DE60120398T2

DE60120398T2 - Imidazopyridin-8-one

Info

Publication number: DE60120398T2
Application number: DE60120398T
Authority: DE
Inventors: Jörg Senn-Bilfinger; Wilm Buhr; Peter Zimmermann
Original assignee: Altana Pharma AG
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 2000-03-29
Filing date: 2001-03-28
Publication date: 2007-06-06
Anticipated expiration: 2021-03-29
Also published as: ATE328883T1; WO2001072748A9; DE60120398D1; EP1286993B1; EP1286993A1; US20030153565A1; AU4422601A; CA2404455A1; AU783550B2; ES2265423T3; JP2003528875A; US6653477B2; WO2001072748A1

Description

Die Erfindung betrifft neue Verbindungen, die in der pharmazeutischen Industrie als Zwischenprodukte für die Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden.
Stand der Technik
In den Internationalen Patentanmeldungen WO98/42707 und WO98/54188 werden tricyclische Imidazopyridin-Abkömmlinge mit ganz bestimmtem Substitutionsmuster offenbart, die sich zur Behandlung von Magen- und Darmerkrankungen eignen sollen.
Beschreibung der Erfindung
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen, die als wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung der im Stand der Technik genannten Verbindungen und weiterer Verbindungen mit ähnlicher Grundstruktur verwendet werden können.
Gegenstand der Erfindung sind somit in einem ersten Aspekt Verbindungen der Formel 1,
worin
R1 Wasserstoff, Methyl, Formyl oder Hydroxymethyl bedeutet und
R2 Wasserstoff, Halogen, Carboxy, -CO-1-4C-Alkoxy, Hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, Fluor-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl oder den Rest -CO-NR3R4 bedeutet,
wobei
R3 Wasserstoff, 1-7C-Alkyl, Hydroxy-1-4C-alkyl oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl bedeutet und
R4 Wasserstoff, 1-7C-Alkyl, Hydroxy-1-4C-alkyl oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl bedeutet, oder wobei
R3 und R4 gemeinsam unter Einschluss des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinorest darstellen,
und ihre Salze.
Halogen im Sinne der Erfindung ist Brom, Chlor und Fluor.
1-4C-Alkyl steht für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt der Butyl-, iso-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- und der Methylrest.
1-4C-Alkoxy steht für Reste, die neben dem Sauerstoffatom einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen enthalten. Beispielsweise seien genannt der Butoxy-, iso-Butoxy-, sec.-Butoxy-, tert.-Butoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- und bevorzugt der Ethoxy- und Methoxyrest.
Hydroxy-1-4C-alkyl steht für vorstehend genannte 1-4C-Alkylreste, die durch eine Hydroxygruppe substituiert sind. Beispielsweise seien der Hydroxymethyl-, der 2-Hydroxyethyl- und der 3-Hydroxypropylrest genannt.
1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl steht für einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste, der durch einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkoxyreste substituiert ist. Beispielsweise seien der Methoxymethyl-, der Methoxyethylrest und der Butoxyethylrest genannt.
1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl steht für einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkylreste, der durch einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkoxyreste substituiert ist. Beispielsweise sei der Methoxyethoxymethylrest genannt.
Fluor-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl steht für einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste, der durch einen Fluor-1-4C-alkoxyrest substituiert ist. Fluor-1-4C-alkoxy steht dabei für einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkoxyreste, der ganz oder überwiegend durch Fluor substituiert ist. Als Beispiele für ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy seien der 1,1,1,3,3,3-Hexafluor-2-propoxy-, der 2-Trifluormethyl-2-propoxy-, der 1,1,1-Trifluor-2-propoxy-, der Perfluor-tert.-butoxy-, der 2,2,3,3,4,4,4-Heptafluor-1-butoxy-, der 4,4,4-Trifluor-1-butoxy-, der 2,2,3,3,3-Pentafluorpropoxy-, der Perfluorethoxy-, der 1,2,2-Trifluorethoxy-, insbesondere der 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy-, der 2,2,2-Trifluorethoxy-, der Trifluormethoxy- und bevorzugt der Difluormethoxyrest genannt.
