MXPA04012272A - Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones medicinales que contienen los mismos. - Google Patents
Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones medicinales que contienen los mismos.Info
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Abstract
Se describen carbamatos de formula(ver formula I)o sus sales farmaceuticamente aceptables, incluyendo sales de amonio cuaternario de formula (II)(ver formula II)asi como procesos para su preparacion, las composiciones farmaceuticas que los contiene y su uso en terapia como antagonistas de receptores muscarinicos M3.
Description
NUEVOS DERIVADOS DE QUINÜCLIDINA Y COMPOSICIONES MEDICINALES QUE CONTIENEN LOS MISMOS
DESCRIPCION DE LA INVENCION Esta invención se refiere a nuevos derivados de carbamatos de quinuclidina útiles terapéuticamente, procedimientos para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen. Las nuevas estructuras de acuerdo con la invención son agentes antimuscarinicos con un efecto potente y duradero. En particular, estos compuestos presentan alta afinidad y selectividad por los receptores muscarinicos M3 con respecto a los M2. El subtipo M3 de receptor muscarinico está presente en glándulas y músculos lisos y hace de mediador de los efectos excitadores del sistema parasimpático en la secreción glandular y en la contracción del músculo liso visceral (Chapter 6, Cholinergic Transmission, in H.P. Rang et al., Pharmacology, Churchill Livingstone, New York, 1995) . Se sabe que los antagonistas de M3 son útiles para tratar enfermedades caracterizadas por un aumento del tono parasimpático, " por excesiva secreción glandular y por contracción del músculo liso (R.M. Eglen and S.S. Hegde, (1997), Drug News Perspect., 10 ( 8 ) : 62-46 ) . Ejemplos de esta clase de enfermedades son las REF. 160368 alteraciones respiratorias tales como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , bronquitis, hiperreactividad bronquial, asma, tos y rinitis; trastornos urológicos, tales como incontinencia urinaria, polaquiuria, vejiga neurogénica o inestable, citoespasmo y cistitis crónica; trastornos gastrointestinales, tales como síndrome de intestino irritable, colitis espástica, diverticulitis y ulceración péptica; y trastornos cardiovasculares, tales como la bradicardia sinusal inducida por el vago (Chapter 7, Muscarínic Receptor Agonists and Antagonists, in Goodman and Gil-man' s The Pharmacological Basis of Therapeutics , 10th edition, McGraw Hill, New York, 2001) . Los compuestos de la invención pueden utilizarse solos o asociados con otros fármacos eficaces en el tratamiento de estas enfermedades. Por ejemplo, pueden administrarse en combinación con agonistas (32, esteroides, fármacos antialérgicos, inhibidores de la fosfodiesterasa IV y/o antagonistas del leucotrieno D4 (LTD4) para un uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad respiratoria. La presente invención se refiere a nuevos derivados de carbamato de quinuclidina con potente actividad antagonista de receptores muscarínicos M3 que pertenecen a la estructura general descrita en la fórmula (I) o son sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyendo sales cuaternarias de fórmula (II). La fórmula (I) representa un carbamato con la siguiente estructura general:
(l) en la que Rl representa un grupo seleccionado de fenilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, bencilo, furan-2-ilmetilo, furan-3-ilmetilo, tiofen-2-ilmetilo y tiofen-3-ilmetilo R2 representa un grupo seleccionado de alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo saturado o insaturado, cicloalquilmetilo saturado o insaturado, fenilo, bencilo, fenetilo, furan-2-ilmetilo, furan-3-ilmetilo, tiofen-2-ilmetilo, tiofen-3-ilmetilo, piridilo, y piridilmetilo; donde los radicales carbociclicos en los grupos cicloalquilo, cicloalquilmetilo, fenilo, bencilo o fenetilo pueden estar opcionalmente fusionados o unidos mediante un puente a otro radical carbociclico saturado, insaturado o aromático o a un radical cíclico que comprende átomos de carbono y 1 ó 2 átomos de oxígeno;
estando los grupos cíclicos presentes en Rl y R2 opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi inferior lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, -SH, alquiltio inferior lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, nitro, -NR'R" -C02R' , -C(0)-NR'R", -N (R'" ) C (0) -R' , -N (R"' ) -C(0)NR'R" o en los que R' , R" y R'" representa cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado, opcionalmente sustituido o R' y R" junto con el átomo al que están unidos forman un grupo cíclico; p es 1 ó 2 y el grupo carbamato está en las posiciones 2, 3 ó 4 del anillo azabicíclico; y sus sales farmacéuticamente aceptables, incluyendo las sales de amonio cuaternario de fórmula (II)
X
(II) en la que Rl, R2 y p son como se han definido antes; m es un número entero de 0 a 8; n es un número entero de 0 a 4; A representa un grupo seleccionado de -CH2-, CH=CR'-, -CR'=CH-, -CR'R"-, -C(0)-, -0-, -S-, -S (0) -, -S(0)2- y —NR'-, en los que R' y R" son como se han definido antes. B representa un átomo de hidrógeno, o un grupo seleccionado de alquilo inferior lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi inferior lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, ciano, nitro, -CH=CR'R", -C(0)OR', -0C(O)R', -SC (O) R' , -C(0)NR'R", -NR'C(0)OR", -NR'C(0)NR", cicloalquilo , fenilo, naftalenilo, 5,6,7, 8-tetrahidronaftalenilo, benzo [1, 3] dioxolilo, heteroarilo o heterociclilo; siendo R' y R" como se han definido antes; y en los que los grupos cíclicos representados por B están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo inferior lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, fenilo, -OR' , -SR' , -NR'R", -NHCOR' , -CONR'R", -CN, -N02 y -COOR' ; siendo R' y R" como se han definido antes; X" representa un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono o polivalente; incluyendo todos los estereoisómeros de las fórmula (I) o (II) y sus mezclas; con la condición que el compuesto de fórmula (1) no sea alguno de: Éster 1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-ílico del ácido difenilcarbámico Éster 1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-ílico del ácido etilfenilcarbámico Otros objetivos de la presente invención son proporcionar procedimientos para preparar tales compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de tales compuestos; el uso de los compuestos en la fabricación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades susceptibles de mejorar por antagonismo de los receptores muscarinicos M3; y métodos de tratamiento de enfermedades susceptibles de mejorar por antagonismo de receptores muscarinicos M3, comprendiendo tales métodos la administración de los compuestos de la invención a un sujeto que necesite tal tratamiento. En los compuestos de la invención se prefiere que al menos uno de Rl o R2 esté sustituido. Compuestos particularmente preferidos de fórmula (I) o (II) son aquellos en los que cuando el grupo cíclico presente en Rl es no sustituido o tiene un solo sustituyente R2 tiene al menos un sustituyente . También son preferidos los compuestos en los que cuando R2 no está sustituido, el grupo cíclico presente en Rl tiene al menos dos sustituyentes . J.L.G. Nilsson et al. describe en Acta Pharm.
Suecica, 5:71-76 (1968) un grupo de carbamatos de quinuclidina con actividad antipalúdica, entre los cuales se mencionan el éster 1-azabiciclo [ 2.2.2 ] oct-3-ílico del ácido difenilcarbámico y el éster 1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ílico del ácido etilfenilcarbámico .
WO 02/00652 describe un grupo de compuestos que está dentro de la estructura general de las fórmulas (I) o (II) . Los compuestos específicos descritos explícitamente en esta solicitud de patente están excluidos de la presente invención . Así, en aquellos compuestos de fórmula (I) como se describen anteriormente en los que: p es 2; el grupo carbamato está unido al anillo azabicíclico en la posición 3; y Rl es un grupo indanilo no sustituido o un grupo fenilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de cloro, flúor, bromo, metilo, hidroxi y ciano; entonces R2 no puede ser uno de: ciclopropilmetilo no sustituido; ciclobutilmetilo no sustituido; ciclopentilmetilo no sustituido; ciclohexilmetilo sustituido opcionalmente con un metilo o un grupo isopropenilo; ciclohexenilo no sustituido; norbornenilo no sustituido; biciclo [ 2 , 2 , 1 ] heptanilo no sustituido; benzo [ 1 , 3 ] dioxolilo no sustituido; 2 , 3-dihidrobenzo [ 1 , 4 ] dioxinilo no sustituido; bencilo no sustituido; un grupo bencilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de flúor, cloro, bromo, metoxi, metilo, trifluorometilo, etilo, tertbutilo, hidroxi, hidroximetilo, ciano, aminocarbonilo, trifluorometoxi, benciloxi, isopropiloxi; y un grupo bencilo sustituido con tres átomos de flúor. Además, en aquellos compuestos de fórmula (II) como se describen anteriormente en los que P es 2; el grupo carbamato está unido al anillo azoniabiciclico en la posición 3 que tiene configuración (3R)-; Rl es un grupo fenilo, opcionalmente sustituido con un átomo de flúor o un grupo metilo; R2 es un grupo ciclohexilmetil no sustituido o un grupo bencilo opcionalmente sustituido con uno o tres átomos de flúor; y X~ es yodo; entonces, la secuencia B (C¾) n_-¾~ (CH2) m no puede ser un grupo metilo. Más específicamente, los siguientes compuestos están excluidos explícitamente del ámbito de la presente invención : Ioduro de ( 3R) -3- (bencillfenilcarbamoiloxi ) -1-metil-l-azoniabiciclo [2.2.2] octano Ioduro de (3R) -3- [ ( 4-fluorobencil ) fenilcarbamoiloxi ] -1-metil-l-azoniabiciclo [2.2.2] octano Ioduro de (3R) -3- (bencil-o-tolilcarbamoiloxi) -1-metil-l-azoniabiciclo [2.2.2] octano Ioduro de (3R) -l-metil-3- [o-tolil- (2, 4 , 5-trifluorobencil) carbamoiloxi ] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano Ioduro de ( 3R) -3- [( -fluorobencil ) -m-toli1carbamoiloxi ] -1-metil-l-azoniabiciclo [2.2.2] octano Ioduro de (3R) -3- [bencil- (2-fluorofenil) carbamoiloxi] -1-metil-l-azoniabiciclo [2.2.2] octano Ioduro de (3R) -3- [ciclohexilmetil- (2-fluorofenil) carbamoiloxi] -1-metil-l-azoniabiciclo [2.2.2] octano Como se utiliza en la presente memoria, un grupo o radical alquilo, alquenilo o alquinilo puede ser lineal o ramificado, y es típicamente un grupo alquilo, alquenilo, o alquinilo inferior. Un grupo alquilo inferior contiene 1 a 8, preferiblemente 1 a 6, átomos de carbono. Los ejemplos incluyen grupos metilo, etilo, propilo incluyendo isopropilo, butilo incluyendo n-butilo, sec-butilo y tere-butilo, 1-metilbutilo, 1-etilpropilo, 1 , 2-dimetilpropilo, n-hexilo o 1-etilbutilo. Más preferiblemente, un grupo alquilo inferior contiene de 1 a 4 átomos de carbono. Un grupo alquenilo o alquinilo inferior contiene 2 a 8, preferiblemente 2 a 6, átomos de carbono. Los ejemplos incluyen grupos vinilo, alilo, 1-propenilo, 4-pentenilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo o 3-butinilo. Más preferiblemente, un grupo alquenilo o alquinilo inferior contiene 2 a 4 átomos de carbono .
Los grupos alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituidos citados en la presente memoria incluyen grupos alquilo, alquenilo o alquinilo inferiores lineales o ramificados como se definen anteriormente, que pueden estar no sustituidos o sustituidos en cualquier posición con uno o más sustituyentes , por ejemplo 1, 2 ó 3 sustituyentes . Cuando están presentes dos o más sustituyentes, cada sustituyente puede ser el mismo o diferente. El sustituyente o los sustituyentes son típicamente átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, y grupos hidroxi o alcoxi. Los grupos alcoxi y alquiltio citados en la presente memoria son típicamente grupos alcoxi y alquiltio inferiores, es decir, grupos que contienen de 1 a 8, preferiblemente 1 a 6 y más preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono, siendo ramificada o lineal la cadena hidrocarburo y opcionalmente sustituida en cualquier posición con uno o más sustituyentes, por ejemplo con 1, 2 ó 3 sustituyentes. Cuando están presentes dos o más sustituyentes, cada sustituyente puede ser el mismo o diferente. El sustituyente o los sustituyentes son típicamente átomos de halógeno, lo más preferiblemente átomos de flúor, y grupos hidroxi. Los grupos alcoxi opcionalmente sustituidos preferidos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, hidroximetoxi, 2- hidroxietoxi o 2-hidroxipropoxi . Los grupos alquiltio opcionalmente sustituidos preferidos incluyen metiltio, etitio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, sec-butiltio, tere— utiltio, trifluorometiltio, difluorometiltio, hidroximetiltio, 2-hidroxietiltio o 2-hidroxipropiltio . Los grupos cíclicos citados en la presente memoria incluyen, a menos que se especifique otra cosa, grupos carbocíclicos y heterocíclicos . Los grupos cíclicos pueden contener uno o más anillos. Los grupos carbocíclicos pueden ser aromáticos o aliciclicos, por ejemplo grupos cicloalquilo. Los grupos heterocíclicos incluyen también grupos heteroarilo. Los grupos cicloalquilo y grupos aliciclicos citados en la presente memoria, a menos que se especifique otra cosa, contienen típicamente de 3 a 7 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo y anillos aliciclicos de 3 a 7 átomos de carbono incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Como se utiliza en la presente memoria, un grupo aromático contiene típicamente de 5 a 14, preferiblemente 5 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos aromáticos incluyen fenilo y naftalenilo. Un grupo heterocíclico o heteroaromático citado en la presente memoria es típicamente un grupo de 5 a 10 miembros, tal como un grupo de 5, 6 ó 7 miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, S y 0. Típicamente, están presentes 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos, preferiblemente 1 ó 2 heteroátomos. Un grupo heterocíclico o heteroaromático puede ser un solo anillo o dos o más anillos condensados, en los que al menos un anillo contiene un heteroátomo. Los ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen piperidilo, pirrolidilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolilo, imidazolilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, indolinilo, isoindolinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinazolinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, quinuclidinilo, triazolilo, pirazolilo, tetrazolilo y tienilo. Los ejemplos de grupos heteroaromáticos incluyen piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, benzotiazolilo, piridinilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, triazolilo y pirazolilo . Como se utiliza en la presente memoria, un átomo de halógeno incluye un átomo de flúor, bromo o yodo, típicamente un átomo de flúor, cloro o bromo. Como se utiliza en la presente memoria, la expresión sal farmacéuticamente aceptable comprende sales con un ácido. Los ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen tanto ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico, yodhídrico y nítrico como ácidos orgánicos, por ejemplo cítrico, fumárico, maleico, málico, fórmico, mandélico, ascórbico, oxálico, succínico, tartárico, benzoico, acético, metanosulfónico , etanosulfónico, bencenosulfónico o p-toluenosufónico . En los compuestos de amonio cuaternario de la presente invención, incluyendo aquellos representados por la fórmula (II), se asocia un equivalente de un anión (X~) a la carga positiva del átomo de N. X" puede ser un anión de diversos ácidos minerales tales como, por ejemplo, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato o un anión de un ácido orgánico como, por ejemplo, acetato, trifluoroacetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, formiato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato . X" es preferiblemente un anión seleccionado de cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, acetato, trifluoroacetato, formiato, metanosulfonato, maleato, oxalato o succinato. Más preferiblemente, X" es cloruro, bromuro, formiato, trifluoroacetato o metanosulfonato . Compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención tal y como se ha definido anteriormente son aquellos en los que Rl representa un grupo seleccionado de 2- furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, bencilo, furan-2-ilmetilo, furan-3-ilmetilo, tiofen-2-ilmetilo, tiofen-3-ilmetilo; estando los grupos cíclicos presentes en Rl sustituidos opcionalmente por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo inferior lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi inferior lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, -SH, alquiltio inferior lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, nitro, ciano, -NR'R", -C02R' , -C(0)-NR'R", N (R"' ) C (0) -R' , -N(R"' )-C(0)NR'R"; donde R' , R" y R'" cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, o R' y R" junto con el átomo al que están unidos forman un grupo cíclico. También son preferidos los compuestos de fórmula (I) tal y como se han definido anteriormente en los que R2 representa un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo saturado o insaturado, fenilo, fenetilo, furan-2-ilmetilo, furan-3-ilmetilo, tiofen-2-ilmetilo, tiofen-3-ilmetilo, piridilo, y piridilmetilo o grupo cicloalquilmetilo saturado o insaturado que tiene al menos un sustituyente y es seleccionado de ciclopropilmetilo sustituido, ciclobutilmetilo sustituido y ciclopentilmetilo sustituido; los sustituyentes de los grupos cíclicos presentes en R2 siendo uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo inferior lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi inferior lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, -SH, alquiltio inferior lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, nitro, ciano, —NR'R", -C02R', -C(0)-NR'R", -N (R")C (0) -R' , -N (R'" ) -C (0) NR' R" ; donde R' , R" y R'" cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, o R' y R" junto con el átomo al que están unidos forman un grupo cíclico. Compuestos preferidos de fórmula (II) de acuerdo con la invención tal y como se ha definido anteriormente son aquellos en los que Rl representa un grupo seleccionado de fenilo, 2-tienilo, 3-tienilo, tiofen-2-ilmetilo, tiofen-3-ilmetilo, furan-2-ilmetilo o furan-3-ilmetilo, estando los grupos cíclicos presentes en Rl opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de flúor, cloro, bromo, metilo, metoxi, trifluorometilo, etilo, tert-butilo, hidroxi y ciano. En las modalidades particularmente preferidas Rl representa un grupo seleccionado de fenilo, 2-fluorofenilo, 3-flurorofenilo, 4-fluorofenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2, 5-difluorofenilo, 2 , 6-difluorofenilo, 2,4,5-trifluorofenilo, 5-metilfuran-2-ilmetilo, 4-fluoro-2-metilfenilo. 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-metil-tiofen-2- ilmetilo, 4 , 5-dimetil-tiofen-2-ilmetilo, tiofen-3-ilmetilo, 5-metil-furan-2-ilmetilo, 5-metil-2-trifluorometil-furan-3-ilmetilo, y 2, 5-dimetil-furan-3-ilmetilo . También son preferidos los compuestos de fórmula (II) tal y como se han definido anteriormente en los que R2 representa un grupo pent-4-enilo, pentilo, butilo, alilo, bencilo, tiofen-2-ilmetilo, tiofen-3-ilmetilo, furan-2-ilmetilo, furan-3-ilmetilo, fenetilo, cicbo-pentilo, ciclohexilo o ciclohexilmetilo, siendo los grupos cíclicos presentes R2 opcionalmente sustituidos con de uno a tres sustituyentes seleccionados de flúor, cloro, bromo, metilo, metoxi, trifluorometilo, etilo, tert-butilo, hidroxi y ciano. En las modalidades particularmente preferidas R2 representa un grupo seleccionado de 3-fluorobencilo, 2,4,5-trifluorobencilo, 3 , , 5-trifluorobencilo, 5-bromotiofen-2-ilmetilo, 3, -dimetoxifeniletilo, 3-metiltiofen-2-ilmetilo, tiofen-3-ilmetilo, 4-bromo-5-metiltiofen-2-ilmetilo, 4,5-dimetilfuran-2-ilmetilo, furan-3-ilmetilo, 2-fluoro-4-metoxibencilo, 2- ( 4-fluorofenil ) etilo, butilo, pent-4-enilo y cicbopentilo . Otros compuestos preferidos de fórmula (II) son aquellos en los que A es —CH2-, m y n son ambos 0, y B representa un grupo seleccionado de alquilo inferior lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi inferior lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, ciano, nitro, -CH=CR'R", -C(0)OR', -OC(0)R', -SC(0)R', -C(0)NR'R", -NR'C(0)OR", -NR'C(0)NR", cicboalquilo, fenilo, naftanelilo, 5,6,7, 8-tetrahidronaftanelilo, benzo [1, 3] dioxolilo, heteroarilo o heterociclilo siendo R' y R" como se han definido anteriormente y en el que los grupos cíclicos representados por B están opcionalmente sustituidos por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo inferior lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, fenilo, -OR' , -SR' , -NR'R", -NHCOR' , -CONR'R", -CN, -N02 y -COOR' ; siendo R' y R" como se han definido antes; En otras modalidades de la fórmula (II) A es —CH2-B es como se ha definido anteriormente y al menos uno de m o n no es 0. También son preferidos los compuestos de fórmula (II) en los que B representa un grupo tiofen-2-ilo o un grupo fenilo opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de átomos halógenos, o grupos hidroxi, metilo, -CH2OH, -OMe, -NMe2, -NHCOMe, -CONH2, -CN, -NO2, -COO e, o -CF3. Los compuestos más preferidos son aquellos en los que B representa un grupo fenilo, 4-fluorofenilo, 3-hidroxifenilo o tiofen-2-ilo . En los compuestos de fórmula (II) particularmente preferidos n es 0 ó 1; m es un número entero de 1 a 6; y A representa un grupo -CH2-, -CH=CH-, -CO-, -NMe-, -O- o -S-. Los compuestos más preferidos son aquellos en los que m es 1,2 ó 3 y A representa un grupo -CH2-, -CH=CH-, o -0-. Preferiblemente, en los compuestos de fórmula (II) la secuencia B- (CH2) n-A- (CH2) m- representa un grupo seleccionado de 3-fenoxipropil , 2-fenoxietilo, 3-fenilalilo, fenetilo, 3-fenilpropilo, 3- ( 3-hidroxifenoxi ) propilo, 3- (4-fluorofenoxi ) propilo, 3-tiofen-2-ilpropilo, alilo, heptilo, 3-cianopropilo y metilo. X" .representa en las modalidades preferidas de la fórmula (II) un anión cloruro, bromuro, trifluoroacetato o metanosulfonato . También se prefieren los compuestos de fórmula (I) o (II) en los que p es 2 y/o en los que el anillo azabiciclico está sustituido en la posición 3. Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) y sus sales, como las representadas por la fórmula (II), pueden tener uno o más átomos asimétricos. Se incluyen todos los estereoisómeros posibles, como por ejemplo los compuestos de fórmula (I) o (II) en los que el carbono en posición 3 del anillo azabiciclico puede tener configuración R o S. Todos los isómeros individuales y las mezclas de isómeros están comprendidos en el ámbito de la presente invención. Los siguientes compuestos de fórmula general (I) tienen la intención de ilustrar el ámbito general de la presente invención.
