DE60120936T2

DE60120936T2 - Behandlung von atemerkrankungen

Info

Publication number: DE60120936T2
Application number: DE60120936T
Authority: DE
Inventors: Arakis Ltd. Robin Mark BANNISTER; Andrew John Mcglashan Richards; Arakis Ltd. Julian Clive GILBERT; V. David A. Claverton Down MORTON; John Vectura Limited Claverton Down STANIFORTH
Original assignee: Arakis Ltd; Sosei R&D Ltd
Current assignee: Sosei R&D Ltd
Priority date: 2000-04-07
Filing date: 2001-04-09
Publication date: 2006-11-02
Anticipated expiration: 2021-04-10
Also published as: NO20024708D0; NO2015024I1; DE60120936T3; MXPA02009718A; ES2266242T3; IL151791A0; ES2687751T3; US8029768B2; CA2405705A1; HUS1900056I1; BR0109875A; PL364024A1; EP1267866B2; HK1050846B; US20080220073A1; EP1267866A2; BE2013C023I2; GB0008660D0; DE60120936D1; IL151791A

Description

Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung betrifft die Behandlung von Atemwegserkrankungen.
Hintergrund der Erfindung
Es ist seit vielen Jahren bekannt, dass Glycopyrrolat ein wirksames antimuskarinisches Mittel ist. Es ist bei mehreren Indikationen verwendet und über eine Anzahl verschiedener Wege zugeführt worden. Es wird derzeit als injizierbare Formulierung, die mit Wasser aufgefüllt wird, um Sekretionen während der Anästhesie zu verringern, und auch als orales Produkt zur Behandlung von Magengeschwüren verwendet. Eine der ersten Beschreibungen seiner Verwendung bei einer Atemwegserkrankung fand 1984 statt, wo demonstriert wurde, dass es eine signifikante Auswirkung auf die Bronchodilatation aufweist. Seither haben eine Anzahl von Studien seine potentielle Nützlichkeit bestätigt.
Schroeckenstein et al., J. Allgery Clin. Immunol., 1988; 82(1): 115–119, offenbarten die Verwendung von Glycopyrrolat in einer Aerosol-Formulierung zur Behandlung von Asthma. Eine einzige Verabreichung des abgemessen dosierten Glycopyrrolat-Aerosols erzielte eine Bronchodilatation über eine 12-stündige Zeitspanne.
Leckie et al., Exp. Opin. Invest. Drugs, 2000, 9(1): 3–23, ist ein allgemeiner Übersichtsartikel über Therapien für chronische obstruktive Lungenkrankheit (COPD). Glycopyrrolat ist als mögliche Arzneistoffbehandlung erwähnt. Jedoch gibt es keinen Hinweis auf sein Aktivitätsniveau oder die Dauer, über welche es seine therapeutische Wirkung ausübt.
Skorodin, Arch. Intern. Med., 1993; 153: 814–828, offenbaren die Verwendung von Glycopyrrolat in einer Aerosol-Formulierung für die Behandlung von Asthma und COPD. Es ist angeführt, dass die anticholinergen quartären Ammonium-Verbindungen im Allgemeinen eine Wirkungsdauer von 4 bis 12 Stunden aufweisen. Eine Dosis von 0,2 bis 1,0 mg Glycopyrrolat wird in 6- bis 12-stündigen Intervallen empfohlen.
Walker et al., Chest, 1987, 91(1): 49–51, offenbaren ebenfalls die Wirkung von inhaliertem Glycopyrrolat als Asthmabehandlung. Wiederum wird gezeigt, dass die Dauer der wirksamen Behandlung bis zu 12 Stunden beträgt, obwohl bis zu 8 Stunden maximal zu sein scheint.
Die WO-A-97/39758 offenbart pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Atemwegsentzündung, welche das Antioxidans Tyloxapol enthalten. Seite 23 bezieht sich auf den Zusatz von Glycopyrrolat als zusätzlicher Komponente in Lösung. Es gibt keinen Hinweis auf die Wirkungsdauer des Glycopyrrolats, und die vorgeschlagene wirksame Dosis (200–1000 μg) ist jener ähnlich, die im obigen Stand der Technik beschrieben wird.
