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-(3-phenylsulfanylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-(4-oxo-4-phenylbutyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-[3-(2,4,6-trimethylphenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
1-[3-(2-Chlorphenoxy)propyl]-(3R)-3-[(2S)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-[3-(3-trifluormethylphenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
1-[3-(Biphenyl-4-yloxy)propyl]-(3R)-3-[(2S)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-[3-(2,4-difluorphenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-[3-(4-methoxyphenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-[3-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
1-[3-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)propyl]-(3R)-3-[(2S)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-azoniabi-cyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
1-[3-(2-Carbamoylphenoxy)propyl]-(3R)-3-[(2S)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-[3-(3-dimethylaminophenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
1-[3-(4-Acetylaminophenoxy)propyl]-(3R)-3-[(2S)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-[3-(4-methoxycarbonylphenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-[3-(4-nitrophenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-[3-(4-hydroxymethylphenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
(3R)-3-[(2R)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octanbromid
(3R)-3-[(2R)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
(3R)-3-[(2R)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-(2-phenoxyethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
(3R)-3-[(2R)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-phenethyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
(3R)-3-[(2R)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-(3-phenylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
(3R)-3-[(2R)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-(3-phenylallyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
(3R)-3-[(2R)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-[3-(4-fluorphenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxy]-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxy]-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxy]-1-phenethyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxy]-1-(3-phenylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
(3R)-3-[(2R)-2-Cyclopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxy]-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
(3R)-3-[(2R)-2-Cyclopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxy]-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
(3R)-3-[(2R)-2-Cyclopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxy]-1-phenethyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
(3R)-3-[(2R)-2-Cyclopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxy]-1-(3-phenylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
(3R)-3-[(2R)-2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy]-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
(3R)-3-[(2R)-2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy]-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
(3R)-3-[(2R)-2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy]-1-phenethyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy]-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy]-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy]-1-phenethyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclohexyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxy]-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclohexyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxy]-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclohexyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxy]-1-phenethyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclohexyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxy]-1-(3-phenylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
(3R)-3-[(2R)-2-Cyclohexyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxy]-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
(3R)-3-[(2R)-2-Cyclohexyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxy]-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
(3R)-3-[(2R)-2-Cyclohexyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxy]-1-phenethyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
(3R)-3-[(2R)-2-Cyclohexyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxy]-1-(3-phenylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
(3R)-3-[(2R)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy]-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
(3R)-3-[(2R)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy]-1-phenethyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
(3R)-3-[(2R)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy]-1-(3-phenylsulfanylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy]-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy]-1-phenethyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy]-1-(3-phenylsulfanylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-phenethyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
1-[3-(3-Cyanophenoxy)propyl]-(3R)-3-[(2S)-2-cyclohexyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
(3R)-3-[(2R)-2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
(3R)-3-[(2R)-2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-phenethyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
1-[3-(3-Cyanophenoxy)propyl]-(3R)-3-[(2R)-2-cyclohexyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
(3R)-3-(2-Hydroxy-4-phenyl-2-thien-2-ylbutanoyloxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
(3S)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octanbromid
(3S)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
(3S)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-(3-phenylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
4-[(2R)-2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy]-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
4-[(2R)-2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy]-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
((*): Konfiguration nicht zugeordnet; entweder die (2R)- oder die (2S)-Isomere der obigen Verbindungen können hergestellt werden).
Die vorliegende Erfindung stellt auch Verfahren zur Herstellung von Verbindungen von Formel (I) bereit. Die quartären Ammonium-Derivate der allgemeinen Formel (I) können durch Reaktion eines Alkylierungsmittels der allgemeinen Formel (II) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) hergestellt werden. In den Formeln (I), (II) und (III) sind R¹, R², R³, B, A, X^–, R⁴, R⁵, R⁶, n, m und p wie oben definiert.
In Formel (II), steht W für jede geeignete Abgangsgruppe, wie etwa eine Gruppe X, wie oben definiert. Vorzugsweise steht W für eine Gruppe X.
Diese Alkylierungsreaktion kann in zwei unterschiedlichen experimentellen Verfahren durchgeführt werden, a) und b), die oben beschrieben sind. Insbesondere liefert Methode b) ein neues experimentelles Verfahren, das Festphasenextraktionsmethodik verwendet, die die parallele Herstellung mehrerer Verbindungen ermöglicht. Methoden a) und b) sind im experimentellen Abschnitt beschrieben. Wenn W für eine andere Gruppe X steht, wird das quartäre Ammoniumsalz von Formel (I) aus dem Produkt von Methode (a) oder (b) hergestellt, indem eine Austauschreaktion gemäß Standardmethoden durchgeführt wird, um das Anion W^– durch das gewünschte Anion X^– zu ersetzen.
Verbindungen der allgemeinen Formel (II), die kommerziell nicht erhältlich sind, sind mit Synthese gemäß Standardmethoden hergestellt worden. Verbindungen, in denen n = 0 und A = -O-, -S- oder -NR⁹-, worin R⁹ ist wie oben definiert, wurden zum Beispiel durch Reaktion des entsprechenden aromatischen Derivats oder seines Kaliumsalzes mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel Y-(CH₂)_m-X erhalten, worin X ein Halogen sein kann und Y ein Halogen oder ein Sulfonatester sein kann. In anderen Beispielen wurden Verbindungen der allgemeinen Formel (II), worin n ≥ 1, aus dem entsprechenden Alkohol-Derivat der allgemeinen Formel (IV) mit bekannten Methoden synthetisiert
worin R¹, R², R³, n, m und A sind wie oben definiert.
Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können mit verschiedenen Methoden hergestellt werden. Diese Verfahren sind in den folgenden Schemata veranschaulicht und im experimentellen Abschnitt detailliert beschrieben.
Methode c)
Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können durch Umesterung einer Verbindung von Formel (V) mit einer Verbindung von Formel (VI) synthetisiert werden.
wobei in diesen Formeln R⁴, R⁵, R⁶ und p sind wie oben definiert und L für eine Abgangsgruppe steht. L kann zum Beispiel ein Chlor-Atom, eine Imidazol-1-yl-Gruppe oder eine Gruppe -OR¹⁴ sein, worin R¹⁴ für eine geradkettige oder verzweigtkettige, substituierte oder unsubstituierte Niederalkylgruppe steht, oder eine -COR¹⁵-Gruppe, worin R¹⁵ für -COOR⁴R⁵R⁶ steht. Typischerweise ist L -OR¹⁴, worin R¹⁴ Methyl, Ethyl oder Propyl ist, oder L ist eine Imidazol-1-yl-Gruppe.
Zwischenprodukte von Formel (VI) können mit Standardmethoden hergestellt werden, die in der Literatur beschrieben sind, zum Beispiel wie in FR 2012964 .
Methode d)
Verbindungen von Formel (III), worin R⁶ eine Hydroxygruppe ist und p, R⁴ und R⁵ sind wie oben beschrieben, können ebenfalls aus den Glyoxalatestern der allgemeinen Formel (VII) durch Reaktion mit dem entsprechenden Grignard-Reagens hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) können mit Standardmethoden hergestellt werden, die in der Literatur beschrieben sind (WO 01/04118; WO 92/04346).
Methode e)
Verbindungen von Formel (III), worin R⁶ eine Gruppe -CH₂OH ist und p, R⁴ und R⁵ sind wie oben beschrieben, können ebenfalls aus der entsprechenden Verbindung von Formel (III), worin R⁶ ein Wasserstoffatom ist, durch Reaktion mit Formaldehyd in basischen Bedingungen hergestellt werden. (Organic Syntheses Collective Volumes, VII, 271–274 (1990); WO 93/06098)
Wie im experimentellen Teil beschrieben werden wird, können die Diastereomeren der Verbindungen von Formel (III) mit herkömmlichen Methoden getrennt werden, zum Beispiel durch Säulenchromatographie oder Kristallisation.
Die folgenden Verbindungen sind Verbindungen der allgemeinen Formel (III), die bisher nicht beschrieben worden sind: Verbindungen von Formel (III)
worin p, R⁴, R⁵ und R⁶ sind wie oben beschrieben, der Substituent auf der Azabicyclogruppe sich in Position 3 oder 4 befindet und, wenn er sich in Position 3 befindet, dieser substituierte Kohlenstoff eine enantiomer reine R- oder S-Konfiguration besitzt, vorausgesetzt daß, wenn R⁴ eine 3-Thienylgruppe ist und R⁵ eine Cyclohexylgruppe ist, R⁶ keine Hydroxygruppe ist.
Der Substituent auf der Azabicyclogruppe befindet sich vorzugsweise in Position 3 und kann R- oder S-Konfiguration besitzen. Das mit R⁴, R⁵ und R⁶ substituierte Kohlenstoff kann R- oder S-Konfiguration besitzen. Die Verbindung kann ein einzelnes Isomer sein.
Beispiele für die neuen Verbindungen von Formel (III) schließen ein:
(2S)-2-Cyclopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyessigsäure-(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylester ([a]²² _D = +19,7° (c = 1, CHCl₃)).
(2R)-2-Cyclopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyessigsäure-(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylester ([a]²² _D = –14,2° (c = 1, CHCl₃)).
(2S)-2-Cyclohexyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyessigsäure-(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylester ([α]²² _D = +21,1° (c = 1, CHCl₃)).
(2R)-2-Cyclohexyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyessigsäure-(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylester ([α]²² _D = –23,5° (c = 1, CHCl₃)).
(2R)-2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylessigsäure-1-azabicyclo[2.2.2]oct-4-ylester ([a]²² _D = –27,6° (c = 1, CHCl₃)).
Insbesondere:
(2S)-2-Cyclopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyessigsäure-(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylester ([α]²² _D = +19,7° (c = 1, CHCl₃)).
(2R)-2-Cyclopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyessigsäure-(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylester ([α]²² _D = –14,2° (c = 1, CHCl₃)).
(2S)-2-Cyclohexyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyessigsäure-(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylester ([a]²² _D = +21,1° (c = 1, CHCl₃)).
(2R)-2-Cyclohexyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyessigsäure-(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylester ([α]²² _D = –23,5° (c = 1, CHCl₃)).
Verbindungen von Formel (V) könnten sein:
4-Hydroxy-1-azabicyclo[2.2.1]heptan, beschrieben in WO 93/15080
4-Hydroxy-1-azabicyclo[2.2.2]octan, beschrieben in Grob, C. A. et. al. Helv. Chim. Acta (1958), 41, 1184–1190
(3R)-3-Hydroxy-1-azabicyclo[2.2.2]octan oder (3S)-3-Hydroxy-1-azabicyclo[2.2.2]octan, beschrieben in Ringdahl, R. Acta Pharm Suec. (1979), 16, 281–283 und kommerziell erhältlich von CU Chemie Uetikon GmbH
Die folgenden Beispiele sollen die experimentellen Verfahren, die oben beschrieben worden sind, veranschaulichen, aber nicht beschränken.
Die Strukturen der hergestellten Verbindungen wurden durch ¹H-NMR und MS bestätigt. Die NMR-Spektren wurden unter Verwendung eines Instrumentes Varian 300 MHz aufgezeichnet und chemische Verschiebungen sind als Teile pro Million (δ) von der internen Referenz Tetramethylsilan ausgedrückt. Ihre Reinheit wurde durch HPLC bestimmt, unter Verwendung von Umkehrphasenchromatographie auf einem Waters-Instrument, wobei Werte von mehr als 95% erhalten wurden. Molekül-Ionen wurden durch Elektrosprayionisations-Massenspektrometrie auf einem Hewlett Packard-Instrument erhalten. Optische Drehungen wurden unter Verwendung eines PERKIN-ELMER 241 MC Polarimeters erhalten.
Methode -a-
Beispiel 13
Darstellung von (3R)-3-(2-Hydroxy-2-thien-2-ylpent-4-enoyloxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octanbromid
250 mg (0,81 mmol) 2-Hydroxy-2-thien-2-ylpent-4-ensäure-(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylester, Zwischenprodukt I-3, wurden in 5 ml Acetonitril und 7,5 ml Chloroform gelöst. Zu dieser Lösung wurden 0,63 ml (4,1 mmol) Phenoxypropylbromid zugegeben. Nach Rühren für 48 h bei Raumtemperatur unter einer N₂-Atmosphäre, wurden die Lösemittel verdampft. Ether wurde zugegeben und die Mischung gerührt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und mehrmals mit Ether gewaschen. Die Ausbeute betrug 0,3 g (71%) der Titelverbindung als eine Mischung von Diastereomeren; mp: 157°C.

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,70-2,05 (m, 4H), 2,05-2,35 (m, 3H), 2,70-2,83 (m, 1H), 2,90-3,02 (m, 1H), 3,25-3,60 (m, 7H), 3,82-3,97 (m, 1H), 3,97-4,10 (m, 2H), 5,05-5,25 (m, 3H), 5,70-5,90 (m, 1H), 6,50 (d, 1H, OH), 6,90-7,05 (m, 4H), 7,10-7,20 (m, 1H), 7,27-7,35 (m, 2H), 7,45 (m, 1H).
MS: [M-Br]⁺: 442.

Methode -b-
Beispiel 35
Darstellung von (3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-[3-(naphthalin-1-yloxy)propyl]-1-azoniabicyclo(2.2.2]octantrifluoracetat
20 mg (0,06 mmol) (2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylessigsäure-(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylester (Zwischenprodukt I-15a) wurden in 1 ml DMSO gelöst. Zu dieser Lösung wurden 66 mg (0,30 mmol) 3-(Naphthalin-1-yloxy)propylchlorid zugegeben. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Mischung durch Festphasenextraktion mit einer Kationenaustausch-Patrone Mega Bond Elut gereinigt, die zuvor bei pH = 7,5 mit 0,1 M NaH₂PO₄-Puffer konditioniert worden war. Die Reaktionsmischung wurde auf die Patrone aufgebracht und zunächst mit 2 ml DMSO und dann dreimal mit 5 ml CH₃CN gewaschen, wodurch alle Ausgangsmaterialien weggespült wurden. Das Ammonium-Derivat wurde mit 5 ml 0,03 M TFA-Lösung in CH₃CN:CHCl₃ (2:1) eluiert. Diese Lösung wurde mit 300 mg Poly(4-vinylpyridin) neutralisiert, filtriert und zur Trockne eingedampft. Die Ausbeute betrug 10 mg (26%) der Titelverbindung.

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,30-1,65 (m, 8H), 1,80-2,10 (m, 4H), 2,20-2,37 (m, 3H), 2,75-2,92 (m, 1H), 3,20-3,65 (m, 7H), 3,90-4,05 (m, 1H), 4,15-4,30 (m, 2H), 5,15-5,22 (m, 1H), 6,24 (s, 1H, OH), 6,95-7,05 (m, 2H), 7,15-7,20 (m, 1H), 7,40-7,60 (m, 5H), 7,85-7,95 (m, 1H), 8,20-8,25 (m, 1H).
MS: [M-CF₃COO]⁺: 520

Die räumlichen Konfigurationen der Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind aus den Konfigurationen ihrer entsprechenden Säuren abgeleitet worden. Diese wurden entweder durch Vergleichen der erhaltenen Werte für [α] mit den in der Literatur beschriebenen Werten oder Anwenden der Circular-Dichroism(CD)-Technik bestimmt.
Da die CD-Kurve von (2S)-2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylessigsäure bekannt ist (A. Tambuté und A. Collet, Bulletin de la Societe Chimique de France, 1984, N° 1–2, Seiten II77 bis II82) und alle beurteilten Säuren strukturell sehr ähnlich zu (2S)-2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylessigsäure sind, kann angenommen werden, daß die relativen Positionen der Aryl-, Cycloalkyl-, Carboxyl- und Hydroxyl-Substituenten durch Vergleich ihrer entsprechenden Δε-Werte identifiziert werden können. Die resultierenden Konfigurationen sind gemäß dem Cahn-Ingol-Prelog-System als R oder S ausgedrückt worden (siehe TABELLE 1).
Die Kurven der CD-Spektren wurden mit einem Spektrophotometer Jasco-720 (Software J-700) aus 0,43 mM MeOH-Lösungen der Proben in 1 mm-Zellen bei 25°C aufgezeichnet.
TABELLE 1
Methode -c-
Methylester-Derivate der allgemeinen Formel (VI) wurden mit in der Literatur beschriebenen Standardmethoden oder unter Befolgung der in den Beispielen beschriebenen Verfahren hergestellt: Zwischenprodukte I-9, I-10, I-11, I-12, I-13.
Zwischenprodukt I-1
Darstellung von 2-Hydroxy-2-thien-2-ylheptansäure-(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylester
2,7 g 2-Hydroxy-2-thien-2-ylheptansäuremethylester (Zwischenprodukt I-9) (0,011 mol) wurden in 70 ml Toluol gelöst. Zu dieser Lösung wurden 1,63 g (0,0128 mol) (3R)-3-Hydroxy-1-azabicyclo[2.2.2]octan und 0,18 g (0,0045 mol) HNa (60% Dispersion in Mineralöl) zugegeben. Die Mischung wurde unter kontinuierlicher Entfernung von Destillat mit Ersatz durch frisches Toluol, wenn erforderlich, für 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Die abgekühlte Mischung wurde mit 1 N HCl-Säure extrahiert, die wäßrige Schicht mit Ether gewaschen, mit K₂CO₃ basisch gemacht und mit CHCl₃ extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Die Ausbeute betrug 2,85 g (76%) des Titelproduktes als eine Mischung von Diastereomeren, Struktur bestätigt durch ¹H-NMR.

¹H-NMR (CDCl₃): δ 0,80-0,95 (m, 3H), 1,20-1,40 (m, 6H), 1,40-1,90 (m, 4H), 1,95-2,25 (m, 3H), 2,50-2,95 (m, 5H), 3,10-3,30 (m, 1H), 4,4 (bs, 1H, OH), 4,82-4,94 (m, 1H), 6,94-7,02 (m, 1H), 7,06-7,14 (m, 1H), 7,20-7,26 (m, 1H).
MS: [M+1]⁺: 338.
(Verbindung auch hergestellt unter Befolgung von Methode d).

Zwischenprodukt I-2
Darstellung von 2,3-Diphenylpropionsäure-(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylester
Hergestellt unter Verwendung derselben Methode wie für Zwischenprodukt I-1, aber aus 2,3-Diphenylpropionsäuremethylester. Die Ausbeute betrug 1,71 g (61,5%) des Titelproduktes als eine Mischung von Diastereomeren.

¹H-NMR (DMSO): δ 1,05-1,20 (m, 1H), 1,30-1,60 (m, 3H), 1,65-1,75 (m, 1H), 2,10-2,20 (m, 1H), 2,30-2,70 (m, 4H), 2,85-3,10 (m, 2H), 3,20-3,40 (m, 1H), 3,95-4,10 (m, 1H), 4,50-4,65 (m, 1H), 7,10-7,45 (m, 10H).
MS: [M+1]⁺: 336
(2,3-Diphenylpropionsäuremethylester kann aus der kommerziell erhältlichen 2,3-Diphenylpropionsäure hergestellt werden)

Zwischenprodukt I-3
Darstellung von 2-Hydroxy-2-thien-2-ylpent-4-ensäure-(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylester.
Hergestellt unter Verwendung derselben Methode wie für Zwischenprodukt I-1, aber aus 2-Hydroxy-2-thien-2-ylpent-4-ensäuremethylester (Zwischenprodukt I-10). Die Ausbeute betrug 1,76 g (63,1%) des Titelproduktes als eine Mischung von Diastereomeren.

¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,25-1,80 (m, 4H), 1,80-2,10 (m, 1H), 2,50-3,05 (m, 7H), 3,10-3,35 (m, 2H), 4,55 (bs, 1H, OH), 4,75-4,95 (m, 1H), 5,10-5,30 (m, 2H), 5,70-5,95 (m, 1H), 6,95-7,05 (m, 1H), 7,10-7,20 (m, 1H), 7,20-7,30 (m, 1H).
MS: [M+1]⁺: 308
(Verbindung auch hergestellt unter Befolgung von Methode d)

Zwischenprodukt I-4
Darstellung von 2-Cyclohexyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyessigsäure-(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylester.
Hergestellt unter Verwendung derselben Methode wie für Zwischenprodukt I-1, aber aus 13,73 g (0,057 mol) 2-Cyclohexyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyessigsäuremethylester (Zwischenprodukt I-11), gelöst in 350 ml Toluol, 8,6 g (0,067 mol) (3R)-3-Hydroxy-1-azabicyclo[2.2.2]octan und 1,37 g (0,0342 mol) HNa (60% Dispersion in Mineralöl). Das erhaltene Öl (10,33 g) wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit Chloroform/Methanol/Ammoniak 97:3:0,3 gereinigt. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, um die zwei Diastereomere zu erhalten: I-4a und I-4b.
Zwischenprodukt I-4a
(2S)-2-Cyclohexyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyessigsäure-(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylester
1,59 g eines Öls, die dem ersten eluierten Diastereomer entsprechen, wurden mit einer Mischung aus Ethylether/Isopropylether 1:1 trituriert, um 0,82 g (8,6%, bezogen auf ein einzelnes Isomer) eines Feststoffes zu ergeben, dessen Struktur durch ¹H-NMR als ein reines Diastereomer bestätigt wurde.

[α]²² _D = +21,1° (c = 1, CHCl₃).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,10-1,45 (m, 8H), 1,45-1,60 (m, 2H), 1,60-1,85 (m, 4H), 1,94-2,02 (m, 1H), 2,26-2,38 (m, 1H), 2,70-2,92 (m, 5H), 3,20-3,28 (m, 1H), 3,78 (bs, 1H, OH), 4,90 (m, 1H), 6,30-6,40 (m, 2H), 7,40 (m, 1H).
MS: [M+1]⁺: 334.

Zwischenprodukt I-4a wurde hydrolysiert (EtOH/NaOH 2N, 2h rt, 1 h 60°C), um (+)-2-Cyclohexyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyessigsäure zu liefern: [α]²² _D = +40,9° (c = 1, EtOH). Konfiguration S wurde zugeordnet (siehe TABELLE 1).
Zwischenprodukt I-4b
(2R)-2-Cyclohexyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyessigsäure-(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylester
1,12 g eines Öls, die dem zweiten eluierten Diastereomer entsprechen, wurden mit einer Mischung aus Ethylether/Isopropylether 1:1 trituriert, um 0,57 g (6%, bezogen auf ein einzelnes Isomer) eines Feststoffes zu ergeben, dessen Struktur durch ¹H-NMR als ein reines Diastereomer bestätigt wurde. [α]²² _D = –23,5° (c = 1, CHCl₃).

¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,10-1,50 (m, 8H), 1,50-1,90 (m, 6H), 2,04-2,12 (m, 1H), 2,24-2,36 (m, 1H), 2,46-2,58 (m, 1H), 2,68-2,94 (m, 4H), 3,12-3,22 (m, 1H), 3,77 (bs, 1H, OH), 4,90 (m, 1H), 6,40 (m, 2H), 7,42 (m, 1H)
MS: [M+1]⁺: 334.

Zwischenprodukt I-4b wurde hydrolysiert (EtOH/NaOH 2N, 2h rt, 1h 60°C), um (-)-2-Cyclohexyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyessigsäure zu liefern: [α]²² _D = –39,7° (c = 1, EtOH). Konfiguration R wurde zugeordnet (siehe TABELLE 1).
Zwischenprodukt I-5
Darstellung von 2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylessigsäure-(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylester.
Hergestellt unter Verwendung derselben Methode wie für Zwischenprodukt I-1, aber aus 13,5 g (0,0576 mol) 2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylessigsäuremethylester (kommerziell erhältlich), gelöst in 350 ml Toluol, 8,0 g (0,063 mol) (3R)-3-Hydroxy-1-azabicyclo[2.2.2]octan und 0,91 g (0,023 mol) HNa (60% Dispersion in Mineralöl).
Die Ausbeute betrug 13,1 g (69%) des Titelproduktes als eine Ölmischung von Diastereomeren, Struktur bestätigt durch ¹H-NMR. Die zwei Diastereomere I-5a und I-5b wurden nach mehreren Kristallisationen getrennt.
Zwischenprodukt I-5a
(2R)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylessigsäure-(3R)-1-azabicyclo(2.2.2]oct-3-ylester.
Mehrere Behandlungen der Ölmischung von Diastereomeren mit unterschiedlichen Mischungen aus Diethylether/Hexan und Diisopropylether/Hexan (Abkühlung auf –60°C) liefern 4,3 g eines weißen Feststoffes, der durch ¹H-NMR als ein angereichertes Diasteromer I-5a identifiziert wurde. Dieser Feststoff wurde zweimal aus Diethylether/Hexan (Abkühlung auf 0°C) umkristallisiert, um 2 g (21%) reines Diastereomer zu liefern. [α]²² _D = –10,8° (c = 1, CHCl₃)

¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,25-1,80 (m, 11H), 1,80-1,95 (m, 1H), 2,05-2,15 (m, 1H), 2,40-2,50 (m, 1H), 2,62-3,05 (m, 5H), 3,05-3,18 (m, 1H), 3,80 (s, 1H, OH), 4,85-4,90 (m, 1H), 7,22-7,42 (m, 3H), 7,60-7,75 (m, 2H).

Zwischenprodukt I-5a wurde hydrolysiert (EtOH/NaOH 2N, 2h rt und 2h bei 60°C), um (-)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylessigsäure als ein reines Enantiomer zu ergeben: [α]²² _D = –1,52° (c = 3, MeOH). Dieser Wert wurde der R-Konfiguration zugeordnet, vorausgesetzt, daß in der Literatur (M. Mitsuya et al.; Bioorg. Med. Chem., (1999), 7, 2555–2567) das R-Enantiomer mit [α]²² _D = –1,9° (c = 3, MeOH) beschrieben worden ist. (Siehe TABELLE 1)
Zwischenprodukt I-5b
(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylessigsäure-(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylester.
Die Mutterlaugen vom ersten Feststoff I-5a wurden eingedampft und mit Maleinsäure in Isopropanol/Diethylether behandelt. Nach Abkühlung auf 0–5°C wurden 7,0 g eines weißen Feststoffes erhalten und durch ¹H-NMR als das Maleatsalz einer Mischung identifiziert, die mit dem zweiten Diastereomer I-5b angereichert war. Nach drei Kristallisationen dieses Produktes aus Acetonitril/Diethylether (1:2,2) wurden 2,4 g (18,7%, bezogen auf die freie Base) des Maleatsalzes erhalten, das mit dem zweiten Diastereomer I-5b angereichert war (in einem Verhältnis 88:12, wie bestimmt durch H-NMR).
Dieses mit dem zweiten Diastereomer I-5b angereicherte Maleatsalz (88:12) wurde mit CHCl₃ und K₂CO₃-Lösung behandelt, um die freie Base zu erhalten.

I-5b (freie Base):
[α]²² _D = +19,5° (c = 1, CHCl₃)
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,20-1,80 (m, 12H), 1,85-2,0 (m, 1H), 2,60-3,05 (m, 6H), 3,20-3,35 (m, 1H), 3,80 (s, 1H, OH), 4,75-4,82 (m, 1H), 7,20-7,45 (m, 3H), 7,55-7,75 (m, 2H). Die Signale, die dem Diastereomer I-5a entsprachen (12%), wurden bei 2,05-2,15, 2,40-2,50, 3,05-3,18, 4,85-4,90 ppm beobachtet.

Konfiguration S wurde angesichts der für Zwischenprodukt I-5a erhaltenen Ergebnisse zugeordnet. (Siehe TABELLE 1).
Zwischenprodukt I-6
Darstellung von 2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylessigsäure-(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylester.
Hergestellt unter Verwendung derselben Methode wie für Zwischenprodukt I-1, aber aus 16,2 g (0,064 mol) 2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylessigsäuremethylester (Zwischenprodukt I-12), gelöst in 400 ml Toluol, 9,5 g (0,074 mol) (3R)-3-Hydroxy-1-azabicyclo[2.2.2]octan und 1,51 g (0,038 mol) HNa (60% Dispersion in Mineralöl). Das erhaltene Öl (10,97 g) wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit Chloroform/Methanol/Ammoniak 95:5:0,5 gereinigt, um 8,97 g eines reinen Produktes als eine Mischung von Diasteromeren zu erhalten, Struktur bestätigt durch ¹H-NMR. Drei Kristallisationen dieser Mischung aus Ethylether liefern 1,68 g (15,2%) eines reinen Diastereomers (Zwischenprodukt I-6a). Die Mutterlaugen der Kristallisationen waren mit dem anderen Diastereomer (Zwischenprodukt I-6b) angereichert.
Zwischenprodukt I-6a
(2S)-2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylessigsäure-(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylester.

[α]²² _D = –16,5° (c = 1, CHCl₃)
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,05-1,85 (m, 13H), 1,85-2,0 (m, 1H), 2,0-2,16 (m, 2H), 2,58-2,68 (m, 1H), 2,70-3,0 (m, 4H), 3,14-3,24 (m, 1H), 4,0 (s, 1H, OH), 4,90-5,0 (m, 1H), 6,95-7,05 (m, 1H), 7,10-7,15 (m, 1H), 7,20-7,30 (m, 1H).
MS: [M+1]⁺: 350.

Zwischenprodukt I-6a wurde hydrolysiert (EtOH/NaOH 2N, 2h rt, 1 h 60°C), um (-)-2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylessigsäure zu liefern: [α]²² _D = –15,1° (c = 1, EtOH).
Konfiguration S wurde zugeordnet. (Siehe TABELLE 1).
Zwischenprodukt I-6b
(2R)-2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylessigsäure-(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3(R)ylester.

¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,05-2,0 (m, 14H), 2,0-2,20 (m, 2H), 2,65-3,02 (m, 5H), 3,24-3,36 (m, 1H), 4,0 (s, 1H, OH), 4,80-4,90 (m, 1H), 6,95-7,05 (m, 1H), 7,10-7,20 (m, 1H), 7,20-7,30 (m, 1H).

Die Signale, die dem Zwischenprodukt I-6a entsprachen (ungefähr 25%), wurden beobachtet bei 2,58-2,68, 3,14-3,24 und 4,90-5,0 ppm.

MS: [M+1]⁺: 350.

Konfiguration R wurde angesichts der mit Zwischenprodukt I-6a erhaltenen Ergebnisse zugeordnet. (Siehe TABELLE 1).
Zwischenprodukt I-7
(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylessigsäure-(3S)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylester.
510 mg (0,00225 mol) (2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylessigsäure (erhalten durch Hydrolyse von Zwischenprodukt I-15a) wurden in 7 ml DMF gelöst. Diese Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt und 638 mg (0,00393 mol) 1,1'-Carbonyldiimidazol wurden in mehreren Portionen zugegeben. Nach 4,5 h wurde die Reaktionsmischung auf 0°C abgekühlt und 315 mg (0,00248 mol) (3S)-3-Hydroxy-1-azabicyclo[2.2.2]octan und 83 mg (0,0021 mol) HNa (60% Dispersion in Mineralöl) wurden hinzugegeben. Nach Rühren für 112 h bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Wasser behandelt und dreimal mit Diethylether extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde verdampft und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel CHCl₃/MeOH 15:1) gereinigt, um 360 mg (47,6%) des Titelproduktes als ein Öl zu erhalten, Struktur bestätigt durch ¹H-NMR.

[α]²² _D = –18,16° (c = 1, CHCl₃)
¹H-NMR (CDCl₃): δ (Dieselbe Beschreibung wie in Zwischenprodukt I-15b)
MS: [M+1]⁺: 336.

Zwischenprodukt I-8
(2R)-2-Cyclohexyl-2-hydroxyl-2-phenylessigsäure-1-azabicyclo[2.2.2]oct-4-ylester.
Hergestellt unter Verwendung derselben Methode wie für Zwischenprodukt I-7, aber aus einer Lösung von 660 mg (0,00282 mol) (2R)-2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylessigsäure (erhalten durch Hydrolyse von Zwischenprodukt I-16a) in 9 ml DMF, 548 mg (0,00338 mol) 1,1'-Carbonyldiimidazol, 394 mg (0,0031 mol) 4-Hydroxy-1-azabicyclo[2.2.2]octan und 104 mg (0,00259 mol) HNa (60% Dispersion in Mineralöl). Nach 44 h Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Wasser behandelt und dreimal mit Diethylether extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde verdampft und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie unter Elution mit CHCl₃ bis CHCl₃/MeOH 15:1 gereinigt. Die Ausbeute betrug 300 mg (31%) des Titelproduktes.

[α]²² _D = –27,6° (c = 1, CHCl₃)
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,0-1,55 (m, 7H), 1,55-1,75 (m, 2H), 1,75-1,85 (m, 1H), 1,85-2,05 (m, 6H), 2,10-2,22 (m, 1H), 2,90-3,10 (m, 6H), 3,60-3,80 (bs, 1H, OH), 7,20-7,40 (m, 3H), 7,57-7,67 (m, 2H).
MS: [M+1]⁺: 344.

Zwischenprodukt I-9
Darstellung von 2-Hydroxy-2-thien-2-ylheptansäuremethylester.
50 ml einer Etherlösung von 0,0338 mol Pentylmagnesiumbromid, hergestellt aus 5,1 g 1-Brompentan (0,0338 mol) und 0,0372 mol Magnesium, wurden zu einer Lösung von 5 g 2-Oxo-2-thien-2-ylessigsäuremethylester, gelöst in 40 ml einer Lösung aus Ether/THF (50:50), bei –70°C unter einer N₂-Atmosphäre zugegeben. Die Mischung wurde bei dieser Temperatur für 10 min gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 16 h wurde die Reaktionsmischung mit einer gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid behandelt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Nach Entfernung des Lösemittels wurde das erhaltene Öl durch Säulenchromatographie (Silicagel) unter Verwendung von Mischungen aus Hexan/AcOEt (25:1 bis 15:1) als Elutionsmittel gereinigt. Die Ausbeute betrug 2,7 g (38%) eines reinen Produktes, dessen Struktur durch ¹H-NMR bestätigt wurde.

¹H-NMR (CDCl₃): δ 0,80-1,0 (m, 3H), 1,10-1,45 (m, 6H), 1,90-2,30 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,05 (s, 1H, OH), 7,0 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,30 (m, 1H).
(2-Oxo-2-thien-2-ylessigsäuremethylester wurde mit einer Standardmethode aus der kommerziell erhältlichen 2-Oxo-2-thien-2-ylessigsäure hergestellt).

Zwischenprodukt I-10
Darstellung von 2-Hydroxy-2-thien-2-ylpent-4-ensäuremethylester.
Hergestellt unter Verwendung derselben Methode wie für Zwischenprodukt I-9. Die Ausbeute betrug 1,92 g, 45,3%.

¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,75-3,0 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,0 (s, 1H, OH), 5,10-5,30 (m, 2H), 5,70-5,90 (m, 1H), 6,95-7,05 (m, 1H), 7,10-7,20 (m, 1H), 7,25-7,35 (m, 1H).
MS: [M]⁺ = 212.

Zwischenprodukt I-11
Darstellung von 2-Cyclohexyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyessigsäuremethylester.
Hergestellt unter Verwendung derselben Methode wie für Zwischenprodukt I-9, aber aus 73 ml (0,146 mol) einer Lösung von Cyclohexylmagnesiumchlorid 2M in Diethylether und 22,51 g (0,146 mol) 2-Fur-2-yl-2-oxoessigsäuremethylester (gelöst in 330 ml THF). Das erhaltene Öl wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel) unter Verwendung einer Mischung aus Hexan/AcOEt 9:1 als Elutionsmittel gereinigt. Nach Entfernung des Lösemittels wurden 13,73 g (39%) eines reinen Produktes erhalten, dessen Struktur durch MS und ¹H-NMR bestätigt wurde.

¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,05-1,75 (m, 6H), 1,75-1,95 (m, 4H), 2,20-2,40 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,95 (s, 1H, OH), 6,30-6,50 (m, 2H), 7,35-7,45 (m, 1H).
MS: [M]⁺: 238.
(2-Fur-2-yl-2-oxoessigsäuremethylester wurde mit einer Standardmethode aus der kommerziell erhältichen 2-Fur-2-yl-2-oxoessigsäure hergestellt).

Zwischenprodukt I-12
Darstellung von 2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylessigsäuremethylester.
98,6 ml (0,197 mol) einer 2M Lösung von Cyclohexylmagnesiumchlorid in Diethylether wurden zu einer Lösung von 27,97 g (0,164 mol) 2-Oxo-2-thien-2-ylessigsäuremethylester, gelöst in 370 ml THF, bei –78°C unter einer N₂-Atmosphäre zugegeben. Die Mischung wurde bei dieser Temperatur für 10 Minuten gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 1 h wurde die Reaktionsmischung mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung behandelt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Nach Entfernung des Lösemittels wurde das erhaltene Öl durch Säulenchromatographie (Silicagel) unter Verwendung von Hexan/AcOEt 90:10 als Elutionsmittel gereinigt. Die Ausbeute betrug 16,2 g (39,5%) als ein reines Produkt, dessen Struktur durch ¹H-NMR bestätigt wurde.

¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,0-1,55 (m, 6H), 1,55-1,90 (m, 4H), 2,0-2,20 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,0 (s, 1H, OH), 7,0 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,20-7,30 (m, 1H).
MS: [M⁺]: 254.
(Zwischenprodukt I-12 ist beschrieben in E. Atkinson et al. J. Med. Chem., (1977), Vol. 20, N° 12, 1612–1617)

Zwischenprodukt I-13
Darstellung von 2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylessigsäuremethylester.
Hergestellt wie in Beispiel I-12. Die Ausbeute betrug 3,83 g (37%).

¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,35-1,75 (m, 8H), 2,70-2,90 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,02 (s, 1H, OH),
6,95-7,05 (m, 1H), 7,10-7,20 (m, 1H), 7,20-7,25 (m, 1H).
(Zwischenprodukt I-13 ist beschrieben in E. Atkinson et al. J. Med. Chem., (1977), Vol. 20,
N° 12, 1612–1617.