1-7C-Alkyl steht für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt der Heptyl-, Isoheptyl- (5-Methylhexyl-), Hexyl-, Isohexyl- (4-Methylpentyl-), Neohexyl- (3,3-Dimethylbutyl-), Pentyl-, Isopentyl- (3-Methylbutyl-), Neopentyl- (2,2-Dimethylpropyl-), Butyl-, iso-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- und der Methylrest.
Als Salze kommen für Verbindungen der Formel 1 vor allem alle Säureadditionssalze in Betracht. Besonders erwähnt seien die Salze der üblicherweise verwendeten anorganischen und organischen Säuren. Als solche eignen sich wasserlösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze mit Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Es sigsäure, Zitronensäure, D-Gluconsäure, Benzoesäure, 2(-4-Hydroxybenzoyl)-benzoesäure, Buttersäure, Sulfosalicylsäure, Maleinsäure, Laurinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Embonsäure, Stearinsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder 3-Hydroxy-2-naphtoesäure, wobei die Säuren bei der Salzherstellung – je nachdem, ob es sich um eine ein- oder mehrbasige Säure handelt und je nachdem, welches Salz gewünscht wird – im äquimolaren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt werden.
Dem Fachmann ist bekannt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen als auch ihre Salze, wenn sie zum Beispiel in kristalliner Form isoliert werden, verschiedene Mengen an Lösungsmitteln enthalten können. Die Erfindung umfaßt daher auch alle Solvate und insbesondere alle Hydrate der Verbindungen der Formel 1, sowie alle Solvate und insbesondere alle Hydrate der Salze der Verbindungen der Formel 1.
Hervorzuheben sind Verbindungen der Formel 1,
worin
R1 Methyl bedeutet,
R2 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Hydroxymethyl, Methoxyethoxymethyl, Difluormethoxymethyl oder den Rest -CO-NR3R4 bedeutet,
wobei
R3 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, 2-Hydroxyethyl oder 2-Methoxyethyl bedeutet und
R4 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
und ihre Salze.
Bevorzugte Verbindungen der Formel 1 sind solche,
worin
R1 Methyl bedeutet,
R2 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Hydroxymethyl oder Methoxymethyl bedeutet,
und ihre Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden.
Schema
Im nachfolgenden Schema ist beispielhaft die Herstellung einer Verbindung 1 mit R1 = CH₃ und R2 = -COOC₂H₅ skizziert.
Die Umsetzung zur Verbindung 2 erfolgt auf eine Weise, wie sie dem Fachmann an sich bekannt ist. Die Umsetzung von 2 zu 3 kann auf verschiedene Weise erfolgen, beispielsweise unter Anwendung der Heck-Reaktion (mit Pd(II), Kohlenmonoxid und Ethanol) oder durch Metallierung in 6-Position (mit Lithium oder Magnesium) und anschließende Grignard-Reaktion. Die Metallierung bietet auch die Möglichkeit, andere gewünschte Gruppen R2 in Position 6 einzuführen, beispielsweise Fluor, Chlor oder die Carboxygruppe. Die Debenzylierung/Reduktion der Verbindung 3 erfolgt ebenfalls auf an sich bekannte Weise, beispielsweise unter Verwendung von Wasserstoff/Pd(0). Sofern Verbindungen mit R2 = -CO-NR3R4 gewünscht sind, kann eine entsprechende Derivatisierung in an sich bekannter Weise (Umwandlung eines Esters in ein Amid) auf der Stufe der Verbindung 3 oder nach der Debenzylierung/Reduktion vorgenommen werden.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung ohne sie einzuschränken. Ebenso können weitere Verbindungen der Formel 1, deren Herstellung nicht explizit beschrieben ist, in analoger oder in einer dem Fachmann an sich vertrauten Weise unter Anwendung üblicher Verfahrenstechniken hergestellt werden. Die Abkürzung min steht für Minute(n) und h für Stunde(n).
Beispiele
1. 6,8-Dibrom-2,3-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin
Ein Gemisch aus 31,8 g 2-Amino-3,5-dibrompyridin, 22 g 3-Brom-2-butanon und 350 ml Tetrahydrofuran wird 9 Tage am Rückfluss erhitzt, der gebildete Niederschlag abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Anschließend wird in 1 l Wasser suspendiert und mit 6 molarer wässriger Natronlauge auf pH 8 eingestellt. Der hierbei gebildete Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Es werden 28 g der Titelverbindung vom Schmelzpunkt über 90°C (Sintern) erhalten.
2. 8-Benzyloxy-6-brom-2,3-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin
Zu einer Suspension von 13,5 g Natriumhydrid (60%ige Suspension in Paraffin) in 510 ml Dimethylformamid werden 34,8 ml Benzylalkohol unter Eiskühlung zugetropft und 1 h bis zur Beendigung der Gasentwicklung nachgerührt. Danach werden 51,2 g 6,8-Dibrom-2,3-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin in kleinen Portionen eingetragen und 40 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird auf 1 l Eiswasser gegossen, dreimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung und zweimal mit Wasser gewaschen, im Vakuum bis zur Trockene eingeengt und der Rückstand mit wenig Ethylacetat verrührt. Der hierbei anfallende Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Es werden 43,2 g der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 151-3°C (Ethylacetat) erhalten.
3. 8-Benzyloxy-6-ethoxycarbonyl-2,3-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin
Ein Gemisch aus 4 g 8-Benzyloxy-6-brom-2,3-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin, 0,4 g Palladium(II)acetat, 1,33 g Triphenylphosphin, 10 ml Triethylamin und 50 ml Ethanol wird 16 h in einer Kohlenmonoxid-Atmosphäre in einem Autoklaven (5 bar) erhitzt, die flüchtigen Teile im Vakuum abgezogen und an Kieselgel (Eluent: Ethylacetat) chromatographiert. Es werden 2,4 g der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 140–1°C (Diethylether) erhalten.
4. 6-Ethoxycarbonyl-2,3-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2-a]pyridin-8-on
3 g 8-Benzyloxy-6-ethoxycarbonyl-2,3-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin, suspendiert in 50 ml Ethanol, werden mit 0,5 g 10%iger Palladium Aktivkohle versetzt und bei 75°C Ölbadtemperatur unter 50 bar Wasserstoffdruck 20 Stunden hydriert. Nach Abkühlen wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat auf 1/5 des Volumens im Vakuum eingeengt und der hierbei gebildete farblose Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat des Niederschlags wird zur Trockene eingeengt und an Kieselgel (Eluent: Methylenchlorid/Methanol 100/3) chromatographiert. Es werden 0,32 g 6-Ethoxycarbonyl-8-hydroxy-2,3-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2-a]pyridin erhalten. Für die Überführung in die Titelverbindung wird in Chloroform aufgelöst, mit 1,6 g Mangandioxid versetzt und bei Raumtemperatur 20 h gerührt. Danach wird abfiltriert, das Filtrat im Vakuum bis zur Trockene eingeengt und der erhaltene Rückstand an Kieselgel (Eluent: Methylenchlorid/Methanol 13/1) gereinigt. Es werden 0,2 g der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 138–40°C (Diethylether) erhalten.
5. 8-Benzyloxy-6-hydroxymethyl-2,3-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin
Eine Lösung von 1,2 g 8-Benzyloxy-6-ethoxycarbonyl-2,3-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin in 20 ml Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur in kleinen Portionen mit 0,2 g Lithium-aluminiumhydrid versetzt, eine Stunde nachgerührt und nacheinander mit 0,2 ml Wasser, 0,2 ml 6 molarer Natronlauge und 0,6 ml Wasser versetzt. Anschließend wird zweimal mit Methylenchlorid (je 50 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen im Vakuum bis zur Trockene eingeengt und der Rückstand an Kieselgel (Eluent: Methylenchlorid/Methanol 13/1) gereinigt. Es werden 0,4 g der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 213–5°C (Aceton) erhalten.
6. 6-Hydroxymethyl-2,3-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2-a]pyridin-8-on
Analog dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren erhält man die Titelverbindung ausgehend von 8-Benzyloxy-6-hydroxymethyl-2,3-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin durch Debenzylierung/Hydrierung mit Palladium/Aktivkohle.
7. 2,3-Dimethyl-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]pyridin-8-on

