DE60104399T2

DE60104399T2 - Pulverformulierung zur inhalation

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Publication number: DE60104399T2
Application number: DE60104399T
Authority: DE
Inventors: Gerardus Hendrikus HEIJERMAN; Paulus Petrus LE BRUN; Willem Henderik FRIJLINK; Haaije Anne DE BOER
Original assignee: Rijksuniversiteit Groningen
Current assignee: Rijksuniversiteit Groningen
Priority date: 2000-02-17
Filing date: 2001-02-19
Publication date: 2005-09-08
Anticipated expiration: 2021-02-20
Also published as: ATE271383T1; US7344734B2; EP1257260A1; AU2001236207A1; WO2001060341A1; EP1129705A1; DE60104399D1; PT1257260E; EP1257260B1; US20030053960A1

Description

Die Erfindung betrifft das Gebiet der Pharmazie und Arzneimittelformulierung. Insbesondere betrifft die Erfindung eine Pulverformulierung einer therapeutisch aktiven Substanz für die Verabreichung an einen Patienten durch Inhalation.
Trockenpulverinhalatoren (DPI's) sind auf dem Markt, seit der Spinhaler vor fast 30 Jahren eingeführt wurde. Im Prinzip bestehen die DPI's aus einer Pulverformulierung, einem Dosierungs-(Mess-)-System und einem Desintegrationswirkstoff.
Die Pulverformulierung enthält einen therapeutisch aktiven Bestandteil, im typischen Fall ein Arzneimittel, in dem für eine effektive Ablagerung im unteren respiratorischen Trakt (Zielbereich) des Verwenders des Inhalators benötigten Größenbereich. Der benötigte Größenbereich wird entweder direkt aus einer Präzipitation erhalten, durch Sprühtrocknen oder durch Zerkleinerungsverfahren wie Strahlmühlverfahren (Flüssigenergiemahlen) oder Kugelmühlverfahren.
Unterschiedliche effektive Teilchendurchmesser oder Größenbereiche wurden für feste Arzneimittelteilchen für die Inhalation beschrieben. Teilchen oberhalb von 5 μm werden sich vermutlich hauptsächlich im Oropharynx ablagern und die Wirksamkeit der Ablagerungsmechanismen beschränkt sich gemäß Berichten auf einen minimalen Durchmesser für Aerosolteilchen von 0,5 μm. Durchmesser von kugelförmigen Teilchen, unterhalb derer eine signifikante Ablagerung im Kopfbereich während einer oralen Inhalation (bei 60 l/min) vermieden wird, werden so berechnet, dass sie bei 2,4 μm für Teilchen mit einer Dichte von 1,0 g/cm³, bzw. 1,4 μm für Teilchen mit einer Dichte von 1,5 g/cm³ liegen. Die europäische Patentanmeldung 0 876 814 beansprucht, dass nur Teilchen von weniger als 2 μm den Alveolarbereich erreichen können.
Es ist schwierig, die unterschiedlichen Studien, die auf dem Gebiet offenbart sind, miteinander zu vergleichen, da unterschiedliche Definitionen verwendet werden. In den früheren Veröffentlichungen bezeichnen die empfohlenen Teilchengrößen häufig geometrische Durchmesser oder äquivalente Volumendurchmesser (De). In den jüngeren Studien wird häufig der mediane aerodynamische Massendurchmesser beschrieben, jedoch führt dieser MMAD manchmal eine Korrektur nur für die Teilchendichte (ρ_p) durch, während der MMAD (per Definition), ebenfalls den dynamischen Formfaktor (χ) mit in die Betrachtung einbeziehen sollte: Da = De(ρp/χ)0,5
Edwards et al. (Science 276 (1997) 1868–1871) beschreiben ein Inhalationsaerosol einer neuen Art, bestehend aus großen Teilchen (> 5 μm, bis zu 20 μm) mit niedrigen Dichten (ρ < 0,4 g/cm³), mit denselben aerodynamischen Durchmessern wie feste Teilchen mit einheitlicher Dichte (oder höher) und sehr viel geringeren geometrischen Durchmessern. Sie beanspruchen, dass diese sogenannten "großen porösen Teilchen" tief in die Lungen eindringen. Aufgrund ihrer Größe entkommen sie den natürlichen Säuberungsmechanismen der Lungen (z.B. Phagozytosesäuberung durch Makrophagen in den Alveolen) und erhöhen sowohl die Bioverfügbarkeit (so erreicht für Testosteron) als auch die Dauer der therapeutischen Wirkung aus Teilchen mit verzögerter Freisetzung (so erreicht für Insulin), bestehend aus bioabbaubaren Polymeren. Die Autoren beanspruchen auch, dass große poröse Teilchen aus einem DPI effizienter aerosolisiert werden können als kleinere, nicht poröse Teilchen, resultierend in höheren respiratorisch aufnehmbaren Fraktionen der inhalierten Therapeutika. Dies wird durch eine sehr viel höhere Agglomerationstendenz von kleinen, hochdichten Teilchen mit hohem Oberflächen-zu-Volumenverhältnis erklärt, was dazu führt, dass diese Teilchen die DPI's als kleinere Agglomerate anstatt als primäre Einheiten verlassen.
