DE60115466T2 - Wirkstoffvorläufer von imidazopyridin-derivaten - Google Patents
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Description
- Anwendungsgebiet der Erfindung
- Die Erfindung betrifft neue Verbindungen, die in der pharmazeutischen Industrie als Wirkstoffe für die Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden.
- Bekannter technischer Hintergrund
- Im U.S. Patent 4,468,400 werden tricyclische Imidazo[1,2-a]pyridine mit verschiedenen, an den Imidazopyridin-Grundkörper ankondensierten Ringsystemen beschrieben, die sich zur Behandlung peptischer Ulcuserkrankungen eignen sollen. – Die Internationale Patentanmeldung WO 95/27714 offenbart gewisse substituierte, tricyclische Imidazo[1,2-a]pyridine von welchen gesagt wird, dass sie die Sekretion von Magensäure reversibel inhibieren und dass sie bei der Verhütung und Behandlung von entzündlichen Magen-Darmerkrankungen verwendbar sind. Die Internationale Patentanmeldung WO 98/42707 offenbart Tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphtyridine welche sich zur Verhütung und Behandlung von Magen-Darmerkrankungen eignen sollen.
- WO 98/54188 beschreibt kondensierte Dihydropyrane, von welchen gesagt wird, dass sie zur Behandlung von Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren geeignet sind. In der deutschen Offenlegungsschrift 4308095 werden bestimmte Prodrugderivate von pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen mit Hydroxylgruppen offenbart.
- Beschreibung der Erfindung
- Gegenstand der Offenbarung sind Verbindungen der Formel 1worin
R1 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder Hydroxy-1-4C-alkyl bedeutet,
R2 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, Hydroxy-1-4C-alkyl, Halogen, 2-4C-Alkenyl oder 2-4C-Alkinyl bedeutet,
R3 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, 1-4C-Alkyl, 2-4C-Alkenyl, 2-4C-Alkinyl, Carboxy, -CO-1-4C-Alkoxy, Hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl, Fluor-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl oder den Rest -CO-NR3aR3b bedeutet,
einer der Substituenten R4a und R4b Wasserstoff und der andere Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyloxy oder den Rest R4' bedeutet, oder worin R4a und R4b gemeinsam für O (Sauerstoff) stehen,
wobei R4' für einen Rest steht, aus dem unter physiologischen Bedingungen eine Hydroxygruppe gebildet wird,
einer der Substituenten R5a und R5b Wasserstoff und der andere Wasserstoff, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyloxy oder den Rest R5' bedeutet, oder worin R5a und R5b gemeinsam für O (Sauerstoff) stehen,
wobei R5' für einen Rest steht, aus dem unter physiologischen Bedingungen eine Hydroxygruppe gebildet wird,
wobei einer der Substituenten R4a und R4b die Bedeutung R4' und/oder einer der Substituenten R5a und R5b die Bedeutung R5' haben muß,
R6 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonylamino, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxycarbonylamino oder Trifluormethyl bedeutet,
R7 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy bedeutet und
X O (Sauerstoff) oder NH bedeutet,
wobei
R3a Wasserstoff, 1-7C-Alkyl, Hydroxy-1-4C-alkyl oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl bedeutet und
R3b Wasserstoff, 1-7C-Alkyl, Hydroxy-1-4C-alkyl oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl bedeutet,
oder wobei
R3a und R3b gemeinsam unter Einschluss des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinorest darstellen,
und ihre Salze. - Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in den Ansprüchen definiert.
- 1-4C-Alkyl steht für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt der Butyl-, iso-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- und der Methylrest.
- Hydroxy-1-4C-alkyl steht für vorstehend genannte 1-4C-Alkylreste, die durch eine Hydroxygruppe substituiert sind. Beispielsweise seien der Hydroxymethyl-, der 2-Hydroxyethyl- und der 3-Hydroxypropylrest genannt.
- Halogen im Sinne der Erfindung ist Brom, Chlor und Fluor.
- 2-4C-Alkenyl steht für geradkettige oder verzweigte Alkenylreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien der 2-Butenyl-, 3-Butenyl-, 1-Propenyl- und der 2-Propenylrest (Allylrest) genannt.
- 2-4C-Alkinyl steht für geradkettige oder verzweigte Alkinylreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien der 2-Butinyl-, 3-Butinyl und bevorzugt der 2-Propinylrest (Propargylrest) genannt.
- 1-4C-Alkoxy steht für Reste, die neben dem Sauerstoffatom einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen enthalten. Beispielsweise seien genannt der Butoxy-, iso-But-oxy-, sec.-Butoxy-, tert.-Butoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- und bevorzugt der Ethoxy- und Methoxyrest.
- 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl steht für einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste, der durch einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkoxyreste substituiert ist. Beispielsweise seien der Methoxymethyl-, der Methoxyethylrest und der Butoxyethylrest genannt.
- Fluor-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl steht für einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste, der durch einen Fluor-1-4C-alkoxyrest substituiert ist. Fluor-1-4C-alkoxy steht dabei für einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkoxyreste, der ganz oder teilweise durch Fluor substituiert ist. Als Beispiele für ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy seien der 1,1,1,3,3,3-Hexafluor-2-propoxy-, der 2-Trifluormethyl-2-propoxy-, der 1,1,1-Trifluor-2-propoxy-, der Perfluor-tert.-butoxy-, der 2,2,3,3,4,4,4-Heptafluor-1-butoxy-, der 4,4,4-Trifluor-1-butoxy-, der 2,2,3,3,3-Pentafluorpropoxy-, der Perfluorethoxy-, der 1,2,2-Trifluorethoxy-, insbesondere der 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy-, der 2,2,2-Trifluorethoxy-, der Trifluormethoxy- und bevorzugt der Difluormethoxyrest genannt.
- 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy steht für einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkoxyreste, der durch einen weiteren 1-4C-Alkoxyrest substituiert ist. Beispielsweise genannt seien die Reste 2-(Methoxy)ethoxy (CH3-O-CH2-CH2-O-) und 2-(Ethoxy)ethoxy (CH3-CH2-O-CH2-CH2-O-).
- 1-4C-Alkylcarbonyl steht für einen Rest, der neben der Carbonylgruppe einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste enthält. Beispielsweise sei der Acetylrest genannt.
- 1-4C-Alkylcarbonyloxy steht für eine 1-4C-Alkylcarbonylgruppe, die an ein Sauerstoffatom gebunden ist. Beispielsweise sei der Acetoxyrest (CH3CO-O-) genannt.
- Unter einem Rest, aus dem unter physiologischen Bedingungen eine Hydroxygruppe gebildet wird, wird ein Rest -OR' verstanden, aus dem im menschlichen oder tierischen Organismus unter Bildung des Restes -OH und der nicht-toxischen Verbindung R'OH die Gruppe R' hydrolytisch abgespalten wird. Der Rest R' kann somit auch als Hydroxy-Schutzgruppe oder als "prodrug"-Rest bezeichnet werden. Solche Hydroxy-Schutzgruppen bzw. "prodrug"-Reste sind unter anderem bekannt aus den Patentanmeldungen und Patenten DE 4308095, WO 95/14016, EP 694547, WO 95/11884, WO 94/05282 und US 5,432,183. Beispielsweise können genannt werden Reste R' mit der allgemeinen Struktur -C(O)R, -C(O)NRaRb, -P(O)ORaORb oder -S(O)2OR, wobei R, Ra und Rb für beliebige organische Reste oder gegebenenfalls Wasserstoff stehen. In einer Ausgestaltung der Offenbarung verfügen R4' und R5' über eine gemeinsame Hydroxy-Schutzgruppe R', die dann beispielsweise eine der Strukturen -CRaRb-, -CRa(ORb)-, -C(ORa)(ORb)- oder -P(O)OR- haben kann.
- 1-4C-Alkoxycarbonyl steht für eine Carbonylgruppe, an die einer der vorstehend genannten 1-4C-Alkoxyreste gebunden ist. Beispielsweise seien der Methoxycarbonyl- (CH3O-C(O)-) und der Ethoxycarbonylrest (CH3CH2O-C(O)-) genannt.
- 1-4C-Alkoxycarbonylamino steht für einen Aminorest, der durch einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkoxycarbonylreste substituiert ist. Beispielsweise seien der Ethoxycarbonylamino- und der Methoxycarbonylaminorest genannt.
- 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxycarbonyl steht für eine Carbonylgruppe, an die einer der vorstehend genannten 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxyreste gebunden ist. Beispielsweise seien der 2-(Methoxy)ethoxycarbonyl- (CH3-O-CH2CH2-O-CO-) und der 2-(Ethoxy)ethoxycarbonylrest (CH3CH2-O-CH2CH2-O-CO-) genannt.
- 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxycarbonylamino steht für einen Aminorest, der durch einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxycarbonylreste substituiert ist. Beispielsweise seien der 2-(Methoxy)ethoxycarbonylamino- und der 2-(Ethoxy)ethoxycarbonylaminorest genannt.
- 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl steht für einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste, der durch einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkoxyreste substituiert ist. Beispielsweise seien der Methoxymethyl-, der Methoxyethylrest und der Butoxyethylrest genannt.
- Als beispielhafte hervorzuhebende Reste R' sind im Rahmen der Erfindung zu nennen die Gruppen
-C(O)-NR8R9,
-C(O)-Alk-NR8R9,
-C(O)-Alk-C(O)-NR8R9,
-P(O)(OH)2,
-S(O)2NR8R9,
-C(O)-R8,
-C(O)-C6H3R10R11,
-C(O)-OR8,
-C(O)-Alk-C(O)-R8,
-C(O)-Alk-C(O)-OR8,
-C(O)-C(O)-R8,
-C(O)-C(O)-OR8 und
-CH2-OR8,
wobei
Alk 1-7C-Alkylen bedeutet,
R8 Wasserstoff, 1-10C-Alkyl oder durch Halogen, Carboxy, Hydroxy, Sulfo (-SO3H), Sulfamoyl (-SO2NH2), Carbamoyl (-CONH2), 1-4C-Alkoxy oder 1-4C-Alkoxycarbonyl substituiertes 1-4C-Alkyl bedeutet,
R9 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
R10 Wasserstoff, Halogen, Nitro, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 1-4C-Alkoxycarbonylamino, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxycarbonylamino oder Trifluormethyl bedeutet und
R11 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy bedeutet. - 1-7C-Alkylen steht für geradkettige oder verzweigte 1-7C-Alkylenreste, beispielsweise den Methylen- (-CH2-), Ethylen- (-CH2CH2-), Trimethylen- (-CH2CH2CH2-), Tetramethylen- (-CH2CH2CH2CH2-), 1,2-Dimethylethylen- [-CH(CH3)-CH(CH3)-], 1,1-Dimethylethylen- [-C(CH3)2-CH2-], 2,2-Dimethylethylen- [-CH2-C(CH3)2-], Isopropyliden- [-C(CH3)2-], 1-Methylethylen- [-CH(CH3)-CH2-], Pentamethylen- (-CH2CH2CH2CH2CH2-), Hexamethylen- (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-) und den Heptamethylenrest (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-).
- 1-10C-Alkyl steht im Sinne der vorliegenden Erfindung für geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkylreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt der Menthyl-, Neomenthyl-, Isomenthyl-, Neoisomenthyl-, Octyl-, Isooctyl-(6-Methylheptyl-), Heptyl-, Isoheptyl-(5-Methylhexyl-), Hexyl-, Isohexyl-(4-Methylpentyl-), Neohexyl-(3,3-Dimethylbutyl-), Pentyl-, Isopentyl-(3-Methylbutyl-), Neopentyl-(2,2-Dimethylpropyl-), Butyl-, iso-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- und der Methylrest.