Vor diesem Hintergrund ist es überraschend zu finden, dass keine Glycopyrrolat-Formulierung für die Behandlung von Atemwegserkrankung entwickelt oder zugelassen worden ist. Es gibt dafür eine Anzahl möglicher Gründe, und diese können Bedenken bezüglich der systemischen Einwirkung und der Arzneistoffbindung an muskarinische Rezeptoren außer jenen im Luftweg einschließen. Dies könnte sowohl zentrale als auch periphere Nebenwirkungen bei Patientenpopulationen zur Folge haben, die bereits für diese Komplikationen empfänglich sind. Derartige Komplikationen könnten kardiovaskulär, Okular, mukosal oder eine Prädisposition für Schwindel oder Ohnmacht sein.
Schroeckenstein et al., J. Allergy and Clinical Immunology, Bd. 82, Nr. 1 (1988), Seiten 115–119, offenbaren, dass eine einzige Dosis von Glycopyrrolat-Aerosol bei Patienten mit Asthma eine 12-stündige Bronchodilatation ohne schwere Atemwegsverlegung liefert.
Zusammenfassung der Erfindung
Gemäß einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung umfasst ein trockener Pulver-Inhalator ein für die Inhalation geeignetes Medikament für die Behandlung einer Erkrankung der Atemwege, wobei das Medikament ein trockenes Pulver ist, das Glycopyrrolat in Form von Mikropartikeln umfasst, die einen aerodynamischen Massenmedian-Durchmesser von weniger als 30 μm aufweisen, und das Pulver auch große Trägerpartikel umfasst und wobei der Inhalator eine Dosiseinheit des Pulvers abgeben kann, die bis zu 5 mg Glycopyrrolat umfasst.
Gemäß einem zweiten Aspekt der Erfindung wird Glycopyrrolat für die Herstellung eines wie oben definierten Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung der Luftwege durch Abgabe einer Dosiseinheit des Medikaments, die bis zu 5 mg Glycopyrrolat umfasst, aus einem trockenen Pulver-Inhalator verwendet.
Durch die Verwendung der Erfindung ist Glycopyrrolat in der Lage, seine therapeutische Wirkung über eine längere Zeitspanne auszuüben, und ein Patient wird über eine längere Zeitspanne als mit herkömmlichen antimuskarinischen Behandlungen von der Linderung der Symptome profitieren. Weiter kann für den Patienten nur ein einmal täglich Behandlungsschema erforderlich sein, und da dies gewöhnlich ausgelassenen Behandlungen vermeidet, wird eine bessere Compliance erwartet. Zusätzlich stellt die Bereitstellung des Mittels in einer Formulierung mit gesteuerter Freisetzung sicher, dass ein niedrigeres anfängliches Aktivitätsmaximum erzielt wird, was verringerte Nebenwirkungen zur Folge haben kann, die mit der anticholinergen Wirkung verbunden sind, z.B. ein trockener Mund.
Beschreibung der Zeichnung
Die begleitende Zeichnung erläutert die Erfindung, in der:
1 die über die Zeit freigesetzte Glycopyrrolat-Konzentration in einer Formulierung mit gesteuerter Freisetzung veranschaulicht.
Beschreibung der Erfindung
Mittels der Erfindung kann Glycopyrrolat verwendet werden, um eine Luftwegserkrankung, insbesondere COPD, Asthma oder Mukoviszidose, zu behandeln. Weiter weist diese Erfindung insbesondere im Hinblick auf die Tatsache, dass Patienten mit derartigen Zuständen häufig an Komplikationen leiden oder andere Therapien eingehen, eine Nützlichkeit bei der Behandlung gewisser Patientenpopulationen auf, z.B. jener, die eine Empfindlichkeit aufweisen könnten, die aus kardiovaskulären, okularen oder mukosalen Komplikationen entsteht.
Die Bezugnahme hierin auf die „pharmakologische Wirkung" betrifft die Fähigkeit des Mittels, die Symptome der Luftwegsstörung zu mildern. Dies kann ein Maß der FEV₁-Niveaus sein, die in Anwesenheit des Mittels im Vergleich zu jenen, die in Abwesenheit der Behandlung erhalten werden, erhöht sind.