Das Erreichen einer Reproduzierbarkeit in hoher Dosis mit mikronisierten Pulvern ist unmöglich, und zwar aufgrund ihrer schlechten Flussfähigkeit und extremen Agglomerationstendenz. Um ein besonders effektives Trockenpulveraerosol zu ergeben, sollten die Teilchen groß sein, während sie sich im Inhalator befinden, jedoch klein, wenn sie in den respiratorischen Trakt ausgegeben werden. Daher wird im allgemeinen ein Exzipiens (wie z.B. Lactose oder Glucose) entweder als Verdünnungsmittel (z.B. für die Herstellung kugelförmiger Pellets) oder als Exzipiens (z.B. für die Herstellung adhäsiver Mischungen) zugefügt.
In adhäsiven Mischungen sind die feinen Arzneimittelteilchen homogen über den Oberflächenbereich der großen Exzipienskristalle verteilt, die durch schwache Arzneimittel-zu-Exzipiens Wechselwirkungskräfte (z.B. van der Waals-Kräfte) in Position gehalten werden, die während der Inhalation durch Entfernungskräfte für eine Ablösung feiner Teilchen übertroffen werden müssen, um so nur die Arzneimittelteilchen in den unteren respiratorischen Trakt zu transportieren. Es sind nur zwei Ausnahmen bekannt: der Fisons Spincaps, enthaltend reines DSCG und der ASTRA Turbuhaler, enthaltend reines Budesonid oder Terbutalinsulfat.
Die Verwendung von substanziellen Mengen an Lactose (oder Glucose) in Inhalationspulvern kann jedoch aufgrund der möglichen Irritation während der Inhalation, was zu Husten und einer Bronchiokonstriktion führen kann, zu Diskussionen führen. Arzneimittelteilchen, die an grobe Lactosekristalle anhaften, die in dem Mund und der Kehle abgelagert werden, können zu lokalen (oder systemischen) Nebenwirkungen führen, insbesondere bei Corticosteroiden. Kürzlich untersuchten Higham et al. (Clin. Pharmacol. 40 (1995) 281–282) die Bestimmung des Exzipiens Lactose aus dem Diskhaler durch 20 gesunde Freiwillige und stellten fest, dass mehr als 15 Freiwillige (d.h. mehr als 75 %) in der Lage waren, eine Dosis von nur 3 mg einer Exzipienssubstanz zu empfinden (zu fühlen oder zu ertasten). Selbst die Inhalation von 1 mg Lactose wurde immer noch von 8 Betroffenen gespürt.
WO 97/03649 betrifft physiologische Vorteile aus der Einführung von so wenig Pulver wie möglich in die Lungen, insbesondere anderem Material als dem zu inhalierenden Wirkstoff.
Der gewünschte Typ und Größenbereich von (Exzipiens) Lactose variiert mit den spezifischen Anforderungen im Hinblick auf die Pulverdesintegration und den Pulverfluss; beide hängen ebenfalls von dem Inhalatordesign ab. Meistens wird kristallines alpha-Lactosemonohydrat als Exzipiens verwendet. Timsina et al. (Int. J. Pharm. 101 (1994) 1–13) erklärte, dass die Exzipiensteilchen, in der Regel Lactose, mit dem mikronisierten Arzneimittelpulver inkorporiert werden, um dieses weniger kohäsiv und besser frei fließend werden zu lassen, wodurch es einfacher zu handhaben ist.
