MXPA03005862A

MXPA03005862A - Derivados de quinuclidina novedosos y composiciones medicinales que los contienen.

Info

Publication number: MXPA03005862A
Application number: MXPA03005862A
Authority: MX
Inventors: Prat Quinones Maria
Original assignee: Almirall Prodesfarma Ag
Priority date: 2000-12-28
Filing date: 2001-12-20
Publication date: 2005-09-08
Also published as: CZ301209B6; US20100234332A1; HUP0303524A3; DK1353919T3; ATE334128T1; DE60121813D1; JP4295985B2; PT1353919E; IL156558A; KR20030067726A; CY1105719T1; NO20033002D0; IL156558A0; DE60121813T2; EP1353919A2; EP1353919B1; PL363807A1; US20040072863A1; ES2266291T3; US20070129398A1

Abstract

Se describe un compuesto de formula (I): (ver formula) en donde B es un anillo fenilo, un grupo heteroaromatico de 5 a 10 miembros que contiene uno o mas heteroatomos, o un grupo naftalenilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo, benzo[l,3]dioxolilo, o bifenilo, A representa un grupo seleccionado entre -CH2-, CH=CR9-, -CR9=CH-, -CR9R10-, -CO-, -O-, -S-, - S (O) -, -S (O)2- y -NR9-, R4 representa un grupo de estructura (ver formula) R5 representa un grupo alquilo de 1 a 7 atomos de carbono, un grupo alquenilo que contiene 2 a 7 atomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 7 atomos de carbono o un grupo de formula (III), (ver formula) en donde q = 1 o 2 y R11 es tal como se define anteriormente; R6 representa un atomo de hidrogeno, un grupo hidroxi, metilo, o -CH20H; y X- representa un anion farmaceuticamente aceptable de un acido mono o polivalente.

Description

DERIVADOS DE QUINUCLIDINA NOVEDOSOS Y COMPOSICIONES MEDICINALES QUE LOS CONTIENEN Descripción de' la Invención Esta invención se refiere a nuevos derivados de quinuclidina terapéuticamente útiles, a algunos procedimientos para su preparación y a composiciones -farmacéuticas que los contienen. Las estructuras novedosas de acuerdo con la invención son agentes antimuscarinicos con un efecto potente y de larga duración. En particular, estos compuestos muestran una alta afinidad para receptores M3 muscarínicos . Este subtipo de receptor muscarínico se encuentra presente en glándulas y músculo liso y media los efectos excitatorios del sistema parasimpático en secreción glandular y en la contracción de músculo liso visceral (Capitulo 6, Chlonergic Transmission, In H-P. Rang y colaboradores, Pharmacology, Churchill Livingstone, Nueva York, 1995) . Los antagonistas de M3 son por lo tanto conocidos por ser útiles para tratar enfermedades caracterizadas por un tono parasimpático aumentado, por la excesiva secreción glandular o por contracción de músculo liso. (R.M. Eglen y S.S. Hedge (1997), Drug News Perspect., 10(8): 462-469). Los ejemplos de este tipo de enfermedades son REF. 148382 trastornos respiratorios tal como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , bronquitis, hiperreactividad bronquial, asma, tos y rinitis, trastornos urológicos, tal como incontinencia urinaria, polaquiuria, vejiga neurogénica o inestable, cistoespasmo y cistitis crónica; trastornos gastrointestinales tales como síndrome de intestino irritable, colitis espástica, di erticulitis y ulceración péptica, y trastornos cardiovasculares tales como bradicardia de seno inducida vagalmente (Capitulo 1, Muscarinic Receptor Agonists and Antagonists, in Goodman and Gilman' s The Pharmacological Basis of Therapeutics , 10 a. Edición, McGra Hill, Nueva York 2001) . Los compuestos de la invención pueden utilizarse en forma aislada o en asociación con otros fármacos comúnmente considerados efectivos en el tratamiento de estas enfermedades. Por ejemplo, pueden administrarse en combinación con 2-agonistas, esferoides, fármacos antialérgicos, inhibidores de fosfodiesterasa IV y/o antagonistas de leucotrieno D4 (LTD4) para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad respiratoria. Los compuestos reivindicados son útiles para el tratamiento de enfermedades respiratorias detalladas anteriormente en asociación con p2-antagonistas, esferoides, fármacos antialérgicos o inhibidores de fosfodiesterasa IV. Los compuestos con estructuras relacionadas se han descrito como agentes anti-colinérgicos y/o antiespasmódicos en diversos pacientes. Por ejemplo, en el documento FR 2012964 se describen derivados de quinuclidinol de fórmula en donde R es H, OH o un grupo alquilo que posee de 1 a 4 átomos de carbono, R1 es un grupo fenilo o tienilo; y R2 es un grupo ciclohexilo, ciclopentilo o tienilo, o, cuando R es1 H, R1 y R2 conjuntamente con el átomo de carbono al cual se encuentran unidos, forman un grupo triciclico de fórmula: en donde X es -O-, -S- o -(¾-, o una sal cuaternaria de adición ácida o de amonio de los mismos . En la Patente Norteamericana US 4,465,834 se describe una clase de fármacos anticolinérgicos que poseen la fórmula en donde R1 es un grupo alifático ramificado o carbociclico de 3 a 8 átomos de carbono (tal como fenilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopropilo, cicloheptilo e isopxopilo) , R2 es un grupo alifático lineal o ramificado que contiene de 3 a 10 átomos de carbono con 1 ó 2 enlaces olefinicos o acetilénicos, o es feniletinilo, estirilo, o un grupo etinilo, y R3 es un grupo alquilo o cíclico de 4 a 12 átomos de carbono que contiene un nitrógeno amino terciario. Los compuestos de la invención son también reivindicados como formas de base libre o de sal cuaternaria de amonio y de adición de ácido de los mismos. En la Patente Norteamericana No. 4,843,074 describe productos de fórmula en donde X = H. halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi y R = morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, 1,4-dioxa-8-azaspiro [4 , 5] decanilo, 4- (2 , ß-dimetilmorfolinilo) , 4-cetopiperidinilo, 4-hidroxipiperidinilo, piperazinilo 4-sustituido. Las sales cuaternarias de haluro alquilo inferior y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se encuentran incluidas en la invención. La Patente Norteamericana 4,644,003 describe ésteres de 3-quinuclidinol de ácidos glicolidos disustituidos en alfa y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R es fenilo, sustituido o no sustituido por hasta tres sustituyentes incluyendo alcoxi, halógeno, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino , acilamino y trifluorometilo, y en donde R1 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, alquiloxialquilo, cicloalquiloxialquilo, haloalquilo o haloalquenilo . En WO 92/04346 se describen compuestos de fórmula y sus sales farmacéuticamente aceptable, en donde X es un fenilo (opcionalmente sustituido) o un grupo tienilo y "Het" es ya sea (a) un grupo heterociclico que contiene nitrógeno de cinco miembros, (b) un grupo oxadiazolilo o tiadiazolilo, o (c) un grupo heterociclico que contiene nitrógeno de seis miembros, y m es 1 ó 2. (Para una descripción más detallada, ver la publicación antes mencionada) . Los compuestos azoniabiciclicos de una estructura general referida a los compuestos de la invención se describen en el documento WO 01/04118. La presente invención proporciona nuevos derivados de éster de quinuclidina con una potente actividad antagonista en receptores M3 muscarínicos que poseen la estructura química que se describe en la fórmula (1) : en donde B es un anillo fenilo, un grupo heteroaromático de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos, o un grupo naftalenilo, 5,6,7, 8-tetrahidronaftalenilo, benzo [1 , 3] dioxolilo, o bifenilo, R1, R2 y R3 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o halógeno, o un grupo hidroxi, fenilo, -OR7, -SR7, -NR7R8, -NHCOR7, -CONR7R8, -CN, -N02, -C00R7 o -CF3 o grupo alquilo inferior sustituido o no sustituido, recto o ramificado, en donde R7 y R8 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior recto o ramificado, o con untamente forman un anillo aliciclico; o R1 y R2 conjuntamente forman un anillo aromático o aliciclico o un grupo heterociclico . n es un entero de 0 a 4; A representa un grupo seleccionado entre -CH2-, CH=CR9-, -CR9=CH-, -CR9R10-, -C0-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2- y -NRS-, en donde R9 y R10 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior recto o ramificado o conjuntamente forman un anillo aliciclico; m es un entero de 0 a 8, con la condición que cuando m=0, A no es -CH2-; p es un entero de 1 a 2 y la sustitución del anillo biciclico de azonia puede ser en la posición 2, 3 ó 4 incluyendo todas las configuraciones posibles de los carbonos asimétricos; R4 representa un grupo de estructura: en donde R11 representa un átomo de hidrógeno o halógeno, un grupo hidroxi, alcoxi, nitro, ciano, -CO2R12 o Nr12r13, en donde R12 y R13 son idénticos o diferentes y son seleccionados entre hidrógeno y grupos alquilo inferior recto o ramificado, o un grupo alquilo inferior recto o ramificado, sustituido o no sustituido; R5 representa un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo alquenilo que contiene 2 a 7 átomos de carbono, un grupo alquinilo que contiene 2 a 7 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o un grupo de fórmula 1 en donde q = 1 ó 2 y R11 es tal como se define anteriormente; R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, metilo, o -CH2OH. El carbono asimétrico en la posición alfa con respecto al grupo éster, que es sustituido por R4, R5 y R6 puede tener una configuración R o S.

X" representa un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono o polivalente. En los compuestos de amonio cuaternarios de la presente invención representados por la fórmula (I) , un equivalente de un anión (X-) está asociado con la carga positiva del átomo de N. X" puede ser un anión de varios ácidos minerales tal como cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato, o un anión de ácido orgánico tal como, por ejemplo acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, trifluoroacetato, metanosulfonato y p-toluensulfonato . X" es preferiblemente un anión seleccionado entre cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, acetato, maleato, oxalato, succinato o trifluoroacetato . En forma más preferida, X" es cloruro, bromuro, tirfluoroacetato o metanosulfonato . Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) que se describen anteriormente, que pueden tener uno o más carbonos asimétricos, incluyen todos los estereoisómeros posibles. Los isómeros simples y mezclas de los isómeros se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Tal como se utilizan en la presente, un grupo alquilo es generalmente un grupo alquilo inferior. Un grupo alquilo inferior preferiblemente contiene de 1 a 8 , preferiblemente de 1 a 6 y más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. En particular, se prefiere que tal grupo alquilo sea representado por metilo, etilo, propilo, incluyendo i-propilo o butilo que incluye un grupo n-butilo, sec-butilo o tere-butilo. Un grupo alquilo que contiene de 1 a 7 átomos de carbono tal como se menciona en la presente, que se representa por R5, puede ser un grupo alquilo C1-.4 tal como se menciona anteriormente o un grupo pentilo, hexilo o heptilo recto o ramificado. Los grupos alquilo inferiores opcionalmente sustituidos, que se mencionan en la presente incluyen grupos alquilo rectos o ramificados que contienen de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono como se menciona anteriormente, que pueden ser sustituidos o no sustituidos en cualquier posición por uno o más sustituyentes , por ejemplo, por 1, 2 ó 3 sustituyentes. Cuando dos o más sustituyentes se encuentran presentes, cada sustituyente puede ser igual o diferente. Los sustituyentes son generalmente átomos de halógeno o grupos hidroxi o alcoxi, preferiblemente grupos hidroxi o alcoxi. Los grupos alquenilo que poseen 2 a 7 átomos de carbono que se mencionan en la presente, tal como los representados por el grupo R5, son grupos rectos o ramificados, tal como etenilo, o propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo o heptenilo recto o ramificado. El enlace doble puede encontrarse en cualquier posición en el grupo alquenilo, tal como en el enlace terminal. Los grupos alquinilo que poseen 2 a 7 átomos de carbono que se mencionan en la presente, tal como los representados por el grupo R5, son grupos rectos o ramificados, tal como etinilo, propinilo, o butinilo, pentinilo, hexinilo o heptinilo recto o ramificado. El enlace triple puede encontrarse en cualquier posición en el grupo alquinilo, tal como en el enlace terminal. Los grupos alcoxi que se mencionan en la presente, tal como aquellos que pueden estar presentes en el grupo B, son generalmente grupos alcoxi inferior, es decir grupos que contienen de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono, en donde la cadena de hidrocarburo es ramificada o recta. Los grupos alcoxi preferidos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, sec-butoxi y t-butoxi . Los grupos cicloalquilo y los grupos aliciclicos mencionados en la presente, a menos que se indique de otro modo, generalmente contienen de 3 a 8 átomos de carbono, preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo y anillos aliciclicos de 3 a 6 átomos de carbono incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los grupos cicloalquilo que contienen de 3 a 7 átomos de carbono incluyen grupos cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y cicloheptilo.

El anillo aromático mencionado con relación a R1 y R2 generalmente contienen de 5 a 14, preferiblemente de 5 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos aromáticos incluyen ciclopentadienilo, fenilo y naftalenilo. Un grupo eterocíclico o heteroaromático mencionado en la presente es generalmente un grupo de 5 a 10 miembros, tal como un grupo de 5, 6 ó 7 miembros, que contiene uno o más eteroátomos seleccionados entre N, S y 0. En general, 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos se encuentran presentes, preferiblemente 1 ó 2 heteroátomos. Un grupo heterocíclico o heteroaromático puede ser un solo anillo o dos o más anillos fusionados en donde por lo menos un anillo contiene un heteroátomo. Los ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen piperidilo, pirrolidilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolilo, imidazolilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, indolinilo, isoindolinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, fteridinilo, quinuclidinilo, triazolilo, pirazolilo, tetrazolilo y tienilo. Los ejemplos de grupos heteroaromáticos incluyen piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, benzotiazolilo, piridinilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, pirinilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, triazolilo y pirazolilo . Tal como se utiliza en la presente un átomo de halógeno incluye un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, generalmente un átomo de flúor, cloro o bromo. Los compuestos preferidos de fórmula (I) son aquellos en donde B representa un grupo fenilo, pirrolilo, tienilo, furilo, bifenilo, naftalenilo, 5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalenilo, benzo [1, 3] dioxolilo, imidazolilo o benzotiazolilo, en particular, un grupo fenilo, pirrolilo, tienilo, furilo, bifenilo, naftalenilo, 5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalenilo o benzo [1, 3] dioxolilo, tal como un grupo fenilo, tienilo o pirrolilo. B puede ser sustituido o no sustituido con uno, dos o tres grupos (R1 a R3) que pueden estar en cualquier posición en el anillo. En general, está sustituido o no sustituido con un grupo, por ejemplo cuando B es un grupo fenilo puede estar sustituido en la posición 2, 3 ó 4. En general, R1, R2 y R3 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o halógeno, o un grupo hidroxi, metilo, tere-butilo, CH2OH, 3-hidroxipropilo, -OMe, -NMe2, -NHCOMe, -C0NH2, -CN, -NO2, -COOMe o -CF3, en particular un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o un grupo hidroxi, metilo, -CH2OH, OMe, · -NMe2, -NHCOMe, -CONH2, -CN, -N02, -COOMe o -CF3. Los grupos R1, R2 y R3 más preferidos son hidrógeno, flúor, cloro o hidroxi . Los ejemplos de grupos fenilo sustituidos que pueden representar B son tolilo incluyendo o-, m- y p-tolilo, 3-cianofenilo, 2-, 3- y 4-hidroxifenilo y 2-, 3- y 4-fluorofenilo . Los compuestos preferidos de fórmula (I) son aquellos en donde n=0 ó 1; m es un entero de 1 a 6, particularmente 1, 2 ó 3; y A representa un grupo -CH2-, -CH=CH, -CO-, -NMe-, -O- o -S-, en particular un grupo -CH2-, -CH=CH-, -O- o -S-, por ejemplo un grupo -CH2-, -CH=CH o -0-. Las sales más preferidas de fórmula (I) son aquellas en donde el grupo azoniabiciclico es sustituido en el átomo de nitrógeno con un grupo 3-fenoxipropilo, 2-fenoxietilo, 3-fenilalilo, fenetilo, 4-fenilbutilo, 3-fenilpropilo, 3- (2-hidroxifenoxi) ropilo, 3-(4-fluorofenoxi) propilo, 2-benciloxietilo, 3-pirrol-l-ilpropilo, 2-tien-2-iletilo, 3-tien-2-ilpropilo, 3-fenilaminopropil, 3-(metilfenilamino) ropilo, 3-fenilsulf nilpropilo, 3-o-toliloxipropilo, 3- ( 2 , 4 , 6-trimetilfenoxi ) ropilo , 3- (2-terc-butil-6-metilfenoxi) propilo, 3- (bifenil-4-iloxi) propilo, 3-(5, 6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-iloxi) -propilo, 3- (naftalen-2-iloxi) propilo, 3- (naftalen-l-iloxi) propilo, 3- (2-clorofenoxi ) ropilo, 3- (2, 4-difluorofenoxi ) propilo, 3-(3-trifluorometilfenoxi) propilo, 3- (3-cianofenoxi) propilo, 3- (4-cianofenoxi) ropilo, 3- (3-metoxifenoxi) ropilo, 3- (4-metoxifenoxi) ropilo, 3- (benzo [1,3] -dioxol-5-iloxi) ropilo, 3- (2-carbamoilfenoxi) ropilo, 3- (3-dimetilaminofenoxi) ropilo, 3- (4-nitrofenoxi) propilo, 3- (3-nitrofenoxi) propilo, 3- (4-acetilaminofenoxi )propil, 3- (4-metoxicarbonilfenoxi) propilo, 3- [4- (3-hidroxipropil) fenoxi] propilo, 3- (2 , hidroximetilfenoxi) propilo, 3- (3-hidroximetilfenoxi ) propilo, 3- (4-hidroximetilfenoxi) propilo, 3- (2-hidroxifenoxi ) propilo, 3- (4-hidroxifenoxi) propilo, 3- (3-hidroxifenoxi) propilo, 4-oxo-4-tien-2-ilbutilo, 3-(l-metil- [1H] -imidazol-2-ilsulfanil) ropilo, 3- (benzotiazol-2-iloxi) propilo, 3-benciloxipropilo, 6- ( 4-fenilbutoxi) exilo, 4-f noxi burilo, 4- ( 4-fluorofenil ) -4-oxobutilo o 4-oxo-4-fenilbutilo. Las sales especialmente preferidas son aquellas en donde el grupo azoniabiciclico es sustituido en un átomo de nitrógeno con un grupo 3-fenoxipropilo, 2-fenoxietilo, 3-fenilalilo, fenetilo, 3-fenilpropilo, 3-(3-hidroxifenoxi ) propilo, 3- (4-fluorofenoxi)propilo, 3-tien-2-ilpropilo, 4-oxo-4-tien-2-ilbutilo, 2-benciloxietilo, 3-o-toliloxipropilo, 3- ( 3-cianofenoxi) propilo, 3- (metilfenilamino) propilo, 3-fenilsulanilpropilo, 4-oxo-4-fenilbutilo, 3- (2-clorofenoxi) propilo, 3-(2,4-difluorofenoxi) propilo, 3- (4-metoxifenoxi) propilo, 3- (benzo [1, 3] dioxol-5-iloxi) propilo . Los ejemplos de sales especialmente preferidas son aquellos en donde el grupo azoniabiciclo es sustituido en el átomo de nitrógeno con un grupo 3-fenoxipropilo, 2-fenoxietilo, 3-fenilalilo, fenetilo, 3-fenilpropilo, 3- (3-hidroxifenoxi) propilo, 3- (4-fluorofenoxi) propilo o 3~tien-2-ilpropilo . Otros compuestos preferidos de fórmula (I) son aquellos en donde R4 representa un grupo fenilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-furilo o 3-furilo. R11 preferiblemente representa un átomo hidrógeno o halógeno o un grupo alquilo inferior no sustituido tal como metilo o etilo. En forma mayormente preferida, R11 es un átomo de hidrógeno. Por lo tanto, por ejemplo, R4 puede representar un grupo no sustituido fenilo, 2-tienilo o 2-furilo. Alternativamente, R4 puede representar un fenilo sin sustituir o un grupo 2-tienilo. En forma preferida, R5 representa un grupo bencilo, fenetilo, ciclopentilo, ciclohexilo, alquilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, particularmente un grupo ciclopentilo, ciclohexilo, pentilo, alilo, vinilo, propinilo, fenetilo o bencilo. En forma alternativa, R5 representa un grupo bencilo, ciclopentilo, ciclohexilo, alquilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, particularmente un grupo ciclopentilo, ciclohexilo, pentilo alilo, vinilo, propinilo o bencilo. El carbono alfa asimétrico con respecto al grupo éster, que está sustituido por R4, R5 y R6 puede tener una configuración R o S. Los compuestos preferidos de fórmula (I) son aquellos en donde, el grupo -0-CO-C(R4) (R5) (R6) representa un grupo seleccionado entre 2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi, 2 , 3-difenilpropioniloxi , 2-hidroximetil-2, 3-difenilpropioniloxi, 2-hidroxi-2 , 3-difenilpropioniloxi, 2-hidroxi-3-fenil-2-tien-2-ilpropioniloxi, 2-hidroxi-2-tien-2-ilpent-4-enoiloxi, 2-hidroxi-2-tien-2-ilgeptanoiloxi, 2-hidroxi-2-tíen-2-ilpent-3inoyloxi, 2-hidroxi-2-tien-2-ilbut-3-enoiloxi, 2-ciclopentil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi, 2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi, 2-ciclohexil-2-fur-2-il-hidroxiacetoxi, 2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi , 2-ciclohexil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi y 2-hidroxi-4-fenil-2-tien-2-ilbutanoiloxi . Los ejemplos del grupo -0-C0- C(R4) (R5) (R5) son 2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi, 2, 3-difenilpropioniloxi, 2-hidroximetil-2 , 3-difenilpropioniloxi, 2-hidroxi-2 , 3-difenilpropioniloxi, 2-hidroxi-3-fenil-2-tien-2-ilpropioniloxi , 2-hidroxi-2-tien-2-ilpent-4-enoiloxi, 2-hidroxi-2-tien-2ilheptanoiloxi, 2-hidroxi-2-tien-2-ilpent-3-inoiloxi, 2-hidroxi-2-tien-2-ilbuti-3-enoiloxi , 2-ciclopentil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi, 2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi y 2-ciclohexil -2-fur-2-il-hidroxiacetoxi . En las modaliades más preferidas de la invención p es 2, el anillo azoniabiciclo [2 , 2 , 2 ] octano está sustituido en la posición 3, y este átomo de carbono sustituido tiene configuración (R) . Los siguientes compuestos están destinados a ilustrar, sin limitar, el alcance de la presente invención: trifluoroacetato de (3R) -3- (2, 3~ difenilpropioniloxi) -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2]octano, trifluoroacetato de (3R)-3-(2,3-difenilpropioniloxi ) -1- (3~tien-2-ilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2.] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2*) -2-hidroximetil-2, 3-difenilpropioniloxi] -1- (3-tien-2-ilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2. ] octano (diastereómero 1), trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2*] -2-hidroximetil- 2, 3-difenilpropioniloxi) -1-fenetil-l-azoniabiciclo [2.2.2] octano (diastereómero 1) , trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2*) -2-hidroximetil-2, 3-difenilpropioniloxi] -1- (3-tien-2-ilprcpil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano (diastereómero 2), trifluoroacetato de ( 3R) -3- [ (2* ) -2-hidroximetil-2, 3-difenilpropioniloxi] -1-fenetil-l-azoniabiciclo [2.2.2] octano (diastereómero 2) , bromuro de ( 3R) -3- [ (2* ) -hidroxi-2 , 3-difenilpropioniloxi] -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano (diastereómero 1), Bromuro de ( 3R) -3- [ (2* ) -2-hidroxi-2 , 3 difenilpropioniloxi] -1- (2-fenoxietil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano (diastereómero 1), trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2*) -2-hidroxi-2 , 3 difenilpropioniloxi-1- ( 3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano (diastereómero 2) , trifluoroacetato de (3R) -2- [ (2*) -2-hidroxi-2, 3 difenilpropioniloxi] -1- (2-fenoxietil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano (diastereómero 2), trifluoroacetato de (3R) -2- (2-hidroxi-3-fenil-2 tien-2-ilpropioniloxi) -1- (3-fenoxipropil ) -1-azoniabiciclo [2.2.2]octano, trifluoroacetato (3R) -3- (2-hidroxi-3-fenil-2-tien 2-ilpropioniloxi) -1- (3-tien-2-ilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2]octano, bromuro de ( 3R) -3- (2-hidroxi-2-tien-2-ilpent-4 enoiloxi) -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de ( 3R) -3- (2-hidroxi-2-tien-2 ilpent-4-enoiloxi) -1- (3-tien-2-ilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, bromuro de ( 3R) -3- (2-hidroxi-2-tien-2-ilpent-4 enoiloxi ) -1- (2-fenoxietil ) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano , trifluoroacetato de ( 3R) -3- (2-hidroxi-2-tien-2 ilheptanoiloxi) -1- ( 3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) - (2-hidroxi-2-tien-2 ilheptanoiloxi) -1- ( 3-tien-2-ilpropil ) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- (2-hidroxi-2-tien-2 ilpent-3-inoiloxi ) -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- (2- idroxi-2-tien-2 ilpent-3-inoiloxi) -1- (3-tien-2-ilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- (2-hidroxi-2-tien-2 ilbut-3-enoiloxi) -1- ( 3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluroacetato de (3R) -3- (2-hidroxi-2-tien-2 ilbut-3-enoiloxi) -1- (3-tien-2-ilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, bromuro de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2 tien-2-ilacetoxi] -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2 hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- (3-tien-2-ilpropil ) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, bromuro de (3R) -3- [ (2S] -2-ciclopentil-2-hidroxi-2 tien-2-ilacetoxi] -1- (2-fenoxietil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2 hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1-fenetil-l-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2 hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- (3-fenilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2 hidroxi-2-tien-2-ilaceteoxi] -1- (3-fenilalilo) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2 hidroxí-2-tien-2-ilacetoxi] -1- [3- (4-fluorofenoxi) ropil] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2 hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- ( -oxo-4-tien-2-ilbutil ) -1-azoniabiciclo [ 2.2.2 ] octano , trifluoroacetato de ( 3R) -3- [ (2S ) -2-ciclopentil-2 hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- [4- (4-fluorofenil) -4-oxobutil] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2 hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- [3- (3-hidroxifenoxi) propil] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de 1- (2-benciloxietil) - (3R) -3 [ (2S) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2 hidroxi-2-tien-2ilacetoxi] -1- ( 3-o-toliloxipropil-l- azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de 1- [3- (3-cianofenoxi) ropil] (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- azoniabiciclo [2.2.2 ] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2 hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- [3- (naftalen-l-iloxi) ropil] -1- azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2 hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- [3- (metilfenilamino) propil] -1-. azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de ( 3R) -3- [ (2S ) -2-ciclopentil-2 ' hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- (3-fenilsulfanilpropil) -1- azoniabiciclo [2.2.2 ] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2 hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- (4-oxo-4-fenilbutil) -1- azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2 hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- [3- (2, 4, 6-trimetilfenoxi ) propil] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de 1- [3- (2-clorofenoxi) propil] (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato ( 3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2 hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- [3- (3-trifluorometilfenoxi) propil] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluo.roacetato de 1- [3- (bifenil-4-iloxi) propil] (3R) -3- [ (2S) -2~ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2 hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- [3- (2, 4-difluoxofenoxi) propil] - 1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2 hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- [3- (4-metoxifenoxi) ropil] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2 idroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- [3- (5, 6, 7 , 8-tetrahidronaftalen- 2-iloxi) propil] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de 1- [3- (benzo [1, 3] dioxol-5 iloxi) propil] - (3R) -3- [ (2S) -2~ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de l-[3-(2 carbamoilfenoxi ) propil] - (3R) - [-(2S) -2ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2 hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- [3- (3-dimetilaminofenoxi) propil] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de l-[3-(4 acetilaminofenoxi) propil- (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2 hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- [3- ( 4-metoxicarbonilfenoxi ) propil] -l-azoniabiciclo [2.2.2] octano, txifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2 hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- [3- ( 4-nitrofenoxi ) ropil] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2 hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- [3- ( 4- idroximetilfenoxi ) propil] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, bromuro de (3R) -3- [ (2R) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2 tien-2-ilacetoxi] -1- ( 3-fenoxipropil ) -1-azoniabiciclo [2.2.2]octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2R) -2-ciclopentil-2 hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- (3-tien-2-ilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de ( 3R) -3- [ ( 2R) -2-ciclopentil-2 hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- (2-fenoxietil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2R) -2-ciclopentil-2 hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1-fenetil-l-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2R) -2-ciclopentil-2 hidrcxi-2-tien-2-ilacetcxi] -1- (3-fenilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2R) -2-ciclopentil-2 hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- ( 3-fenilalil ) -l-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2R) -2-ciclopentil-2 hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi ] -1- [3- ( 4-fluorofenoxi) ropil] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) ~2-ciclopentil-2 fur-2-il-2-hidroxiacetoxi] -1- (3-fenoxipropil) -l-azoniabiciclo [2.2.2]octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2 fur-2-il-2-hidroxiacetoxi] -1- (3-tien-2-ilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2 fur-2-íl-2-hidroxiacetoxi] -1-fenetil-l-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2 fur-2-il-2-hidroxiacetoxi] -1- (3-fenilpropil) -l-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2R) -2-ciclopentil-2 fur-2-il-2-hidroxiacetoxi] -1- (3-fenoxipropil) -l-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2R) -2-ciclopentil-2 fur-2-il-2-hidroxiacetoxi] -1- (3-tien-2-ilpropil ) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2R) -2-ciclopentil-2 fur-2-il-2-hidroxiacetoxi] -1-fenetil-l-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de ( 3R) -3- [ ( 2R) -2-ciclopentil-2 fur~2-il-2-hidroxiacetoxi] -1- (3-fenilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetáto de (3R) -3- [ (2R) -2-ciclohexil-2 hidroxi-2-fenilacetoxi] -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2]octano, trifluoroacetáto de (3R) -3- [ (2R) -2-ciclohexil-2 hidroxi-2-fenilacetoxi] -1- (3-tien-2-ilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetáto de (3R) -2- [ (2R) -2-ciclohexil-2 hidroxi-2-fenilacetoxi] -1-fenetil-l-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetáto de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclohexil-2 hidroxi-2-fenilacetoxi] -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetáto de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclohexil-2 hidroxi-2-fenilacetoxi] -1- ( 3-tien-2-ilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetáto de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclohexil-2 hidroxi-2-fenilacetoxi] -1-fenetil-l-azoniabiciclo [2.2.2] octano , trifluoroacetáto de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclohexil-2 fur-2-il-2-hidroxiacetoxi] -1- ( 3-fenoxipropil-l-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclohexil-2 fur-2-il-2-hidroxiacetoxi] -1- (3-tien-2-ilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclohexil-2 fur-2-il-2-hidroxiacetoxi] -1-fenetil-l-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclohexil-2 fur-2-il-2-hidroxiacetoxi] -1- (3-fenilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2R) -2-ciclohexil-2 fur-2-il-2-hidroxiacetoxi] -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2R) -2-cíclohexil-2 fur-2-il-2- idroxiacetoxi] -1- (3-tien-2-ilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2R) -2-ciclohexil-2 fur-2-il-2-hidroxiacetoxi] -1-fenetil-l-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de ( 3R) -3- [ ( 2R) -2-ciclohexil-2 fur-2-il-2-hidroxiacetoxi] -1- (3-fenilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2R) -2-ciclopentil-2 hidroxi-2-fenilacetoxi] -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato (3R) -3- [ (2R) -2-ciclopentil-2 hidroxi-2-fenilacetoxi] -1-fenetil-l-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2R) -2-ciclopentil-2 hidroxi-2-fenilacetoxi] -1- (3-fenilsulfanilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2 hidroxi-2-fenilacetoxi] -1- ( 3-fenoxipropil ) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2 hidroxi-2-fenilacetoxi] -1-fenetil-l-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2 hidroxi-2-fenilacetoxi] -1- (3-fenilsulfanilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclohexil-2 hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- ( 3-fenoxipropil ) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de . (3R) -3- [ (2S) -2-ciclohexil-2 hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1-fenetil-l-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de 1- [3- (3-cianofenoxi) ropil] (3R) -3- [ (2S) -2-ciclohexil-2-hidroxi-2-tien-2-.ilacetoxi] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2R) -2-ciclohexil-2 hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2R) -2-ciclohexil-2 hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1-fenetil-l-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de 1- [3- ( 3-cianofenoxi) ropil] (3R) -3- [ (2R) -2-ciclohexil-2-hidroxi-2-tien-2-il-acetoxi] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoro acetato de (3R) -3- (2-hidroxi-4-fenil-2 tien-2-ilbutanoiloxi) -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, bromuro de (3S) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2 tien-2-ilacetoxi] -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3S) -2- [ (2S) -2-ciclopentil-2 hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- ( 3-tien-2-ilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3S) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2 hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- (3-fenilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de 4- [ (2R) -2-ciclohexil-2-hidroxi 2-fenilacetoxi] -1- (3-tien-2-ilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de 4- [ (2R) -2-ciclohexil-2-hidroxi 2-fenilacetoxi] -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano .

( (*) : Configuración no asignada: pueden producirse tanto los isómeros (2R)- como (2S)~ de los compuestos) . La presente invención también provee procedimientos para preparar compuestos de fórmula (I) . Los derivados de amonio cuaternario de fórmula general (I) pueden prepararse mediante reacción de un agente alquilante de fórmula general (II) con compuestos de la fórmula general (III) - En las fórmulas (I), (II) y (III), R1, R2, R3, B, A, X", R4, R5, R6, n, m y p son tal como se definen anteriormente.

En la fórmula (II) , W representa cualquier grupo saliente adecuado, tal como un grupo X según lo definido anteriormente. En forma preferida, W representa un grupo X.

La reacción por alquilación puede llevarse a cabo mediante dos procedimientos experimentales diferentes, a) y b) que se describen anteriormente. En particular, el método b) provee un nuevo procedimiento experimental, utilizando metodologías de extracción de fase sólida, que permite la preparación paralela de diversos compuestos. Los métodos a) y b) se describen en la sección experimental. Si W representa un grupo distinto de X, la sal de amonio cuaternaria de fórmula (I) se produce a partir del producto del método (a) o (b) , realizando la reacción de intercambio de acuerdo a los métodos convencionales para reemplazar el anión W" con el anión X" deseado.

Los compuestos de fórmula general (II) que no son comercialmente disponibles han sido preparados mediante síntesis de acuerdo con los métodos convencionales. Por ejemplo, los compuestos en donde n=0 y A= -0-, -S- o -NR9-, en donde R9 es tal como se define anteriormente, fueron obtenidos por reacción del derivado aromático correspondiente o su sal de potasio con un agente alquilante de fórmula general Y(CH2)m-X, en donde X puede ser un halógeno e Y puede ser un halógeno o éster sulfonato. En otros ejemplos, los compuestos de fórmula general (II), en donde n > 1, se sintetizaron a partir del derivado de alcohol correspondiente de fórmula general (IV) mediante métodos conocidos.

(IV) en donde R1, R2, R3f n, m y A son tal como se definen anteriormente . Los compuestos de fórmula general (III) pueden prepararse mediante diferentes métodos. Estos procedimientos son ilustrados en los siguientes esquemas y son detallados en la sección experimental.

Método c) Los compuestos de fórmula general (III) pueden sintetizarse mediante transesterificación de un compuesto de fórmula (V) con un compuesto de fórmula (VI) .

(V!) en cuyas fórmula, R4, R5, R6 y p son tal como se definen anteriormente y L representa un grupo saliente. Por ejemplo, L puede ser un átomo de cloro, imidazol-l-ilo o -0R14, en donde R14 representa un grupo alquilo inferior recto o ramificado, sustituido o no sustituido o un grupo -COR15 en donde R15 representa -COCR4R5R6. En general L es -OR14, en donde R14 es metilo, etilo o propilo, o L es un grupo imidazol-l-ilo. Los intermediarios de fórmula (VI) pueden prepararse mediante métodos convencionales que se describen en la bibliografía, por ejemplo en el documento FR 2012964.

Método d) Los compuestos de fórmula (III) en donde R6 es un grupo hidroxi y p, R4 y R5 son tal como se describen anteriormente, pueden preparase también a partir de los ésteres de glioxalato de fórmula general (VII) mediante reacción con el reactivo correspondiente Grignard.

Los compuestos de fórmula general (VII) pueden prepararse mediante métodos convencionales que se describen en la bibliografía (WO 01/04118; O 92/04346) .

Método e) Los compuestos de fórmula (III) en donde R6 es un grupo -CH2OH, y p, R4 y R6 son tal como se describen anteriormente, pueden también ser preparados a partir del compuesto correspondiente de fórmula (III) , en donde R6 es un átomo de hidrógeno, mediante la reacción con formaldehído en condiciones básicas (Organic Syntheses Collective Volumes, VII, 271-274 (1990); WO 93/06098).

Tal como se describe en la parte experimental, los diastereómeros de los compuestos de fórmula (III) pueden separase mediante métodos convencionales, por ejemplo, mediante cromatografía de columna o cristalización. Los siguientes compuestos son compuestos de fórmula general (III) que no se han descrito anteriormente: Compuestos de fórmula en donde p, R4, R5 y R6 son tal como se definen anteriormente, en donde el sustituyente en el grupo azabiciclo está en posición 3 ó 4 y cuando se encuentra en posición 3, este carbono sustituido tiene una configuración de R o S enantioméricamente pura, con la condición que cuando R4 es un grupo 3-tienilo y R5 es un grupo ciclohexilo Rs no es un grupo hidroxi . El sustituyente en el grupo azabiciclo se encuentra preferiblemente en posición 3 y puede tener configuración R o S. El carbono sustituido por R4 , R5 y R6 pueden tener configuración R o S. El compuesto puede ser un isómero simple . Los ejemplos de nuevos compuestos de fórmula (III) incluyen : éster (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilo del ácido (2S) -2-ciclopentil-2-fur-2-il-2~hidroxiacético ( [a] 22D=+19.7° (c=l, CHCI3) ) r éster (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilo del ácido (2R) -2-ciclopentil-2-fur-2-il-2-hidroxiacético ( [a] 22D=-14.20 éster ( 3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilo del ácido (2S) -2-ciclohexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacético ([a]22D =+21.1° (c=l, CHCI3) ) , éster (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilo del ácido (2R) -2-ciclohexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacético ([a]22D = -23.5 (c=l, CHCI3) ) , éster 1-azabiciclo [2.2.2] oct-4-ilo del ácido (2R) -2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenilacético ([a]22D = -27.6° (c=l, CHCI3) ) .

En particular éster (3R) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-ilo del ácido (2S) -2-ciclopentil-2-fur-2-il-2-hidroxiacético ([a]22D= +19.7° (c=l, CHCI3) ) , éster (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilo .del ácido (2R) -2-ciclopentil-2-fur-2-il-2-hidroxiacético ([cx]22D= -14.2° (c=lr CHCI3) ) , éster (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilo del ácido (2S) -2-ciclohexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacético ([a]22D = +21.1° (c=l, CHC13)), éster (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilo del ácido (2R) -2-ciclohexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacético ([a]22D = -23.5° (c=l, CHCI3) ) .

Los compuestos de la fórmula (V) podrían ser: 4-hidroxi-l-azabiciclo [2.2.1] heptano, que se describe en el documento WO93/15080, 4-hidroxi-l-azabiciclo [2.2.2] octano, que se describe en Grob, C A y colaboradores, Helv. Chim. Acta (1958), 41, 1184-1190, (3R) -3-hidroxi-l-azabiciclo [2.2.2] octano o (3S)-3-hidroxi-l-azabiciclo [2.2.2] octano, que se describen en Ringdahl, R. Acta Pharm. Seuc. (1979), 16, 281-283 y comercialmente disponible por CU 'Chemie Uetikon GmbH. Los siguientes ejemplos intentan ilustrar, sin limitarse a ellos, los procedimientos experimentales que se han descrito anteriormente. Las estructuras de los compuestos preparados fueron confirmadas por 1H-RMN y EM. Los espectros de RMN fueron registrados utilizando un instrumento Varían 300 MHz y los cambios químicos se expresan como partes por millón (d) a partir de tetrametilsilano de referencia interna. La pureza de los mismos fue determinada por HPLC, utilizando cromatografía de fase inversa en un instrumento Waters, con la obtención de valores mayores al 95%. Los iones moleculares fueron obtenidos mediante espectrometría de masas de ionización por electroaspersión (electrospray) en un instrumento Hewlett Packard. Las rotaciones ópticas se obtuvieron utilizando un Polarímetro PERKIN-ELMER 241 MC.

Método -a-Ejemplo 13 Preparación de bromuro de (3R) -3- (2-hidroxi-2-tien-2-ilpent-4-enoiloxi) -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] actano . Se disolvieron 250 mg (0.81 mmol) de éster (3R)-1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilo del ácido 2-hidroxi-2-tien-2~ ilpent-4-enoico, intermediario 1-3, en 5 mi de acetonitrilo y 7.5 mi de cloroformo. A esta solución se agregó 0.63 mi (4.1 mmol) de fenoxipropilbromuro . Luego de agitar durante 48 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de N2, los solventes fueron evaporados. Se agregó éter y la mezcla fue agitada. El sólido obtenido fue filtrado y lavado varias veces con éter. El rendimiento fue de 0.3 g (71%) del compuesto de titulo como una mezcla de diastereómeros; mp: 157°C. 1H-RMN (DMSO-d6) : d 1.70-2.05 (m, 4H) , 2.05-2.35 (m, 3H) , 2.70-2.83 (m, 1H) , 2.90-3.02 (m, 1H) , 3.25-3.60 (m, 7H) , 3.82-3.97 (m, 1H) ; 3.97-4.10 (m, 2H) , 5.06-5.25(m, 3H) , 5.70-5.90 (m, 1H) , 6.50 (d, 1H, OH), 6.90-7.05 (m, 4H) , 7.10-7.20 (m, 1H) , 7.27-7.35 (m, 2H) , 7.45 (m, 1H) . EM: [M-Br]+:442.

Método -b-E emplo 35 Preparación de trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- [3- (naftalen-1-iloxi) propil] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . Se disolvieron 20 mg (0.06 mmols) de éster (3R)-1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilo del ácido (2S) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacético (intermediario l-15a) en 1 mi de DMSO. A la solución se agregó 66 mg (0.30 mmol) de cloruro de 3- (naftalen-l-iloxi ) ropilo . Luego de agitar durante toda la noche a temperatura ambiente, la mezcla fue purificada mediante extracción de fase sólida con un cartucho Mega Bond Elut de intercambio catiónico, previamente acondicionado a pH = 7.5 con 0.1 M Na¾P04 amortiguador. La mezcla de reacción fue aplicada al cartucho y lavada primero con 2 mi de DMSO y luego tres veces con 5 mi de CH3CN, enjuagando todos los materiales de inicio. El derivado de amonio fue eluido con 5 mi de una solución TFA 0.03 M en CH3CN:CHC13 (2:1). Esta solución fue neutralizada con 300 mg de poli (4-vinilpiridina) , se filtró y se evaporó hasta secarse. El rendimiento fue de 10 mg (26%) del compuesto de titulo. """H-RMN (DMS0-d6) : d 1.30-1.65 (m, 8H) , 1.80-2.10 (m, 4H) , 2.20-2.37 (m, 3H) , 2.75-2.92 (m, 1H) , 3.20-3.65 (m, 7H) , 3.90-4.05 (m, 1H) , 4.15-4.30 (m, 2H) , 5.15-5.22 (m, 1H) , 6.24 (s, 1H, OH), 6.95-7.05 (m, 2H) , 7.15-7.20 (m, 1H) , 7.40-7.60 (m, 5H) , 7.85-7.95 (m, 1H) , 8.20-8.25 (m, 1H) . EM: [M-CF3C00]+: 520 Las configuraciones espaciales de los compuestos de fórmula general (III) han sido deducidas a partir de las configuraciones de sus ácidos correspondientes. Estas fueron determinadas tanto comparando los valores de [a] obtenidos con los valores descritos en la bibliografía o aplicando la técnica de Dicroismo Circular (DC) . Debido a que la curva de DC del ácido (2S)-2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenilacético es conocida (A. Tambuté y A. Collet, Bulletin de la Société Chimique de Fraace, 1984. No. 1-2, páginas 1177 a 1182) y todos los ácidos evaluados son estructuralmente muy similares al ácido (2S)-2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenilacético, puede suponerse que las posiciones relativas de los sustituyentes arilo, cicloalquilo, carboxilo e hidroxilo pueden identificarse mediante la comparación de sus respectivos valores ?e. Las configuraciones resultantes han sido expresadas como R o S de acuerdo con el sistema Cahri-lngot-Prelog (ver Tabla 1) . Las curvas de espectros de DC se registraron con un espectrofotómetro Jasco-720 (Software J-700) a partir de soluciones de 0.43 mm MeOH de las muestras en células de 1 mm a 25°C.

TABLA 1 Método —c- Los derivados de éster de metilo de fórmula general (VI) fueron preparados mediante métodos convencionales que se describen en la bibliografía o siguiendo los procedimientos descritos en los ejemplos: Intermediarios 1-9, 1-10, 1-11, 1-12, 1-13.

Intermediario 1-1 Preparación de éster (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilo del ácido 2-hidroxi-2-tien-2-ilheptanoico . 2.7 g de éster metilo del ácido 2-hidroxi-2-tien-2-ilheptanoico (intermediario 1-9) (0.011 mol) se disolvieron en 70 mi de tolueno. A esta solución se agregó 1.63 g (0.0128 mol) de ( 3R) -3-hidroxi-l-azabiciclo [2.2.2] octano y 0.18 g (0.0045 mol) de HNa (60% dispersión en aceite mineral) . La mezcla fue sometida a reflujo con remoción continua de destilado con reemplazo con tolueno fresco cuando fuera necesario durante 1 hora. La mezcla enfriada fue extraida con ácido HC1 1N, la capa acuosa fue lavada con éter, basificada con K2CO3 y extraida con CHC13. La capa orgánica fue lavada con agua, secada en MgSO^ y evaporada. El rendimiento fue 2.85 g (76%) del producto de titulo como una mezcla de diastereómeros, estructura confirmada por 1H-RMN. 1H-RMN (CDCI3) : d 0.80-0.95 (m, 3H) , 1.20-1.40 (m, 6H) , 1.40-1.90 (m, 4H) , 1.95-2.25 (m, 3H) , 2.50-295 (m, 5H) , 3.10-3.30 (m, 1H) , 4.4 (bs, 1H, OH) , 4.82-4.94 (m, 1H) , 6.94-7.02 (m, 1H), 7.06-7.14 (m, 1H) , 7.20-7.26 (m, 1H) . EM: [M+l]+: 338. (Compuesto también preparado siguiendo el método d) .

Intermediario 1-2 Preparación de éster (3 ) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilo de ácido 2 , 3-difenilpropiónico . Preparado utilizando el mismo método que para intermediario 1-1, pero a partir de éster metilo del ácido 2.3-difenilpropiónico. El rendimiento fue 1.71 g (61.5%) del producto de titulo como una mezcla de diastereómeros . XH-RMN (DMSO) : d 1.05-1.20 (m, 1H) , 1.30-1.60 (m, 3H) , 1.65-1.75 (m, 1H) , 2.10-2.20 (m, 1H) , 2.30-2.70 (m, 4H) , 2.85-3.10 (m, 2H) , 3.20-3.40 (m, 1H) , 3.95-4.10 (m, 1H) , 4.50-4.65 (m, 1H) , 7.10-7.45 (m, 10H) . EM: [M+l]÷: 336 (puede prepararse éster metilo del ácido 2,3-difenilpropiónico a partir del ácido 2 , 3-difenilpropiónico, comercialmente disponible) .

Intermediario -3 Preparación de éster (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilo del ácido 2-hidroxi-2-tien-2-ilpent-4-enoico . Preparado utilizando el mismo método que para el intermediario 1-1, pero a partir de éster de metilo del ácido 2-hidroxi-2-tien-2-ilpent-4-enoico (intermediario 1-10) . El rendimiento fue 1.76 g (63.1%) del producto del titulo como una mezcla de diastereómeros . 1H-RMN (CDC13) : d 1.25-1.80 (m, 4H) , 1.80-2.10 (m, 1H) , 2.50-3.05 (m, 7H), 3.10-3.25 (m, 2H) , 4.55 (bs, 1H, OH), 4.75-4.95 (m, 1H) , 5.10-5.30 (m, 2H) , 5.70-5.95 (m, 1H) , 6.95-7.05 (m, 1H), 7.10-7.20 (m, 1H) , 7.20-7.30 (m, 1H) . E : [M+l]+: 308 (Compuesto también preparado siguiendo el método d) .

Intermediario 1-4 Preparación de éster (3 ) -1-azabiciclo | 2.2.2] oct-3-ilo del ácido 2-ciclo exil-2-fur-2-il-2-hidroxiacético . Preparado utilizando el mismo método que para el intermediario 1-1, pero a partir de 13.73 g (0.057 mol) de éster de metilo del ácido 2-ciclohexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacético (intermediario 1-11) disuelto en 350 mi de tolueno, 8.6 g (0.067 mol) de ( 3R) -3-hidroxi-l-azabiciclo [2.2.2] octano y 1.37 g (0.0342 mol) de HNa (60% de dispersión en aceite mineral). El aceite obtenido (10.33 g) fue purificado por cromatografía en gel de sílice eluyendo con cloroformo/metanol/amoníaco 97:3:0.3. Las fracciones adecuadas fueron combinadas y evaporadas para obtener los dos diastereómeros: I-4a y I-4b.

Intermediario I-4a éster (3R) -l-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilo del ácido (2S) -2-ciclobexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacético . 1.59 g de un aceite correspondiente al primer diastereómero eluido se trituró con una mezcla de éter de etilo/éter de isopropilo 1:1, para dar 0.82 g (8.6% en base a isómero simple) de un sólido cuya estructura fue confirmada por 1H-RMN como un diastereómero puro . [ ]22D = + 21.1° (c=l, CHC13) . 1H-RMN (CDCI3) : d 1.10 -1.45 (m, 8H) , 1.45-1.60 (m, 2H) , 1.60-1.85 (m, 4H) , 1.94-2.02 (m, 1H) , 2.26-2.38 (m, 1H) , 2.70-2.92 (m, 5H) , 3.20-3.28 (m, 1H) , 3.78 (bs, 1H, OH), 4.90 (m, 1H) , 6.30-6.40 (m, 2H) , 7.40 (m, 1H) . EM: [M+l]+: 334. El intermediario I-4a fue hidrolizado (EtH/NaOH 2N, 2h, ta 1 , 60°C) para producir ácido (+) -2-ciclohexil-2-fur-2-il-hidroxiacético: [OÍ]22d = +40.9° (c=l, EtOH) . Configuración S fue asignada (Ver Tabla 1) .