Eine herkömmliche Formulierungstechnik kann verwendet werden, um die Zusammensetzung mit gesteuerter Freisetzung zu erzielen. Der wichtige Aspekt ist, dass die Zusammensetzung eine Wirkungsdauer von mehr als 12 Stunden, bevorzugt mehr als 15 Stunden oder 18 Stunden, und am bevorzugtesten mehr als 20 Stunden aufweisen sollte. Dies kann durch dem Fachmann bekannte Techniken gemessen werden, wie nachstehend gezeigt.
Eine trockene Pulver-Formulierung zur Verwendung in der Erfindung wird unter Verwendung eines Trockenpulver-Inhalators (TPI) abgegeben. Trockenpulver-Inhalatoren sind bekannt. Die Formulierung umfasst große Trägerpartikel, welche den Fluss aus dem Trockenpulver-Inhalator in die Lunge unterstützen. Große Trägerpartikel sind bekannt und umfassen Lactosepartikel mit einem aerodynamischen Massenmedian-Durchmesser von mehr als 90 μm. Die Glycopyrrolat-Partikel weisen einen aerodynamischen Massenmedian-Durch messer von weniger als 30 μm, bevorzugt weniger als 20 μm und bevorzugter weniger als 10 μm auf. Mikropartikel mit aerodynamischen Durchmessern im Bereich von 5 bis 0,5 μm werden im Allgemeinen in den Atemwegsbronchiolen abgeschieden, wohingegen kleinere Partikel mit aerodynamischen Durchmessern im Bereich von 2 bis 0,05 μm mit Wahrscheinlichkeit in den Alveolen abgeschieden werden.
Das Glycopyrrolat in einer Formulierung mit gesteuerter Freisetzung vorliegen zu haben, bedeutet, dass weniger Dosen erforderlich sind, und dementsprechend können Inhalatoren mit Behandlungspaketen bereitgestellt werden, die das Glycopyrrolat über eine erhöhte Zahl von Behandlungstagen zuführen können, verglichen mit Paketen, die eine ähnliche Anzahl von Dosen pro Packung aufweisen, aus denen aber täglich zwei oder drei Dosen erforderlich sind.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das Glycopyrrolat mit einem hydrophoben Matrixmaterial formuliert, um Mikropartikel zu bilden, die für die Inhalation geeignet sind. Die Mikropartikel können in den oben angegebenen Bereichen liegen. Jedes pharmazeutisch annehmbare hydrophobe Material kann verwendet werden, um die Mikropartikel zu formulieren, und geeignete Materialien sind für den Fachmann offensichtlich. Bevorzugte hydrophobe Materialien umfassen feste Fettsäuren, wie Ölsäure, Laurinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Erucasäure, Behensäure oder Derivate (wie Ester und Salze) derselben. Spezielle Beispiele für derartige Materialien umfassen Phosphatidylcholine, Phosphatidylglycerole und andere Beispiele für natürliche und synthetische Lungentenside. Besonders bevorzugte Materialien umfassen Metallstearate, insbesondere Magnesiumstearat, das für die Zufuhr über die Lunge zugelassen ist.
Die hydrophoben Materialien sind gegen eine sofortige Auflösung bei der Verabreichung beständig, werden aber im Lauf der Zeit zersetzt, was die Glycopyrrolat-Komponente freisetzt.
Die Zusammensetzungen können auch zusätzliche therapeutische Mittel entweder als getrennte Komponenten, d.h. als getrennte Mikropartikel, oder kombiniert mit dem Glycopyrrolat in den Mikropartikeln umfassen. In einer Ausführungsform umfasst eine therapeutische Zusammensetzung die oben beschriebenen Mikropartikel zusammen mit Mikropartikeln, die aus dem Glycopyrrolat bestehen, d.h. ohne jegliches hydrophobe Matrixmaterial. Dies stellt eine Zusammensetzung bereit, die eine schnell wirkende Komponente und eine Komponente mit gesteuerter Freisetzung aufweist und einem Patienten schnell eine wirksame Linderung zusammen mit einer lang anhaltenden Wirkung verschaffen kann. Das schnell wirkende Glycopyrrolat kann als zusätzliche Mikropartikel bereitgestellt werden oder kann zusammen mit den hydrophoben Mikropartikeln innerhalb eines Partikels dispergiert sein. Zum Beispiel können Polysaccharid-Partikel mit hydrophoben Mikropartikeln und darin dispergiertem schnell wirkendem Glycopyrrolat formuliert werden.