Ester ( 3R) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-ilico del ácido (3-fluorobencil) - ( 3-fluorofenil ) carbámico, Ester ( 3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilico del ácido m-tolil- (2,4, 5-trifluorobencil) carbámico, Ester ( 3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilico del ácido
( 3-fluorofenil ) -(3,4, 5-trifluorobencil ) carbámico, Ester (3R) -1-azabiciclo [ 2.2.2 ] oct-3-ilico del ácido ciclohexilmetil- (2-fluorofenil) carbámico, Ester (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilico del ácido [2- (3, 4-dimetoxifenil) etil] - (5-metilfuran-2-ilmetil) carbámico, Ester (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ílico del ácido (5-bromotiofen-2-ilmetil) -(2,4, 5-trifluorofenil ) carbámico, Ester (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilico del ácido (4-fluoro-2-metilfenil) - ( 3-metiltiofen-2-ilmetil ) carbámico, Ester (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ílico del ácido ( 3-fluoro-4-metoxifenil) tiofen-3-ilmetilcarbámico, Ester (3R) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-ilico del ácido tiofen-3-ilmetil- (2,4, 5-trifluorobencil ) carbámico, Ester (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilico del ácido
(4-bromo-5-metiltiofen-2-ilmetil) - (3-metiltiofen-2-ilmetil) carbámico, Ester ( 3R) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-ilico del ácido ( , 5-dimetilfuran-2-ilmetil ) - ( 5-metilfuran-2-ilmetil) carbámico, Ester (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ílico del ácido furan-3-ilmetil- ( 5-metil-2-trifluorometilfuran-3-ilmetil ) carbámico, Ester (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilico del ácido ( 2 , 6-difluorofenil ) penten-4-enil-carbámico, Ester (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilico del ácido (2, 5-dimetilfuran-3-ilmetil) - (2-fluoro-4-metoxibencil) carbámico, Ester (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilico del ácido [2- ( -fluorofenil ) etil] - ( 3-metiltiofen-2-ilmetil ) carbámico, Ester (3R) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-ilico del ácido butil- (2, 5-difluorofenil ) carbámico, Ester (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilico del ácido ciclopentil- (4, 5-dimetiltiofen-2-ilmetil ) carbámico, Ester 1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3- (R) ilico del ácido bencilfenilcarbámico, Ester 1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3- (R) ilico del ácido bencil ( -fluorofenil ) carbámico, Ester 1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3- (R) ilico del ácido bencil-p-tolilcarbámico, Ester 1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3- (R) ilico del ácido butilfenilcarbámico, Ester 1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3- (R) ilico del ácido feniltiofen-2-ilmetilcarbámico, Ester 1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3- (R) ilico del ácido fenetilfenilcarbámico, Ester 1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- (R) ilico del ácido pentilfenilcarbámico, Ester 1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- (R) ilico del ácido pent-4-enilfenilcarbámico, Ester 1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- (R) ilico del ácido feniltiofen-3-ilmetilcarbámico, Ester 1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- (R) ilico del ácido butiltiofen-2-ilmetilcarbámico, Ester 1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3- (R) ilico del ácido bis-tiofen-2-ilmetilcarbámico, Ester 1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- (R) ilico del ácido furan-2-il metil-2-tiofen-2-ilmetilcarbámico, Ester 1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3- (R) ilico del ácido aliltiofen-2-ilmetilcarbámico, Ester 1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3- (R) ilico del ácido ciclopentiltiofen-2-ilmetilcarbámico, Ester 1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3- (R) ilico del ácido furan-2-ilmetilfenilcarbámico, Ester 1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- (R) ilico del ácido bis-furan-2-ilmetilcarbámico, Ester 1-azabiciclo [2.2.1] hept-4-ilico del ácido bencilfenilcarbámico, Ester 1-azabiciclo [2.2.2] oct-4-ilico del ácido bencilfenilcarbámico, Ester (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ílico del ácido (5-etiltiofen-2-ilmetil) - (3-metiltiofen-2-ilmetil) carbámico,
Ester ( 3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilico del ácido ciclopen il- (5-etiltiofen-2-ilmetil ) carbámico, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las siguientes sales de fórmula general (II) tienen la intención de ilustrar el ámbito general de la presente invención. Bromuro de (3R) -3- [ (3-fluorobencil) - (3-fluorofenil) carbamoiloxi] -1- (2-fenoxietil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Bromuro de (3R) -3- [ (3-fluorobencil) - (3-fluorofenil) carbamoiloxi] -1- (3-fenilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2]octano, Bromuro de (3R) -1- (2-fenoxietil ) -3- [m-tolil- (2, 4, 5-trifluorobencil ) carbamoiloxi] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Bromuro de (3R) -1- ( 3-fenilpropil ) -3- [m-tolil- (2,4, 5-trifluorobencil) carbamoiloxi] -1-azoniabiciclo [2.2.2]octano, Bromuro de (3R) -3- [ (3-fluorofenil) - (3, , 5-trifluorobencil ) carbamoiloxi] -1- ( 2-fenoxietil ) -1-azoniabiciclo[2.2.2] octano, Bromuro de (3R) -3- [ciclohexilmetil- (2-fluorofenil) carbamoiloxi] -1- (2-fenoxietil) -l-azoniabiciclo[2.2.2] octano, Bromuro de (3R) -3- [ciclohexilmetil- (2-fluorofenil) carbamoiloxi] -1- (3-fenilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2]octano, Bromuro de (3R) -l-alil-3- [ [2- (3, 4-dimetoxifenil) etil] - (5-metillfuran-2-ilmetil) carbamoiloxi] -1-azoniabiciclo [2.2.2]octano, Trifluoroacetato de ( 3R) -3- [ ( 5-bromotiofen-2-ilmetil) -(2,4, 5-trifluorofenil) carbamoiloxi] -1- (3-fenoxipropil ) -l-azoniabiciclo[2.2.2] octano, Trifluoroacetato de ( 3R) -3- [ [2- ( 3, -dimetoxifenil) etil] - (5-metilfuran] -2-ilmetil) carbamoiloxi] -1- (4-eto icarbonilbutil ) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Formiato de (3R) -3- [ [2- (3, 4-dimetoxifenil) etil] - (5-metilfuran] -2-ilmétil) carbamoiloxi] -1- ( 4-etoxicarbonilbutil ) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Trifluoroacetato de ( 3R) -3- [ (4-fluoro-2-metilfenil) - ( 3-metiltiofen-2-ilmetil) carbamoiloxi] -1- (2-fenoxietil ) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Bromuro de (3R) -3- [ (4-fluoro-2-metilfenil) - (3-metiltiofen-2-ilmetil) carbamoiloxi] -1- (2-fenoxietil ) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Trifluoroacetato de (3R) -3- [3-fluoro- 4metoxifenil) tiofen-3-ilmetilcarbamoiloxi] -1- (3-fenilalil) -1-azoniabiciclo[2.2.2] octano, Bromuro de (3R) -3- [ (3-fluoro-4-metoxifenil) tiofen- 3-ilmetilcarbamoiloxi ] -1 ( 3-fenilalil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Trifluoroacetato de ( 3R) -1-fenetil-3- [tiofen-3-ilmetil- (2, 4, 5-trifluorobencil) carbamoiloxi] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Trifluoroacetato de ( 3R) -3- [ ( -bromo-5-metiltiofen-2-ilmetil=- (3-metilteofen-2-ilmetil) carbamoiloxi] -1- (3-fenilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Trifluoroacetato de ( 3R) -3- [( 4 , 5-dimetilfuran-2-ilmetil) - (5-metilfuran-2-ilmetil) carbamoiloxi] -1- [3- (3-hidroxifenoxi) propil ] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Trifluoroacetato de (3R) -1- [3- (4-fluorofenoxi) propil] -3- [furan-3-ilmetil- (5-metil-2-trifluorometilfuran-3-ilmetil) carbamoiloxi] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Trifluoroacetato de ( 3R) -3- [( 2 , 5-dimetilfuran-3-ilmetil) - (2-fluoro- -metoxibencil ) carbamoiloxi] -1- (3-tiofen-2-ilpropil ) -l-azoniabiciclo[2.2.2] octano, Trifluoroacetato de (3R) -l-alil-3- [2- (4-fluorofenil ) etil ] - ( 3-metiltiofen-2-ilmetil ) carbamoiloxi] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Bromuro de (3R) -l-alil3- [2- (4-fluorofenil) etil] - (3-metiltiofen-2-ilmetil ) carbamoiloxi] -1-azoniabiciclo [2.2.2]octano, Trifluoroacetato de (3R) -3- [butil- (2, 5-difluorofenil) carbamoiloxi ] -1-heptil-l-Azoniabiciclo [2.2.2] octano, Trifluoroacetato de ( 3R) -1- ( 3-cianopropil ) -3- [ ( 2 , 6 difluorofenil) pent-4-enilcarbamoiloxi] -1-azoniabiciclo [2.2.2]octano, Trifluoroacetato de (3R) -3- [ciclopentil- (4 , 5 dimetiltiofen-2-ilmetil ) carbamoiloxi] -1-metil-l-azoniabiciclo [2.2.2]octano, Bromuro de 3- (R) (bencilfenilcarbamoiloxi) -1- (3 fenilalil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Bromuro de l-alil-3-(R) (bencilfenilcarbamoiloxi ) -1 azoniabiciclo [2.2.2] octano, Bromuro de 3- (R) (bencilfenilcarbamoiloxi ) -1 fenetil-1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Bromuro de 3- (R) (bencilfenilcarbamoiloxi) -1- (3 tiofen-2-ilpropil ) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Bromuro de 3- (R) (bencilfenilcarbamoiloxi ) -1- ( 3 fenilpropil) -l-azoniabiciclo[2.2.2] octano, Bromuro de 3- (R) (bencilfenilcarbamoiloxi) -1- (2-fenoxietil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Bromuro de 3- (R) (butilfenilcarbamoiloxi ) -1- (3-fenilalil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Bromuro de l-alil-3-(R) (butilfenilcarbamoiloxi ) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Bromuro de 3-(R) (butilfenilcarbamoiloxi ) -1- (2-fenoxietil ) -l-azoniabiciclo[2.2.2] octano, Bromuro de 3- (R) (butilfenilcarbamoiloxi ) -1- [3- (3-hidroxifenoxi ) propil ] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Bromuro de 3- (R) (butilfenilcarbamoiloxi) -1- [3- ( 4-fluorofenoxi) propil] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Bromuro de 3-(R) (butilfenilcarbamoiloxi ) -1- ( 3-tiofen-2-ilpropil ) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Bromuro de 3- (R) (butilfenilcarbamoiloxi ) -1- ( 3-fenilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Bromuro de 3- (R) ( feniltiofen-2-ilmetilcarbamoiloxi ) -1- (3-tiofen-2-ilpropil ) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Bromuro de 1- (2-fenoxietil) -3- (R) - (feniltiofen-2-ilmetilcarbamoiloxi ) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Bromuro de l-alil-3-(R) ( feniltiofen-2-ilmetilcarbamoiloxi ) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Tifluoroacetato de 3- (R) (fenetilfenilcarbamoiloxi ) -1- (2-fenoxietil ) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Trifluoroacetato de l-heptil-3- (R) (pent-4-enilfenilcarbamoiloxi ) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Trifluoroacetato de l-alil-3- (R) -( feniltiofen-3-ilmetilcarbamoiloxi ) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Bromuro de 3-(R) ( feniltiofen-3-ilmetilcarbamoiloxi) -1- (3-tiofen-2-ilpropil) -l-azoniabiciclo[2.2.2] octano, Bromuro de 1- (2-fenoxietil) -3- (R) ( feniltiofen-3-ilmetilcarbamoiloxi ) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Bromuro de 3- (R) (bis-tiofen-2-ilmetilcarbamoiloxi) - 1- (3-fenilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Bromuro de 3- (R) (bis-tiofen-2-ilmetilcarbamoiloxi ) -1- (3-tiofen-2-ilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Trifluoroacetato de l-alil-3- (R) (aliltiofen-2-ilmeti1carbamoiloxi ) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Trifluoroacetato de 3- (R) (ciclopentiltiofen-2-ilmetilcarbamoiloxi) -1- (3-fenilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Trifluoroacetato de 3- (R) ( furan-2-ilmetilfenilcarbamoiloxi ) -1- (3-fenilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Trifluoroacetato de l-alil-3- (R) (bis-furan-2-ilmetilcarbamoiloxi ) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Bromuro de (3R) -3- [ (3-fluorofenil) - (3, , 5-trifluorobencil ) carbamoiloxi] -1- (3-fenilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Bromuro de (3R) -3- [ (5-etiltiofen-2-ilmetil) - (3-metiltiofen-2-ilmetil) carbamoiloxi] -1- (3-fenilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Bromuro de (3R) -3- [ciclopentil- ( 5-etiltiofen-2-ilmetil ) carbamoiloxi] -1-metil-1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . Compuestos individuales de fórmula (I) particularmente preferidos incluyen a: Ester (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilico del ácido [2- (3, 4-dimetoxifenil) etil] - ( 5-metilfuran-2-ilmetil ) carbámico, Ester ( 3R) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-?lico del ácido (5-bromotiofen-2-ilraetil) - (2, 4, 5-trifluorofenil) carbámico, Ester (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ílico del ácido (4-fluoro-2-metilfenil) - ( 3-metiltiofen-2-ilmetil ) carbámico, Ester ( 3R) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-ilico del ácido (3-fluoro-4-metoxifenil ) tiofen-3-ilmeti1carbámico, Ester (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ílico del ácido tiofen-3-ilmetil- (2,4, 5-trifluorobencil ) carbámico, Ester ( 3R) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-ílico del ácido
(4-bromo-5-metiltiofen-2-ilmetil ) - ( 3-metiltiofen-2-ilmetil ) carbámico, Ester ( 3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilico del ácido (4, 5-dimetilfuran-2-ilmetil) - (5-metilfuran-2-ilmetil) carbámico, Ester (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ílico del ácido furan-3-ilmetil- ( 5-meti1-2-trifluorometilfuran-3-ilmetil ) carbámico, Ester ( 3R) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-? lico del ácido (2, 5-dimetilfuran-3-ilmetil) - (2-fluoro-4-metoxibencil) carbámico, Ester (3R) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-ilico del ácido [2- (4-fluorofenil) etil] - ( 3-metiltiofen-2-ilmetil ) carbámico, Ester ( 3R) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-ilico del ácido butil- (2, 5-difluorofenil) carbámico, Ester ( 3R) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-ilico del ácido (2, 6-difluorofenil) pent-4-enilcarbámico, Ester (3R) -1-zabiciclo [2.2.2 ] oct-3-ílico del ácido ciclopentil- (4, 5-dimetiltiofen-2-imetil) carbámico, Ester ( 3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ílico del ácido (5-etiltiofen-2-ilmetil) - ( 3-metiltiofen-2-ilmetil ) carbámico . Compuestos individuales de fórmula (II) particularmente preferidos incluyen a: Bromuro de (3R) -3- [ (3-fluorobencil) - (3-fluorofenil) carbamoiloxi] -1- (2-fenoxietil ) -1-azoniabiciclo [2.2.2]octano, Bromuro de ( 3R) -3- [( 3-fluorobencil )-( 3-fluorofenil) carbamoiloxi] -1- (3-fenilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2]octano, Bromuro de ( 3R) -1- (2-fenoxietil ) -3- [m-tolil- ( 2 , 4 , 5-trifluorobencil ) carbamoiloxi] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Bromuro de (3R) -1- (3-fenilpropil) -3- [m-tolil- (2,4, 5-trifluorobencil ) carbamoiloxi] -1-azoniabiciclo [2.2.2]octano, Bromuro de (3R) -3- [ ( 3-fluorofenil ) - (3, 4, 5-trifluorobencil ) carbamoiloxi] -1- (2-fenoxietil) -1-azoniabiciclo [2.2.2 ] octano, Bromuro de (3R) -l-alil-3- [ [2- (3, 4-dimetoxifenil) etil] - ( 5-metilfuran-2-ilmetil) carbamoiloxi] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Trifluoroacetato de ( 3R) -3- [ (5-bromotiofen-2 ilmetil) - (2, 4 , 5-trifluorofenil) carbamoiloxi] -1- (3-fenoxipropil ) -l-azoniabiciclo[2.2.2] octano, Trifluoroacetato de (3R) -3- [ [2- (3, 4 dimetoxifenil ) etil] - ( 5-metilfuran-2-ilmetil ) carbamoiloxi] -1- ( -etoxicarbonilbutil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Trifluoroacetato de (3R) -3- [ (4-fluoro-2 metilfenil) - (3-metiltiofen-2-ilmetil) carbamoiloxi] -1- (2-fenoxietil ) -l-azoniabiciclo[2.2.2] octano, Trifluoroacetato de (3R) -3- [ (3-fluoro-4 metoxifenil) tiofen-3-ilmetilcarbamoiloxi ] -1- ( 3-fenilalil ) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Trifluoroacetato de ( 3R) -1-fenetil-3- [tiofen-3 ilmetil- (2,4, 5-trifluorobencil) carbamoiloxi] -1-azoniabiciclo [2.2.2]octano, Trifluoroacetato de ( 3R) -3- [ ( 4-bromo-5-metiltiofen 2-ilmetil) - (3-metiltiofen-2-ilmetil) carbamoiloxi] -1- (3-fenilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano Trifluoroacetato de ( 3R) -3- [ ( 4 , 5-dimetilfuran-2 ilmetil) - ( 5-metilfuran-2-ilmetil ) carbamoiloxi] -1- [3- (3-hidroxifenoxi ) propil ] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Trifluoroacetato de (3R)-l-[3-(4 fluorofenoxi) propil] -3- [ furan-3-ilmetil- (5-metil-2-trifluorometilfuran-3-ilmetil) carbamoiloxi] -1-azoniabiciclo [2.2.2]octano, Trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2, 5-dimetilfuran-3 ilmetil) - (2-fluoro-4-metoxibenzil) carbamoiloxi] -1- (3-tiofen-2-ilpropil ) -l-azoniabiciclo[2.2.2]octano, Trifluoroacetato de (3R) -l-alil-3- [2- (4 fluorofenil) etil] - ( 3-metiltiofen-2-ilmetil) carbamoiloxi] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Trifluoroacetato de ( 3R) -3- [butil- (2 , 5 difluorofenil) carbamoiloxi] -1-heptil-l-azoniabiciclo[2.2.2] octano, Trifluoroacetato de (3R) -1- (3-cianopropil) -3- [ (2, 6 difluorofenil ) pent-4-enilcarbamoiloxi] -1-azoniabiciclo [2.2.2]octano, Trifluoroacetato de ( 3R) -3- [ciclopentil- ( , 5-dimetiltiofen-2-ilmetil) carbamoiloxi] -1-metil-l-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Bromuro de (3R) -3- [ (3-fluorofenil) - (3, 4, 5-trifluorobencil ) carbamoiloxi] -1- ( 3-fenilpropil ) -1-azoniabiciclo[2.2.2] octano, Bromuro de ( 3R) -3- [ (5-etiltiofen-2-ilmetil) - (3-metiltiofen-2-ilmetil ) carbamoiloxi ] -1- (3-fenilpropil) -1-azoniabiciclo[2.2.2] octano, Formiato de (3R) -3- [ [2- (3, -dimetoxifenil) etil] - (5-metilfuran-2-ilmetil ) carbamoiloxi ] -1- ( 4-etoxicarbonilbutil ) -l-azoniabiciclo[2.2.2] octano, Bromuro de ( 3R) -3- [ ( 4 -fluoro-2 -metilfenil ) - ( 3-metiltiofen-2-ilmetil) carbamoiloxi ] -1- (2-fenoxietil) -1-azoniabiciclo [ 2.2.2 ] octano, Bromuro de ( 3R) -3- [ ( 3-fluoro-4-metoxifenil ) tiofen-3-ilmetilcarbamoiloxi] -1- ( 3-fenilalil ) -1-azoniabiciclo [2.2.2]octano, Bromuro de (3R) -l-alil-3- [2- (4-fluorofenil) etil] - (3-metiltiofen-2-ilmetil) carbamoiloxi] -1-azoniabiciclo [2.2.2]octano. La presente invención también se refiere a procedimientos para la preparación de compuestos de fórmulas (I) y (ID · Los compuestos de fórmula general (I) pueden prepararse según el método (a) ilustrado en el siguiente esquema de reacción y detallado en la sección experimental.
(NO (I) En las fórmulas (I), (III) y (IV), Rl, R2 y p son como se ha definido anteriormente. Los compuestos de fórmula general (III) pueden prepararse a partir de las correspondientes aminas secundarias siguiendo el método estándar (b) descrito en la bibliografía .
(V) ("I)
Las aminas de fórmula general (V) que no son disponible comercialmentes se pueden preparar por síntesis según métodos estándar, como alquilación de anilinas o alquilación reductiva. Por ejemplo, aminas en donde Rl es tiofen-2-ilmetilo sustituido o furan-2-ilmetilo sustituido y R2 es como se ha definido anteriormente, se pueden obtener mediante una alquilación reductiva. El correspondiente aldehido se trata con la correspondiente amina primaria para formar la imina, la cual se reduce con borohidruro sódico en MeOH para obtener la amina secundaria. Los carbamatos de fórmula (I) pueden convertirse en sales farmacéuticamente aceptables por métodos conocidos. Típicamente, un carbamato de fórmula (I) se trata con un ácido orgánico o inorgánico, tal como fumárico, tartárico, fórmico, succínico o clorhídrico. Los derivados de amonio cuaternario de fórmula general (II), pueden ser preparados por reacción de un agente alquilante de fórmula general (VI) con compuestos de fórmula general (I), como se describe en el siguiente esquema de reacción. En las fórmulas (I), (II) y (VI), Rl, R2 , A, B, X, n, m y p son como se ha definido anteriormente
+ B (CH2)-A—(CH2), Métodos O) (VI) (c) y (d)
En la fórmula (VI), W representa cualquier grupo saliente adecuado, como un grupo X tal como se ha definido anteriormente. Preferentemente, W representa un grupo X. Esta reacción de alquilación puede ser llevada a cabo según dos procedimientos experimentales diferentes, (c) y (d) que se describen en la sección experimental. En particular el método (d) se refiere a un nuevo procedimiento experimental, que usa metodologías de extracción en fase sólida que permiten la preparación en paralelo de varios compuestos. Si W representa un grupo diferente a X, la sal de amonio cuaternernario de fórmula (II) se obtiene a partir del producto del método (c) o (d) por una reacción de intercambio según métodos estándar que sustituyen el anión por el anión deseado X~. Los métodos (c) y (d) se describen en la sección experimental. Los compuestos de fórmula general (VI) que no son disponible comercialmentes se han preparado por síntesis según métodos estándar. Por ejemplo, compuestos en donde n = 0 y A = -O-, -S- o -NR4, en donde R4 es como se ha definido anteriormente, se obtienen por reacción del correspondiente alcohol, tiol o amina o su sales sódicas o potásicas con un agente alquilante de fórmula general Y-(CH2)m-W, en donde W puede ser un halógeno e Y puede ser un halógeno o un éster sulfonato. En otros ejemplos, compuestos de fórmula general (VI), donde n>=l se sintetizan a partir del correspondiente derivado alcohólico de fórmula general (VII) por métodos conocidos . B (CH2)-A— <CH2)m— OH
(VI I)
Algunos compuestos de fórmula (IV) utilizados son: 4-hidroxi-l-azabiciclo [2.2.1 ] heptano, descrito en O 150080, 4-hidroxi-l-azabiciclo [2.2.2 ] octano, descrito en Grob, C.A. et.al. Helv.Ch im Acta (1958), 41, 1184-1190, (3R)-3-hidroxi-l-azabiciclo[2.2.2]octano o (3S)-3-hidroxi-l-azabiciclo [2.2.2 ] octano, descrito en Ringdahl, R. Acta Pharm Suec. (1979), 16, 281-283 y disponible comercialmente de CU Chemie Uetikon GmbH. Las estructuras de los compuestos preparados se confirmaron por 1H-RMN y EM. Las RMN se registraron utilizando un Varían 300 MHz y los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón (d) utilizando tetrametil silano como referencia interna. La pureza se determinó mediante HPLC, utilizando cromatografía en fase reversa en un instrumento aters . Los iones moleculares se obtuvieron por espectrometría de masas con ionización por electroespray en un instrumento Hewlett Packard. Los experimentos por HPLC-EM se realizaron en un aparato Gilson equipado con una bomba binaria (Gilson321) ; un desgasificador a vacío (Gilson 864); un inyector-colector de fracciones (Gilson 215) ; dos módulos de inyección, analítico y preparativo (Gilson 819) ; una válvula (Gilson Valvemate 7000); un difusor de flujo a 1/1000 (Acurate by LC Packings); una bomba auxiliar (Gilson 307); un detector diode array (Gilson 170) y un detector EM (quadrupole Thermoquest Finnigan aQa, espectrómetro de masas con ionización por EE y IQPA) . El HPLC-EM se controlaba mediante un PC IBM.
Método (a) Ejemplo 1 Preparación del éster (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilico del ácido butilfenilcarbámico . 0.65 g (28.50 mmol) de sodio se añade a 70 mi de tolueno seco. La suspensión se calienta a reflujo bajo vigorosa agitación. Cuando todo el sodio se ha fundido, se añade 3.60 g (28.30 mmol) de ( 3R) -3-hidroxi-l-azabiciclo [2.2.2 ] octano y se continúa agitando durante 2 horas, en cuyo tiempo todo el sodio ha reaccionado formando el alcohólate Entonces se añade lentamente 6.00 g (28.30 mmol) de cloruro de fenilbutilcarbamoilo (Intermedio 1-1) disuelto en 30 mi de tolueno. La mezcla se calienta a reflujo durante una hora, y entonces la reacción se agita toda la noche a temperatura ambiente. La suspensión se filtra y el filtrado se evapora. Se añade éter al residuo y se agita durante 10 minutos. La suspensión se filtra y el filtrado se concentra al vacio hasta obtener 7.18 g de un aceite marrón. Este producto se purifica por cromatografía de columna (gel de sílice, cloroformo/etanol/hidróxido amónico 140:8:1) obteniéndose 1.78 g (5.89 mmol) (22%) de un producto puro, cuya estructura se confirma por 1H-RMN. 1H-RMN (300 MHz,CDC13) : d 0.9 (m, 3H) , 1.3 (m, 4H) , 1.5 (m, 4H) , 1.9 (s, 1H) , 2.7 (m, 5H) , 3.2 (m, 1H) , 3.7 (m, 2H) , 4.7 (m, 1H) , 7.2-7.4 (m, 5H) ; EM [ +l]+: 303.