- Als beispielhafte besonders hervorzuhebende Reste R' sind in diesem Zusammenhang zu nennen die Gruppen -C(O)-N(CH3)2, -C(O)-N(C2H5)2, -C(O)-NHC2H5, -C(O)-CH2CH2NH2, -C(O)-(CH2)3NH2, -C(O)-C(CH3)2NH2, -C(O)-CH2N(CH3)2, -C(O)-CH(NH2)-CH(CH3)2, -C(O)-CH(NH2)CH(CH3)C2H5, -C(O)-(CH2)6C(O)N(CH3)CH2CH2SO3H, -P(O)(OH)2, -S(O)2NH2, -C(O)-H, -C(O)-C(CH3)3, -C(O)-CH2CH2COOH, -C(O)-CH3, -C(O)-C2H5, -C(O)-C6H5, -C(O)-C6H4-4-NO2, -C(O)-C6H4-3-NO2, -C(O)-C6H4-4-OCH3, -C(O)-C6H4-4-C(O)-OCH3, -C(O)-OCH3, -C(O)-O-Menthyl, -C(O)-CH2-C(O)-OCH3, -C(O)-CH2CH2-C(O)-OCH3, -C(O)-C(O)-OCH3, -C(O)-C(O)-OC2H5 und -CH2OCH(CH3)2, oder (wenn R4' und R5' über eine gemeinsame Hydroxy-Schutzgruppe verfügen) die Gruppen -C(CH3)2-, -P(O)(OH)- und -CH[C(CH3)3]-.
- Als Salze kommen für Verbindungen der Formel I – je nach Substitution – vor allem alle Säureadditionssalze in Betracht. Besonders erwähnt seien die pharmakologisch verträglichen Salze der in der Galenik üblicherweise verwendeten anorganischen und organischen Säuren. Als solche eignen sich wasserlösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze mit Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, D-Gluconsäure, Benzoesäure, 2-(4-Hydroxybenzoyl)-benzoesäure, Buttersäure, Sulfosalicylsäure, Maleinsäure, Laurinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxasäure, Weinsäure, Embonsäure, Stearinsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder 3-Hydroxy-2-naphthoesäure, wobei die Säuren bei der Salzherstellung – je nachdem, ob es sich um eine ein- oder mehrbasige Säure handelt und je nachdem, welches Salz gewünscht wird – im äquimolaren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt werden.
- Pharmakologisch unverträgliche Salze, die beispielsweise bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen im industriellen Maßstab als Verfahrensprodukte zunächst anfallen können, werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren in pharmakologisch verträgliche Salze übergeführt.
- Dem Fachmann ist bekannt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen als auch ihre Salze, wenn sie zum Beispiel in kristalliner Form isoliert werden, verschiedene Mengen an Lösungsmitteln enthalten können. Die Erfindung umfasst daher auch alle Solvate und insbesondere alle Hydrate der Verbindungen der Formel I, sowie alle Solvate und insbesondere alle Hydrate der Salze der Verbindungen der Formel I.
- Die Verbindungen der Formel I besitzen mindestens zwei Chiralitätszentren. Gegenstand der Erfindung sind alle denkbaren Stereoisomeren in jedem beliebigen Mischungsverhältnis zueinander, einschließlich der reinen Enantiomeren, die bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind.
- Eine Ausgestaltung (Ausgestaltung a) der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin R3 Wasserstoff bedeutet.
- Eine weitere Ausgestaltung (Ausgestaltung b) der Erfindung sind Verbindungen der Formel 1, worin R3 Halogen bedeutet.
- Eine weitere Ausgestaltung (Ausgestaltung c) der Erfindung sind Verbindungen der Formel 1, worin R3 Carboxy, -CO-1-4C-Alkoxy, Hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl, Fluor-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl oder den Rest -CO-NR3aR3b bedeutet.
- Ein beispielhafter bevorzugter Rest R1 ist der Methylrest.
- Beispielhafte bevorzugte Reste R2 sind der Hydroxymethyl- und insbesondere der Methylrest.
- R3 ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung bevorzugt Wasserstoff, Halogen, Carboxy, -CO-1-4C-Alkoxy, Hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl, Fluor-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl oder der Rest -CO-NR3aR3b.
- Besonders erwähnenswert im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel 1, worin
R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl oder Hydroxy-1-4C-alkyl bedeutet,
R3 Wasserstoff, Halogen, Carboxy -CO-1-4C-Alkoxy, Hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl, Fluor-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl oder den Rest -CO-NR3aR3b bedeutet,
einer der Substituenten R4a und R4b Wasserstoff und der andere Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy oder den Rest -OR' bedeutet, oder worin R4a und R4b gemeinsam für O (Sauerstoff) stehen,
einer der Substituenten R5a und R5b Wasserstoff und der andere Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy oder den Rest -OR' bedeutet, oder worin R5a und R5b gemeinsam für O (Sauerstoff) stehen,
wobei einer der Substituenten R4a und R4b die Bedeutung -OR' und/oder einer der Substituenten R5a und R5b die Bedeutung -OR' haben muß,
R6 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonylamino, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxycarbonylamino oder Trifluormethyl bedeutet,
R7 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy bedeutet und
X O (Sauerstoff) oder NH bedeutet,
wobei
R3a Wasserstoff, 1-7C-Alkyl, Hydroxy-1-4C-alkyl oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl bedeutet und
R3b Wasserstoff, 1-7C-Alkyl, Hydroxy-1-4C-alkyl oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl bedeutet,
oder wobei
R3a und R3b gemeinsam unter Einschluss des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinorest darstellen,
und wobei
R' ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
-C(O)-NR8R9,
-C(O)-Alk-NR8R9,
-C(O)-Alk-C(O)-NR8R9,
-P(O)(OH)2,
-S(O)2NR8R9,
-C(O)-R8,
-C(O)-C6H3R10R11,
-C(O)-OR8,
-C(O)-Alk-C(O)-R8,
-C(O)-Alk-C(O)-OR8,
-C(O)-C(O)-R8,
-C(O)-C(O)-OR8 und
-CH2-OR8,
wobei
Alk 1-7C-Alkylen bedeutet,
R8 Wasserstoff, 1-10C-Alkyl oder durch Halogen, Carboxy, Hydroxy, Sulfo (-SO3H), Sulfamoyl (-SO2NH2), Carbamoyl (-CONH2), 1-4C-Alkoxy oder 1-4C-Alkoxycarbonyl substituiertes 1-4C-Alkyl bedeutet,
R9 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
R10 Wasserstoff, Halogen, Nitro, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 1-4C-Alkoxycarbonylamino, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxycarbonylamino oder Trifluormethyl bedeutet und
R11 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy bedeutet,
und die Salze der Verbindungen. - Hervorzuhebende Verbindungen der Erfindung sind solche der Formel 1*,worin
R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
R3 Wasserstoff, Chlor, Fluor, Hydroxymethyl, Difluormethoxymethyl oder den Rest -CO-NR3aR3b bedeutet,
einer der Substituenten R4a und R4b Wasserstoff und der andere Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy oder den Rest -OR' bedeutet, oder worin R4a und R4b gemeinsam für O (Sauerstoff) stehen,
einer der Substituenten R5a und R5b Wasserstoff und der andere Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy oder den Rest -OR' bedeutet, oder worin R5a und R5b gemeinsam für O (Sauerstoff) stehen,
wobei einer der Substituenten R4a und R4b die Bedeutung -OR' und/oder einer der Substituenten R5a und R5b die Bedeutung -OR' haben muß,
R6 Wasserstoff bedeutet,
R7 Wasserstoff bedeutet und
X O (Sauerstoff) oder NH bedeutet,
wobei
R3a Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, Hydroxy-1-4C-alkyl oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl bedeutet und
R3b Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, Hydroxy-1-4C-alkyl oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl bedeutet,
und wobei
R' ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
-C(O)-NR8R9,
-C(O)-Alk-NR8R9,
-C(O)-Alk-C(O)-NR8R9,
-P(O)(OH)2,
-S(O)2NR8R9,
-C(O)-R8,
-C(O)-C6H3R10R11,
-C(O)-OR8,
-C(O)-Alk-C(O)-OR8,
-C(O)-C(O)-OR8 und
-CH2-OR8,
wobei
Alk 1-7C-Alkylen bedeutet,
R8 Wasserstoff, 1-10C-Alkyl oder durch Carboxy oder Sulfo (-SO3H) substituiertes 1-4C-Alkyl bedeutet,
R9 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
R10 Wasserstoff, Halogen, Nitro, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 1-4C-Alkoxycarbonylamino, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxycarbonylamino oder Trifluormethyl bedeutet und
R11 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy bedeutet,
und die Salze der Verbindungen. - Besonders hervorzuhebende Verbindungen der Erfindung sind solche der Formel 1*,
worin
R1 Methyl bedeutet,
R2 Methyl bedeutet,
R3 Wasserstoff, Chlor, Fluor, Hydroxymethyl, Difluormethoxymethyl oder den Rest -CO-NR3aR3b bedeutet,
einer der Substituenten R4a und R4b Wasserstoff und der andere 1-4C-Alkoxy oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy bedeutet,
einer der Substituenten R5a und R5b Wasserstoff und der andere den Rest -OR' bedeutet,
R6 Wasserstoff bedeutet,
R7 Wasserstoff bedeutet und
X O (Sauerstoff) oder NH bedeutet,
wobei
R3a Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, 2-Hydroxyethyl oder 2-Methoxyethyl bedeutet und
R3b Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
und wobei
R' ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
-C(O)-NR8R9,
-C(O)-Alk-NR8R9,
-C(O)-Alk-C(O)-NR8R9,
-P(O)(OH)2,
-S(O)2NR8R9,
-C(O)-R8,
-C(O)-C6H3R10R11,
-C(O)-OR8,
-C(O)-Alk-C(O)-OR8,
-C(O)-C(O)-OR8 und
-CH2-OR8,
wobei
Alk 1-7C-Alkylen bedeutet,
R8 Wasserstoff, 1-10C-Alkyl oder durch Carboxy oder Sulfo (-SO3H) substituiertes 1-4C-Alkyl bedeutet,
R9 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
R10 Wasserstoff, Halogen, Nitro, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl oder Trifluormethyl bedeutet und
R11 Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
und die Salze der Verbindungen. - Beispielhafte besonders hervorzuhebende Verbindungen der Formel 1* sind solche, in denen R' die Bedeutung -C(O)-N(CH3)2, -C(O)-N(C2H5)2, -C(O)-NHC2H5, -C(O)-CH2CH2NH2, -C(O)-(CH2)3NH2, -C(O)-C(CH3)2NH2, -C(O)-CH2N(CH3)2, -C(O)-CH(NH2)-CH(CH3)2, -C(O)-CH(NH2)CH(CH3)C2H5, -C(O)-(CH2)6C(O)N(CH3)CH2CH2SO3H, -P(O)(OH)2, -S(O)2NH2, -C(O)-H, -C(O)-C(CH3)3, -C(O)-CH2CH2COOH, -C(O)-CH3, -C(O)-C2H5, -C(O)-C6H5, -C(O)-C6H4-4-NO2, -C(O)-C6H4-3-NO2, -C(O)-C6H4-4-OCH3, -C(O)-C6H4-4-C(O)-OCH3, -C(O)-OCH3, -C(O)-O-Menthyl, -C(O)-CH2-C(O)-OCH3, -C(O)-CH2CH2-C(O)-OCH3, -C(O)-C(O)-OCH3, -C(O)-C(O)-OC2H5 oder -CH2OCH(CH3)2 hat.
- Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind solche der Formel 1*,
worin
R1 Methyl bedeutet,
R2 Methyl bedeutet,
R3 Wasserstoff, Chlor, Fluor, Hydroxymethyl, Difluormethoxymethyl oder den Rest -CO-NR3aR3b bedeutet,
einer der Substituenten R4a und R4b Wasserstoff und der andere 1-4C-Alkoxy oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy bedeutet,
R5a den Rest -OR' bedeutet,
R5b Wasserstoff bedeutet,
R6 Wasserstoff bedeutet,
R7 Wasserstoff bedeutet und
X O (Sauerstoff) oder NH bedeutet,
wobei
R3a Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, 2-Hydroxyethyl oder 2-Methoxyethyl bedeutet und
R3b Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
und wobei
R' ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
-C(O)-NR8R9,
-C(O)-Alk-NR8R9,
-C(O)-R8,
-C(O)-C6H3R10R11,
-C(O)-OR8,
-C(O)-Alk-C(O)-OR8 und
-C(O)-C(O)-OR8,
wobei
Alk 1-4C-Alkylen bedeutet,
R8 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder Menthyl bedeutet,
R9 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
R10 Wasserstoff, Halogen, Nitro, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl oder Trifluormethyl bedeutet und
R11 Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
und die Salze der Verbindungen. - In den nachfolgend aufgeführten Verbindungen wurde den beiden Positionen 8 und 9 in den bevorzugten Verbindungen der Formel 1*, in welchen R5a ein Radikal -OR' und R5b Wasserstoff bedeutet, die absolute Konfiguration „R" zugewiesen.
- Bevorzugte Verbindungen der Ausgestaltung a der Erfindung sind solche der Formel 1*, worin R3 Wasserstoff bedeutet.
- Bevorzugte Verbindungen der Ausgestaltung b der Erfindung sind solche der Formel 1*, worin R3 Chlor oder Fluor bedeutet.
- Bevorzugte Verbindungen der Ausgestaltung c der Erfindung sind solche der Formel 1*, worin R3 Hydroxymethyl, Difluormethoxymethyl oder den Rest -CO-NR3aR3b bedeutet.
- Folgende beispielhafte bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen seien anhand der allgemeinen Formel 1*, worin R1 Methyl, R2 Methyl, R5b Wasserstoff, R6 Wasserstoff und R7 Wasserstoff bedeutet, durch die Substituentenbedeutungen für R3, R4a, R4b, R5a und X in der folgenden Tabelle 1 (Tab. 1) konkret genannt (Ph steht für Phenyl): Tab. 1und die Salze dieser Verbindungen.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können so, wie in den nachfolgenden Beispielen exemplarisch beschrieben, oder unter Anwendung analoger Verfahrensschritte ausgehend von entsprechenden Ausgangsverbindungen hergestellt werden (siehe z.B. WO 98/42707, WO 98/54188, EP-A-299470 bzw. Kaminski et al., J. Med. Chem. 1985, 28, 876–892 und Angew. Chem. 1996, 108, 589–591). Die Ausgangsverbindungen sind bekannt oder sie können in analoger Weise wie die bekannten Verbindungen hergestellt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise gemäß den folgenden Reaktionsschemata hergestellt werden.
- Schema 1
- Im nachfolgenden Schema ist beispielhaft die Herstellung von Verbindungen der Formel 1 mit R1 = CH3, R2 = CH3, R4a bzw. R4b und R5a bzw. R5b = Hydroxy und X = O (Sauerstoff) skizziert:
-
- Im obigen Schema 1 ist beispielhaft die enantioselektive Synthese eines 7,8-Diols (R4a bzw. R4b und R5a bzw. R5b sind jeweils Hydroxy) dargestellt, der anschließend gewünschtenfalls noch in geeigneter Weise verethert werden kann.
- Die Gruppe Y in der obigen Verbindung 3 ist eine geeignete Abgangsgruppe, beispielsweise ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor. Die Acylierung wird in für den Fachmann gewohnter Weise durchgeführt, vorzugsweise unter Verwendung von Bis-(trimethylsilyl)-natrium- oder -kaliumamid wenn die Abgangsgruppe ein Chloratom ist.
- Die sich an die Acylierung anschließende Oxidation wird ebenfalls unter an sich üblichen Bedingungen unter Verwendung von Chloranil, Luftsauerstoff oder Mangandioxid als Oxidationsmittel durchgeführt. Für die anschließende Schutzgruppenabspaltung und Cyclisierung sind bezüglich der zu verwendenden Hilfssäure bestimmte Bedingungen zu erfüllen. Vorteilhafter Weise wird erfindungsgemäß Ameisensäure als Hilfssäure eingesetzt.
- Die Reduktion zum Diol wird ebenfalls unter Standardbedingungen durchgeführt (siehe z.B. WO98/54188), wobei beispielsweise Natriumborhydrid als Reduktionsmittel eingesetzt wird, bei dessen Verwendung der angegebene 7,8-trans-Diol in über 90% Diastereomerenreinheit erhalten werden kann. Die sich gewünschtenfalls anschließende Veretherung, die ebenfalls in an sich gewohnter Weise durchgeführt wird, führt zu den Verbindungen der Formel 1*, in denen R4a und R5b Wasserstoff bedeuten.
- Zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1, in denen R5a und R5b Wasserstoff bedeuten, ist anstelle von Verbindung 3 von (an der Hydroxygruppe entsprechend geschützten) 3-Hydroxy-3-phenylpropionsäurederivaten auszugehen, in denen Y (analog zum obigen Schema) eine geeignete Abgangsgruppe bedeutet.
- Schema 2
- Im nachfolgenden Schema ist beispielhaft die Herstellung von Verbindungen der Formel 1 mit R1 = CH3, R2 = CH3, R4a bzw. R4b = Hydroxy und X = NH ausgehend von Verbindungen der Formel 2 (siehe Schema 1) skizziert:
-
- Das vorstehende Schema 2 steht ebenfalls beispielhaft für eine enantioselektive Synthese. Y steht wiederum für eine geeignete Abgangsgruppe, beispielsweise für eine Methoxygruppe. Die Gruppe G ist – je nachdem, ob eine Verbindung mit R5a und R5b = Wasserstoff oder ob eine Verbindung mit R5a oder R5b = Hydroxy gewünscht wird – entweder Wasserstoff oder eine (beispielsweise durch einen geeigneten Silylrest geschützte) Hydroxygruppe.
- Die sich an die Cyclisierung anschließende Reduktion der Ketogruppe mit Natriumborhydrid führt – für den Fall, dass G eine Hydroxygruppe bedeutet – in über 90% Diastereomerenreinheit zu dem 7,8-trans-Diol. Die sich gewünschtenfalls anschließende Veretherung, die nach bekannten Verfahren durchgeführt wird, führt zu den Endprodukten der Formel 1*, in denen R4a und R5b Wasserstoff bedeuten. Die entspre chende 7,8-cis-Verbindung wird aus der Mutterlauge, die nach dem Abtrennen der 7,8-trans-Verbindung zurückbleibt, durch chromatographische Reinigung erhalten.
- Die Einführung des "prodrug"-Restes R' anschließend an die gemäß Schema 1 oder 2 durchgeführte Synthese erfolgt im Sinne einer Acylierungsreaktion ausgehend von Verbindungen der Formel 1, in denen mindestens einer der Reste R4a, R4b, R5a und R5b eine Hydroxygruppe darstellt, durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel R'-Z, in denen Z eine geeignete Abgangsgruppe, beispielsweise ein Halogenatom darstellt. Die Reaktion wird in an sich bekannter Weise, z.B. so wie in den Beispielen beschrieben, vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten Hilfsbase durchgeführt. Zur Herstellung der Verbindungen der Formel 1, in denen R4a bzw. R4b 1-4C-Alkoxy oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy und R5a bzw. R5b den Rest R5' bedeutet, werden Verbindungen der Formel 1, in denen R4a bzw. R4b 1-4C-Alkoxy oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy und R5a bzw. R5b Hydroxy bedeutet, mit Verbindungen R'-Z umgesetzt. Zur Herstellung der Verbindungen der Formel 1, in denen R4a bzw. R4b Hydroxy und R5a bzw. R5b den Rest R5' bedeutet, werden Verbindungen der Formel 1, in denen R4a und R4b gemeinsam für O (Sauerstoff) stehen und R5a bzw. R5b Hydroxy bedeutet, mit Verbindungen R'-Z umgesetzt. Anschließend erfolgt die Reduktion der Ketogruppe zur Hydroxygruppe. Auf ähnliche Weise werden Verbindungen der Formel 1 erhalten, in denen der "prodrug"-Rest in 7-Position und die Hydroxy-Gruppe bzw. der 1-4C-Alkoxy- oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxyrest in 8-Position steht.
- Die Isolierung und Reinigung der erfindungsgemäßen Substanzen erfolgt in an sich bekannter Weise z.B. derart, dass man das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und den erhaltenen Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert oder einer der üblichen Reinigungsmethoden, wie beispielsweise der Säulenchromatographie an geeignetem Trägermaterial, unterwirft.
- Salze erhält man durch Auflösen der freien Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol (Ethanol, Isopropanol), das die gewünschte Säure enthält, oder dem die gewünschte Säure anschließend zugegeben wird. Die Salze werden durch Filtrieren, Umfällen, Ausfällen mit einem Nichtlösungsmittel für das Anlagerungssalz oder durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen. Erhaltene Salze können durch Alkalisierung bzw. durch Ansäuern in die freien Verbindungen umgewandelt werden, aus welchen wiederum Salze hergestellt werden können. Auf diese Weise lassen sich pharmakologisch nicht verträgliche Salze in pharmakologisch verträgliche Salze umwandeln.
- Die reinen Enantiomeren, insbesondere die reinen Enantiomeren der Formel 1*, die bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind, können auf eine dem Fachmann vertraute Weise erhalten werden, beispielsweise durch enantioselektive Synthese (siehe z.B. das Schema), durch chromatographische Auftrennung an chiralen Trennsäulen, durch Derivatisierung mit chiralen Hilfsreagenzien, anschließende Diastereomerentrennung und Abspaltung der chiralen Hilfsgruppe, durch Salzbildung mit chiralen Säuren, anschließende Auftrennung der Salze und Freisetzung der gewünschten Verbindung aus dem Salz, oder durch (fraktionierte) Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel. Erhaltene trans-Produkte (z.B. Verbindungen 1* mit R4a und R5b = Wasserstoff) können – zumindest zum Teil – in die entsprechenden cis-Produkte (z.B. mit R4b und R5b = Wasserstoff) durch Stehen lassen unter sauren Bedingungen (z.B. in 2 Äquivalenten Säure, wie Schwefelsäure) im entsprechenden Alkohol R4a-OH umgewandelt werden. Ebenso können cis-Produkte in die entsprechenden trans-Produkte übergeführt werden. Die cis- und trans-Produkte werden beispielsweise durch Chromatographie oder durch Kristallisation getrennt.