Formulierungen mit gesteuerter Freisetzung können durch dem Fachmann bekannte Verfahren getestet werden. Die Tests der Formulierungen zur Freisetzung von Glycopyrrolat in Wasser können verwendet werden. Formulierungen mit gesteuerter Freisetzung setzen gewöhnlich 50 % des Glycopyrrolats durch Auflösung in Wasser über eine Zeitspanne von mehr als 10 Minuten, bevorzugt mehr als 20 Minuten und am bevorzugtesten mehr als 30 Minuten frei. Bei der Verabreichung kann die Formulierung mit gesteuerter Freisetzung das Glycopyrrolat über eine Zeitspanne von mehr als 12 Stunden, bevorzugt 15 Stunden, bevorzugter 20 Stunden freisetzen.
Jeder geeignete pharmazeutisch wirksame Arzneistoff, der für die Behandlung einer Atemwegserkrankung verwendet wird, kann ebenfalls zusammen mit den Glycopyrrolat-Zusammensetzungen der Erfindung verabreicht werden. Zum Beispiel können β₂-Agonisten, z.B. Salbutamol, Salmeterol und Formoterol, zur Mitverabreichung mit den Glycopyrrolat-Zusammensetzungen formuliert werden. Zusätzliche antimuskarinische Verbindungen können ebenfalls mit verabreicht werden. Zum Beispiel kann Ipratropium (z.B. Ipratropiumbromid) oder Tiotropium verabreicht werden. Isomere, Salzformen oder Gegenionen- Formulierungen der antimuskarinischen Verbindungen liegen alle innerhalb des Bereichs der vorliegenden Erfindung. Diese können in ihrer natürlichen Form oder in einer Formulierung mit gesteuerter Freisetzung vorliegen. Die natürliche Form wird bevorzugt.
Zusätzliche Therapeutika, einschließlich Steroiden, können ebenfalls mit verabreicht werden. Beispiele für geeignete Steroide umfassen Beclomethason, Dipropionat und Fluticason. Andere geeignete Therapeutika umfassen Mukolytika, Matrix-Metalloproteinase-Inhibitoren (MMPIs), Leukotriene, Antibiotika, antineoplastische Mittel, Peptide, Impfstoffe, Antitussiva, Nikotin, PDE4-Inhibitoren, Elastase-Inhibitoren und Natriumcromoglycat.
Eine Kombinationstherapie kann die maximale Auswirkung auf FEV-1 und die Vitalkapazität bereitstellen. Die Mitverabreichung von anderen Arzneistoffen zusammen mit dem Glycopyrrolat mit langsamer Freisetzung kann im Vergleich zu der Mitverabreichung mit den herkömmlichen Glycopyrrolat-Formulierungen auch weniger Nebenwirkungen zur Folge haben, da es aufgrund des späten Beginns der Aktivität des Glycopyrrolats weniger Kontraindikationen geben könnte.
Glycopyrrolat weist zwei stereogene Zentren auf und liegt demgemäß in vier isomeren Formen vor. Jedes einzelne Isomer kann zugeführt werden, um die effektive Wirkung des Arzneistoffs zu optimieren und die systemische Einwirkung jener Isomere zu verringern, die für systemische Nebenwirkungen verantwortlich sind.
Eine Formulierung von aktiven Isomeren kann verwendet werden, in der das Verhältnis von Isomeren 1 : 1 oder weniger als 1 : 1 beträgt. Alternativ ist die Formulierung von aktiven Isomeren nicht-racemisch, oder die Formulierung stellt sicher, dass die aktiven Isomere mit verschiedenen Geschwindigkeiten zugeführt werden.
Salzformen oder Gegenion-Formulierungen von Glycopyrrolat liegen im Bereich der vorliegenden Erfindung, z.B. Glycopyrrolatbromid.