Methode -d-
Zwischenprodukt I-14
Darstellung von 2-Cyclopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyessigäsure-(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylester.
Cyclopentylmagnesiumchlorid, 0,0472 mol (23,6 ml einer 2M Lösung in Ether), wurde zu einer Lösung von 9,4 g (0,0377 mol) 2-Fur-2-yl-2-oxoessigsäure-(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylester, gelöst in 125 ml THF, bei –70°C unter einer N₂-Atmosphäre zugegeben. Die Mischung wurde bei dieser Temperatur für 10 Minuten gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 16 h wurde die Reaktionsmischung mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung behandelt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Nach Entfernung des Lösemittels wurde das erhaltene Öl (7,5 g) durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit Chloroform/Methanol/Ammoniak 95:5:0,5 gereinigt. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, um die zwei Diastereomere zu erhalten: I-14a, I-14b.
Zwischenprodukt I-14a
(2S)-2-Cyclopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyessigsäure-(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylester.
1,55 g eines Öls, die dem ersten eluierten Diastereomer entsprachen, wurden mit einer Mischung aus Isopropylether/Petrolether 1:1 trituriert, um 0,24 g (4%, bezogen auf ein einzelnes Isomer) eines Feststoffes zu ergeben, dessen Struktur durch ¹H-NMR als ein reines Diastereomer bestätigt wurde; mp = 109,6–110,6°C.

[α]²² _D = +19,7° (c = 1, CHCl₃)
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,22-1,37 (m, 1H), 1,40-1,80 (m, 11H), 1,97 (m, 1H), 2,74-2,96 (m, 6H), 3,19-3,30 (m, 1H), 3,80 (bs, 1H, OH), 4,85-4,89 (m, 1H), 6,34-6,37 (m, 2H), 7,35 (m, 1H)
MS: [M+1]⁺ = 320.

Zwischenprodukt I-14a wurde hydrolysiert (EtOH/NaOH 2N, 2h rt), um (+)-2-Cyclopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyessigsäure zu ergeben: [α]²² _D = +31,95° (c = 1, EtOH).
Konfiguration S wurde zugeordnet. (Siehe TABELLE 1).
Zwischenprodukt I-14b
(2R)-2-Cyclopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyessigsäure-(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylester.
1,10 g eines Feststoffes, die dem zweiten Diastereomer entsprachen, wurden mit einer Mischung aus Isopropylether/Petrolether 1:1 trituriert, um 0,42 g (7%, bezogen auf ein einzelnes Isomer) eines Feststoffes zu ergeben, dessen Struktur durch ¹H-NMR als ein reines Diastereomer bestätigt wurde; mp = 119,9–122,1°C.

[α]²² _D = –14,2° (c = 1, CHCl₃)
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,40-1,90 (m, 12H), 2,07 (m, 1H), 2,49-2,56 (m, 1H), 2,67-2,86 (m, 5H), 3,12-3,24 (m, 1H), 3,80 (bs, 1H, OH), 4,87-4,91 (m, 1H), 6,35-6,39 (m, 2H), 7,38 (m, 1H)
MS: [M+1]⁺ = 320

Zwischenprodukt I-14b wurde hydrolysiert (EtOH/NaOH 2N, 2h rt), um (-)-2-Cyclopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyessigsäure zu ergeben: [α]²² _D = –32,10° (c = 1, EtOH).
Konfiguration R wurde zugeordnet. (Siehe TABELLE 1).
(2-Fur-2-yl-oxoessigsäure-(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylester kann hergestellt werden, wie beschrieben in WO 01/04118).
Zwischenprodukt I-15
Darstellung von 2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylessigsäure-(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yester.
Hergestellt unter Verwendung derselben Methode wie für Zwischenprodukt I-14, aber aus 20,8 g (0,0784 mol) 2-Oxo-2-thien-2-ylessigsäure-(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylester und Cyclopentylmagnesiumchlorid, 0,08 mol (40 ml einer 2M Lösung in Ether). Das erhaltene Öl (15,64 g) wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit Chloroform/Methanol/Ammoniak 97:3:0,5 gereinigt, um 8,38 g (32%) eines reinen Produktes zu erhalten, einer Mischung von Diastereomeren: I-15a und I-15b. Struktur bestätigt durch ¹H-NMR.
Zwischenprodukt I-15a
(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylessigsäure-(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylester.
Die Ölmischung von Diastereomeren wurde mit Isopropylether behandelt, um einen Feststoff zu erhalten, der erneut mit Isopropylether behandelt wurde, um 2,2 g eines reinen Diastereomers zu liefern (Zwischenprodukt I-15a, 16,7%, bezogen auf ein einzelnes Isomer).

[α]²² _D = –5,75° (c = 1, CHCl₃); mp: 152–157°C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,40-1,80 (m, 11H), 1,80-2,0 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,52-2,65 (m, 1H), 2,70-2,95 (m, 5H), 3,10-3,22 (m, 1H), 4,07 (s, 1H, OH), 4,85-4,95 (m, 1H), 6,95-7,05 (m, 1H), 7,10-7,20 (m, 1H), 7,20-7,27 (m, 1H).
MS: [M+1]⁺ = 336

Zwischenprodukt I-15a wurde hydrolysiert (EtOH/NaOH 2N, 2h rt und 2h bei 60°C), um (-)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylessigsäure zu ergeben: [α]²² _D = –6,44° (c = 1, EtOH).
Konfiguration S wurde zugeordnet. (Siehe TABELLE 1).
Zwischenprodukt I-15b
(2R)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylessigsäure-(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylester.
Die Mutterlaugen der ersten Kristallisation von Zwischenprodukt I-15a wurden eingedampft und das erhaltene Öl mit Isopropylether behandelt, um einen Feststoff zu ergeben, der erneut mit Isopropylether behandelt wurde, um 1,47 g des zweiten Diastereomers zu ergeben, Zwischenprodukt I-15b (11,2%, bezogen auf ein einzelnes Isomer).

[α]²² _D = +22,49° (c = 1, CHCl₃); mp: 99–102°C
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,25-1,85 (m, 12H), 2,0 (m, 1H), 2,65-2,95 (m, 6H), 3,22-3,34 (m, 1H), 4,05 (s, 1H, OH), 4,80-4,92 (m, 1H), 6,90-7,0 (m, 1H), 7,10-7,16 (m, 1H), 7,20-7,27 (m, 1H).
MS: [M+1]⁺ = 336

Zwischenprodukt I-15b wurde hydrolysiert (EtOH/NaOH 2N, 2h rt und 2h bei 60°C), um (+)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylessigsäure zu ergeben: [α]²² _D = +6,63° (c = 1, EtOH). Konfiguration R wurde zugeordnet. (Siehe TABELLE 1).
(Zwischenprodukte I-15a und I-15b sind auch unter Befolgung von Methode c hergestellt worden)
(2-Oxo-2-thien-2-ylessigsäure-(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylester kann hergestellt werden, wie beschrieben in WO 01/04118)
Zwischenprodukt I-16
Darstellung von 2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylessigsäure-(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylester.
Cyclohexylmagnesiumchlorid, 0,127 mol (63,6 ml einer 2M Lösung in Ether), wurde zu einer Lösung von 28,7 g (0,111 mol) 2-Oxo-2-phenylessigsäure-(3R)-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylester, gelöst in 350 ml THF, bei –70°C unter einer N₂-Atmosphäre zugegeben. Die Mischung wurde bei dieser Temperatur für 10 Minuten gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 1 h wurde die Reaktionsmischung mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung behandelt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Nach Entfernung des Lösemittels wurde das erhaltene Öl (27,0 g) durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit Chloroform/Methanol 10:1 gereinigt. Die Ausbeute betrug 18,7 g (49,2%) eines reinen Produktes, Mischung von Diastereomeren: I-16a und I-16b.
Zwischenprodukt I-16a
(2R)-2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylessigsäure-(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylester
16 g der Ölmischung von Diastereomeren wurden in Isopropanol gelöst und mit 5,4 g Fumarsäure behandelt. Nach Abkühlung auf 0–5°C wurden 8 g des Fumaratsalzes des ersten Diastereomers (Zwischenprodukt I-16a) erhalten.

Fumaratsalz: MS: [M (freie Base) + 1]⁺ = 344.

Die 8 g dieses Salzes wurden aus Isopropanol umkristallisiert, um 5 g eines reineren Produktes zu erhalten. Dieses Salz wurde mit CHCl₃ und K₂CO₃-Lösung behandelt, um die freie Base, Zwischenprodukt I-16a, zu erhalten.

I-16a (freie Base):
[α]²² _D = –14,9° (c = 1, CHCl₃).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,0-1,95 (m, 14H), 2,04-2,12 (m, 1H), 2,16-2,32 (m, 1H), 2,38-2,50 (m, 1H), 2,64-2,96 (m, 4H), 3,04-3,16 (m, 1H), 3,70-3,85 (s, 1H, OH), 4,85-4,90 (m, 1H), 7,25-7,40 (m, 3H), 7,60-7,70 (m, 2H).

Zwischenprodukt I-16a (freie Base) wurde hydrolysiert (EtOH/NaOH 2N, 7h bei 60°C), um (-)-2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylessigsäure als ein reines Enantiomer zu ergeben. [α]²² _D = –23,6° (c = 1,4, EtOH). Dieser Wert wurde der R-Konfiguration zugeordnet, vorausgesetzt daß in der Literatur (A. Tambuté, A. Collet; Bulletin de la Societe Chimique de France, 1984, N° 1–2, Seiten II-77 to II-82) die (2S)-2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylessigsäure mit [α]²² _D = +25,2° (c = 1,4, EtOH) beschrieben worden ist. (Siehe TABELLE 1).
Zwischenprodukt I-16b
(2S)-2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylessigsäure-(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylester
Die Mutterlaugen des Fumaratsalzes des Zwischenproduktes I-16a wurden eingedampft und der Rückstand in Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit Ether gewaschen, mit K₂CO₃ basisch gemacht und mit CHCl₃ extrahiert. Die organische Schicht wurde über MgSO₄ getrocknet und das Lösemittel wurde eingedampft. Das erhaltene Öl (7,5 g) wurde in 50 ml Isopropanol gelöst und mit EtOH/HCl (g) behandelt. Nach Zugabe von 75 ml Ethylether wurden 3,1 g des Hydrochloridsalzes des zweiten Diastereomers, Zwischenprodukt I-16b, erhalten.

Hydrochloridsalz: MS: [M (freie Base) + 1]⁺ = 344.

Das Hydrochloridsalz wurde mit CHCl₃ und K₂CO₃-Lösung behandelt, um die freie Base, Zwischenprodukt I-16b, zu erhalten.

I-16b (freie Base):
[α]²² _D = +25,3° (c = 1, CHCl₃).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,0-1,78 (m, 13H), 1,78-1,90 (m, 1H), 1,92-2,0 (m, 1H), 2,20-2,34 (m, 1H), 2,66-2,96 (m, 5H), 3,20-3,32 (m, 1H), 3,70-3,85 (s, 1H, OH), 4,75-4,85 (m, 1H), 7,25-7,40 (m, 3H), 7,60-7,70 (m, 2H).

Zwischenprodukt I-16b (freie Base) wurde hydrolysiert (EtOH/NaOH 2N, 60°C, 8h), um (+)-2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylessigsäure als ein reines Enantiomer zu ergeben [α]²² _D = +23,1° (c = 1,4, EtOH). Dieser Wert wurde der S-Konfiguration zugeordnet gemäß den Ergebnissen, die mit Zwischenprodukt I-16a erhalten wurden. (Siehe TABELLE 1).
(2-Oxo-2-phenylessigsäure-(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylester kann hergestellt werden, wie beschrieben in WO 92/04346.)
Zwischenprodukt I-17
2-Hydroxy-2,3-diphenylpropionsäure-(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylester
Hergestellt unter Verwendung derselben Methode wie für Zwischenprodukt I-16 als eine Mischung von Diastereomeren I-17a und I-17b, die durch Kristallisation unter Verwendung von Ether/Isopropylether getrennt wurden.
Zwischenprodukt I-17a
(2*)-2-Hydroxy-2,3-diphenylpropionsäure-(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylester, erstes erhaltenes Diastereomer.
Die Ausbeute betrug 0,87 g (42,6%, bezogen auf ein einzelnes Isomer), mp: 132°C.

¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,30-1,60 (m, 2H), 1,60-1,90 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 2,20-2,35 (m, 1H), 2,50-2,90 (m, 4H), 3,0-3,15 (m, 1H), 3,25 und 3,60 (dd, 2H), 3,70 (bs, 1H, OH), 4,70-4,80 (m, 1H), 7,15-7,45 (m, 8H), 7,65-7,75 (m, 2H).
MS: [M+1]⁺ = 352
((*): Konfiguration nicht zugeordnet)

Zwischenprodukt I-17b
(2*)-2-Hydroxy-2,3-diphenylpropionsäure-(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylester, zweites erhaltenes Diastereomer.
Die Ausbeute betrug 0,23 g (11,2%, bezogen auf ein einzelnes Isomer), mp: 107°C.

¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,20-1,35 (m, 1H), 1,35-1,55 (m, 2H), 1,55-1,70 (m, 1H), 1,80-1,95 (m, 1H), 2,55-2,90 (m, 5H), 3,10-3,20 (m, 1H), 3,25 und 3,60 (dd, 2H), 3,80 (bs, 1H, OH), 4,65-4,80 (m, 1H), 7,20-7,50 (m, 8H), 7,65-7,75 (m, 2H).
MS: [M+1]⁺ = 352
((*): Konfiguration nicht zugeordnet)

Zwischenprodukt I-18
2-Hydroxy-3-phenyl-2-thien-2-ylpropionsäure-(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylester.
Hergestellt unter Verwendung derselben Methode wie für Zwischenprodukt I-15 als eine Mischung von Diastereomeren. Die Ausbeute betrug 0,81 g (54%). Das Produkt wurde durch Herstellung des Hydrochloridsalzes gereinigt, 0,57 g dieses Salzes wurden erhalten (63% von der freien Base).
Hydrochloridsalz:

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,40-1,60 (m, 1H), 1,60-1,95 (m, 3H), 2,05 und 2,10 (m, 1H), 2,75-3,65 (m, 8H), 4,90-5,05 (m, 1H), 6,50 und 6,55 (s, 1H, OH), 6,95-7,05 (m, 1H), 7,10-7,30 (m, 6H), 7,40-7,50 (m, 1H), 10,9 (bs, 1H, NH⁺).
MS: [M+1]⁺ = 358

Zwischenprodukt I-19
2-Hydroxy-2-thien-2-ylpent-3-inoylsäure-(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylester.
Hergestellt unter Verwendung derselben Methode wie für Zwischenprodukt I-15 als eine Mischung von Diastereomeren. Die Ausbeute betrug 1,88 g (25,6%)

¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,20-1,90 (m, 4H), 1,92 und 1,96 (s, 3H, CH₃), 2,0 und 2,16 (m, 1H), 2,45-2,90 (m, 5H), 3,05-3,20 und 3,15-3,27 (m, 1H), 4,85-4,92 (m, 1H), 6,94-7,0 (m, 1H), 7,24-7,30 (m, 2H), das Signal für die OH-Gruppe wird zwischen 4,5 und 5,5 als eine breite Bande beobachtet.
MS: [M+1]⁺ = 306

Zwischenprodukt I-20.
2-Hydroxy-2-thien-2-ylbut-3-ensäure-(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylester.
Hergestellt unter Verwendung derselben Methode wie für Zwischenprodukt I-15 als eine Mischung von Diastereomeren. Die Ausbeute betrug 1,74 g (18,8%)

¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,30-1,90 (m, 4H), 2,05-2,15 (m, 1H), 2,60-3,0 (m, 5H), 3,15-3,35 (m, 1H), 3,40-4,70 (breite Bande, 1H, OH), 4,85-4,95 (m, 1H), 5,30-5,40 (m, 1H), 5,60-5,75 (m, 1H), 6,30-6,50 (m, 1H), 6,95-7,05 (1H), 7,10-7,15 (m, 1H), 7,25-7,30 (m, 1H).
MS: [M+1]⁺ = 294

Zwischenprodukt I-21
2-Hydroxy-4-phenyl-2-thien-2-ylbuttersäure-(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylester.
Hergestellt unter Verwendung derselben Methode wie für Zwischenprodukt I-15 als eine Mischung von Diastereomeren. Die Ausbeute betrug 0,29 g (2,4%).

¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,25-1,95 (m, 4H), 1,95-2,10 (m, 1H), 2,30-3,0 (m, 9H), 3,10-3,25 (m, 1H), 4,80-4,90 (m, 1H), 6,95-7,05 (m, 1H), 7,05-7,40 (m, 7H).
MS: [M+1]⁺ = 372

Methode -e-
Zwischenprodukt I-22
Darstellung von 2-Hydroxymethyl-2,3-diphenylpropionsäure-(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylester
Lithiumdiisopropylamid (0,0048 mol), 2,40 ml einer 2M Lösung (in Heptan/THF/Ethylbenzol), wurde zu einer gerührten Lösung von 1,5 g (0,0045 mol) 2,3-Diphenylpropionsäure-(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylester in 30 ml THF bei –70°C unter einer N₂-Atmosphäre zugegeben. CH₂O (Gas) wurde in die Reaktionsmischung über einen stetigen Strom aus trockenem N₂ während 10 min bei –70°C eingeleitet und dann während die Mischung bei Raumtemperatur erwärmt wurde. Die Reaktion wurde durch Zugabe gesättigter Ammoniumchloridlösung (100 ml) gequencht und die resultierende Mischung wurde zweimal mit 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet und eingedampft, um 1,9 g eines Öls zu liefern. Diese 1,9 g wurden mit 3,28 g einer vorherigen Darstellung vereinigt und das erhaltene Produkt (5,18 g) wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit Chloroform/Methanol/Ammoniak von 97,5:2,5:0,25 bis 90:10:1 gereinigt. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, um die zwei Diastereomere zu erhalten: Zwischenprodukte I-22a und I-22b.
Zwischenprodukt I-22a:
(2*)-2-Hydroxymethyl-2,3-diphenylpropionsäure-(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylester.
1,25 g eines Feststoffes, die dem ersten eluierten Diastereomer entsprachen, wurden mit Isopropylether trituriert, um 0,95 g (42%, bezogen auf ein einzelnes Isomer) eines weißen Feststoffes zu ergeben, dessen Struktur durch ¹H-NMR als ein reines Diastereomer bestätigt wurde.

mp: 119°C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,20-1,35 (m, 1H), 1,40-1,70 (m, 3H), 1,90 (m, 1H), 2,5 (bs, OH), 2,60-2,85 (m, 5H), 3,15-3,25 (m, 1H), 3,40-3,50 (dd, 2H), 3,95-4,10 (dd, 2H), 4,85 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,15-7,40 (m, 8H)
MS: [M+1]⁺ = 366
((*): Konfiguration nicht zugeordnet)

Zwischenprodukt I-22b
(2*)-2-Hydroxymethyl-2,3-diphenylpropionsäure-(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylester.
1,84 g eines Öls, die dem zweiten eluierten Diastereomer entsprachen, wurden durch Säulenchromatographie (unter den oben beschriebenen Bedingungen) gereinigt, um 1,26 g eines Feststoffes zu liefern, der nach Trituration mit Isopropylether 0,95 g eine weißen Feststoffes lieferte, dessen Struktur durch ¹H-NMR als ein reines Diastereomer bestätigt wurde (42%, bezogen auf ein einzelnes Isomer); mp: 154°C.

¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,20-1,35 (m, 1H), 1,50-1,75 (m, 3H), 2,0 (m, 1H), 2,35 (bs, OH), 2,50-2,80 (m, 5H), 3,10-3,20 (m, 1H), 3,35-3,50 (dd, 2H), 3,95-4,10 (dd, 2H), 4,85 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,15-7,40 (m, 8H).
MS: [M+1]⁺ = 366
((*): Konfiguration nicht zugeordnet)

Ebenfalls eingeschlossen im Schutzumfang der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen, die als den aktiven Inhaltsstoff, wenigstens ein Chinuclidin-Derivat der allgemeinen Formel (I) zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff oder Verdünnungsmittel umfassen. Die Zusammensetzung ist vorzugsweise in einer für orale Verabreichung geeigneten Form hergestellt.
Die pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffe oder Verdünnungsmittel, die mit der (den) aktiven Verbindung(en) vermischt werden, um die Zusammensetzung dieser Erfindung zu bilden, sind per se gut bekannt und die tatsächlichen verwendeten Hilfsstoffe hängen unter anderem von der beabsichtigten Verabreichungsmethode der Zusammensetzung ab.
Zusammensetzungen dieser Erfindung sind vorzugsweise für orale Verabreichung angepaßt. In diesem Fall kann die Zusammensetzung für orale Verabreichung die Form von Tabletten, filmbeschichteten Tabletten, flüssigem Inhalationsmittel, Pulverinhalationsmittel und Inhalationsaerosol annehmen; wobei alle eine oder mehrere Verbindungen der Erfindung enthalten; solche Präparate können mit im Stand der Technik gut bekannten Methoden hergestellt werden.
Die Verdünnungsmittel, die bei den Zubereitungen der Zusammensetzungen verwendet werden können, schließen diejenigen flüssigen und festen Verdünnungsmittel ein, die mit dem aktiven Inhaltsstoff kompatibel sind, zusammen mit Farb- oder Geschmacksstoffen, falls gewünscht. Tabletten oder filmbeschichtete Tabletten können geeigneterweise zwischen 1 und 500 mg, vorzugsweise von 5 bis 300 mg aktiven Inhaltsstoff enthalten. Die Inhalationsmittelzusammensetzungen können zwischen 1 μg und 1000 μg, vorzugsweise von 10 μg bis 800 μg aktiven Inhaltsstoff enthalten. In der Humantherapie hängt die Dosis der Verbindung der allgemeinen Formel (I) von der gewünschten Wirkung und Behandlungsdauer ab; Dosen für Erwachsene liegen im allgemeinen zwischen 3 mg und 300 mg pro Tag als Tabletten und 10 μg und 800 μg pro Tag als Inhalationsmittelzusammensetzung.
Pharmakologische Wirkung
Die Resultate zur Bindung an menschliche muskarinische Rezeptoren und im Test auf Bronchospasmen bei Meerschweinchen wurden erhalten, wie unten beschrieben.
Studien an menschlichem muskarinischen Rezeptor.
Die Bindung von [3H]-NMS an menschliche muskarinische Rezeptoren wurde gemäß Waelbroek et al. (1990), Mol. Pharmacol., 38: 267–273 durchgeführt. Tests wurden bei 25°C durchgeführt. Membranzubereitungen aus stabil transfizierten Chinahamster-Eierstock-K1-Zellen (CHO), die die Gene für die menschlichen muskarinischen Rezeptoren M3 exprimieren, wurden verwendet.
Zur Bestimmung von IC₅₀ wurden Membranzubereitungen in DPBS auf eine Endkonzentration von 89 μg/ml für den M3-Untertyp suspendiert. Die Membransuspension wurde mit der tritiierten Verbindung für 60 min inkubiert. Nach Inkubation wurde die Membranfraktion durch Filtration abgetrennt und die gebundene Radioaktivität bestimmt. Nicht-spezifische Bindung wurde durch Zugabe von 10^–4 M Atropin bestimmt. Wenigstens sechs Konzentrationen wurden doppelt getestet, um einzelne Verdrängungskurven zu erzeugen.
Unsere Resultate zeigen, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung hohe Affinitäten für muskarinische M3-Rezeptoren besitzen, vorzugsweise menschliche muskarinische Rezeptoren. Affinitätsniveaus sind durch in-vitro-Tests, wie oben beschrieben, bei 100 nM und 10 nM gemessen worden. Bevorzugte Verbindungen der Erfindung erzeugen eine Hemmung der [3H]-NMS-Bindung von wenigstens 35% bei 10 nM und von wenigstens 65% bei 100 nM (Tabelle 2).
TABELLE 2
Test auf Bronchospasmen bei Meerschweinchen
Die Studien wurden gemäß H. Konzett und F. Rössler (1940), Arch. Exp. Path. Pharmacol. 195: 71–74 durchgeführt. Wäßrige Lösungen der zu testenden Mittel wurden vernebelt und von anästhesierten ventilierten männlichen Meerschweinchen (Dunkin-Hartley) inhaliert. Bronchialreaktion auf intravenöse Herausforderung mit Acetylcholin wurde vor und nach Arzneistoffverabreichung bestimmt, und die Veränderungen des Lungenwiderstandes zu mehreren Zeitpunkten wurden ausgedrückt als prozentuale Hemmung von Bronchospasmen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung hemmten die Bronchospasmenreaktion auf Acetylcholin mit hoher Potenz und einer langen Wirkungsdauer.
Aus den oben beschriebenen Resultaten kann ein Durchschnittsfachmann ohne weiteres verstehen, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung hervorragende antimuskarinische Aktivität (M3) besitzen und somit nützlich sind zur Behandlung von Erkrankungen, bei denen der muskarinische M3-Rezeptor betroffen ist, einschließlich Atemwegsstörungen, wie etwa chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), Bronchitis, Bronchialhyperreaktivität, Asthma, Husten und Rhinitis; urologischer Störungen, wie etwa Harninkontinenz, Pollakiurie, neurogener oder instabiler Blase, Cytospasmus und chronischer Cystitis; gastrointestinaler Störungen, wie etwa Reizdarmsyndrom, spastischer Colitis, Diverticulitis und peptischer Ulceration; und kardiovaskulärer Störungen, wie etwa vagal induzierter Sinusbradycardie. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind zum Beispiel nützlich zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, wie ewa chronischer obstruktiver Lungenerkrankung, chronischer Bronchitis, Asthma und Rhinitis; urologischen Erkankungen, wie etwa Harninkontinenz und Pollakisurie, bei Neuripenipollakisurie, neurogener Blase, nächtlichem Einnässen, instabiler Balse, Cytospasmus und chronischer Cystitis; und gastrointestinalen Erkrankungen, wie etwa Reizdarmsyndrom, spastischer Colitis und Diverticulitis.
Die vorliegende Erfindung stellt weiter eine Verbindung von Formel (I) und eine pharmazeutisch annehmbare Zusammensetzung, die eine Verbindung von Formel (I) umfaßt, zur Verwendung in einem Behandlungsverfahren des menschlichen oder tierischen Körpers durch Therapie zur Verfügung, insbesondere für die Behandlung von Atemwegs-, urologischer oder gastrointestinaler Erkrankung oder Störung.
Die vorliegende Erfindung stellt weiter die Verwendung einer Verbindung von Formel (I) oder einer pharmazeutisch annehmbaren Zusammensetzung, die eine Verbindung von Formel (I) umfaßt, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Atemwegs-, urologischen oder gastrointestinalen Erkrankung oder Störung zur Verfügung.
Weiter können die Verbindungen von Formel (I) und pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung von Formel (I) umfassen, in einem Verfahren zur Behandlung einer Atemwegs-, urologischen oder gastrointestinalen Erkrankung oder Störung verwendet werden, wobei das Verfahren die Verabreichung einer wirksamen, nicht-toxischen Menge einer Verbindung von Formel (I) oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Verbindung von Formel (I) umfaßt, an einen menschlichen oder tierischen Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf, umfaßt.
Weiter können die Verbindungen von Formel (I) und pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung von Formel (I) umfassen, in Kombination mit anderen Arzneistoffen, die bei der Behandlung dieser Erkrankungen wirksam sind, verwendet werden. Zum Beispiel mit β₂-Agonisten, Steroiden, Antiallergika, Phosphordiesterase-IV-Inhibitoren und/oder Leukotrien-D4(LTD4)-Inhibitoren zur simultanen, separaten oder aufeinanderfolgenden Verwendung bei der Behandlung einer Atemwegserkrankung.
Die vorliegende Erfindung stellt daher weiter ein Kombinationsprodukt zur Verfügung, umfassend

(i) eine Verbindung gemäß der Erfindung; und
(ii) eine weitere, zur Behandlung einer Atemwegs-, urologischen oder gastrointestinalen Erkrankung oder Störung wirksame Verbindung

Die Verbindung (ii), die bei der Behandlung einer Atemwegs-, urologischen oder gastrointestinalen Erkrankung oder Störung wirksam ist, kann ein β₂-Agonist, Steroid, Antiallergikum, Phosphordiesterase-IV-Inhibitor und/oder Leukotrien-D4(LTD4)-Antagonist sein, wenn das Produkt für simultane, separate oder aufeinanderfolgende Verwendung bei der Behandlung einer Atemwegserkrankung ist. Alternativ kann die Verbindung (ii) ein β₂-Agonist, Steroid, Antiallergikum und/oder Phosphordiesterase-IV-Inhibitor sein, wenn das Produkt für simultane, separate oder aufeinanderfolgende Verwendung bei der Behandlung einer Atemwegserkrankung ist.
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht werden. Die Beispiele sind nur zur Veranschaulichung angegeben und sollen nicht als beschränkend angesehen werden.
Beispiel 1
(3R)-3-(2,3-Diphenylpropionyloxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde als eine Mischung von Diastereomeren gemäß Methoden c und b aus dem Zwischenprodukt I-2 synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 20 mg, 71%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 470.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,50-1,72 (m, 2H), 1,75-1,95 (m, 2H), 1,97-2,15 (m, 3H), 2,95-3,15 (m, 4H), 3,20-3,50 (m, 5H), 3,75-3,85 (m, 1H), 3,95-4,15 (m, 3H), 4,95-5,05 (m, 1H), 6,90-7,0 (m, 4H), 7,15-7,45 (m, 11H).

Beispiel 2
(3R)-3-(2,3-Diphenylpropionyloxy)-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde als eine Mischung von Diastereomeren gemäß Methoden c und b aus dem Zwischenprodukt I-2 synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 15 mg, 55%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 460.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,50-1,70 (m, 2H), 1,70-2,0 (m, 4H), 2,0-2,15 (m, 1H), 2,75-2,85 (m, 2H), 2,85-3,20 (m, 4H), 3,20-3,45 (m, 5H), 3,70-3,82 (m, 1H), 4,02-4,12 (m, 1H), 4,95-5,02 (m, 1H), 6,90-7,05 (m, 2H), 7,10-7,45 (m, 11H)

Beispiel 3
(3R)-3-[(2*)-2-Hydroxymethyl-2,3-diphenylpropionyloxy]-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoroacetat (Diastereomer 1)
Die Titelverbindung wurde gemäß Methoden e und b aus dem Zwischenpropdukt I-22a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 15 mg, 52%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 490.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,55-1,75 (m, 2H), 1,75-2,05 (m, 4H), 2,21 (m, 1H), 2,75-2,85 (m, 2H), 2,85-2,95 (m, 1H), 3,05-3,45 (m, 8H), 3,75-3,87 (m, 2H), 3,92-4,0 (m, 1H), 5,08 (m, 1H), 5,20-5,23 (t, 1H, OH), 6,82-6,90 (m, 2H), 6,90-6,95 (m, 1H), 6,95-7,02 (m, 1H), 7,05-7,20 (m, 5H), 7,20-7,35 (m, 3H), 7,37-7,42 (m, 1H).

Beispiel 4
(3R)-3-[(2*)-2-Hydroxymethyl-2,3-diphenylpropionyloxy]-1-phenethyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (Diastereomer 1)
Die Titelverbindung wurde gemäß Methoden e und b aus dem Zwischenprodukt I-22a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 18 mg, 64%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 470.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,62-1,75 (m, 2H), 1,80-2,05 (m, 2H), 2,26 (m, 1H), 2,90-3,12 (m, 3H), 3,20-3,55 (m, 8H), 3,80-4,02 (m, 3H), 5,10-5,17 (m, 1H), 5,20-5,25 (t, 1H, OH), 6,82-6,90 (m, 2H), 7,10-7,20 (m, 5H), 7,22-7,40 (m, 8H).

Beispiel 5
(3R)-3-[(2*)-2-Hydroxymethyl-2,3-diphenylpropionyloxy]-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (Diastereomer 2)
Die Titelverbindung wurde gemäß Methoden e und b aus dem Zwischenprodukt I-22b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 10,1 mg, 37,5%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 490.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,45-1,60 (m, 1H), 1,60-1,75 (m, 1H), 1,80-2,05 (m, 4H), 2,18 (m, 1H), 2,75-2,90 (m, 2H), 2,95-3,10 (m, 1H), 3,10-3,55 (m, 8H), 3,75-3,92 (m, 2H), 4,0-4,12 (m, 1H), 5,05-5,15 (m, 1H), 5,25-5,35 (t, 1H, OH), 6,70-6,85 (m, 2H), 6,90-7,20 (m, 7H), 7,20-7,35 (m, 3H), 7,35-7,42 (m, 1H).

Beispiel 6
(3R)-3-[(2*)-2-Hydroxymethyl-2,3-diphenylpropionyloxy]-1-phenethyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (Diastereomer 2)
Die Titelverbindung wurde gemäß Methoden e und b aus dem Zwischenprodukt I-22b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufen betrug 22 mg, 76%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 470.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,50-1,60 (m, 1H), 1,60-1,80 (m, 1H), 1,85-2,05 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,90-3,10 (m, 2H), 3,12-3,55 (m, 9H), 3,78-3,83 (m, 1H), 3,88-3,95 (m, 1H), 4,07-4,12 (m, 1H), 5,15-5,20 (m, 1H), 5,35-5,40 (t, 1H, OH), 6,75-6,80 (m, 2H), 7,0-7,15 (m, 3H), 7,20-7,40 (m, 8H).

Beispiel 7
(3R)-3-[(2*)-2-Hydroxy-2,3-diphenylpropionyloxy]-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octanbromid (Diastereomer 1)
Die Titelverbindung wurde gemäß Methoden d und a aus dem Zwischenprodukt I-17a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 380 mg, 96%.

MS [M-Br]⁺: 486, mp: 103°C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,65-1,75 (m, 2H), 1,75-2,02 (m, 2H), 2,02-2,15 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 3,05-3,25 (m, 2H), 3,25-3,55 (m, 7H), 3,78-3,90 (m, 1H), 3,98-4,08 (m, 2H), 5,02-5,10 (m, 1H), 6,20 (s, 1H, OH), 6,92-7,0 (m, 3H), 7,10-7,22 (m, 5H), 7,25-7,40 (m, 5H), 7,52-7,58 (m, 2H).

Beispiel 8
(3R)-3-[(2*)-2-Hydroxy-2,3-diphenylpropionyloxy]-1-(2-phenoxyethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octanbromid (Diastereomer 1)
Die Titelverbindung wurde gemäß Methoden d und a aus dem Zwischenprodukt I-17a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 320 mg, 83%.

MS [M-Br]⁺: 472, mp: 223°C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,70-1,80 (m, 2H), 1,80-2,0 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 3,15-3,55 (m, 7H), 3,55-3,70 (m, 2H), 3,85-4,0 (m, 1H), 4,30-4,45 (m, 2H), 5,0-5,10 (m, 1H), 6,10 (s, 1H, OH), 6,90-7,05 (m, 3H), 7,05-7,20 (m, 5H), 7,20-7,40 (m, 5H), 7,45-7,55 (m, 2H).

Beispiel 9
(3R)-3-[(2*)-2-Hydroxy-2,3-diphenylpropionyloxy]-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (Diastereomer 2)
Die Titelverbindung wurde gemäß Methoden d und b aus dem Zwischenprodukt I-17b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 7,2 mg, 25%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 486.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,40-1,55 (m, 1H), 1,55-1,70 (m, 1H), 1,75-2,0 (m, 2H), 2,11 (m, 3H), 3,10-3,60 (m, 9H), 3,77-3,87 (m, 1H), 4,0-4,1 (m, 2H), 5,0-5,1 (m, 1H), 6,14 (s, 1H, OH), 6,90-7,0 (m, 3H), 7,15-7,25 (m, 5H), 7,25-7,42 (m, 5H), 7,60-7,67 (m, 2H).

Beispiel 10
(3R)-3-[(2*)-2-Hydroxy-2,3-diphenylpropionyloxy]-1-(2-phenoxyethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (Diastereomer 2)
Die Titelverbindung wurde gemäß Methoden d und b aus dem Zwischenprodukt I-17b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 5,4 mg, 19%.

MS (M-CF₃COO]⁺: 472.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,40-1,55 (m, 1H), 1,55-1,70 (m, 1H), 1,80-2,0 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 3,20-3,60 (m, 7H), 3,60-3,70 (m, 2H), 3,90-4,0 (m, 1H), 4,42 (m, 2H), 5,0-5,1 (m, 1H), 6,15 (s, 1H, OH), 6,95-7,05 (m, 3H), 7,10-7,22 (m, 5H), 7,25-7,40 (m, 5H), 7,57-7,65 (m, 2H).

Beispiel 11
(3R)-3-(2-Hydroxy-3-phenyl-2-thien-2-ylpropionyloxy)-1-(3-phenoxypropyl)azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde als eine Mischung von Diastereomeren gemäß Methoden d und b aus Zwischenprodukt I-18 synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 15 mg, 52%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 492.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,45-1,70 (m, 1H), 1,75-2,0 (m, 3H), 2,0-2,30 (m, 3H), 3,0-3,17 (m, 1H), 3,17-3,57 (m, 8H), 3,80-3,90 (m, 1H), 3,97-4,10 (m, 2H), 5,02-5,05 (m, 1H), 6,52-6,60 (d, 1H, OH), 6,90-7,04 (m, 4H), 7,14-7,28 (m, 6H), 7,28-7,38 (m, 2H), 7,42-7,50 (m, 1H).

Beispiel 12
(3R)-3-(2-Hydroxy-3-phenyl-2-thien-2-ylpropionyloxy)-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde als eine Mischung von Diastereomeren gemäß Methoden d und b aus Zwischenprodukt I-18 synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 21 mg, 74%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 482.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,45-1,70 (m, 1H), 1,75-2,05 (m, 5H), 2,05-2,3 (m, 1H), 2,77-2,87 (m, 2H), 2,90-3,10 (m, 1H), 3,10-3,52 (m, 8H), 3,75-3,82 (m, 1H), 5,0-5,07 (m, 1H), 6,52-6,57 (d, 1H, OH), 6,92-7,05 (m, 3H), 7,10-7,27 (m, 6H), 7,37-7,47 (m, 2H).

Beispiel 13
(3R)-3-(2-Hydroxy-2-thien-2-ylpent-4-enoyloxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octanbromid
Die Titelverbindung wurde als eine Mischung von Diastereomeren gemäß Methoden c und a aus Zwischenprodukt I-3 erhalten. Die Ausbeute der Endstufe betrug 300 mg, 71%.