Ejemplo 2 Preparación del éster (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilico del ácido ciclopentiltiofen-2-ilmetilcarbámico . 0.57 g (24.59 mmol) de sodio se añade a 70 mi de tolueno seco. La suspensión se calienta a reflujo bajo vigorosa agitación. Cuando todo el sodio se ha fundido, se añade 3.11 g (24.42 mmol) de ( 3R) -3-hidroxi-l-azabiciclo [2.2.2] octano y se agita durante 2 horas, en cuyo tiempo todo el sodio ha reaccionado para formar el alcohólate Entonces se añade lentamente 4.96 g (20.35 mmol) de cloruro de cicbopentiltiofen-2-ilmetilcarbamoílo
(Intermedio 1-2) disuelto en 30 mi de tolueno. La mezcla se calienta a reflujo durante cinco horas, y entonces la reacción se agita toda la noche a temperatura ambiente. La suspensión se filtra y el filtrado se lava con agua. La capa orgánica se extrae con HCI al 20% y la capa acuosa se basifica con NaOH 8N y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua, se seca sobre a2SÜ4 anhidro y se evapora. El aceite obtenido (4.50 g) se purifica por cromatografía de columna (gel de sílice, cloroformo/etanol/hidróxido amónico 225:8:1) obteniéndose 2.25 g (6.73 mmol) (33%) de un producto puro, cuya estructura se confirma por 1H-RMN. 1H-RMN (300MHz, DMS0-d6) : & 1.20-1.40 (m, 1H) , 1.45-1.72 (m, 11H) , 1.89 (s a, 1H) , 2.45-2.62 (m, 5H) , 3.03-3.10 (m, 1H) , 4.22 (s a, 1H) , 4.50-4.63 (m, 3H) , 6.93-6.99 (m, 2H) , 7.38 (m, 1H) . ; EM [M+l]+: 335. Ejemplo 3 Preparación del éster 1-azabiciclo [2.2.1] hept-4-ílico del ácido bencilfenilcarbámico .
En un matraz con atmósfera de nitrógeno se adicionan 3 mi de THF y 150 mg (1.33 mmoles) de 4-hidroxi-l-azabiciclo [2.2.1] heptano . La suspensión se enfria a —60 °C y se añaden gota a gota 0.7 mi (1.46 mmoles) de LDA. Finalizada la adición se deja subir la temperatura a 0°C y se mantiene durante dos horas. A continuación se adicionan en 30 minutos, 295 mg (1.20 mmoles) de cloruro de bencilfenilcarbamoílo disueltos en 2 mi de THF. Se deja alcanzar temperatura ambiente y se mantiene agitando la mezcla de reacción durante 18 horas. La suspensión se filtra y el filtrado se concentra a vacio. El residuo obtenido se extrae con diclorometano y agua. La fase orgánica se extrae con HCI 2N y la fase acuosa se basifica con NaOH 8N y se extrae con dicborometano . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04 anhidro y se evaporan. El aceite obtenido (162 mg) se purifica a través de HPLC-EM obteniéndose 4.86 mg (0.015 mmoles) (1.3%) de un producto puro en forma de formiato, cuya estructura se confirma por 1H-RMN. XH-RMN (300MHz, DMSO-d6) : d 1.86 (m, 4H) , 2.65 (s, 2H), 2.77 (s a, 2H) , 3.03 (s a, 2H) , 4.84 (s, 2H) , 7.14-7.32 (m, 10H) . 8.19 (s, 1H) ; EM [M-HCOO]+: 323. Ejemplo 4 Éster (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ílico del ácido m-tolil-(2,4, 5-trifluorobencil) carbámico . 0.69 g (30 mmol) de sodio (en porciones pequeñas) se añaden a 140 mi de tolueno seco y la suspensión se calienta a reflujo bajo vigorosa agitación. Cuando todo el sodio se funde se añaden 3.78 g (29.73 mmol) de (3R)-3-hidroxi-l-azabiciclo [2.2.2 ] octano en cinco porciones, y la suspensión obtenida se calienta a reflujo durante 2 horas, al cabo de las cuales todo el sodio ha reaccionado para formar el alcoholato. Una solución de 8.11 g (25.85 mmol) de cloruro de m-tolil- (2, 4 , 5-trifluorobencil) carbamoílo (Intermedio 1-3) en 60 mi de tolueno se añade entonces lentamente. La mezcla obtenida se calienta a reflujo bajo agitación a temperatura ambiente durante 64 horas más. Después de este tiempo la mezcla de la reacción se filtra y la solución obtenida se extrae con CIH 2N (2 x 125 mi) . Las capas acuosas se combinan, se alcalinizan con 2CO3 sólido y se extraen con CHCI3. La capa orgánica se seca con MgS04 anhidro, se filtra y se evapora. El aceite obtenido (6.30 g) se purifica por cromatografía de columna (gel de sílice, cloroformo/etanol 5:1) para obtener 3.05 g (29.2%) de producto puro en forma de aceite, cuya estructura se confirma por 1H-RMN.
1H-RMN (CDCI3) : d 1.22-1.40 (m, 1H) , 1.40-1.60 (m, 2H) , 1.60-1.75 (m, 1H), 2.0 (m, 1H) , 2.32 (s, 3H) , 2.60-2.90 (m, 5H) , 3,17-3,26 (m, 1H) , 4,78-4, 83 (m, IH) , 4.86 (s, 2H) , 6.82-7.0 (m, 3H) , 7.03-7.07 (m, 1H) , 7.15-7.25 (m, 2H) . EM [M+l]+: 405 Ejemplo 5 Método (b) Preparación del éster (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilico del ácido [2- (4-fluorofenil) etil] - (3-metiltiofen-2-ilmetil) carbámico . Se calentó a reflujo una mezcla de 0.7 g (0.018 mol) de hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral) y 1.8 g (0.014 mmol) de (3R) -3-hidroxi-l-azabiciclo [2. .2 ] octano en 70 mi de tolueno durante dos horas para formar el alcohólate Se obtuvo una suspensión de un sólido blanco. Se añadió después lentamente una solución de 4.5 g (0.014 mol) de cloruro de [2- ( 4-fluorofenil) etil] - (3-metiltiofen-2-ilmetil ) carbamoilo en 30 mi de tolueno. La mezcla obtenida se calentó a reflujo durante 2 horas, y se agitó a temperatura ambiente durante 64 horas más. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a 0-5°C, y se añadieron cuidadosamente 75 mi de agua con agitación. La fase orgánica se separó y se extrajo con HCI 2N (2 x 75 mi) . Las fases acuosas se combinaron, se basificaron con NaOH 2 N y se extrajeron con tolueno (2 x 75 mi) . Las fases orgánicas se combinaron y la solución se concentró hasta sequedad. El aceite obtenido (1.80 g) se combinó con 0.3 g de una preparación previa y se purificó por cromatografía de columna (gel de sílice, CH2CI2/MeOH/NHOH 90:10:1 como eluyente) para obtener 1.1 g (13.7% de rendimiento global) del producto de referencia en forma de un aceite, cuya estructura se confirma por 1H-RMN . ^-RMN (DMSO-d6) : d 1.33 (m, 1H) , 1.48 (m, .H), 1.60 (m, 2H) , 1.89 (m, 1H), 2.18 (s, 3H) , 2.35-2.85 (m, 7H) , 3.07 (m, 1H) , 3.20-3.45 (m, 2H) , 4.45-4.65 (m, 3H) , 6.84 (m, 1H) , 7.05-7.30
(m, 4H), 7.33 (m, 1H) . E [M+l]+: 403. El cloruro de [2- (4-fluorofenil) etil] - (3-metiltiofen-2-ilmetil) carbamoilo se preparó según el método
(b) partiendo de la correspondiente amina.
Método (b) Los cloruro de carbamoilo de fórmula general (III) se preparan según procedimientos descritos en la bibliografía: M. Saraswati et al. Drug Development Research (1994), 31, 142-146; G. M. Shutske et al. J. Heterocycl. Chem. (1990), 27, 1617; GB 1246606; US 2762796.
Preparación 1 Intermedio I-l-Preparación del cloruro de butilfenilcarbamoilo . A una solución de 6.72 g (45 ramol) de butilfenilamina en 50 mi de cloruro de metileno enfriada a 10
°C se añade lentamente con agitación 6.67 g (22.5 mmol) de trifosgeno en 40 mi de cloruro de metileno. La reacción se continúa a temperatura ambiente durante 27 horas. El disolvente se evapora y el residuo se extrae dos veces con n-hexano . La solución orgánica se concentra al vacio obteniéndose 9.11g (43.03 mmol) de un aceite amarillo (96%). 1H-RMN (CDC13) : d 0.9 (m, 3H) , 1.3 (m, 2H) , 1.6 (m, 2H) , 3.7 (m, 2H) , 7.2-7.4 (m, 5H) . Preparación 2 Intermedio 1-2-Preparación del cloruro de ciclopentiltiofen-2-ilmetilcarbamoilo . A una solución de 5.0 g (27.58 mmol) de ciclopentiltiofen-2-ilmetilamina en 40 mi de cloruro de metileno a 10 °C se añade lentamente con agitación 4.09 g (13.79 mmol) de trifosgeno en 35 mi de cloruro de metileno. La reacción se continúa a temperatura ambiente durante 64 horas, se calienta a reflujo durante 4 horas y se continúa 25 horas más a temperatura ambiente. El disolvente se evapora y el residuo se extrae con n-hexano. La solución orgánica se concentra obteniéndose 4.96 g (20.34 mmol) de un aceite marrón (74%). 1H-RMN (CDC13) : d 1.4 (m, 8H) , 4.2 (s a, 1H) , 4.5 (m, 2H) , 6.8-73 (m, 3H) .
Preparación 3 Intermedio 1-3 - Preparación de cloruro de m-tolil- (2 , 4 , 5-trifluorobencil) carbamoilo A una solución de 6.5 g (25.87 mmol) de m-tolil- (2, 4, 5-trifluorobencil) amina (intermedio 1-7) en 45 mi de cloruro de metileno, enfriada a -10°C, se le añadió lentamente y con agitación, una solución de 3.84 g (12.94 mmol) de trifosgeno . en 25 mi de cloruro de metileno. La reacción se llevó a temperatura ambiente, se agitó durante 2 horas a esta temperatura y a continuación se llevó a reflujo durante 10 horas. Pasado este tiempo, se disolvió el sólido formado durante el proceso. Se evaporó el disolvente y se trató el residuo con n-hexano a —25°C. La parte soluble se separó y se filtró. El filtrado se concentró al vacio obteniéndose 8.2 g del producto final en forma de aceite. Se confirmó la estructura por 1H-RMN. 1H-RMN (CDC13) : d 2.30 (s, 3H) , 4.85 (s, 2H) , 6.70-7.10 (m, 3H) , 7.10-7.40 (m, 3H) .
Preparación 4 Intermedio 1-4 — Preparación de cloruro de 3-fluorofenil-(3,4, 5-trifluorobencil) -carbamoilo A una solución de 2.0 g (6.70 mmol) de trifosgeno en 15 mi de cloruro de metileno se le añadió lentamente con agitación una solución de 3.4 g (13.30 mmol) de 3-fluorofenil- ( 3, , 5-trifluorobencil) amina (Intermedio 1-8) en 25 mi de cloruro de metileno enfriado a -10°C. La reacción se permitió calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 17 horas a esta temperatura. Después de este tiempo, el sólido formado durante el proceso se filtró, y el filtrado se concentró a vacío. El residuo obtenido se trató con n-hexano a -25°C. La parte soluble se separó y filtró. El filtrado se concentró a vacío hasta sequedad, proporcionando 2.65 g (62.8%) del producto de referencia en forma de un aceite. La estructura se confirmó por 1H-RMN. •"¦H-RMN (CDC13) : d 4.80 (s, 2H) , 6.70-7.0 (m, 4H) , 7.0-7.20 (m, 1H) , 7.25-7.45 (m, 1H) .
Preparaciones 5-12 Algunos otros ejemplos de compuestos de fórmula (III) que se han preparado en la presente invención según el método (b) son: Cloruro de ( 3-fluorobencil) -( 3-fluorofenil ) carbamoilo, Ciclohexilmetil- (2-fluorofenil) carbamoilo, Cloruro de [2- (3, 4-dimetoxifenil) etil] - (5-metilfuran-2-ilmetil ) carbamoilo, Cloruro de ( 5-bromotiofen-2-ilmetil ) - ( 2 , 4 , 5-trifluorofenil ) carbamoilo, Cloruro de (4-fluoro-2-metilfenil) - (3-metiltiofen-2-ilmetil) carbamoilo, Cloruro de ( 3-fluoro-4-metoxifenil) tiofen-3-ilmetilcarbamoílo, Cloruro de ( 4 , 5-dimetilfuran-2-ilmetil ) - ( 5-metilfuran-2-ilmetil ) carbamoilo, Cloruro de [2- (4-fluorofenil) etil] - ( 3-metiltiofen-2-ilmetil) carbamoilo.
Preparación 13 Intermedio 1-5 - Preparación de [2- (3 , 4-dimetoxifenil) etil] - (5-metilfuran-2-ilmetil) amina A una solución de 4.82 g (26.6 mmol) de 2-(3,4-dimetoxifenil) etilamina y 3.0 g (27.2 mmol) de 5-metilfuran2-carbaldehido en 65 mi de EtOH, se le añadió 18.3 g de tamiz molecular (0.3 nm) y la mezcla se llevó a reflujo durante 4 horas. Pasado este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. La solución obtenida se concentró al vacio hasta obtener un aceite. Este aceite se disolvió en 65 mi de MeOH y se le añadieron 1.01 g (26.6 mmol) de NaBH4 en pequeñas porciones, manteniendo la temperatura de la reacción a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 16 horas más. Pasado este tiempo, se evaporó el disolvente al vacio y se trató el residuo con 150 mi de agua y se extrajo dos veces con éter. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con MgS04 anhídrido, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad obteniéndose 6.05 g (82.6%) del producto del enunciado en forma de aceite. EM [M+l] + : 276.
1H-RMN (CDCI3) : d 2.25 (s, 3H) , 2.70-2.95 (m, 4H) , 3.75 (s, 2H), 3.85 (dos singuletes, 6H) , 5.85 (m, 1H) , 6.02 (m, 1H) , 6.70-6.85 (m, 3H) .
Preparación 14 Intermedio 1-6 - Preparación de (5-bromotiofen-2-ilmetil) - (2,4, 5-trifluorofenil) amina . A una solución de 2 g (13.6 mmol) de 2,4,5-trifluorofenilamina y 2.66 g (13.9 mmol) de 5-bromotiofen-2-carbaldehido en 30 mi de EtOH, se añadieron 9.4 g de tamiz molecular (0.3 nm) y la mezcla se llevó a reflujo durante 20 horas. Pasado este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se evaporó el disolvente al vacio. El aceite obtenido se disolvió en 30 mi de MeOH y se añadieron 0.51 g (13.6 mmol) de NaBH4 en pequeñas porciones, manteniendo la temperatura de reacción a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 20 horas más. Pasado este tiempo, se evaporó el disolvente al vacio y se trató el residuo con 100 mi de agua y se extrajo dos veces con éter. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 anhídrido, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad obteniéndose 3.2 g de un aceite. Estos 3.2 g se combinaron con 3.5 g obtenidos en una subsecuente preparación y se purificó el producto total obtenido (6.7 g) por cromatografía en gel de sílice usando una mezcla de hexano/AcOEt 5 : 1? 1:1 como eluyente. Se combinaron las diferentes fracciones dando 0.95 g del producto de interés en forma de aceite (rendimiento global 8.2%) . EM [M+l]+: 321,323 1H-RMN (CDC13) : d 4.10 (s a, NH, 1H) , 4.40 (s, 2H) , 6.40-6.65 (m, 1H) , 6.75-7.10 (m, 3H) .
Prepar ion 15 Intermedio 1-7 — Preparación de m-tolil- (2 , 4 , 5-trifluorobencil) amina A una solución de m-tolilamina (3.26 g, 3.27ml, 30.5 mmol) y 2 , , 5-trifluorobenzaldehido (5.0 g, 31.2 mmol) en 60 mi de EtOH, se añadieron 21 g de tamices moleculares (0.3 nm) , y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. La solución obtenida se concentró a vacio para obtener un aceite. Este aceite se disolvió en 60 mi de MeOH y se añadieron 1.15 g (30.5 mmol) de NaBH4 en porciones pequeñas, manteniendo la temperatura de reacción a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 16 horas más. Después de este tiempo, el disolvente se evaporó a vacio y el residuo se trató con 100 mi de agua y se extrajo dos veces con éter. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 anhidro, se filtraron y se concentraron a vacio hasta sequedad, proporcionando 6.5 g (84.8%) del producto de referencia en forma de un aceite (que solidificó a baja temperatura) . La estructura se confirmó por ^-RMN y EM. CG/EM: [M]+: 251 1H-RMN (CDC13) : d 2.25 (s, 3H) , 4.0 (s a, 1H) , 4.35 (s, 2H) , 6.35-6.65 (m, 3H) , 6.85-7.40 (m, 3H) . Preparación 16 Intermedio 1-8—Preparación de (3-fluorofenil) - (3, 4 , 5-trifluorobencil) amina . Se calentó a reflujo durante 5 horas una mezcla de 3.7 g (3.2 mi, 33.3 mmol) de 3-fluorofenilamina , 2.5 g (11.1 mmol) de 5- (bromometil ) -1 , 2, 3-trifluorobenceno y 1.53 g (11.1 mmol) de K2C03 en 30 mi de tolueno, y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas más. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se filtró, y el sólido obtenido se lavó con tolueno. Las soluciones de tolueno se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgS04, y se concentraron a vacio hasta sequedad, proporcionando 5.0 g de un residuo oleoso. Este aceite se trató con dietiléter y el sólido obtenido se separó por filtración y se desechó. El filtrado se concentró hasta sequedad y se purificó por destilación en columna de bolas a presión reducida. Después de la destilación del exceso de 3-fluorofenilamina (20 Pa, 100°C de estufa), se destilaron 2.40 g (84.8%) del producto de referencia (20 Pa, 175-200°C de estufa) . La estructura se confirmó por EM y 1H-RMN. CG/EM: [M]+: 255 ^"H-RMN (CDC13) : d 4.30 (s, 2H) , 4.0-4.50 (s a, 1H) , 6.20-6.55 (m, 3H) , 6.80-7.25 (m, 3H) . La 3-fluorofenil- (3, 4, 5-trifluorobencil) amina se ha preparado también mediante alquilación reductora partiendo de 3, , 5-trifluorobenzaldehido y 3- fluorofenilamina . Preparaciones 17-22 Algunos otros ejemplos de compuestos de fórmula (V) que se han preparado en la presente invención son: (3-Fluorobencil) - ( 3-fluorofenil) amina, Ciclohexilmetil- (2-fluorofenil) amina, ( 4-Fluoro-2-metilfenil ) - ( 3-metiltiofen-2-ilmetil ) amina, ( 3-Fluoro-4-metoxifenil ) tiofen-3-ilmetilamina, ( 4 , 5-Dimetilfuran-2-ilmetil ) - (5-metilfuran-2-ilmetil ) amina, [2- (4-Fluorofenil) etil] - ( 3-metiltiofen-2-ilmetil ) amina . Método (c) Ejemplo 6 Preparación del bromuro de (3R) -3- (bis-tiofen-2-ilmetilcarbamoiloxi) -1- (3-tiofen-2-ilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano.
Se mezclan 0.54 g (1.5 mmol) del éster (3R)-1-azabiciclo [ 2.2.2 ] oct-3-ílico del ácido bis-tiofen-2-ilmetilcarbámico, 7.5 mi de tetrahidrofurano y 0.46 g (2.25 mmol) de 2- ( 3-bromopropil ) tiofeno. La solución se calienta a reflujo durante 4 horas y se continúa agitando a temperatura ambiente durante 116 horas. Se añade éter y la suspensión se agita durante 30 minutos. El disolvente se extrae y se añade más éter. Este procedimiento se repite varias veces para eliminar el agente alquilante. Finalmente la suspensión se filtra y el residuo se seca en una estufa al vacio. Se obtiene 0.69 g (1.22 mmol) (81%) . XH-RMN (DMSO) : d 1.78-2.10 (m, 6H), 2.34 (s a, 1H) , 2.82 (m, 2H) , 3.21-3.46 (m, 7H) , 3.89 (m, 1H), 4.54 (m, 4H) , 5.06 (m, 1H) , 6.95-7.01 (m, 4H) , 7.07-7.11 (m, 2H) , 7.38-7.49 (m, 3H) ; EM [M-Br]+ : 487; mp: 143 °C.
Ejemplo 7 Preparación de bromuro de (3R) -1- (2-fenoxietil) -3- [m-tolil-(2 , 4 , 5-trifluorobencil) carbamoiloxi] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano.
Se mezclaron 0.300 g (0.742 mmol) de éster (3R)-1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-ilico del ácido m-tolil- (2, 4, 5-trifluorobencil) carbámico, 7.0 mi de tetrahidrofurano y 0.253 g (1.258 mmol) de (2-bromoetoxi ) benceno . La solución se llevó a reflujo durante 55 horas y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas más. Pasado este tiempo, se evaporó el disolvente al vacio. Se añadió éter y la mezcla se agitó hasta obtenerse un sólido. Este sólido se trató varias veces con éter con el fin de eliminar el agente alquilante residual. Finalmente se filtró la suspensión y el sólido obtenido se lavó con éter y se secó. Se obtuvieron 0.34 g (75.5%) . p.f.: 137.3-139.1°C EM [M-Br]+: 525 1H-RMN (DMSO-d6): d 1.40-1.70 (m, 1H) , 1.70-2.05 (m, 3H) , 2.20 (m, 1H) , 2.25 (s, 3H) , 3.25-3.40 (m, 1H) , 3.40-3.80 (m, 6H) , 3.95-4.10 (m, 1H) , 4.44 (m, 2H) , 4.90 (m, 2H) , 5.01 (m, 1H) , 6.95-7.30 (m, 7H) , 7.30-7.60 (m, 4H) .