- Die Ausgangsverbindungen der Formel 2 können ausgehend von literaturbekannten Verbindungen oder unter analoger Anwendung literaturbekannter Verfahren (z.B. Kaminski et al., J. Med. Chem. 1985, 28, 876–892) beispielsweise gemäß folgendem allgemeinen Schema 3 hergestellt werden:
- Schema 3
- Im nachfolgenden Schema ist beispielhaft die Herstellung einer Ausgangsverbindung 2 mit R3 = -COOC2H5 skizziert.
-
- Die Umsetzung zur Verbindung 4 erfolgt auf eine Weise, wie sie dem Fachmann bekannt ist. Die Umsetzung von 4 zu 5 kann auf verschiedene Weise erfolgen, beispielsweise unter Anwendung der Heck-Reaktion (mit Pd(II), Kohlenmonoxid und Ethanol) oder durch Metallierung in 6-Position (mit Lithium oder Magnesium) und anschließende Grignard-Reaktion. Die Metallierung bietet auch die Möglichkeit, andere gewünschte Gruppen R3 in Position 6 einzuführen, beispielsweise Fluor, Chlor oder die Carboxygruppe. Die Debenzylierung/Reduktion der Verbindung 5 erfolgt ebenfalls auf an sich bekannte Weise, beispielsweise unter Verwendung von Wasserstoff/Pd(0). Sofern Verbindungen mit R3 = -CO-NR5R6 gewünscht sind, kann eine entsprechende Derivatisierung in an sich bekannter Weise (Umwandlung eines Esters in ein Amid) auf der Stufe der Verbindung 5 oder nach der Debenzylierung/Reduktion vorgenommen werden.
- Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung ohne sie einzuschränken. Ebenso können weitere Verbindungen der Formel 1, deren Herstellung nicht explizit beschrieben ist, in analoger oder in einer dem Fachmann an sich vertrauten Weise unter Anwendung üblicher Verfahrenstechniken hergestellt werden. Die Abkürzung min steht für Minute(n), h für Stunde(n) und ee für "enantiomeric excess" (Enantiomeren-Überschuß).
- Beispiele
- Endprodukte
- 1. (7S,8R,9R)-8-Acetoxy-7-(2-methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin
- Ein Gemisch aus 1 g (7S,8R,9R)-8-Hydroxy-7-(2-methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin, 0,1 g Natriumacetat (wasserfrei) und 12 ml Essigsäureanhydrid wird 4 h bei Raumtemperatur kräftig gerührt, anschließend auf Eiswasser gegossen, mit 2 molarer wässriger Natronlauge neutralisiert, dreimal mit je 50 ml Ethylacetat extrahiert, die gesammelten organischen Extrakte über Kaliumcarbonat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und im Hochvakuum gut getrocknet. Es werden 0,9 g der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1,9 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,48 (d, 2H), 3,65 (m, 2H), 4,35 (d, 1H), 4,72 (dd, 1H), 5,3 (dd, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 7,33 (s, 5H), 7,45 (d, 1H). - 2. (7R,8R,9R)-8-Acetoxy-7-(2-methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin
- Die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 129–31°C (Diethylether) wird analog Beispiel 1 durch Umsetzung von (7R,8R,9R)-8-Hydroxy-7-(2-methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin mit Essigsäureanhydrid erhalten.
- 3. (7R,8R,9R)-8-Acetoxy-7-methoxy-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin
- Die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 197–99°C (Diethylether) wird analog Beispiel 1 durch Umsetzung von (7R,8R,9R)-8-Hydroxy-7-methoxy-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin mit Essigsäureanhydrid erhalten.
- 4. (7R,8R,9R)-8-Acetoxy-7-ethoxy-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin
- Analog Beispiel 1 wird die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 182–4°C (Diethylether) durch Umsetzung von (7R,8R,9R)-8-Hydroxy-7-ethoxy-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin mit Essigsäureanhydrid erhalten.
- 5. (7R,8R,9R)-7-(2-Methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-8-propionyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin
- Eine Mischung aus 2 g (7R,8R,9R)-8-Hydroxy-7-(2-methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin und 24 ml Propionsäureanhydrid wird 6 h bei 60°C erwärmt, nach dem Abkühlen auf Eiswasser gegossen, mit verdünnter wässriger Natronlauge auf pH 7,5 eingestellt, dreimal mit je 50 ml Ethylacetat extrahiert, die gesammelten organischen Phasen über Kaliumcarbonat getrocknet und die flüchtigen Anteile im Vakuum abgezogen. Der verbleibende ölige Rückstand wird im Hochvakuum intensiv getrocknet und danach mit wenig Cyclohexan verrieben. Es werden 1,2 g der Titelverbindung als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 106–7°C (Cyclohexan) erhalten.
- 6. (7R,8R,9R)-8-Benzoyloxy-7-(2-methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin
- Ein Gemisch aus 5 g (7R,8R,9R)-8-Hydroxy-7-(2-methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin, 2,1 g Benzoylchlorid, 1,5 g Triethylamin in 60 ml trockenem Tetrahydrofuran wird 4 h bei 60°C erwärmt, nach dem Abkühlen auf Eiswasser gegossen, dreimal mit je 50 ml Ethylacetat extrahiert, die gesammelten organischen Phasen mit wenig Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum das Lösungsmittel abgezogen. Der verbleibende ölige Rückstand wird an Kieselgel (Eluent: Diethylether) gereinigt. Es werden 2,5 g der Titelverbindung als farbloser Schaum erhalten.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 2,3 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 3,12 (dd, 3H), 3,4–3,58 (m, 3H), 4,71 (d, 1H), 4,92 (dd, 1H), 5,7 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 7,22 (m, 3H), 7,40–7,50 (m, 5H), 7,6 (d, 1H), 7,82 (d, 2H). - 7. (7S,8R,9R)-8-Benzoyloxy-7-(2-methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin
- Analog Beispiel 6 werden 1,1 g der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 78–80°C (Diethylether) durch Umsetzung von (7S,8R,9R)-8-Hydroxy-7-(2-methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin mit Benzoylchlorid erhalten.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 2,3 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,40–3,45 (m, 2H), 3,58–3,8 (m, 2H), 4,55 (d, 1H), 4,89–4,92 (dd, 1H), 5,50–5,55 (dd, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,79–6,80 (d, 1H), 7,18–7,50 (m, 5H), 5,58–5,62 (m, 1–H), 7,78–7,80 (d, 2H). - 8. (7R,8R,9R)-8-Methoxycarbonyloxy-7-(2-methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin
- Eine Suspension von 2 g (7R,8R,9R)-8-Hydroxy-7-(2-methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran wird in kleinen Portionen mit 0,34 g Natriumhydrid-Suspension (80%ig in Paraffin) versetzt, 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, danach 0,66 g Chlorameisensäuremethylester zugetropft und 3 h nachgerührt. Anschließend wird auf Eiswasser gegossen, mit halbkonzentrierter wässriger Salzsäure neutralisiert, dreimal mit wenig Ethylacetat extrahiert, die gesammelten organischen Phasen mit wenig Wasser gewaschen und über Kali umcarbonat getrocknet. Die flüchtigen Anteile werden im Vakuum abgezogen, der feste Rückstand an Kieselgel (Eluent: Diethylether) gereinigt. Es werden 1,2 g der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 176–77°C (Diethylether) erhalten.
- 9. (7S,8R,9R)-8-Methoxycarbonyloxy-7-(2-methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin
- Die Titelverbindung wird durch Umsetzung von (7S,8R,9R)-8-Hydroxy-7-(2-methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin mit Chlorameisensäuremethylester analog Beispiel 8 erhalten.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 2,28 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,2 (s, 3H), 3,41 (mp, 2H), 3,65 (mp, 2H), 4,38 (d, 1H), 4,75–4,80 (dd, 1H), 5,19–5,22 (dd, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,71–6,78 (dd, 1H), 7,23–7,39 (mp, 5H), 7,42–7,50 (d, 1H). - 10. (7R,8R,9R)-8-Benzoyloxy-7-methoxy-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin
- Die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 82–4°C (Ethylacetat) wird durch Umsetzung von (7R,8R,9R)-8-Hydroxy-7-methoxy-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin mit Benzoylchlorid analog Beispiel 6 erhalten.
- 11. (7S,8R,9R)-8-Benzoyloxy-7-methoxy-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin
- Die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 78–80°C (Ethylacetat) wird analog Beispiel 6 durch Umsetzung von (7S,8R,9R)-8-Hydroxy-7-methoxy-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin mit Benzoylchlorid erhalten.
- 12. (7R,8R,9R)-7-(2-Methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-8-(4-nitrobenzoyloxy)-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin
- Die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 133–4°C (Diethylether) wird analog Beispiel. 8 durch Umsetzung von (7R,8R,9R)-8-Hydroxy-7-(2-methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin mit p-Nitrobenzoylchlorid erhalten.
- 13. (7S,8R,9R)-7-(2-Methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-8-(4-nitrobenzoyloxy)-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin
- Die Titelverbindung wird als farbloser Schaum durch Umsetzung von (7S,8R,9R)-8-Hydroxy-7-(2-methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin mit p-Nitrobenzoylchlorid analog Beispiel 6 erhalten.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 2,29 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,11 (d, 3H), 3,38–3,42 (m, 2H), 3,61–3,78 (m, 2H), 4,52 (d, 1H), 4,9–4,92 (dd, 1H), 5,58–5,6 (dd, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,79–6,82 (d, 1H), 7,22–7,48 (m, 5H), 7,45–7,50 (d, 1H), 8,00–8,05 (d, 2H), 8,30–8,35 (d, 2H). - 14. (7S,8R,9R)-7-(2-Methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-8-(3-nitrobenzoyloxy)-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin
- Die Titelverbindung wird als farbloses zähes Öl durch Umsetzung von (7S,8R,9R)-8-Hydroxy-7-(2-methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin mit 3-Nitrobenzoylchlorid analog Beispiel 6 erhalten.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 2,3 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 3,39–3,47 (m, 2H), 3,61–3,80 (m, 2H), 4,55–4,59 (d, 1H), 4,91–4,99 (dd, 1H), 5,55–5,61 (dd, 1H), 6,57–6,58 (d, 1H), 6,80–6,82 (d, 1H), 7,25–7,52 (m, 5H), 7,69–7,88 (m, 1H), 8,15–8,31 (d, 1H), 8,42–8,50 (m, 2H). - 15. (7R,8R,9R)-7-(2-Methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-8-(3-nitrobenzoyloxy)-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin
- Die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 73–75°C (Diethylether) wird durch Umsetzung von (7R,8R,9R)-8-Hydroxy-7-(2-methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin mit 3-Nitrobenzoylchlorid analog Beispiel 6 erhalten.
- 16. (7S,8R,9R)-7-Methoxy-2,3-dimethyl-8-(3-nitrobenzoyloxy)-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin
- Die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 120–22°C (Aceton) wird durch Umsetzung von (7S,8R,9R)-8-Hydroxy-7-methoxy-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin mit 3-Nitrobenzoylchlorid analog Beispiel 6 erhalten.
- 17. (7R,8R,9R)-7-Methoxy-2,3-dimethyl-8-(3-nitrobenzoyloxy)-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin
- Die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 80–84°C (Diethylether) wird durch Umsetzung von (7R,8R,9R)-8-Hydroxy-7-methoxy-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin mit 3-Nitrobenzoylchlorid analog Beispiel 6 erhalten.