Intermediario I-4b Éster (3R) -l-azabiciclo [2.2.2 ]oct-3-ilo del ácido (2R) -2-ciclohexil-2-fur-2-ilo-2-hidroxiacé ico . 1.12 g de un aceite correspondiente al segundo diastereómero eluido se trituró con una mezcla de éter de etilo/éter isopropilo 1:1, para dar 0.57 g (6% en base al isómero simple) de un sólido cuya estructura fue confirmada por 1H-RMN como un diastereómero puro. [ ]22D = -23.5° (c= 1, CHC13) . XH-RMN (CDCI3) : d 1.10-1.50 (m, 8H) , 1.50-1.90 (m, 6H) , 2.04-2.12 (m, 1H) , 2.24-2.36 (m, 1H) , 2.46-2.58 (m, 1H) , 2.68-2.94 (m, 4H) , 3.12-3.22 (m, 1H) , 3.77 (bs, 1H, OH) 4.90 (m, 1H) , 6.40 (m, 2H) , 7.42 (m, 1H) . EM: [M+l]+: 334. Intermediario I-4b fue hidrolizado (EtOH/NaOH 2N, 2h ta, 1H 60°C), para producir ácido (-) -2-ciclohexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacético: [ ]22D =-39.7° (c=l, EtOH) . La configuración R fue asignada (Ver Tabla 1) .

Intermediario 1-5 Preparación de éster (3R) -l-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il del ácido 2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacético . Preparado utilizando el mismo método que para el intermediario 1-1, pero a partir de 13.5 g (0.0576 mol) de éster metilo del ácido 2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacético (comercialmente disponible) disuelto en 350 mi de tolueno, 8.0 g (0.063 mol) de ( 3R) -3-hidroxi-l-azabiciclo [2.2.2] octano y 0.91 g (0.023 mol) de HNa (60% dispersión de aceite mineral). El rendimiento fue de 13.1 g (69%) del producto de titulo como un aceite mezcla de diastereómeros, estructura confirmada por 1H-RMN. Los dos diastereómeros I-5a y I-5b fueron separados luego de varias cristalizaciones.

Intermediario I-5a Ester de (3R) -1-azabiciclo | 2.2.2] oct-3-ilo del ácido (2R) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacético . Los diversos tratamientos de la mezcla de aceite de diastereómeros con diferentes mezclas de éter dietilo/hexano y éter diisopropilo/hexano (enfriamiento a -60 °C) produjeron 4.3 g de un sólido blanco identificado por 1H-RMN como un diastereómero I-5a enriquecido. El sólido fue recristalizado dos veces a partir de éter dietílo/hexano (enfriamiento a 0°C) para producir 2 g (21%) de diastereómero puro. [a]22D = -10.8° (c=l, CHC13) ½-RMN (CDC13) : d 1.25-1.80 (m, 11H) , 1.80-1.95 (m, 1H) , 2.05-2.15 (m, 1H) , 2.40-2.50 (m, 1H) , 2.62-3.05 (m, 5H) , 3.05-3.18 (m, 1H) , 3.80 (s, 1H, OH), 4.85-4.90 (m, 1H) , 7.22-7.42 (m, 3H) , 7.60-7.75 (m, 2H) . El intermediario I-5a fue hidrolizado (EtOH/NaOH 2N, 2h ta y 2h a 60°C) para dar ácido (-) -2-ciclopentilo-2-hidroxi-2-fenilacético como un enantiómero puro. [a)22D = -1.52° (c=3, MeOH) . Este valor fue asignado a la configuración R obtenida de la bibliografía (M. Mitsuya y colaboradores; Bioorg. Med. Chem (1999), 7, 2555-2567), el enantiómero R ha sido descrito con [ ] 0D = -1.9° (c=3, MeOH) (Ver Tabla 1) .

Intermediario I-5b Ester (3R) -1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-ilo del ácido (2S) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacético . Los licores madre a partir del primer sólido I-5a se evaporaron y se trataron con ácido maleico en isopropanol/éter dietilo. Luego de enfriar a 0-5°C, 7.0 g de un sólido blanco se obtuvo y se identificó """H-RMN como la sal de maleato de una mezcla enriquecida con el segundo diastereómero I-5b. Luego de tres cristalizaciones se obtuvo este producto a partir de 'éter acetonitrilo/dietilo (1:2.2), 2.4 g (18.7%, en base a la base libre) de la sal de maleato enriquecida con el segundo diastereómero I-5b (en una proporción 88:12 según se determina por H-RMN) . Esta sal de maleato enriquecida con el segundo diastereómero I-5b (88:12) se trató con CHCI3 y K2C03 en solución para obtener la base libre. I-5b (base libre) : [a]22D = +19.5° (c=l, CHCI3) XH-RMN (CDCI3) : d 1.20-1.80 (m, 12H) , 1.85-2.0 (m, 1H) , 2.60- 3.05 (m, 6H), 3.20-3.25 (m, 1H) , 3.80 (s, 1H, OH), 4.75-4.82 (m, 1H) , 7.20-7.45 (m, 3H) , 7.55-7.75' (m, 2H) . Las señales correspondientes al diastereómero I-5a (12%) se observaron a 2.05-2.15, 2.40-2.50, 3.05-3.18, 4.85-4.90 ppm. La configuración S fue asignada en vista de los resultados obtenidos para el intermediario I-5a (Ver Tabla 1) .

Intermediario 1-6 Preparación de éster (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilo del ácido 2-ciclohexil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacético . Se preparó utilizando el mismo método que para el intermediario 1-1, pero a partir de 16.2g (0.064 mol) de éster metilo del ácido 2-ciclohexil-2-hidroxi~2-tien-2-ilacético (intermediario 1-12), disuelto en 400 mi de tolueno 9.5 g de (0.074 mol) de ( 3R) -3-hidroxi-l-azabiciclo[2.2.2]octano y 1.51 g (0.038 mol) de HNa (60% dispersión en aceite mineral). El aceite obtenido (10.97 g) fue purificado por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol/amoniaco 95:5:0.5, para obtener 8.97 g de un producto puro como una mezcla de diastereómeros, estructura confirmada por 1H-RMN. Tres cristalizaciones de esta mezcla a partir de éter de etilo produjeron 1.68 g (15.2% de un diastereómero puro (intermediario I-6a) . Los licores madre de las cristalizaciones fueron enriquecidos con el otro diastereómero (intermediario I-6b) .

Intermediario I-6a éster (3R) -1-azabiciclo [2.2.2 |oct-3-ilo del ácido (2S)-2-ciclo exil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacé ico . [a]22D = -16.5° (c=l, CHC13) . ¦"¦H-RMN (CDCI3) : d 1.05-1.85 (m, 13H) , 1.85-2.0 (m, 1H) , 2.0-2.16 (m, 2H), 2.58-2.68 (m, 1H) , 2.70-3.0 (m, 4H) , 3.14-3.24 (m, 1H) , 4.0 [3, 1H, OH), 4.90-5.0 (m, 1H) , 6.95-7.05 (m, 1H), 7.10-7.15 (m, 1H) , 7.20-7.30 (m, 1H) . EM: [M+l]+: 350. El intermediario I-6a fue hidrolizado (EtOH/NaOH 2N, 2h ta, 1 h 60 °C) para producir ácido (-) -2-ciclohexil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacético: [a]22D = -15.1° (c=l, EtOH) . Se asignó la configuración S (Ver Tabla 1) .

Intermediario I-6b Ester (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 (R) -ilo del ácido (2R) -2-ciclohexil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacético . 1H-RMN (CDC13) : d 1.05-2.0 (m, 14H) , 2.0-2.20 (m, 2H) , 2.65-3.02 (m, 5H), 3.24-3.36 (m, 1H) , 4.0 (s, 1H, OH), 4.80-4.90 (m, 1H) , 6.95-7.05 (m, 1H) , 7.10-7.20 (m, 1H) , 7.20-7.30 (m, 1H) . Las señales correspondientes al intermediario I-6a (aproximadamente 25%) se observaron a 2.58-2.68, 3.14-3.24 y 4.90-5.0 ppm. EM: [M+l] +: 350. La configuración R fue asignada en vista de los resultados obtenidos con intermediario I-6a. (Ver Tabla 1) .

Intermediario 1-7 Ester (3S) -1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-ilo del ácido (2S)-2-ciclopentil-2 -hidroxi-2-tien-2-ilacético .

Se disolvió 510 mg (0.00225 mol) de ácido (2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacético (obtenido por hidrólisis del intermediario I-15a) en 7 mi de DMF. Esta solución fue agitada a temperatura ambiente y 638 mg (0.00393 mol) de 1, 1-carbonildiimidazol se agregaron en varias porciones. Luego de 4.5 h la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y 315 mg (0.00248 mol) de ( 3S) -3-hidroxi-l-azabiciclo [2.2.2] octano y 83 mg (0.0021 mol) de HNa (60% dispersión en aceite mineral) se agregaron a la misma. Luego de agitar 112 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue tratada con agua y extraída tres veces con éter dietilo. Las capas orgánicas fueron combinadas, lavadas con salmuera y secadas en sulfato de magnesio anhídrido. El solvente fue evaporado y el residuo fue purificado por cromatografía de columna de gel de sílice (eluente CHCl3/MeOH 15:1) para obtener 360 mg (47.6 %) del producto de título como un aceite, estructura confirmada por 1H-RMN. [a]22D = -18.16° (c=l, CHCI3) 1H-RMN (CDC13) : d (descripción igual al intermediario I-15b) EM[M+l] + :336.

Intermediario 1-8 Ester 1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilo del ácido (2R) -2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenilacé ico . Preparado utilizando el mismo método que para el intermediario 1-7, pero a partir de una solución de 660 mg (0.00282 mol) de ácido ( 2R) -2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenilacético (obtenido por hidrólisis del intermediario I-16a) en 9 mi de DMF, 548 mg (0.00338 mol) de 1,1'-carbonildiimidazol, 394 mg (0.0031 mmol) de 4-hidroxi-l-azabiciclo [2.2.2] octano y 104 mg (0.00259 mol) de HNa (60% de dispersión en aceite mineral) . Luego de 44 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue tratada con agua y extraída tres veces con éter dietilo. Las capas orgánicas fueron combinadas, lavadas con salmuera y secadas en sulfato de magnesio anhídrido. El solvente fue evaporado y el residuo fue purificado por cromatografía de columna de gel de sílice, eluyendo con CHC13 a CHCl3/MeOH 15:1. El rendimiento fue 300 mg (31%) del producto de título. [c¿]22D = -27.6° (c=l, CHCI3) ¦"¦H-RMN (CDCI3) : d 1.0-1.55 (m, 7H) , 1.55-1.75 (m, 2H) , 1.75-1.85 (m, 1H) , 1.85-2.05 (m, 6H) , 2.10-2.22 (m, 1H) , 2.90-3.10 (m, 6H) , 3.60-3.80 (bs, 1H, OH), 7.20-7.40 (m, 3H) , 7.57-7.67 (m, 2H) . EM: [M+l]+: 344.

Intermediario 1-9 Preparación de éster metilo del ácido 2-hidroxi-2-tien-2-ilheptanoico .

Se agregó 50 mi de una solución de éter de 0.0338 mol de bromuro de pentilmagnesio preparada a partir de 5.1 g de 1-bromopentano (0.0338 mol) y 0.372 mmols de magnesio, a una solución de 5 g de éster de metilo del ácido 2-oxo-2-tien-2-ilacético disuelto en 40 mi de una solución de éter /THF (50:50), a -70°C en una atmósfera de N2- La mezcla fue agitada a esta temperatura durante 10 minutos, y luego se calentó a temperatura ambiente. Luego de 16 horas, la mezcla de reacción fue tratada con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas fueron combinadas, lavadas con agua y secadas en MgS04. Luego de la eliminación del solvente, el aceite obtenido fue purificado por cromatografía de columna (gel de sílice) utilizando mezclas de hexano/AcOEt (25:1 a 15:1) como eluente. El rendimiento fue 2.7 g (38%) de un producto puro, cuya estructura fue confirmada por ^-RMN. 1H-RMN (CDCI3) : d 0.80-1.0 (m, 3H) , 1.10-1.45 (m, 6H) , 1.90-2.30 (ra, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 4.05 (s, 1H, OH), 7.0 (m, 1H) , 7.10 (m, 1H) , 7.30 (m, 1H) . (se preparó éster de metilo del ácido 2-oxo-2-tien-2-ilacético a partir del ácido 2-oxo-2-tien-2-ilacético comercialmente disponible mediante un método convencional) .

Intermediario 1-10 Preparación de éster de metilo del ácido 2-hidroxi-2-tien-2-ilpent-4-enoico . Preparado utilizando el mismo método que para el intermediario 1-9. El rendimiento fue 1.92 g, 45.3 %. 1H-RMN (CDC13) : d 2.75-3.0 (m, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 4.0 (s, 1H, OH), 5.10-5.30 (m, 2H) , 5.70-5.90 (m, 1H) , 6.95-7.05 (m, 1H) , 7.10-7.20 (m 1H) , 7.25-7.35 (m, 1H) . EM: [M]+ = 212.

Intermediario 1-11 Preparación de éster de metilo de ácido 2-ciclohexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacético . Preparado utilizando el mismo método que para el intermediario 1-9, pero a partir de 73 mi (0.146 mol) de una solución de cloruro de ciclohexilmagnesio 2 en éter dietilo y 22.51 g (0.146 mol) de éster metilo del ácido 2-fur-2-il-2-oxoacético (disuelto en 330 mi de THF) . El aceite obtenido fue purificado por cromatografía de columna (gel de sílice) utilizando una mezcla de hexano/AcOEt 9:1 como eluente. Luego de la remoción del solvente se obtuvo 13.73 g (39%) de un producto puro cuya estructura fue confirmada por EM y ??-RMN. 1H-RMN (CDCI3) : d 1.05-1.75 (m, 6H) , 1.75-1.95 (m, 4H) , 2.20-2.40 (m, 1H), 3.80 (s, 3H) , 3.95 (s, 1H, OH), 6.30-6.50 (m, 2H) , 7.35-7.45 (m, 1?) . EM: [M+]+: 238. (Se preparó éster metilo del ácido 2-f r-2-il-2-oxoacético a partir del ácido 2-fur-2-il~2-oxoacético disponible comercialmente mediante un método convencional) .

Intermediario 1-12 Preparación de éster metilo del ácido 2-ciclohexil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacético . Se agregó 98.6 mi (0.197 mol) de una solución 2M de cloruro de ciclohexilmagnesio en éter dietilo a una solución de 27.97 g (0.164 mol) de éster metilo del ácido 2-oxo-2-tien-2-ilacético disuelto en 370 mi de THF, a -78 °C en atmósfera N2. La mezcla fue agitada a esta temperatura durante 10 minutos y luego se calentó a temperatura ambiente. Luego de 1 h, la mezcla de reacción fue calentada con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas fueron combinadas, lavadas con agua, y secadas en MgS04. Luego de remoción de solvente, el aceite obtenido fue purificado por cromatografía de columna (gel de sílice) utilizando hexano/AcOEt 90:10 como eluente. El rendimiento fue 16.2 g (39.5%) de un producto puro, cuya estructura fue confirmada por 1H-RMN. 1H-RMN (CDCI3) : d 1.0-1.55 (m, 6H) , 1.55-1.90 (m, 4H) , 2.0-2.20 (m, 1H) , 3.80 (s, 3H) , 4.0 (s, 1H, OH) , 7.0 (m, 1H) , 7.10 (m, 1H) , 7.20-7.30 (m, 1H) . EM: [M÷] : 254. (intermediario 1-12 se describe en E. Atkinson y otros, J. Med. Chem (1977), Vol. 20 No. 12, 1612-1617) Intermediario 1-13 Preparación de éster metilo del ácido 2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacético . Preparado como en el Ejemplo 1-12. El rendimiento fue 3.83 g (37%) . XH-R N (CDC13) : d 1.35-1.75 (m, 8H) , 2.70-2.90 (m, 1H) , 3.80 (s, 3H) , 4.02 (s, 1H, OH), 6.95-7.05 (m, 1H) , 7.10-7.20 (m, 1H) , 7.20-7.25 (ra, 1H) . (intermediario 1-13 se describe en E. Atkinson y otros, J. Med. Chem., (1977), Vol 20, No. 12, 1612-1617).

Método -d-Intermediario 1-14 Preparación de éster (3R) -l-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilo del ácido 2-ciclopentil-2-£ur-2-il-2-hidroxiacético . Se agregó cloruro de ciclopentilmagnesio, 0.472 mmol (23.6 mi de una solución de 2M en éter) a una solución de 9.4 g (0.0377 mol) de éster (3R) -l-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il del ácido 2-fur-2-il-2-oxoacético disuelto en 125 mi de THF, a -70 °C bajo atmósfera de N2. La mezcla fue agitada a esta temperatura durante 10 minutos y luego se calentó a temperatura ambiente. Luego de 16 horas, la mezcla de reacción fue tratada con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas fueron combinadas, lavadas con agua y secadas en Mg04. Luego de la remoción del solvente, el aceite obtenido (7.5 g) fue purificado por cromatografía en gel de sílice eluyendo con cloroformo/metanol/amoniaco 95:5:0.5. Las fracciones adecuadas fueron combinadas y evaporadas para obtener los dos diastereómeros : I-14a, I-14b.

Intermediario I-14a Ester (3R) -1-azabiciclo [2.2.2 I oct-3-ilo del ácido (2S) -2-ciclopentil-2-fur-2-il-2- idroxiacético . 1.55 g de un aceite correspondiente al primer diastereómero eluido fue triturado con una mezcla de éter isopropilo/éter petróleo 1:1, para dar 0.24 g (4% en base al isómero simple) de un sólido, cuya estructura fue confirmada por -""H-RM como un diastereómero puro; p.f. = 109.6-110 6°C. [a]22D = +19,7° (c=l, CHC13) 1H-RMN (CDCI3) : d 1.22-1.37 (m, 1H) , 1.40-1.80 (m, 11H) , 1.97 (m, 1H) , 2.74-2.96 (m, 6H) , 3.19-3.30 (m, 1H) , 3.80 (bs, 1H, OH), 4.85-4.89 (m, 1H) , 6.34-6.37 (ra, 2H) , 7.35 (m, 1H) . EM: [M+l]+= 320.

El intermediario I-14a fue hidrolizado (EtOH/NaOH 2N, 2 h ta) para dar ácido (+) -2-ciclopentil-2-fur-2-il-2-hidroxiacético: [OÍ]22d = +31.95° (c=l, EtOH) . Se asignó la configuración S (Ver Tabla 1) .

Intermediario I-14b Ester (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilo del ácido (2R) -2-ciclopentil-2-fur-2-il-2-hidroxiacético . 1.10 g de un sólido correspondiente al segundo diastereómero eluido fue triturado con una mezcla de éter isopropilo/éter petróleo 1:1 para dar 0.42 g (7% en base al isómero simple) de un sólido cuya estructura fue confirmada por 1H-RMN como un diastereómero puro, p.f. = 119.9-122.1°C. [OÍ] 22D = -14.2° (c=l, CHC13) ¦""H-RM (CDCI3) : d 1.40-1.90 (m, 12H) , 2.07 (m, 1H) , 2.49-2.56 (mr 1H) , 2.67-2.86 (m, 5H) , 3.12-3.24 (m, 1H) , 3.80 (bsf 1H, OH), 4.87-4.91 (m, 1H) , 6.35-6.39 (m, 2H) , 7.38 (m, 1H) . EM: [M+l] + = 320 Intermediario I-14b fue hidrolizado (EtOH/NaOH 2N, 2h ta) para dar ácido (-) -2-ciclopentil-2-fur-2-il-2-hidroxiacético; [a]22D = -32.10° (c=l, EtOH). Se signó la configuración R (Ver Tabla 1) . (Puede prepararse éster (3R)-1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilo del ácido (2-fur-2-il-2-oxoacético puede prepararse como se describen en WO 01/04118) .

Intermediario 1-15 Preparación de éster (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilo del ácido 2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacético. Preparado utilizando el mismo método que para el intermediario 1-14, pero a partir de 20.8 g (0.0784 mol) de éster (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilo del ácido 2-oxo-2-tien-2-ilacético y cloruro de ciclopentilmagnesio, 0.08 mol (40 mi de solución 2M en éter). El aceite obtenido (15.64 g) fue purificado por cromatografía en gel de sílice con elución con cloroformo/metanol/amoniaco 97:3:0.5 para obtener 8.38 g (32%) de un producto puro, mezcla de diastereómeros : I-15a y I-15b. Estructura confirmada por """H-RMN.

Intermediario I-15a Éster (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilo del ácido (2S) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacético . La mezcla de aceite de diastereómeros fue tratada con éter isopropilo para obtener un sólido que fue tratado nuevamente con éter isopropilo para producir 2.2 g de un diastereómero puro (intermediario I-15a, 16.7% en base a un isómero simple) . [a]22D = -5.75° (c=l, CHCI3) ; pf : 152-157 °C . 1H-RMN (CDCI3) : d 1.40-1.80 (m, 11H) , 1.80-2.0 (m, 1H) , 2.10 (m, 1H) , 2.52-2.65 (m, 1H) , 2.70-2.95 (m, 5H) , 3.10-3.22 (m, 1H) , 4.07 (s, lHf OH) , 4.85-4.95 (m, 1H) , 6.95-7.05 (m, 1H) , 7.10-7.20 (m, 1H) , 7.20-7.27 (m, 1H) . EM: [M+l]+: 336 El intermediario I-15a fue hidrolizado (EtOH/NaOH 2N, 2 h ta y 2 h a 60 °C) para dar ácido (-) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacético: [a] 22D =-6.440 (c=l, EtOH) . Se asignó la configuración S. (Ver Tabla 1).

Intermediario I-15b Ester (3R) -1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-ilo del ácido (2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacético . Los licores madre de la primera cristalización del itermediario I-15a fueron evaporados y el aceite obtenido fue tratado con éter isopropilo para dar un sólido que fue tratado nuevamente con éter isopropilo para producir 1.47 g del segundo diastereómero intermediario I-15b (11.2% en base al isómero simple) . [a]22D = +22.49° (c=l, CHC13) ; pf: 99-102°C 1H-RMN (CDCI3) : d 1.25-1.85 (m, 12H) , 2.0 (m, 1H) , 2.55-2.95 (m, 6H) , 3.22-2.24 (m, 1H) , 4.05 (s, 1H, OH), 4.80-4.92 (m, 1H) , 6.90-7.0 (m, 1H) , 7.10-7.16 (m, 1H) , 7.20-7.27 (m, 1H) .

EM: [M+l]+ = 336 El intermediario I-15b fue hidrolizado (EtOH/NaOH 2N, 2h ta y 2 h a 60°C) para dar ácido (+) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacético: [a]22D = +6.63 0 (c= 1, EtOH) . Se asignó la configuración R (ver Tabla 1) . (Los Intermediarios 1-15 a y I-15b fueron también preparados siguiendo el método c) . (éster (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il del ácido (2-oxo-2-tien-2-ilacético puede prepararse según se describe en la publicación WO 01/04118).

Intermediario 1-16 Preparación de éster (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilo del ácido 2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenilacético . Se agregó cloruro de ciclo exilmagnesio 0.127 mol (63.6 mi de una solución 2M en éter), a una solución de 28.7 g (0.111 mol) de éster ( 3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilo del ácido 2-oxo-2-fenilacético disuelto en 350 mi de THF, a -70°C bajo una atmósfera de ]¾. La mezcla fue agitada a esta temperatura durante 10 minutos, y luego se calentó a temperatura ambiente. Luego de 1 h, la mezcla de reacción fue tratada con una solución saturada de cloruro de amonio y extraída dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas fueron combinadas, lavadas con agua, y secadas en MgS0 . Luego de la remoción del solvente, el aceite obtenido (27.0 g) fue purificado por cromatografía en gel de sílice eluyendo con cloroformo/metanol 10:1. El rendimiento fue de 18.7 g (49.2%) de un producto puro, mezcla de diastereómeros : I-16a y I-16b.

Intermediario I-16a Ester (3R) -1-azabiciclo [2 -2-2 ] oct-3-ilo del ácido (2R) -2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenilacé ico . 16 g de la mezcla de aceite de diastereómeros se disolvieron en isopropanol y se trataron con 5.4 g de ácido fumárico. Luego de enfriar a 0-5 °C, se obtuvieron 8 g de sal fumarato del primer diastereómero (intermediario I-16a) . Sal fumarato: EM: [M(base libre) +1]+ = 344. Los 8 g de esta sal fueron recristalizados a partir de isopropanol para obtener 5 g de un producto más puro. Esta sal fue tratada con solución de CHC13 y K2CO3 para obtener el intermediario I-16a de base libre. I-16a (base libre) : [a]22D = -14.9° (c=l, CHCI3) - """H-RMN (CDCI3) : d 1.0-1.95 (m, 14H) , 2.04-2.12 (m, 1H) , 2.16-2.32 (m, 1H) , 2.38-2.50 (m, 1H) , 2.64-2.95 (m, 4H) , 3.04-3.16 (m, 1H) , 3.70-3.85 (a, 1H, OH), 4.85-4.90 (m, 1H) , 7.25-7.40 (m, 3H) , 7.60-7.70 (m, 2H) . Intermediario I-16a (base libre) fue hidrolizado (EtOH/NaOH 2N, 7 h a 60°C) para dar ácido (-) -2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenilacético como un enantiómero puro [a]22D = -23.6° (c=1.4 EtOH) . Este valor fue asignado a la configuración R proporcionada en la bibliografía (A. Tambuté, A. Collet, Bulletin de la Société Chimique de France, 1984, No. 1-2, páginas 11-77 a 11-82), donde el ácido (2S)-2-ciclohexil-2-hidroxi-2~fenilacético ha sido descrito con [a]24D = +25.2° (?=1.4, EtOH) (Ver Tabla 1).