MS [M-Br]⁺: 442, mp: 157°, (beschrieben im experimentellen Teil, Methode a)
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,70-2,05 (m, 4H), 2,05-2,35 (m, 3H), 2,70-2,83 (m, 1H), 2,90-3,02 (m, 1H), 3,25-3,60 (m, 7H), 3,82-3,97 (m, 1H), 3,97-4,10 (m, 2H), 5,05-5,25 (m, 3H), 5,70-5,90 (m, 1H), 6,50 (d, 1H, OH), 6,90-7,05 (m, 4H), 7,10-7,20 (m, 1H), 7,27-7,35 (m, 2H), 7,45 (m, 1H).

Beispiel 14
(3R)-3-(2-Hydroxy-2-thien-2-ylpent-4-enoyloxy)-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde als eine Mischung von Diastereomeren gemäß Methoden c und b aus Zwischenprodukt I-3 erhalten. Die Ausbeute der Endstufe betrug 10 mg, 39,3%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 432.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,65-2,18 (m, 6H), 2,18-2,30 (m, 1H), 2,70-3,05 (m, 4H), 3,10-3,55 (m, 4H), 3,55-3,68 (m, 1H), 3,78-3,92 (m, 2H), 4,0-4,1 (m, 1H), 5,0-5,20 (m, 3H), 5,70-5,85 (m, 1H), 6,48-6,52 (d, 1H, OH), 6,90-7,02 (m, 3H), 7,10-7,20 (m, 1H), 7,35-7,42 (m, 1H), 7,42-7,50 (m, 1H).

Beispiel 15
(3R)-3-(2-Hydroxy-2-thien-2-ylpent-4-enoyloxy)-1-(2-phenoxyethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octanbromid
Die Titelverbindung wurde als eine Mischung von Diastereomeren unter Verwendung von Methoden c und a aus Zwischenprodukt I-3 erhalten. Die Ausbeute der Endstufe betrug 270 mg, 66%.

MS [M-Br]⁺: 428, mp: 82°C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,72-2,10 (m, 4H), 2,20-2,35 (m, 1H), 2,70-2,85 (m, 1H), 2,90-3,05 (m, 1H), 3,25-3,85 (m, 7H), 3,92-4,12 (m, 1H), 4,35-4,45 (m, 2H), 4,95-5,20 (m, 3H), 5,70-5,90 (m, 1H), 6,50 (s, 1H, OH), 6,90-7,05 (m, 4H), 7,10-7,18 (m, 1H), 7,25-7,45 (m, 3H).

Beispiel 16
(3R)-3-(2-Hydroxy-2-thien-2-ylheptanoyloxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde als eine Mischung von Diastereomeren gemäß Methoden c und b aus Zwischenprodukt I-1 erhalten. Die Ausbeute der Endstufe betrug 16,2 mg, 57%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 472.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 0,80-0,90 (m, 3H), 1,15-1,40 (m, 6H), 1,65-2,30 (m, 9H), 3,20-3,60
(m, 5H), 3,85-3,95 (m, 1H), 3,95-4,10 (m, 2H), 5,05-5,17 (m, 1H), 6,30-6,35 (d, 1H, OH),
6,90-7,05 (m, 4H), 7,10-7,17 (m, 1H), 7,25-7,35 (m, 2H), 7,42-7,48 (m, 1H).

Beispiel 17
(3R)-3-(2-Hydroxy-2-thien-2-ylheptanoyloxy)-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde als eine Mischung von Diastereomeren gemäß Methoden c und b aus Zwischenprodukt I-1 erhalten. Die Ausbeute der Endstufe betrug 6,8 mg, 12%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 462.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 0,80-0,90 (m, 3H), 1,15-1,40 (m, 6H), 1,65-2,30 (m, 9H), 2,80-2,85 (m, 2H), 3,10-3,55 (m, 7H), 3,75-3,90 (m, 1H), 5,10 (m, 1H), 6,30-6,32 (d, 1H, OH), 6,90-6,95 (m, 1H), 6,95-7,02 (m, 2H), 7,09-7,13 (m, 1H), 7,37-7,39 (m, 1H), 7,40-7,45 (m, 1H).

Beispiel 18
(3R)-3-(2-Hydroxy-2-thien-2-ylpent-3-inoyloxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde als eine Mischung von Diastereomeren gemäß Methoden d und b aus Zwischenprodukt I-19 erhalten. Die Ausbeute der Endstufe betrug 6,4 mg, 12%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 440.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,60-2,05 (m, 7H), 2,05-2,20 (m, 2H), 2,20-2,35 (m, 1H), 3,10-3,60 (m, 7H), 3,82-3,97 (m, 1H), 3,97-4,10 (m, 2H), 5,13 (m, 1H), 6,90-7,06 (m, 4H), 7,20-7,38 (m, 4H), 7,50-7,56 (m, 1H).

Beispiel 19
(3R)-3-(2-Hydroxy-2-thien-2-ylpent-3-inoyloxy)-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde als eine Mischung von Diastereomeren gemäß Methoden d und b aus Zwischenprodukt I-19 erhalten. Die Ausbeute der Endstufe betrug 2,4 mg, 4,3%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 430.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,60-2,10 (m, 9H), 2,20-2,35 (m, 1H), 2,75-2,90 (m, 2H), 3,10-3,70 (m, 7H), 3,75-3,95 (m, 1H), 5,12 (m, 1H), 6,91-7,04 (m, 3H), 7,19-7,42 (m, 3H), 7,48-7,55 (m, 1H).

Beispiel 20
(3R)-3-(2-Hydroxy-2-thien-2-ylbut-3-enoyloxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde als eine Mischung von Diastereomeren gemäß Methoden d und b aus Zwischenprodukt I-20 erhalten. Die Ausbeute der Endstufe betrug 9,6 mg, 16%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 428.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,60-2,05 (m, 4H), 2,05-2,20 (m, 2H), 2,20-2,38 (m, 1H), 3,15-3,60 (m, 7H), 3,82-3,95 (m, 1H), 3,98-4,10 (m, 2H), 5,10-5,20 (m, 1H), 5,25-5,35 (m, 1H), 5,45-5,55 (m, 1H), 6,45-6,55 (m, 1H), 6,75-6,82 (d, 1H, OH), 6,92-6,96 (m, 3H), 6,98-7,03 (m, 1H), 7,13-7,15 (m, 1H), 7,28-7,34 (m, 1H), 7,48-7,52 (m, 1H).

Beispiel 21
(3R)-3-(2-Hydroxy-2-thien-2-ylbut-3-enoyloxy)-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde als eine Mischung von Diastereomeren gemäß Methoden d und b aus Zwischenprodukt I-20 erhalten. Die Ausbeute der Endstufe betrug 5,8 mg, 10%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 418.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,60-2,20 (m, 6H), 2,20-2,35 (m, 1H), 2,79-2,84 (m, 2H), 3,10-3,55 (m, 7H), 3,80-3,90 (m, 1H), 5,10-5,20 (m, 1H), 5,25-5,35 (m, 1H), 5,45-5,55 (m, 1H), 6,45-6,55 (m, 1H), 6,75-6,78 (d, 1H, OH), 6,92-6,95 (m, 1H), 6,95-7,05 (m, 2H), 7,10-7,15 (m, 1H), 7,35-7,42 (m, 1H), 7,45-7,52 (m, 1H).

Beispiel 22
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octanbromid
Die Titelverbindung wurde gemäß Methoden d und a aus dem Zwischenprodukt I-15a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 230 mg, 85%.

MS [M-Br]⁺: 470, mp: 171°C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,27-1,67 (m, 8H), 1,8-2,05 (m, 4H), 2,05-2,20 (m, 2H), 2,25-2,35 (m, 1H), 2,70-2,92 (m, 1H), 3,20-3,25 (m, 1H), 3,25-3,60 (m, 6H), 3,80-3,95 (m, 1H), 3,95-4,08 (m, 2H), 5,10-5,20 (m, 1H), 6,18 (s, 1H, OH), 6,87-7,05 (m, 4H), 7,08-7,20 (m, 1H), 7,25-7,37 (m, 2H), 7,40-7,47 (m, 1H).

Beispiel 23
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-yl-acetoxy]-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde gemäß Methoden d und b aus dem Zwischenprodukt I-15a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 21 mg, 75%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 460.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,30-1,65 (m, 8H), 1,80-2,10 (m, 6H), 2,28 (m, 1H), 2,75-2,85 (m, 3H), 3,10-3,55 (m, 7H), 3,80-3,90 (m, 1H), 5,05-5,15 (m, 1H), 6,20 (s, 1H, OH), 6,90-6,95 (m, 1H), 6,95-7,05 (m, 2H), 7,10-7,20 (m, 1H), 7,35-7,45 (m, 2H).

Beispiel 24
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-(2-phenoxyethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octanbromid
Die Titelverbindung wurde gemäß Methoden c und a aus dem Zwischenprodukt I-15a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 338 mg, 92%.

MS [M-Br]⁺: 456; mp: 75°C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,25-1,65 (m, 8H), 1,75-2,10 (m, 4H), 2,27-2,35 (m, 1H), 2,70-2,90 (m, 1H), 3,30-3,68 (m, 5H), 3,68-3,83 (m, 2H), 3,92-4,10 (m, 1H), 4,32-4,50 (m, 2H), 5,10-5,20 (m, 1H), 6,20 (s, 1H, OH), 6,90-7,05 (m, 4H), 7,10-7,20 (m, 1H), 7,30-7,42 (m, 3H).

Beispiel 25
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-phenethyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 23 synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 17 mg, 64%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 440
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,30-1,65 (m, 8H), 1,80-2,10 (m 4H), 2,32 (m, 1H), 2,75-2,85 (m, 1H), 2,95-3,05 (m, 2H), 3,20-3,50 (m, 6H), 3,50-3,65 (m, 1H), 3,85-3,95 (m, 1H), 5,10-5,20 (m, 1H), 6,22 (s, 1H, OH), 6,95-7,05 (m, 1H), 7,10-7,20 (m, 1H), 7,20-7,40 (m, 5H), 7,40-7,55 (m, 1H).

Beispiel 26
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-(3-phenylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 23 synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 20 mg, 74%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 454.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,30-1,65 (m, 8H), 1,75-2,05 (m, 6H), 2,28 (m, 1H), 2,55-2,65 (m, 2H), 2,75-2,85 (m, 1H), 3,10-3,40 (m, 6H), 3,40-3,55 (m, 1H), 3,77-3,87 (m, 1H), 5,05-5,15 (m, 1H), 6,20 (s, 1H, OH), 6,95-7,0 (m, 1H), 7,10-7,15 (m, 1H), 7,20-7,35 (m, 5H), 7,38-7,42 (m, 1H).

Beispiel 27
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-(3-phenylallyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 23 synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 3 mg, 12%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 452.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,25-1,60 (m, 8H), 1,80-2,10 (m, 4H), 2,31 (m, 1H), 2,72-2,85 (m, 1H), 3,12-3,22 (m, 1H), 3,22-3,45 (m, 3H), 3,45-3,60 (m, 1H), 3,82-3,92 (m, 1H), 3,95-4,10 (m, 2H), 5,10-5,20 (m, 1H), 6,20 (s, 1H, OH), 6,35-6,50 (m, 1H), 6,82-6,95 (m, 2H), 7,10-7,15 (m, 1H), 7,25-7,47 (m, 4H), 7,55-7,62 (m, 2H).

Beispiel 28
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-[3-(4-fluorphenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 23 synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 15 mg, 52%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 488.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,25-1,65 (m, 8H), 1,80-2,05 (m, 4H), 2,05-2,17 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,75-2,90 (m, 1H), 3,17-3,27 (m, 1H), 3,27-3,60 (m, 6H), 3,82-3,95 (m, 1H), 3,97-4,05 (m, 2H), 5,14 (m, 1H), 6,22 (s, 1H, OH), 6,92-7,05 (m, 3H), 7,10-7,20 (m, 3H), 7,40-7,55 (m, 1H).

Beispiel 29
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-(4-oxo-4-thien-2-ylbutyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 23 synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 4 mg, 14%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 488.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,25-1,65 (m, 8H), 1,70-2,05 (m, 6H), 2,30 (m, 1H), 2,75-2,90 (m, 1H), 3,05-3,12 (m, 2H), 3,15-3,60 (m, 7H), 3,80-3,92 (m, 1H), 5,13 (m, 1H), 6,22 (s, 1H, OH), 6,98-7,02 (m, 1H), 7,12-7,18 (m, 1H), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,40-7,55 (m, 1H), 7,95-8,0 (m, 1H), 8,02-8,07 (m, 1H).

Beispiel 30
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-[4-(4-fluorphenyl)-4-oxobutyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 23 synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 9 mg, 29%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 500.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,25-1,65 (m, 8H), 1,75-2,05 (m, 6H), 2,30 (m, 1H), 2,75-2,90 (m, 1H), 3,05-3,60 (m, 9H), 3,80-3,95 (m, 1H), 5,14 (m, 1H), 6,22 (s, 1H, OH), 6,98-7,02 (m, 1H), 7,12-7,20 (m, 1H), 7,35-7,45 (m, 3H), 8,02-8,12 (m, 2H).

Beispiel 31
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-[3-(3-hydroxyphenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 23 synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 14 mg, 48%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 486.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,25-1,65 (m, 8H), 1,80-2,0 (m, 4H), 2,0-2,20 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,75-2,90 (m, 1H), 3,17-3,25 (m, 1H), 3,25-3,60 (m, 6H), 3,82-3,92 (m, 1H), 3,94-4,02 (m, 2H), 5,14 (m, 1H), 6,21 (s, 1H, OH), 6,30-6,42 (m, 3H), 6,95-7,10 (m, 2H), 7,12-7,20 (m, 1H), 7,20-7,45 (m, 1H), 9,47 (s, 1H, OH).

Beispiel 32
1-(2-Benzyloxyethyl)-(3R)-3-[(2S)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 23 synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 10 mg, 35%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 470.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,25-1,62 (m, 8H), 1,80-2,07 (m, 4H), 2,30 (m, 1H), 2,75-2,85 (m, 1H), 3,0-3,65 (m, 7H), 3,75-4,0 (m, 3H), 4,50 (s, 2H), 5,10-5,17 (m, 1H), 6,21 (s, 1H, OH), 6,95-7,0 (m, 1H), 7,10-7,17 (m, 1H), 7,27-7,45 (m, 6H).

Beispiel 33
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-(3-o-tolyloxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 23 synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 13 mg, 45%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 484.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,23-1,65 (m, 8H), 1,80-2,05 (m, 4H), 2,05-2,20 (m, 5H), 2,31 (m, 1H), 2,75-2,90 (m, 1H), 3,15-3,25 (m, 1H), 3,27-3,60 (m, 6H), 3,85-3,95 (m, 1H), 3,97-4,05 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 6,22 (s, 1H, OH), 6,83-6,93 (m, 2H), 6,98-7,02 (m, 1H), 7,12-7,20 (m, 3H), 7,40-7,46 (m, 1H).

Beispiel 34
1-[3-(3-Cyanophenoxy)propyl]-(3R)-3-[(2S)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 23 synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 11 mg, 32%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 495.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,25-1,65 (m, 8H), 1,75-2,05 (m, 4H), 2,05-2,20 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,75-2,90 (m, 1H), 3,20-3,25 (m, 1H), 3,25-3,60 (m, 6H), 3,82-3,95 (m, 1H), 4,05-4,15 (m, 2H), 5,07-5,20 (m, 1H), 6,20 (s, 1H, OH), 6,95-7,05 (m, 1H), 7,12-7,20 (m, 1H), 7,25-7,35 (m, 1H), 7,40-7,57 (m, 4H).

Beispiel 35
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-[3-(naphthalin-1-yloxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 23 synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 10 mg, 26%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 520, (beschrieben im experimentellen Teil, Methode b).
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,30-1,65 (m, 8H), 1,80-2,10 (m, 4H), 2,20-2,37 (m, 3H), 2,75-2,92 (m, 1H), 3,20-3,65 (m, 7H), 3,90-4,05 (m, 1H), 4,15-4,30 (m, 2H), 5,15-5,22 (m, 1H), 6,24 (s, 1H, OH), 6,95-7,05 (m, 2H), 7,15-7,20 (m, 1H), 7,40-7,60 (m, 5H), 7,85-7,95 (m, 1H), 8,20-8,25 (m, 1H).

Beispiel 36
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-[3-(methylphenylamino)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 23 synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 12 mg, 35%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 483.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,25-1,65 (m, 8H), 1,75-2,02 (m, 6H), 2,28 (m, 1H), 2,75-2,85 (m, 1H), 2,87 (s, 3H), 3,09-3,14 (m, 1H), 3,15-3,55 (m, 8H), 3,75-3,87 (m, 1H), 5,05-5,15 (m, 1H), 6,20 (s, 1H, OH), 6,60-6,70 (m, 1H), 6,70-6,77 (m, 2H), 6,92-7,0 (m, 1H), 7,10-7,25 (m, 3H), 7,35-7,45 (m, 1H).

Beispiel 37
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-(3-phenylsulfanylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 23 synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 7 mg, 22%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 486.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,25-1,65 (m, 8H), 1,75-2,02 (m, 6H), 2,27 (m, 1H), 2,75-2,90 (m, 1H), 2,95-3,05 (m, 2H), 3,07-3,15 (m, 1H), 3,15-3,52 (m, 6H), 3,75-3,87 (m, 1H), 5,05-5,15 (m, 1H), 6,20 (s, 1H, OH), 6,95-7,0 (m, 1H), 7,12-7,17 (m, 1H), 7,20-7,30 (m, 1H), 7,30-7,45 (m, 5H).

Beispiel 38
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-(4-oxo-4-phenylbutyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 23 synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 9 mg, 26%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 482.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,30-1,67 (m, 8H), 1,72-2,10 (m, 6H), 2,30 (m, 1H), 2,75-2,90 (m, 1H), 3,10-3,60 (m, 9H), 3,85-3,95 (m, 1H), 5,10-5,20 (m, 1H), 6,23 (s, 1H, OH), 6,95-7,05 (m, 1H), 7,12-7,20 (m, 1H), 7,40-7,47 (m, 1H), 7,52-7,60 (m, 2H), 7,62-7,72 (m, 1H), 7,95-8,05 (m, 1H).

Beispiel 39
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-[3-(2,4,6-trimethylphenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 23 synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 13 mg, 35%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 512.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,30-1,65 (m, 8H), 1,80-2,02 (m, 4H), 2,02-2,25 (m, 11H), 2,32 (m, 1H), 2,75-2,90 (m, 1H), 3,23-3,28 (m, 1H), 3,28-3,62 (m, 6H), 3,65-3,80 (m, 2H), 3,85-3,97 (m, 1H), 5,10-5,20 (m, 1H), 6,22 (s, 1H, OH), 6, 82 (s, 2H), 6,97-7,05 (m, 1H), 7,12-7,20 (m, 1H), 7,40-7,47 (m, 1H).

Beispiel 40
1-[3-(2-Chlorphenoxy)-propyl]-(3R)-3-[(2S)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 23 synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 13 mg, 36%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 505.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,30-1,65 (m, 8H), 1,75-2,05 (m, 4H), 2,05-2,25 (m, 2H), 2,31 (m, 1H), 2,75-2,90 (m, 1H), 3,19-3,23 (m, 1H), 3,23-3,62 (m, 6H), 3,85-4,0 (m, 1H), 4,07-4,15 (m, 2H), 5,10-5,20 (m, 1H), 6,22 (s, 1H, OH), 6,92-7,05 (m, 2H), 7,12-7,22 (m, 2H), 7,27-7,37 (m, 1H), 7,40-7,50 (m, 2H).