- 18. (7S,8R,9R)-7-(2-Methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-8-(4-methoxybenzoyloxy)-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin
- Die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 82–83°C (Diethylether) wird analog Beispiel 6 durch Umsetzung von (7S,8R,9R)-8-Hydroxy-7-(2-methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin mit 4-Methoxybenzoylchlorid erhalten.
- 19. (7R,8R,9R)-7-(2-Methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-8-(4-methoxybenzoyloxy)-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin
- Die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 150–51°C (Diethylether) wird analog Beispiel 6 durch Umsetzung von (7R,8R,9R)-8-Hydroxy-7-(2-methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin mit 4-Methoxybenzoylchlorid erhalten.
- 20. (7R,8R,9R)-7-(2-Methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-8-(N,N-dimethylaminomethyl-carbonyloxy)-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin
- Die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 114–5°C (Diethylether) wird analog Beispiel 8 durch Umsetzung von (7R,8R,9R)-8-Hydroxy-7-(2-methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin mit in situ hergestelltem N,N-Dimethylglycinchlorid-hydrochlorid erhalten.
- 21. (7S,8R,9R)-7-(2-Methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-8-(N,N-dimethylaminomethyl-carbonyloxy)-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin
- Die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 206–7°C (Diethylether) wird analog Beispiel 8 durch Umsetzung von (7S,8R,9R)-8-Hydroxy-7-(2-methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin mit in situ hergestelltem N,N-Dimethylglycinchlorid-hydrochlorid erhalten.
- 22. (7S,8R,9R)-7-(2-Methoxyethoxy)-8-(N,N-diethylaminocarbonyloxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin
- Die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 50–52°C wird analog Beispiel 8 durch Umsetzung von (7S,8R,9R)-8-Hydroxy-7-(2-methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahy-dro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin mit N,N-Diethylcarbamidsäurechlorid erhalten.
- 23. (7R,8R,9R)-7-(2-Methoxyethoxy)-8-(N,N-diethylaminocarbonyloxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin
- Die Titelverbindung wird als gelblicher Schaum durch Umsetzung von (7R,8R,9R)-8-Hydroxy-7-(2-methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin mit N,N-Diethylcarbamidsäurechlorid analog Beispiel 8 erhalten.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 0,9 (m, 6H), 2,3 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 3,08 (m, 4H), 3,1 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 3,29–3,50 (m, 2H), 4,5 (d, 1H), 4,76 (dd, 1H), 5,38 (dd, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 7,3 (m, 5H), 7,46 (d, 1H). - 24. (7R,8R,9R)-8-Ethylaminocarbonyloxy-7-(2-methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin
- Die Titelverbindung wird als gelblicher Feststoff nach Umsetzung von (7R,8R,9R)-8-Hydroxy-7-(2-methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin mit Ethylisocyanat analog Beispiel 5 erhalten.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 0,91–1,0 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,02 (s, 5H), 3,32–3,45 (m, 4H), 4,38 (d, 1H), 4,8 (s, 1H), 5,39 (m, 1H), 6,62–6,70 (d, 2H), 7,12–7,32 (m, 5H), 7,40–7,45 (d, 1H). - 25. (7S,8R,9R)-8-Ethylaminocarbonyloxy-7-(2-methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin
- Die Titelverbindung wird als hellbrauner Feststoff nach Umsetzung von (7S,8R,9R)-8-Hydroxy-7-(2-methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin mit Ethylisocyanat analog Beispiel 5 erhalten.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 0,90–0,99 (m, 5H), 2,29 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,9–3,0 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,39–3,50 (m, 4H), 4,31 (d, 1H), 4,69–4,76 (dd, 1H), 5,2–5,28 (dd, 1H), 6,4–6,45 (d, 1H), 6,75–7,90 (d, 1H), 7,09–7,14 (m, 1H), 7,26–7,4 (m, 5H), 7,41–7,45 (d, 1H). - 26. (7R,8R,9R)-8-[(+)-Menthyloxycarbonyloxy]-7-(2-methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin
- Die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 127–9°C (Diethylether) wird durch Umsetzung von (7R,8R,9R)-8-Hydroxy-7-(2-methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin mit (+)-Chlorameisensäurementhylester analog Beispiel 6 erhalten.
- 27. (7S,8R,9R)-8-[(+)-Menthyloxycarbonyloxy]-7-(2-methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin
- Die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 63–65°C (Diethylether) wird durch Umsetzung von (7S,8R,9R)-8-Hydroxy-7-(2-methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin mit (+)-Chlorameisensäurementhylester analog Beispiel 6 erhalten.
- 28. (7R,8R,9R)-7-(2-Methoxyethoxy)-8-(0-methyl-succinoyloxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin
- Die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 73–4°C (Diisopropylether) wird durch Umsetzung (7R,8R,9R)-8-Hydroxy-7-(2-methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin mit Bernsteinsäuremonomethylester-chlorid analog Beispiel 8 erhalten.
- 29. (7S,8R,9R)-7-(2-Methoxyethoxy)-8-(0-methyl-succinoyloxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin
- Die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 50–1°C (Diethylether) wird durch Umsetzung von (7S,8R,9R)-8-Hydroxy-7-(2-methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin mit Bernsäuremonomethylester-chlorid analog Beispiel 8 erhalten.
- 30. (7R,8R,9R)-7-(2-Methoxyethoxy)-8-(0-methyl-malonyloxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin
- Die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 70–1°C (Diethylether/Diisopropylether) wird durch Umsetzung von (7R,8R,9R)-8-Hydroxy-7-(2-methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin mit Malonsäuremonomethylester-chlorid analog Beispiel 8 erhalten.
- 31. (7S,8R,9R)-7-(2-Methoxyethoxy)-8-(0-methyl-malonyloxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin
- Die Titelverbindung wird als amorpher Feststoff nach Umsetzung von (7S,8R,9R)-8-Hydroxy-7-(2-methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin mit Malonsäuremonomethylester-chlorid analog Beispiel 8 erhalten.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 2,1 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,39 (s, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,60–3,71 (m, 2H), 4,39 (d, 1H), 4,70–4,78 (dd, 1H), 5,31–5,39 (dd, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,77–6,79 (d, 1H), 7,31 (s, 5H), 7,45–7,50 (d, 1H). - 32. (7R,8R,9R)-7-(2-Methoxyethoxy)-8-(0-ethyl-oxaloyloxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin
- Die Titelverbindung wird als amorpher Feststoff nach Umsetzung von (7R,8R,9R)-8-Hydroxy-7-(2-methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin mit Oxalsäuremonoethylester-chlorid analog Beispiel 8 erhalten.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1,19–1,22 (m, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,09 (s, 5H), 3,19 (s, 2H), 3,51–3,64 (m, 2H), 4,19–4,29 (dd, 2H), 4,61 (d, 1H), 4,81–4,90 (m, 1H), 5,50–5,57 (m, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,69–6,71 (d, 1H), 7,21–7,39 (m, 5H), 7,50–7,52 (d, 1H). - 33. (7S,8R,9R)-8-(0-Ethyl-oxaloyloxy)-7-(2-methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin
- Die Titelverbindung wird als gelblicher Feststoff durch Umsetzung von (7S,8R,9R)-8-Hydroxy-7-(2-methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin mit Oxalsäuremonoethylester-chlorid analog Beispiel 8 erhalten.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1,20–1,28 (m, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,2 (s, 3H), 3,41–3,49 (m, 2H), 3,60–3,71 (m, 2H), 4,19–4,29 (dd, 2H), 4,42–4,48 (s, 1H), 4,80–4,88 (dd, 1H), 5,48–5,51 (dd, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,78–6,80 (d, 1H), 7,35 (s, 5H), 7,49–7,51 (d, 1H). - 34. (7R,8R,9R)-8-Formyloxy-(2-methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin
- Die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 156–7°C (Tetrahydrofuran/Diethylether) wird durch Umsetzung von (7R,8R,9R)-8-Hydroxy-7-(2-methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin mit Ameisensäurephenylester analog Beispiel 5 erhalten.
- 35. (7S,8R,9R)-8-Formyloxy-(2-methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin
- Die Titelverbindung wird als grünlich-gelber Feststoff nach Umsetzung von (7S,8R,9R)-8-Hydroxy-7-(2-methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin mit Ameisensäurephenylesther analog Beispiel 5 erhalten.
- 36. (7R,8R,9R)-8-Benzoyloxy-2,3-dimethyl-7-(2-methoxyethoxy)-9-phenyl-7H-8,9-dihydropyrano[2,3-c]imidazo[1,2-a]pyridin
- Zu einer Lösung von 0.50 g (1.36 mmol) (7R,8R,9R)-2,3-dimethyl-8-hydroxy-7-(2-methoxyethoxy)-9-phenyl-7H-8,9-dihydropyrano[2,3-c]imidazo[1,2-a]pyridine, 1.0 ml (6.80 mmol) triethylamin und 1.60 mg (0.01 mmol) DMAP in Dichlormethan (5.0 ml) werden bei 0°C 0.48 ml (4.08 mmol) Benzoylchlorid hinzugegeben. Die Mischung wird auf 25°C erwärmt und 2 h lang bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wird das Gemisch durch Zugabe einer gesättigten, wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gequencht. Nach Abtrennung der organischen Phase wird die wässrige Phase zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phase werden mit Salzwasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Das Rohprodukt wird anschließend mittels Säulenchromatographie gereinigt (Diethylether/Triethylamin 9 : 1). Man erhält 0.59 g (1.25 mmol/91%) der Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 130–133°C (Diethylether).
- 37. (7S,8R,9R)-8-Benzoyloxy-2,3-dimethyl-7-(2-methoxyethoxy)-9-phenyl-7H-8,9-dihydropyrano[2,3-c]imidazo[1,2-a]pyridin
- Die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 135–6°C (Diethylether) wird wie in Beispiel 36 beschrieben durch Umsetzung von (7S,8R,9R)-2,3-dimethyl-8-hydroxy-7-(2-methoxyethoxy)-9-phenyl-7H-8,9-dihydropyrano[2,3-c]imidazo[1,2-a]pyridin mit Benzoylchlorid erhalten.
- 38. (7R,8R,9R)-8-[4-(Methoxycarbonyl)-benzoyloxy]-2,3-dimethyl-7-(2-methoxyethoxy)-9-phenyl-7H-8,9-dihydropyrano[2,3-c]imidazo[1,2-a]pyridin
- Zu einer Lösung von 0.50 g (1.36 mmol) (7R,8R,9R)-2,3-dimethyl-8-hydroxy-7-(2-methoxyethoxy)-9-phenyl-7H-8,9-dihydro-pyrano[2,3-c]imidazo[1,2-a]pyridin, 1.0 ml (6.80 mmol) Triethylamin und 1.60 mg (0.01 mmol) DMAP in Dichloromethan (5.0 ml) werden bei 0°C 0.83 g (4.08 mmol) Terephthaloylchlorid zugegeben. Das Gemisch wird auf 25°C erwärmt und 2 h lang bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend werden 5 ml Methanol zugegeben und weitere 2 h lang gerührt. Anschließend wird die Mischung durch Zugabe einer gesättigten, wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gequencht. Nach Abtrennung der organischen Phase wird die wässrige Phase zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Salzwasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Das Rohprodukt wird mittels Säulenchromatographie gereinigt (Diethylether/Triethylamin 9 : 1). Man erhält 0.21 g (0.40 mmol/29%) der Titelverbindung als farblosen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 156–160°C (Diethylether).