Es sind etliche Studien bekannt, worin eine positive Wirkung aus der Gegenwart von feiner oder mikronisierter Lactose in Inhalationspulvern auf den feinen Teilchenertrag aus dem DPI beansprucht wird. US-A-5,478,578 zitiert, dass der inhalationsfähige Wirkstoffgehalt negativ durch einen groben Exzipiensien beeinflusst wird, wie vorgeschlagen in der DE-A-1792207. In diesem US-Patent wird daher festgehalten, dass der inhalierbare Teil des Wirkstoffs in Inhalationspulvern in breiten Bereichen kontrolliert werden kann (während eine gute Accuresse der Abmessung eingehalten wird), indem die mikronisierte aktive Substanz mit geeigneten Mengen einer Mischung aus akzeptablen Exzipiensien kombiniert wird. Es wird offenbart, dass ein Bestandteil der Mischung eine durchschnittliche Teilchengröße von weniger als 10 μm aufweisen muss, während der andere Bestandteil einen durchschnittlichen Durchmesser von mehr als 20 μm aufweisen muss (im allgemeinen unterhalb von 150 μm und vorzugsweise unterhalb von 80 μm). Die Gewichtsverhältnisse von feinem zu groben Exzipiens sollten zwischen 1:99 und 95:5 liegen, vorzugsweise zwischen 5:95 und 70:30 und insbesondere zwischen 10:90 und 50:50.
Es sind einige wenige Studien bekannt, worin die Modifikation der Oberflächenmorphologie von Lactose-Exzipiens-Teilchen für eine maximale Arzneimittelteilchenablösung von den Exzipienskristallen während der Inhalation beschrieben wird (z.B. die internationalen Patentveröffentlichungen WO 95/11666, WO 96/23485 und WO 97/03649).
In der WO 95/11666 wird beschrieben, dass die Oberfläche eines Exzipiensteilchens nicht glatt ist, sondern Unebenheiten und Spalten aufweist mit hoher Oberflächenenergie. Arzneimittelteilchen werden an diese Bereiche angezogen und haften dort stärker als an anderen Stellen der Exzipiensoberfläche. In der Konsequenz ist die Arzneimittelteilchenablösung während der Inhalation und so die respiratorische Ablagerung reduziert. Die Unebenheiten werden im Hinblick auf die Anhaftung feiner Körner erklärt. Die Behandlung besteht aus einem vorsichtigen Mahlen der Exzipiensteilchen, vorzugsweise in einer Kugelmühle mit einer geringen Anzahl von Umdrehungen pro Minute (z.B. 6) für ungefähr 6 Stunden. Während dieser Behandlung werden die Unebenheiten (kleine Körner) von der Exzipiensoberfläche abgelöst und an Hochenergiestellen in Spalten angezogen, jedoch verändert sich die Größe der Exzipiensteilchen nicht substanziell. Als Ergebnis der Behandlung ist die Gesamtzahl von aktiven Stellen auf den Exzipiensteilchen deutlich reduziert. Die Behandlung kann durchgeführt werden, bevor die aktiven Teilchen zugefügt werden oder in Gegenwart der aktiven Teilchen.
WO 96/23485 beschreibt die Verwendung geringer Mengen von Additivteilchen für die Besetzung der aktiven Stellen der Exzipiensteilchen. Der Gewichtsprozent-Anteil der additiven Teilchen sollte nicht so hoch sein (für die meisten Materialien weniger als 2 %), um eine Segregation der Mischung mit dem aktiven Wirkstoff zu verhindern. Die Additivteilchen sind aus einem anti-adhärenten oder Anti-Reibungsmaterial (z.B: Magnesiumstearat, Leucin, Lecithin, Talk, Stärke und Siliziumdioxid) oder aus einer Kombination mehrerer Materialien. Es ist besonders vorteilhaft, dass das additive Material eine Aminosäure umfasst, aufgrund der beobachteten hochrespiratorisch aufnehmbaren Arzneimittelfraktionen, geringer Segregation und der Tatsache, dass wenig Aminosäure in die untere Lunge transportiert wird.