Ejemplo 8 Preparación de bromuro de (3R) -l-alil-3- [ [2- (3 , -dimetoxifenil) etil] - (5-metilfuran-2-ilmetil) carbamoiloxi] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . 0.300 g (0.7 mmol) de éster (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilico del ácido [2-(3,4-dimetoxifenil ) etil ] - ( 5-metilfuran-2-ilmetil ) carbámico (Ejemplo 12) se disolvieron en 5 mi de CHC13 y 3.5 mi de acetonitrilo . A esta solución, se le añadieron 0.30 mi (0.423 g, 3.5 mmol) de bromuro de alilo, y la mezcla se agitó durante 21 horas a temperatura ambiente bajo atmósfera de N2. Se evaporaron los disolventes. Se trató el residuo varias veces con éter hasta obtener un aceite, que fue redisuelto en CHCI3 y evaporado hasta sequedad para dar 0.365 g (94.8 %) de producto de referencia. EM [EM-Br] + : 469
Método (d) Ejemplo 9 Preparación del trifluoroace a o de (3R) -l-heptil-3- (feniltiofen-3-ilmetilcarbamoiloxi) -1-azoniabiciclo (2.2.2] octano. 30 mg (0.08 mmol) del éster (3R)-l-aza-biciclo [2.2.2 ] oct-3-ilico del ácido feniltiofen-3-ilmetilcarbámico se disuelven en 1 mi de DMSO. Se añaden a esta solución 75 mg (0.40 mmol) de bromuro de heptilo. Después de agitar toda la noche a temperatura ambiente, la mezcla se purifica por extracción en fase sólida con un cartucho intercambiador de cationes Mega Bond Elut, previamente condicionado a pH 7.5 con tampón NaH2PO 0.1 . La mezcla de reacción se adiciona al cartucho y se lava primero con 2 mi de DMSO y posteriormente tres veces con 5 mi de CH3CN, eluyendo todos los materiales de partida. El derivado amónico se eluye con 5 mi de una solución de TFA 0.03 M en CH3CN:CHC13 (2:1). Esta solución se neutraliza con 300 mg de poli (4-vinilpiridina) , se filtra y se evapora a sequedad. Se obtiene 12 mg (34%) de el compuesto de referencia. 1H-RMN (DMSO-d6) : 8 0.88 (m, 3H) , 1.28 (m, 8H) , 1.60-2.19 (m, 7H) , 3.00-3.41 (m,7H), 3.83 (m, 1H) , 4.88 (s, 2H), 5.99 (m, 1H) , 7.01 (m, 1H) , 7.21-7.39 (m, 6H) , 7.49-7.52 (m, 1H) ; EM [M-CF3COO] : 41. También se incluye en el ámbito de la presente invención una composición farmacéutica que comprende, como principio activo, al menos un derivado de quinuclidina de fórmula general (I o (II) en asociación con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Preferentemente, la composición se prepara en la forma adecuada para la administración oral Los vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables, los cuales se mezclan con el principio o principios activos, para formar la composición de esta invención son bien conocidos "per se" y los excipientes utilizados dependen "inter alia" del método propuesto de administración de la composición. Las composiciones de esta invención son preferentemente adaptadas para la administración oral. En este caso, la composición para la administración oral puede ser en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, inhalaciones líquidas, inhalaciones en forma de polvo o inhalaciones en forma de aerosoles; todos conteniendo uno o más compuestos de la invención; cuyas preparaciones pueden ser preparadas por métodos bien conocidos. Los diluyentes que se utilizan en la preparación de las composiciones incluyen aquellos diluyentes líquidos o sólidos que son compatibles con el principio activo, junto con agentes colorantes o saborizantes, si se desea. Los comprimidos o los comprimidos recubiertos pueden contener entre 0.1 y 500 mg, preferentemente entre 0.5 y 200 mg de principio activo. Las composiciones para inhalación pueden contener entre 1 µg y 1,000 µg preferiblemente entre 10 y 800 µg de principio activo. En terapia humana, la dosis del compuesto de fórmula general (I) o (II) depende del efecto deseado y de la duración del tratamiento; las dosis para adultos son generalmente entre 0.5 mg y 300 mg por día en forma de comprimidos y de 10 µg y 800 µg por día como composición inhalatoria. Los componentes de la presente invención, o composiciones farmacéuticas que los contienen, pueden ser usados junto a un agonista ß?, ésteroide, droga antialérgica y/o inhibidor de la fosfodiesterasa IV, en uso simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad respiratoria . Acción farmacológica Los siguientes ejemplos muestran las excelentes actividades farmacológicas de los compuestos de la presente invención. Los resultados obtenidos en el enlace a receptores muscarinicos humanos y en el ensayo de broncoespasmo en cobayo, se describen a continuación.
Estudios sobre receptores muscarinicos humanos . El enlace de [3H]-NMS a receptores muscarinicos humanos se realiza de acuerdo con Waelbroeck et al (1990) Mol. Pharmacol. (1990) 38: 267-273. Los ensayos se llevan a cabo a 25°C. Se utilizan preparaciones de membranas procedentes de células Kl de ovario de hámster chino (CHO) establemente transfectadas que expresan los genes de los receptores muscarinicos M3 humanos. Para la determinación de CI50, se suspenden preparaciones de membrana en DPBS hasta una concentración final de 89 µg/ml para el subtipo M3. La suspensión de membrana se incuba con el compuesto tritiado durante 60 minutos. Después de la incubación la fracción de membrana se separa por filtración y se determina la radioactividad fijada. El enlace no especifico se determina por adición de atropina 10~4 M. Como mínimo, se ensayaron seis concentraciones por duplicado para generar curvas individuales de desplazamiento. Nuestros resultados muestran que los compuestos de la presente invención tienen altas afinidades por los receptores M3. Son preferidos los compuestos de la invención que tienen un valor de la CI50 (nM) para los receptores muscarínicos M3 inferior a 35 nM, más preferentemente menor de 10 nM. Los compuestos preferidos de la invención también muestran una alta selectividad por los receptores M3 con respecto a los receptores M2. Asi la razón CI50 M2 / CI50 M3 es mayor que 5, preferiblemente mayor que 10, más preferiblemente mayor que 15.
Ensayo de broncoespasmo en cobayo Los estudios se llevan a cabo de acuerdo con Konzett y Rossler (1940), Arch. Exp. Path. Pharmacol. 195: 71-74. Soluciones acuosas de los agentes a valorar se nebulizan y se administran por inhalación a cobayos machos anestesiados con ventilación ( Dunkin-Hartley) . La respuesta bronquial a la administración intravenosa de acetilcolina se determina antes y después de la administración de la droga y se determina el cambio de la resistencia pulmonar a varios tiempos y se expresa como porcentaje de inhibición del broncoespasmo . Los compuestos de la presente invención muestran actividad broncodilatadora con una potencia elevada y con una larga duración de acción. A partir de los resultados descritos anteriormente una persona experta en la materia puede fácilmente deducir que los compuestos de la presente invención tienen una excelente actividad antimuscarínica (M3) y que son útiles en el tratamiento de enfermedades en que los receptores muscarinicos M3 están implicados, incluyendo enfermedades respiratorias tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquitis, asma, hiperreactividad bronquial y rinitis, enfermedades urinarias tales como incontinencia urinaria y polaquiuria, vejiga neurogénica, eneuresis nocturna, vejiga inestable, cistoespasmo y cistitis crónica y enfermedades gastrointestinales tales como síndrome de colon irritable, colitis espástica y diverticulitis. La presente invención también se refiere a un compuesto de fórmula (I) o (II) o una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de fórmula (I) o (II) para el uso en un método de tratamiento en terapia del cuerpo humano o animal, en particular para el tratamiento de enfermedades respiratorias, urinarias o gastrointestinales . La presente invención también se refiere a un compuesto de fórmula (I) o (II) o a una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de fórmula (I) o (II) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades respiratorias, urinarias o gastrointestinales . Además, los compuestos de fórmula (I) o (II) y composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) o (II) pueden ser usados en un método para el tratamiento de enfermedades respiratorias, urinarias o gastrointestinales, que comprende la administración a pacientes humanos o animales en necesidad de tal tratamiento de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o (II) o de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o (II). Además, los compuestos de fórmula (I) o (II) y composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) o (II) pueden ser usados en combinación con otros fármacos efectivos en el tratamiento de estas enfermedades. Por ejemplo, con agonistas fe esferoides, antialérgicos, inhibidores de fosfodiesterasa IV y/o inhibidores de leucotrieno D4 (LTD4), para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad respiratoria. Por tanto, la invención incluye un producto de combinación que comprende. (i) un compuesto de la invención. (ii) otro compuesto efectivo en el tratamiento de enfermedades respiratorias, urinarias o gastrointestinales para uso simultáneo, separado o secuencial. El compuesto (ii) que es efectivo en el tratamiento de enfermedades respiratorias, urinarias o gastrointestinales puede ser un agonista fe , un esferoide, un antialérgico, un inhibidor de fosfodiesterasa IV y/o un inhibidor de leucotrieno D4 (LTD4). Preferiblemente, el producto es para uso simultáneo, separado o secuéncial en el tratamiento de enfermedades respiratorias. La presente invención se ilustra con los siguientes ejemplos. Estos ejemplos tienen la finalidad de ilustrar la invención y no constituyen motivo de limitación.
Ejemplo 10 Ester (3R) -1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-ilico del ácido (3-fluorobencil) - (3-fluorofenil) carbámico . El compuesto de referencia se sintetizó según el método a. El resultado obtenido fue 3.0 g, 39.1%. EM [ +l]+: 373 1H-R N (CDC13) : d 1.20-1.35 (m, 1H) , 1.35-1.50 (m, 1H) , 1.50-1.60 (m, 1H), 1.60-1.75 (m, 1H) , 2.0 (m, 1H) , 2.55-2.85 (m, 5H), 3.18-3.27 (m, 1H) , 4.79-4.90 (m, 1H) , 4.90 (s, 2H) , 6.85-7.10 (m, 5H) , 7.22-7.35 (m, 3H) .
Ejemplo 11 Bromuro de (3R) -3- [ (3-fluorobencil) - (3- luorofenil) carbamoiloxi] -1- (2-fenoxietit) -1-azoniabiciclo (2.2.2] octano . El compuesto de referencia se sintetizó según los métodos a y c. El resultado obtenido en la etapa final fue 0.32 g, 69.2%. p.f.: 142.8-143.6°C EM [M-Br]+: 493 1H-RMN (DMSO-d6) : d 1.50-1.70 (m, 1H) , 1.70-1.85 (m, 1H) , 1.85-2.05 (m, 2H) , 2.23 (m, 1H) , 3.25-3.40 (m, 1H) , 3.40-3.75 (m, 6H) , 3.95-4.10 (m, 1H) , 4.44 (m, 2H) , 4.90-5.10 (m, 3H) , 6.90-7.25 (m, 8H) , 7.25-7.45 (m, 5H) .
Ejemplo 12 Bromuro de (3R) -3- [ (3-fluorobencil) - (3-fluorofenil) carbamoiloxi] -1- (3-fenilpropil) -1-azoniabiciclo (2.2.2] octano. El compuesto de referencia se sintetizó según los métodos a y c. El resultado obtenido en la etapa final fue 0.24 g, 52.1%. p.f.: 64.5-66.0°C EM [M-Br]+: 491 1H-RMN (DMSO-dg) : d 1.50-1.65 (m, 1H) , 1.65-1.80 (m, 1H) , 1.80-2.10 (m, 4H) , 2.20 (m, 1H) , 2.60 (t, 2H) , 3.05-3.55 (m, 7H), 3.80-3.90 (m, 1H) , 4.90-5.10 (m, 3H) , 7.05-7.45 (m, 13H) .
Ejemplo 13 Bromuro de (3R) -1- (3-fenilpropil) -3- [m-tolil- (2 , , 5-trifluorobencil) carbamoiloxi] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto de referencia se sintetizó según los métodos a y c. El resultado obtenido en la etapa final fue 0.32 g, 72.5%.
p.f.: 113.1-114.8°C EM [M-Br]+: 523 1H-RMN (DMSO-d6) : d 1.40-1.60 (m, 1H) , 1.60-1.80 (m, 1H) , 1.80-2.10 (m, 4H) , 2.18 (m, 1H) , 2.26 (s, 3H) , 2.60 (t, 2H) , 3.05-3.55 (m, 7H) , 3.80-3.90 (m, 1H) , 4.90 (m, 2H) , 4.98 (m, 1H), 7.0-7.15 (m, 2H) , 7.15-7.40 (m, 7H) , 7.40-7.60 (m, 2H) .
Ejemplo 14 Ester (3 ) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ílico del ácido (3-fluorofenil) -(3,4, 5-trifluorobencil) carbámico . El compuesto de referencia se sintetizó según el método a. El resultado obtenido fue 0.33 g, 8.8%. EM [M+l]+: 409 1H-RMN (CDC13) : d 1.20-1.80 (m, 4H) , 2.02 (m, 1H) , 2.60-3.05 (m, 5H), 3.25-3.40 (m, 1H) , 4.70-4.82 (m, 2H) , 4.85-4.90 (m, 1H), 6.80-7.10 (m, 4H) , 7.20-7.40 (m, 2H) .
Ejemplo 15 Bromuro de (3R) -3- [ (3- luorofenil) - (3 , 4 , 5-trifluorobencil) carbamoiloxi] -1- (2-fenoxietil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano. El compuesto de referencia se sintetizó según los métodos a y c. El resultado obtenido en la etapa final fue 0.16 g, 75%. p.f.: 173.9-175.5°C EM [M-Br]+: 529 1H-RMN (DMSO-de) : d 1.50-2.05 (m, 4H) , 2.24 (m, 1H) , 3.25-3.85 (m, 7H) , 4.03 (m, 1H) , 4.45 (m, 2H) , 4.95 (m, 2H) , 5.04 (m, 1H) , 6.95-7.15 (m, 4H) , 7.20-7.45 (m, 7H) .
Ejemplo 16 Éster (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilico del ácido ciclohexilmetil- (2-fluorofenil) carbámico . El compuesto de referencia se sintetizó según el método a. Se obtuvieron 3.15 g, 42.3%. EM [M+l]+: 361 1H-RMN (CDC13) : d 0.80-1.05 (m, 2H) , 1.05-1.80 (m, 13H) , 2.0 (m, 1H) , 2.55-3.05 (m, 5H) , 3.15-3.30 (m, 1H) , 3.40-3.60 (m, 2H) , 4.70-4.85 (m, 1H) , 7.05-7.35 (m, 4H) .
Ejemplo 17 Bromuro de (3R) -3- [ciclohexilmetil- (2-fluorofenil) carbamoiloxi] -1- (2-fenoxietil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto de referencia se sintetizó según los métodos a y c. El resultado obtenido en la etapa final fue 0.38 g, 81.4%. p.f.: 73.1-74.5°C EM [M-Br]+: 481 XH-RMN (DMSO-d6) : d 0.80-1.0 (m, 2H) , 1.0-1.20 (m, 3H) , 1.20-1.45 (m, 1H) , 1.45-1.80 (m, 6H) , 1.80-2.20 (m, 4H) , 3.05-3.20 (m, 1H) , 3.30-3.85 (m, 8H) , 3.90-4.10 (m, 1H) , 4.35-4.50 (m, 2H), 4.90-5.10 (m, 1H) , 6.95-7.10 (m, 3H) , 7.20-7.55 (m, 6H) .
Ejemplo 18 Bromuro de (3R) -3- [ciclohexilmetil- (2-fl orofenil) carbamoiloxi] -1- (3-fenilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto de referencia se sintetizó según los métodos a y c. El resultado obtenido en la etapa final fue 0.34 g, 73 %. p.f.: 73.3-74.1°C EM [M-Br] + : 479 XH-RMN (DMSO-d6) : d 0.80-1.45 (m, 6H) , 1.50-2.20 (m, 12H) , 2.57 (m, 2H), 2.90-3.0 (m, 1H) , 3.10-3.65 (m, 8H) , 3.75-3.95 (m, 1H), 4.90-5.05 (m, 1H) , 7.20-755 (m, 9H) .
Ejemplo 19 Éster (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ílico del ácido [2- (3,4-dimetoxifenil) etil] - (5-metilfuran-2-ilmetir) carbámico . El compuesto de referencia se sintetizó según el método a. El resultado obtenido fue 3.5 g, 61.2%. EM [M+l]+: 429 1H-RMN (CDCI3) : d 1.34-1.50 (m, 1H) , 1.50-1.64 (m, 1H) , 1.64-1.78 (m, 1H), 1.78-1.94 (m, 1H) , 2.05 (m, 1H) , 2.27 (dos singuletes, 3H) , 2.64-2.84 (m, 5H) , 2.84-2.98 (m, 2H) , 3.20-3.30 (m, 1H) , 3.35-3.60 (m, 2H) , 3.82 (s, 6H) , 4.28 (m, 1H) , 4.36 (m, 1H) , 4.76 (m, 1H) , 5.89 (m, 1H) , 6.03-6.13 (m, 1H) , 6.60-6.82 (m, 3H)
Ejemplo 20 Formiato de (3R) -3- [ [2- (3 , -dimetoxifenil) etil] - (5-metilfuran-2-ilmetil) carbamoiloxi] -1- (4-etoxicarbonilbutil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto de referencia se sintetizó según los métodos a y c. El agente de alquilacion usado en el método c fue etil 5-bromopentanoato . Se purificó una porción de 270 mg del producto obtenido por HPLC/EM preparativa, proporcionando 53 mg del producto puro en forma de un formiato. EM [M-HCOO"]+: 557
1H-RMN (D SO-d6) : d 1.16-1.23 (m, 3H) , 1.45-1.75 (m, 4H) , 1.75-2.10 (m, 4H) , 2.14-2.28 (m, 1H) , 2.24 (s, 3H) , 2.38 (m, 2H), 2.68 (m, 2H) , 3.0-3.90 (m, 10H) , 3.71 y 3.73 (dos singuletes, 6H) , 4.03-4.10 (m, 2H) , 4.31-4.48 (m, 2H) , 4.80-5.0 (m, 1H), 6.03 (m, 1H) , 6.27 (m, 1H) , 6.64-6.88 (m, 3H) , 8.34 (s, 1H) .
Condiciones utilizadas en la purificación HPLC-MS: Columna: Symmetry C18, 100 A, 5 cm 19 x 100 mm, aters. Fase móvil: A (H20 con 0.1% de HCOONH4, pH=3) y B (AcN con 0.1% de HCOONH4, pH=3), B: 19%?34%.
Ejemplo 21 Ester <3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ílico del ácido (5-bromotiofen-2-ilmetil) -(2,4, 5-trifluorofenil) carbamico . El compuesto de referencia se sintetizó según el método a. Se purificó una porción de 158 mg del producto obtenido por HPLC/EM preparativa, proporcionando 16 mg de producto puro en forma de un formiato. EM [M+l]+: 475, 477 Condiciones utilizadas en la purificación HPLC-EM: Columna: Symmetry C18, 100 A, 5 Gm 19 x 100 mm, Waters. Fase móvil: A (H20 con 0.1% de HCOONH4, pH=3) y B (AcN con
0.1% de HCOONH4 , pH=3), B: 10%?35%.
Ejemplo 22 Ester (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilico del ácido (4-fluoro-2-metilfenil) - (3-metiltiofen-2-ilmetil) carbamico. El compuesto de referencia se sintetizó según el método a. El resultado obtenido en la etapa final fue 0.8 g, 10.8%. EM [M+l]+: 389 XH-RMN (CDCI3) : d 1.10-1.25 (m, 2H) , 1.45-1.70 (m, 2H) , 1.70-1.85 (m, 1H), 1.87 (s, 3H) , 2.0-2.05 (dos singuletes, 3H) , 2.40-3.0 (m, 5H) , 3.10-3.40 (m, 1H) , 4.65-5.0 (m, 3H) , 6.72 (m, 1H) , 6.80-6.95 (m, 3H) , 7.12 (m, 1H) .
Ejemplo 23 Bromuro de (3R) -3- [ (4-fluoro-2-me ilfenil) - (3-metiltiofen-2-ilmetil) carbaraoiloxi] -1- (2-fenoxietil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano. El compuesto de referencia se sintetizó según los métodos a y c. El resultado obtenido en la etapa final fue 0.5 g, 84.7%. EM [M-Br]*: 509
XH-RMN (DMSO-ds) : d 1.15-1.45 (m, 1H) , 1.60-2.20 (m, 10H) , 2.90-3.10 (m, 1H) , 3.30-3.85 (m, 6H) , 3.90-4.20 (m, 1H) , 4.30-4.55 (m, 2H) , 4.75-5.15 (m, 3H) , 6.78 (m, 1H) , 6.90-7.20 (m, 6H) , 7.35 (m, 3H) .
Ejemplo 24 Ester (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilico del ácido (3-fluoro-4-metoxifenil) iofen-3-ilmetilcarbámico . El compuesto de referencia se sintetizó según el método a. El resultado obtenido en la etapa final fue 1.9 g, 25.7%. EM [M+l]+:391
1H-RMN (CDC13) : d 1.20-1.90 (m, 4H) , 2.01 (m, 1H) , 2.55-2.90 (m, 5H) , 3.22 (m, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 4.70-4.90 (m, 3H) , 6.70-6.95 (m, 3H) , 6.95-7.15 (m, 2H) , 7.26 (m, 1H) .
Ejemplo 25 Bromuro de (3R) -3- [ (3-fluoro-4-metoxifenil) tiofen-3-ilmetilcarbamoiloxi] -1- (3-fenilalil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano. El compuesto de referencia se sintetizó según los métodos a y c. El resultado obtenido en la etapa final fue 1.9 g, 97.1%. EM [M-Br]+: 507 ^-RM (D SO-de) : d 1.40-1.65 (m, 1H) , 1.65-2.05 (m, 3H) , 2.10-2.30 (m, 1H), 3.10-3.30 (m, 1H) , 3.30-3.60 (m, 4H) , 3.78 (s, 3H), 3.80-3.95 (m, 1H) , 3.95-4.10 (m, 2H) , 4.80 (m, 2H) , 5.0 (m, 1H), 6.42 (m, 1H) , 6.85 (m, 1H) , 6.90-7.15 (m, 3H) , 7.20-7.50 (m, 7H) , 7.58 (m, 1H) .
Ejemplo 26 Ester (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilico del ácido (4,5-dimetilfuran-2-ilmetil) - (5-metilfuran-2-ilmetil) carbámico. El compuesto de referencia se sintetizó según el método a. Se purificaron 200 mg del producto obtenido por cromatografía en columna (gel de sílice, CHCl3/EtOH 5:1 como eluyente) , obteniéndose 34 mg de una muestra pura. EM [M+l]+: 373 1H-RMN (CDC13) : d 1.20-1.40 (m, 1H) , 1.40-1.55 (m, 1H) , 1.55-1.70 (m, 1H), 1.70-1.80 (m, 1H) , 1.85-2.05 (m, 1H) , 1.90 (s, 3H), 2.16 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H) , 2.70-3.05 (m, 5H) , 3.25-3.32 (m, 1H), 4.20-4.50 (m, 4H) , 4.85 (ra, 1H) , 5.85-6.15 (m, 3H) .
Ejemplo 27 Bromuro de (3R) -l-alil-3- [2- (4-fluorofenil) etil] - (3-metiltiofeno-2-ilmetil) carbamoiloxi] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano. El compuesto de referencia se sintetizó según los métodos a y c. El resultado obtenido en la etapa final fue 0.4g, 51.3 %. EM [M-Br] + : 443 ^-RMN (DMSO-d6) : d 1.80-2.10 (m, 4H) , 2.20 (s, 3H) , 2.25-2.30 (m, 1H) , 2.77 (m, 2H) , 3.15-3.70 (m, 7H) , 3.82 (m, 1H) , 3.90 (m, 2H) , 4.45-4.65 (m, 2H) , 4.85-5.05 (m, 1H) , 5.56-5.66 (m, 2H), 5.90-6.10 (m, 1H) , 6.87 (m, 1H) , 7,10-7.30 (m, 4H) , 7.36 (m, 1H) .
Ejemplo 28 Ester 1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- (R) ilico del ácido bencilfenilcarbámico . El compuesto de referencia se sintetiza según el método a. Se obtienen en la etapa final 1000 mg, (18%). """H-RMN (CDCI3) : d 1.3-1.7 (m, 4H) , 1.9 (5, 1H) , 2.5-2.8 (m, 5H) , 3.2 (m, 1H) , 4.8 ( , 1H) , 4.9 (s, 2H) , 7.1-7.4 (m, 10H); EM [M+l]+: 337.
Ejemplo 29 Trifluoroacetato de 3- (R) (bencilfenilcarbamoiloxi) -1-metil-l-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 20 mg , (34%). 1H-RMN (DMS0-d6) : d 1.54-1.90 (m, 4H) , 2.17 (s, 1H) , 2.95 (s, 3H) , 3.22-3.52 (m, 5H) , 3.84 (m, 1H) , 4.92 (s, 2H) , 4.99 (m, 1H) , 7.12-7.37 (m, 10H) ; EM [M-CF3COO] + : 351.
Ejemplo 30 Trifluoroacetato de 3- (R) (bencilfenilcarbamoiloxi) -1- (4-metilpent-3-enil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 18 mg, (25%) . EM [M-CF3C00]+: 419.
Ejemplo 31 Tri luoroacetato de 3- (R) (bencilfenilcarbamoiloxi) -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo (2.2.2] octano . El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 21 mg, (26%) . 1H- RMN (DMSO-de) : d 1.56-1.91 (m, 4H) , 2.11-2.20 (m, 3H) , 3.12 (m, 1H) , 3.34-3.51 (m, 6H) , 3.86 (m, 1H) , 4.06 (m, 2H) , 4.93 (s, 2H), 5.02 (m, 1H) , 6.97 (m, 3H) , 7.20-7.38 (m, 12H) ; EM [M-CF3COO]+: 471.
Ejemplo 32 Bromuro de 3- (R) (bencilfenilcarbamoiloxi) -1- (3-fenilalil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto de referencia se sintetiza según el método c. Se obtienen en la etapa final 220 mg, (70%). 1H- RMN (D S0-d6) : d 1.55-1.92 (m, 4H) , 2.21 (s, 1H) , 3.15 (m, 1H) , 3.34-3.50 (m, 5H) , 3.90 (m, 1H) , 4.1 (m, 2H) , 4.02 (s, 2H) , 5.05 (m, 1H) , 6.49 (m, 1H) , 6.85-6.90 (d, 1H) , 7.20-7.59 (m, 12H), 7.59-7.61 (m, 2H) ; EM [M-Br]+: 453; pf: 129 °C.