Es ist wünschenswert, dass eine solche Formulierung verwendet wird, dass die Spitzen-Plasmaspiegel, die mit der systemischen Einwirkung in Beziehung stehen, z.B. wegen der gesteuerten Freisetzung niedriger als zuvor sind, um im Wesentlichen konstante Plasmaspiegel zu ergeben.
Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können unter Verwendung herkömmlicher Formulierungstechniken hergestellt werden. Insbesondere kann Sprühtrocknung verwendet werden, um die Mikropartikel zu erzeugen, die das Glycopyrrolat in einem Material dispergiert oder suspendiert umfassen, welches für die Eigenschaften der gesteuerten Freisetzung sorgt.
Ein Mahlverfahren, z.B. Strahlmahlen, kann ebenfalls verwendet werden, um die therapeutische Zusammensetzung zu formulieren. Die Herstellung von feinen Partikeln durch Mahlen kann durch Verwendung herkömmlicher Techniken erzielt werden. Der Ausdruck „Mahlen" wird hierin verwendet, um jeden mechanischen Prozess zu bezeichnen, welcher ausreichend Kraft auf die Partikel des aktiven Materials ausübt, um die Partikel zu feinen Partikeln zu zerbrechen oder zu zerreiben. Ein großer Bereich von Mahlvorrichtungen und -bedingungen ist zur Verwendung bei der Herstellung der Zusammensetzungen der Erfindung geeignet. Die Auswahl der geeigneten Mahlbedingungen, z.B. die Intensität des Mahlens und die Dauer, um das erforderliche Maß an Kraft bereitzustellen, liegt in der Fähigkeit des Fachmanns. Mahlen in einer Kugelmühle ist ein bevorzugtes Verfahren. Alternativ kann ein Hochdruck-Homogenisator verwendet werden, in dem ein Fluid, das die Teilchen enthält, bei hohem Druck durch ein Ventil gepresst wird, was Bedingungen hoher Scherung und Turbulenz erzeugt. Scherkräfte auf die Teilchen, Stöße zwischen den Teilchen und Maschinenoberflächen oder anderen Teilchen und Kavitation aufgrund der Beschleunigung des Fluids können alle zum Zerbrechen der Teilchen beitragen. Geeignete Homogenisatoren umfassen den EmulsiFlex-Hochdruck-Homogenisator, den Niro Soavi-Hochdruck-Homogenisator und den Microfluidics-Microfluidizer. Der Mahlprozess kann verwendet werden, um die Mikropartikel mit aerodynamischen Massenmedian-Durchmessern zu versehen, wie oben angegeben. Das Mahlen des Glycopyrrolats mit einem hydrophoben Material wird bevorzugt, wie oben erwähnt.
Wenn es erforderlich ist, können die durch den Mahlschritt erzeugten Mikropartikel dann mit einem zusätzlichen Hilfsstoff formuliert werden, um Partikel zu erzeugen, in denen die hydrophoben Mikropartikeln dispergiert sind. Dies kann durch einen Sprühtrocknungsprozess, z. B. Co-Sprühtrocknung, erzielt werden. In dieser Ausführungsform werden die hydrophoben Mikropartikel in einem Lösungsmittel suspendiert und in einer Lösung oder Suspension des zusätzlichen Hilfsstoffs sprühgetrocknet. Der Sprühtrocknungsprozess erzeugt Mikropartikel einer gewünschten Größe, welche die hydrophoben Mikropartikel darin dispergiert umfassen. Bevorzugte zusätzliche Hilfsstoffe umfassen Polysaccharide. Zusätzliche pharmazeutisch wirksame Hilfsstoffe können ebenfalls verwendet werden.