Die WO 97/03649 überträgt die Anwendung von Additiven auf Inhalationspulver, enthaltend vorteilhaft 70 %, bis besonders bevorzugt 99 % (pro Gewicht) des aktiven Materials. 90 % (pro Gewicht) der Teilchen in diesem Pulver sollte vorteilhafterweise kleiner als 63 μm sein und noch bevorzugter kleiner als 10 μm. Das Additivmaterial kann in dem Pulver sowohl in Form kleiner Teilchen als auch in Form einer Beschichtung auf den Oberflächen der Teilchen des aktiven Materials vorliegen. Es wird erklärt, dass das Additivmaterial mit den schwachen Bindungskräften (z.B. van der Waals- und Coulombkräfte) zwischen den Arzneimittelteilchen als schwache Bindungen oder Kettenbrecher interferiert, was dabei hilft, sie getrennt zu halten. Dieselben Substanzen werden in WO 96/23485 vorgeschlagen. Beide Patente, die die Verwendung von Additiven beschreiben, wurden mit der sogenannten Passcal^TM-Technologie (Korrasionsverfahren) ausgearbeitet, wie von der RP Scherer AG (Baar, Schweiz, 1996) angewandt. Die Ablagerung von Additiven im unteren Respirationstrakt weist jedoch noch unbekannte Sicherheitsaspekte auf.
ASTRA DRACO verwenden für ihre neuesten Formulierungen (z.B. mit Salbutamolsulfat und Formoterolfumarat) nur mikronisierte Lactose als Exzipiens (NL-A-10.08019). Sie beschrieben die Herstellung kugelförmiger Pellets mit einer Gesamtdichte zwischen 0,28 bis 0,38 g/cm³, enthaltend mikronisiertes Arzneimittel und ein Mono-, Di- oder Polysaccharid (vorzugsweise alpha-Lactosemonohydrat), beide in Größenfraktionen von weniger als 10 μm (vorzugsweise 1 bis 7 μm), um die Dosisvariation zu reduzieren. Die Verwendung von mikronisierter Lactose wird gegenüber sehr viel groberen Lactosekristallen bevorzugt, aufgrund einer sehr viel besseren Dispersion des Arzneimittels, die während in-vitro-Überprüfung der Formulierungen beobachtet wurde. Die Pelletgröße liegt im Bereich von 100 bis 2.000 μm (vorzugsweise bei 100 bis 800 μm).
Im typischen Fall enthalten DPI's ein Dosissystem, das die Pulverformulierung entweder in einer Gesamtzufuhr oder quantifiziert in individuelle Dosierungen enthält, gelagert in Einheitsdosisabteilungen, wie harten Gelatinekapseln oder Blasen. Gesamtcontainer sind mit einem Meßsystem ausgestattet, das von dem Patienten betrieben wird, um eine einzelne Dosis aus dem Pulver direkt vor der Inhalation zu isolieren. Eine Hochdosierungs-Reproduzierbarkeit benötigt eine ausgezeichnete Inhaltsgleichförmigkeit und reproduzierbare Dosisabwiegungen des Pulvers in das Dosissystem, wie auch ein komplettes Entladen dieses Dosissystems durch die Inspirationsluft während der Inhalation. Flusseigenschaften der Pulverformulierung und eine Langzeit-physikalische und -mechanische Stabilität in diesem Hinblick sind für Gesamtcontainer kritischer als für Einzeleinheitsdosisbehälter. Eine guter Feuchtigkeitsschutz kann jedoch einfacher in Einheitsdosierungsabteilen (wie Blasen) erhalten werden.
Das Desintegrationsprinzip von den DPI's erzeugt primäre Arzneimittelteilchen oder kleine Agglomerate aus der Pulverformulierung während der Inhalation durch Aufbrechen kugelförmiger Pellets oder Ablösung kleiner Arzneimittelteilchen von den sehr viel größeren Exzipienskristallen. Die Menge an feinen Arzneimitteleinheiten, die aus dem Mundstück des Inhalators während der Inhalation abgegeben werden, hängt in einem großen Maß von den Kräften zwischen den Teilchen in der Pulverformulierung ab (zwischen Arzneimittel und Arzneimittelteilchen oder zwischen Arzneimittel und Exzipiensteilchen) sowie der Effizienz des Desintegrationsprinzips des DPI's, um die Energie aus dem inspiratorischen Luftstrom (bei gegebener Flussrate) zu verwerten. Die meisten der zur Zeit auf dem Markt befindlichen DPI's, die adhäsive Mischungen enthalten, führen eine maximale feine Teilchenfraktion von 20 bis 25 % der Nominaldosis zu. DPI's mit kugelförmigen Pellets haben einen höheren Feinteilchenoutput, bis zu einem Maximum von 40 bis 50 % der Nominaldosis (oberhalb von ungefähr 40 bis 50 l/min für den Turbuhaler und 120 l/min für den Spinhaler).