- 39. (7S,8R,9R)-8-[4-(Methoxycarbonyl)-benzoyloxy]-2,3-dimethyl-7-(2-methoxyethoxy)-9-phenyl-7H-8,9-dihydropyrano[2,3-c]imidazo[1,2-a]pyridin
- Die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 71°C (Sintern) wird analog zu Beispiel 38 durch Umsetzung von (7S,8R,9R)-2,3-dimethyl-8-hydroxy-7-(2-methoxyethoxy)-9-phenyl-7H-8,9-dihydropyrano[2,3-c]imidazo[1,2-a]pyridin mit Monomethylterephthaloylchlorid erhalten.
- 40. (7S,8R,9R)-2.3-Dimethyl-7-methoxy-8-methoxyacetyloxy-9-phenyl-7.8.9.10-tetrahydroimidazo[1.2-h][1.7]naphthyridin
- Die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 73–75°C wird analog zu Beispiel 6 nach Reinigung über Kieselgel erhalten.
- 41. (7R,8R,9R) 8-(N,N-Diethylaminocarbonyloxy)-2.3-dimethyl-7-methoxy-9-phenyl-7.8.9.10-tetrahydroimidazo[1.2-h][1.7]naphthyridin
- Die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 123–124°C wird analog zu Beispiel 6 nach Reinigung über Kieselgel erhalten.
- 42. (7S,8R,9R) 8-(N,N-Diethylaminocarbonyloxy)-2.3-dimethyl-7-methoxy-9-phenyl-7.8.9.10-tetrahydroimidazo[1.2-h][1.7]naphthyridine
- Die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 97–98°C wird analog zu Beispiel 6 nach Reinigung über Kieselgel erhalten.
- 43. (7R,8R,9R) 7-Methoxy-8-methoxycarbonyloxy-2.3-dimethyl-9-phenyl-7.8.9.10-tetrahydroimidazo[1.2-h][1.7]naphthyridin
- Die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 178–179°C wird analog zu Beispiel 6 nach Reinigung über Kieselgel erhalten.
- 44. (7S,8R,9R) 7-Methoxy-8-methoxycarbonyloxy-2.3-dimethyl-9-phenyl-7.8.9.10-tetrahydroimidazo[1.2-h][1.7]naphthyridin
- Die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 90–91°C wird analog zu Beispiel 6 nach Reinigung über Kieselgel erhalten.
- 45. (7R,8R,9R)-2.3-Dimethyl-8-formyloxy-7-methoxy-9-phenyl-7.8.9.10-tetrahydro-imidazo[1.2-h][1.7]naphthyridin
- Die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 152–153°C wird analog zu Beispiel 6 nach Reinigung über Kieselgel erhalten.
- 46. (7S,8R,9R)-2.3-Dimethyl-8-formyloxy-7-methoxy-9-phenyl-7.8.9.10-tetrahydro-imidazo[1.2-h][1.7]naphthyridin
- Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 6 nach Reinigung über Kieselgel als gelblicher Feststoff erhalten.
- 47. (7R,8R,9R)-8-Benzoyloxy-2.3-dimethyl-7-methoxy-9-phenyl-7.8.9.10-tetrahydro-imidazo[1.2-h][1.7]naphthyridine
- Die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 92–93°C wird analog zu Beispiel 6 nach Reinigung über Kieselgel erhalten.
- Ausgangsverbindungen
- A. 6,8-Dibrom-2,3-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin
- Ein Gemisch aus 31,8 g 2-Amino-3,5-dibrompyridin, 22 g 3-Brom-2-butanon und 350 ml Tetrahydrofuran wird 9 Tage am Rückfluss erhitzt, der gebildete Niederschlag abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Anschließend wird in 1 l Wasser suspendiert und mit 6 molarer wässriger Natronlauge auf pH 8 eingestellt. Der hierbei gebildete Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Es werden 28 g der Titelverbindung vom Schmelzpunkt über 90°C (Sintern) erhalten.
- B. 8-Benzyloxy-6-brom-2,3-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin
- Zu einer Suspension von 13,5 g Natriumhydrid (60%ige Suspension in Paraffin) in 510 ml Dimethylformamid werden 34,8 ml Benzylalkohol unter Eiskühlung zugetropft und 1 h bis zur Beendigung der Gasentwicklung nachgerührt. Danach werden 51,2 g 6,8-Dibrom-2,3-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin in kleinen Portionen eingetragen und 40 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird auf 1 l Eiswasser gegossen, dreimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung und zweimal mit Wasser gewaschen, im Vakuum bis zur Trockene eingeengt und der Rückstand mit wenig Ethylacetat verrührt. Der hierbei anfallende Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Es werden 43,2 g der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 151–3°C (Ethylacetat) erhalten.
- C. 8-Benzyloxy-6-ethoxycarbonyl-2,3-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin
- Ein Gemisch aus 4 g 8-Benzyloxy-6-brom-2,3-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin, 0,4 g Palladium(II)acetat, 1,33 g Triphenylphosphin, 10 ml Triethylamin und 50 ml Ethanol wird 16 h in einer Kohlenmonoxid-Atmosphäre in einem Autoklaven (5 bar) erhitzt, die flüchtigen Teile im Vakuum abgezogen und an Kieselgel (Eluent: Ethylacetat) chromatographiert. Es werden 2,4 g der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 140–1°C (Diethylether) erhalten.
- D. 6-Ethoxycarbonyl-2,3-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2-a]pyridin-8-on
- 3 g 8-Benzyloxy-6-ethoxycarbonyl-2,3-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin, suspendiert in 50 ml Ethanol, werden mit 0,5 g 10%iger Palladium Aktivkohle versetzt und bei 75°C Ölbadtemperatur unter 50 bar Wasserstoffdruck 20 Stunden hydriert. Nach Abkühlen wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat auf 1/5 des Volumens im Vakuum eingeengt und der hierbei gebildete farblose Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat des Niederschlags wird zur Trockene eingeengt und an Kieselgel (Eluent: Methylenchlorid/Methanol 100/3) chromatographiert. Es werden 0,32 g 6-Ethoxycarbonyl-8-hydroxy-2,3-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2-a]pyridin erhalten. Für die Überführung in die Titelverbindung wird in Chloroform aufgelöst, mit 1,6 g Mangandioxid versetzt und bei Raumtemperatur 20 h gerührt. Danach wird abfiltriert, das Filtrat im Vakuum bis zur Trockene eingeengt und der erhaltene Rückstand an Kieselgel (Eluent: Methylenchlorid/Methanol 13/1) gereinigt. Es werden 0,2 g der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 138–40°C (Diethylether) erhalten.
- E. 8-Benzyloxy-6-hydroxymethyl-2,3-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin
- Eine Lösung von 1,2 g 8-Benzyloxy-6-ethoxycarbonyl-2,3-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin in 20 ml Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur in kleinen Portionen mit 0,2 g Lithium-aluminiumhydrid versetzt, eine Stunde nachgerührt und nacheinander mit 0,2 ml Wasser, 0,2 ml 6 molarer Natronlauge und 0,6 ml Wasser versetzt. Anschließend wird zweimal mit Methylenchlorid (je 50 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen im Vakuum bis zur Trockene eingeengt und der Rückstand an Kieselgel (Eluent: Methylenchlorid/Methanol 13/1) gereinigt. Es werden 0,4 g der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 213–5°C (Aceton) erhalten.
- F. 6-Hydroxymethyl-2,3-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2-a]pyridin-8-on
- Analog dem in Beispiel D beschriebenen Verfahren erhält man die Titelverbindung ausgehend von 8-Benzyloxy-6-hydroxymethyl-2,3-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin durch Debenzylierung/Hydrierung mit Palladium/Aktivkohle.
- G. 2,3-Dimethyl-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]pyridin-8-on
-
- a) 500 g (2,35 mol) 8-Amino-2,3-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin (siehe EP-A-299470) und 150 g Palladium auf Aktivkohle (10% Pd), suspendiert in 5,0 l 6 N Salzsäure, werden unter 10 bar Wasserstoffdruck bei 50°C für 24 h gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert und die Reaktionsmischung wird im Vakuum auf 2,0 l eingeengt. Die erhaltene Lösung wird mit Dichlormethan extrahiert. Die wässrige Phase wird mit konzentrierter Ammoniaklösung auf pH 4,8–5,0 eingestellt und erneut mit Dichlormethan extrahiert. Diese Vorgehensweise wird zehnmal wiederholt. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird aus Isopropanol kristallisiert. Man erhält 334,1 g der Titelverbindung in Form hellbrauner Kristalle vom Schmelzpunkt 178,5°C (Isopropanol). Alternativ kann die Titelverbindung wie folgt erhalten werden:
- b) Eine Mischung aus 252 g 8-Benzyloxy-2,3-dimethyl-imdazo[1,2-a]pyridin, 84 g Natriumhydrogencarbonat, 27 g Palladium/Kohle-Katalysator (10%ig) in 500 ml Methanol wird anfänglich bei 40°C mit Wasserstoff (5 bar) in einem Autoklaven hydriert (20 h). Anschließend wird die Temperatur auf 20° und der Wasserstoffdruck auf 2 bar reduziert und bis zur Beendigung der langsamen Wasserstoffaufnahme weiter hydriert (ca. 10 h, DC-Kontrolle). Danach wird vom Katalysator abfiltriert, der Filterkuchen mit 200 ml Methanol gewaschen, das Filtrat im Vakuum bis zur Trockene eingeengt, mit 200 ml Chloroform verrührt und von Unlöslichem abfiltriert. Der Filterkuchen wird mit 150 ml Chloroform gut gewaschen und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingeengt. Man erhält 142 g der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 178–9°C (2-Propanol).
- H. 2-Methyl-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]pyridin-8-on
- Analog dem in Beispiel Ga beschriebenen Verfahren erhält man die Titelverbindung ausgehend von der in der EP-A-299470 beschriebenen Verbindung 8-Amino-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin.
- I. 3-Formyl-2-methyl-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]pyridin-8-on
- Analog dem in Beispiel Ga beschriebenen Verfahren erhält man die Titelverbindung ausgehend von der in der EP-A-299470 beschriebenen Verbindung 8-Amino-3-formyl-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin.
- J. 6-Chlor-2-methyl-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]pyridin-8-on
- Analog dem in Beispiel D beschriebenen Verfahren erhält man die Titelverbindung ausgehend von 8-Benzyloxy-6-chlor-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin (EP-A-299470) durch Debenzylierung/Hydrierung mit Palladium/Aktivkohle.
- K. 6-Chlor-3-formyl-2-methyl-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]pyridin-8-on
- Analog dem in Beispiel D beschriebenen Verfahren erhält man die Titelverbindung ausgehend von 8-Benzyloxy-6-chlor-3-formyl-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin (EP-A-299470) durch Debenzylierung/Hydrierung mit Palladium/Aktivkohle.
- L. (7R,8R,9R)-2,3-Dimethyl-8-hydroxy-7-methoxy-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin
- Methode a
- 20 g (65 mmol) (7R,8R,9R)-2,3-Dimethyl-7,8-dihydroxy-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin (WO98/42707) werden in 350 ml Methanol gelöst. 13,5 g Schwefelsäure werden hinzugefügt und die Lösung wird 48 h bei 50°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 250 ml Wasser gegossen. Der pH wird durch Zugabe von gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf einen neutralen Wert gebracht. Der Niederschlag wird gesammelt und an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Diethylether). 2,5 g der Titelverbindung werden als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 164–165°C (2-Propanol) erhalten.