Die zu verabreichende Menge des Wirkstoffs wird durch die üblichen Faktoren, wie die Natur und Schwere der Krankheit, den Zustand des Patienten und die Potenz des Mittels selbst, bestimmt. Diese Faktoren können leicht vom Fachmann bestimmt werden. Die Formulierung mit gesteuerter Freisetzung wird verwendet, um die Bronchodilatationswirkung über eine verlängerte Zeitspanne aufrechtzuerhalten und die FEV-Niveaus zu erhöhen. Nach der anfänglichen Verabreichung und anschließenden Dosen kann das FEV₁-Niveau bei einem höheren Niveau aufrechterhalten werden als jenem vor Beginn der Therapie. Es ist wünschenswert, ausreichend Wirkstoff bereitzustellen, so dass eine Dosierungseinheit es ermöglicht, dass das Glycopyrrolat seine pharmakologische Wirkung über eine Zeitspanne von mehr als 12 Stunden, bevorzugt mehr als 15 oder 18 Stunden, und bevorzugter mehr als 20 Stunden ausübt. Die über diese Zeitspanne freigesetzte Menge an Glycopyrrolat ist ausreichend, um eine wirksame Linderung (Bronchodilatation) der Atemwegserkrankung über diese Zeitspanne zu liefern. Die Messung der Bronchodilatation kann durch dem Fachmann bekannte Techniken, einschließlich Spirometrie, durchgeführt werden. Diese kann verwendet werden, um das FEV₁ über die Verabreichungszeitspanne zu messen. Es ist wünschenswert, einen FEV₁-Wert zu erzielen, der größer als 10 % des vorhergesagten normalen Werts, bevorzugt größer als 20 % und am bevorzugtesten größer als 30 % über die Verabreichungszeitspanne ist. Die Menge an Glycopyrrolat in einer Dosierungseinheit kann jener ähnlich sein, die im Stand der Technik offenbart ist, z.B. 0,02–5 mg, bevorzugt weniger als 2 mg, am bevorzugtesten weniger als etwa 1 mg. Größere oder kleiner Dosen können ebenfalls vorgesehen sein, z.B. weniger als 100 μg. Im Zusammenhang mit den Mikropartikeln kann das Glycopyrrolat z.B. zu mehr als 20 Gew.-%, bevorzugt mehr als 40 Gew.-% und bevorzugter mehr als 60 Gew.-% vorliegen.
Die Zusammensetzungen der Erfindung können verwendet werden, um eine Krankheit der Luftwege, einschließlich Asthma, Mukoviszidose, COPD oder Lungenkarzinom, das mit gleichzeitiger COPD verbunden ist, zu behandeln.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung.
Beispiel
Eine Mischung von mikronisiertem Glycopyrrolat und Magnesiumstearat im Verhältnis 75 : 25 bezüglich Gewicht (Gesamtgewicht etwa 1 g) wurde in eine Kugelmühle auf 100 g Edelstahl-Kugeln mit einem Durchmesser von 2 mm gegeben. Das Mühlenvolumen betrug etwa 58,8 ml. 5 ml Cyclohexan wurden dazugegeben, um die Mischung zu befeuchten. Die Mühle wurde verschlossen und in einer Retsch S100-Zentrifuge befestigt. Eine Zentrifugation wurde dann über insgesamt 240 Minuten bei 500 U/min durchgeführt. Kleine Proben (etwa 5–10 mg) nassen Pulvers wurden alle 60 Minuten aus der Mühle entfernt. Die Proben wurden vor Verwendung der Proben in einem Auflösungstest in einem Ofen bei 37 °C unter Vakuum getrocknet.
Der Auflösungstest wurde mit etwa 1 mg mikronisiertem Glycopyrrolat und etwa 1 mg einer in einer Kugelmühle gemahlenen Glycopyrrolat/Magnesiumstearat-Mischung durchgeführt, von der nach 60 Minuten eine Probe entnommen worden war. Ein 195 ml-Reservoir wurde in dem Auflösungstest verwendet. Das Reservoir war mit Wasser gefüllt und enthielt eine Probeneinlassöffnung und eine Probenauslassöffnung. Eine gesinterte Scheibe mit einem Durchmesser von etwa 50 mm und einer Tiefe von 3 mm wurde in eine Öffnung auf dem Reservoir in Kontakt mit dem Wasser gegeben. Eine bekannte Masse (etwa 1 mg) der zu testenden Probe wurde auf das Sintererzeugnis aufgebracht, und eine Zeituhr wurde gestartet. Zu verschiedenen Zeitpunkten wurde 1 ml Probe aus dem Reservoir entfernt und sofort durch 1 ml Wasser ersetzt, um das Volumen in dem System aufrechtzuerhalten. Die Proben wurden in einem Cecil Aquarius CE7200-Ultraviolett-Spektrophotometer bei einer Wellenlänge von 200 nm analysiert. Die Konzentration der Proben wurde mit einer zuvor gefertigten Kalibrierungskurve berechnet, und die Konzentration gegen die Zeit wurde aufgetragen. Um die Grundlinien-Diffusionseigenschaften des Systems zu erstellen, wurde 1 ml Lösung, die 1 mg Glycopyrrolat enthielt, in das System gegeben, und die Proben wurden wie oben entnommen. Die Ergebnisse sind in 1 gezeigt.