In dem US-Patent 5,301,666 wird ein spezifischer DPI zur Verwendung bei Asthmapatienten offenbart. Dieser DPI umfasst eine Zyklonkammer. Die Teilchen des Wirkstoffs, die der Asthmapatient inhaliert, enthalten im wesentlichen keine größeren Konstituenten oder Teilchen. 90 bis 95 % der freigesetzten Teilchen sind von einer respirationsfähigen Größe.
Viele mikronisierte Pulver von Wirkstoffen für Inhalatoren bilden (natürliche) Agglomerate als Konsequenz ihrer kohäsiven Natur. Bei der Inhalation wird eine Dosis des Pulvers als großer Klumpen des Pulvers ausgegeben oder etliche kleine Cluster von Teilchen aus dem Dosissystem und durch die inspiratorische Luft in den respiratorischen Trakt des Patienten befördert. Die Inhalation dieser Agglomerate oder Cluster ist im Hinblick auf die Effizienz der Verabreichung nicht vorteilhaft und kann sogar zu Unbehagen beim Patienten führen. Wie oben erwähnt, ist zum Erhalt einer guten Flussfähigkeit des Pulvers und zur Verhinderung, dass Agglomerate oder Cluster inhaliert werden, eine bestimmte Menge eines Exzipiensmaterials häufig nötig.
Die vorliegende Erfindung stellt eine spezifische Pulverzusammensetzung für die Verabreichung durch Inhalation bereit. Insbesondere betrifft die Erfindung eine Pulverformulierung für die Verabreichung durch Inhalation, umfassend eine aktive Substanz und einen pharmazeutisch akzeptablen Exzipiensen, wobei die Zusammensetzung die Form einer physikalischen Mischung aufweist und 5 bis 25 Gew.% des Exzipiensen umfasst und wobei die aktive Substanz eine Teilchengrößenverteilung von 0,5 bis 10 μm aufweist und wobei der Exzipiens eine Teilchengrößenverteilung von 15 bis 500 μm aufweist, und wobei die Teilchengrößenverteilung so definiert ist, dass sie angibt, dass mindestens 50 Gew.% des spezifischen Bestandteils eine Größe in dem angegebenen Bereich aufweist.
Die vorliegende Pulverformulierung ist insbesondere zur Verwendung in einem Trockenpulverinhalator, wie beschrieben in der oben erwähnten US-A-5,301,666, geeignet. Wenn sie in diesem Inhalator verwendet wird, wurde festgestellt, dass, wenn überhaupt, fast keine Menge Exzipiens den Respirationstrakt des Patienten betritt. Dementsprechend wird eine deutliche Quelle des Unbehagens bei Patienten, abhängig von dieser Art der Arzneimittelverabreichung im wesentlichen eliminiert. Der Patient wird nicht mit dem Unbehagen eines Überschusses von Pulver in Mund und Kehle belastet und Reaktionen wie Husten, können vermieden werden.
Im typischen Fall wird die aktive Substanz aufgrund von kohäsiven Kräften natürliche Agglomerate bilden. Während der Inhalation wird eine Dosis der Pulverformulierung aus dem Dosissystem als großer Klumpen des Pulvers ausgegeben oder in etlichen kleineren Clustern von Teilchen und durch die inspiratorische Luft zu der Zyklonkammer befördert. Innerhalb dieser Kammer rotieren die Agglomerate (einschließlich der Exzipiensteilchen) durch die Wirkung von Zentrifugalkräften, außer sie sind (oder werden) so klein, dass die Zugströmung die Zentrifugalkraft übersteigt und die Teilchen durch die Luft in den Respirationstrakt des Patienten transportiert werden. Der Zyklon hat eine sehr viel höhere Desintegrationseffizienz, insbesondere wenn er in Kombination mit der vorliegenden Pulverformulierung verwendet wird, als das Desintegrationsprinzip anderer DPI's. Dies liegt zumindestens teilweise an einer Fortsetzung des Aufbrechens der Teilchen während der Inhalation. Die meisten anderen DPI's geben eine Dosis einer Pulverformulierung mehr oder weniger sofort ab und daher ist die Verwendung der Energie der inspiratorischen Luft ziemlich unvollständig.