Intermediario I-16b Ester (3R) -1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-ilo del ácido (2S) -2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenilacético . Los licores madre de la sal fumarato del intermediario l-16a se evaporaron y el residuo se disolvió en agua. La solución obtenida fue lavada con éter, basificada con K2CO3 y extraída con CHCI3. La capa orgánica fue secada en MgS04 y el solvente fue evaporado. El aceite obtenido (7.5 g) fue disuelto en 50 mi de isopropanol y tratado con EtOH/HCl (g) . Luego de la adición de 75 mi de éter de etilo, se obtuvieron 3.1 g de la sal clorhidrato del segundo diastereómero, intermediario I-16b. Sal clorhidrato: EM [M(base libre) +1]+ =344. La sal clorhidrato fue tratada con solución de CHC13 y K2CO3 para obtener el intermediario I-16b de base libre. I-16b (base libre) : [a]22D = -+25.3° (c=l, CHCI3) - ¦""H-RMN (CDCI3) : d 1.0-1.78 (m, 13H) , 1.78 -1.90 (m, 1H) , 1.92-2.0 (m, 1H) , 2.20-2.34 (m, 1H) , 2.66-2.96 (m, 5H) , 3.20-3.32 (m, 1H), 3.70-3.85 (s, 1H, OH) , 4.75-4.85 (m, 1H) , 7.25-7.40 (m, 3H) , 7.60-7.70 (m, 2H) . El intermediario I-16b (base libre) fue hidrolizado (EtOH/NaOH 2N, 60 °C, 8 h) para dar ácido (+) -2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenilacético como un enantiómero puro [ ]22D = +23.1° (c=1.4, EtOH) . Este valor fue asignado a la configuración S de acuerdo con los resultados obtenidos con el intermediario I-16a (Ver Tabla 1) . (Puede prepararse éster (3R)-1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilo del ácido (2-oxo-2-fenilacético según se describe en la publicación WO 92/04346) .

Intermediario 1-17 Éster (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilo del ácido 2-hidroxi-2 , 3-difenilpropiónico . Preparado utilizando el mismo método que para el intermediario 1-16 como una mezcla de diastereómeros I-17a y I-17b, que fueron separados por cristalización utilizando éter/éter de isopropilo.

Intermediario I-1 a Éster (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilo del ácido (2*)-2-hidroxi-2 , 3-difenilpropiónico, primer diastereómero obtenido. El rendimiento fue 0.87 g (42.6% en base al isómero simple), pf: 132°C. 1H-RMN (CDCI3) : d 1.30-1.60 (m, 2H) , 1.60-1.90 (m, 2H) , 2.05 (m, 1H) , 2.20-2.35 (m, 1H) , 2.50-2.90 (m, 4H) , 3.0-3.15 (m, 1H), 3.25 y 3.50 (dd, 2H) , 3.70 (bs, 1H, OH) , 4.70-4.80 (m, 1H) , 7.15-7.45 (m, 8H) , 7.65-7.75 (m, 2H) . EM: [M+l]+ = 352 ( (*) : Configuración no asignada) .

Intermediario I-17b Ester (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilo del ácido (2*) -2-hidroxi-2 , 3-difenilpropiónico , segundo diastereómero obtenido. El rendimiento fue 0.23 g (11.2% en base al isómero simple), pf: 107°C. 2H-RMN (CDCI3) : d 1.20-1.36 (m, 1H) , 1.35-1.55 (m, 2H) , 1.55-1.70 (m, 1H) , 1.80-1.95 (m, 1H) , 2.55-2.90 (m, 5H) , 3.10-3.20 (m, 1H) , 3.25 y 3.60 (dd, 2H) , 3.80 (bs 1H, OH), 4.65-4.80 (m, 1H) , 7.20-7.50 (m, 8H) , 7.65-7.75 (m, 2H) . EM: [M+l]+= 352 ( (*) : Configuración no asignada) .

Intermediario 1-18 Ester (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilo del ácido 2-hidroxi-3-fenil-2-tien-2-ilpropiónico . Preparado utilizando el mismo método que para el intermediario 1-15 como una mezcla de diast ereómeros . El rendimiento fue 0.81 g (54%) . El producto fue purificado por preparación de la sal clorhidrato. Se obtuvo 0.55 g de esta sal (63% de la base libre) . Sal Clorhidrato: 1H-RMN (DMSO-d6) : d 1.40-1.60 (m, 1H) , 1.60-1.95 (m, 3H) , 2.05 y 2.10 (m, 1H) , 2.75-3.65 (m, 8H) , 4.90-5.05 (m, 1H) , 6.50 y 6.55 (s, 1H, OH), 6.95-7.05 (m, 1H) , 7.10-7.30 (m, 6H) , 7.40-7.50 (m, 1H) , 10.9 (bs, 1H, NH+) . EM: [M+l]+= 358 Intermediario 1-19 Ester (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilo del ácido 2-hidroxi-2-tien-2-ilpent-3-inoico .

Preparado utilizando el mismo método que para el intermediario 1-15 como una mezcla de diastereómeros . El rendimiento fue 1.88 g (25.6%). 1H-RMN (CDC13) : d 1.20-1.90 (m, 4H) , 1.92 y 1.96 (s, 3H, CH3) , 2.0 y 2.16 (m, 1H) , 2.45-2.90 (m, 5H) , 3.05-3.20 y 3.15-3.27 (m, 1H) , 4.85-4.92 (m, 1H) , 6.94-7.0 (m, 1H) , 7.24-7.30 (m, 2H) , la señal para el grupo OH se observa entre 4.5 y 5.5 como una banda amplia.

EM: [M+l]+ = 306 Intermediario 1-20 Ester (3R) -1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-iléster del ácido 2-hidroxi-2-tien-2-ilbut-3-enoico . Preparado utilizando el mismo método que para el intermediario 1-15 como una mezcla de diastereómeros . El rendimiento fue 1.74 g (18.8%). """H-RMN (CDC13) : d 1.30-1.90 (m, 4H) , 2.05-2.15 (m, 1H) , 2.60-3.0 (m, 5H) , 3.15-3.35 (m, 1H) , 3.40-4.70 (banda amplia, 1H, OH), 4.85-4.95 (m, 1H) , 5.30-5.40 (m, 1H) , 5.60-5.75 (m, 1H) , 6.30-6.50 (m, 1H) , 6.95-7.05 (1H) , 7.10-7.15 (m, 1H) , 7.25-7.30 (m, 1H) . EM: [M+l]+ = 294 Intermediario 1-21 Ester (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilo del ácido 2-hidroxi-4-fenil-2-tien 2-ilbutirico . Preparado utilizando el mismo método que para el intermediario 1-15 como una mezcla de diastereómeros. El rendimiento fue 0.29 g (2.4%). 1H-R N (CDCI3) : d 1.25-1.95 (m, 4H) , 1.95-2.10 (m, 1H) , 2.30-3.0 (m, 9H) , 3.10-3.25 (m, 1H) , 4.80-4.90 (m, 1H) , 6.95-7.05 (m, 1H) , 7.05-7.40 (m, 7H) . EM: [M+l]+ = 372.

Método —e-Intermediario 1-22 Preparación de éster (3R) -1-azabicxclo [2.2.2] oct-3-ilo del ácido 2-hidroximetil-2 , 3-difenilpropiónico . Se agregó diisopropilamida de litio (0.0048 mol) 2.40 mi de una solución 2M (en heptano/THF/etilbenceno ) a una solución agitada de 1.5 g (0.0045 mol) de éster (3R)-1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilo del ácido 2,3-difenilpropiónico en 30 mi de THF a -70°C bajo atmósfera de N2 - CH20 (gas) se hizo burbujear en la mezcla de reacción vía un vapor estable para secar N2 durante 10 min a -70°C . y luego mientras la mezcla era calentada a temperatura ambiente. La reacción fue enfriada rápidamente por adición de solución de cloruro de amonio saturada (100 mi) y la mezcla resultante fue extraída dos veces con 100 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas fueron combinadas, secadas en MgS04 y evaporadas para producir 1.9 g de un aceite. Este 1.9 g fue combinado con 3.28 g de la preparación previa y el producto obtenido (5.18 g) fue purificado por cromatografía en gel de sílice eluyendo con cloroformo/metanol/amoniaco a partir de 97.5:2.5:0.25 a 90:10:1. Las fracciones adecuadas fueron combinadas y evaporadas para obtener los dos diastereómeros : Intermediarios I-22a y I-22b.

Intermediario I-22a: Ester (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilo del ácido (2*) -2-hidroximetil-2 , 3-difenilpropionico . 1.25 g de un sólido correspondiente al primer diastereómero eluido se trituró con éter isopropilo, para dar 0.95 g (42% en base al isómero simple) de un sólido blanco cuya estructura fue confirmada por 1H-RMN como un diastereómero puro; pf : 11 °C. ¦""H-RMN (CDC13) : d 1.20-1.35 (m, 1H) , 1.40-1.70 (m, 3H) , 1.90 (m, 1H) , 2.5 (bs, OH), 2.60-2.85 (m, 5H) , 3.15-3.25 (m, 1H) , 3.40-3.50 (dd, 2H) , 3.95-4.10 (dd, 2H) , 4.85 (m, 1H) , 7.05 (m, 2H) , 7.15-7.40 (m, 8H) . EM: [M+l]+ = 366. ( (*) : Configuración no asignada) .

Intermediario I-22b Ester (3R) -l-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilo del ácido (2*)-2- idroximetil-2 , 3-difenilpropionico . 1.84 g de un aceite correspondiente al segundo diastereómero eluido se purificó por cromatografía de columna ¦(en las condiciones antes descritas) para producir 1.26 g de un sólido que luego de trituración con éter isopropilo produjo 0.95 g de un sólido blanco, cuya estructura fue confirmada por """H-R N como un diastereómero puro (42% en base al isómero simple): p.f.: 154°C.

¦""H-R N (CDCI3) : d 1.20-1.35 (m, 1H) , 1.50-1.75 (m, 3H) , 2.0 (m, 1H) , 2.35 (bsr OH), 2.50-2.80 (m, 5H) , 3.10-3.20 (m, 1H) , 3.35-3.50 (dd, 2H) , 3.95-4.10 (dd, 2H) , 4.85 (m, 1H) , 7.0 (m, 2H) , 7.15-7.40 (m, 8H) . E : [M+l]+ = 366. ( (*) Configuración no asignada) .

Dentro del alcance de la presente invención también se incluyen las composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente activo, al menos una quinuclidina derivada de fórmula general (I) asociada con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, la composición se realiza en una forma adecuada para su administración oral. El portador o diluyentes farmacéuticamente aceptables que se mezclan con él o los compuestos activos para formar la composición de la presente invención, son bien conocidos por sí mismos y los excipientes actuales que se utilizan dependen de, entre otras cosas, el método de administración de la composición que se desea. Las composiciones de la presente invención están preferiblemente adaptadas para administración oral. En este caso, la composición para la administración oral puede tomar la forma de comprimidos, comprimidos revestidos por una película, inhaladores líquidos, inhaladores en polvo e inhaladores en aerosol. Todos ellos contienen uno o más compuestos de la invención. Tales preparaciones se pueden realizar por medio de métodos muy conocidos en la técnica. Los diluyentes que se pueden usar en las preparaciones de las composiciones incluyen aquellos diluyentes líquidos y sólidos que son compatibles con el ingrediente activo, junto con agentes colorantes o saborizantes, si se desea. Los comprimidos o comprimidos revestidos por una película pueden contener entre 1 y 500 mg, preferiblemente de 5 a 300 mg del ingrediente activo. Las composiciones de inhalación pueden contener entre 1 µg y 1,000 µg del ingrediente activo, preferiblemente de 1 a 800 µ?. En la terapia para seres humanos, la dosis del compuesto de fórmula general (I) depende del efecto deseado y duración del tratamiento. Las dosis para adultos son, por lo general, de entre 3 mg y 300 mg por día en forma de comprimidos y 10 y 800 \ig por día en forma de composición de inhalación.

Acción Farmacológica Se obtuvieron los resultados del aglutinamiento de los receptores muscarínicos humanos y de la prueba en broncoespasmos en cobayos, como se describe a continuación.

Estudios en receptores muscarínicos humanos. El aglutinamiento de [3HJ-N S para receptores muscarínicos humanos se realizó de acuerdo a Waelbroek y colaboradores (1990), Mol. Pharmacol . 38: 267-273. Los ensayos se llevaron a cabo a 25°C. Se utilizaron preparaciones de membrana de células ováricas l de hámsteres chinos transfectados en forma estable (CHO) que expresaban los genes para los receptores muscarinicos humanos M3. Para la determinación del CI50, se suspendieron preparaciones de membrana en DPBS a una concentración final de 89 para el subtipo M3. La suspensión de membrana se incubó con el compuesto tritiado durante 60 minutos. Luego de la incubación, se separó la fracción de membrana por medio de filtración y se determinó la radioactividad limite. La aglutinación no especifica se determinó mediante la adición de 10~4 M de atropina. Al menos seis concentraciones fueron sometidas a ensayo en duplicado para generar curvas de desplazamiento individuales. Nuestros resultados muestran que los compuestos de la presente invención poseen altos niveles de afinidad con los receptores muscarinicos M3, preferiblemente los receptores muscarinicos humanos. Los niveles de afinidad fueron medidos por medio de ensayos in vitro como se describe anteriormente, a 100 nm y a 10 nm. Los compuestos preferidos de la invención producen una inhibición de [3H]-NMS de aglutinamiento de al menos 35% a 10 nm y al menos 65% a 100 nm (Tabla 2) .

TABLA 2 Compuesto Número % de INHIBICION % de INHIBICION concentración: 1.00E- concentración: 1 .00E- 07 M 0;8 M Atropina . 88.3 69.75 Bromuro de 93.75 67.25 Ipratropio 13 76 36 14 76.5 39.0 16 74.2 36.3 22 81 .6 72 23 75.6 63.3 24 78 56.6 25 76.1 62.6 26 75.6 63.8 28 78.3 60.6 29 79.0 53.8 3 1 74.3 54.3 32 73.9 44.5 33 72.8 46.7 34 85.3 88.3 36 84.2 42.0 37 88.1 72.6 38 86.3 57.7 40 86.9 72.7 43 83.4 58.7 44 84.6 44.6 46 87.1 57.6 53 81.5 58 54 72.5 44.1 56 77.3 53.8 57 77.4 47.1 61 75.1 39.9 64 78.6 64.5 65 79.8 66.0 67 75.1 52.5 69 70.8 43.9 70 71.2 50.0 80 72.4 55.8 81 70.1 45.4 82 70.6 55.3 83 72.7 60.3 84 68.3 41.0 86 88.2 37.2 88 65.5 35.7 89 68.5 51.3 92 69.4 49.2 Prueba sobre el broncoespasmo en cobayos . Los estudios se realizaron de acuerdo con H. Konzett y F. Rossler (1940), Arch. Exp. Path. Pharmacol . 195: 71-74. Las soluciones acuosas de los agentes que debían someterse a prueba fueron nebulizadas e inhaladas por cobayos macho ventilados y anestesiados (Dunkin-Hartley) . La respuesta bronquial al estimulo de acetilcolina intravenosa se determinó antes y después de la administración del fármaco, y los cambios en la resistencia pulmonar en varios puntos se expresaron en porcentaje de la inhibición del broncoespasmo .

Los compuestos de la presente invención inhibieron la respuesta del broncoespasmo a la acetilcolina con alta potencia y una larga duración de acción. En base a los resultados descritos anteriormente, cualquier persona con conocimientos en la técnica puede entender fácilmente que los compuestos de la presente invención poseen una excelente actividad antimuscarinica (M3) y por ende son útiles para el tratamiento de enfermedades en las cuales se encuentra implicado el receptor M3 muscarinico, incluyendo problemas respiratorios co o por ejemplo la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , bronquitis, hiperreactividad bronquial, asma, tos y rinitis; trastornos urológicos tales como la incontinencia urinaria, polaquiuria, vejiga neurogénica o inestable, citoespasmo y cistitis crónica; trastornos gastrointestinales tales como el síndrome del intestino irritable, colitis espástica, diverticulitis y ulceraciones pépticas; y problemas cardiovasculares como puede ser la bradicardia sinusal inducida vagalmente. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de las enfermedades respiratorias como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquitis crónica, asma y rinitis; enfermedades urinarias tal como incontinencia urinaria y polaquinuria en neuripenia polaquinuria, vejiga neurogénica, enuresis nocturna, vejiga inestable, citoespasmo y cistitis crónica; y las enfermedades gastrointestinales como el síndrome del intestino irritable, colitis espástica y diverticulitis . La presente invención asimismo proporciona un compuesto de fórmula (I) o un compuesto farmacéuticamente aceptable que incluye un compuesto de fórmula (I) para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal por medio de terapia, en particular para el tratamiento de enfermedades o trastornos respiratorios, urológicos o gastrointestinales . La presente invención asimismo proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o un compuesto farmacéuticamente aceptable que incluye un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno respiratorio, urológico o gastrointestinal. Asimismo, los compuestos de fórmula (I) y las composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto de fórmula (I) se pueden usar en un método para tratar enfermedades o trastornos respiratorios, urológicos o gastrointestinales, cuyo método incluye la administración a pacientes humanos o animales que necesiten tal tratamiento, de una cantidad efectiva y no tóxica de un compuesto de fórmula (I) o una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (I) . Además, los compuestos de fórmula (I) y los compuestos farmacéuticos que incluyen un compuesto de fórmula (I) se pueden utilizar en combinación con otros fármacos efectivos para el tratamiento de estas enfermedades. Por ejemplo, con agonistas ß2, esferoides, fármacos anti-alérgicos, inhibidores de la fosfodiesterasa IV y/o inhibidores del leucotrieno D4 (LTD4), para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad respiratoria . Por lo tanto, la presente invención también proporciona un producto de combinación que incluye: (i) un compuesto conforme a la invención; y (ii) otro compuesto efectivo en el tratamiento de una enfermedad o trastorno respiratorio, urológico o gastrointestinal, para su uso en forma simultánea, separada o secuencial . El compuesto (ii) , que es efectivo en el tratamiento de enfermedades o trastornos respiratorios, urológicos o gastrointestinales, puede ser un agonista ß2, esferoide, fármaco anti-alérgico, inhibidor de la fosfodiesterasa IV y/ o antagonista del leucotrieno D4 (LTD4) cuando el producto es para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad respiratoria. También el compuesto (ii) puede ser un agonista ß2, esferoide, fármaco anti-alérgico y/ o inhibidor de la fosfodiesterasa IV cuando el producto es para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad respiratoria. La presente invención se ilustrará en mayor detalle por medio de los siguientes ejemplos. Los mismos se proporcionan sólo a modo de ilustración y no se deben considerar limitantes.

Ejemplo 1 Trifluoroace ato de (3R) -3- (2 , 3-difenilpropioniloxi) -1- (3- enoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto de titulo se sintetizó como una mezcla de diastereómeros conforme a los métodos c y b del intermediario 1-2. El rendimiento de la etapa final fue de 20 mg, 71%. EM [ -CF3COO]+: 470. XH-RMN (DMSO-dg) : d 1.50-1.72 (m, 2H) , 1-75-1.95 (m, 2H) , 1.97-2.15 (m, 3H) , 2.95-3.15 (m, 4H) , 3.20-3.50 (m, 5H) , 3.75-3.85 (m, 1H) , 3.95-4.15 (m, 3H) , 4.95-5.05 (m, 1H) , 6.90-7.0 (m, 4H) , 7.15-7.45 (m, 11H) .

Ejemplo 2 Trifluoroacetato de (3R) -3- (2 , 3-diofenilpropioniloxi) -1- (3-tien-2-ilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto de titulo se sintetizó como una mezcla de diastereómeros conforme a los métodos c y b del intermediario 1-2. El rendimiento de la etapa final fue de mg, 55%. EM [M-CF3COO] + : 460. 1H-RMN (DMSO-d6) : d 1.50-1.70 (m, 2H) , 1.70-2.0 (ra, 4H) , 2.0-2.15 (m, 1H) , 2.75-2.85 (m, 2H) , 2.85-3.20 (m, 4H) , 3.20-3.45 (m, 5H) , 3.70-3.82 (m, 1H) , 4.02-4.12 (m, 1H) , 4.95-5.02 (m, 1H) , 6.90-7.05 (m, 2H) , 7.10-7.45 (m, 11H) .

Ejemplo 3 Trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2*) -2- idroximetil-2 , 3-difenilpropioniloxi] -1- (3-tieno-2-ilpropil) -l-azoniabiciclo [2.2.2] octano (diastereómero 1).

El compuesto de título se sintetizó como una mezcla de diastereómeros conforme a los métodos e y b del intermediario I-22a. El rendimiento de la etapa final fue de 15 mg, 52%. EM [M-CF3COO]+: 490. 1H-RMN (DMSO-d6) : d 1.55-1.75 (m, 2H) , 1.75-2.05 (m, 4H) , 2.21 (m, 1H) , 2.75-2.85 (m, 2H) , 2.85-2.95 (m, 1H) , 3.05-3.45 (m, 8H) , 3.75-3.87 (m, 2H) , 3.92-4.0 (m, 1H) , 5.08 (m, 1H) , 5.20-5.23 (t, 1H, OH), 6.82-6.90 (m, 2H) , 6.90-6.95 (m, 1H) , 6.95-7.02 (m, 1H) , 7.05-7.20 (m, 5H) , 7.20-7.35 (m, 3H) , 7.37-7.42 (m, 1H) .

Ejemplo 4 Trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2*) -2-hidroximetil-2 , 3-difenilpropioniloxi] -1-fenetil-l-azoniabiciclo [2.2.2] octano (dias ereómero 1) . El compuesto de título se sintetizó conforme a los métodos e y b del intermediario I-22a. El rendimiento de la etapa final fue de 18 mg, 64%. EM [M-CF3COO]+: 470. 1H-RMN (DMSO-d6) : d 1.62-1.75 (m, 2H) , 1.80-2.05 (m, 2H) , 2.26 (m, 1H) , 2.90-3.12 (mr 3H) , 3.20-3.55 (m, 8H) , 3.80-4.02 (m, 3H) , 5.10-5.17 (m, 1H) , 5.20-5.25 (t, 1H, OH), 6.82-6.90 (m, 2H) , 7.10-7.20 (m, 5H) , 7.22-7.40 (m, 8H) .

Ejemplo 5 Trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2*) -2-hidroximetil-2 , 3-difenilpropioniloxi] -1- (3-tien-2-ilpropil) -l-azoniabiciclo [2.2.2] octano (diastereómero 2). El compuesto de título se sintetizó conforme a los métodos e y b del intermediario I-22b. El rendimiento de la etapa final fue de 10.1 mg, 37.5%. EM [M-CF3COO]+: 490. 1H-RMN (D SO-d6) : d 1.45-1.60 (m, 1H) , 1.60-1.75 (m, 1H) , 1.80-2.05 (m, 4H) , 2.18 (m, 1H) , 2.75-2.90 (m, 2H) , 2.95-3.10 (m, 1H) , 3.10-3.55 ( , 8H) , 3.75-3.92 (m, 2H) , 4.0-4.12 (m, 1H) , 5.05-5.15 (m, 1H) , 5.25-5.35 (t, 1H, OH), 6.70-6.85 (m, 2H) , 6.90-7.20 (m, 7?) , 7.20-7.35 (m, 3?) , 7.35-7.42 (m, 1?) .

Ejemplo 6 Trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2*) -2-hidroximetil-2 , 3-difenilpropioniloxi] -1-fenetil-l-azoniabiciclo [2.2.2] octano (diastereómero 2) . El compuesto del titulo se sintetizó conforme a los métodos e y b del intermediario I-22b. El rendimiento de la etapa final fue de 22 mg, 76%. EM[M-CF3COO] + : 470. 1H~RMN (DMS0-d6) : d 1.50-1.60 (m, 1H) , 1.60-1.80 (m, 1H) , 1.85-2.05 (m, 2H) , 2.21 (m, 1H) , 2.90-3.10 (m, 2H) , 3.12-3.55 (m, 9H) , 3.78-3.83 (m, 1H) , 3.88-3.95 (m, 1H) , 4.07-4.12 (m, 1H), 5.15-5.20 (m, 1H) , 5.35-5.40 (t, 1H, OH), 6.75-6.80 (m, 2H), 7.0-7.15 (m, 3H) , 7.20-7.40 (m, 8H) .

Ejemplo 7 Bromuro de (3R) -3- [ (2*) -2-hidroxi-2 , 3-difenilpropioniloxi] -1-(3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano (diastereómero 1) . El compuesto del título se sintetizó conforme a los métodos d y a del intermediario l-17a. El rendimiento de la etapa final fue de 380 mg, 96%. EM [M-Br]+: 436, p.f.: 103°C. XH-RMN (DMSO-de) : d 1.65-1.75 (m, 2H) , 1.75-2.02 (m, 2H) , 2.02-2.15 (m, 2H) , 2.24 (m, 1H) , 3.05-3.25 (m, 2H) , 3.25-3.55 (m, 7H) , 3.78-3.90 (m, 1H) , 3.98-4.08 (m, 2H) , 5.02-5.10 (m, 1H) , 6.20 (s, 1H, OH) , 6.92-7.0 (m, 3H) , 7.10-7.22 (m, 5H) , 7.25-7.40 (m, 5H) , 7.52-7.58 (m, 2H) .