Beispiel 41
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-[3-(3-trifluormethylphenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 23 synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 13 mg, 33%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 538.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,25-1,65 (m, 8H), 1,75-2,05 (m, 4H), 2,05-2,25 (m, 2H), 2,31 (m, 1H), 2,75-2,90 (m, 1H), 3,20-3,25 (m, 1H), 3,25-3,62 (m, 6H), 3,82-3,97 (m, 1H), 4,05-4,20 (m, 2H), 5,10-5,20 (m, 1H), 6,22 (s, 1H, OH), 6,95-7,05 (m, 1H), 7,12-7,20 (m, 1H), 7,22-7,30 (m, 2H), 7,30-7,37 (m, 1H), 7,40-7,47 (m, 1H), 7,50-7,62 (m, 1H).

Beispiel 42
1-[3-(Biphenyl-4-yloxy)propyl]-(3R)-3-[(2S)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 23 synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 11 mg, 30%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 546.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,25-1,65 (m, 8H), 1,77-2,05 (m, 4H), 2,05-2,25 (m, 2H), 2,31 (m, 1H), 2,75-2,92 (m, 1H), 3,20-3,23 (m, 1H), 3,23-3,62 (m, 6H), 3,85-3,97 (m, 1H), 4,05-4,15 (m, 2H), 5,10-5,20 (m, 1H), 6,22 (s, 1H, OH), 6,95-7,10 (m, 3H), 7,12-7,20 (m, 1H), 7,27-7,37 (m, 1H), 7,40-7,50 (m, 3H), 7,55-7,70 (m, 4H).

Beispiel 43
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-[3-(2,4-difluorphenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 23 synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 10 mg, 28%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 506.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,25-1,65 (m, 8H), 1,75-2,05 (m, 4H), 2,05-2,15 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 3,17-3,28 (m, 1H), 3,28-3,47 (m, 5H), 3,47-3,60 (m, 1H), 3,82-3,95 (m, 1H), 4,05-4,15 (m, 2H), 5,14 (m, 1H), 6,22 (s, 1H, OH), 6,95-7,10 (m, 2H), 7,12-7,38 (m, 3H), 7,40-7,45 (m, 1H).

Beispiel 44
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-[3-(4-methoxyphenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 23 synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 11 mg, 32%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 500.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,25-1,65 (m, 8H), 1,75-2,15 (m, 6H), 2,30 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 3,18-3,25 (m, 1H), 3,25-3,45 (m, 5H), 3,45-3,60 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,82-3,92 (m, 1H), 3,92-4,02 (m, 2H), 5,14 (m, 1H), 6,22 (s, 1H, OH), 6,88 (m, 4H), 6,98-7,02 (m, 1H), 7,15-7,16 (m, 1H), 7,42-7,44 (m, 1H).

Beispiel 45
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-2-[3-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 23 synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 14 mg, 38%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 524.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,30-1,65 (m, 8H), 1,65-1,75 (m, 4H), 1,75-2,20 (m, 6H), 2,30 (m, 1H), 2,50-2,70 (m, 4H), 2,75-2,95 (m, 1H), 3,17-3,25 (m, 1H), 3,25-3,45 (m, 5H), 3,45-3,60 (m, 1H), 3,80-3,92 (m, 1H), 3,92-4,02 (m, 2H), 5,14 (m, 1H), 6,22 (s, 1H, OH), 6,60-6,70 (m, 2H), 6,95-7,02 (m, 2H), 7,15-7,20 (m, 1H), 7,42-7,45 (m, 1H).

Beispiel 46
1-[3-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)propyl]-(3R)-3-[(2S)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 23 synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 13 mg, 38%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 514.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,25-1,65 (m, 8H), 1,75-2,15 (m, 6H), 2,30 (m, 1H), 2,75-2,90 (m, 1H), 3,15-3,25 (m, 1H), 3,25-3,42 (m, 5H), 3,42-3,60 (m, 1H), 3,82-3,92 (m, 1H), 3,92-4,0 (m, 2H), 5,13 (m, 1H), 5,97 (s, 2H), 6,20 (s, 1H, OH), 6,36-6,40 (m, 1H), 6,64-6,65 (m, 1H), 6,81-6,84 (m, 1H), 6,98-7,02 (m, 1H), 7,15-7,17 (m, 1H), 7,42-7,44 (m, 1H).

Beispiel 47
1-[3-(2-Carbamoyl-phenoxy)-propyl]-(3R)-3-[(2S)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 23 synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 13 mg, 36%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 513.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,27-1,65 (m, 8H), 1,80-2,07 (m, 4H), 2,12-2,27 (m, 2H), 2,31 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 3,17-3,25 (m, 1H), 3,25-3,45 (m, 5H), 3,45-3,60 (m, 1H), 3,82-3,92 (m, 1H), 4,10-4,17 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 6,23 (s, 1H, OH), 6,98-7,16 (m, 4H), 7,42-7,50 (m, 2H), 7,50-7,55 (bs, 2H), 7,68-7,72 (m, 1H).

Beispiel 48
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-[3-(3-dimethylaminophenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 23 synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 14 mg, 40%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 513.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,25-1,65 (m, 8H), 1,70-2,20 (m, 6H), 2,30 (m, 1H), 2,75-2,95 (m, 7H), 3,15-3,65 (m, 7H), 3,80-4,05 (m, 3H), 5,14 (m, 1H), 6,15-6,30 (m, 3H), 6,32-6,36 (m, 1H), 6,95-7,22 (m, 3H), 7,40-7,45 (m, 1H).

Beispiel 49
1-[3-(4-Acetylaminophenoxy)propyl]-(3R)-3-[(2S)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 23 synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 12 mg, 34%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 527.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,25-1,65 (m, 8H), 1,75-2,20 (m, 9H), 2,30 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 3,17-3,28 (m, 1H), 3,28-3,45 (m, 5H), 3,45-3,60 (m, 1H), 3,84-3,92 (m, 1H), 3,96-4,02 (m, 2H), 5,13 (m, 1H), 6,22 (s, 1H, OH), 6,86-6,90 (m, 2H), 6,98-7,02 (m, 1H), 7,15-7,17 (m, 1H), 7,42-7,44 (m, 1H), 7,48-7,52 (m, 2H), 9,85 (s, 1H, NH(CO)).

Beispiel 50
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-[3-4-(methoxycarbonylphenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 23 synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 14 mg, 37%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 528.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,25-1,65 (m, 8H), 1,80-2,05 (m, 4H), 2,05-2,25 (m, 2H), 2,31 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 3,17-3,28 (m, 1H), 3,28-3,45 (m, 5H), 3,45-3,60 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,82-3,95 (m, 1H), 4,10-4,15 (m, 2H), 5,14 (m, 1H), 6,22 (s, 1H, OH), 6,95-7,10 (m, 3H), 7,15-7,17 (m, 1H), 7,43-7,45 (m, 1H), 7,92-7,97 (m, 2H).

Beispiel 51
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-[3-(4-nitrophenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 23 synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 15 mg, 41%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 515.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,27-1,65 (m, 8H), 1,77-2,07 (m, 4H), 2,10-2,27 (m, 2H), 2,31 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 3,17-3,28 (m, 1H), 3,28-3,45 (m, 5H), 3,45-3,60 (m, 1H), 3,85-3,95 (m, 1H), 4,15-4,25 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 6,22 (s, 1H, OH), 6,97-7,02 (m, 1H), 7,14-7,18 (m, 3H), 7,42-7,45 (m, 1H), 8,22-8,27 (m, 2H).

Beispiel 52
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-[3-(4-hydroxymethylphenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 23 synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 13 mg, 36%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 500
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,25-1,65 (m, 8H), 1,77-2,05 (m, 4H), 2,05-2,20 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 3,17-3,60 (m, 7H), 3,82-3,95 (m, 1H), 3,95-4,05 (m, 2H), 4,35-4,45 (m, 2H), 5,05-5,11 (t, 1H, OH), 5,11-5,20 (m, 1H), 6,22 (s, 1H, OH), 6,86-6,95 (m, 2H), 6,95-7,05 (m, 1H), 7,15-7,17 (m, 1H), 7,22-7,26 (m, 2H), 7,42-7,44 (m, 1H).

Beispiel 53
(3R)-3-[(2R)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octanbromid
Die Titelverbindung wurde gemäß Methoden c und a aus dem Zwischenprodukt I-15b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 1,2 g (73%).

mp: 181°C, MS: [M-Br]⁺: 470.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,30-1,70 (m, 8H), 1,70-1,80 (m, 2H), 1,80-2,05 (m, 2H), 2,05-2,30 (m, 3H), 2,80-2,95 (m, 1H), 3,25-3,62 (m, 7H), 3,87-4,0 (m, 1H), 4,0-4,10 (m, 2H), 5,10-5,20 (m, 1H), 6,20 (s, 1H, OH), 6,95-7,05 (m, 4H), 7,15-7,25 (m, 1H), 7,25-7,37 (m, 2H), 7,42-7,45 (m, 1H).

Beispiel 54
(3R)-3-[(2R)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde gemäß Methoden d und b aus dem Zwischenprodukt I-15b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 15 mg (54%).

MS [M-CF₃COO]⁺: 460.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,30-1,65 (m, 8H), 1,65-1,80 (m, 2H), 1,80-2,10 (m, 4H), 2,21 (m, 1H), 2,77-2,90 (m, 3H), 3,15-3,40 (m, 6H), 3,40-3,55 (m, 1H), 3,80-3,92 (m, 1H), 5,05-5,18 (m, 1H), 6,20 (s, 1H, OH), 6,92-6,96 (m, 1H), 6,96-7,02 (m, 2H), 7,12-7,20 (m, 1H), 7,36-7,40 (m, 1H), 7,40-7,46 (m, 1H).

Beispiel 55
(3R)-3-[(2R)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-(2-phenoxyethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 54 synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 16 mg, 58%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 456.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,30-1,65 (m, 8H), 1,75-1,85 (m, 2H), 1,85-2,05 (m, 2H), 2,23 (m, 1H), 2,75-2,90 (m, 1H), 3,40-3,57 (m, 4H), 3,57-3,70 (m, 1H), 3,70-3,80 (m, 2H), 3,97-4,10 (m, 1H), 4,37-4,47 (m, 2H), 5,10-5,18 (m, 1H), 6,20 (s, 1H, OH), 6,92-7,05 (m, 4H), 7,10-7,18 (m, 1H), 7,30-7,38 (m, 2H), 7,38-7,44 (m, 1H).

Beispiel 56
(3R)-3-[(2R)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-phenethyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 54 synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 13 mg, 50%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 440.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,35-1,65 (m, 8H), 1,65-1,85 (m, 2H), 1,85-2,05 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,85-2,92 (m, 1H), 2,95-3,10 (m, 2H), 3,30-3,50 (m, 6H), 3,50-3,65 (m, 1H), 3,85-4,0 (m, 1H), 5,12-5,20 (m, 1H), 6,21 (s, 1H, OH), 6,95-7,05 (m, 1H), 7,15-7,20 (m, 1H), 7,25-7,40 (m, 5H), 7,40-7,47 (m, 1H).

Beispiel 57
(3R)-3-[(2R)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-(3-phenylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 54 synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 14 mg, 53%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 454.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,30-1,65 (m, 8H), 1,65-1,77 (m, 2H), 1,77-2,05 (m, 4H), 2,21 (s, 1H), 2,55-2,65 (m, 2H), 2,75-2,92 (m, 1H), 3,15-3,40 (m, 6H), 3,40-3,55 (m, 1H), 3,80-3,90 (m, 1H), 5,06-5,16 (m, 1H), 6,19 (s, 1H, OH), 6,95-7,02 (m, 1H), 7,12-7,18 (m, 1H), 7,20-7,36 (m, 5H), 7,38-7,46 (m, 1H).

Beispiel 58
(3R)-3-[(2R)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-(3-phenylallyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 54 synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 7 mg, 26%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 452.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,30-1,65 (m, 8H), 1,75-2,05 (m, 4H), 2,24 (m, 1H), 2,75-2,90 (m, 1H), 3,25-3,45 (m, 4H), 3,45-3,55 (m, 1H), 3,72-3,95 (m, 1H), 4,0-4,15 (m, 2H), 5,10-5,17 (m, 1H), 6,19 (s, 1H, OH), 6,40-6,55 (m, 1H), 6,82-6,70 (m, 2H), 7,12-7,17 (m, 1H), 7,30-7,45 (m, 4H), 7,55-7,62 (m, 2H).

Beispiel 59
(3R)-3-[(2R)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-[3-(4-fluorphenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 54 synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 19 mg, 64%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 488.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,30-1,65 (m, 8H), 1,65-1,80 (m, 2H), 1,80-2,05 (m, 2H), 2,05-2,20 (m, 2H), 2,23 (m, 1H), 2,80-2,95 (m, 1H), 3,20-3,60 (m, 7H), 3,85-3,95 (m, 1H), 3,97-4,07 (m, 2H), 5,14 (m, 1H), 6,20 (s, 1H, OH), 6,90-7,05 (m, 3H), 7,10-7,20 (m, 3H), 7,40-7,47 (m, 1H).

Beispiel 60
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxy]-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde gemäß Methoden d und b aus Zwischenprodukt I-14a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 4 mg, 15%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 454.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,45-1,67 (m, 9H), 1,67-1,80 (m, 1H), 1,80-2,05 (m, 2H), 2,05-2,22 (m, 3H), 2,85-2,95 (m, 1H), 3,20-3,55 (m, 7H), 3,85-3,95 (m, 1H), 4,0-4,10 (m, 2H), 5,10-5,20 (m, 1H), 6,03 (s, 1H), 6,40-6,45 (m, 2H), 6,90-7,0 (m, 3H), 7,27-7,35 (m, 2H), 7,62 (m, 1H)

Beispiel 61
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxy]-1-(3-thien-2-ylpropyl)azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 60 synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 2 mg, 7%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 444.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,40-1,66 (m, 9H), 1,66-2,10 (m, 5H), 2,17 (m, 1H), 2,78-2,90 (m, 3H), 3,14-3,50 (m, 7H), 3,80-3,90 (m, 1H), 5,10-5,18 (m, 1H), 6,02 (s, 1H), 6,38-6,46 (m, 2H), 6,92-7,02 (m, 2H), 7,36-7,40 (m, 1H), 7,60 (m, 1H).

Beispiel 62
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxy]-1-phenethyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 60 synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 4 mg, 17%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 424.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,40-2,05 (m, 12H), 2,20 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,95-3,05 (m, 2H), 3,20-3,60 (m, 7H), 3,85-3,95 (m, 1H), 5,18 (m, 1H), 6,03 (s, 1H, OH), 6,40-6,45 (m, 2H), 7,25-7,40 (m, 5H), 7,62 (m, 1H).

Beispiel 63
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxy]-1-(3-phenylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 60 synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 10 mg, 36,2%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 438.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,35-2,05 (m, 14H), 2,16 (m, 1H), 2,55-2,65 (m, 2H), 2,75-2,95 (m, 1H), 3,10-3,55 (m, 7H), 3,77-3,92 (m, 1H), 5,05-5,15 (m, 1H), 6,02 (s, 1H, OH), 6,35-6,45 (m, 2H), 7,17-7,40 (m, 5H), 7,60 (m, 1H).

Beispiel 64
(3R)-3-[(2R)-2-Cyclopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxy]-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde gemäß Methoden d und b aus Zwischenprodukt I-14b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 12 mg, 46%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 454.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,40-1,60 (m, 8H), 1,75-2,05 (m, 4H), 2,05-2,20 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,75-2,87 (m, 1H), 3,10-3,60 (m, 7H), 3,85-3,95 (m, 1H), 3,97-4,07 (m, 2H), 5,10-5,17 (m, 1H), 6,04 (s, 1H), 6,40-6,50 (m, 2H), 6,90-7,0 (m, 3H), 7,27-7,37 (m, 2H), 7,60-7,65 (m, 1H).

Beispiel 65
(3R)-3-[(2R)-2-Cyclopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxy]-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 64 synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 14 mg, 55%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 444.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,40-1,65 (m, 8H), 1,75-2,10 (m, 6H), 2,27 (m, 1H), 2,70-2,90 (m, 3H), 3,0-3,55 (m, 7H), 3,77-3,82 (m, 1H), 5,05-5,15 (m, 1H), 6,03 (s, 1H), 6,40-6,45 (m, 2H), 6,90-7,05 (m, 2H), 7,35-7,42 (m, 1H), 7,55-7,65 (m, 1H).

Beispiel 66
(3R)-3-[(2R)-2-Cyclopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxy]-1-phenethyl-1-azoniabicyclo[2.2.3]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 64 synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 15 mg, 57%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 424.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,30-2,40 (m, 13H), 2,75-2,85 (m, 1H), 2,95-3,05 (m, 2H), 3,10-3,75 (m, 7H), 3,85-4,0 (m, 1H), 5,05-5,15 (m, 1H), 6,02 (s, 1H, OH), 6,44 (m, 2H), 7,20-7,40 (m, 5H), 7,63 (m, 1H).

Beispiel 67
(3R)-3-[(2R)-2-Cyclopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxy]-1-(3-phenylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 64 synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 10 mg, 38%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 438.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,40-1,60 (m, 8H), 1,75-2,05 (m, 6H), 2,27 (m, 1H), 2,55-2,60 (m, 2H), 2,79 (m, 1H), 3,04-3,10 (m, 1H), 3,12-3,40 (m, 5H), 3,40-3,52 (m, 1H), 3,80-3,90 (m, 1H), 5,10 (m, 1H), 6,02 (s, 1H, OH), 6,40 (m, 2H), 7,20-7,35 (m, 5H), 7,58 (m, 1H).

Beispiel 68
(3R)-3-[(2R)-2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy]-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde gemäß Methoden d und b aus dem Zwischenprodukt I-16a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 28 mg, 100%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 478.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 0,95-1,18 (m, 4H), 1,18-1,65 (m, 5H), 1,70-2,05 (m, 5H), 2,05-2,17 (m, 2H), 2,17-2,30 (m, 2H), 3,15-3,25 (m, 1H), 3,25-3,55 (m, 6H), 3,75-3,90 (m, 1H), 3,95- 4,07 (m, 2H), 5,05-5,15 (m, 1H), 5,78 (s, 1H, OH), 6,90-7,0 (m, 3H), 7,25-7,45 (m, 5H), 7,55-7,65 (m, 2H).

Beispiel 69
(3R)-3-[(2R)-2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy]-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 68 synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 22 mg, 78%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 468.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 0,95-1,18 (m, 4H), 1,18-1,65 (m, 5H), 1,70-2,0 (m, 7H), 2,20 (m, 2H), 2,75-2,85 (m, 2H), 3,05-3,15 (m, 1H), 3,15-3,50 (m, 6H), 3,70-3,85 (m, 1H), 5,05-5,15 (m, 1H), 5,76 (s, 1H, OH), 6,90-7,05 (m, 2H), 7,20-7,45 (m, 4H), 7,55-7,65 (m, 2H).

Beispiel 70
(3R)-3-[(2R)-2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy]-1-phenethyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 68 synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 14 mg, 50%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 448.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 0,97-1,15 (m, 3H), 1,15-2,05 (m, 11H), 2,15-2,30 (m, 2H), 2,90-3,05 (m, 2H), 3,20-3,30 (m, 1H), 3,30-3,50 (m, 5H), 3,50-3,62 (m, 1H), 3,82-3,92 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 5,78 (s, 1H, OH), 7,25-7,45 (m, 8H), 7,58-7,64 (m, 2H).