Es wurde weiterhin festgestellt, dass die Teilchen des Exzipiensmaterials, die die spezifischen Eigenschaften der Erfindung aufweisen, als Feger wirken und anhaftende Feinstoffe der aktiven Substanz durch Aufschlag- und Scherkräfte im Inhalator von den Oberflächen der Desintegrationskammer, an die sie anhaften können, entfernen. Dementsprechend verbessert sich die Effizienz des Inhalators deutlich.
Die vorliegende Pulverformulierung weist die Form einer physikalischen Mischung auf. In diesem Hinblick unterscheidet sich die Formulierung von den oben beschriebenen adhäsiven Mischungen, bei denen die aktive Substanz durch schwache Wechselwirkungskräfte an den Exzipiens gebunden ist. Gemäß der Erfindung ist eine physikalische Mischung dadurch gekennzeichnet, dass die interaktiven Kräfte zwischen den Bestandteilen der Mischung im wesentlichen nicht vorliegen. Anders ausgedrückt, sind die aktive Substanz und Exzipiens im wesentlichen gegeneinander chemisch und physikalisch inert.
Die Unterscheidung zwischen adhäsiven und physikalischen. Mischungen ist ein wichtiger Aspekt der Erfindung. Daher ist die folgende historische Diskussion dieser zwei Arten von Mischungen enthalten.
Das Pulvermischen ist ein statistisches Verfahren, das in den meisten Fällen zu einer willkürlichen Anordnung der Teilchen in dem Pulver führt. Die wissenschaftliche Grundlage der statistischen Mischtheorie wurde in der Mitte des vorigen Jahrhunderts etabliert. Etliche Gleichungen wurden für die Homogenitätsbewertung von (binären) trockenen Pulvermischungen entwickelt, die aus Teilchen bestehen, die in jedem Hinblick identisch sind, außer in ihrer Farbe (z.B. P.M.C. Lacey, Trans. Inst. Chem. Engineers 21 (1943) 53–59). Eine grundlegende Annahme für die statistische Mischung ist diejenige, dass die Teilchen nicht kohäsiv sind und nicht in Wechselwirkung treten. Staniforth (1987) widerstand dieser Annahme und nahm an, dass die Teilchen tatsächlich immer in gegenseitiger Wechselwirkung sind. Ob dies zu einer Teilchen-an-Teilchen-Assoziation in einer Mischung führt oder nicht, hängt von der Größenordnung anderer Kräfte ab, wie der Schwerkraft, die durch die Teilchendimension (Masse) bestimmt wird. Bei den meisten statistischen Mischungen sind die Teilchen in Größe, Masse und Form unterschiedlich, was die Gefahr der Segregation in sich trägt.
Bereits 1971 beschrieben D.N. Travers und R.C. White, (J. Pharm. Pharmac. 23 Suppl. (1971) 260S–261S) die Absorption feiner Teilchen auf sehr viel größere "Wirts"kristalle in ihren Mischungen. Mischungen dieser Art zeigen häufig einen höheren Grad einer Einheitlichkeit als auf der Basis von Homogenitätsgleichungen für statistische Mischungen bestimmt werden kann. Dies war der Grund für Hersey (Powder Technol., 11 (1975) 41–44) ein "Unordnungs-zu-Ordnungs"konzept für diese neue unterscheidbare Art von kohäsiven teilchenförmigen Systemen zu entwickeln, das als "geordnete Mischung" bezeichnet wurden. Die Bezeichnung "geordnet" zur Angabe eines Mischungstyps wurde in der folgenden Dekade wieder verworfen und es wurde populär, die zwei Arten von Mischungen als "nicht interaktiv" (statistisch) oder "interaktiv" (geordnet) zu beschreiben. Staniforth (J. Pharm. Pharmacol., 39 (1987) 329–334) stellte 1987 Argumente gegen diese Nomenklatur bereit und empfahl statt dessen von "adhäsiv" (cohäsiv) und "nicht adhäsiv" (nicht kohäsiv) zu sprechen, um zwischen den beiden unterschiedlichen Mischungstypen zu unterscheiden. Zusätzlich wurde es üblich, die Bezeichnung "geordnet" (höher als theoretisch möglich) und "statistisch" nur dann zu verwenden, wenn man sich auf den Grad der Homogenität bezog.