Ejemplo 33 Bromuro de l-alil-3- (R) (bencilfenilcarbamoiloxi) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto de referencia se sintetiza según el método c. Se obtienen en la etapa final 230 mg, (85%). 1H- RMN (DMSO-d6) : d 1.58-1.91 (m, 4H) , 2.20 (s, 1H) , 3.10 (m, 1H) , 3.27-3.41 (m, 4H) , 3.79-3.90 (m, 3H) , 4.92 (s, 2H) , 5.03 (m, 1H), 5.61 (m, 2H), 5.98 (m, 1H) , 7.20-7.38 (m, 10H) ; EM [M-Br]+: 377; pf: 70 °C.
Ejemplo 34 Trifluoroacetato de 3- (R) (bencilfenilcarbamoiloxi) -1- (2-hidroxietil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano. El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 12 mg, (19%) . EM [M-CF3COO] + : 381.
Ejemplo 35 Trifluoroacetato de 3- (R) (bencilfenilcarbamoiloxi) -1-isopropil-l-azoniabiciclo[2.2.2] octano. El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 17 mg, (26%) . 1H- R N (DMSO-d6) : 5 1.24 (m, 6H) , 1.64-1.89 (m, 4H) , 2.20 (s, 1H) , 2.78 (m,lH), 3.23-3.32 (m, 4H) , 3.50 (m, 1H) , 3.76 (m, 1H) , 4.92 (s, 2H) , 5.06 (m, 1H) , 7.20-7.38 (m, 10H) ; EM [M-CF3COO] + : 379.
Ejemplo 36 Trifluoroacetato de 3- (R) (bencilfenilcarbamoiloxi) -1-propil-l azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 16 mg , (25%) . 1¥i- RMN (DMS0-d5) : d 0.88 (m, 3H) , 1.57-1.68 (m, 4H) , 1,89 (m, 2H) , 2.18 (s, 1H), 2.99-3.14 (ra, 3H) , 3.26-3.40 (m, 4H) , 3.83 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 5.01 (m, 1H) , 7.20-7.37 (m, 10H) ; EM [M-CF3COO] + : 379.
Ejemplo 37 Trifluoroacetato de 3- (R) (bencilfenilcarbamoiloxi) -1- (3-cianopropil) -1-azoniabiciclo (2.2.2] octano .
El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 13 mg, (19%) . 1H- RMN (DMSO-d5) : d 1.67-2.07 (m, 6H) , 2.19 (s, 1H) , 2.60 (m,2H), 3.07 (m, 1H), 3.21-3.48 (m, 6H) , 3.85 (m, 1H) , 4.92 (s, 2H) , 5.01 (m, 1H) , 7.20-7.37 (m, 10); EM [ -CF3COO] + : 404.
Ejemplo 38 Trifluoroacetato de 3- (R) (bencilfenilcarbamoiloxi) -1-ciclopropilmetil-l-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 9 mg, (14%); EM [M-CF3COO]+: 391.
Ejemplo 39 Trifluoroacetato de 3- (R) (bencilfenilcarbamoiloxi) -1- (2-etoxietil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 22 mg, (32%) . 1H- RMN (DMSO-ds) : 6 1.12 (m, 3H) , 1.58-1.90 (m, 4H) , 2.19 (s, 1H) , 3.12-3.15 (m, 1H) , 3.28-3.53 (m, 8H) , 3.75 (m, 2H) , 3.90 (m, 1H), 4.91 (s, 2H) , 5.02 (m, 1H) , 7.20-7.37 (m, 10H) ; EM [M-CF3COO]+: 409. Ejemplo 40 Trifluoroacetato de 3- (R) (bencilfenilcarbamoiloxi) -1- (4-etoxicarbonilbutil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano.
El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 14 mg, (18%) . 1H- RMN
(DMSO-d6) : d 1.19 (m, 3H) , 1.50-1.67 (m, 4H) , 1.85-1.88 (m,
2H), 2.18 (s,lH), 2.38 (m, 2H) , 3.99 (m, 1H), 3.16-3.42 (m, 8H), 3.82 (m, 1H) , 4.06 (m, 2H) , 4.92 (s, 2H) , 5.02 (m, 1H) , 7.19-7.37 (mr 10H) ; EM [M-CF3COO] + : 465.
Ejemplo 41 Trifluoroacetato de 3- (R) (bencilfenilcarbamoiloxi) -1- (4-fenilbutil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 14 mg, (18%). 1H- RMN (DMSO-d6) : d 1.57-1.65 (m, 6H) , 1.88 (m, 2H) , 2.18 (s, 1H) , 2.63 (m, 2H), 3.00 (m, 1H) , 3.18-3.42 (m, 6H) , 3.79-3.86 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 5.00 (m, 1H) , 7.18-7.37 (m, 15H) ; EM [M-CF3COO]+: 469.
Ejemplo 42 Trifluoroacetato de 3- (R) (bencilfenilcarbamoiloxi) -1- [3- (4-fluorofenoxi)propil] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano. El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 21 mg, (25%) . 1H- RMN (DMSO-d6) : d 1.55-1.91 (m, 4H) , 2.10-2.20 (m, 3H) , 3.10 (m, 1H) , 3.28-3.50 (m, 6H) , 3.88 (m, 1H) , 4.02 (m, 2H) , 4.93 (s, 2H) , 5.02 (m, 1H) , 6.95-7.12 (m, 2H) , 7.12-7.38 (ra, 12H) ; EM [M-CF3COO]+: 489.
Ejemplo 43 Trifluoroacetato de 3- (R) (bencilfenilcarbamoiloxi) -1- (3-hidroxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 12 mg, (18%). XH- RMN (D SO-dg) : d 1.54-1.88 (m, 6H) , 2.18 (s, 1H) , 3.09 (m, 1H) , 3.23-3.49 (m, 8H), 3.85 (m, 1H) , 4.84 (m, OH), 4.92 (s, 2H) , 5.02 (m, 1H), 7.19-7.37 (m, 10H) ; E [M-CF3COO] + : 395.
Ejemplo 44 Trifluoroacetato de 1- (4-acetoxibutil) -3- (R) (bencilfenilcarbamoiloxi) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 9 mg, (12%) . 1H- RMN (DMS0-d6) : d 1.40-1.70 (m, 5H) , 1.81-1.91 (m, 3H) , 2.02 (m, 3H), 2.19 (s, 1H) , 3.03 (m, 1H) , 3.19 (m, 2H) , 3.26-3.46 (m, 4H) , 3.80-3.84 (m, 1H) , 4.04 (m, 2H) , 4.92 (s, 2H) , 5.01-5.02 (m, 1H) , 7.19-7.37 (m, 10H) ; EM [M-CF3C00]+: 451.
Ejemplo 45 Trifluoroacetato de 3- (R) (bencilfenilcarbamoiloxi) -1- (4-oxo-4-tiofen-2-ilb til) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 16 mg, (19%) . 1H- RMN (DMSO-d6) : d 1.55-1.69 (m, 2H) , 1.87-2.05 (m, 4H) , 2.19 (s, 1H) , 3.09 (m, 3H) , 3.22 (m, 2H) , 3.29-3.46 (m, 4H) , 3.88 (m, 1H), 4.93 (s, 2H) , 5.02 (m, 1H) , 7.19-7.38 (m, llü), 7.98-8.06 (m, 2H); EM [M-CF3COO]+: 489.
Ejemplo 46 Trifluoroacetato de 3- (R) (bencilfenilcarbamoiloxi) -l- [3- (3-hidroxifenoxi)propil] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 17 mg, (21%) . 1H- RMN (DMS0-d6) : d 1.57-1.68 (m, 2H) , 1.90 (m, 2H) , 2.08-2.19 (m, 3H), 3.11 (m, 1H) , 3.28-3.50 (m, 6H) , 3.88 (m, 1H) , 3.97 (m, 2H), 4.93 (s, 2H) , 5.02 (m, 1H) , 6.33-6.40 (m, 3H) , 7.04 (m, 1H) , 7.20-7.38 (m, 10H) , 9.5 (s, OH); EM [M-CF3COO]+: 487.
Ejemplo 47 Trifluoroacetato de 3- (R) (bencilfenilcarbamoiloxi) -1-heptil-1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 17 mg, (23%) . 1H- RMN (DMSO-d6) : d 0.88 (m, 3H) , 1.28 (m, 8H) , 1.62 (m, 4H) , 1.85-1.88 (m, 2H), 2.18 (s, 1H) , 3.02 (m, 1H) , 3.15 (m, 2H) , 3.26-3.40 (m, 4H), 3.83 (m, 1H) , 4.92 (s, 2H) , 5.01 (m, 1H) , 7.20-7.37 (m, 10H); EM [M-CF3COO]+: 435.
Ejemplo 48 Trifluoroacetato de 1- (2-benciloxietil) -3- (R) (bencilfenilcarbamoiloxi) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 20 mg, (25%) . :H- RMN (DMS0-d6) : d 1.54-1.94 (m, 4H) , 2.20 (s, 1H) , 3.17 (m, 1H) , 3.28-3.55 (m, 6H) , 3.85 (m, 2H) , 9.92-3.99 (m, 1H) , 4.53 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 5.02 (m, 1H) , 7.18-7.40 (m, 15H) ; EM [M-CF3C00]+: 471.
Ejemplo 49 Ester 1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- (R) ilico del ácido bencil- (4-fluorofenil) carbámico . El compuesto de referencia se sintetiza según el método a. Se obtienen en la etapa final 1110 mg, (13%). 1H-RMN (DMS0-d6) : 6 1.16-1.52 (m, 4H) , 1.81 (s, 1H) , 2.42-2.57 (m, 5H), 2.99-3.07 (m, 1H) , 4.63 (m, 1H) , 4.84 (s, 2H) , 7.10-7.32 (m, 9H) ; EM [M+l] : 355. Ejemplo 50 Trifluoroacetato de l-alil-3- (R) [bencil- (4-fluorofenil) carbamoiloxi] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano .
El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 10 mg, (23%); EM [M-CF3C00]+: 395.
Ejemplo 51 Trifluoroacetato de 3- (R) [bencil- (4-fluorofenil) carbamoiloxi] -1- (3-fenilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 13 mg, (25%); EM [M-CF3COO] + : 473. Ejemplo 52 Ester l-azábiciclo[2.2.2]oct-3-(R)ilico del ácido bencil-p-tolilcarbámico . El compuesto de referencia se sintetiza según el método a. Se obtienen en la etapa final 1070 mg, (11%). 1H-RMN (DMS0-d6) : d 1.18-1.30 (m, 2H) , 1.45-1.55 (m, 2H) , 1.83 (s, 1H), 2.25 (s, 3H) , 2.43-2.59 (m, 5H) , 3.01-3.10 (m, 1H) , 4.64 (m, 1H), 4.85 (s, 2H) , 7.12-7.34 (m, 9H) ; EM [M+l]+: 351.
Ejemplo 53 Trifluoroacetato de l-alil-3- (R) (bencil-p-tolilcarbamoiloxi) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 9 mg, (19%) . EM [M-CF3C00]+: 391.
Ejemplo 54 Trifluoroacetato de 3- (R) (bencil-p-totilcarbamoiloxi) -1- (3-fenilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano .
El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 13 mg, (25%) . EM [M-CF3COO] + : 469.
Ejemplo 55 Bromuro de 3- (R) (bencilfenilcarbamoiloxi) -1- [2- (2-metoxietoxi) etil] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano .
El compuesto de referencia se sintetiza según el método c. Se obtienen en la etapa final 390 mg, (84%) . XH- RMN (DMS0-d6) : 5 1.55-1.75 (m, 2H) , 1.88 (m, 2H) , 2.17 (s, 1H) , 3.14 (m, 1H), 3.22 (s, 3H) , 3.29-3.55 (m, 10H) , 3.78 (m, 2H) ,
3.90 (m, 1H), 4.89 (s, 2H) , 4.99 (m, 1H) , 7.17-7.35 (m, 10H) ; EM [M-Br]+: 439.
Ejemplo 56 Bromuro de 3- (R) (bencilfenilcarbamoiloxi) -1-fenetil-l-azoniabiciclo [2.2.2] octano .
El compuesto de referencia se sintetiza según el método c. Se obtienen en la etapa final 200 mg, (65%) . XH-R N (DMS0-d6) : S 1.55-1.75 (m, 2H) , 1.90 (m, 2H) , 2.19 (s, 1H) , 3.00 (m, 2H), 3.10 (m, 1H) , 3.31-3.51 (m, 6H) , 3.90 (m, 1H) ,
4.91 (s, 2H), 5.04 (m, 1H) , 7.18-7.37 (m, 15H) . EM [M-Br] +: 441; pf 81 °C.
Ejemplo 57 Bromuro de 3- (R) (bencilfenilcarbamoiloxi) -1- (3-tiofen-2-ilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto de referencia se sintetiza según el método c. Se obtienen en la etapa final 970 mg, (82%) . 1ti- RMN (DMSO-de) : d 1.55-1.69 (m, 2H) , 1.85-2.04 (m, 4H) , 2.18 (s, 1H) , 2.83 (m, 2H) , 3.01 (m, 1H) , 3.20-3.44 (m, 6H) , 3.85 (m, 1H), 4.92 (s, 2H) , 5.00 (m, 1H) , 6.94-7.00 (m, 2H) , 7.19-7.40 (m, 11H) . EM [M-Br]+: 461; pf 95 °C.
Ejemplo 58 Bromuro de 3- (R) (bencilfenilcarbamoiloxi) -1- (3-fenilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto de referencia se sintetiza según el método c. Se obtienen en la etapa final 880 mg, (79%) . 1H-RMN (DMSO-d6) : d 1.55-1.69 (m, 2H) , 1.85-2.00 (m, 4H) , 2.18 (s, 1H), 2.59 (m, 2H) , 3.04 (m, 1H) , 3.23-3.44 (m, 6H) , 3.85 (m , 1H), 4.92 (s, 2H) , 5.02 (m, 1H) , 7.18-7.36 (m, 15H) . ) ; EM [M-Br]+: 455; pf 101 °C.
Ejemplo 59 Bromuro de 3- (R) (bencilfenilcarbamoiloxi) -1- (2-fenoxietil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] oc ano . El compuesto de referencia se sintetiza según el método c. Se obtienen en la etapa final 360 mg, (67%) . 1H-RMN (DMSO-de) : d 1.5-1.73 (m, 2H) , 1.89 (m, 2H) , 2.20 (s, 1H) , 3.23 (m, 1H), 3.46-3.72 (m, 6H) , 4.02 (m, 1H) , 4.43 (m, 2H) , 4.92 (s, 2H), 5.03 (m, 1H) , 7.01 (m, 3H) , 7.17-7.38 (m, 12H) ; EM [M-Br]+: 457; pf 117 °C.
Ejemplo 60 Trifluoroacetato de 3- (R) (bencilfenilcarbamoiloxi) -1- [3- (3-cianofenoxi) propil] -l-azonia iciclo[2.2.2] octano. El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 16 mg, (36%); EM [M-CF3COO]+: 496.
Ejemplo 61 Trifluoroacetato de 3- (R) (bencilfenilcarbamoiloxi) -1- IS(naftalen-1-iloxi) propil] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 10 mg, (21%); EM [M-CF3COO] + : 521.
Ejemplo 62 Trifluoroacetato de 3- (R) (bencilfenilcarbamoiloxi) -1- [3-(metilfenilamino) propil] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 12 mg, (28%); EM [M-CF3COO]+: 484.
Ejemplo 63 Trifluoroacetato de 3- (R) (bencilfenilcarbamoiloxi) -1- (3-fenilsulfanilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 8 mg, (18%) ; 1H-RMN (DMSO-d6) : d 1.45-2.00 (m, 6H) , 2.17 (s a, 1H) , 3.00 (m, 2H) , 3.28-3.41 (ra, 7H) , 3.83 (m, 1H) , 4.91 (s, 2H) , 4.98 (m, 1H) , 7.18-7.41 (m, 15H) ; EM [M-CF3C00]+: 487.
Ejemplo 64 Trifluoroacetato de 3- (R) (bencilfenilcarbamoitoxi) -1- (4-oxo-4-fenitbutil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano. El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 10 mg, (23%); 1H-RMN (DMSO-d6) : d 1.50-2.06 (m, 6H) , 2.20 (s a, 1H) , 3.13-3.47 (m, 9H), 3.89 (m, 1H) , 4.93 (s, 2H) , 5.02 (m, 1H) , 7.19-7.38 (m, 10H) , 7.54-7.70 (m, 3H) , 7.98-8.00 (m, 2H) ; EM [M-CF3COO]+: 483.
Ejemplo 65 Triftuoroacetato de 3- (R) (bencilfenilcarbamoiloxi) -1- [3-(2,4, 6-trimetilfenoxi)propil] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 14 mg, (30%) ; 1H- RMN (DMS0-d6) : d 1.50-2.20 (m, 7H) , 2.19 (s, 9H) , 3.16-3.52 (m, 7H), 3.73 (m, 2H) , 3.92 (m, 1H) , 4.93 (s, 2H) , 5.03 (m, 1H) , 6.83 (s, 2H), 7.19-7.38 (m, 10H) ; EM [M-CF3COO] + : 513.
Ejemplo 66 Trifl oroacetato de 3- (R) (bencilfenilcarbamoiloxi) -1- [3- (2-clorofenoxi)propil] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 14 mg, (31%); EM [M-CF3C00]+: 506.
Ejemplo 67 Trifluoroacetato de 3- (R) (bencilfenilcarbamoiloxi) -1- [3- (3trifluorometilfenoxi)propil] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 14 mg, (29%) ; XH- RMN (DMSO-d6) : d .1.50-2.00 (m, 4H) , 2.08-2.20 (m, 3H) , 3.12-3.50 (m, 7H), 3.90 (m, 1H) , 4.14 (m, 2H) , 4.93 (s, 2H) , 5.03 (m, 1H), 7.19-7.38 (m, 13H) , 7.54-7.59 (m, 1H) . EM [M- CF3COO] + : 539.
Ejemplo 68 Trifluoroacetato de 3- (R) (bencil enilcarbamoiloxi) -1- [3- (bifenil-4-iloxi)propil] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano. El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 12 mg, (24%); 1H-RMN (DMSO-d6) : d 1.50-2.20 (m, 7H) , 3.14 (s a, 1H) , 3.28-3.52 (m, 6 H) , 3.91 (m, 1H) , 4.10 (m, 2H) , 4.93 (s, 2H) , 5.03 (m, 1H) , 7.03-7.08 (m, 2H) , 7.18-7.47 (m, 13H) , 7.61-7.65 (m, 4H) ; EM [M- CF3COO] + :547.
Ejemplo 69 Trifluoroacetato de 3- (R) (bencilfenilcarbamoiloxi) -1- [3- (2 , 4-difluorofenoxi) propil] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 10 mg, (22%) ; 1H-RMN (DMS0-d6) : 8 1.50-2.19 (m, 7H) , 3.10 (s a, 1H) , 3.28-3.51 (m, 6H), 3.90 (m, 1H) , 4.10 (m, 2H) , 4.93 (s, 2H) , 5.02 (m, 1H) , 7.02-7.09 (m, 1H) , 7.19-7.37 (m, 12H) ; EM [M- CF3COO] + : 507.
Ejemplo 70 Trifluoroacetato de 3- (R) (bencilfenilcarbamoiloxi) -1- [3- (4-metoxifenoxi) propil] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano .
El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 10 mg , (22%); 1H-RMN (DMSO-d6) : 1.50-2.19 (m, 7H) , 3.11 (s a, 1H) , 3.28-3.51 (m, 6H) , 3.70 (s,3H), 3.89 (m, 1H) , 3.94-3.99 (m, 2H) , 4.93 (5. 2H) , 5.02 (ra, 1H), 6"85-6-92 (m, 4H) , 7.19-7.38 (m, 10H) ; EM [M- CF3C00]~: 501.
Ejemplo 71 Trifluorocetato de 3- (R) (bencilfenilcarbamoiloxi) -1- [3- (5,6,7, 8-tetrahidronaf alen-2-iloxi)propil] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 10 mg, (21%); 1H-RMN (DMS0-d6) :d 1.50-1.71 (m, 6H) , 1.87-2.19 (m, 5H) , 2.63-2.68 (m, 4H), 3.10 (s a, 1H) , 3.28-3.50 (m, 6H) , 3.88 (m, 1H) , 3.98 (m, 2H), 4.93 (s, 2H) , 5.02 (m, 1H) , 6.63-6.70 (m, 2H) , 6.95-6.98 (d, 1H) , 7.19-7.38 (m, 10H) ; EM [ - CF3COO]+: 525.
Ejemplo 72 Trifluoroacetato de 1- [3- (benzo [1 , 3] dioxol-5-iloxi)propil] -3- (R) (bencilfenilcarbamoiloxi) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto de referencia sé sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 12 mg, (26%); EM [ -CF3COO]+: 515.
Ejemplo 73 Trifluoroacetato de 3- (R) (bencilfenilcarbamoiloxi) -1- [3- (2-carbamoilfenoxi)propil] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano. El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 10 mg, (22%) ; ^-RM (DMSO-d6) : d 1.50-2.27 (m, 7H) , 3.09(s a, 1H) , 3.28-3.48 (m, 6H) , 3.88 (m, 1H) , 4.14 (m, 2H) , 4.93 (s, 2H) , 5.04 (m, 1H) , 7.02-7.15 (m, 2H) , 7.19-7.38 (m, 10H) , 7.44-7.50 (m, 1H) , 7.55 (s a, NH2), 7.69-7.72 (dd,lH); EM [M-CF3COO]+: 514.
Ejemplo 74 Trifluoroacetato de 3- (R) (bencilfenilcarbamoiloxi) -1- [3- (3-dimetilaminofenoxi)propil] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 12 mg, [26%) ; EM [M-CF3COO] + : 514.
Ejemplo 75 Trifluoroacetato de 1- [3- (4-acetilaminofenoxi) propil] -3- (R) (bencilfenilcarbamoiloxi) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 12 mg, (25%); 1H-RMN (DMS0-d6) : d 1.50-1.92 (m, 4H) , 2.01 (s, 3H) , 2.04-2.20 (m, 3H) , 3.12 (s a, 1H) , 3.28-3.51 (m, 6H) , 3.89 (m, 1H) , 4.00 (m, 2H) , 4.93 (s, 2H) , 5.02 (m, 1H) , 6.86-6.91 (m, 2H) , 7.19-7.38 (m, 10H) , 7.48-7.53 (m. 2H) , 9,85 (s,NH) ; EM [M-CF3COO]+: 528.
Ejemplo 76 Trifluoroacetato de 3- (R) (bencilfenilcarbamoiloxi) -1- [3- (4-metoxicarbonilfenoxi)propil] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 12 mg, (25%); XH-RMN (DMSO-d6) : d 1.50-2.20 (m, 7H) , 3.12 (s a, 1H) , 3.29-3.51 (m, 6H) , 3.82 (s, 3H) , 3.87-3.93 (m, 1H) , 4.14 (m, 2H) , 4.93 (s, 2H), 5.03(m, 1H) , 7.04-7.09 (m, 2H) , 7.19-7.38 (m, 10H) , 7.92-7.96 (m, 2H) ; EM [M-CF3COO]+: 529.
Ejemplo 77 Trifluoroacetato de 3- (R) (bencilfenilcarbamoiloxi) -1- [3- (4-nitrofenoxi) ropil] -l-azoniabiciclo[2.2.2] octano. El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 12 mg, [26%) ; 1H-RMN (DMS0-d6) : d 1.50-2.27 (m, 7H) , 3.12 (s a 1H) , 3.29-3.51 (m, 6H), 3.87-3.94 (m, 1H) , 4.21 (m, 2H) , 4.93 (s, 2H) , 5.03 (m, 1H), 7.14-7.38 (m, 12H) , 8.22-8.28 (m, 2H) ; EM [M-CF3COO]+: 516.
Ejemplo 78 Trifluoroacetato de3- (R) (bencilfenilcarbamoiloxi) -1- [3- (4-hidroximetilpfenoxi) propil] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano. El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 10 mg, (22%); EM [M-CF3COO] + : 501.