Ejemplo 8 Bromuro de (3 ) -3- [ (2*) -2-hidroxi-2 , 3-difenilpropioniloxi] -1-(2-fenoxietil) -l-azoniabiciclo [2.2.2] octano (diastereómero 1) · El compuesto de titulo se sintetizó conforme a los métodos d y a del intermediario I-17a. El rendimiento de la etapa final fue de 320 mg, 83%. EM [M-Br]+: 472, p.f.: 223°C. 1H-RMN (DMSO-d6) : d 1.70-1.80 (m, 2H) , 1.80-2.0 (m, 2H) , 2.20 (m, 1H) , 3.15-3.55 (m, 7H) , 3.55-3.70 (m, 2H) , 3.85-4.0 (m, 1H) , 4.30-4.45 (m, 2H) , 5.0-5.10 (m, 1H) , 6.10 (s, 1H, OH), 6.90-7.05 (m, 3H) , 7.05-7.20 (m, 5H) , 7.20-7.40 (m, 5H) , 7.45-7.55 (m, 2H) .

Ejemplo 9 Trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2*) -2-hidroxi-2 , 3-di enilpropioniloxi] -1- (3-fenoxipropil) -l-azoniabiciclo [2.2.2] octano (diastereómero 2) .

El compuesto de titulo se sintetizó conforme a los métodos d y b del intermediario I-17b. El rendimiento de la etapa final fue de 7.2 mg, 25%. EM [ -CF3COO]+: 486. 1H-RMN (DMSO-d6) : d 1.40-1.55 (m, 1H) , 1.55-1.70 (m, 1H) , 1.75-2.0 (m, 2H) , 2.11 (m, 3H) , 3.10-3.60 (m, 9H) , 3.77-3.87 (m, 1H) , 4.0-4.1 (m, 2H) , 5.0-5.1 (mf 1H) , 6.14 (s, 1H, OH), 6.90-7.0 (m, 3H), 7.15-7.25 (m, 5H) , 7.25-7.42 (m, 5H) , 7.60-7.67 (m, 2H) .

Ejemplo 10 Trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2*) -2-hidroxi-2 , 3-difenilpropioniloxi] -1- (2-fenoxietil) -l-azoniabiciclo [2.2.2] octano (diastereómero 2) .

El compuesto de titulo se sintetizó conforme a los métodos d y b del intermediario I-17b. El rendimiento de la etapa final fue de 5.4 mg, 19%. EM [M-CF3COO]+: 472. 1H-RMN (DMSO-d6) : d 1.40-1.55 (m, 1H) , 1.55-1.70 (m, 1H) , 1.80-2.0 (m, 2H) , 2.12 (m, 1H) , 3.20-3.60 (m, 7H) , 3.60-3.70 (m, 2H) , 3.90-4.0 (m, 1H) , 4.42 (m, 2H) , 5.0-5.1 (m, 1H) , 6.15 (s, 1H, OH), 6.95-7.05 (m, 3H) , 7.10-7.22 (m, 5H) , 7.25-7.40 (m, 5H) , 7.57-7.65 (m, 2H) .

Ejemplo 11 Trifluoroacetato de (3R) -3- (2-hidroxi-3-fenil-2-tien-2-ilpropioniloxi) -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto de titulo se sintetizó como una mezcla de diastereómeros conforme a los métodos d y b del intermediario 1-18. El rendimiento de la etapa final fue de 15 mg, 52%. EM [M-CF3COO] + : 492. ^-H-R N (DMSO-d6) : d 1.45-1.70 (m, 1H) , 1.75-2.0 (m, 3H) , 2.0-2.30 (m, 3H) , 3.0-3.17 (m, 1H) , 3.17-3.57 (m, 8H) , 3.80-3.90 (m, 1H) , 3.97-4.10 (m, 2H) , 5.02-5.05 (m, 1H) , 6.52-6.60 (d, 1H, OH), 6.90-7.04 (m, 4H) , 7.14-7.28 (m, 6H) , 7.28-7.38 (m, 2H) , 7.42-7.50 (m, 1H) .

Ejemplo 12 Trifluoroacetato de (3R) -3- (2-hidroxi-3-£enil-2-tien-2-ilpropioniloxi) -1- (3-tien-2-ilpropil) -l-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto de titulo se sintetizó como una mezcla de diastereómeros conforme a los métodos d y b del intermediario 1-18. El rendimiento de la etapa final fue de 21 mg, 74%. EM [M-CF3C00]+: 482. ^-R N (DMSO-de) : d 1.45-1.70 (m, 1H) , 1.75-2.5 (m, 5H) , 2.05-2.3 (m, 1H) , 2.77-2.87 (m, 2H) , 2.90-3.10 (m, 1H) , 3.10-3.52 (m, 8H) , 3.75-3.82 (m, 1H) , 5.0-5.07 (m, 1H) , 6.52-6.57 (d, 1H, OH) , 6.92-7.05 (m, 3H) , 7.10-7.27 (m, 6H) , 7.37-7.47 (m, 2H) .

Ejemplo 13 Bromuro de (3R) -3- (2-hidroxi-2-tien-2-ilpent-4-enoiloxi) -1-(3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano. El compuesto de título se obtuvo como una mezcla de diastereómeros conforme a los métodos c y a del intermediario 1-3. El rendimiento de la etapa final fue de 300 mg, 71%. EM [M-Br] * : 442, p.f.: 157°, (descrito en la sección experimental, método a) . aH-RMN (DMSO-de) : d 1.70-2.05 (m, 4H) , 2.05-2.35 (m, 3H) , 2.70-2.83 (m, 1H) , 2.90-3.02 (m, 1H) , 3.25-3.60 (m, 7H) , 3.82-3.97 (m, 1H) , 3.97-4.10 (m, 2H) , 5.05-5.25 (m, 3H) , 5.70-5.90 (m, 1H) , 6.50 (d, 1H, OH), 6.90-7.05 (m, 4H) , 7.10-7.20 (m, 1H) , 7.27-7.35 (m, 2H) , 7.45 (m, 1H) .

Ejemplo 14 Trifluoroacetato de (3R) -3- (2-hidroxi-2-tien-2-ilpent-4-enoiloxi) -1- (3-tien-2-ilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto de título se obtuvo como una mezcla de diastereómeros conforme a los métodos c y b del intermediario 1-3. El rendimiento de la etapa final fue de 10 mg, 39.3%. EM [M-CF3COO]+: 432.

^•H-R N (DMSO-d6) : d 1.65-2.18 (m, 6H) , 2.18-2.30 (m, 1H) , 2.70-3.05 (m, 4H) , 3.10-3.55 (m, 4H) , 3.56-3.68 (m, 1H) , 3.78-3.92 (m, 2H) , 4.0-4.1 (m, 1H) , 5.0-5.20 (m, 3H) , 5.70- 5.85 (m, 1H), 6.48-6.52 (d, 1H, OH), 6.90-7.02 (m, 3H) , 7.10-7.20 (m, 1H) , 7.35-7.42 (m, 1H) , 7.42-7.50 (m, 1H) .

Ejemplo 15 Bromuro de (3R) -3- (2-hidroxi-2-tien-2-ilpent-4-enoiloxi) -1-(2-fenoxiefcil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano .

El compuesto del titulo se obtuvo como una mezcla de diastereómeros conforme a los métodos c y a del intermediario 1-3. El rendimiento de la etapa final fue de 270 mg, 66%. EM [M-Br]+: 428, p.f.: 82°C. 1H-RMN (DMSO-ds) : d 1.72-2.10 (m, 4H) , 2.20-2.35 (m, 1H) , 2.70-2.85 (m, 1H) , 2.90-3.05 (m, 1H) , 3.25-3.85 (m, 7H) , 3.92-4.12 (m, 1H) , 4.35-4.45 (m, 2H) , 4.95-5.20 (m, 3H) , 5.70-5.90 (m, 1H) , 6.50 (s, 1H, OH), 6.90-7.05 (m, 4H) , 7.10-7.18 (m, 1H) , 7.25-7.45 (m, 3H) .

Ejemplo 16 Trifluoroacetato de (3R) -3- (2-hidroxi-2-tien-2-ilheptanoiloxi) -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto del titulo se obtuvo como una mezcla de diastereómeros conforme a los métodos c y b del intermediario 1-1. El rendimiento de la etapa final fue de 16.2 mg, 57%. EM [M-CF3COO] + : 472. 1H-RMN (DMSO-de) : d 0.80-0.90 (m, 3H) , 1.15-1.40 (m, 6H) , 1.65-2.30 (m, 9H) , 3.20-3.60 (m, 5H) , 3.85-3.95 (m, 1H) , 3.95-4.10 (m, 2H) , 5.05-5.17 (m, 1H) , 6.30-6.35 (d, 1H, OH), 6.90-7.05 (m, 4H) , 7.10-7.17 (m, 1H) , 7.25-7.35 (m, 2H) , 7.42-7.48 (m, 1H) .

Ejemplo 17 Trifluoroacetato de (3R) -3- (2-hidroxi-2-tien-2-ilheptanoiloxi) -1- (3-tien-2-ilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto del titulo se obtuvo como una mezcla de diastereómeros conforme a los métodos c y b del intermediario 1-1. El rendimiento de la etapa final fue de 6.8 mg, 12%. EM [M-CF3COO]+: 462. "'"H-RMN (DMSO-d6) : d 0.80-0.90 (m, 3H) , 1.15-1.40 (m, 6H) , 1.65-2.30 (m, 9H) , 2.80-2.85 (m, 2H) , 3.10-3.55 (m, 7H) , 3.75-3.90 (m, 1H) , 5.10 (m, 1H) , 6.30-6.32 (d, 1H, OH) , 6.90-6.95 (m, 1H), 6.95-7.02 (m, 2H) , 7.09-7.13 (m, 1H) , 7.37-7.39 (m, 1H) , 7.40-7.45 (m, 1H) .

Ejemplo 18 Trifluoroacetato de (3R) -3- (2-hidroxi-2-tien-2-ilpent-3-inoiloxi) -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto del título se obtuvo como una mezcla de diastereómeros conforme a los métodos d y b del intermediario 1-19. El rendimiento de la etapa final fue de 6.4 mg, 12%. EM [M-CF3COO]+: 440. ""¦H-RMN (DMSO-d6) : d 1.60-2.05 (m, 7H) , 2.05-2.20 (m, 2H) , 2.20-2.35 (m, 1H) , 3.10-3.60 (m, 7H) , 3.82-3.97 (m, 1H) , 3.97-4.10 (m, 2H) , 5.13 (m, 1H) , 6.90-7.06 (m, 4H) , 7.20-7.38 (m, 4H) , 7.50-7.56 (m, 1H) .

Ejemplo 19 Trifluoroacetato de (3R) -3- (2-hidroxi-2-tien-2-ilpent-3-inoiloxi) -1- (3-tien-2-ilpropil) -l-azon±abiciclo- [2.2.2] octano . El compuesto del título se obtuvo como una mezcla de diastereómeros conforme a los métodos d y b del intermediario 1-19. El rendimiento de la etapa final fue de 2.4 mg, 4.3%. E [M-CF3COO] +: 430. XH-RM (DMSO-de) : d 1.60-2.10 (m, 9H) , 2.20-2.35 (m, 1H) , 2.75-2.90 (m, 2H) , 3.10-3.70 (m, 7H) , 3.75-3.95 (m, 1H) , 5.12 (m, 1H) , 6.91-7.04 (m, 3H) , 7.19-7.42 (m, 3H) , 7.48-7.55 (m, 1H) .

Ejemplo 20 Trifluoroacetato de (3R) -3- (2-hidroxi-2-tien-2-ilbut-3-enoiloxi) -1- (3 -fenoxipropil) -1-azoniabiciclo- [2.2.2] octano. El compuesto del título se obtuvo como una mezcla de diastereómeros conforme a los métodos d y b del intermediario 1-20. El rendimiento de la etapa final fue de 9.6 mg, 16%. EM [M-CF3COO]+: 428. 1H-RM (DMSO-d6) : 5 1.60-2.05 (m, 4H) , 2.05-2.20 (m, 2H) , 2.20-2.38 (m, 1H) , 3.15-3.60 (m, 7H) , 3.82-3.95 (m, 1H) , 3.98-4.10 (m, 2H) , 5.10-5.20 (m, 1H) , 5.25-5.35 (m, 1H) , 5.45-5.55 (m, 1H) , 6.45-6.55 (m, 1H) , 6.75-6.82 (d, 1H, OH), 6.92 -6.96 (m, 3H) , 6.98-7.03 (m, 1H) , 7.13-7.15 (m, 1H) , 7.28-7.34 (m, 1H) , 7.48-7.52 (m, 1H) .

Ejemplo 21 Trifluoroacetato de (3R) -3- (2-hidroxi-2-tien-2-ilbut-3-enoiloxi) -1- (3 -tien-2 -ilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano .

El compuesto del titulo se obtuvo como una mezcla de diastereómeros conforme a los métodos d v b del intermediario 1-20. El rendimiento de la etapa final fue de 5.8 mg, 10%. EM [M-CF3COO]+: 418 1H-RMN (DMS0-d6) : d 1.60-2.20 [m, 6H) , 2.20-2.35 (m, 1H) , 2.79-2.84 (m, 2H) , 3.10-3.55 (m, 7H) , 3.80-3.90 (m, 1H) , 5.10-5.20 (m, 1H) , 5.25-5.35 (m, 1H) , 5.45-5.55 (m, 1H) , 6.45-6.55 (m, 1H) , 6.75-6.78 (d, 1H, OH) , 6.92-6.95 (m, 1H) , 6.95-7.05 (m, 2H) , 7.10-7.15 (m, 1H) , 7.35-7.42 (m, 1H) , 7.45-7.52 (m, 1H) .

Ejemplo 22 Bromuro de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- (3-fenoxipropil) -l-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto del titulo se sintetizó conforme a los métodos d y a del intermediario I-15a. El rendimiento de la etapa final fue de 230 mg, 85%. EM [M-Br]+: 470, p.f.: 171°C. 1H-RMN (DMSO-de) : d 1.27-1.67 (m, 8H) , 1.8-2.05 (m, 4H) , 2.05-2.20 (m, 2H) , 2.25-2.35 (m, 1H) , 2.70-2.92 (m, 1H) , 3.20-3.25 (m, 1H) , 3.25-3.60 (m, 6H) , 3.80-3.95 (m, 1H) , 3.95-4.08 (m, 2H) , 5.10-5.20 (m, 1H) , 6.18 (s, 1H, OH), 6.87-7.05 (m, 4H) , 7.08-7.20 (m, 1H) , 7.25-7.37 (m, 2H) , 7.40-7.47 (m, 1H) .

Ejemplo 23 Trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2- idroxi-2-tien-2-il-acetoxi] -1- (3-tien-2-ilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto del titulo se sintetizó conforme a los métodos d y b del intermediario I-15a. El rendimiento de la etapa final fue de 21 mg, 75%. EM [M-CF3COO] + : 460. 1H-R N (DMSO-d6) : d 1.30-1.65 (m, 8H) , 1.80-2.10 (m, 6H) , 2.28 (m, 1H) , 2.75-2.85 (m, 3H) , 3.10-3.55 (m, 7H) , 3.80-3.90 (m, 1H) , 5.05-5.15 (m, 1H) , 6.20 (s, 1H, OH), 6.90-6.95 (m, 1H) , 6.95-7.05 (m, 2H) , 7.10-7.20 (m, 1H) , 7.35-7.45 (m, 2H) .

Ejemplo 24 Bromuro de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- (2-fenoxietil) -l-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto del titulo se sintetizó conforme a los métodos c y a del intermediario I-15a. El rendimiento de la etapa final fue de 338 mg, 92%. EM [M-Br]+: 456, p.f.: 75°C. ""¦H-RMN (DMSO-d6) : d 1.25-1.65 (m, 8H) , 1.75-2.10 (m, 4H) , 2.27-2.35 (m, 1H) , 2.70-2.90 (m, 1H) , 3.30-3.68 (mr 5H) , 3.68-3.83 (m, 2H) , 3.92-4.10 (m, 1H) , 4.32-4.50 (m, 2H) , 5.10-5.20 (m, 1H) , 6.20 (s, 1H, OH), 6.90-7.05 (m, 4H) , 7.10-7.20 (m, 1H) , 7.30-7.42 (m, 3H) .

Ejemplo 25 Trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) ~2-ciclopentil-2~ idroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1-fenetil-l-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto del título se sintetizó como en el Ejemplo 23. El rendimiento de la etapa final fue de 17 mg, 64%. EM [ -CF3COO]+: 440. 1H-RMN (DMSO-d6) : d 1.30-1.65 (m, 8H) , 1.80-2.10 (m, 4H) , 2.32 (m, 1H) , 2.75-2.85 (m, 1H) , 2.95-3.05 (m, 2H) , 3.20-3.50 (m, 6H) , 3.50-3.65 (m, 1H) , 3.85-3.95 (m, 1H) , 5.10-5.20 (m, 1H) , 6.22 (s, 1H, OH), 6.95-7.05 (m, 1H) , 7.10-7.20 (m, 1H) , 7.20-7.40 (m, 5H) , 7.40-7.55 (m, 1H) .

Ejemplo 26 Trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- (3-fenilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto del título se sintetizó como en el Ejemplo 23. El rendimiento de la etapa final fue de 20 mg, 74%. EM [M-CF3COO]+: 454. XH-RMN (DMSO-d6) : d 1.30-1.65 (m, 8H) , 1.75-2.05 (m, 6H) , 2.28 (m, 1H) , 2.55-2.65 (m, 2H) , 2.75-2.85 (m, 1H) , 3.10-3.40 (m, 6H) , 3.40-3.55 (m, 1H) , 3.77-3.87 (m, 1H) , 5.05-5.15 (m, 1H) , 6.20 (s, 1H, OH), 6.95-7.0 (m, 1H) , 7.10-7.15 (m, 1H) , 7.20-7.35 (m, 5H) , 7.38-7.42 (m, 1H) Ejemplo 27 Trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- (3-fenilalil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto del título se sintetizó como en el Ejemplo 23. El rendimiento de la etapa final fue de 3 mg, 12%. EM [M-CF3COO]+: 452. ¦"¦H-RMN (DMS0-d6) : 5 1.25-1.60 (m, 8H) , 1.80-2.10 (m, 4H) , 2.31 (m, 1H), 2.72-2.85 (m, 1H) , 3.12-3.22 (m, 1H) , 3.22-3.45 (m, 3H) , 3.45-3.60 (m, 1H) , 3.82-3.92 (m, 1H) , 3.95-4.10 (m, 2H) , 5.10-5.20 (m, 1H) , 6.20 (s, 1H, OH), 6.35-6.50 (m, 1H) , 6.82-6.95 (m, 2H) , 7.10-7.15 (m, 1H) , 7.25-7.47 (m, 4H) , 7.55-7.62 (m, 2H) .

Ejemplo 28 Trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- [3- (4-fluorofenoxi) ropil] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto del título se sintetizó como en el Ejemplo 23. El rendimiento de la etapa final fue de 15 mg, 5 %. EM [M-CF3COO] + : 488.

¦""H- MN (DMSO-d6) : d 1.25-1.65 (m, 8H) , 1.80-2.05 (m, 4H) , 2.05-2.17 (m, 2H) , 2.30 (m, 1H) , 2.75-2.90 (m, 1H) , 3.17-3.27 (m, 1H) , 3.27-3.60 (m, 6H) , 3.82-3.95 (m, 1H) , 3.97-4.05 (m, 2H) , 5.14 (m, 1H) , 6.22 (s, 1H, OH), 6.92-7.05 (m, 3H) , 7.10-7.20 (m, 3H) , 7.40-7.55 (m, 1H) .

Ejemplo 29 Trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- (4-oxo-4-tien-2-ilbu il) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano. El compuesto del título se sintetizó como en el Ejemplo 23. El rendimiento de la etapa final fue de 4 mg, 14%. EM [M~CF3COO]+: 488. ^-R (DMSO-d6) : d 1.25-1.65 (m, 8H) , 1.70-2.05 (m, 6H) , 2.30 (m, 1H) , 2.75-2.90 (m, 1H) , 3.05-3.12 (m, 2H) , 3.15-3.60 (m, 7H) , 3.80-3.92 (m, 1H) , 5.13 (m, 1H) , 6.22 (s, 1H, OH), 6.98-7.02 (m, 1H) , 7.12-7.18 (m, 1H) , 7.25-7.30 (m, 1H) , 7.40-7.55 (m, 1H) , 7.95-8.0 (m, 1H) , 8.02-8.07 (m, 1H) .

Ejemplo 30 Trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- [4- (4-fluorofenil) -4-oxobutil] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto del titulo se sintetizó como en el Ejemplo 23. El rendimiento de la etapa final fue de 9 mg, 29%. EM [M-CF3COO]+: 500. """H-RMN (DMSO-dg) : d 1.25-1.65 (m, 8H) , 1.75-2.05 (m, 6H) , 2.30 (m, 1H) , 2.75-2.90 (m, 1H) , 3.05-3.60 (m, 9H) , 3.80-3.95 (m, 1H) , 5.14 (ra, 1H) , 6.22 (s, 1H, OH), 6.98-7.02 (m, 1H) , 7.12-7.20 (m, 1H) , 7.35-7.45 (m, 3H) , 8.02-8.12 (m, 2H) .

Ejemplo 31 Trifluoroacetato de (3R) -3 - [ (2S) -2 -ciclopentil-2 -hidroxi-2 -tien-2-ilacetoxi] -1- [3- (3-hidroxifenoxi)propil] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano.

El compuesto del título se sintetizó como en el Ejemplo 23. El rendimiento de la etapa final fue de 14 mg, 48%. EM [M-CF3COO] +: 486. aH-RMN (DMSO-de) : d 1.25-1.65 (ra, 8H) , 1.80-2.0 (m, 4H) , 2.0-2.20 (m, 2H) , 2.30 (m, 1H) , 2.75-2.90 (m, 1H) , 3.17-3.25 (m, 1H) , 3.25-3.60 (m, 6H) , 3.82-3.92 (m, 1H) , 3.94-4.02 (m, 2H) , 5.14 (m, 1H) , 6.21 (s, 1H, OH), 6.30-6.42 (m, 3H) , 6.95-7.10 (m, 2H) , 7.12-7.20 (m, 1H) , 7.20-7.45 (m, 1H) , 9.47 (s, 1H, OH) .

Ejemplo 32 Trifluoroacetato de 1- (2-benciloxietil) - (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto del titulo se sintetizó como en el Ejemplo 23. El rendimiento de la etapa final fue de 10 mg, 35%. EM [M-CF3COO]+: 470. ¦""H-RMN (DMSO-de) : d 1.25-1.62 (m, 8H) , 1.80-2.07 (m, 4H) , 2.30 (m, 1H) , 2.75-2.85 (m, 1H) , 3.0-3.65 (m, 7H) , 3.75-4.0 (m, 3H) , 4.50 (s, 2H) , 5.10-5.17 (m, 1H) , 6.21 (s, 1H, OH), 6.95-7.0 (m, 1H) , 7.10-7.17 (m, 1H) , 7.27-7.45 (m, 6H) .

Ejemplo 33 Trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- [3-o-toliloxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto del titulo se sintetizó como en el Ejemplo 23. El rendimiento de la etapa final fue de 13 mg, 45%. EM [M-CF3COO] + : 484. 1H-RM (DMSO-d6) : d 1.23-1.65 (m, 8H) , 1.80-2.05 (m, 4H) , 2.05-2.20 (m, 5H) , 2.31 (m, 1H) , 2.75-2.90 (m, 1H) , 3.15-3.25 (m, 1H) , 3.27-3.60 (m, 6H) , 3.85-3.95 (m, 1H) , 3.97-4.05 (m, 2H) , 5.15 (m, 1H) , 6.22 (s, 1H, OH), 6.83-6.93 (m, 2H) , 6.98-7.02 (m, 1H) , 7.12-7.20 (m, 3H) , 7.40-7.46 (m, 1H) .

Ejemplo 34 Trifluoroacetato de 1- [3 - (3 -cianofenoxi) propil] - (3R) -3 -[ (2S) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto del título se sintetizó como en el Ejemplo 23. El rendimiento de la etapa final fue de 11 mg, 32%. EM [M-CF3COO] +: 495. """H-RM (DMSO-dg) : d 1.25-1.65 (m, 8H) , 1.75-2.05 (m, 4H) , 2.05-2.20 (m, 2H) , 2.30 (m, 1H) , 2.75-2.90 (m, 1H) , 3.20-3.25 (m, 1H) , 3.25-3.60 (m, 6H) , 3.82-3.95 (m, 1H) , 4.05-4.15 (m, 2H) , 5.07-5.20 (m, 1H) , 6.20 (s, 1H, OH), 6.95-7.05 (m, 1H) , 7.12-7.20 (m, 1H) , 7.25-7.35 (m, 1H) , 7.40-7.57 (m, 4H) .

Ejemplo 35 Trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2 -ilacetoxi] -1- [3- (naftaleno-l-iloxi) propil] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano. El compuesto del título se sintetizó como en el Ejemplo 23. El rendimiento de la etapa final fue de 10 mg, 26% . EM [M-CF3COO] + : 520, (descrito en la sección experimental, método b) .

•""H-RMN (DMSO-d6) : d 1.30-1.65 (m, 8H) , 1.80-2.10 (m, 4H) , 2.20-2.37 (m, 3H) , 2.75-2.92 (m, 1H) , 3.20-3.65 (m, 7H) , 3.90-4.05 (m, 1H) , 4.15-4.30 (m, 2H) , 5.15-5.22 (m, 1H) , 6.24 (s, 1H, OH) , 6.95-7.05 (m, 2H) , 7.15-7.20 (m, 1H) , 7.40-7.60 (m, 5H) , 7.85-7.95 (m, III), 8.20-8.25 (m, 1H) .