Die oben erwähnten Argumente und Empfehlungen wurden in diesem Text angenommen. Dementsprechend werden gewöhnliche Mischungen feiner Arzneimittelteilchen und groberer Trägerteilchen für die Inhalation, worin die Arzneimittelteilchen homogen über die Oberfläche der Trägerteilchen verteilt sind und an diese Trägerteilchen durch schwache Wechselwirkungskräfte (z.B. van der Waals-Kräfte) anhaften, als adhäsive Mischungen bezeichnet.
Mischungen feiner Arzneimittelteilchen mit groben Exzipiensteilchen, worin diese Wechselwirkung zwischen Arzneimittel und Exzipiens nicht nachweisbar ist, sind statistische Mischungen gemäß der früheren und nicht-adhäsive Mischungen der gegenwärtigen Nomenklatur. Die Bezeichnung nicht-adhäsiv kann jedoch für die Art der Mischung, die in diesem Patent beschrieben wird, zu Verwirrung führen, da es etwas Kohäsion zwischen mikronisierten Arzneimittelteilchen gibt, trotz der Abwesenheit einer bemerkbaren Adhäsion zwischen Arzneimittel und Exzipiensteilchen. Aus diesem Grund wird die nicht-adhäsive Art der Formulierung in diesem Text als physikalische Mischung bezeichnet (was ein Synonym für die statistische Mischung in der früheren Bedeutung zu sein pflegte).
Die aktive Substanz, auf der die vorliegende Pulverformulierung basiert, kann im Prinzip jede Art einer aktiven Substanz sein, die für eine Inhalationsverabreichung vorgesehen ist. Typische Beispiele beinhalten Arzneimittel, die für pulmonäre Indikationen verwendet werden, wie z.B. beta-Agonisten, Anticholinergika oder Corticosteroide, Antibiotika und therapeutisch aktive Peptide oder Proteine. Die Wahl der aktiven Substanz ist nicht auf Arzneimittel begrenzt, die verabreicht werden, um lokale Wirkungen zu erzielen, sondern umfasst auch diejenigen Arzneimittel, die verabreicht werden, um systemische Wirkungen zu erhalten. Im letzteren Fall wird die Lunge als Absorptionsorgan verwendet und das therapeutische Ziel ist so nicht auf pulmonäre Erkrankungen begrenzt, sondern kann auch andere Indikationen betreffen, wie rheumatische Erkrankungen, die cystische Fibrose, Krebs oder Diabetes.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist die aktive Substanz Colistin. Colistin ist ein Arzneimittel, das zur Zeit als Antibiotikum für die Behandlung von cystischen Fibrose-Patienten verwendet wird. Die cystische Fibrose (CF) ist ein Versagen einer cAMP-Regulierung des Chloridtransports bei Menschen, von dem bekannt ist, dass es in autosomal rezessiver Weise vererbt wird und auf dem Chromosom 7 lokalisiert ist. Zur Zeit verlassen sich CF-Patienten in den Niederlanden auf eine Sprühvorrichtung für die Inhalation von Antibiotika, wie z.B. Tobramycin oder Colistin. Behandlungen, um chronische Infektionen mit Colistin zu verzögern oder zu verhindern, beinhalten die Inhalation einer Dosis von 160 mg zweimal täglich aus einer wässrigen Lösung. Es wurde festgestellt, dass eine Pulverformulierung, bestehend aus Colistin und Lactose, insbesondere kristallinem alpha-Lactosemonohydrat, deutlich von den spezifischen Eigenschaften der Pulverformulierung und dem oben erwähnten Fegereffekt profitiert.