Ejemplo 79 Ester 1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- (S) ilico del ácido bencilfenilcarbámico .
El compuesto de referencia se sintetiza según el método a. Se obtienen en la etapa final 1000 mg, (23%) ; ^-RMN (DMSO-d6) : d 1.14-1.57 (m, 4H) , 1.83(s a, 1H) , 2.43-2.61 (m, 5H), 2.61-3.01 (m, 1H) , 4.64 (m, 1H) , 4.89 (s, 2H) , 7.16-7.35 (m, 10H) . EM [M+l] + : 337.
Ejemplo 80 Bromuro de 3- (S) (bencilfenilcarbamoiloxi) -1- (3-fenilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano. El compuesto de referencia se sintetiza según el método c. Se obtienen en la etapa final 660 mg, (83%) .1H-RMN (DMSO-d6) : d 1.40-2.00 (m, 6H) , 2.18 (s a, 1H) , 2.59 (m, 2H) , 2.95-3.44 (m, 7H) , 3.84 (m, 1H) , 4.92 (s, 2H) , 5.00 (m, 1H) , 7.19-7.36 (m, 15H) . EM [M-Br]+: 455; pf: 64°C.
Ejemplo 81 Trifluoroacetato de 3- (R) (butilfenilcarbamoiloxi) -1-metil-l-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 16 mg, (30%); EM [M-CF3C00]4: 317.
Ejemplo 82 Trifluoroacetato de 3- (R) (butilfenilcarbamoiloxi) -1- (4-metilpent-3-enil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano .
El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 18 mg, (27%); EM [M-CF3COO] + : 385.
Ejemplo 83 Trifluoroacetato de 3- (R) (butilfenilcarbamoiloxi) -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 21 mg, (28%) ; EM [M-CF3COO] + : 437.
Ejemplo 84 Bromuro de 3- (R) (butilfenilcarbamoiloxi) -1- (3-fenilalil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto de referencia se sintetiza según el método c. Se obtienen en la etapa final 182 mg, (48%); 1H-RMN (DMS0-d6) : d 0.84 (m, 3H) , 1.25 (m, 2H) , 1.40 (m, 2H) , 1.70-1.91 (m, 4H), 2.20 (S. 1H) , 3.2-3.4 (m, 6 H) , 3.64 (m, 2H) , 3.88 (m, 1H), 3.88-4.07 (d, 2H) , 4.97 (m, 1H) , 6.45 (m, 1H) , 6.83-6.88 (d, 1H) , 7.23-7.45 (m, 7H) , 7.60 (m, 2H) ; EM [M-Br]+: 419; pf: 144 °C.
Ejemplo 85 Bromuro de l-alil-3- (R) (butilfenilcarbamoiloxi) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano .
El compuesto de referencia se sintetiza según el método c. Se obtienen en la etapa final 200 mg, (72%) ; 1H-RMN (DMSO-d6) : d 0.85 (m, 3H) , 1.21-1.34 (m, 3H) , 1.40-1.45 (m, 2H), 1.70-2.18 (ra, 4H) , 3.15-3.40 (m, 5H) , 3.61-3.67 (iti, 2H),3.82 (m, 1H) , 3.92-3.94 (m, 2H) , 4.95 (m, 1H) , 5.62 (m, 2H) , 5.97-6.01 (m, 1H) , 7.26-7.44 (m, 5H) ; EM [M-Br] + : 343; pf:141 °C.
Ejemplo 86 Trifluoroacetato de 3 (R) (butilfenilcarbamoiloxi) -1- (2-hidroxietil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 13 mg, (19%); EM [M-CF3COO] + : 347.
Ejemplo 87 Trifluoroacetato de 3- (R) (butilfenilcarbamoiloxi) -1-isopropil-l-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 20 mg, (29%) ; EM [M-CF3COO]+: 345.
Ejemplo 88 Trifluoroacetato de 3- (R) (butilfenilcarbamoiloxi) -1-propil-l-azoniabiciclo [2.2.2] octano.
El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 16 mg, (23%); EM [M-CF3COO]+: 345.
Ejemplo 89 Trifluoroacetato de 3- (R) (butilfenilcarbamoiloxi) -1- (3-cianopropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto de referencia se sintetiza según el métoco d. Se obtienen en la etapa final 15 mg, (20%); EM [M-CF3COO] + : 370.
Ejemplo 90 Tr fluoroacetato de 3- (R) (butilfenilcarbamoiloxi) -1-ciclopropilmetil-l-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 2 mg, (3%); EM [M-CF3COO]+: 357.
Ejemplo 91 Trifluoroacetato de 3- (R) (butilfenilcarbamoiloxi) -1- (2-etoxietil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano. El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 19 mg, (25%); EM [M-CF3COO] + : 375.
Ejemplo 92 Trifluoroacetato de 3- (R) (butilfenilcarbamoiloxi) -1- (4-etoxicarbonilbutit) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 12 mg, (14%); EM [M-CF3COO]+: 431.
Ejemplo 93 Trifluoroacetato de 3- (R) (butilfenilcarbamoiloxi) -1- (3-hidroxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 12 mg, (17%); EM [M-CF3COO]+: 361.
Ejemplo 94 Trifluoroacetato de 3- (R) (butilfenilcarbamoiloxi) -1- (3-pirrol-l-ilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano. El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 19 mg, (23%); EM [M-CF3COO]+: 410.
Ejemplo 95 Trifluoroacetato de 1- (4-acetoxibutil) -3- (R) (butilfenilcarbamoiloxi) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 10 mg, (12%); EM [M-CF3COO ] + : 417.
Ejemplo 96 Trifluoroacetato de 3- (R) (butilfenilcarbamoitoxi) -1- (4-oxo-4-tiofen-2-ilbutil) -l-azonia[2.2.2] octano.
El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 17 mg, (19%); EM [M-C F3COO ] + : 455.
Ejemplo 97 Trifluoroacetato de 3- (R) (butilfenilcarbamoiloxi) -1- (4-fenilbutil) -1-azoniabiciclo [2. 2.2] octano .
El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 17 mg, (20%) ; EM [M-C F3COO ] + : 435.
Ejemplo 98 Trifluoroacetato de 3- (R) (butilfenilcarbamoiloxi) -1- [3- (3-hidroxifenoxi) ropil] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 21 mg, (23%); EM [M-C F3COO ] + : 453.
Ejemplo 99 Trifluoroacetato de 3- (R) (butilfenilcarbamoiloxi) -1-heptil-l-azoniabiciclo [2.2.2] octano .
El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 17 mg, (21%); EM [M-CF3COO] + : 401.
Ejemplo 100 Trifluoroacetato de 1- (2-benciloxietil) -3- (R) (butilfenilcarbamoiloxi) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 22 mg, (25%) ; EM [M-CF3C00]+: 437.
Ejemplo 101 Bromuro de 3- (R) (butilfenilcarbamoiloxi) -1-fenetil-l-azoniabiciclo [2.2.2] octano.
El compuesto de referencia se sintetiza según el método c. Se obtienen en la etapa final 330 mg, (82%); 1H-RMN (D S0-d6) : d 0.83 (m, 3H) , 1.27-1.34 (m, 2H) , 1.41-1.48 (m, 3H), 1.60-2.23 (m, 4H) , 2.96-3.47 (m, 7H) , 3.57-3.71 (m, 4H) , 3.92 (m, 1H), 4.98 (m, 1H) , 7.25-7.45 (m, 10H) ; EM [M-Br] + : 407; pf: 139 °C.
Ejemplo 102 Bromuro de 3- (R) (butilfenilcarbamoiloxi) -1- [2- (2-metoxietoxi) etil] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano. El compuesto de referencia se sintetiza según el método c. Se obtienen en la etapa final 520 mg, (81%); 1H-RMN (DMSO-de) : d 0.82 (m, 3H) , 1.24-1.31 (m, 2H) , 1.39-1.47 (m, 2H), 1.70-2.20 (m, 5 H) , 3.26 (s, 3H) , 3.35-3.70 (m, 13H) , 3.82-3.86 (m, 3H) , 4.94 (m, 1H) , 7.26-7.44 (m, 5H) ; EM [M-Br]+: 405.
Ejemplo 103 Ester l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-(R)ílico del ácido butil-(4-fluorofenil) carbámico . El compuesto de referencia se sintetiza según el método a. Se obtienen en la etapa final 1650 mg, (24%); 1H-I¾ N
(DMSO-de): d 0.82 (m, 3H) , 1.20-1.54 (m, 8H) , 1.83 (m, 1H) , 2.49-2.70 (m, 5H) , 3.02-3.09 (m, 1H) , 3.36-3.63 (m, 2H) , 4.59
(m, 1H), 7.19-7.35 (m, 4H) ; EM [M+l]+: 321.
Ejemplo 104 Cloruro de 3- (R) (butilfenilcarbamoiloxi) -1- [3- (4-fluorofenoxi) propil] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto de referencia se sintetiza según el método c. Se obtienen en la etapa final 390 mg, (75%); 1H-RMN (DMS0-d6) : d 0.82 (m, 3H) , 1.26-1.31 (m, 2H) , 1.40-1.48 (m, 2H), 1.70-2.17 (m, 5H) , 3.20-3.7 (m, 11H) , 3.86 (m, 1H) , 4.02
(m, 2H), 4.94 (m, 1H) , 6.95-7.00 (m, 2H) , 7.12-7.18 (m, 2H) ,
7.26-7.44 (m, 5H) ; EM [M-CI]+: 455; pf: 126 °C.
Ejemplo 105 Bromuro de 3- (R) (butilfenilcarbamoiloxi) -1- (2-fenoxietil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano .
El compuesto de referencia se sintetiza según el método c. Se obtienen en la etapa final 260 mg, (53%); 1H-RMN (DMS0-d6) : d 0.84 (m, 3H) , 1.23-1.30 (m, 2H) , 1.39-1.48 (m, 2H), 1.70-2.20 (m, 5H) , 3.20-3.72 (m, 9H) , 3.99 (m, 1H) , 4.44 (m, 2H), 4.95 (m, 1H) , 7.01 (m, 3H) , 7.24-7.40 (m, 7H) ; EM [M-Br]+: 423; pf: 153°C.
Ejemplo 106 Bromuro de 3- (R) (butilfenilcarbamoiloxi) -1- (3-tiofen-2-ilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano .
El compuesto de referencia se sintetiza según el método c. Se obtienen en la etapa final 1100 mg, (62%); 1H-RMN (DMSO-de) : d 0.84 (m, 3H) , 1.24-1.31 (m, 2H) , 1.42 (m, 2H) , 1.60-2.21 (m, 7H) , 2.85 (m, 2H) , 3.0-3.50 (m, 7H) , 3.60- 3.69 (m, 2H), 3.85 (m, 1H) , .93 (m, 1H) , 6.95-7.00 (m, 2H) , 7.28-7.43 (m, 6H) ; EM [M-Br]+: 427; pf: 127 °C.
Ejemplo 107 Bromuro de 3- (R) (butilfenilcarbamoiloxi) -1- (3-fenilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto de referencia se sintetiza según el método c. Se obtienen en la etapa final 280 mg, (56%); 1H-RMN (DMS0-d6) : d 0.84 (m, 3H) , 1.23-1.33 (m, 2H) , 1.43 (m, 2H) , 1.60-2.20 (m, 7H) , 2.59 (m, 2H) , 3.00-3.78 (m, 9H) , 3.84 (m, 1H) , 4.92 (m, 1H) , 7.20-7.42 (m, 10H) ; EM [M-Br] + : 421; pf: 120 °C.
Ejemplo 108 Ester 1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- (R) ilico del ácido feniltiofen-2-ilmetilcarbámico . El compuesto de referencia se sintetiza según el método a. Se obtienen en la etapa final 310 mg, (10%); 1H-R N (DMSO-d6) : d 1.10-1.60 (m, 4 H) , 1.87 (s, 1H) , 2.46-2.63 (m, 5H) , 3.04-3.33 (m, 1H) , 4.66 (m, 1H) , 5.01 (s, 2H) , 6.87-6.94 (m, 2H), 7.20-7.43 (m, 6H) ; EM [M+l]+: 343.
Ejemplo 109 Bromuro de l-metil-3- (R) (feniltiofen-2-ilmetilcarbamoiloxi) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto de referencia se sintetiza según el método c. Se obtienen en la etapa final 160 mg, (80%); 1H-RMN (D SO-d6) : 1.65-2.00 (m, 4H) , 2.20 (s, 1H) , 2.98 (s, 3H) , 3.32-3.52 (m, 5H) , 3.85-3.92 (m, 1H) , 4.98-5.04 (m, 3H) , 6.94 (m, 2H) , 7.24-7.45 (m, 6H) . ; EM [M-Br]+: 357.
Ejemplo 110 Trifluoroacetato de 1- (3-fenoxipropil) -3- (R) (feniltiofen-2-ilmetilcarbamoiloxi) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 16 mg, (42%) ; EM [M-CF3C00] + : 477.
Ejemplo 111 Trifluoroacetato de 1- (3-fenilpropil) -3- (R) (feniltiofen-2-ilmetilcarbamoiloxi) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 13 mg, (35%) ; 1H-RMN (DMSO-d6) : d 1.72-2.3 (m, 7H) , 2.58 (m, 2H) , 3.00-3.48 (m, 7H) , 3.84 (m, 1H) , 5.0 (m, 3H) , 6.92-6.94 (m, 2H) , 7.20-7.43 (m, 11H) ; EM [M-CF300] + : 461.
Ejemplo 112 Trifluoroacetato de 1- (3-fenilalil) -3- (R) (feniltiofen-2-ilmetilcarbamoiloxi) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 4 mg, (11%) ; EM [M-CF3C00]+: 459.
Ejemplo 113 Trifluoroaeetato de 1- (2-benciloxietil) -3- (R) (feniltiofen-2-ilmetilcarbamoiloxi) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 14 mg, [37%); EM [M-CF3COO] + : 477.
Ejemplo 114 Trifluoroaeetato de 1- [3- (3-hidroxifenoxi)propil] -3- (R) (feniltiofen-2-ilmetilcarbamoiloxi) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 11 mg, (28%) ; EM [M-CF3COO] + : 493.
Ejemplo 115 Trifluoroaeetato de l-heptil-3- (R) (feniltiofen-2-ilmetilcarbamoiloxi) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 13 mg, [37%); EM [M-CF3COO]+: 441.
Ejemplo 116 Bromuro de 3- (R) (feniltiofen-2-ilmetilcarbamoiloxi) -1- (3-tiofen-2-ilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano .
El compuesto de referencia se sintetiza según el método c. Se obtienen en la etapa final 140 mg, (48%) ; 1H-RMN (DMSO-d6) : d 1.40-2.30 (m, 7H) , 2.83 (m, 2H) , 3.00-3.60 (m, 7H), 3.88 (m, 1H) , 5.04 (m, 3H) , 6.93-6.99 (m, 4H) , 7.28-7.43 (m, 7H) ; EM [M-Br]+: 467.
Ejemplo 117 Bromuro de 1- (2-fenoxietil) -3- (R) (feniltiofen-2-ilmetilcarbamoiloxi) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano .
El compuesto de referencia se sintetiza según el método c. Se obtienen en la etapa final 510 mg, (80%); 1H-RMN (DMSO-d6) : d 1.40-2.30 (m, 5H) , 3.20- 3.73 (m, 7H) , 4.05 (m, 1H), 4.44 (s a, 2H) , 5.04 (m, 3H) , 6.91-7.04 (m, 5H) , 7.24-7.41 (m, 8H) ; EM [M-Br]+: 463; pf: 133°C.
Ejemplo 118 Bromuro de l-alil-3- (R) (feniltiofen-2-ilmetilcarbamoiloxi) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano .
El compuesto de referencia se sintetiza según el método c. Se obtienen en la etapa final 360 mg, (66%); 1H-RMN (DMS0-d6): d 1.40-2.30 (m, 5H) , 3.00- 3.41 (m, 5H) , 3.81-3.92 (m, 3H), 5.04 (m, 3H) , 5.61 (m, 2H) , 5.93-6.05 (m, 1H) , 6.93-6.96 (m, 2H) , 7.24-7.46 (m, 6H) ; EM [M-Br]+: 383; pf: 110 °C.
Ejemplo 119 Ester 1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- (R) ilico del ácido fenetilfenilcarbámico . El compuesto de referencia se sintetiza según el método a. Se obtienen en la etapa final 1400 mg, (17%); 1H-RMN (DMS0-d6) : d 1.10-1.60 (m, 4H) , 1.83 (s, 1H) , 2.40-2.70 (m, 5H) , 2.78 (m, 2H) , 3.00-3.08 (m, 1H) , 3.87 (m, 2H) , 4.58 (m, 1H), 7.16-7.40 (m, 10H) ; EM [M+l]+: 351.
Ejemplo 120 Bromuro de l-metil-3- (R) (fenetilfenilcarbamoiloxi) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano. El compuesto de referencia se sintetiza según el método c. Se obtienen en la etapa final 140 mg, (73%); 1H-RMN (DMSO-de) : d 1.40-2.30 (m, 5H) , 2.80 (m, 2H) , 2.94 (s, 3H) , 3.10-3.50 (m, 5H) , 3.78-3.95 (m, 3H) , 4.89 (m, 1H) , 7.16-7.41 (m, 10H); EM [M-Br]+: 365; pf: 203 °C.
Ejemplo 121 Trifluoroacetato de l-alil-3- (R) (fenetilfenilcarbamoiloxi) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano.
El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 11 mg, [35%); EM [M-CF3C00] + : 391.
Ejemplo 122 Trifluoroacetato de 3- (R) (fenetilfenilcarbamoiloxi) -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 16 mg, (41%); EM [M-CF3C00]+: 485.
Ejemplo 123 Trifluoroacetato de 3- (R) (fenetilfenilcarbamoiloxi) -1- (2-fenoxietil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano. El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 15 mg, (40%); 1H-RMN (DMSO-de) : d 1.45-2.18 (m, 5H) , 2.81 (m, 2H) , 3.28-3.70 (m, 7H), 3.80-4.02 (m, 3H) , 4.43 (m, 2H) , 4.95 (m, 1H) , 6.98-7.04 (m, 2H), 7.16-7.40 (m, 13H) ; EM [M-CF3COO] + : 471.
Ejemplo 124 Tri luoroacetato de 3- (R) (fenetil enilcarbamoiloxi) -1- (3-fenilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano.
El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 14 mg, (37%) ; 1H-RMN
(DMSO-d6) : d 1.45-2.20 (m, 7H) , 2.59 (m, 2H) , 2.81 (m, 2H) , 3.05-3.5 (m, 7H) , 3.78-3.89 (m, 3H) , 4.91 (m, 1H) , 7.17-7.42
(m, 15H) ; EM [M-CF300]+: 469.
Ejemplo 125 Trifluoroacetato de 3- (R) (fenetilfenilcarbamoiloxi) -1- (3-fenilalil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano. El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 4 mg, (11%); EM [M-CF3C00] + : 467.
Ejemplo 126 Trifluoroacetato de 1- (2-benciloxietil) -3- (R)
(fenetilfenilcarbamoiloxi) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano.
El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 14 mg, (36%); EM [M-CF3COO]+: 485.
Ejemplo 127 Trifluoroacetato de 1- [3- (3-hidroxifenoxi) propil] -3- (R) (fenetilfenilcarbamoiloxi) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano.
El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 14 mg, (35%); 1H-RMN (DMSO-d6) : d 1.45-2.20 (m, 7H) , 2.82 (m, 2H) , 3.05-3.50 (m, 7H) , 3.83-3.99 (m, 5H) , 4.94 (m, 1H) , 6.33-6.39 (m, 3H) , 7.04-7.09 (m, 1H) , 7.18-7.44(m, 10H) , 9.49 (s, OH); EM [M-CF3C00]+: 501.
Ejemplo 128 Trifluoroacetato de l-heptil-3- (R) (fenetilfenilcarbamoiloxi) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 15 mg, (42%); 1H-RMN (DMSO-d6) : d 0.88 (m, 3H) , 1.28 (m, 8H) , 1.55-2.20 (m, 7H) , 2.82 (m, 2H), 3.00-3.50 (m, 7H) , 3.68-3.89 (m, 3H) , 4.92 (m, 1H), 7.18-7.43 (m, 10H) ; EM [M-CF3C00]+: 449.
Ejemplo 129 Trifluoroacetato de 3- (R) (fenetilfenilcarbamoiloxi) -1- (3-tiofen-2-ilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano. El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 15 mg, [39%); EM [ -CF3COO] + : 475.
Ejemplo 130 Ester 1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- (R) lico del ácido pentil enilcarbámico . El compuesto de referencia se sintetiza según el método a. Se obtienen en la etapa final 620 mg, (9%); 1H-RMN (DMSO-d6) : d 0.83 (m, 3H) , 1.22-1.30 (m, 5H) , 1.43-1.56 (m, 5H) , 1.83 (s, 1H) , 2.42-2.65 (m, 5H) , 3.01-3.06 (m, 1H) , 3.59-3.65 (m, 2H) , 4.49 (m, 1H) , 7.22-7.41 (m, 5 H) ; EM [M+l]1": 317.
Ejemplo 131 Bromuro de l-metil-3- (R) (pentilfenilcarbamoiloxi) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano. El compuesto de referencia se sintetiza según el método c. Se obtienen en la etapa final 130 mg, (68%); 1H-RMN (D SO-de) : d 0.81 (m, 3H) , 1.21 (m, 5H) , 1.45-2.20 (m, 6H) , 2.93 (s, 3H), 3.10-3.70 (m, 7H) , 3.80 (m, 1 H) , 4.88 (m, 1H) , 7.24-7.41 (m, 5H) ; EM [M-Br]+: 331.
Ejemplo 132 Trifluoroacetato de l-alil-3- (R) (pentilfenilcarbamoiloxi) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano. El compuesto de referencia se sintetiza según el método. Se obtienen en la etapa final 10 mg, (35%); 1H-RMN (DMS0-d6) : d 0.83 (ra, 3H) , 1.21-1.28 (m, 4H) , 1.46 (m, 3H) , 1.54-1.91 (m, 3H) , 2.30 (m, 1H) , 3.28-3.41 (m, 5H) , 3.78-3.92 (m, 5H) , 4.94 (m, 1H) , 5.54-5.64 (m, 2H) , 5.98 (m, 1H) , 7.26-7.43 (m, 5H) ; EM [M-CF3COO]+: 357.
Ejemplo 133 Trifluoroacetato de 3- (R) (pentilfenilcarbamoiloxi) -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano. El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 13 mg, [36%) ; EM [M-CF3C00]+: 451.
Ejemplo 134 Trifluoroacetato de 3- (R) (pentilfenilcarbamoiloxi) -1- (2-fenoxietil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 14 mg, (40%); 1H-RMN (DMS0-d6) : d 0.82 (m, 3H) , 1.23 (m, 4H) , 1.46 (m, 3H) , 1.54-1.91 (m, 3H), 2.25 (s, 1H) , 3.28-3.70 (m, 9H) , 3.98 (m, 1H) , 4.43 (m, 2H) , 4.95 (m, 1H) , 6.98-7.04 (m, 3H) , 7.23-7.4 (m, 7H) ; EM [M-CF3COO]+: 437.
Ejemplo 135 Trifluoroacetato de 3- (R) (pentil enilcarbamoiloxi) -1- (3-fenilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano. El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 13 mg, (37%); 1H-RMN (DMS0-d6) : 5 0.82 (m, 3H) , 1.20-1.25 (m, 5H) , 1.44 (m, 3H) , 1.68-2.13 (m, 7H) , 2.58 (m, 2H) , 3.00-3.41 (m, 5H) , 3.54-3.69 (m, 2H), 3.79-3.85 (m, 1H) , 4.92 (m, 1H) , 7.20-7.42 (mf 10H) ; EM [M- CF3COO]+: 435.
Ejemplo 136 Tri luoroacetato de 3- (R) (pentil enilcarbamoiloxi) -1- (3-fenilalil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano. El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 4 mg, (12%); EM [M- CF3COO ] + : 433.
Ejemplo 137 Trifluoroacetato de 1- (2-benciloxietil) -3- (R) (pentilfenilcarbamoiloxi) -1-azoniabicielo [2.2.2] octano . El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 15 mg, (42%); EM [ -CF3C00 ] + : 451.