- Methode b
- 10 g (32,5 mmol) (7R,8R,9R)-2,3-Dimethyl-7,8-dihydroxy-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin werden in 200 ml trockenem Dimethylformamid gelöst. 1,9 g käuflich erhältliches Natriumhydrid in Paraffin (80%) werden in kleinen Portionen bei Raumtemperatur hinzugefügt. Nach 1 h wer den 9,1 g (65 mmol) Methyliodid gelöst in 4 ml Dimethylformamid hinzugefügt und die Mischung wird eine weitere Stunde gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung in kaltes Wasser gegossen. 20 ml einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung werden hinzugefügt, der gelbe Niederschlag wird gesammelt und verworfen. Das Filtrat wird mehrmals mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mehrmals mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft. Der feste Rückstand wird an Kieselgel gereinigt (Diethylether). 2 g der Titelverbindung werden als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 164–165°C (2-Propanol) erhalten.
- M. (7S,8R,9R)-2,3-Dimethyl-8-hydroxy-7-methoxy-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin
- 6 g der Titelverbindung werden als farbloses Pulver vom Schmelzpunkt 108–110°C nach Reinigung an Kieselgel gemäß Beispiel L, Methode a, ausgehend von (7S,8R,9R)-2,3-Dimethyl-7,8-dihydroxy-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin erhalten.
- N. (7R,8R,9R)-2,3-Dimethyl-7-ethoxy-8-hydroxy-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo-[1,2-h][1,7]naphthyridin
- 500 mg der Titelverbindung werden durch Umsetzung von (7R,8R,9R)-2,3-Dimethyl-7,8-dihydroxy-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin mit Methanol und Schwefelsäure gemäß Beispiel L, Methode a, nach Reinigung an Kieselgel erhalten (Laufmittel: Diethylether). Schmelzpunkt: 188–190°C.
- O. (7S,8R,9R)-2,3-Dimethyl-7-ethoxy-8-hydroxy-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo-[1,2-h][1,7]naphthyridin
- 800 mg der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 143–144°C werden als Feststoff durch weitere Reinigung der Mutterlauge des Beispiels N an Kieselgel erhalten.
- P. (7R,8R,9R)-2,3-Dimethyl-8-hydroxy-7-(2-methoxyethoxy)-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin
- 5 g der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 130–131°C werden durch Umsetzung von 20 g (7R,8R,9R)-2,3-Dimethyl-7,8-dihydroxy-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin mit 2-Methoxy-ethanol gemäß Beispiel L, Methode a erhalten.
- Q. (7S,8R,9R)-2,3-Dimethyl-8-hydroxy-7-(2-methoxyethoxy)-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin
- 7,8 g der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 131–132°C werden als Feststoff aus der Mutterlauge des Beispiels P nach Reinigung an Kieselgel (Laufmittel: Diethylether) erhalten.
- R. (7R,8R,9R)-2,3-Dimethyl-8-hydroxy-7-(2-methoxyethoxy)-9-phenyl-7H-8,9-dihydro-pyrano[2,3-c]imidazo[1,2-a]pyridin
- Zu einer Suspension von 1,50 g (4,83 mmol) (7R,8R,9R)-2,3-dimethyl-7,8-dihydroxy-9-phenyl-7H-8,9-dihydro-pyrano[2,3-c]imidazo[1,2-a]pyridine (WO98/54188) in 2-Methoxy-ethanol (7,0 ml) werden 0,51 ml (9,67 mmol) Schwefelsäure tropfenweise zugefügt. Anschließend wird die Mischung bei 120°C 6 h gerührt. Danach wird die Mischung mit 100 ml Wasser verdünnt, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Salzwasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie (Diethylether/Triethylamin 1 : 1) gereinigt und ergibt 0,40 g (1,08 mmol/22%) der Titelverbindung als farblosen Feststoff vom Schmp. 155–157°C (Diethylether).
- Gewerbliche Anwendbarkeit
- Die Verbindungen der Formel 1 und ihre Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, die sie gewerblich verwertbar machen. Sie weisen insbesondere eine ausgeprägte Magensäuresekretionshemmung und eine ausgezeichnete Magen- und Darmschutzwirkung bei Warmblütern, insbesondere Menschen, auf. Hierbei zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch eine hohe Wirkungsselektivität, eine vorteilhafte Wirkungsdauer, eine besonders gute enterale Wirksamkeit, das Fehlen wesentlicher Nebenwirkungen und eine große therapeutische Breite aus.
- Unter "Magen- und Darmschutz" wird in diesem Zusammenhang die Verhütung und Behandlung gastrointestinaler Krankheiten, insbesondere gastrointestinaler entzündlicher Krankheiten und Läsionen sowie Magensäure-bedingter Erkrankungen von Säugetieren einschließlich des Menschen (wie z.B. Magengeschwüre, Zwölffingerdarmgeschwüre, Gastritis, hyperazider oder medikamentös bedingter Reizmagen, Refluxoesophagitis, Zollinger-Ellison-Syndrom, Sodbrennen) verstanden, die beispielsweise durch Mikroorganismen (z.B. Helicobacter pylori), Bakterientoxine, Medikamente (z.B. bestimmte Antiphlogistika und Antirheumatika), Chemikalien (z.B. Ethanol), Magensäure oder Stresssituationen verursacht werden können.
- In ihren ausgezeichneten Eigenschaften erweisen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen an verschiedenen Modellen, in denen die antiulcerogenen und die antisekretorischen Eigenschaften bestimmt werden, überraschenderweise den aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen deutlich überlegen. Aufgrund dieser Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel 1 und ihre pharmakologisch verträglichen Salze für den Einsatz in der Human- und Veterinärmedizin hervorragend geeignet, wobei sie insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen des Magens und/oder Darms verwendet werden.
- Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Anwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe der vorstehend genannten Krankheiten.
- Ebenso umfasst die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung und/oder Prophylaxe der vorstehend genannten Krankheiten eingesetzt werden.
- Weiterhin umfasst die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe der vorstehend genannten Krankheiten.
- Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die ein oder mehrere Verbindungen der Formel 1 und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze enthalten.
- Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen pharmakologisch wirksamen Verbindungen (= Wirkstoffe) entweder als solche, oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfs- oder Trägerstoffen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Pflastern (z.B. als TTS), Emulsionen, Suspensionen oder Lösungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt vorteilhafterweise zwischen 0,1 und 95% beträgt und wobei durch die entsprechende Wahl der Hilfs- und Trägerstoffe eine auf den Wirkstoff und/oder auf den gewünschten Wirkungseintritt und/oder auf die Wirkdauer genau angepasste galenische Darreichungsform (z.B. eine Retardform oder eine magensaftresistente Form) erzielt werden kann.
- Welche Hilfs- bzw. Trägerstoffe für die gewünschten Arzneimittelformulierungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Suppositoriengrundlagen, Tablettenhilfsstoffen und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Farbstoffe oder insbesondere Permeationspromotoren und Komplexbildner (z.B. Cyclodextrine) verwendet werden.
- Die Wirkstoffe können oral, parenteral oder percutan appliziert werden.
- Im allgemeinen hat es sich in der Humanmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe bei oraler Gabe in einer Tagesdosis von etwa 0,01 bis etwa 20, vorzugsweise 0,05 bis 5, insbesondere 0,1 bis 1,5 mg/kg Körpergewicht, gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 4 Einzelgaben zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses zu verabreichen. Bei einer parenteralen Behandlung können ähnliche bzw. (insbesondere bei der intravenösen Verabreichung der Wirkstoffe) in der Regel niedrigere Dosierungen zur Anwendung kommen. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
- Sollen die erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder ihre Salze zur Behandlung der oben genannten Krankheiten eingesetzt werden, so können die pharmazeutischen Zubereitungen auch einen oder mehrere pharmakologisch aktive Bestandteile anderer Arzneimittelgruppen enthalten. Beispielsweise seien genannt: Tranquilizer (beispielsweise aus der Gruppe der Benzodiazepine, z.B. Diazepam), Spasmolytika (z.B. Bietamiverin oder Camylofin), Anticholinergica (z.B. Oxyphencyclimin oder Phencarbamid), Lokalanaesthetika (z.B. Tetracain oder Procain), gegebenenfalls auch Fermente, Vitamine oder Aminosäuren.
- Hervorzuheben ist in diesem Zusammenhang insbesondere die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Pharmaka, die die Säuresekretion hemmen, wie beispielsweise H2-Blockern (z.B. Cimetidin, Ranitidin), H+/K+-ATPase-Hemmstoffen (z.B. Omeprazol, Pantoprazol), oder ferner mit sogenannten peripheren Anticholinergika (z.B. Pirenzepin, Telenzepin) sowie mit Gastrin-Antagonisten mit dem Ziel, die Hauptwirkung in additivem oder überadditivem Sinn zu verstärken und/oder die Nebenwirkungen zu eliminieren oder zu verringern, oder ferner die Kombination mit antibakteriell wirksamen Substanzen (wie z.B. Cephalosporinen, Tetracyclinen, Penicillinen, Makroliden, Nitroimidazolen oder auch Wismutsalzen) zur Bekämpfung von Helicobacter pylori. Als antibakteriell wirksame Kombinationspartner seien beispielsweise Mezlocillin, Ampicillin, Amoxicillin, Cefalothin, Cefoxitin, Cefotaxim, Imipenem, Gentamycin, Amikacin, Erythromycin, Ciprofloxacin, Metronidazol, Clarithromycin, Azithromycin sowie Kombinationen davon (z.B. Clarithromycin + Metronidazol) genannt.
- Pharmakologie
- Die ausgezeichnete Magenschutzwirkung und die magensäuresekretionshemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in Untersuchungen an tierexperimentellen Modellen nachgewiesen werden. Die in dem nachstehend aufgeführten Modell untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen sind mit Nummern versehen worden, die den Nummern dieser Verbindungen in den Beispielen entsprechen.
- Prüfung der sekretionshemmenden Wirkung am perfundierten Rattenmagen
- In der folgenden Tabelle A ist der Einfluß der erfindungsgemäßen Verbindungen nach intravenöser Gabe auf die durch Pentagastrin stimulierte Säuresekretion des perfundierten Rattenmagens in vivo dargestellt.
- Tabelle A
- Methodik
- Narkotisierten Ratten (CD-Ratte, weiblich, 200–250 g; 1,5 g/kg i.m. Urethan) wurde nach Tracheotomie das Abdomen durch einen medianen Oberbauchschnitt eröffnet und ein PVC-Katheter transoral im Ösophagus sowie ein weiterer via Pylorus derart fixiert, dass die Schlauchenden eben noch in das Magenlumen hineinragten. Der aus dem Pylorus führende Katheter führte über eine seitliche Öffnung in der rechten Bauchwand nach außen.
- Nach gründlicher Spülung (ca. 50–100 ml) wurde der Magen mit 37°C warmer physiologischer NaCl-Lösung kontinuierlich durchströmt (0,5 ml/min, pH 6,8–6,9; Braun-Unita I). In dem jeweils im 15 Minutenabstand aufgefangenen Effluat wurde der pH-Wert (pH-Meter 632, Glaselektrode EA 147; ϕ = 5 mm, Metrohm) sowie durch Titration mit einer frisch zubereiteten 0,01 N NaOH-Lösung bis pH 7 (Dosimat 665 Metrohm) die sezernierte HCl bestimmt.