Ejemplo 36 Trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2~hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- [3- (metilfenilamino)propil] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto del titulo se sintetizó como en el Ejemplo 23. El rendimiento de la etapa final fue de 12 mg, EM [ -CF3COO]+: 483. 1H-RMN (DMSO-d6) : d 1.25-1.65 (m, 8H) , 1.75-2.02 (m, 6H) , 2.28 (m, 1H) , 2.75-2.85 (m, 1H) , 2.87 (s, 3H) , 3.09-3.14 (m, 1H) , 3.15-3.55 (m, 8H) , 3.75-3.87 (m, 1H) , 5.05-5.15 (m, 1H) , 6.20 (s, 1H, OH), 6.60-6.70 (m, 1H) , 6.70-6.77 (m, 2H) , 6.92-7.0 (m, 1H) , 7.10-7.25 (m, 3H) , 7.35-7.45 (m, 1H) .

Ejemplo 37 Trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- (3-fenilsulfanilpropil) -1-azonia iciclo [2.2.2] octano . El compuesto del titulo se sintetizó como en el Ejemplo 23. El rendimiento de la etapa final fue de 7 22% . EM [M-CF3COO]+: 486. XH-RMN (DMSO-dg) : d 1.25-1.65 (m, 8H) , 1.75-2.02 (m. 6H) , 2 (m, 1H) , 2.75-2.90 (m, 1H) , 2.95-3.05 (m, 2H) , 3.07-3.15 1H) , 3.15-3.52 (m, 6H) , 3.75-3.87 (m, 1H) , 5.05-5.15 (m, 1 6.20 (s, 1H, OH), 6.95-7.0 (m, 1H) , 7.12-7.17 (m, 1H) , 7. 7.30 (m, 1H) , 7.30-7.45 (m, 5H) .

Ejemplo 38 Trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-cxclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- (4-oxo-4-fenilbu il) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano.

El compuesto del titulo se sintetizó como en el Ejemplo 23. El rendimiento de la etapa final fue de 9 mg, 26%. EM [M-CF3COO]+: 482.

H-RMN (DMSO-d6) : d 1.30-1.67 (ra, 8H) , 1.72-2.10 (m, 6H) , 2.30 (m, 1H), 2.75-2.90 (m, 1H) , 3.10-3.60 (m, 9H) , 3.85-3.95 (m, 1H) , 5.10-5.20 (m, 1H) , 6.23 (s, 1H, OH), 6.95-7.05 (m, 1H) , 7.12-7.20 (m, 1H) , 7.40-7.47 (m, 1H) , 7.52-7.60 (m, 2H) , 7.62-7.72 (m, 1H) , 7.95-8.05 (m, 1H) .

Ejemplo 39 Trifluoroacetato de (3R) -3 - [ (2S) -2 -ciclopentil-2 -h.idroxi-2 -tien-2 -ilacetoxi] -1- [3- (2 , 4, 6-trimetilfenoxi) propil] -1-azoniabiciclo [2 2.2] octano. El compuesto del título se sintetizó como en el Ejemplo 23. El rendimiento de la etapa final fue de 13 mg, 35%. EM [M-CF3COO]+: 512. ^-H-R N (DMSO-ds) : d 1.30-1.65 (m, 8H) , 1.80-2.02 (m, 4H) , 2.02-2.25 (m, 11H) , 2.32 (m, 1H) , 2.75-2.90 (m, 1H) , 3.23-3.28 (m, 1H) , 3.28-3.62 (m, 6H) , 3.65-3.80 (m, 2H) , 3.85-3.97 (m, 1H) , 5.10-5.20 (m, 1H) , 6.22 (s, 1H, OH), 6.82 (s, 2H) , 6.97-7.05 (m, 1H) , 7.12-7.20 (m, 1H) , 7.40-7.47 (m, 1H) .

Ejemplo 40 Trifluoroacetato de 1- [3 - (2 -clorofenoxi) -propil] - (3R) -3 -[ (2S) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto del título se sintetizó como en el Ejemplo 23. El rendimiento de la etapa final fue de 13 mg, 36%. EM [M-CF3COO]+: 505. ¦""H-RMN (DMS0-d6) : d 1.30-1.65 (m, 8H) , 1.75-2.05 (m, 4H) , 2.05-2.25 (m, 2H) , 2.31 (m, 1H) , 2.75-2.90 (m, 1H) , 3.19-3.23 (m, 1H) , 3.23-3.62 (m, 6H) , 3.85-4.0 (m, 1H) , 4.07-4.15 (m. 2H), 5.15-5.20 (m, 1H) , 6.22 (s, 1H, OH) r 6.92-7.05 (m, 2H) , 7.12-7.22 (m, 2H) , 7.27-7.37 (m, 1H) , 7.40-7.50 (m, 2H) .

Ejemplo 41 Trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- [3- (3-trifluorometilfenoxi) propil] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto del titulo se sintetizó como en el Ejemplo 23. El rendimiento de la etapa final fue de 13 mg, 33 EM [M-CF3COO] + : 538. 1H-RM (DMS0-d6) : d 1.25-1.65 (m, 8H) , 1.75-2.05 (m, 4H) , 2.05-2.25 (m, 2H) , 2.31 (m, 1H) , 2.75-2.90 (m, 1H) , 3.20-3.25 (m, 1H) , 3.25-3.62 (m, 6H) , 3.82-3.97 (m, 1H) , 4.05-4.20 (m, 2H) , 5.10-5.20 (m, 1H) , 6.22 (s, 1H, OH), 6.95-7.05 (m, 1H) , 7.12-7.20 (m, 1H) , 7.22-7.30 (m, 2H) , 7.30-7.37 (m, 1H) , 7.40-7.47 (m, IR), 7.50-7.62 (m, 1H) .

Ejemplo 42 Trifluoroacetato de 1- [3- (bifenil-4-iloxi) propil] - (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto del titulo se sintetizó como en el Ejemplo 23. El rendimiento de la etapa final fue de 11 mg, EM [M-CF3COO]+: 546. 1H-RMN (DMSO-d6) : d 1.25-1.65 (m, 8H) , 1.77-2.05 (m, 4H) , 2.05-2.25 (m, 2H) , 2.31 (m, 1H) , 2.75-2.92 (m, 1H) , 3.20-3.23 (m, 1H) , 3.23-3.62 (m, 6H) , 3.85-3.97 (m, 1H) , 4.05-4.15 (m, 2H) , 5.10-5.20 (xu, 1H) , 6.22 (s, 1H, OH) , 6.95-7.10 (m, 3H) , 7.12-7.20 (m, 1H) , 7.27-7.37 (m, 1H) , 7.40-7.50 (m, 3H) , 7.55-7.70 (m, 4H) .

Ejemplo 43 Trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- [3- (2 , 4-difluorofenoxi) propil] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto del titulo se sintetizó como en el Ejemplo 23. El rendimiento de la etapa final fue de 10 mg, 28%. EM [M-CF3COO] + : 506. XH-RMN (DMSO-d5) : d 1.25-1.65 (p?, 8H) , 1.75-2.05 (m, 4H) , 2.05-2.15 (m, 2H) , 2.30 (m, 1H) , 2.82 (m, 1H) , 3.17-3.28 (m, 1H) , 3.28-3.47 (m, 5H) , 3.47-3.60 (m, 1H) , 3.82-3.95 (m, 1H) , 4.05-4.15 (m, 2H) , 5.14 (m, 1H) , 6.22 (s, 1H, OH), 6.95-7.10 (m, 2H) , 7.12-7.38 (ra, 3H) , 7.40-7.45 (m, 1H) .

Ejemplo 44 Trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- [3- (4-metoxifenoxi) propil] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto del titulo se sintetizó como en el Ejemplo 23. El rendimiento de la etapa final fue de 11 mg, 32%. EM [ -CF3COO]+: 500. 1H-RMN (DMSO-d6) : d 1.25-1.65 (m, 8H) , 1.75-2.15 (mf 6H) , 2.30 (m, 1H) , 2.82 (m, 1H) , 3.18-3.25 (m, 1H) , 3.25-3.45 (m, 5H) , 3.45-3.60 (m, 1H) , 3.70 (s, 3H) , 3.82-3.92 (m, 1H) , 3.92-4.02 (m, 2H) , 5.14 (m, 1H) , 6.22 (s, 1H, OH), 6.88 (m, 4H) , 6.98-7.02 (m, 1H) , 7.15-7.16 (m, 1H) , 7.42-7.44 (m, 1H) .

Ejemplo 45 Trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- [3- (5 , 6, 7 , 8-tetrahidronaf aleno-2-iloxi)propil] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto del titulo se sintetizó como en el Ejemplo 23. El rendimiento de la etapa final fue de 14 mg, 38%. EM [M-CF3COO]+: 524. 1H-RMN (DMS0-d6) : d 1.30-1.65 (m, 8H) , 1.65-1.75 (m, 4H) , 1.75-2.20 (m, 6H) , 2.30 (m, 1H) , 2.50-2.70 (m, 4H) , 2.75-2.95 (m, 1H) , 3.17-3.25 (m, 1H) , 3.25-3.45 (m, 5H) , 3.45-3.60 (m, 1H) , 3.80-3.92 (m, 1H) , 3.92-4.02 (m, 2H) , 5.14 (m, 1H) , 6.22 (s, 1H, OH), 6.60-6.70 (m, 2H) , 6.95-7.02 (m, 2H) , 7.15-7.20 (m, 1H) , 7.42-7.45 (m, 1H) .

Ejemplo 46 Trifluoroacetato de 1- [3- (benzo [1 , 3] dioxol-5-iloxi)propil] -(3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto del titulo se sintetizó como en el Ejemplo 23. El rendimiento de la etapa final fue de 13 mg, 38%. EM [M-CF3COO]+: 514. ^-RMN (DMSO-de) : d 1.25-1.65 (m, 5H) , 1.75-2.15 (m, 6H) , 2.30 (m, 1H) , 2.75-2.90 (m, 1H) , 3.15-3.25 (m, 1H) , 3.25-3.42 (m, 5H), 3.42-3.60 (m, 1H) , 3.82-3.92 (m, 1H) , 3.92-4.0 (m, 2H) , 5.13 (m, 1H), 5.97 (s, 2H) , 6.20 (s, 1H, OH), 6.36-6.40 (m, 1H) , 6.64-6.65 (m, 1H) , 6.81-6.84 (m, 1H) , 6.98-7.02 (m, 1H) , 7.15-7.17 (m, 1H) , 7.42-7.44 (m, 1H) .

Ejemplo 47 Trifluoroacetato de 1- [3- (2-carbamoil-fenoxi) propil] - (3R) -3-[ (2S) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-il-acetoxi] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto del titulo se sintetizó como en el Ejemplo 23. El rendimiento de la etapa final fue de 13 mg, 36%. EM [ -CF3COO]+: 513 1H-RMN (DMSO-de) : d 1.27-1.65 (m, 8H) , 1.80-2.07 (m, 4H) , 2.12-2.27 (m, 2H) , 2.31 (m, 1H) , 2.82 (m, 1H) , 3.17-3.25 (m, 1H) , 3.25-3.45 (m, 5H) , 3.45-3.60 (m, 1H) , 3.82-3.92 (m, 1H) , 4.10-4.17 (m, 2H) , 5.15 (m, 1H) , 6.23 (s, 1H, OH) , 6.98-7.16 (m, 4H) , 7.42-7.50 (m, 2H) , 7.50-7.55 (bs, 2H) , 7.68-7.72 (m, 1H) .

Ejemplo 48 Trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-ten-2-ilacetoxi] -1- [3- (3-dimetilaminofenoxi) propil] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto del titulo se sintetizó como en el Ejemplo 23. El rendimiento de la etapa final fue de 14 mg, 40%. EM [M-CF3COO] + : 513. 1H-RMN (DMSO-d6) : d 1.25-1.65 (m, 8H) , 1.70-2.20 (m, 6H) , 2.30 (m, 1H) , 2.75-2.95 (m, 7H) , 3.15-3.65 (m, 7H) , 3.80-4.05 (m, 3H) , 5.14 (m, 1H) , 6.15-6.30 (m, 3H) , 6.32-6.36 (m, 1H) , 6.95-7.22 (m, 3H) , 7.40-7.45 (m, 1H) .

Ejemplo 49 Trifluoroacetato de 1- [3- (4-acetilaminofenoxi) propil] - (3R) -3-[ (2S) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-il-acetoxi] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto del titulo se sintetizó como en el Ejemplo 23. El rendimiento de la etapa final fue de 12 mg, EM [M-CF3COO]+: 527. ¦""H-RMN (DMSO-d5) : d 1.27-1.65 (m, 8H) , 1.75-2.20 (m, 9H) , 2.30 (m, 1H), 2.82 (m, 1H) , 3.17-3.28 (m, 1H) , 3.28-3.45 (m, 5H) , 3.45-3.60 (m, 1H) , 3.84-3.92 (m, 1H) , 3.96-4.02 (m, 2H) , 5.13 (m, 1H) , 6.22 (s, 1H, OH) , 6.86-6.90 (m, 2H) , 6.98-7.02 (m, 1H) , 7.15-7.17 (m, 1H) , 7.42-7.44 (m, 1H) , 7.48-7.52 (m, 2H) , 9.85 (s, 1H, NH (CO) ) .

Ejemplo 50 Trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- [3- (4-metoxicarbonilfenoxi) ropil] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano .

El compuesto del titulo se sintetizó como en el Ejemplo 23. El rendimiento de la etapa final fue de 14 mg, 37%. EM [M-CF3COO]+: 528.

½-RMN (DMSO-d6) : d 1.25-1.65 (m, 8H) , 1.80-2.05 (m, 4H) , 2.05-2.25 (m, 2H) , 2.31 (m, 1H) , 2.82 (m, 1H) , 3.17-3.28 (m, 1H) , 3.28-3.45 (m, 5H) , 3.45-3.60 (m, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 3.82-3.95 (m, 1H) , 4.10-4.15 (m, 2H) , 5.14 (m, 1H) , 6.22 (s, 1H, OH), 6.95-7.10 (m, 3H) , 7.15-7.17 (m, 1H) , 7.43-7.45 (m, 1H) , 7.92-7.97 (m, 2H) .

Ejemplo 51 Trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- [3- (4-nitrofenoxi) ropil] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano. El compuesto del titulo se sintetizó como en el Ejemplo 23. El rendimiento de la etapa final fue de 15 mg, 41%. EM [M-CF3COO]+: 515. 1H-RMN (DMSO-d5) : d 1.27-1-65 (m, 8H) , 1-77-2.07 (m, 4H) , 2.10-2.27 (m, 2H) , 2.31 (m, 1H) , 2.82 (m, 1H) , 3.17-3.28 (m, 1H) , 3.28-3.45 (m, 5H) , 3.45-3.60 (m, 1H) , 3.85-3.95 (m, 1H) , 4.15-4.25 (m, 2H) , 5.15 (m, 1H) , 6.22 (s, 1H, OH), 6.97-7.02 (m, 1H) , 7.14-7.18 (ra, 3H) , 7.42-7.45 (m, 1H) , 8.22-8.27 (m, 2H) .

Ejemplo 52 Trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- [3- (4-hidroximetilfenoxi) propil] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto del titulo se sintetizó como en el Ejemplo 23. El rendimiento de la etapa final fue de 13 mg, 36%. EM [M~CF3COO] + : 500. ""¦H-RMN (DMSO-d6) : d 1.25-1.65 (m, 8H) , 1.77-2.05 (m, 4H) , 2.05-2.20 (m, 2H) , 2.30 (m, 1H) , 2.82 (mr 1H) , 3.17-3.60 (m, 7H), 3.82-3.95 (p?, 1?) , 3.95-4.05 (m, 2?) , 4.35-4.45 (m, 2?) , .05-5.11 (t, 1?, OH), 5.11-5.20 (m, 1H) , 6.22 (s, 1H, OH) , 6.86-6.95 (m, 2H) , 6.95-7.05 (m, 1H) , 7.15-7.17 (m, 1H) , 7.22-7.26 (m, 2H) , 7.42-7.44 (m, 1H) .

Ejemplo 53 Bromuro de (3R) -3- [ (2R) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- (3-fenoxipropil) -1-azonia iciclo [2.2.2] octano . El compuesto del titulo se sintetizó conforme a los métodos d y a del intermediario I-15b. El rendimiento de la etapa final fue de 1.2 g (73%). p.f.: 181°C. EM [M-Br]+: 470. 1H-RMN (DMSO-d6) : d 1.30-1.70 (m, 8H) , 1.70-1.80 (m, 2H) , 1.80-2.05 (m, 2H) , 2.06-2.30 (m, 3H) , 2.80-2.95 (m, 1H) , 3.25-3.62 (m, 7H) , 3.87-4.0 (m, 1H) , 4.0-4.10 (ra, 2H) , 5.10-5.20 (m, 1H), 6.20 (s, 1H, OH), 6.95-7.05 (m, 4H) , 7.15-7.25 (m, 1H) , 7.25-7.37 (m, 2H) , 7.42-7.45 (m, 1H) .

Ejemplo 54 Trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2R) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- (3-tien-2-ilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano. El compuesto del titulo se sintetizó conforme a los métodos d y b del intermediario I-15b. El rendimiento de la etapa final fue de 15 mg (54%) .

EM [M-CF3COO]+: 460. ½-RMN (DMSO-de) : d 1.30-1.65 (m, 8H) , 1.65-1.80 (m, 2H) , 1.80-2.10 (m, 4H) , 2.21 (m, 1H) , 2.77-2.90 (m, 3H) , 3.15-3.40 (m, 6H) , 3.40-3.55 (m, 1H) , 3.80-3.92 (ra, 1H) , 5.05-5.18 (m, 1H) , 6.20 (s, 1H, OH) , 6.92-6.96 (m, 1H) , 6.96-7.02 (m, 2H) , 7.12-7.20 (m, 1H) , 7.36-7.40 (m, 1H) , 7.40-7.46 (m, 1H) .

Ejemplo 55 Trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2R) -2-ciclopentil-2 -hidroxi-2 -tien-2 -ilacetoxi] -1- (2 - fenoxietil) - 1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto del título se sintetizó como en el Ejemplo 54. El rendimiento de la etapa final fue de 16 mg (58%) . EM [M-CF3C00] + : 456. 1H-RM (DMSO-d6) : d 1.30-1.65 (m, 8H) , 1.75-1.85 (m, 2H) , 1.85-2.05 (m, 2H) , 2.23 (m, 1H) , 2.75-2.90 (m, 1H) , 3.40-3.57 (m, 4H) , 3.57-3.70 (m, 1H) , 3.70-3.80 (m, 2H) , 3.97-4.10 (m, 1H) , 4.37-4.47 (m, 2H) , 5.10-5.18 (m, 1H) , 6.20 (s, 1H, OH), 6.92-7.05 (m, 4H) , 7.10-7.18 (m, 1H) , 7.30-7.38 (m, 2H) , 7.38-7.44 (m, 1H) .

Ejemplo 56 Trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2R) -2 -ciciopentil-2 -hidroxi-2 -tien-2 -ilacetoxi] -1-fenetil-l-azoniabicicio [2.2.2] octano.

El compuesto del título se sintetizó como en el ejemplo 54. El rendimiento de la etapa final fue de 13 mg (50%) . EM [M-CF3COO]+: 440. 1H-RMN (DMSO-d5) : d 1.35-1.65 (m, 8H) , 1.65-1.85 (m, 2H) , 1.85-2.05 (m, 2H) , 2.25 (m, 1H) , 2.85-2.92 (m, 1H) , 2.95-3.10 (m, 2H) , 3.30-3.50 (m, 6H) , 3.50-3.65 (m, 1H) , 3.85-4.0 (m, 1H) , 5.12-5.20 (m, 1H) , 6.21 (s, 1H, OH), 6.95-7.05 (m, 1H) , 7.15-7.20 (m, 1H) , 7.25-7.40 (m, 5H) , 7.40-7.47 (m, 1H) .

Ejemplo 57 Trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2R) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- (3-fenilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto del título se sintetizó como en el ejemplo 54. El rendimiento de la etapa final fue de 14 mg (53%) . EM [M-CF3COO]+: 454. 1H-RMN (DMSO-d6) : d 1.30-1.65 (m, 8H) , 1.65-1.77 (m, 2H) , 1.77-2.05 (m, 4H) , 2.21 (s, 1H) , 2.55-2.65 (m, 2H) , 2.75-2.92 (m, 1H) , 3.15-3.40 (m, 6H) , 3.40-3.55 (m, 1H) , 3.80-3.90 (m, 1H) , 5.06-5.16 (m, 1H) , 6.19 (s, 1H, OH), 6.95-7.02 (m, 1H) , 7.12-7.18 (m, 1H) , 7.20-7.36 (m, 5H) , 7.38-7.46 (m, 1H) .

Ejemplo 58 Trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2R) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- (3-fenilalil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto del titulo se sintetizó como en el ejemplo 54. El rendimiento de la etapa final fue de 7 mg (26%) . EM [M-CF3COO] + : 452. 1H-RMN (DMSO-ds) : d 1.30-1.65 (m, 8H) , 1.75-2.05 (m, 4H) , 2.24 (m, 1H) , 2.75-2.90 (m, 1H) , 3.25-3.45 (m, 4H) , 3.45-3.55 (m, 1H) , 3.72-3.95 (m, 1H) , 4.0-4.15 (m, 2H) , 5.10-5.17 (m 1H) , 6.19 (s, 1H, OH), 6.40-6.55 (m, 1H) , 6.82-6.70 (m, 2H) , 7.12-7.17 (m, 1H), 7.30-7.45 (m, 4H) , 7.55-7.62 (m, 2H) .

Ejemplo 59 Trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2R) -2-ciclopentil-2- idroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- [3- (4-fluorofenoxi)propil] -1-azonia iciclo [2.2.2] octano . El compuesto del titulo se sintetizó como en el ejemplo 54. El rendimiento de la etapa final fue de 19 mg, (64%) . EM [M-CF3COO]+: 488. ^H-RMN (DMSO-d6) : d 1.30-1.65 (m, 8H) , 1.65-1.80 (m, 2H) , 1.80-2.05 (m, 2H) , 2.05-2.20 (m, 2H) , 2.23 (m, 1H) , 2.80-2.95 (m, 1H) , 3.20-3.60 (m, 7H) , 3.85-3.95 (m, 1H) , 3.97-4.07 (m, 2H) , 5.14 (m, 1?) , 6.20 (s, 1H, OH), 6.90-7.05 (m, 3H) , 7.10-7.20 (m, 3H) , 7.40-7.47 (m, 1H) .

Ejemplo 60 Trifluoroacetato de (3 ) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi] -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto del título se sintetizó conforme a los métodos d y b del intermediario I-14a. El rendimiento de la etapa final fue de 4 mg (15%) . EM [M-CF3COO] +: 454. """H-RMN (DMSO-dg) : d 1.45-1.67 (m, 9H) , 1.67-1.80 (m, 1H) , 1.80-2.05 (m, 2H) , 2.05-2.22 (m, 3H) , 2.85-2.95 (m, 1H) , 3.20-3.55 (m, 7H) , 3.85-3.95 (m, 1H) , 4.0-4.10 (m, 2H) , 5.10-5.20 (m, 1H) , 6.03 (s, 1H) , 6.40-6.45 (m, 2H) , 6.90-7.0 (m, 3H) , 7.27-7.35 (m, 2H) , 7.62 (m, 1H) .

Ejemplo 61 Trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi] -1- (3-tien-2-ilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto del titulo se sintetizó como en el ejemplo 60. El rendimiento de la etapa final fue de 2 mg. (7%) . EM [M-CF3C00]+: 444. 1H-RMN (DMSO-d6) : d 1.40-1.66 (m, 9H) , 1.66-2.10 (m, 5H) , 2.17 (m, 1H) , 2.78-2.90 (m, 3H) , 3.14-3.50 (m, 7H) , 3.80-3.90 (m, 1H) , 5.10-5.18 (m, 1H) , 6.02 (s, 1H) , 6.38-6.46 (m, 2H) , 6.92-7.02 (m, 2H) , 7.36-7.40 (m, 1H) , 7.60 (m, 1H) .

Ejemplo 62 Trifluoroacetato de (3 ) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi] -1-fenetil-l-azonia iciclo [2.2.2] octano . El compuesto del titulo se sintetizó como en el ejemplo 60. El rendimiento de la etapa final fue de 4 mg, (17%) . EM [M-CF3COO] +: 424. ¾-RMN (DMSO-d5) : d 1.40-2.05 (m, 12H) , 2.20 (m, 1H) , 2.88 (m, 1H) , 2.95-3.05 (m, 2H) , 3.20-3.60 (m, 7H) , 3.85-3.95 (m, 1H) , 5.18 (m, 1H) , 6.03 (s, 1H, OH), 6.40-6.45 (m, 2H) , 7.25-7.40 (m, 5H) , 7.62 (m, 1H) .

Ejemplo 63 Trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi] -1- (3-fenilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto del titulo se sintetizó como en el ejemplo 60. El rendimiento de la etapa final fue de 10 mg, (36.2%) . EM [M-CF3COO]+: 438. 1H-RMN (DMSO-d6) : d 1.35-2.05 (m, 14H) , 2.16 (m, 1H) , 2.55-2.65 (m, 2H) , 2.75-2.95 (m, 1H) , 3.10-3.55 (m, 7H) , 3.77-3.92 (m, 1H) , 5.05-5.15 (m, 1H) , 6.02 (s, 1H, OH) , 6.35-6.45 (m, 2H), 7.17-7.40 (m, 5H) , 7.60 (m, 1H) .

Ejemplo 64 Trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2R) -2-ciclopentil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi] -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto del titulo se sintetizó conforme a los métodos d y b del intermediario I-14b. El rendimiento de la etapa final fue de 12 mg, 46%. EM [M-CF3COO] + : 454. 1H-RMN (D SO-d6) : d 1.40-1.60 (m, 8H) , 1.75-2.05 (m, 4H) , 2.05-2.20 (m, 2H) , 2.30 (m, 1H) , 2.75-2.87 (m, 1H) , 3.10-3.60 (m, 7H) , 3.85-3.95 (m, 1H) , 3.97-4.07 (m, 2H) , 5.10-5.17 (m, 1H) , 6.04 (s, 1H) , 6.40-6.50 (m, 2H) , 6.90-7.0 (m, 3H) , 7.27-7.37 (m, 2H) , 7.60-7.65 (m, 1H) .