Ejemplo 138 Trifluoroacetato de 1- [3- (3-hidroxifenoxi)propil] -3- (R) (pentilfenilcarbamoiloxi) -l-azoniabiciclo [2.2.2] octano. El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 12 mg, (32%); EM [ M-CF3COO ] + : 467.
Ejemplo 139 Trifluoroacetato de l-heptil-3- (R) (pentilfenilcarbamoiloxi) -l-azoniabiciclo [2.2.2] octano. El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 15 mg, (45%) ; EM [M-CF3COO ] + : 415. Ejemplo 140 Tri luoroacetato de 3- (R) (pentilfenilcarbamoiloxi) -1- (3-tiofen-2-ilpropil) -l-azoniabiciclo [2.2.2] octano.
El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 13 mg, (37%); 1H-RMN (DMS0-d6) : d 0.82 (m, 3H) , 1.22-1.26 (m, 5H) , 1.46 (m, 3H) , 1.60-2.14 (m, 7H) , 2.82 (m, 2H) , 3.20-3.41 (m, 5H) , 3.50-3.70 (m, 2H) , 3.82 (m, 1H) , 4.92 (m, 1H) , 6.93-6.99 (m, 2 H) , 7.25-7.43 (m, 6H) ; EM [M-CF3COO]+: 441.
Ejemplo 141 Ester l-azabiciclo [2.2.2] oct-3- ( ) ilico del ácido pent-4-enilfenilcarbámico .
El compuesto de referencia se sintetiza según el método a. Se obtienen en la etapa final 690 mg, (14%); 1H-RMN (DMSO-d6) : d 1.10-1.60 (m, 6H) , 1.84 (s a, 1H) , 1.97-2.04 (m, 2H), 2.45-2.65 (m, 5H) , 3.02-3.10 (m, 1H) , 3.29-3.66 (m, 2H) , 4.59 (m, 1H), 4.61-5.00 (m, 2H) , 5.70-5.84 (m, 1H) , 7.22-7.42 (m, 5H) ; EM [M+l]+: 315.
Ejemplo 142 Trifluoroacetato de l-alil-3- (R) (pent-4-enilfenilcarbamoiloxi) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano .
El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 10 mg, (35%); EM [M-CF3COO] + : 355.
Ejemplo 143 Trifluoroacetato de 3- (R) (pent-4-enilfenilcarbamoiloxi) -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 15 mg, (42%) ; 1H-RMN (DMSO-dg) : d 1.50-2.20 (m, 11H) , 3.23- 3.47 (m, 7H) , 3.56-3.73 (m, 2H), 3.87 (m, 1H) , 4.03 (m, 2H) , 4.92-4.95 (m, 2H) , 5.00 (m, 1H), 5.70-5.82 (m, 1H) , 6.93-6.99 (m, 2H) , 7.26-7.44 (m, 8H) ; EM [M-CF3COO]+: 449.
Ejemplo 144 Trifluoroacetato de 3- (R) (pent-4-enilfenilcarbamoiloxi) -1- (2-fenoxietil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano. El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 13 mg, (37%) ; 1H-RMN (DMS0-d6) : d 1.55 (m, 2H) , 1.65-2.20 (m, 7H) , 3.28-3.75 (m, 9H), 3.98 (m, 1H), 4.43 (s a, 2H) , 4.92-4.99 (m, 3H) , 5.70-5.83 (m, 1H), 6.98-7.04 (m, 3H) , 7.24-7.40 (m, 7H) ; EM [M-CF3COO]+: 435.
Ejemplo 145 Trifluoroacetato de 3- (R) (pent-4-enilfenilcarbamoiloxi) -1- (3-fenilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano. El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 13 mg, (37%); XH-RMN (DMSO-d6) : d 1.56 (ra, 3H) , 1.70-2.14 (m, 8H) , 2.58 (m, 2H) , 3.19-3.41 (m, 7H) , 3.56-3.71 (m, 2H) , 3.81 (m, 1H) , 4.92-4.99
(m, 3H), 5.70-5.83 (m, 1H) , 7.20-7.43 (m, 10H) ; EM [M-CF3COO]+: 433.
Ejemplo 146 Trifluoroacetato de 3- (R) (pent-4-enilfenilcarbamoiloxi) -1- (3-fenilalil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano. El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 4 mg, (12%); EM [M-CF3C00]+: 431.
Ejemplo 147 Trifluoroacetato de 1- (2-benciloxietil) -3- (R) (pent-4-enilfenilcarbamoiloxi) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano. El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 16 mg, (44%); EM [M-CF3COO]+: 449.
Ejemplo 148 Trifluoroacetato de 1- [3- (3-hidroxifenoxi) propil] -3- (R) (pent-4-enilfenilcarbamoiloxi) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano. El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 12 mg, (32%); EM [M-CF3COO] + : 465.
Ejemplo 149 Trifluoroacetato de l-heptil-3- (R) (pent-4-enilfenilcarbamoiloxi) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano. El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 3 mg, (9%); EM [M-CF3COO] + : 413.
Ejemplo 150 Trifluoroacetato de l-metil-3- (R) (pent-4-enilfenilcarbamoiloxi) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano. El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 13 mg, (49%); EM [M-CF3C00] + : 429. Ejemplo 151 Trifluoroacetato de 3- (R) (pent-4-enilfenilcarbamoiloxi) -1- (3-tiofen-2-ilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 15 mg, (43%) ; 1H-RMN (DMSO-de) : d 1.40-2.20 (m, 11H) , 2.82 (m,2H), 3.05-3.5 (m, 7H), 3.58-3.86 (m, 3H) , 4.92-4.95 (m, 2H) 5.00 (m, 1H) , 5.70-5.84 (m, 1H), 6.93-7.00 (m, 2H) , 7.26-7.44 (m, 6H) ; EM [M-CF3COO]+: 439. Ejemplo 152 Ester 1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- (R) ilico del ácido feniltiofen-3-ilmetilcarbámico .
El compuesto de referencia se sintetiza según el método a. Se obtienen en la etapa final 2000 mg, (15%); ^-RMN (DMS0-d6) : d 1.10-1.60 (m, 4H) , 1.84 (s a, 1H) , 2.46-2.62 (m, 5H) , 3.02-3.10 (m, 1H) , 4.62-4.67 (m, 1H) , 4.84 (s, 2H) , 6.99 (m, 1H), 7.18-7.36 (m, 6H ) , 7.47-7.50 (m, 1H) .; EM [M+l]+:
343.
Ejemplo 153 Trifluoroacetato de l-alil-3- (R) (feniltiofen-3-ilmetilcarbamoiloxi) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano. El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 8 mg, (26%) ; XH-RMN (DMSO-d6) : d 1.45-2.00 (m, 4H) , 2.21 (s a, 1H) , 3.04-3.42 (m, 5H), 3.78-3.91 (m, 3H ) , 4.87 (s, 2H) , 5.02 (m, 1H) , 5.54-5.64 (m, 2H), 5.91-6.02 (m, 1H) , 7.00-7.02 (m, 1H) , 7.22-7.39 (m, 6H), 7.50-7.52 (m, 1H) ; EM [M- CF3COO ] + : 383. Ejemplo 154 Trifluoroacetato de 1- (3-fenoxipropil) -3- (R) (feniltiofen-3-ilmetilcarbamoiloxi) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano. El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 12 mg, (31%); EM [M-CF3C00] + : 477. Ejemplo 155 Trifluoroacetato de 1- (3-fenilpropil) -3- (R) (feniltiofen-3-ilmetilcarbamoiloxi) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano.
El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 15 mg, (41%); 1H-R N (DMSO-d6) : d 1.45-2.18 (m, 7H) , 2.59 (m, 2H) , 3.02-3.44 (m, 7H), 3.84 (m, 1H), 4.87 (s, 2H) , 4.99 (m, 1H) , 7.00 (m, 1H) , 7.21-7.38 (m, 11H), 7.47-7.50 (m, 1H) ; EM [M-CF3COO]+: 461.
Ejemplo 156 Trifluoroacetato de 1- (3-fenilalil) -3- (R) (feniltiofen-3-ilmetilcarbamoiloxi) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano. El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 4 mg, (11%); EM [M-CF3COO]+: 459.
Ejemplo 157 Trifluoroacetato de 1- (2-benciloxietil) -3- (R) (feniltiofen-3-ilmetilcarbamoiloxi) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 16 mg, (42%); EM [M-CF3COO] + : 477.
Ejemplo 158 Trifluoroacetato de 1- [3- (3-hidroxifenoxi)propil] -3- (R) (feniltiofen-3-ilmetilcarbamoiloxi) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano. El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 13 mg, (33%); EM [M-CF3CO0]+: 493.
Ejemplo 159 Trifluoroacetato de l-metil-3- (R) (feniltiofen-3-ilmetilcarbamoiloxi) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. se obtienen en la etapa final 12 mg, (42%); EM [M-CF3COO]+: 357.
Ejemplo 160 Bromuro de 3- (R) (feniltiofen-3-ilmetilcarbamoiloxi) -1- (3-tiofen-2-ilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto de referencia se sintetiza según el método c. Se obtienen en la etapa final 500 mg, (78%); 1H-RMN (DMS0-d6) : d 1.45-2.19 (m, 7H) , 2.83 (m, 2H) , 3.04-3.13 (m, 1H), 3.19-3.46 (m, 6H) , 3.83-3.90 (m, 1H) , 4.88 (s, 2H) , 4.99 (m, 1H), 6.94 (m, 3H) , 7.20-7.40 (m, 7H) , 7.49 (m, 1H) ; EM [M-Br]+: 467; pf: 110 °C.
Ejemplo 161 Bromuro de 3- (R) (feniltiofen-3-ilmetilcarbamoiloxi) -1- (2-fenoxietil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto de referencia se sintetiza según el método c. Se obtienen en la etapa final 350 mg, (63%); 1H-RMN (DMSO-dg) : d 1.45-2.20 (m, 5H) , 3.27 (m, 1H) , 3.40-3.80 (m, 6H), 4.00-4.06 (m, 1H) , 4.44 (s a, 2H) , 4.87 (s, 2H) , 5.02 (m, 1H) , 6.99-7.04 (m, 4H) , 7.20-7.38 (m, 8H) , 7.48 (m, 1H) ; EM [M-Br]+: 463; pf: 131 °C.
Ejemplo 162 Ester 1-azabiciclo [2.2.2] oet-3- (R) ilieo del ácido butiltiofen-2-ilmetilcarbámico . El compuesto de referencia se sintetiza según el método a. Se obtienen en la etapa final 1300 mg, (29%); 1H-RMN (DMSO-ds) : d 0.85 (m, 3H) , 1.19-1.68 (m, 8H) , 1.92 (m,lH), 2.49-2.64 (m, 5H) , 3.05-3.22 (m, 3H) , 4.56-4.62 (m, 3H) , 6.95-7.04 (m, 2H) , 7.42-7.44 (m, 1H) ; EM [M+l]+: 323.
Ejemplo 163 Trifluoroacetato de l-alil-3-(R) (butiltiofen-2-ilmetilcarbamoiloxi) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 10 mg, (23%) ; 1H-RMN (DMSO-de) : d 0.86 (m, 3H) , 1.20-1.26 (m, 2H) , 1.42-1.49 (m, 2H), 1.58-2.05 (m, 4H) , 2.32 (s a, 1H) , 3.20-3.41 (m, 7H) , 3.74-3.94 (m, 3H) , 4.51-4.72 (m, 2H), 4.99 (m, 1H) , 5.55-5.64 (m, 2H), 5.87-6.10 (m, 1H) , 6.99 (m, 1H) , 7.08 (m, 1H) , 7.46 (m, 1H) ; EM [M-CF3C00]+: 363.
Ejemplo 164 Trifluoroacetato de 3- (R) (butiltiofen-2-ilmetilcarbamoiloxi) - 1- (3-fenilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano. El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 13 mg, (25%); 1H-RMN (D SO-d6) : d 0.85 (m, 3H) , 1.19-1.26 (m, 2H) , 1. 1-1.50 (ra, 2H), 1.75-2.10 (m, 6H) , 2.30 (s a, 1H) , 2.59 (m, 2H) , 3.10-3.50 (m, 9H), 3.83 (m, 1H) , 4.50-4.74 (m, 2H),4.97 (m, 1H) , 6.97 (m, 1H), 7.07 (m, 1H) , 7.20-7.35 (m, 5H) , 7.43 (m, 1H) ; EM [M-CF3COO]+: 441.
Ejemplo 165 Ester l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-(R)ilico del ácido bis-tiofen- 2-ilmetilcarbámico . El compuesto de referencia se sintetiza según el método a. Se obtienen en la etapa final 340 mg, (7%); 1H-RMN (D S0-d6) : d 1.28-1.31 (m, 1H) , 1.45-1.72 (m, 3H) , 1.94-1.97 (m, 1H), 2.49-2.71 (m, 5H) , 3.06-3.14 (m, 1H) , 4.50-4.57 (m, 4H), 4.62-4.69 (m, 1H) , 6.96-7.06 (m, 4H) , 7.44-7.46 (m, 2H) ; EM [M+l]+: 363.
Ejemplo 166 Trifluoroacetato de l-alil-3- (R) (bis-tiofen-2-ilmetilcarbamoiloxi) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 9 mg, (19%); 1H-R N (DMSO-d6) : d 1.70-2.06 (m, 4H) , 2.35 (s a, 1H) , 3.25-3.50 (m, 5H) , 3.80-3.94 (m, 3H) , 4.54-4.71 (m, 4H) , 5.10 (m, 1H) , 5.55-5.65 (m, 2H) , 5.87-6.10 (m, 1H) , 6.98-7.01 (m, 2H) , 7.06-7.10 (m, 2H) , 7.47-7.48 (m, 2H) ; EM [M-CF3COO]+: 403.
Ejemplo 167 Bromuro de 3- (R) (bis-tiofen-2-ilmetilcarbamoiloxi) -1- (3-fenilpropil) -1-azoniabicielo [2.2.2] octano. El compuesto de referencia se sintetiza según el método c. Se obtienen en la etapa final 690 mg, (82%); XH-RMN (DMSO-dg) : d 1.78-2.10 (m, 6H) , 2.34 (s a, 1H) , 2.53-2.63 (m, 2H) , 3.23-3.48 (m, 7H) , 3.88 (m, 1H) , 4.53-4.74 (m, 4H) , 5.05 (m, 1H), 6.98-7.01 (m, 2H) , 7.02-7.11 (m, 2H) , 7.21-7.37 (m, 5H) , 7.44-7.48 (m, 2H) ; EM [M-Br]+: 481.
Ejemplo 168 Ester 1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- (R) ílico del ácido furan-2-ilmetil-2-tiofen-2-ilmetil carbámico . El compuesto de referencia se sintetiza según el método a. Se obtienen en la etapa final 700 mg, (10%); 1H-RMN
(DMSO-d6) : 6 1.10-1.34 (m, 1H) , 1.44- 1.67 (m, 3H) , 1.93 (s a, 1H) , 2.50-2.70 (m, 5H) , 3.05-3.12 (m, 1H) , 3.37-4.40 (m, 2H) , 4.57-4.66 (m, 3H) , 6.26-6.42 (m, 2H) , 6.95-7.03 (m, 2H) , 7.45
(m, 1H), 7.61 (m, 1H) ; EM [M+l]+: 347.
Ejemplo 169 Trifluoroacetato de l-alil-3- (R) <furan-2-ilmetiltiofen-2-ilmetilcarbamoiloxi) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 7 mg, (15%); EM [M-CF3CO0] + : 387.
Ejemplo 170 Trifluoroacetato de 3- (R) (furan-2-ilmetiltiofen-2-ilmetilcarbamoiloxi) -1- (3-fenilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano. El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 11 mg, (20%); 1H-RMN (DMS0-d¾) : d 1.70-2.10 (m, 6H) , 2.31 (s a, 1H) , 2.59 (m, 2H) , 3.15-3.50 (m, 7H) , 3.84 (m, 1H) , 4.36-4.56 (m, 4H) , 5.03 (m, 1H), 6.32-6.44 (m, 2H) , 6.92-7.08 (m, 2H) , 7.20-7.35 (m, 5H) , 7.41-7.46 (m, 1 H) , 7.59-7.62 m, 1 H) ; EM [M-CF3COO] + : 465.
Ejemplo 171 Ester l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-(R) ilico del ácido aliltiofen-2-ilmetilcarbámico . El compuesto de referencia se sintetiza según el método a. Se obtienen en la etapa final 3220 mg, (30%); 1H-RMN (DMSO-dg) : d 1.20-1.33 (m, 1H) , 1.45- 1.80 (m, 3H) , 1.93 (s a, 1H), 2.49-2.72 (m, 5H) , 3.05-3.09 (m, 1H) , 3.81-3.83 (m, 2H) , 3.83-4.55 (m, 3H) , 5.14 (m, 2H) , 5.70-5.82 (m, 1H) , 6.96-7.04 (m, 2H), 7.44-7.45 (m, 1H) ; EM [M+l]+: 307.
Ejemplo 172 Trifluoroacetato de l-alil-3- (R) (aliltiofen-2-ilmetilcarbamoiloxi) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano .
El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 10 mg, (24%) ; 1H-RMN (DMSO-d5) : d 1.80-2.10 (m, 4H) , 2.32 (s a, 1H) , 3.20-3.50 (m, 5H), 3.75-3.94 (m, 5H) , 4.5-4.69 (m, 2H) , 5.01 (m, 1H) , 5.10-5.23 (m, 2H) , 5.51-5.65 (m, 2H) , 5.70-5.85 (m, 1H) , 5.90-6.08 (m, 1H), 6.95-7.10 (m, 2H) , 7.47 (m, 1H) ; EM [M-CF3COO]+: 347.
Ejemplo 173 Trifluoroacetato de 3- (R) (aliltiofen-2-ilmetilcarbamoiloxi) -1- (3-fenilpropil) -l-azoniabiciclo [2.2.2] octano.
El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 11 mg, (22%) ; 1H-RMN (DMS0-d6) : d 1.74-2.10 (m, 6H) , 2.31 (s a, 1H) , 2.59 (m, 2H) , 3.16-3.56 (m, 7H) , 3.76-3.90 (m, 3H) , 4.48-4.71 (m, 2H) , 4.99 (m, 1H), 5.11-5.23 (m, 2H) , 5.72-5.83 (m, 1H) , 6.98 (m, 1H) , 7.06-7.07 (m, 1H) , 7.20-7.35 (m, 5H) , 7.44 (m, 1H) ; EM [M-CF3COO] + : 425.
Ejemplo 174 Trifluoroacetato de l-alil-3- (R) (ciclopentiltiofen-2-ilmetilcarbamoiloxi) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano. El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 10 mg, (22%); 1H-RMN (DMS0-d6) : d 1.40-2.05 (m, 12H) , 2.27 (s a, 1H) , 3.03.-3.42 (m, 5H) , 3.70-3.95 (m, 3H) , 4.15-4.35 (m, 1H) , 5.58 (m, 2H) , 4.99 (m, 1H) , 5.54-5.65 (ra, 2H) , 5.87-6.10 (m, 1H) , 6.97 (m, 1H) , 7.03 (m, 1H), 7.41-7.43 (m, 1H) ; EM [M-CF3COO]+: 375.
Ejemplo 175 Trifluoroacetato de 3- (R) (ciclopentiltiofen-2-ilmetilcarbamoiloxi) -1 -[3- fenilpropil) -1 -azoniabiciclo [2.2.2] octano. El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 13 mg, (24%); 1H-RMN (DMS0-d6) : d 1.40-2.10 (m, 14H) , 2.25 (s a, 1H) , 2.58 (m, 2H) , 2.95-3.50 (m, 7H) , 3.81 (m, 1H) , 4.26 (m, 1H) , 4.50-4.70 (m, 2H) , 4.97 (m, 1H) , 6.93 (m, 1H) , 7.03 (m, 1H) , 7.20-7.40 (m, 6H) ; EM [M-CF3COO] + : 453.
Ejemplo 176 Ester l-azabiciclo[2.2.2]oct-3- (R) -ilico del ácido furan-2-ilmetilfenilcarbámico . El compuesto de referencia se sintetiza según el método a. Se obtienen en la etapa final 1400 mg, (18%); 1H-RMN (DMSO-d6) : d 1.19-1.60 (m, 4H) , 1.84 (s a, 1H) , 2.44-2.57 (m, 5H) , 3.01-3.09 (m, 1H) , 4.63 (m, 1H) , 4.82 (s, 2H) , 6.21 (m, 1H) , 6.36 (m, 1H) , 7.20-7.37 (m, 5H) , 7.59 (m, 1H) ; E [M+l]+: 327.
Ejemplo 177 Trifl oroacetato de l-alil-3-(R) (furan-2-ilmetilfenilcarbamoiloxi) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano. El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 7 mg, (16%); 1H-RMN (D SO-d6) : d; EM [M-CF3COO] + : 367.
Ejemplo 178 Trifluoroacetato de 3- (R) (furan-2-ilmetilfenilcarbamoiloxi) - 1- (3-fenilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano. El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 11 mg, (21%); 1H-RMN (D SO-de) : d 1.65-2.10 (m, 6H) , 2.19 (s a, 1H) , 2.59 (m, 2H) , 3.10-3.50 (m, 7H) , 3.83 (m, 1H) , 4.85 (S a, 2H) , 4.98 (m, 1H), 6.26 (m, 1H) , 6.36 (m, 1H) , 7.20-7.39 (m, 10H) , 7.59 (m, 1H) ; EM [M-CF3COO]+: 445. Ejemplo 179 Ester 1-azabiciclo [2.2.2]oct-3- (R) ílico del ácido bis-furan- 2-ilmetilcarbámico .
El compuesto de referencia se sintetiza según el método a. Se obtienen en la etapa final 2100 mg, (22%); 1H-RMN (DMSO-d6) : d 1.20-1.70 (m, 4H) , 1.89 (s a, 1H) , 2.45-2.71 (m, 5H), 3.00-3.12 (m, 1H) , 4.40 (m, 4H) , 4.62 (m, 1H) , 6.22-6.40 (m, 4H) , 7.59 (m, 2H) ; EM [M+l]+: 331.
Ejemplo 180 Trifluoroacetato de l-alil-3- (R) (bis-furan-2-ilmetilcarbamoiloxi) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano. El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 7 mg, (16%) ; XH-RMN (DMS0-d6) : d; EM [ -CF3COO] +: 371. Ejemplo 181 Trifluoroacetato de 3- (R) (bis-furan-2-ilmetilcarbamoiloxi) -1- (3-fenilpropil) -l-a2oniabiciclo [2.2.2] octano. El compuesto de referencia se sintetiza según el método d. Se obtienen en la etapa final 11 mg, (20%); XH-RMN (DMS0-d6) : d 1.70-2.10 (m, 6H) , 2.29 (s a, 1H) , 2.59 (m, 2H) , 3.10-3.50 (m, 7H) , 3.82 (m, 1H) , 4.32-4.54 (m, 4H) , 5.01 (m, 1H), 6.29-6.41 (m, 4H) , 7.20-7.35 (m, 5H) , 7.57-7.61 (m, 2H) ; EM [M-CF3COO]+: 449. Ejemplo 182 Ester 1-azabiciclo [2.2.2] oct-4-ilico del ácido bencilfenilcarbámico . El compuesto de referencia se sintetiza según el método a. Se obtienen en la etapa final 2.56 mg, (1%) como formiato; XH- MN (DMSO-d6) : d 1.81 (m, 6H) , 2.83 (m, 6H) , 4.81 (s, 2H) , 7.14-7.32 (m, 10H) , 8.24 (s, 1H) ; EM [M-HCOO]+: 337. Los siguientes ejemplos ilustran composiciones farmacéuticas según la presente invención y procedimientos para su preparación.
Ejemplo 183 Preparación de una composición farmacéutica: comprimidos Formulación: Compuesto de la presente invención 5.0 mg Lactosa 113.6 mg
Celulose microcristalina 28.4 mg
Dióxido de silicio coloidal 1.5 mg Estearato de magnesio 1.5 mg Utilizando una mezcladora, 15 g del compuesto de la presente invención se mezcla con 340.8 g de lactosa y 85.2 de celulosa microcristalina. La mezcla se comprime usando un compactador rotatorio dando un comprimido en forma de escamas. Tal material se pulveriza usando un molino de martillos, y el material pulverizado se tamiza a través de un tamiz de 20 mallas. A una porción de 4.5 g de dióxido de silicio coloidal y 4.5 g de estearato de magnesio se añade el material tamizado y se mezcla. El producto mezclado se trata en una maquina de fabricación de comprimidos equipada con punzones de 7.5 mm de diámetro, obteniéndose de este modo 3.000 comprimidos de 150 mg de peso cada uno.