- Die Stimulation der Magensekretion erfolgte durch Dauerinfusion von 1 μg/kg (= 1,65 ml/h) i.v. Pentagastrin (V. fem. sin.) ca. 30 min nach Operationsende (d.h. nach Bestimmung von 2 Vorfraktionen). Die zu prüfenden Substanzen wurden intravenös in 1 ml/kg Flüssigkeitsvolumen 60 min nach Beginn der Pentagastrin-Dauerinfusion verabreicht.
- Die Körpertemperatur der Tiere wurde durch Infrarot-Bestrahlung und Heizkissen (automatische, stufenlose Regelung über rektalen Temperaturfühler) auf konstant 37,8–38°C gehalten.
Claims (9)
- Verbindung der Formel 1worin R1 1-4C-Alkyl bedeutet, R2 1-4C-Alkyl oder Hydroxy-1-4C-alkyl bedeutet, R3 Wasserstoff, Halogen, Carboxy, -CO-1-4C-Alkoxy, Hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl, Fluor-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl oder den Rest -CO-NR3aR3b bedeutet, einer der Substituenten R4a und R4b Wasserstoff und der andere Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy oder den Rest -OR' bedeutet, oder worin R4a und R4b gemeinsam für O (Sauerstoff) stehen, einer der Substituenten R5a und R5b Wasserstoff und der andere Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy oder den Rest -OR' bedeutet, oder worin R5a und R5b gemeinsam für O (Sauerstoff) stehen, wobei einer der Substituenten R4a und R4b die Bedeutung -OR' und/oder einer der Substituenten R5a und R5b die Bedeutung -OR' haben muß, R6 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonylamino, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxycarbonylamino oder Trifluormethyl bedeutet, R7 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy bedeutet und X O (Sauerstoff) oder NH bedeutet, wobei R3a Wasserstoff, 1-7C-Alkyl, Hydroxy-1-4C-alkyl oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl bedeutet und R3b Wasserstoff, 1-7C-Alkyl, Hydroxy-1-4C-alkyl oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl bedeutet, oder wobei R3a und R3b gemeinsam unter Einschluss des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinorest darstellen, und wobei R' ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -C(O)-NR8R9, -C(O)-alk-NR8R9, -C(O)-alk-C(O)-NR8R9, -P(O)(OH)2, -S(O)2NR8R9, -C(O)-R8, -C(O)-C6H3R10R11, -C(O)-OR8, -C(O)-alk-C(O)-R8, -C(O)-alk-C(O)-OR8, -C(O)-C(O)-R8, -C(O)-C(O)-OR8 und -CH2-OR8, wobei alk 1-7C-Alkylen bedeutet, R8 Wasserstoff, 1-10C-Alkyl oder durch Halogen, Carboxy, Hydroxy, Sulfo (-SO3H), Sulfamoyl (-SO2NH2), Carbamoyl (-CONH2), 1-4C-Alkoxy oder 1-4C-Alkoxycarbonyl substituiertes 1-4C-Alkyl bedeutet, R9 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet, R10 Wasserstoff, Halogen, Nitro, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 1-4C-Alkoxycarbonylamino, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxycarbonylamino oder Trifluormethyl bedeutet und R11 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy bedeutet, oder ihre Salze.
- Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel 1*,worin R1 1-4C-Alkyl bedeutet, R2 1-4C-Alkyl bedeutet, R3 Wasserstoff, Chlor, Fluor, Hydroxymethyl, Difluormethoxymethyl oder den Rest -CO-NR3aR3b bedeutet, einer der Substituenten R4a und R4b Wasserstoff und der andere Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy oder den Rest -OR' bedeutet, oder worin R4a und R4b gemeinsam für O (Sauerstoff) stehen, einer der Substituenten R5a und R5b Wasserstoff und der andere Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy oder den Rest -OR' bedeutet, oder worin R5a und R5b gemeinsam für O (Sauerstoff) stehen, wobei einer der Substituenten R4a und R4b die Bedeutung -OR' und/oder einer der Substituenten R5a und R5b die Bedeutung -OR' haben muß, R6 Wasserstoff bedeutet, R7 Wasserstoff bedeutet und X O (Sauerstoff) oder NH bedeutet, wobei R3a Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, Hydroxy-1-4C-alkyl oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl bedeutet und R3b Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, Hydroxy-1-4C-alkyl oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl bedeutet, und wobei R' ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -C(O)-NR8R9, -C(O)-alk-NR8R9, -C(O)-alk-C(O)-NR8R9, -P(O)(OH)2, -S(O)2NR8R9, -C(O)-R8, -C(O)-C6H3R10R11, -C(O)-OR8, -C(O)-alk-C(O)-OR8, -C(O)-C(O)-OR8 und -CH2-OR8, wobei alk 1-7C-Alkylen bedeutet, R8 Wasserstoff, 1-10C-Alkyl oder durch Carboxy oder Sulfo (-SO3H) substituiertes 1-4C-Alkyl bedeutet, R9 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet, R10 Wasserstoff, Halogen, Nitro, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 1-4C-Alkoxycarbonylamino, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxycarbonylamino oder Trifluormethyl bedeutet und R11 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy bedeutet, oder ihre Salze der Verbindungen.
- Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel 1* in Anspruch 2, worin R1 Methyl bedeutet, R2 Methyl bedeutet, R3 Wasserstoff, Chlor, Fluor, Hydroxymethyl, Difluormethoxymethyl oder den Rest -CO-NR3aR3b bedeutet, einer der Substituenten R4a und R4b Wasserstoff und der andere 1-4C-Alkoxy oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy bedeutet, einer der Substituenten R5a und R5b Wasserstoff und der andere den Rest -OR' bedeutet, R6 Wasserstoff bedeutet, R7 Wasserstoff bedeutet und X O (Sauerstoff) oder NH bedeutet, wobei R3a Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, 2-Hydroxyethyl oder 2-Methoxyethyl bedeutet und R3b Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet, und wobei R' ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -C(O)-NR8R9, -C(O)-alk-NR8R9, -C(O)-alk-C(O)-NR8R9, -P(O)(OH)2, -S(O)2NR8R9, -C(O)-R8, -C(O)-C6H3R10R11, -C(O)-OR8, -C(O)-alk-C(O)-OR8, -C(O)-C(O)-OR8 und -CH2-OR8, wobei alk 1-7C-Alkylen bedeutet, R8 Wasserstoff, 1-10C-Alkyl oder durch Carboxy oder Sulfo (-SO3H) substituiertes 1-4C-Alkyl bedeutet, R9 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet, R10 Wasserstoff, Halogen, Nitro, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl oder Trifluormethyl bedeutet und R11 Wasserstoff oder Halogen bedeutet, oder die Salze der Verbindung.
- Verbindung nach Anspruch 3, worin R' die Bedeutung -C(O)-N(CH3)2, -C(O)-N(C2H5)2, -C(O)-NHC2H5, -C(O)-CH2CH2NH2, -C(O)-(CH2)3NH2, -C(O)-C(CH3)2NH2, -C(O)-CH2N(CH3)2, -C(O)-CH(NH2)CH(CH3)2, -C(O)-CH(NH2)CH(CH3)C2H5, -C(O)-(CH2)6C(O)N(CH3)CH2CH2SO3H, -P(O)(OH)2, -S(O)2NH2, -C(O)-H, -C(O)-C(CH3)3, -C(O)-CH2CH2COOH, -C(O)-CH3, -C(O)-C2H5, -C(O)-CH2OCH3, -C(O)-C6H5, -C(O)-C6H4-4-NO2, -C(O)-C6H4-3-NO2, -C(O)-C6H4-4-OCH3, -C(O)-C6H4-4-C(O)-OCH3, -C(O)-OCH3, -C(O)-O-Menthyl, -C(O)-CH2-C(O)-OCH3, -C(O)-CH2CH2-C(O)-OCH3, -C(O)-C(O)-OCH3, -C(O)-C(O)-OC2H5 oder -CH2OCH(CH3)2 hat.
- Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel 1* in Anspruch 2, worin R1 Methyl bedeutet, R2 Methyl bedeutet, R3 Wasserstoff, Chlor, Fluor, Hydroxymethyl, Difluormethoxymethyl oder den Rest -CO-NR3aR3b bedeutet, einer der Substituenten R4a und R4b Wasserstoff und der andere 1-4C-Alkoxy oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy bedeutet, R5a den Rest -OR' bedeutet, R5b Wasserstoff bedeutet, R6 Wasserstoff bedeutet, R7 Wasserstoff bedeutet und X O (Sauerstoff) oder NH bedeutet, wobei R3a Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, 2-Hydroxyethyl oder 2-Methoxyethyl bedeutet und R3b Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet, und wobei R' ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -C(O)-NR8R9, -C(O)-alk-NR8R9, -C(O)-R8, -C(O)-C6H3R10R11, -C(O)-OR8, -C(O)-alk-C(O)-OR8 und -C(O)-C(O)-OR8, wobei alk 1-4C-Alkylen bedeutet, R8 Wasserstoff, 1-10C-Alkyl oder durch 1-4C-Alkoxy substituiertes 1-4C-Alkyl bedeutet, R9 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet, R10 Wasserstoff, Halogen, Nitro, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl oder Trifluormethyl bedeutet und R11 Wasserstoff oder Halogen bedeutet, oder ihre Salze.
- Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel 1* in Anspruch 2, worin R1 Methyl bedeutet, R2 Methyl bedeutet, R3 Wasserstoff bedeutet, einer der Substituenten R4a und R4b Wasserstoff und der andere 1-4C-Alkoxy oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy bedeutet, R5a den Rest -OR' bedeutet, R5b Wasserstoff bedeutet, R6 Wasserstoff bedeutet, R7 Wasserstoff bedeutet und X O (Sauerstoff) oder NH bedeutet, wobei R' ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -C(O)-NR8R9, -C(O)-alk-NR8R9, -C(O)-R8, -C(O)-C6H3R10R11, -C(O)-OR8, -C(O)-alk-C(O)-OR8 und -C(O)-C(O)-OR8, wobei alk 1-4C-Alkylen bedeutet, R8 Wasserstoff, 1-10C-Alkyl oder durch 1-4C-Alkoxy substituiertes 1-4C-Alkyl bedeutet, R9 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet, R10 Wasserstoff, Nitro, 1-4C-Alkoxy oder 1-4C-Alkoxycarbonyl oder bedeutet und R11 Wasserstoff bedeutet, oder ihre Salze.
- Verbindung nach Anspruch 6, worin R' die Bedeutung -C(O)-N(CH3)2, -C(O)-N(C2H5)2, -C(O)-NHC2H5, -C(O)-CH2N(CH3)2, -C(O)-H, -C(O)-CH3, -C(O)-C2H5, -C(O)-CH2OCH3, -C(O)-C6H5, -C(O)-C6H4-4-NO2, -C(O)-C6H4-3-NO2, -C(O)-C6H4-4-OCH3, -C(O)-C6H4-4-C(O)-OCH3, -C(O)-OCH3, -C(O)-O-Menthyl, -C(O)-CH2-C(O)-OCH3, -C(O)-CH2CH2-C(O)-OCH3, -C(O)-C(O)-OCH3 oder -C(O)-C(O)-OC2H5 hat.
- Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 und/oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon zusammen mit üblichen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
- Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 und ihren pharmakologisch verträglichen Salzen zur Herstellung von Arzneimitteln für die Verhütung und Behandlung gastrointestinaler Krankheiten.
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