1 zeigt, dass die Probe, die nur Glycopyrrolat enthielt, eine schnelle Freisetzung des Glycopyrrolats in das Reservoir zeigte, wobei der erste Zeitpunkt bei 5 Minuten eine Konzentration von mehr als 10 mg/l zeigte. Im Gegensatz dazu zeigte die Glycopyrrolat/Magnesiumstearat-Zusammensetzung die Eigenschaften einer verzögerten Freisetzung mit einer Konzentration von etwa 3,7 mg/l nach 5 Minuten. Die maximale Konzentration wird nach 40 Minuten erreicht, im Gegensatz zu jener des Glycopyrrolats allein, welches die maximale Konzentration bei lediglich 10 Minuten erreicht.

Claims

Inhalator für trockenes Pulver, umfassend ein Medikament, das zur Inhalation geeignet ist, für die Behandlung einer Erkrankung der Luftwege, wobei das Medikament ein trockenes Pulver ist, das Glycopyrrolat in Form von Mikropartikeln umfasst, die einen aerodynamischen Massenmedian-Durchmesser von weniger als 30 μm aufweisen, und das Pulver auch große Trägerpartikel umfasst und wobei der Inhalator eine Dosiseinheit des Pulvers abgeben kann, die bis zu 5 mg Glycopyrrolat umfasst.
Inhalator nach Anspruch 1, in dem das Medikament kein therapeutisches Mittel außer dem Glycopyrrolat umfasst.
Inhalator nach Anspruch 1, in dem das Medikament weiter ein therapeutisches Mittel umfasst, das aus β2-Agonisten, Steroiden, Mukolytika, MMP-Inhibitoren, Leukotrienen, Antibiotika, antineoplastischen Mitteln, Peptiden, Antitussiva, Nikotin, Natriumcromoglycat, PDE4-Inhibitoren und Elastase-Inhibitoren ausgewählt ist.
Inhalator nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, in dem der aerodynamische Massenmedian-Durchmesser 0,05 bis 5 μm beträgt.
Inhalator nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, in dem die großen Trägerpartikel Lactose-Partikel mit einem aerodynamischen Massenmedian-Durchmesser von mehr als 90 μm sind.
Inhalator nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, in dem das Medikament zusätzlich ein hydrophobes Matrixmaterial umfasst.
Inhalator nach Anspruch 6, in dem das hydrophobe Matrixmaterial Magnesiumstearat ist.
Inhalator nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, in dem die Dosiseinheit weniger als 1 mg Glycopyrrolat umfasst.
Verwendung von Glycopyrrolat zur Herstellung eines Medikaments, wie in Anspruch 1 definiert, für die Behandlung einer Erkrankung der Luftwege durch Abgabe einer Dosiseinheit des Medikaments, die bis zu 5 mg Glycopyrrolat umfasst, aus einem Inhalator für trockenes Pulver.
Verwendung nach Anspruch 9, bei der die Krankheit Asthma ist.
Verwendung nach Anspruch 9, bei der die Krankheit Mukoviszidose ist.
Verwendung nach Anspruch 9, bei der die Krankheit chronische obstruktive Lungenkrankheit (COPD) ist.
Verwendung nach Anspruch 9, bei der die Krankheit Lungenkarzinom ist, das mit gleichzeitiger COPD assoziiert ist.
Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 9 bis 13, bei der das Medikament wie in irgendeinem der Ansprüche 2 bis 8 definiert ist.