Ejemplo 184 Preparación de una composición farmacéutica: comprimidos recubiertos Formulación : Compuesto de la presente invención 5.0 mg Lactosa 95.2 mg Almidón de maíz 40.8 mg
Polivinilpirrolidona 7.5 mg Estearato de magnesio 1.5 mg Hidroxipropilcelulosa 2.3 mg Polietilen glicol 0.4 mg Dióxido de titanio 1.1 mg Talco purificado 0.7 mg Utilizando una granuladora de lecho fluido, 15 g del compuesto de la presente invención se mezcla con 285.6 g of lactosa y 122.4 g de almodón de maíz. Aparte, 22.5 g de polivinilpirrolidona se disuelven en 127.5 g de agua para preparar una solución aglutinante. Utilizando una granuladora de lecho fuido, la solución aglutinante pulveriza sobre la mezcla anterior dando un granulado. Una porción de 4.5 g de estearato de magnesio se añade al granulado obtenido y se mezcla. La mezcla resultante se trata en una máquina de fabricación de comprimidos equipada con un sistema de punzones bicóncavos de 6.5 mm de diámetro, obteniendo de este modo 3.000 comprimidos, con un peso de 150 mg cada uno. Aparte, se prepara una solución recubriente suspendiendo 6.9 g de hidroxipropilmetilcelulosa 2910, 1.2 g de polietilen glicol 6000, 3.3 g de dióxido de titanio y 2.1 g de talco purificado en 72.6 g de agua. Utilizando una High Coated, los 3.000 comprimidos preparados anteriormente se recubren con la solución recubriente dando comprimidos recubiertos, con un peso 154.5 mg cada uno.
Ejemplo 185 Preparación de una composición farmacéutica: liquido inhalante
Formulación : Compuesto de la presente invención 400 µg
Suero salino fisiológico 1 mi
Una porción de 40 mg del compuesto de la presente invención se disuelven en 90 mi de suero salino fisiológico, y la solución se ajusta a un volumen total de 100 mi con la misma solución salina, se dispensa en porciones de 1 mi en ampollas de 1 mi de capacidad y posteriormente se esteriliza a 115°C durante 30 minutos dando un liquido inhalante.
Ejemplo 186 Preparación de una composición farmacéutica : polvo inhalante .
Formulación : Compuesto de la presente invención 200 µg Lactosa 4,000 µg Una porción de 20 g del compuesto de la presente invención se mezclan uniformemente con 400 g de lactosa, y una porción de la mezcla se carga en un inhalador de polvo de uso exclusivo para la producción de polvo inhalante.
Ejemplo 187 Preparación de una composición farmacéutica: aerosol para inhalación .
Formulación : Compuesto de la presente invención 200 µg Alcohol etílico deshidratado USP (absoluto) 8,400 µg
1, 1, 1, 2-Tetrafluoroetano (HFC-134A) 46,810 µg
El ingrediente activo concentrado se prepara disolviendo 0.0480 g del compuesto de la presente invención en 2.0160 g de alcohol etílico. El concentrado se añade a un aparato dispensador. El ingrediente activo concentrado se dispensa dentro de un recipiente para aerosol, el espacio superior del recipiente se purga con nitrógeno o con vapor de HCF-134A (el ingrediente de purga no debe contener más de 1 ppm de oxigeno) y se cierra con la válvula. Se llena el recipiente sellado con 11.2344 g del propelente HFC-134A.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (33)
- REIVINDICACIONES
- Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuesto que es un carbamato de formula (I): (l) caracterizado porque Rl representa un grupo seleccionado de fenilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, bencilo, furan-2-ilmetilo, furan-3-ilmetilo, tiofen-2-ilmetilo y tiofen-3-ilmetilo; R2 representa un grupo seleccionado de alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo saturado o insaturado, cicloalquilmetilo saturado o insaturado, fenilo, bencilo, fenetilo, furan-2-ilmetilo, furan-3-ilmetilo, tiofen-2-ilmetilo, tiofen-3-ilmetilo, piridilo, y piridilmetilo; donde los radicales carbociclicos en los grupos. cicloalquilo, cicloalquilmetilo, fenilo, bencilo o fenetilo pueden estar opcionalmente fusionados o unidos mediante un puente a otro radical carbociclico saturado, insaturado o aromático o a un radical cíclico que comprende átomos de carbono y 1 ó 2 átomos de oxígeno; estando los grupos cíclicos presentes en Rl y R2 opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi inferior lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, -SH, alquiltio inferior lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, nitro, cyano, -NR'R" -C02R' , -C(0)-NR'R", - (R"' ) C (O) -R' , -N(R"' ) -C(0)NR'R" o en los que R' , R" y R" ' representa cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado, opcionalmente sustituido o R' y R" junto con el átomo al que están unidos forman un grupo cíclico; p es 1 ó 2 y el grupo carbamato está en las posiciones 2, 3 ó 4 del anillo azabicíclico; y sus sales farmacéuticamente aceptables, incluyendo las sales de amonio cuaternario de fórmula (II)
- (CH2)- («> en la que Rl, R2 y p son como se han definido antes; m es un número entero de 0 a 8; n es un número entero de 0 a 4; A representa un grupo seleccionado de -CH2-, -CH=CR'-, -CR'=CH-, -CR'R"-, -C(O)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-y —NR'-, en los que R' y R" son como se han definido antes. B representa un átomo de hidrógeno, o un grupo seleccionado de alquilo inferior lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi inferior lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, ciano, nitro, -CH=CR'R", -C(0)OR', -0C(0)R', -SC(0)R', -C(0)NR'R", -NR'C(0)OR", -NR'C(0)NR", cicloalquilo, fenilo, naftalenilo, 5,6,7, 8-tetrahidronaftalenilo, benzo [1,3] dioxolilo, heteroarilo o heterociclilo; siendo R' y R" como se han definido antes; y en los que los grupos cíclicos representados por B están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo inferior lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, fenilo, -OR' , -SR' , -NR'R", -NHCOR' , -CONR'R", -CN, -N02 y -COOR' ; siendo R' y R" como se han definido antes; X representa un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono o polivalente; incluyendo todos los estereoisómeros de la fórmula (I) o (II) y sus mezclas; con la condición que el compuesto de fórmula (I) no sea alguno de: Ester 1-azabiciclo [ 2.2.2 ] oct-3-ilico del ácido difenilcarbámico . Ester 1 -azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-?lico del ácido etilfenilcarbámico . 2. Compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque cuando el grupo cíclico presente en Rl es no sustituido o tiene un solo sustituyente, R2 tiene al menos un sustituyente . 3. Compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque cuando R2 no está sustituido, el grupo cíclico presente en Rl tiene al menos dos sustituyentes .
- 4. Compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, caracterizado porque cuando: p es 2; el grupo carbamato está unido al anillo azabicíclico en la posición 3; y Rl es un grupo indanilo no sustituido o un grupo fenilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de cloro, flúor, bromo, metilo, hidroxi y ciano; entonces R2 no puede ser uno de: ciclopropilmetilo no sustituido; ciclobutilmetilo no sustituido; ciclopentilmetilo no sustituido; ciclohexilmetilo sustituido opcionalmente con un metilo o un grupo isopropenilo; ciclohexenilo no sustituido; norbornenilo no sustituido; biciclo [2.2.1 ] heptanilo no sustituido; benzo [ 1 , 3 ] dioxolilo no sustituido; 2.3-dihidrobenzo [ 1 , 4 ] dioxinilo no sustituido; bencilo no sustituido; un grupo bencilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de flúor, cloro, bromo, metoxi, metilo, trifluorometilo, etilo, tertbutilo, hidroxi, hidroximetilo, ciano, aminocarbonilo, trifluorometoxi , benciloxi, isopropiloxi; y un grupo bencilo sustituido con tres átomos de flúor.
- 5. Compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque Rl representa un grupo seleccionado de 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, bencilo, furan-2-ilmetilo, furan-3-ilmetilo, tiofen-2-ilmetilo, tiofen-3-ilmetilo; estando los grupos cíclicos presentes en Rl sustituidos opcionalmente por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo inferior lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi inferior lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, -SH, alquiltio inferior lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, nitro, ciano, -NR'R", -C02R' , -C(0)-NR'R", - ( R" ' ) C (0) -R' , -N (R") -C (0) NR' R"; donde R' , R" y R'" cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, o R' y R" junto con el átomo al que están unidos forman un grupo cíclico.
- 6. Compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las rei indicaciones de 1 a 3, caracterizado porque R2 representa un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloaiquilo saturado o insaturado, fenilo, fenetilo, furan-2-ilmetilo, furan-3-ilmetilo, tiofen-2-ilmetilo, tiofen-3-ilmetilo, piridilo, y piridilmetilo o grupo cicloalquilmetilo saturado o insaturado que tiene al menos un sustituyente y es seleccionado de ciclopropilmetilo sustituido, ciclobutilmetilo sustituido y ciclopentilmetilo sustituido; los sustituyentes de los grupos cíclicos presentes en R2 siendo uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo inferior lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi inferior lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, -SH, alquiltio inferior lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, nitro, ciano, -NR'R", -C02R' , -C(0)-NR'R", -N(R"' )C(0) -R' , -N(R'")-C(0)NR'R"; donde R' , R" y R'" cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, o R' y R" junto con el átomo al que están unidos forman un grupo cíclico.
- 7. Compuesto de fórmula (II) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque cuando : p es 2 ; el grupo carbamato está unido al anillo azoniabicíclico en la posición 3 que tiene configuración (3R)-; Rl es un grupo fenilo, opcionalmente sustituido con un átomo de flúor o un grupo metilo; R2 es un grupo ciclohexilmetil no sustituido o un grupo bencilo opcionalmente sustituido con uno o tres átomos de flúor; y X" es yodo; entonces, la secuencia B (CH2) n-A- (C¾) m no puede ser un grupo metilo . 8. Compuesto de fórmula (II) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque tal compuesto no es ninguno de : Ioduro de (3R) -3 - (bencilfenilcarbamoiloxi) -1-metil-1-azoniabiciclo [2.2.2] octano. Ioduro de (3R) -3- [ (4-fluorobencil) fenilcarbamoiloxi] -1-metil-l-azoniabiciclo [2.2.2] octano. Ioduro de (3R) -3- (bencil-o-tolilcarbamoiloxi) -1-metil-l-azoniabiciclo [2.2.2] octano Ioduro de (3R) -l-metil-3- [o-tolil- (2,4, 5-trifluorobencil) carbamoiloxi] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano.
- Ioduro de (3R) -3- [ (4-fluorobencil) -m-tolilcarbamoiloxi] -1-metil-l-azoniabiciclo [2.2.2] octano. Ioduro de ( 3R) -3- [bencil- (2-fluorofenil ) carbamoiloxi ] -l-metil-l-azoniabiciclo [2.2.2] octano. Ioduro de ( 3R) -3- [ ciclohexilmetil- ( 2-fluorofenil ) carbamoiloxi ] -1-metil-l-azoniabiciclo [2.2.2] octano.
- 9. Compuesto de fórmula (II) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 , 7 ó 8, caracterizado porque Rl representa un grupo seleccionado de fenilo, 2-tienilo, 3-tienilo, tiofen-2-ilmetilo, tiofen-3-ilmetilo, furan-2-ilmetilo o furan-3-ilmetilo, estando los grupos cíclicos presentes en Rl opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de flúor, cloro, bromo, metilo, metoxi, trifluorometilo, etilo, tert-butibo, hidroxi y ciano.
- 10. Compuesto de fórmula (II) de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque Rl representa un grupo seleccionado de fenilo, 2-fluorofenilo, 3-flurorofenilo, 4-fluorofenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2,5-difluorofenilo, 2 , ß-difluorofenilo, 2 , , 5-trifluorofenilo, 5-metilfuran-2-ilmetilo, 4-fluoro-2-metilfenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-metil-tiofen-2-ilmetilo, 4 , 5-dimetil-tiofen-2-ilmetilo, tiofen-3-ilmetilo, 5-metil-furan-2-ilmetilo, 5-metil-2-trifluorometil-furan-3-ilmetilo, y 2 , 5-dimetil-furan-3-ilmetilo.
- 11. Compuesto de fórmula (II) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 ó 7 a 10, caracterizado porque R2 representa un grupo pent-4-enilo, pentilo, butilo, alilo, bencilo, tiofen-2-ilmetilo, tiofen-3-ilmetilo, furan-2-ilmetilo, furan-3-ilmetilo , fenetilo, ciclopentilo, ciclohexilo o ciclohexilmetilo, siendo los grupos cíclicos presentes R2 opcionalmente sustituidos con de uno a tres sustituyentes seleccionados de flúor, cloro, bromo, metilo, metoxi, trifluorometilo, etilo, tert-butibo, hidroxi y ciano.
- 12. Compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R2 representa un grupo seleccionado de 3-fluorobencilo, 2 , 4 , 5-trifluorobencilo, 3,4.5-trifluorobencilo, 5-bromotiofen-2-ilmetilo, 3,4-dimetoxifeniletilo, 3-metiltiofen-2-ilmetilo, tiofen-3-ilmetilo, 4-bromo-5-metiltiofen-2-ilmetilo, 4 , 5-dimetilfuran-2-ilmetilo, furan-3-ilmetilo, 2-fluoro-4-metoxibencilo, 2- (4-fluorofenil ) etilo, butilo, pent-4-enilo y ciclopentilo.
- 13. Compuesto de fórmula (II) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 ó 7 a 12, caracterizado porque A es —C¾-, m y n son ambos 0, y B representa un grupo seleccionado de alquilo inferior lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi inferior lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, ciano, nitro, -CH=CR'R", -C(0)OR', -OC(0)R', -SC(0)R', -C(0)NR'R", -NR'C(0)OR", -NR'C(0)NR", cicloalquilo, fenilo, naftanelilo, 5,6,7, 8-tetrahidronaftanelilo, benzo [1, 3] dioxolilo, heteroarilo o heterociclilo siendo R' y R" como se han definido en la reivindicación 1 y en el que los grupos cíclicos representados por B están opcionalmente sustituidos por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo inferior lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, fenilo, -0R' , -SR' , -NR'R", -NHCOR' , -CONR'R", -CN, -N02 y -COOR' ; siendo R' y R" como se han definido antes.
- 14. Compuesto de fórmula (II) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3 ó 7 a 12, caracterizado porque A es —CH2-, B es como se ha definido en la reivindicación 1 y al menos uno de m ó n no es 0.
- 15. Compuesto de fórmula (II) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 ó 7 a 12, caracterizado porque B representa un grupo tiofen-2-il o un grupo fenilo opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de átomos halógenos, o grupos hidroxi, metilo, -CH2OH, -OMe, -NMe2. -NHCO e, -C0NH2. -CN, -N02. -COOMe, o -CF3.
- 16. Compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque B representa un grupo fenilo, 4-fluorofenilo, 3-hidroxifenilo o tiofen-2-ilo.
- 17. Compuesto de fórmula (II) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, 7 a 12, 15 ó 16, caracterizado porque n= 0 ó 1; m es un número entero de 1 a 6; y A representa un grupo -CH2-, -CH=CH-, -C0-, - N e-, -0- ó -S-.
- 18. Compuesto de fórmula (II) de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque m es 1, 2 ó 3 y A representa un grupo -CH2-, -CH=CH-, ó -0- .
- 19. Compuesto de fórmula (II) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 ó 7 a 12, caracterizado porque la secuencia B- (CH2) n-A- (CH2) m- representa un grupo seleccionado de 3-fenoxipropil , 2-fenoxietilo, 3-fenilalilo, fenetilo, 3-fenilpropilo, 3- (3-hidroxifenoxi ) propilo, 3- ( 4-fluorofenoxi ) propilo, 3-tiofen-2-ilpropilo, alilo, heptilo, 3-cianopropilo y metilo.
- 20. Compuesto de fórmula (II) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 ó 7 a 19, caracterizado porque X~ representa un anión cloruro, bromuro, trifluoroacetato o metanosulfonato .
- 21. Compuesto de fórmula (I) o (II) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque p es 2.
- 22. Compuesto de fórmula (I) o (II) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el anillo azabiciclico está sustituido en la posición 3.
- 23. Compuesto de fórmula (I) o (II) de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el carbono de la posición 3 del anillo azabiciclico tiene configuración R.
- 24. Compuesto de fórmula (I) o (II) de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el carbono de la posición 3 del anillo azabiciclico tiene configuración S.
- 25. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque es un solo isómero.
- 26. Compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es uno de: Ester ( 3R] -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-ílico del ácido [2- (3, 4-dimetoxifenil ) etil] - (5-metilfuran-2-ilmetil) carbámico, Ester ( 3R) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-il ico del ácido (5-bromotiofen-2-ilmetil) -(2,4, 5-trifluorofenil ) carbámico, Ester ( 3R) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-ilico del ácido (4-fluoro-2-metilfenil) - (3-metiltiofen-2-ilmetil) carbámico, Ester ( 3R) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-ílico del ácido (3-fluoro-4-metoxifenil) tiofen-3-ilmetilcarbámico, Ester ( 3R) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-ilico del ácido tiofen-3-ilmetil- (2,4, 5-trifluorobencil ) carbámico, Ester ( 3R) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-ílico del ácido (4-bromo-5-metiltiofen-2-ilmetil) - ( 3-metiltiofen-2-ilmetil) carbámico, Ester (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ílico del ácido (4, 5-dimetilfuran-2-ilmetil) - (5-metilfuran-2-ilmetil) carbámico, Ester ( 3R) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-ilico del ácido furan-3-ilmetil- ( 5-metil-2-trifluorometilfuran-3-ilmetil ) carbámico, Ester (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilico del ácido (2, 5-dimetilfuran-3-ilmetil) - (2-fluoro-4-metoxibencil) carbámico, Ester ( 3R) -1-azabiciclo [ 2.2.2 ] oct-3-ilico del ácido [2- (4-fluorofenil) etil] - (3-metiltiofen-2-ilmetil) carbámico, Ester ( 3R) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-ílico del ácido butil- (2, 5-difluorofenil ) carbámico, Ester (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilico del ácido (2, 6-difluorofenil) pent-enilcarbámico, Ester (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilico del ácido ciclopentil- ( 4 , 5-dimetiltiofen-2-ilmetil ) carbámico, Ester (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilico del ácido ciclopentil- ( 5-etiltiofen-2-ilmetil ) carbámico, Ester (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ílico del ácido ( 5-etiltiofen-2-ilmetil ) - (3-metiltiofen-2-ilmetil) carbámico.
- 27. Compuesto de fórmula (II) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es uno de: Bromuro de (3R) -3- [ (3-fluorobencil) - (3-fluorofenil) carbamoiloxi ] -1- (2-fenoxietil ) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Bromuro de ( 3R) -3- [( 3-fluorobencil )-( 3 fluorofenil) carbamoiloxi] -1- (3-fenilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Bromuro de (3R) -1- (2-fenoxietil) -3- [m-tolil- (2, 4 , 5 trifluorobencil ) carbamoiloxi] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Bromuro de ( 3R) -1- ( 3-fenilpropil ) -3- [m-tolil (2, , 5-trifluorobencil ) carbamoiloxi] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Bromuro de (3R) -3- [ (3-fluorofenil) - (3, 4, 5 trifluorobencil ) carbamoiloxi] -1- (2-fenoxietil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Bromuro de (3R) -l-alil-3- [ [2- (3, 4 dimetoxifenil ) etil] - (5-metilfuran-2-ilmetil) carbamoiloxi] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Trifluoroacetato de (3R) -3- [ ( 5-bromotiofen-2 ilmetil) -(2,4, 5-trifluorofenil ) carbamoiloxi] -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Trifluoroacetato de (3R) -3- [ [2- (3, 4-dimetoxifenil) etil] - (5-metilfuran] -2-ilmetil) carbamoiloxi] -1-(4-etoxicarbonilbutil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Trifluoroacetato de ( 3R) -3- [ ( -fluoro-2-metilfenil) - (3-metiltiofen-2-ilmetil) carbamoiloxi] -1- (2-fenoxietil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Trifluoroacetato de ( 3R) -3- [ 3-fluoro-4-metoxifenil) tiofen-3-?lmetilcarbamoiloxi ] -1- ( 3-fenilalil ) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Trifluoroacetato de ( 3R) -1-fenetil-3- [tiofen-3 ilmetil- (2,4, 5-trifluorobencil) carbamoiloxi] -1-azoniabiciclo [2.2.2 ] octano, Trifluoroacetato de ( 3R) -3- [ ( 4-bromo-5-metiltiofen 2-ilmetil) - ( 3-metilteofen-2-ilmetil ) carbamoiloxi] -1- (3-fenilpropil ) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Trifluoroacetato de ( 3R) -3- [ ( 4 , 5-dimetilfuran-2 ilmetil) - ( 5-metilfuran-2-ilmetil) carbamoiloxi] -1- [3- (3-hidroxifenoxi ) propil] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Trifluoroacetato de " (3R) -1- [3- (4 fluorofenoxi ) propil] -3- [furan-3-ilmetil- (5-metil-2-trifluorometilfuran-3-ilmetil) carbamoiloxi] -1-azoniabiciclo [2.2.2]octano, Trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2, 5-dimetilfuran-3 ilmetil) - (2-fluoro-4-metoxibencil ) carbamoiloxi] -1- (3-tiofen-2-ilpropil ) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Trifluoroacetato de (3R) -l-alil-3- [2- (4 fluorofenil) etil] - ( 3-metiltiofen-2-ilmetil ) carbamoiloxi] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Trifluoroacetato de ( 3R) -3- [butil- (2 , 5 difluorofenil ) carbamoiloxi] -l-heptil-l-azoniabiciclo [2.2.2]octano, Trifluoroacetato de (3R) -1- (3-cianopropil) -3- [ (2, 6 difluorofenil) pent-4-enilcarbamoiloxi] -1-azoniabiciclo [2.2.2]octano, Trifluoroacetato de (3R) -3- [ciclopentil- (4 , 5-dimetiltiofen-2-ilmetil) carbamoiloxi] -1-metil-l-azoniabiciclo [2.2.2]octano, Bromuro de 3- (R) -3- [ ( fluorofenil ) - ( 3, 4 , 5-trifluorobencil ) carbamoiloxi] -1- ( 3-fenilpropil ) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Bromuro de (3R) -3- [ (5-etiltiofen-2-ilmetil) - (3-metiltiofen-2-ilmetil) carbamoiloxi] -1- ( 3-fenilpropil ) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Formiato de (3R) -3- [ [2- (3, -dimetoxifenil ) etil] - (5-metilfuran] -2-ilmétil) carbamoiloxi] -1- (4-etoxicarbonilbutil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Bromuro de 3- (R) -3- [ ( 4-fluoro-2-metilfenil ) - ( 3-metiltiofen-2-ilmetil ) carbamoiloxi] -1- (2-fenoxietil) azoniabiciclo [2.2.2] octano, Bromuro de 3- (R) -3- [ ( 3-fluoro-4-metoxifenil ) tiofen-3-ilmetilcarbamoiloxi] -1- ( 3-fenilalil ) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Bromuro de 3- (R) -l-alil-3 [2- ( 4 -fluorofenil) etil] - (3-metiltiofen-2-ilmetil) carbamoiloxi] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano,
- 28. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, en la mezcla con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
- 29. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, caracterizado porque es para el tratamiento de un estado patológico o enfermedad susceptible de mejorar por antagonismo de los receptores muscarínicos M3.
- 30. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un estado patológico o enfermedad susceptible de mejorar por antagonismo de receptores muscarínicos M3.
- 31. Uso de conformidad con la reivindicación 30 en donde el estado patológico es una enfermedad o trastorno respiratorio, urológico o gastrointestinal.
- 32. Combinación de productos, caracterizada porque comprende : (i) un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27; y (ii) otro compuesto eficaz en el tratamiento de una enfermedad o trastorno respiratorio, urológico o gastrointestinal para uso simultáneo, por separado o secuencial .
- 33. Combinación de productos de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada porque comprende: (i) un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27; y (ii) un agonista ß2, esteroide, fármaco antialérgico, inhibidor de la fosfodiestearasa IV y/o antagonista del leucotrieno D4 (LTD4) para un uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad respiratoria.
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