Beispiel 71
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy]-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde gemäß Methoden d und b aus dem Zwischenprodukt I-16b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 18 mg, 63%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 478.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 0,95-1,17 (m, 4H), 1,20-2,0(m, 10H), 2,02-2,35 (m, 4H), 3,15-3,55 (m, 7H), 3,80-3,90 (m, 1H), 3,97-4,10 (m, 2H), 5,05-5,15 (m, 1H), 5,75 (s, 1H, OH), 6,90-7,02 (m, 3H), 7,25-7,45 (m, 5H), 7,57-7,67 (m, 2H).

Beispiel 72
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy]-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluorocetat
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 71 synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 19 mg, 66%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 468.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 0,95-1,17 (m, 4H), 1,20-2,10 (m, 12H), 2,15-2,35 (m, 2H), 2,75-2,97 (m, 2H), 3,10-3,37 (m, 6H), 3,37-3,55 (m, 1H), 3,75-3,87 (m, 1H), 5,05-5,12 (m, 1H), 5,74 (s, 1H, OH), 6,90-7,05 (m, 2H), 7,22-7,45 (m, 4H), 7,55-7,67 (m, 2H).

Beispiel 73
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy]-1-phenethyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 71 synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 16 mg, 58%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 448.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 0,98-1,15 (m, 3H), 1,20-2,05 (m, 11H), 2,20-2,35 (m, 2H), 2,90-3,10 (m, 2H), 3,20-3,50 (m, 6H), 3,50-3,60 (m, 1H), 3,80-3,92 (m, 1H), 5,12 (m, 1H), 5,75 (s, 1H, OH), 7,25-7,40 (m, 8H), 7,60-7,65 (m, 1H).

Beispiel 74
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclohexyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxy]-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde gemäß Methoden c und b aus dem Zwischenprodukt I-4a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 3,8 mg, 6,2%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 468.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,0-1,50 (m, 7H), 1,50-2,05 (m, 7H), 2,05-2,35 (m, 4H), 3,15-3,65 (m, 7H), 3,82-3,95 (m, 1H), 4,0-4,1 (m, 2H), 5,16 (m, 1H), 5,99 (s, 1H, OH), 6,40-6,45 (m, 2H), 6,90-7,0 (m, 3H), 7,25-7,35 (m, 2H), 7,64 (m, 1H).

Beispiel 75
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclohexyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxy]-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 74 synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrμg 3,6 mg, 6%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 458.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,0-1,45 (m, 7H), 1,50-2,10 (m, 9H), 2,15-2,30 (m, 2H), 2,75-2,90 (m, 2H), 3,10-3,55 (m, 7H), 3,77-3,92 (m, 1H), 5,13 (m, 1H), 5,98 (s, 1H, OH), 6,36-6,46 (m, 2H), 6,92-7,02 (m, 2H), 7,36-7,40 (m, 1H), 7,62 (m, 1H).

Beispiel 76
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclohexyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxy]-1-phenethyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 74 synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 2,4 mg, 4,2%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 438.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,0-1,45 (m, 7H), 1,50-2,05 (m, 7H), 2,20-2,35 (m, 2H), 2,92-3,15 (m, 2H), 3,20-3,65 (m, 7H), 3,85-3,95 (m, 1H), 5,18 (m, 1H), 6,0 (s, 1H, OH), 6,37-6,47 (m, 2H), 7,25-7,45 (m, 5H), 7,64 (m, 1H).

Beispiel 77
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclohexyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxy]-1-(3-phenylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 74 synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 2,8 mg, 4,8%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 452.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 0,95-1,50 (m, 7H), 1,50-2,10 (m, 9H), 2,15-2,32 (m, 2H), 2,55-2,65 (m, 2H), 3,10-3,60 (m, 7H), 3,77-3,80 (m, 1H), 5,12 (m, 1H), 5,98 (s, 1H, OH), 6,36-6,46 (m, 2H), 7,18-7,40 (m, 5H), 7,62 (m, 1H).

Beispiel 78
(3R)-3-[(2R)-2-Cyclohexyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxy]-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde gemäß Methoden c und b aus dem Zwischenprodukt I-4b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 3,0 mg, 5%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 468.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,0-1,45 (m, 7H), 1,55-1,75 (m, 3H), 1,80-2,05 (m, 4H), 2,05-2,25 (m, 3H), 2,30 (m, 1H), 3,10-3,20 (m, 1H), 3,20-3,60 (m, 6H), 3,85-3,95 (m, 1H), 3,95-4,10 (m, 2H), 5,16 (m, 1H), 5,99 (s, 1H, OH), 6,40-6,50 (m, 2H), 6,90-7,0 (m, 3H), 7,25-7,38 (m, 2H), 7,64 (m, 1H).

Beispiel 79
(3R)-3-[(2R)-2-Cyclohexyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxy]-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 78 synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 9,1 mg, 33,1%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 458.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 0,95-1,55 (m, 7H), 1,55-2,10 (m, 9H), 2,10-2,40 (m, 2H), 2,75-2,95 (m, 2H), 3,0-3,12 (m, 1H), 3,12-3,70 (m, 6H), 3,80-3,95 (m, 1H), 5,14 (m, 1H), 6,0 (s, 1H, OH), 6,35-6,55 (m, 2H), 6,90-7,10 (m, 2H), 7,35-7,45 (m, 1H), 7,60-7,70 (m, 1H).

Beispiel 80
(3R)-3-[(2R)-2-Cyclohexyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxy]-1-phenethyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 78 synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 3,6 mg, 6%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 438.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,0-1,45 (m, 7H), 1,55-1,80 (m, 3H), 1,80-2,10 (m, 4H), 2,12-2,28 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,90-3,05 (m, 2H), 3,15-3,25 (m, 1H), 3,25-3,50 (m, 5H), 3,50-3,65 (m, 1H), 3,85-3,95 (m, 1H), 5,18 (m, 1H), 6,0 (s, 1H, OH), 6,38-6,48 (m, 2H), 7,24-7,40 (m, 5H), 7,65 (m, 1H).

Beispiel 81
(3R)-3-[(2R)-2-Cyclohexyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxy]-1-(3-phenylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 78 synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 5,8 mg, 10%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 452.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,0-1,42 (m, 7H), 1,55-1,77 (m, 3H), 1,77-2,05 (m, 6H), 2,18 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,55-2,65 (m, 2H), 3,02-3,12 (m, 1H), 3,12-3,60 (m, 6H), 3,77-3,90 (m, 1H), 5,13 (m, 1H), 5,98 (s, 1H, OH), 6,40 (m, 2H), 7,20-7,3 5 (m, 5H), 7,61 (m, 1H).

Beispiel 82
(3R)-3-[(2R)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy]-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde gemäß Methoden c und b aus dem Zwischenprodukt I-5a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 9,4 mg, 15,6%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 464.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,10-1,70 (m, 8H), 1,70-2,02 (m, 4H), 2,05-2,15 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 2,90-2,97 (m, 1H), 3,15-3,25 (m, 1H), 3,25-3,60 (m, 6H), 3,75-3,92 (m, 1H), 3,95-4,10 (m, 2H), 5,10 (m, 1H), 5,86 (s, 1H, OH), 6,90-7,0 (m, 3H), 7,20-7,40 (m, 5H), 7,56-7,66 (m, 2H).

Beispiel 83
(3R)-3-[(2R)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy]-1-phenethyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 82 synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 5,0 mg, 8,8%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 434.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,12-1,70 (m, 8H), 1,75-2,05 (m, 4H), 2,26 (m, 1H), 2,87-3,05 (m, 3H), 3,15-3,62 (m, 7H), 3,80-3,92 (m, 1H), 5,13 (m, 1H), 5,86 (s, 1H, OH), 7,24-7,44 (m, 8H), 7,56-7,66 (m, 2H).

Beispiel 84
(3R)-3-[(2R)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy]-1-(3'-phenylsulfanylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 82 synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 3,2 mg, 5,1%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 480.
¹H-NMR (DMSO-d₆): 1,12-1,65 (m, 8H), 1,65-2,0 (m, 6H), 2,21 (m, 1H), 2,85-3,15 (m, 4H), 3,15-3,55 (m, 6H), 3,70-3,85 (m, 1H), 5,06 (m, 1H), 5,83 (s, 1H, OH), 7,20-7,46 (m, 8H), 7,54-7,64 (m, 2H).

Beispiel 85
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy]-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde gemäß Methoden c und b aus Zwischenprodukt I-5b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 7,8 mg, 12,9%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 464.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,15-1,35 (m, 2H), 1,35-2,0 (m, 10H), 2,0-2,30 (m, 3H), 2,95-3,10 (m, 1H), 3,20-3,60 (m, 7H), 3,80-3,95 (m, 1H), 3,97-4,10 (m, 2H), 5,09 (m, 1H), 5,84 (s, 1H, OH), 6,90-7,0 (m, 3H), 7,24-7,44 (m, 5H), 7,60-7,70 (m, 2H).

Beispiel 86
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy]-1-phenethyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 85 synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 5,2 mg, 9,2%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 434.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,12-1,32 (m, 2H), 1,32-2,05 (m, 10H), 2,20 (m, 1H), 2,90-3,10 (m, 3H), 3,20-3,62 (m, 7H), 3,82-3,97 (m, 1H), 5,12 (m, 1H), 5,85 (s, 1H, OH), 7,22-7,45 (m, 8H), 7,60-7,70 (m, 2H).

Beispiel 87
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy]-1-(3-phenylsulfanylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 85 synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 4,0 mg, 6,4%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 480.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,12-1,32 (m, 2H), 1,32-1,70 (m, 8H), 1,70-2,0 (m, 4H), 2,16 (m, 1H), 2,92-3,05 (m, 3H), 3,15-3,60 (m, 7H), 3,75-3,87 (m, 1H), 5,04 (m, 1H), 5,82 (s, 1H, OH), 7,20-7,44 (m, 8H), 7,58-7,68 (m, 2H).

Beispiel 88
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluorocetat
Die Titelverbindung wurde gemäß Methoden c und b aus Zwischenprodukt I-6a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 3,2 mg, 5,1%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 484.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,0-1,45 (m, 7H), 1,55-1,80 (m, 3H), 1,80-2,20 (m, 7H), 2,25-2,35 (m, 1H), 3,20-3,28 (m, 1H), 3,28-3,42 (m, 5H), 3,42-3,55 (m, 1H), 3,85-3,95 (m, 1H), 4,01-4,05 (m, 2H), 5,17 (m, 1H), 6,16 (s, 1H, OH), 6,92-7,03 (m, 4H), 7,13-7,15 (m, 1H), 7,28-7,34 (m, 2H), 7,42-7,45 (m, 1H).

Beispiel 89
(3R)-3-[(2S)-2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-phenethyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 88 synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 3,4 mg, 5,8%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 454.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,0-1,45 (m, 7H), 1,55-1,80 (m, 3H), 1,80-2,15 (m, 5H), 2,32 (m, 1H), 2,95-3,05 (m, 2H), 3,20-3,52 (m, 6H), 3,52-3,68 (m, 1H), 3,85-3,95 (m, 1H), 5,20 (m, 1H), 6,16 (s, 1H, OH), 7,0-7,04 (m, 1H), 7,10-7,15 (m, 1H), 7,25-7,40 (m, 5H), 7,43-7,46 (m, 1H).

Beispiel 90
1-[3-(3-Cyanophenoxy)propyl]-(3R)-3-[(2S)-2-cyclohexyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 88 synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 8,4 mg, 12,7%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 509.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,0-1,45 (m, 7H), 1,55-1,70 (m, 3H), 1,70-2,20 (m, 7H), 2,31 (m, 1H), 3,20-3,27 (m, 1H), 3,25-3,50 (m, 5H), 3,45-3,60 (m, 1H), 3,85-3,95 (m, 1H), 4,05-4,15 (m, 2H), 5,18 (m, 1H), 6,16 (s, 1H, OH), 7,0-7,03 (m, 1H), 7,13-7,15 (m, 1H), 7,28-7,31 (m, 1H), 7,43-7,46 (m, 3H), 7,50-7,55 (m, 1H).

Beispiel 91
(3R)-3-[(2R)-2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde gemäß Methoden c und b aus Zwischenprodukt I-6b synthetisiert. (Das Zwischenprodukt I-6b, das hierin verwendet wird, enthält ungefähr 25% I-6a, siehe vorherige Beschreibung in Methode c). Die Ausbeute der Endstufe betrug 3,0 mg, 4,8%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 484.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,0-1,50 (m, 7H), 1,55-2,22 (m, 10H), 2,25-2,35 (m, 1H), 3,20-3,45 (m, 5H), 3,45-3,60 (m, 1H), 3,85-3,95 (m, 1H), 4,0-4,10 (m, 2H), 5,17 (m, 1H), 6,14 und 6,16) (s, 1H, OH, Mischung aus Diastereomeren ungefähr 75: 25), 6,93-7,03 (m, 4H), 7,13-7,17 (m, 1H), 7,28-7,35 (m, 2H), 7,42-7,45 (m, 1H).

Beispiel 92
(3R)-3-[(2R)-2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-phenethyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 91 synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 2,6 mg, 4,4%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 454.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,50-1,70 (m, 7H), 1,55-2,20 (m, 8H), 2,28 (m, 1H), 2,95-3,10 (m, 2H), 3,20-3,52 (m, 6H), 3,52-3,65 (m, 1H), 3,85-3,97 (m, 1H), 5,15-5,25 (m, 1H), 6,14 (und 6,16), (s, 1H, OH, Mischung aus Diastereomeren, ungefähr 75:25), 6,98-7,04 (m, 1H), 7,13-7,16 (m, 1H), 7,25-7,40 (m, 5H), 7,43-7,46 (m, 1H).

Beispiel 93
1-[3-(3-Cyanophenoxy)propyl]-(3R)-3-[(2R)-2-cyclohexyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
sDie Titelverbindung wurde wie in Beispiel 91 synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 5,0 mg, 7,5%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 509.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,0-1,50 (m, 7H), 1,55-2,05 (m, 7H), 2,05-2,22 (m, 3H), 2,22-2,35 (m, 1H), 3,20-3,50 (m, 6H), 3,45-3,60 (m, 1H), 3,80-3,95 (m, 1H), 4,10-4,15 (m, 2H), 5,17 (m, 1H), 6,14 (und 6,16) (s, 1H, OH, Mischung aus Diastereomeren ungefähr 75: 25), 7,0-7,03 (m, 1H), 7,13-7,16 (m, 1H), 7,28-7,32 (m, 1H), 7,43-7,46 (m, 3H), 7,50-7,55 (m, 1H).

Beispiel 94
(3R)-3-(2-Hydroxy-4-phenyl-2-thien-2-ylbutanoyloxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde als eine Mischung gemäß Methoden d und b aus Zwischenprodukt I-21 synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 4,8 mg, 15,8%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 506.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,75-2,05 (m, 3H), 2,05-2,20 (m, 2H), 2,20-2,35 (m, 2H), 2,37-2,70 (m, 4H), 3,20-3,65 (m, 7H), 3,82-3,95 (m, 1H), 4,0-4,1 (m, 2H), 5,12 (m, 1H), 6,58 (s, 1H, OH), 6,90-7,0 (m, 3H), 7,0-7,08 (m, 1H), 7,14-7,24 (m, 4H), 7,24-7,36 (m, 4H), 7,46-7,52 (m, 1H).

Beispiel 95
(3S)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octanbromid
Die Titelverbindung wurde gemäß Methoden c und a aus dem Zwischenprodukt I-7 synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 250 mg, 87,1%.

MS [M-Br]⁺: 470.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (selbe Beschreibung wie in Beispiel 53)

Beispiel 96
(3S)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde gemäß Methoden c und b aus dem Zwischenprodukt I-7 synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 11,1 mg, 40,2%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 460.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (selbe Beschreibung wie in Beispie 54)

Beispiel 97
(3S)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-(3-phenylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 96 synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 11,3 mg, 41,4%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 454.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (selbe Beschreibung wie in Beispiel 57)

Beispiel 98
4-[(2R)-2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy]-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde gemäß Methoden c und b aus dem Zwischenprodukt I-8 synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 9,4 mg, 34,6%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 468.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 0,90-1,65 (m, 9H), 1,70-1,80 (m, 1H), 1,90-2,05 (m, 2H), 2,05-2,20 (m, 1H), 2,18-2,35 (m, 6H), 2,75-2,90 (m, 2H), 3,10-3,25 (m, 2H), 3,45-3,70 (m, 6H), 5,60 (s, 1H, OH), 6,90-6,92 (m, 1H), 6,95-7,02 (m, 1H), 7,20-7,45 (m, 4H), 7,50-7,60 (m, 2H).