Ejemplo 65 Trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2R) -2-ciclopentil-2-fur-2-il-2- idroxiacetoxi] -1- (3-tien-2-ilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto del título se sintetizó como en el Ejemplo 64. El rendimiento de la etapa final fue de 14 mg, 55%. EM [M-CF3COO] +: 444. 1H-RMN (DMSO-d6) : d 1.40-1.65 (m, 8H) , 1.75-2.10 (m, 6H) , 2.27 (m, 1H) , 2.70-2.90 (m, 3H) , 3.0-3.55 (m, 7H) , 3.77-3.82 (m, 1H) , 5.05-5.15 (m, 1H) , 6.03 (s, 1H) , 6.40-6.45 (m, 2H) , 6.90-7.05 (m, 2H) , 7.35-7.42 (m, 1H) , 7.55-7.65 (m, 1H) .

Ejemplo 66 Trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2R) -2-ciclopentil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi] -1-fenetil-l-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto del titulo se sintetizó como en el ejemplo 64. El rendimiento de la etapa final fue de 15 mg, 57%. EM [M-CF3COO]+: 424. ½-RMN (DMS0-d6) : d 1.30-2.40 (m, 13H) , 2.75-2.85 (m, 1H) , 2.95-3.05 (m, 2H) , 3.10-3.75 (m, 7H) , 3.85-4.0 (m, 1H) , 5.05-5.15 (m, 1H) , 6.02 (s, 1H, OH), 6.44 (m, 2H) , 7.20-7.40 (m, 5H) , 7.63 (m, 1H) .

Ejemplo 67 Trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2R) -2-ciclopentil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi] -1- (3-fenilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto del titulo se sintetizó como en el Ejemplo 64. El rendimiento de la etapa final fue de 10 mg, 38% . EM [M-CF3C00]+: 438. aH-RMN (DMSO-d6) : d 1.40-1.60 (m, 8H), 1.75-2.05 (m, 6H) , 2.27 (m, 1H) , 2.55-2.60 (m, 2H) , 2.79 (ra, 1H) , 3.04-3.10 (m, 1H) , 3.12-3.40 (m, 5H) , 3.40-3.52 (m, 1H) , 3.80-3.90 (m, 1H) , 5.10 (m, 1H) , 6.02 (s, 1H, OH) , 6.40 (m, 2H) , 7.20-7.35 (m, 5H) , 7.58 (m, 1H) .

Ejemplo 68 Trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2R) -2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi] 1- (3-fenoxipropil) -l-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto del titulo se sintetizó conforme a los métodos d y b del intermediario I-16a. El rendimiento de la etapa final fue de 28 mg, 100%. EM [M-CF3COO] + : 478. 1H-R N (DMS0-d6) : d 0.95-1.18 (m, 4H) , 1.18-1.65 (m, 5H) , 1.70-2.05 (m, 5H) , 2.05-2.17 (m, 2H) , 2.17-2.30 (m, 2H) , 3.15-3.25 (m, 1H) , 3.25-3.55 (m, 6H) , 3.75-3.90 (m, 1H) , 3.95-4.0-7 (m, 2H) , 5.05-5.15 (m, 1H) , 5.78 (s, 1H, OH), 6.90-7.0 (m, 3H) , 7.25-7.45 (m, 5H) , 7.55-7.65 (m, 2H) .

Ejemplo 69 Trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2R) -2-ciclohexil-2-hidroxi fenilacetoxi] -1- (3-tien-2-ilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano .

El compuesto del titulo se sintetizó como en el ejemplo 68. El rendimiento de la etapa final fue de 22 mg, 78%. EM [M-CF3COO] + : 468. 1H-RM (DMSO-ds) : d 0.95-1.18 (m, 4H) , 1.18-1.65 (m, 5H) , 1.70-2.0 (m, 7H) , 2.20 (m, 2H) , 2.75-2.85 (m, 2H) , 3.05-3.15 (m, 1H) , 3.15-3.50 (m, 6H) , 3.70-3.85 (m, 1H) , 5.05-5.15 (m, 1H), 5.76 (s, 1H, OH), 6.90-7.05 (m, 2H) , 7.20-7.45 (m, 4H) , 7.55-7.65 (m, 2H) .

Ejemplo 70 Trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2 ) -2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi] -l-fenetil-l-azoniabiciclo [2.2.2] octano .

El compuesto del titulo se sintetizó como en el ejemplo 68. El rendimiento de la etapa final fue de 14 mg, 50%. EM [M-CF3COO ] + : 448. 1H-RMN (D SO-d6) : d 0.97-1.15 (m, 3H) , 1.15-2.05 (m, 11H) , 2.15-2.30 (m, 2H) , 2.90-3.05 (m, 2H) , 3.20-3.30 (m, 1H) , 3.30-3.50 (m, 5H) , 3.50-3.62 (m, 1H) , 3.82-3.92 (m, 1H) , 5.15 (m, 1H) , 5.78 (s, 1H, OH), 7.25-7.45 (m, 8H) , 7.58-7.64 (m, 2H) .

Ejemplo 71 Trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclohexil-2-hidroxi-2~ fenilacetoxi] -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto del titulo se sintetizó conforme a los métodos d y b del intermediario I-16b. El rendimiento de la etapa final fue de 18 mg, 63%. EM [M-CF3COO] +: 478. XH-RMN (DMSO-d6) : d 0.95-1.17 (m, 4H) , 1.20-2.0 (m, 10H) , 2.02-2.35 (m, 4H) , 3.15-3.55 (m, 7H) , 3.80-3.90 (m, 1H) , 3.97-4.10 (m, 2H) , 5.05-5.15 (m, 1H) , 5.75 (s, 1H, OH), 6.90-7.02 (m, 3H) , 7.25-7.45 (m, 5H) , 7.57-7.67 (m, 2H) .

Ejemplo 72 Trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi] 1- (3-tien-2-ilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto del titulo se sintetizó como en el Ejemplo 71. El rendimiento de la etapa final fue de 19 mg, 66%. EM [M-CF3COO] + : 468. ½-RMN (DMSO-d6) : d 0.95-1.17 (m, 4H) , 1.20-2.10 (m, 12H) , 2.15-2.35 (m, 2H) , 2.75-2.97 (m, 2H) , 3.10-3.37 (m, 6H) , 3.37-3.55 (m, 1H) , 3.75 3.87 (m, 1H) , 5.05-5.12 (m, 1H) , 5.74 (s, 1H, OH), 6.90-7.05 (m, 2H) , 7.22-7.45 (m, 4H) , 7.55-7.67 (m, 2H) .

Ejemplo 73 Tri luoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclo exil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi] -1-fenetil-l-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto del titulo se sintetizó como en el Ejemplo 71. El rendimiento de la etapa final fue de 16 mg, 58%. EM [M-CF3COO]+: 448. 1H-RMN (DMSO-d6) : d 0.98-1.15 (m, 3H) , 1.20-2.05 (m, 11H) , 2.20-2.35 (m, 2H) , 2.90-3.10 (m, 2H) , 3.20-3.50 (m, 6H) , 3.50-3.60 (m, 1H) , 3.80-3.92 (m, 1H) , 5.12 (m, 1H) , 5.75 (s, 1H, OH), 7.25-7.40 (m, 8H) , 7.60-7.65 (m, 1H) .

Ejemplo 74 Trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclohexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi] -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto del titulo se sintetizó conforme a los métodos e y b del intermediario I-4a. El rendimiento de la etapa final fue de 3.8 mg, 6.2%. EM [M-CF3COO]+: 468. 1H-RMN (DMSO-d6) : d 1.0-1.50 (m, 7H) , 1.50-2.05 (m, 7H) , 2.05-2.35 (m, 4H) , 3.15-3.65 (m, 7H) , 3.82-3.95 (m, 1H) , 4.0-4.1 (m, 2H) , 5.16 (m, 1H) , 5.99 (s, 1H, OH), 6.40-6.45 (m, 2H) , 6.90-7.0 (m, 3H) , 7.25-7.35 (m, 2H) , 7.64 (m, 1H) .

Ejemplo 75 Trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclohexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi] -1- (3-tien-2-ilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano , El compuesto del título se sintetizó como en el Ejemplo 74. El rendimiento de la etapa final fue de 3.6 mg, 6% . EM [ -CF3COO] +: 458 1H-RMN (DMSO-d6) : d 1.0-1.45 (m, 7H) , 1.50-2.10 (m. 9H) , 2.15-2.30 (m, 2H) , 2.75-2.90 (m, 2H) , 3.10-3.55 (m, 7H) , 3.77-3.92 (m, 1H) , 5.13 (m, 1H) , 5.98 (s, 1H, OH), 6.36-6.46 (m, 2H) , 6.92-7.02 (m, 2H) , 7.36-7.40 (m, 1H) , 7.62 (m, 1H) .

Ejemplo 76 Trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclohexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi] -1-fenetil-l-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto del título se sintetizó como en el Ejemplo 74. El rendimiento de la etapa final fue de 2.4 mg, 4.2%. EM [M-CF3COOJ+: 438. ^-RMN (DMSO-d6) : d 1.0-1.45 (m, 7H) , 1.50-2.05 (m, 7H) , 2.20-2.35 (m, 2H), 2.92-3.15 (m, 2H) , 3.20-3.65 (m, 7H) , 3.85-3.95 (m, 1H) , 5.18 (m, 1H) , 6.0 (s, 1H, OH), 6.37-6.47 (m, 2H) , 7.25-7.45 (m, 5H) , 7.64 (ra, 1H) .

Ejemplo 77 Trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclohexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi] -1- (3-fenilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto del titulo se sintetizó como en el Ejemplo 74. El rendimiento de la etapa final fue de 2.8 mg, 4.8%. EM [M-CF3COO] +: 452. 1H-RMN (DMSO-d6) : d 0-95-1.50 (m, 7H) , 1.50-2.10 (m, 9H) , 2.15-2.32 (m, 2H) , 2.55-2.65 (ra, 2H) , 3.10-3.60 (m, 7H) , 3.77-3.80 (m, 1H) , 5.12 (m, 1H) , 5.98 (s, 1H, OH), 6.36-6.46 (m, 2H) , 7.18-7.40 (m, 5H) , 7.62 (m, 1H) .

Ejemplo 78 Trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2R) -2-ciclohexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi] -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto del titulo se sintetizó conforme a los métodos c y b del intermediario I-4b. El rendimiento de la etapa final fue de 3.0 mg, 5%. EM [M-CF3COO] +: 468. ¾-RMN (DMS0-d6) : d 1.0-1.45 (m, 7H) , 1.55-1.75 (m, 3H) , 1.80-2.05 (m, 4H) , 2.05-2.25 (m, 3H) , 2.30 (m, 1H) , 3.10-3.20 (m, 1H) , 3.20-3.60 (m, 6H) , 3.85-3.95 (m, 1H) , 3.95-4.10 (m, 2H) , 5.16 (m, 1H) , 5.99 (s, 1H, OH), 6.40-6.50 (m, 2H) , 6.90-7.0 (m, 3H) , 7.25-7.38 (m, 2H) , 7.64 (m, 1H) .

Ejemplo 79 Trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2R) -2-ciclohexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi] -1- (3-tien-2-ilpropil) -1-azonia iciclo [2.2.2] octano . El compuesto del título se sintetizó como en el Ejemplo 78. El rendimiento de la etapa final fue de 9.1 mg, 33.1%. EM [M-CF3COO]+: 458. ^-RM (DMS0-d6) : d 0.95-1.55 (m, 7H) , 1.55-2.10 (m, 9H) , 2.10-2.40 (m, 2H) , 2.75-2.95 (m, 2H) , 3.0-3-12 (m, 1H) , 3 12-3.70 (m, 6H) , 3.80-3.95 (m, 1H) , 5.14 (m, 1H) , 6.0 (s, 1H, OH), 6.35-6.55 (m, 2H) , 6.90-7.10 (m, 2H) , 7.35-7.45 (m, 1H) , 7.60-7.70 (m, 1H) .

Ejemplo 80 Trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2R) -2-ciclohexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi] -1-fenetil-l-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto del título se sintetizó como en el Ejemplo 78. El rendimiento de la etapa final fue de 3.6 mg, 6%. EM [M-CF3COO] + : 438. 1H-RMN (DMSO-d6) : d 1.0-1.45 (m, 7H) , 1.55-1.80 (m, 3H) ; 1.80-2.10 (m, 4H), 2.12-2.28 (m, 1H) , 2.30 (m, 1H) , 2.90-3.05 (m, 2H) , 3.15-3.25 (m, 1?) , 3.25-3.50 (m, 5H) , 3.50-3.65 (m, 1H) , 3.85-3.95 (m, 1H) , 5.18 (m, 1H) , 6.0 (s, 1H, OH) , 6.38-6.48 (m, 2H) , 7.24-7.40 (m, 5H) , 7.65 (m, 1H) .

Ejemplo 81 Trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2R) -2-ciclohexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi] -1- (3-fenilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto del título se sintetizó como en el Ejemplo 78. El rendimiento de la etapa final fue de 5.8 mg, 10%. EM [ -CF3COO] +: 452. 1H-RMN (DMSO-de) : d 1.0-1.42 (m, 7H) , 1.55-1.77 (m, 3H) , 1.77-2.05 (m, 6H) , 2.18 (m, 1H) , 2.27 (m, 1H) , 2.55-2.65 (m, 2H) 3.02-3.12 (m, 1H) , 3.12-3.60 (m, 6H) , 3.77-3.90 (m, 1H) , 5.13 (m, 1H) , 5.98 (s, 1H, OH), 6.40 (m, 2H) , 7.20-7.35 (m, 5H) , 7.61 (m, 1H) .

Ejemplo 82 Trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2R) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi] -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto del título se sintetizó conforme a los métodos c y b del intermediario I-5a. El rendimiento de la etapa final fue de 9.4 mg, 15.6%.

EM [M-CF3COO]+: 464. XH-RMN (DMSO-de) : d 1.10-1.70 (m, 8H) , 1.70-2.02 (m, 4H) , 2.05-2.15 (m, 2H) , 2.24 (m, 1H) , 2.90-2.97 (m, 1H) , 3.15-3.25 (m, 1H) , 3.25-3.60 (m, 6H) , 3.75-3.92 (m, 1H) , 3.95-4.10 (m, 2H), 5.10 (m, 1H) , 5.86 (s, 1H, OH) , 6.90-7.0 (ni, 3H) , 7.20-7.40 (m, 5H) , 7.56-7.66 (m, 2H) .

Ejemplo 83 Trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2 ) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi] -1-fenetil-l-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto del titulo se sintetizó como en el Ejemplo 82. El rendimiento de la etapa final fue de 5.0 mg, 8.8%. EM [M-CF3COO]+: 434. 1H-RMN (DMSO-d6) : d 1.12-1.70 (m, 8H) , 1.75-2.05 (m, 4H) , 2.26 (m, 1H) , 2.87-3.05 (m, 3H) , 3.15-3.62 (m, 7H) , 3.80-3.92 (m, 1H), 5.13 (m, 1H) , 5.86 (s, 1H, OH), 7.24-7.44 (m, 8H) , 7.56-7.66 (m, 2H) .

Ejemplo 84 Trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2R) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi] -1- (3-fenilsulfanilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano. El compuesto del titulo se sintetizó como en el Ejemplo 82. El rendimiento de la etapa final fue de 3.2 mg, 5.1%. EM [M-CF3COO]+: 480. 1H-RMN (DMSO-d6) : d 1.12-1.65 (m, 8H) , 1.65-2.0 (m, 6H) , 2.21 (m, 1H) , 2.85-3.15 (m, 4H) , 3.15-3.55 (m, 6H) , 3.70-3.85 (m, 1H) , 5.06 (m, 1H) , 5.83 (s, 1H, OH) , 7.20-7.46 (m, 8H) , 7.54-7.64 (m, 2H) .

Ejemplo 85 Trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi] -1- (3-fenoxipropil) -l-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto del titulo se sintetizó conforme a los métodos c y b del Intermediario I-5b. El rendimiento de la etapa final fue de 7.8 mg, 12.9%. EM [M-CF3COO] + : 464. ¦""H-RM (DMSO-d6) : d 1.15-1.35 (m, 2H) , 1.35-2.0 (m, 10H) , 2.0-2.30 (m, 3H), 2.95-3.10 (m, 1H) , 3.20-3.60 (m, 7H) , 3.80-3.95 (m, 1H) , 3.97-4.10 (m, 2H) , 5.09 (m, 1H) , 5.84 (s, 1H, OH), 6.90-7.0 (m, 3H) , 7.24-7.44 (m, 5H) , 7.60-7.70 (m, 2H) .

Ejemplo 86 Trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi] -1-fenetil-l-azoniabiciclo [2.2 2 ] octano . El compuesto del titulo se sintetizó como en el Ejemplo 85. El rendimiento de la etapa final fue de 5.2 mg, 9.2%. E [M-CF3COO]+: 434. XH-RMN (DMSO-d6) : d 1.12-1.32 (m, 2H) , 1.32-2.05 (m, 10H) , 2.20 (m, 1H), 2.90-3.10 (m, 3H) , 3.20-3.62 (m, 7H) , 3.82-3.97 (m, 1H) , 5.12 (m, 1H) , 5.85 (s, 1H, OH) , 7.22-7.45 (m, 8H) , 7.60-7.70 (m, 2H) .

Ejemplo 87 Trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi] -1- (3-fenilsul anilpropil) -l-azon±abiciclo [2.2.2] octano. El compuesto del título se sintetizó como en el Ejemplo 85. El rendimiento de la etapa final fue de 4.0 mg, 6.4%. EM [M-CF3COO] +: 480. XH-RMN (DMSO-d6) : d 1.12-1.32 (m, 2H) , 1.32-1.70 (m, 8H) , 1.70-2.0 (m, 4H) , 2.16 (m, 1H) , 2.92-3.05 (m, 3H) , 3.15-3.60 (m, 7H) , 3.75-3.87 (m, 1H) , 5.04 (m, 1H) , 5.82 (s, 1H, OH), 7.20-7.44 (m, 8H) , 7.58-7.68 (m, 2H) .

Ejemplo 88 Trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclohexil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto del título se sintetizó conforme a los métodos c y b del intermediario I-6a. El rendimiento de la etapa final fue de 3.2 mg, 5.1%. EM [M-CF3COO] + : 484. 1H-RMN (DMSO-d6) : d 1.0-1.45 (m, 7H) , 1.55-1.80 (m, 3H) , 1.80-2.20 (m, 7H) , 2.25-2.35 (m, 1H) , 3.20-3.28 (m, 1H) , 3-28-3.42 (m, 5H) , 3.42-3.55 (m, 1H) , 3.85-3.95 (m, 1H) , 4.01-4.05 (m, 2H), 5.17 (m, 1H) , 6.16 (s, 1H, OH), 6.92-7.03 (m, 4H) , 7.13-7.15 (m, 1H), 7.28-7.34 (m, 2H) , 7.42-7.45 (m, 1H) .

Ejemplo 89 Trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclohexil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1-fenetil-l-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto del titulo se sintetizó como en el Ejemplo 88. El rendimiento de la etapa final fue de 3.4 mg, 5.8%. EM [M-CF3COO] + : 454. ''"H-RMN (DMSO-d5) : d 1.0-1.45 (m, 7H) , 1.55-1.80 (m, 3H) , 1.80-2.15 (m, 5H) , 2.32 (m, 1H) , 2.95-3.05 (m, 2H) , 3.20-3.52 (m, 6H), 3.52-3.68 (m, 1H) , 3.85-3.95 (m, 1H) , 5.20 (m, 1H) , 6.16 (s, 1H, OH), 7.0-7.04 (m, 1H) , 7.10-7.15 (m, 1H) , 7.25-7.40 (m, 5H) , 7.43-7.46 (m, 1H) .

Ejemplo 90 Trifluoroacetato de 1- [3- (3-cianofenoxi)propil] - (3R) -3- [ (2S) -2-ciclohexil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano.

El compuesto del titulo se sintetizó como en el Ejemplo 88. El rendimiento de la etapa final fue de 8.4 mg, 12.7%. EM [ -CF3COO]+: 509. 1H-RMN (DMSO-ds) : d 1.0-1.45 (m, 7H) , 1.55-1.70 (m, 3H) , 1.70-2.20 (m, 7H) , 2.31 (m, 1H) , 3.20-3.27 (m, 1H) , 3.25-3.50 (m, 5H), 3.45-3.60 (m, 1H) , 3.85-3.95 (m, 1H) , 4.05-4.15 (m, 2H) , 5.18 (m, 1H), 6.16 (s, 1H, OH), 7.0-7.03 (m, 1H) , 7.13-7.15 (m, 1H) , 7.28-7.31 (m, 1H) , 7.43-7.46 (m, 3H) , 7.50-7.55 (m, 1H) .

Ejemplo 91 Trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2R) -2-ciclo exil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto del titulo se sintetizó conforme a los métodos c y b del intermediario I-6b (El intermediario I-6b utilizado en la presente contiene aproximadamente 25% de I-6a, _ ver la descripción anterior en el método c) . El rendimiento de la etapa final fue de 3.0 mg, 4.8%. EM [M-CF3COO] + : 484. XH-RMN (DMSO-ds): d 1.0-1.50 (ra, 7H) , 1.55-2.22 (m, 10H) , 2.25-2.35 (m, 1H) , 3.20-3.45 (ra, 5H) , 3.45-3.60 (m, 1H) , 3.85-3.95 (m, 1H) , 4.0-4.10 (m, 2H) , 5.17 (m, 1H) , 6.14 (y 6.16) (s, 1H, OH, mezcla de diastereómeros aproximadamente 75:25), 6.93-7.03 (m, 4H) , 7.13-7.17 (m, 1H) , 7.28-7.35 (m, 2H) , 7.42-7.45 (m, 1H) .

Ejemplo 92 Trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2R) -2-ciclohexil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1-fenetil-l-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto del titulo se sintetizó como en el Ejemplo 91. El rendimiento de la etapa final fue de 2.6 mg, 4.4%. EM [M~CF3COO]+: 454. 1H-RMN (DMSO-d6) : d 1-50-1.70 (m, 7H) , 1.55-2.20 (m, 8H) , 2.28 (m, 1H) , 2.95-3.10 (m, 2H) , 3.20-3.52 (m, 6H) , 3.52-3.65 (m, 1H) . 3.85-3.97 (m, 1H) , 5.15-5.25 (m, 1H) , 6.14 (y 6.16) (s, 1H, OH, mezcla de diastereómeros aproximadamente 75:25), 6.98-7.04 (m, 1H) , 7.13-7.16 (m, 1H) , 7.25-7.40 (m, 5H) , 7.43-7.46 (m, 1H) .

Ejemplo 93 Trifl oroacetato de 1- [3- (3-cianofenoxi)propil] - (3R) -3- [ (2R) -2-ciclohexil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano. El compuesto del titulo se sintetizó como en el Ejemplo 91. El rendimiento de la etapa final fue de 5.0 mg, 7.5%. EM [M-CF3COO]+: 509. 1H-RMN (DMSO-d6) : d 1.0-1.50 (m, 7H) , 1.55-2.05 (m, 7H) , 2.05-2.22 (m, 3H) , 2.22-2.35 (m, 1H) , 3.20-3.50 (m, 6H) , 3.45-3.60 (m, 1H) , 3.80-3.95 (m, 1H) , 4.10-4.15 (m, 2H) , 5.17 (m, 1H) , 6.14 (y 6.16) (s, 1H, OH, mezcla de diastereómeros aproximadamente 75:25), 7.0-7.03 (m, 1H) , 7.13-7.16 (m, · 1H) , 7.28-7.32 (m, 1H) , 7.43-7.46 (m, 3H) , 7. 0-7.55 (m, 1H) .

Ejemplo 94 Trifluoroacetato de (3R) -3- (2-hidroxi-4-fenil-2-tien-2-ilbutanoiloxi) -1- (3- enoxipropil) -l-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto del titulo se sintetizó como una mezcla de diastereómeros conforme a los métodos d y b del Intermediario 1-21. El rendimiento de la etapa final fue de 4.8 mg, 15.8%. EM [M-CF3COO] + : 506. 1H-RMN (DMSO-d6) : d 1.75-2.05 (m, 3H) , 2.05-2.20 (m, 2H) , 2.20-2.35 (m, 2H) , 2.37-2.70 (m, 4H) , 3.20-3.65 (m, 7H) , 3.82-3.95 (m, 1H) , 4.0-4.1 (m, 2H) , 5.12 (m, 1H) , 6.58 (s, 1H, OH), 6.90-7.0 (m, 3H) , 7.0-7.08 (m, 1H) , 7.14-7.24 (m, 4H) , 7.24-7.36 (m, 4H) , 7.46-7.52 (m, 1H) .

Ejemplo 95 Trifluoroacetato de (3S) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- (3-fenoxipropil) -l-azoniabiciclo [2.2.2] octano .

El compuesto del titulo se sintetizó conforme a los métodos c y a del Intermediario 1-7. El rendimiento de la etapa final fue de 250 mg, 87.1%. EM [M-CF3COO] + : 470. 1H-RMN (DMSO-d6) : d (La misma descripción como en el Ejemplo 53) .