a) 500 g (2,35 mol) 8-Amino-2,3-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin (siehe EP-A-299470) und 150 g Palladium auf Aktivkohle (10% Pd), suspendiert in 5,0 l 6 N Salzsäure, werden unter 10 bar Wasserstoffdruck bei 50°C für 24 h gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert und die Reaktionsmischung wird im Vakuum auf 2,0 l eingeengt. Die erhaltene Lösung wird mit Dichlormethan extrahiert. Die wässrige Phase wird mit konzentrierter Ammoniaklösung auf pH 4,8–5,0 eingestellt und erneut mit Dichlormethan extrahiert. Diese Vorgehensweise wird zehnmal wiederholt. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird aus Isopropanol kristallisiert. Man erhält 334,1 g der Titelverbindung in Form hellbrauner Kristalle vom Schmelzpunkt 178,5°C (Isopropanol).

Alternativ kann die Titelverbindung wie folgt hergestellt werden:

b) Eine Mischung aus 252 g 8-Benzyloxy-2,3-dimethyl-imdazo[1,2-a]pyridin, 84 g Natriumhydrogencarbonat, 27 g Palladium/Kohle-Katalysator (10%ig) in 500 ml Methanol wird anfänglich bei 40°C mit Wasserstoff (5 bar) in einem Autoklaven hydriert (20 h). Anschließend wird die Temperatur auf 20° und der Wasserstoffdruck auf 2 bar reduziert und bis zur Beendigung der langsamen Wasserstoffaufnahme weiter hydriert (ca. 10 h, DC-Kontrolle). Danach wird vom Katalysator abfiltriert, der Filterkuchen mit 200 ml Methanol gewaschen, das Filtrat im Vakuum bis zur Trockene eingeengt, mit 200 ml Chloroform verrührt und von Unlöslichem abfiltriert. Der Filterkuchen wird mit 150 ml Chloroform gut gewaschen und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingeengt. Man erhält 142 g der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 178–9°C (2-Propanol).

8. 2-Methyl-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]pyridin-8-on
Analog dem in Beispiel 7a beschriebenen Verfahren und ausgehend von der in der EP-A-299470 beschriebenen Verbindung 8-Amino-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin, erhält man die Titelverbindung als hellbraunen Feststoff vom Schmelzpunkt 147–9°C (Dichlormethan).
9. 3-Formyl-2-methyl-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]pyridin-8-on
Analog dem in Beispiel 7a beschriebenen Verfahren erhält man die Titelverbindung ausgehend von der in der EP-A-299470 beschriebenen Verbindung 8-Amino-3-formyl-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin.
10. 6-Chlor-2-methyl-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]pyridin-8-on
Analog dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren erhält man die Titelverbindung ausgehend von 8-Benzyloxy-6-chlor-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin (EP-A-299470) durch Debenzylierung/Hydrierung mit Palladium/Aktivkohle.
11. 6-Chlor-3-formyl-2-methyl-6,7-dihydro-5H-imidazo(1,2-a]pyridin-8-on
Analog dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren erhält man die Titelverbindung ausgehend von 8-Benzyloxy-6-chlor-3-formyl-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin (EP-A-299470) durch Debenzylierung/Hydrierung mit Palladium/Aktivkohle.
12. 6-Methoxymethyl-2,3-dimethyl-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]pyridin-8-on
Analog dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren erhält man die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 103–104°C ausgehend von 8-Benzyloxy-6-methoxymethyl-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin durch Debenzylierung/Hydrierung mit Palladium/Aktivkohle.

Claims

Eine Verbindung der Formel 1,
worin R1 Wasserstoff, Methyl, Formyl oder Hydroxymethyl bedeutet und R2 Wasserstoff, Halogen, Carboxy, -CO-1-4C-Alkoxy, Hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, Fluor-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl oder den Rest -CO-NR3R4 bedeutet, wobei R3 Wasserstoff, 1-7C-Alkyl, Hydroxy-1-4C-alkyl oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl bedeutet und R4 Wasserstoff, 1-7C-Alkyl, Hydroxy-1-4C-alkyl oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl bedeutet, oder wobei R3 und R4 gemeinsam unter Einschluss des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinorest darstellen, oder ihre Salze.
Eine Verbindung der Formel 1 nach Anspruch 1, worin R1 Wasserstoff, Methyl oder Formyl bedeutet und R2 Wasserstoff, Halogen, Carboxy, -CO-1-4C-Alkoxy, Hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl oder Fluor-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl bedeutet, oder ihre Salze.
Eine Verbindung der Formel 1 nach Anspruch 1, worin R1 Methyl bedeutet und R2 Wasserstoff, Halogen oder -CO-1-4C-Alkoxy bedeutet, oder ihre Salze.
Eine Verbindung der Formel 1 nach Anspruch 1, worin R1 Methyl bedeutet, R2 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Hydroxymethyl, Methoxyethoxymethyl, Difluormethoxymethyl oder den Rest -CO-NR3R4 bedeutet, wobei R3 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, 2-Hydroxyethyl oder 2-Methoxyethyl bedeutet und R4 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet, oder ihre Salze.
Eine Verbindung der Formel 1 nach Anspruch 1, worin R1 Methyl bedeutet, R2 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Hydroxymethyl oder Methoxymethyl bedeutet, oder ihre Salze.