Beispiel 99
4-[(2R)-2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy]-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 98 synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 8,1 mg, 29,2%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 478.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 0,90-1,65 (m, 9H), 1,70-1,80 (m, 1H), 2,05-2,20 (m, 3H), 2,20-2,40 (m, 6H), 3,20-3,45 (m, 2H), 3,50-3,75 (m, 6H), 3,95-4,10 (m, 2H), 5,60 (s, 1H, OH), 6,85-7,05 (m, 3H), 7,20-7,45 (m, 5H), 7,50-7,65 (m, 2H).
((*): Konfiguration nicht zugeordnet)

Die folgenden Beispiele veranschaulichen pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung und Verfahren zu deren Herstellung. Beispiel 100 Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung: Tabletten Formulierung:

Verbindung der vorliegenden Erfindung 5,0 mg

Lactose 113,6 mg

Mikrokristalline Cellulose 28,4 mg

Leichtes Kieselsäureanhydrid 1,5 mg

Magnesiumstearat 1,5 mg

Unter Verwendung einer Mischmaschine wurden 15 g der Verbindung der vorliegenden Erfindung mit 340,8 g Lactose und 85,2 g mikrokristalliner Cellulose vermischt. Die Mischung wurde einer Preßformung unter Verwendung eines Walzenkompaktors unterzogen, um ein schuppenähnliches verpreßtes Material zu ergeben. Das schuppenähnliche verpreßte Material wurde unter Verwendung einer Hammermühle pulverisiert, und das pulverisierte Material wurde durch ein 20-mesh-Sieb gesiebt. Eine 4,5 g-Portion leichtes Kieselsäureanhydrid und 4,5 g Magnesiumstearat wurden zugegeben und vermischt. Das Mischerprodukt wurde einer Tablettenherstellungsmaschine unterworfen, ausgerüstet mit einem Preßform-Stempel-System mit 7,5 mm Durchmesser, wodurch 3.000 Tabletten erhalten wurden, die jede 150 mg Gewicht aufwiesen. Beispiel 101 Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung: beschichtete Tabletten Formulierung:

Verbindung der vorliegenden Erfindung	5,0 mg
Lactose	95,2 mg
Maisstärke	40,8 mg
Polyvinylpyrrolidon K25	7,5 mg
Magnesiumstearat	1,5 mg
Hydroxypropylcellulose	2,3 mg
Polyethylenglykol 6000	0,4 mg
Titandioxid	1,1 mg
Gereinigtes Talkum	0,7 mg

Unter Verwendung einer Wirbelbettgranuliermaschine wurden 15 g der Verbindung der vorliegenden Erfindung mit 285,6 g Lactose und 122,4 g Maisstärke vermischt. Separat wurden 22,5 g Polyvinylpyrrolidon in 127,5 g Wasser gelöst, um eine Bindelösung herzustellen. Unter Verwendung einer Wirbelschichtgranuliermaschine wurde die Bindelösung auf die obige Mischung aufgesprüht, um Granulate zu ergeben. Eine 4,5 g-Portion Magnesiumstearat wurde zu den erhaltenen Granulaten zugegeben und vermischt. Die erhaltene Mischung wurde einer Tablettenherstellungsmaschine unterworfen, ausgestattet mit einem bikonkaven Preßform-Stempel-System mit 6,5 mm Durchmesser, wodurch 3.000 Tabletten erhalten wurden, die jede 150 mg Gewicht aufwiesen.
Separat wurde eine Beschichtungslösung durch Suspendieren von 6,9 g Hydroxypropylmethylcellulose 2910, 1,2 g Polyethylenglykol 6000, 3,3 g Titandioxid und 2,1 g gereinigtem Talkum in 72,6 g Wasser hergestellt. Unter Verwendung eines High Coated wurden die oben hergestellten 3.000 Tabletten mit der Beschichtungslösung beschichtet, um filmbeschichtete Tabletten zu ergeben, die jede 154,5 mg Gewicht aufwiesen. Beispiel 102 Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung: flüssiges Inhalationsmittel Formulierung:

Verbindung der vorliegenden Erfindung 400 μg

Physiologische Kochsalzlösung 1 mg
Eine 40 mg-Portion der Verbindung der vorliegenden Erfindung wurde in 90 ml physiologischer Kochsalzlösung gelöst, und die Lösung wurde mit derselben Kochsalzlösung auf ein Gesamtvolumen von 100 ml eingestellt, in 1 ml-Portionen in Ampullen mit einem Fassungsvermögen von 1 ml verteilt und dann bei 115° für 30 min sterilisiert, um flüssiges Inhalationsmittel zu ergeben. Beispiel 103 Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung: Pulverinhalationsmittel Formulierung:

Verbindung der vorliegenden Erfindung 200 μg

Lactose 4.000 μg
Eine 20 g-Portion der Verbindung der vorliegenden Erfindung wurde gleichförmig mit 400 g Lactose vermischt, und eine 200 mg-Portion der Mischung wurde in einem Pulverinhalationsgerät für ausschließliche Verwendung, um ein Pulverinhalationsmittel herzustellen, verpackt. Beispiel 104 Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung: Inhalationsaerosol. Formulierung:

Verbindung der vorliegenden Erfindung 200 μg

Dehydratisierter (absoluter) Ethylalkohol USP 8.400 μg

1,1,1,2-Tetrafluorethan (HFC-134A) 46,810 μg
Das Wirkstoffkonzentrat wird hergestellt durch Lösen von 0,0480 g der Verbindung der vorliegenden Erfindung in 2,0160 g Ethylalkohol. Das Konzentrat wird zu einem geeigneten Füllapparat zugegeben. Das Wirkstoffkonzentrat wird in einen Aerosolbehälter abgegeben, der Kopfraum des Behälters wird mit Stickstoff oder HFC-134A-Dampf gespült (die Spülinhaltsstoffe sollten nicht mehr als 1 ppm Sauerstoff enthalten) und mit einem Ventil verschlossen. 11,2344 g HFC-134A-Treibmittel wird dann unter Druck in den verschlossenen Behälter eingeführt.

Claims

Verbindung der Formel (I):
worin B ein Phenylring, eine 5- bis 10-gliedrige heteroaromatische Gruppe mit einem oder mehreren Heteroatomen, ausgewählt aus N, S und O, oder eine Naphthalinyl-, 5,6,7,8-Tetrahydronaphthalinyl-, Benzo[1,3]dioxolyl- oder Biphenylgruppe ist; R¹, R² und R³ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Phenylgruppe, eine Gruppe -OR⁷, -SR⁷, -NR⁷R⁸, -NHCOR⁷, -CONR⁷R⁸, -CN, -NO₂, -COOR⁷ oder -CF₃ oder eine geradkettige oder verzweigtkettige C₁- bis C₆-Alkylgruppe stehen, die unsubstituiert ist oder substituiert ist durch ein oder mehrere Halogenatome, Hydroxygruppen oder C₁- bis C₆-Alkoxygruppen, worin R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigtkettige C₁- bis C₈-Alkylgruppe stehen oder zusammen einen C₃- bis C₈-alicyclischen Ring bilden; oder R¹ und R² zusammen einen C₅- bis C₁₄-aromatischen oder C₃- bis C₈-ali-cyclischen Ring oder eine 5- bis 10-gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem oder mehreren Heteroatomen, ausgewählt aus N, S und O, bilden; n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; A eine Gruppe darstellt, ausgewählt aus -CH=CR⁹-, -CR⁹=CH-, -CR⁹R¹⁰-, -CO-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂ und NR⁹, worin R⁹ und R¹⁰ unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigtkettige C₁- bis C₈-Alkylgruppe stehen oder zusammen einen C₃- bis C₈-alicyclischen Ring bilden; m eine ganze Zahl von 0 bis 8 ist, mit der Maßgabe, daß, wenn m = 0, A nicht -CH₂- ist; p eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist und die Substitution in dem Azoniabicyclus in der 2-, 3- oder 4-Position sein kann einschließlich sämtlicher möglichen Konfigurationen der asymmetrischen Kohlenstoffe; R⁴ für eine Gruppe der Struktur:
steht, worin R¹¹ für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine C₁- bis C₆-Alkoxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, -CO₂R¹² oder -NR¹²R¹³ steht, worin R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus Wasserstoff und geradkettigen oder verzweigtkettigen C₁- bis C₈-Alkylgruppen oder einer geradkettigen oder verzweigtkettigen C₁- bis C₆-Alkylgruppe, die unsubstituiert ist oder substituiert ist durch ein oder mehrere Halogenatome, Hydroxygruppen oder C₁- bis C₆-Alkoxygruppen; R⁵ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel
steht, worin q = 1 oder 2 und R¹¹ wie oben definiert ist; R⁶ für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Methylgruppe oder eine -CH₂OH-Gruppe steht; und X^– für ein pharmazeutisch annehmbares Anion einer mono- oder polyvalenten Säure steht.
Verbindung nach Anspruch 1, worin p 2 ist.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R⁴ für eine unsubstituierte Phenyl-, 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 2-Furyl- oder 3-Furylgruppe steht.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R⁵ für eine Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Pentyl-, Allyl-, Vinyl-, Propinyl-, Benzyl- oder Phenethylgruppe steht.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Gruppe -O-CO-C(R⁴)(R⁵)(R⁶) für eine Gruppe steht, ausgewählt aus 2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy; 2,3-Diphenylpropionyloxy; 2-Hydroxymethyl-2,3-diphenylpropionyloxy; 2-Hydroxy-2,3-diphenylpropionyloxy; 2-Hydroxy-3-phenyl-2-thien-2-ylpropionyloxy; 2-Hydroxy-2-thien-2-ylpent-4-enoyloxy; 2-Hydroxy-2-thien-2-ylheptanoyloxy; 2-Hydroxy-2-thien-2-ylpent-3-ynoyloxy; 2-Hydroxy-2-thien-2- ylbut-3-enoyloxy; 2-Cyclopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxy; 2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phe-nylacetoxy; 2-Cyclohexyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxy; 2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy; 2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy und 2-Hydroxy-4-phenyl-2-thien-2-ylbutanoyloxy.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin B für eine Phenyl-, Pyrrolyl-, Thienyl-, Furyl-, Bi-phenyl-, Naphthalinyl-, 5,6,7,8-Tetrahydronaphthalinyl-, Benzo[1,3]dioxolyl-, Imidazolyl- oder Benzothiazolylgruppe steht.
Verbindung nach Anspruch 6, worin B für eine Phenyl-, Pyrrolyl- oder Thienylgruppe steht.
Verbindung nach Anspruch einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R¹, R² und R³ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxy-, Methyl-, tert-Butyl-, -CH₂OH-, 3-Hydroxypro-pyl-, -OMe-, -NMe₂-, -NHCOMe-, -CONH₂-, -CN-, -NO₂-, -COOMe- oder -CF₃-Gruppe stehen.
Verbindung nach Anspruch 8, worin R¹, R² und R³ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxygruppe stehen.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin n = 0 oder 1; m eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist; und A für eine -CH₂-, -CH=CH-, -CO-, -NMe-, -O- oder -S-Gruppe steht.
Verbindung nach Anspruch 10, worin m 1, 2 oder 3 ist und A für eine -CH₂-, -CH=CH-, -O- oder -S-Gruppe steht.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Azoniabicyclo-Gruppe an dem Stickstoffatom mit einer Gruppe substituiert ist, die ausgewählt ist aus 3-Phenoxypropyl, 2-Phenoxyethyl, 3-Phenylallyl, Phenethyl, 3-Phenylpropyl, 3-(3-Hydroxyphenoxy)propyl, 3-(4-Fluorphenoxy)propyl, 3-Thien-2-ylpropyl, 4-Oxo-4-thien-2-ylbutyl, 2-Benzyloxyethyl, 3-o-Tolyloxypropyl, 3-(3-Cyanophenoxy)propyl, 3-(Methylphenylamino)propyl, 3-Phenylsul-fanylpropyl, 4-Oxo-4-phenylbutyl, 3-(2-Chlorphenoxy)propyl, 3-(2,4-Difluorphenoxy)propyl, 3-(4-Methoxyphenoxy)propyl, 3-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)propyl.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin X^– für Chlorid-, Bromid-, Trifluoracetat- oder Methansulfonatanion steht.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Azonia-Bicyclo-Gruppe in der 3-Position substituiert ist.
Verbindung nach Anspruch 14, worin der Substituent in der 3-Position der Azoniabicyclo-Gruppe R-Konfiguration aufweist.
Verbindung nach Anspruch 14, worin der Substituent in der 3-Position der Azoniabicyclo-Gruppe S-Konfiguration aufweist.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der Kohlenstoff der durch R⁴, R⁵ und R⁶ substituiert ist, R-Konfiguration aufweist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, worin der durch R⁴, R⁵ und R⁶ substituierte Kohlenstoff S-Konfiguration aufweist.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die ein einzelnes Isomer ist.
Verbindung nach Anspruch 1, nämlich: (3R)-3-(2,3-Diphenylpropionyloxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (3R)-3-(2,3-Diphenylpropionyloxy)-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (3R)-3-(2-Hydroxymethyl-2,3-diphenylpropionyloxy]-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (3R)-3-(2-Hydroxymethyl-2,3-diphenylpropionyloxy]-1-phenethyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (3R)-3-(2-Hydroxy-2,3-diphenylpropionyloxy]-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octanbromid (3R)-3-(2-Hydroxy-2,3-diphenylpropionyloxy]-1-(2-phenoxyethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octanbromid (3R)-3-(2-Hydroxy-3-phenyl-2-thien-2-ylpropionyloxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (3R)-3-(2-Hydroxy-3-phenyl-2-thien-2-ylpropionyloxy)-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (3R)-3-(2-Hydroxy-2-thien-2-ylpent-4-enoyloxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octanbromid (3R)-3-(2-Hydroxy-2-thien-2-ylpent-4-enoyloxy)-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (3R)-3-(2-Hydroxy-2-thien-2-ylpent-4-enoyloxy)-1-(2-phenoxyethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octanbromid (3R)-3-(2-Hydroxy-2-thien-2-ylheptanoyloxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (3R)-3-(2-Hydroxy-2-thien-2-ylheptanoyloxy)-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (3R)-3-(2-Hydroxy-2-thien-2-ylpent-3-inoyloxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat. (3R)-3-(2-Hydroxy-2-thien-2-ylpent-3-inoyloxy)-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (3R)-3-(2-Hydroxy-2-thien-2-ylbut-3-enoyloxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (3R)-3-(2-Hydroxy-2-thien-2-ylbut-3-enoyloxy)-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octanbromid (3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-trifluoracetat (3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-(2-phenoxyethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octanbromid (3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-phenethyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-(3-phenylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-(3-phenylallyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-[3-(4-fluorphenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy)-1-(4-oxo-4-thien-2-ylbutyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-[4-(4-fluorphenyl)-4-oxobutyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2] octantrifluoracetat (3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-[3-(3-hydroxyphenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat 1-(2-Benzyloxyethyl)-(3R)-3-[(2S)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-(3-o-tolyloxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat 1-[3-(3-Cyanophenoxy)propyl]-(3R)-3[(2S)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-[3-(naphthalin-1-yloxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-[3-(methylphenylamino)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-(3-phenylsulfanylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-(4-oxo-4-phenylbutyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-[3-(2,4,6-trimethylphenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat 1-[3-(2-Chlorphenoxy)propyl]-(3R)-3-[(2S)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-[3-(3-trifluormethylphenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat 1-[3-(Biphenyl-4-yloxy)propyl]-(3R)-3-[(2S)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-[3-(2,4-difluorphenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-[3-(4-methoxyphenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-[3-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat 1-[3-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)propyl]-(3R)-3-[(2S)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-azoniabi-cyclo[2.2.2]octantrifluoracetat 1-[3-(2-Carbamoylphenoxy)propyl]-(3R)-3-[(2S)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-[3-(3-dimethylaminophenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat 1-[3-(4-Acetylaminophenoxy)propyl]-(3R)-3-[(2S)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-[3-(4-methoxycarbonylphenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-[3-(4-nitrophenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-[3-(4-hydroxymethylphenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (3R)-3-[(2R)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octanbromid (3R)-3-[(2R)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (3R)-3-[(2R)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-(2-phenoxyethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (3R)-3-[(2R)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-phenethyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (3R)-3-[(2R)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-(3-phenylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (3R)-3-((2R)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-(3-phenylallyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (3R)-3-[(2R)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-[3-(4-fluorphenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxy]-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxy]-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxy]-1-phenethyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxy]-1-(3-phenylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (3R)-3-[(2R)-2-Cyclopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxy]-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (3R)-3-[(2R)-2-Cyclopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxy]-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (3R)-3-[(2R)-2-Cyclopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxy]-1-phenethyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (3R)-3-[(2R)-2-Cyclopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxy]-1-(3-phenylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (3R)-3-[(2R)-2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy]-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (3R)-3-[(2R)-2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy]-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (3R)-3-[(2R)-2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy]-1-phenethyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (3R)-3-[(2S)-2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy]-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (3R)-3-[(2S)-2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy]-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (3R)-3-[(2S)-2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy]-1-phenethyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (3R)-3-[(2S)-2-Cyclohexyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxy]-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (3R)-3-[(2S)-2-Cyclohexyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxy]-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (3R)-3-[(2S)-2-Cyclohexyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxy]-1-phenethyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (3R)-3-[(2S)-2-Cyclohexyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxy]-1-(3-phenylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (3R)-3-[(2R)-2-Cyclohexyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxy]-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (3R)-3-[(2R)-2-Cyclohexyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxy]-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (3R)-3-[(2R)-2-Cyclohexyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxy]-1-phenethyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (3R)-3-[(2R)-2-Cyclohexyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxy]-1-(3-phenylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (3R)-3-[(2R)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy]-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (3R)-3-[(2R)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy]-1-phenethyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (3R)-3-[(2R)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy]-1-(3-phenylsulfanylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy]-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy]-1-phenethyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (3R)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy]-1-(3-phenylsulfanylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (3R)-3-[(2S)-2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (3R)-3-[(2S)-2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-phenethyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat 1-[3-(3-Cyanophenoxy)propyl]-(3R)-3-[(2S)-2-cyclohexyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (3R)-3-[(2R)-2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (3R)-3-[(2R)-2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-phenethyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat 1-[3-(3-Cyanophenoxy)propyl]-(3R)-3-[(2R)-2-cyclohexyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (3R)-3-(2-Hydroxy-4-phenyl-2-thien-2-ylbutanoyloxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (3S)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octanbromid (3S)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat (3S)-3-[(2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-(3-phenylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat 4-[(2R)-2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy]-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat 4-[(2R)-2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy]-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octantrifluoracetat.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I):
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, p, m, n, A, B und X wie in einem der Ansprüche 1 bis 18 definiert sind, wobei das Verfahren die Quaternisierung des Stickstoffatoms des Azoniabicyclus der Verbindung der Formel (III):
worin R⁴, R⁵, R⁶ und p wie oben definiert sind mit einem Alkylierungsmittel der Formel (II):
worin R¹, R², R³, m, n, A und B wie oben definiert sind und W eine Abgangsgruppe darstellt, umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 21, worin W für eine Gruppe X, wie in den Ansprüchen 1 oder 13 definiert, steht.
Verfahren nach Anspruch 21 oder 22, worin das resultierende Reaktionsgemisch durch Festphasenextraktion gereinigt wird.
Verbindung der Formel (III)
worin p, R⁴, R⁵ und R⁶ wie in Anspruch 1 definiert sind, der Substituent an der Azabicyclo-Gruppe sich in Position 3 oder 4 befindet und, wenn er sich in Position 3 befindet, dieser substituierte Kohlenstoff eine Enantiomerenreine R- oder S-Konfiguration aufweist, mit der Maßgabe, daß, wenn R⁴ eine 3-Thienylgruppe und R⁵ eine Cyclohexylgruppe ist, R⁶ keine Hydroxygruppe ist.
Verbindung nach Anspruch 24, worin der Substituent an der Azabicyclo-Gruppe sich in Position 3 mit R-Konfiguration befindet.
Verbindung nach Anspruch 24, worin der Substituent an der Azabicyclo-Gruppe sich in Position 3 mit S-Konfiguration befindet.
Verbindung nach einem der Ansprüche 24 bis 26, worin der durch R⁴, R⁵ und R⁶ substituierte Kohlenstoff R-Konfiguration aufweist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 24 bis 26, worin der Kohlenstoff, der durch R⁴, R⁵ und R⁶ substituiert ist, S-Konfiguration aufweist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 24 bis 28, die ein einzelnes Isomer ist.
Verbindung nach Anspruch 24, nämlich: (2R)-2-Cyclopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyessigsäure-(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylester; (2S)-2-Cyclopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyessigsäure-(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylester; (2R)-2-Cyclohexyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyessigsäure-(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylester; (2S)-2-Cyclohexyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyessigsäure-(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylester; (2R)-2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylessigsäure-1-azabicyclo[2.2.2]oct-4-ylester.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 20 im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 20 oder eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 31 zur therapeutischen Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers durch Therapie.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 20 oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 31 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Atemwegs-, urologischen oder gastro-intestinalen Erkrankung oder Störung.
Kombinationsprodukt, umfassend (i) eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 20; und (iii) eine weitere, zur Behandlung einer Atemwegs-, urologischen oder gastrointestinalen Erkrankung oder Störung, wirksame Verbindung zur simultanen, separaten oder aufeinander folgenden Verwendung.
Kombinationsprodukt nach Anspruch 34, umfassend (i) eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 20; und (iv) einen β₂-Agonisten, ein Steroid, ein Antiallergikum, einen Phosphodiesterase-IV-Inhibitor und/oder einen Leukotrien-D4-(LTD4)-Antagonisten zur simultanen, separaten oder aufeinanderfolgenden Verwendung bei der Behandlung einer Atemwegserkrankung.