Ejemplo 96 Trifluoroacetato de (3S) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetox±] -1- (3-tien-2-ilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano. El compuesto del titulo se sintetizó conforme a los métodos c y b del intermediario 1- . El rendimiento de la etapa final fue de 11.1 mg, 40.2%, EM [M-CF3COO] + : 460. ""¦H-RMN (DMSO-de) : d (La misma descripción como en el Ejemplo 54) .

Ejemplo 97 Trifluoroacetato de (3S) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- (3-fenilpropil-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto del titulo se sintetizó como en el Ejemplo 96. El rendimiento de la etapa final fue de 11.3 mg, 41.4%.

EM [M-CF3COOJ+: 454. """H-RMN (DMSO-d6) : d (La misma descripción como en el Ejemplo 57) .

Ejemplo 98 Trifluoroacetato de 4- [ (2R) -2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi] -1- (3-tien-2-ilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto del titulo se sintetizó conforme a los métodos c y b del intermediario 1-8. El rendimiento fue de 9.4 mg, 34.6%. EM [M-CF3COO] + : 468. 1H-RMN (DMSO-d6) : d 0.90-1.65 (m, 9H) , 1.70-1.80 (m, 1H) , 1.90-2.05 (m, 2H) , 2.05-2.20 (m, 1H) , 2.18-2.35 (m, 6H) , 2.75-2.90 (m, 2H) , 3.10-3.25 (m, 2H) , 3.45-3.70 (m, 6H) , 5.60 (s, 1H, OH), 6.90-6.92 (m, 1H) , 6.95-7.02 (m, 1H) , 7.20-7.45 (m, 4H) , 7.50-7.60 (m, 2H) .

Ejemplo 99 Trifluoroacetato de 4- [ (2R) -2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi] -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto del título se sintetizó como en el Ejemplo 98. El rendimiento de la etapa final fue de 8.1 mg, 29.2%.

EM [M-CF3COO] + : 478. ^-H-RM (DMS0-d6) : d 0.90-1.65 (m, 9H) , 1.70-1.80 (m, 1H) , 2.05-2.20 (m, 3H) , 2.20-2.40 (m, 6H) , 3.20-3.45 (m, 2H) , 3.50-3.75 (m, 6H) , 3.95-4.10 (ra, 2H) , 5.60 (s, 1H, OH) , 6.85-7.05 (m, 3H) , 7.20-7.45 (m, 5H) , 7.50-7.65 (m, 2H) . ( (*) : No se le asignó configuración) Los siguientes ejemplos ilustran composiciones farmacéuticas conforme a la presente invención y procedimientos para su preparación.

Ejemplo 100 Preparación de una composición farmacéutica: tabletas Formulación Compuesto de la presente invención 5.0 mg Lactosa 113.6 mg Celulosa Microcristalina 28.4 mg Anhídrido silícico suave 1.5 mg Estearato de magnesio 1.5 mg Utilizando una máquina mezcladora, se mezclaron 15 g del compuesto de la presente invención con 340.8 g de lactosa y 85.2 g de celulosa microcristalina. La mezcla fue sometida a moldeado por compresión utilizando un compactador de rodillo para proporcionar un material comprimido similar a una hojuela. El material comprimido en forma de hojuela se pulverizó utilizando una prensa de martillo, y el material pulverizado se tamizó a través de un tamiz de malla 20. Al material tamizado se le agregó una porción de 4.5 g de anhídrido silícico suave y 4.5 g de estearato de magnesio y se mezcló. El producto mezclado fue sometido a una máquina para fabricar tabletas equipada con un sistema de matriz troqueladora de 7.5 mm de diámetro, obteniendo por consiguiente 3.000 tabletas de 150 mg de peso cada una.

Ejemplo 101 Preparación de una composición farmacéutica: tabletas revestidas Formulación : Compuesto de la presente invención 5. .0 mg Lactosa 95. .2 mg Almidón de maíz 40. .8 mg Polivinilpirrolidona K 25 7. .5 mg Estearato de magnesio 1. .5 mg Hidroxipropilcelulosa 2. .3 mg Glicol de polietileno 6000 0. , 4 mg Dióxido de titanio 1. .1 mg Talco purificado 0. .7 mg Mediante la utilización de una máquina granuladora de lecho fluidizado, se mezclaron 15 g del compuesto de la presente invención con 285.6 g de lactosa y 122.4 g de almidón de maíz. En forma separada, se disolvieron 22.5 g de polivinilpirrolidona en 127.5 g de agua para preparar una solución aglutinante. Utilizando una máquina granuladora de lecho fluidizado, la solución aglutinante se roció sobre la mezcla anterior para proporcionar granulados. A los granulados obtenidos se agregó una porción de 4.5 g de estearato de magnesio y se mezcló. La mezcla obtenida se sometió en una máquina de fabricar tabletas equipada con un sistema bicóncavo de matriz troqueladora de 6.5 mm de diámetro, por consiguiente se obtuvieron 3.000 tabletas, cada una con 150 mg de peso. En forma separada, se preparó una solución de revestimiento mediante la suspensión de 6.9 g de hidroxipropilmetilcelulosa 2910, 1.2 g de glicol de polietileno 6000, 3.3 g de dióxido de titanio y 2.1 g de talco purificado en 72.6 g de agua. Utilizando una máquina High Coated, las 3000 tabletas preparadas anteriormente se recubrieron con la solución de revestimiento para proporcionar tabletas revestidas con una película, teniendo cada una un peso de 154.5 mg.

Ejemplo 102 Preparación de una composición farmacéu ica: inhalante liquido Formulación : Compuesto de la presente invención 400 µ? Solución salina fisiológica 1 mi Una porción de 40 mg del compuesto de la presente invención se disolvió en 90 mi de solución salina fisiológica, y se ajusto la solución a un volumen total de 100 mi con la misma solución salina, preparada en porciones de 1 mi en ampolla de 1 mi de capacidad y luego esterilizada a 115° durante 30 minutos para obtener un inhalante liquido.

Ejemplo 103 Preparación de una composición farmacéutica : inhalante en polvo Formulación : Compuesto de la presente invención 200 µg Lactosa 4,000 µg Una porción de 20 g del compuesto de la presente invención se mezcló en forma uniforme con 400 g de lactosa, y una porción de 200 mg de la mezcla se empaquetó en un inhalador en polvo para ser utilizado exclusivamente para producir un inhalante en polvo.

Ejemplo 104 Preparación de una composición farmacéu ica: inhalante en aerosol Formulación: Compuesto de la presente invención 200 µg Alcohol etílico deshidratado (absoluto) USP 8,400 µg I, 1,1.2-tetrafluoroetano (HCF-134A) 46,810 µg El concentrado del ingrediente activo se prepara disolviendo 0.0480 g del compuesto de la presente invención en 2.0160 g de alcohol etílico. El concentrado se agrega a un aparato de llenado adecuado. El concentrado del ingrediente activo se coloca en un recipiente en aerosol, la parte superior del recipiente se purga con Nitrógeno o con vapor HFC-134A (los ingredientes de purga no deberán contener más de 1 ppm de oxígeno) y se la sella con una válvula.

II.2344 g del propelente HFC-134A se colocan a presión en el recipiente sellado.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES
Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Compuesto de fórmula (I) : caracterizado porque B es un anillo fenilo, un grupo heteroaromático de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos , o un grupo naftalenilo, 5,6,7,8- tetrahidronaftalenilo, benzo [1, 3] dioxolilo, o bifenilo; R1, R2 y R3 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o halógeno, o un grupo hidroxi, fenilo, -OR7, -SR1 , -NR7R8, -NHCOR , -CONR7R8, -CN, -N02, -C00R7 o -CF3 o grupo alquilo inferior sustituido o no sustituido, recto o ramificado, en donde R7 y R8 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior recto o ramificado, o conjuntamente forman un anillo aliciclico; o R1 y R7 conjuntamente forman un anillo aromático o aliciclico o un grupo heterociclico . n es un entero de 0 a 4; ? representa un grupo seleccionado entre -C¾- , CH=CR9-, -CR9=CH-, -CR9R10-, -C0-, -0-, -S-, -S(0)-, -S(0)2- y -NR9-, en donde R9 y R10 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior recto o ramificado o conjuntamente forman un anillo aliciclico; m es un entero de 0 a 8 , con la condición que cuando m=0, A no es -CH2-; p es un entero de 1 a 2 y la sustitución del anillo biciclico de azonia puede ser en la posición 2, 3 ó 4 incluyendo todas las configuraciones posibles de los carbonos asimétricos; R4 representa un grupo de estructura: en donde R representa un átomo de hidrógeno o halógeno, un grupo hidroxi, alcoxi, nitro, ciano, -CO2R12 o NR12R13 en donde R12 y R13 son idénticos o diferentes y son seleccionados entre hidrógeno y grupos alquilo inferior recto o ramificado, o un grupo alquilo inferior recto o ramificado, sustituido o no sustituido; R5 representa un grupo alquilo 'de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo alquenilo que contiene 2 a 7 átomos de carbono, un grupo alquinilo que contiene 2 a 7 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o un grupo de fórmula 1 en donde q = 1 ó 2 y R es tal como se define anteriormente; R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, metilo, o -CH2OH; y X~ representa un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono o polivalente. 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque p es 2.
3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2 , caracterizado porque R4 representa un grupo fenilo no sustituido, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-furilo o 3-furilo.
4. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R5 representa un grupo ciclopentilo, ciclohexilo, pentilo, alilo, vinilo, propinilo, bencilo o fenetilo.
5. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el grupo -0-CO-C(R4) (R5) (R6) representa un grupo seleccionado entre 2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi, 2 , 3-difenilpropioniloxi, 2-hidroximetil-2 , 3-difenilpropioniloxi, 2-hidroxi-2, 3-difenilpropioniloxi, 2-hidroxi-3-fenil-2-tien-2-ilpropioniloxi; 2-hidroxi-2-tien-2-ilpent-4-enoiloxi; 2-hidroxi-2-tien-2-ilheptanoiloxi; 2-hidroxi-2-tien-2-ilpent-3-inoiloxi; 2-hidroxi-2-tien-2-ilbut-3-enoiloxi ; 2-ciclopentil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi; 2-ciclohexil-2-hidroxi~2-fenilacetoxi, 2-ciclohexil-2-fur-2-il-hidroxiacetoxi, 2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi, 2-ciclohexil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi y 2-hidroxi-4-fenil-2-tien-2-ilbutanoiloxi .
6. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde B representa un grupo fenilo, pirrolilo, tienilo, furilo, bifenilo, naftalenilo, 5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalenilo, benzo [1, 3] dioxolilo, imidazolilo o benzotiazolilo .
7. Compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque B representa un grupo fenilo, pirrolilo o tienilo.
8. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R1, R2 y R3 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo hidroxi, metilo, tere-butilo, -CH2OH, 3-hidroxipropilo, -OMe, -NMe2, -NHCOMe, -CONH2, -CN, -NO2, -COOMe, o -CF3.
9. Compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R1, R2 y R3 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo hidroxi.
10. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque n=0 ó 1; m es un número entero de 1 a 6; y A representa un grupo -CH2~, -CH=CH-, -CO-, -NMe- , -0- o -S-.
11. Compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque m es 1, 2, ó 3 y A representa un grupo -CH2-, -CH=CH-, -C- o -S-.
12. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el grupo azoniabiciclo es sustituido en el átomo nitrógeno con un grupo seleccionado entre 3-fenoxipropilo, 2-fenoxietilo, 3-fenilalilo, fenetilo, 3-fenilpropilo, 3- (3-hidroxifenoxi ) ropilo, 3- (4-fluorofenoxi) ropilo, 3-tien-2-ilpropilo, 4-oxo-4-tien-2-ilbutilo, 2-benciloxietilo, 3-o-toliloxipropilo, 3- (3-cianofenoxi) propilo, 3-(metilfenilamino) propilo, 3-fenilsulfanilpropilo, 4-oxo-4-fenilbutilo, 3- (2-clorofenoxi ) propilo, 3- (2,4-difluorofenoxi) ropilo, 3- ( 4-metoxifenoxi ) propilo, 3- (benzo [1,3] dioxol-5-iloxi) ropilo .
13. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque X~ representa un anión cloruro, bromuro, trifluoroacetato o metanosulfonato .
14. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el grupo azoniabiciclico es sustituido en la posición 3.
15. Compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el sustituyente en la posición 3 del grupo azoniabiciclico tiene configuración R.
16. Compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el sustituyente en la posición 3 del grupo azoniabiciclico tiene la configuración S.
17. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el carbono sustituido por R4, R5 y R6 tiene la configuración R.
18. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque el carbono sustituido por R4, R5 y R6 tiene la configuración S.
19. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque es un isómero simple.
20. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: trifluoroacetato de (3R)-3-(2,3-difenilpropioniloxi) -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R)-3-(2,3 difenilpropioniloxi) -1- (3-tien-2-ilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2.] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- (2-hidroximetil-2 , 3 difenilpropioniloxi) -1- (3-tien-2-ilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2.] octano, trifluoroacetato de (3R) -3 - (2-hidroximetil-2 , 3 difenilpropioniloxi) -1-fenetil-l-azoniabiciclo [2.2.2] octano, bromuro de (3R) -3- (2-hidroxi-2 , 3 difenilpropioniloxi) -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, bromuro de (3R) -3- (2-hidroxi-2 , 3 difenilpropioniloxi) -1- (2-fenoxietil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -2- (2-hidroxi-3-fenil-2 tien-2-ilpropioniloxi) -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato (3R) -3- (2 -hidroxi-3 -fenil-2-tien 2-ilpropioniloxi) -1- (3-tien-2-ilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, bromuro de (3R) -3- (2-hidroxi-2-tien-2-ilpent-4-enoiloxi) -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- (2-hidroxi-2-tien-2-ilpent-4-enoiloxi) -1- (3-tien-2-ilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano. bromuro de (3R) -3 - (2-hidroxi-2-tien-2-ilpent-4 enoiloxi) -1- (2-fenoxietil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- (2-hidroxi-2-tien-2 ilhep ano loxi) -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) - (2-hidroxi-2-tien-2 ilheptanoiloxi) -1- (3-tien-2-ilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- (2-hidroxi-2-tien-2 ilpent-3-inoiloxi) -1- (3 -fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- (2-hidroxi-2-tien-2 ilpent-3-inoiloxi) -1- (3-tien-2-ilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- (2-hidroxi-2-tien-2 ilbut-3 -enoiloxi) -1- (3 -fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- (2-hidroxi-2-tien~2 ilbut-3-enoiloxi) -1- (3-tien-2-ilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, bromuro de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2 tien-2-ilacetoxi] -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3 - [ (2S) -2 -ciclopentil-2 hidroxi-2-tien~2-ilacetoxi] -1- (3-tien-2-ilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, bromuro de (3R) -3 - [ (2S) -2-ciclopentil-2 - idroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- (2-fenoxietil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2 -ilacetoxi] -1-feneti1-1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- (3 -fenilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2 -ilacetoxi] -1- (3-fenilalilo) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- [3- (4-fluorofenoxi) propil] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien~2-ilacetoxi] -1- (4-oxo-4-tien-2-ilbutil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- [4- (4-fluorofenil) -4-oxobutil] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2 -tien-2-ilacetoxi] -1- [3- (3-hidroxifenoxi) propil] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano. trifluoroacetato de 1- (2-benciloxietil) - (3 ) -3 [ (2S) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2 hidroxi-2 -tien-2ilacetoxi] -1- (3-o-toliloxípropil-l-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de 1- [3- (3-cianofenoxi) propil] (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3 - [ (2S) -2-ciclopentil-2 hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- [3- (naftalen-l-iloxi) ropil] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano , trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2 hidroxi-2-tíen-2-ilacetoxi] -1- [3- (metilfenilamino) ropil] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3 - [ (2S) -2 -ciclopentil-2 hidroxi-2-tíen-2-ilacetoxi] -1- (3-fenilsulfanilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2 hidroxi-2-tíen-2~ilacetoxi] -1- (4-oxo-4-fenilbutil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2 hidroxi-2 -tien-2-ilacetoxi] -1- [3 - (2,4, 6-trimetilfenoxi) propil] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de 1- [3- (2 -clorofenoxi) propil] (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2 hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- [3- (3-trifluorometilfenoxi) propil] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de 1- [3 - (bifenil-4-iloxi) ropil] (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2 hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- [3- (2 , -difluorofenoxi) propil] - 1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato (3R) -3- [ (2S) -2 -ciclopentil-2 hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- [3- (4-metoxifenoxi) ropil] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2 hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- [3- (5,6,7, 8-tetrahidronaftalen- 2 -iloxi) propil] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de 1- [3- (benzo [1 , 3] dioxol-5 iloxi)propil] - (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de 1- [3- (2 carbamoilfenoxi) propil] - (3R) - [ (2S) -2-ciclopentil-2 -hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2 hidroxi-2 -tien-2-ilacetoxi] -1- [3- (3-dimetilaminofenoxi) propil] -l-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de l-[3-(4-acetilaminofenoxi) ropil- (3R) -3- [ (2S) -2 -ciclopentil-2 -hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -l-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2 -tien-2-ilacetoxi] -1- [3- (4-metoxicarbonilfenoxi) propil] -l-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- [3- (4-nitrofenoxi) ropil] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3 -[ (2S) -2 -ciclopentil-2 -hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- [3- (4-hidroximetilfenoxi) propil] -l-azoniabiciclo [2.2.2] octano, bromuro de (3R) -3- [ (2R) -2-ciclopentil-2 -hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- (3 -fenoxipropil) -l-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2R) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- (3-tien-2-ilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2R) -2-ciclopentil-2 -hidroxi-2 -tien-2-ilacetoxi] -1- (2 -fenoxietil) -l-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2R) -2 -ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1-fenetil-l-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3 ) -3- [ (2 ) -2-ciclopentil-2 hidroxi-2-t±en-2~ilacetoxi] -1- (3 -fenilpropil ) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2R) -2-ciclopentil-2 hídroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- (3-fenilalil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2R) -2-ciclopentil-2 hidroxi-2-tien~2-ilacetoxi] -1- [3- (4-fluorofenoxi) propil] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3 - [ (2S) -2-ciclopentil-2 fur-2-il-2 -hidroxiacetoxi] -1- (3 -fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2 fur-2-il-2 -hidroxiacetoxi] -1- (3-tien-2-ilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2 -ciclopentil -2 fur-2-il-2 -hidroxiacetoxi] -1-fenetil-1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2 fur-2-il -2 -hidroxiacetoxi] -1- (3-fenilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2R) -2-ciclopentil-2 fur-2-il-2-hidroxiacetoxi] -1- (3 -fenoxipropil ) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3 - [ (2R) -2-ciclopentil-2 fur-2-il-2-hidroxiacetoxi] -1- (3-tien-2-ilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2R) -2 -ciclopentil-2 fur-2-il-2 -hidroxiacetoxi] -1-fenetil-l-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2R) -2 -ciclopentil-2 fur-2-il-2 -hidroxiacetoxi] -1- (3 -fenilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3 - [ (2R) -2~ciclohexil-2 hidroxi-2-fenilacetoxi] -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2R) -2 -ciclohexil-2 hidroxi-2-fenilacetoxi] -1- (3-tien-2-ilpropil) -1-azoniabiciclc [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -2- [ (2R) -2-ciclohexil-2 hidroxi-2-fenilacetoxi] -1-fenetil-l-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclohexil-2 hidroxi-2-fenilacetoxi] -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclohexil-2 hidroxi-2-fenilacetoxi] -1- (3-tien-2-ilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3 - [ (2S) -2-ciclohexil-2 hidroxi-2-fenilacetoxi] -1-fenetil-l-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclohexil-2-fur-2-il-2 -hidroxiacetoxi] -1- (3 -fenoxipropil-l-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclohexil-2-fur-2-il-2 -hidroxiacetoxi] -1- (3-tien-2-ilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclohexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi] -1-fenetil-l-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclohexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi] -1- (3 -fenilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2R) -2 -ciclohexil-2 -fur-2-il-2-hidroxiacetoxi] -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2R) -2-ciclohexil-2-fur-2-il-2 -hidroxiacetoxi] -1- (3 -tien-2-ilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2R) -2-ciclohexil-2-fur-2-il-2 -hidroxiacetoxi] -1-fenetil-l-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3 -[ (2R) -2-ciclohexil-2 -fur-2-il-2 -hidroxiacetoxi] -1- (3 -fenilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3 - [ (2R) -2 -ciclopentil-2 hidroxi-2 -fenilacetoxi] -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato (3R) -3- [ (2R) -2-ciclopentil-2 hidroxi-2-fenilacetoxi] -1-fenetil-l-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2R) -2-ciclopentil-2 hidroxi-2-fenilacetoxi] -1- (3-fenilsulfanilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2 hidroxi-2 -fenilacetoxi] -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2 hidroxi-2-fenilacetoxi] -1-fenetil-l-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3 - [ (2S) -2-ciclopentil-2 hidroxi-2-fenilacetoxi] -1- (3 -fenilsulfanilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclohexil-2 hidroxi-2 -tien-2-ilacetoxi] -1- (3 -fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclohexil-2 hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1-fenetil-l-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de 1- [3 - (3 -cianofenoxi) ropil] (3R) -3- [ (2S) -2-ciclohexil-2~hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2R) -2-ciclohexil-2 idroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2R) -2-ciclohexil-2 hidroxi-2 -tien-2-ilacetoxi] -1-fenetil-l-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de 1- [3 - (3 -cianofenoxi) ropil] (3R) -3- [ (2R) -2-ciclohexil-2-hidroxi-2-tien-2-il-acetoxi] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoro acetato de (3R) -3 - (2-hidroxi-4-fenil-2 tien-2-ilbutanoiloxi) -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, bromuro de (3S) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2 tien-2-ilacetoxi] -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3S) -2- [ (2S) -2-ciclopentil-2 hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- (3 -tien-2 -ilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de (3S) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2 hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- (3 -fenilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de 4- [ (2R) -2-ciclohexil-2-hidroxi 2 -fenilacetoxi] -1- (3 -tien-2-ilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, trifluoroacetato de 4- [ (2R) -2-ciclohexil-2-hidroxi 2-fenilacetoxi] -1- (3 -fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano .
21. Proceso para producir un compuesto de fórmul (I) : (I) caracterizado porque R1, R2, R3, R4, R5, R6, p, m, n, A, B y X son de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, el proceso está caracterizado porque comprende cuaternizar el átomo de nitrógeno del anillo azoniabicíclico de un compuesto de fórmula (III) : (III) en donde R4, R5, R6, y p son tal como se definieron anteriormente, con una agente alquilante de fórmula (II) : en donde R1, R2, R3, tn, n, A y B son tal como definen anteriormente, y W representa un grupo saliente.
22. Proceso de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque W representa un grupo X tal como se define en las reivindicaciones 1 ó 13.
23. Proceso de conformidad con la reivindicación 21 ó 22, caracterizado porque la mezcla de reacción resultante es purificada por extracción de fase sólida.
24. Compuesto de fórmula (III) (III) caracterizado porque p, R4, R5 y R6 son tal como se definen en la reivindicación 1, el sustituyente en el grupo azabiciclo se encuentra en posición 3 ó 4 y cuando se encuentra en la posición 3 este carbono sustituido tiene una configuración R o S enantioméricamente pura, con la condición que cuando R4 es un grupo 3-tienilo y R5 es un grupo ciclohexilo, R6 no es un grupo hidroxi .
25. Compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el sustituyente en el grupo azabiciclo se encuentra en la posición 3 con la configuración R.
26. Compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el sustituyente en el grupo azabiciclo se encuentra en la posición 3 con la configuración S .
27. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 26, caracterizado porque el carbono sustituido por R4, R5 y Rs tiene la configuración R.
28. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 26, caracterizado porque el carbono sustituido por R4, R5 y R6 tiene la configuración S.
29. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 28, caracterizado porque es un isómero simple.
30. Compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque es: Ester (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilo del ácido (2R) -2-ciclopentil-2 -fur-2-il-2 -hidroxiacético; Ester (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilo del ácido (2S) -2-ciclohexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacético; Ester (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilo del ácido (2R) -2-ciclohexil-2 -fur-il-2-hidroxiacético; Ester (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilo del ácido (2S) -2-ciclohexil-2~fur-il-2 -hidroxiacético; Ester 1-azabiciclo [2.2.2] oct-4-ilo del ácido (2R) -2 -ciclohexil-2-hidroxi-2-feriilacético .
31. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 en mezcla con un portador o dxluyente farmacéuticamente aceptable.
32. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, o una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 31, para uso terapéutico en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia .
33. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, o una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 31, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno respiratorio, urológico o gastrointestinal .
34. Producto de combinación, caracterizado porque comprende : (i) un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, y (ii) otro compuesto efectivo en el tratamiento de una enfermedad o trastorno respiratorio, urológico o gastrointestinal, para uso simultáneo, separado o secuencial .
35. Producto de combinación de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque comprende: (i) un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20; y (ii) un agonista ß2, esteroide, fármaco antialérgico, inhibidor de fosfodiesterasa IV y/o antagonista de leucotrieno D4 (LTD4) , para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad respiratoria . RESUMEN DE LA INVENCION Se describe un compuesto de fórmula (I) : (I) en donde B es un anillo fenilo, un grupo heteroaromático de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos , o un grupo naftalenilo, 5,6,7, 8-tetrahidronaftalenilo, benzo [1, 3] dioxolilo, o bifenilo, A representa un grupo seleccionado entre -CH2-, CH=CR9-, -CR9=CH-, ~CR9R10-, -CO-, -O-, -S-, -S(0)-, -S (0) 2~ y -NR9-, R4 representa un grupo de estructura: R5 representa un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo alquenxlo que contiene 2 a 7 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o un grupo de fórmula (III) , 1 en donde q = 1 ó 2 y 11 es tal como se define anteriormente; R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, metilo, o- -CH2OH; y X" representa un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono o polivalente.