Der Wirkstoff weist eine Teilchengrößenverteilung von 0,5 bis 10 μm, vorzugsweise 1 bis 5 μm auf. Diese spezifische Teilchengrößenverteilung, insbesondere in Kombination mit der Formulierung und der offenbarten Inhalationsvorrichtung stellen sicher, dass im wesentlichen kein Wirkstoff in der Zyklonkammer des DPI's zurückbleibt. Noch wichtiger ist die Tatsache, dass diese Teilchengrößenverteilung eine effektive Ablagerung des Wirkstoffs im Zielbereich sicherstellt. Gemäß der Erfindung ist die Bezeichnung Teilchengrößenverteilung so definiert, dass sie anzeigt, dass mindestens 50 Gew.%, vorzugsweise mindestens 75 Gew.% des spezifischen Bestandteils eine Größe in diesem spezifizierten Bereich aufweist. Die Teilchengrößenverteilung der ausgegebenen Teilchen kann z.B. durch ein Laserbeugungsverfahren bestimmt werden oder durch die Kaskaden-Impaktoranalyse. Diese Verfahren sind inter alia in Hindle et al., Int. J. Pharm., 134 (1996), 137–146, Olsson et al., Pharmeuropa, 8 (1996), 291–298, Clark, Int. J. Pharm., 115 (1995), 69–78 und Annapragada et al., Int. J. Pharm., 127 (1996), 219–227 offenbart.
Vorzugsweise enthält die Pulverformulierung nur den Wirkstoff und den pharmazeutisch akzeptablen Exzipiens und keine anderen Additive. Zusätzlich wird bevorzugt, dass die Formulierung so viel von der aktiven Substanz wie möglich umfasst. Um die gewünschte Wirkung des Exzipiens zu erreichen, wird der Exzipiens im typischen Fall in einer Menge von 5 bis 25 Gew.%, vorzugsweise unterhalb von 20 Gew.%, basierend auf dem Gewicht der Formulierung vorliegen.
Der Exzipiens ist eine pharmazeutisch und toxikologisch akzeptable Substanz und könnte auch als Träger bezeichnet werden. Obwohl die Chance, dass irgendein Teil des Exzipiens den Respirationstrakt während der Inhalation betritt, im wesentlichen null ist, wenn ein DPI, basierend auf einem Zyklonmechanismus verwendet wird, ist es empfehlenswert, jedes Risiko von negativen Nebenreaktionen, einer Irretation, Entzündung oder sogar Infektion zu vermeiden, sollte nichtsdestotrotz eine geringe Menge des Exzipiens inhaliert werden.
Der Exzipiens sollte so gewählt werden, dass er eine physikalische Mischung, anstatt einer adhäsiven Mischung, mit der aktiven Substanz bildet. Es ist ein Hauptvorteil der Erfindung, dass die Abwesenheit von Interaktionen zwischen Wirkstoff und Exzipiens die Oberflächeneigenschaften des Exzipiens weniger kritisch werden lässt. Im Prinzip wird der Fachmann in der Lage sein, ein geeignetes Exzipiensmaterial zu wählen, basierend auf seinem allgemeinen Wissen auf dem Gebiet. Beispiele für geeignete Materialien beinhalten Mono- und Disaccharide, wie z.B. Lactose oder Glucose und Polysaccharide. Besonders gute Ergebnisse wurden unter Verwendung von kristallinem alpha-Lactosemonohydrat als Exzipiensmaterial erhalten.
Der Exzipiens weist eine derartig gewählte Teilchengrößenverteilung auf, dass die Teilchen größer sind als der effektive cut-off-Durchmesser des Zyklons, der im wesentlichen von der Flussrate und den Abmessungen der Zyklonkammer abhängt und zweitens von den aerodynamischen Teilcheneigenschaften (Form und Dichte). Im typischen Fall wird bevorzugt, dass die Teilchengrößenverteilung des Exzipiens eine Untergrenze von mindestens 15 μm, noch bevorzugter mindestens 25 μm aufweist. Die Obergrenze der Teilchengrößenverteilung des Exzipiens wird im wesentlichen durch die Dimensionen des Dosisabteils im DPI bestimmt. Im Vergleich zu diesen Dimensionen sollten die Teilchen relativ klein sein. Weiterhin sollten die Teilchen nicht so groß sein, dass die Segregation der physikalischen Mischung und eine Störung des Flussmusters innerhalb der Zyklonkammer auftreten können. Es sollte ferner festgehalten werden, dass Variationen in abgewogenen Pulverquantitäten, z.B. in den Dosisabteilen, mit ansteigender Exzipiensteilchengröße ansteigen werden. Dementsprechend sollte der Exzipiens eine Teilchengrößenverteilung von weniger als 500 μm aufweisen.
Die Pulverformulierung kann in jeder konventionellen Weise zur Herstellung physikalischer Mischungen hergestellt werden. Ein geeigneter Weg umfasst das Mischen des Wirkstoffs mit dem Exzipiens in einem Trommelmischer.
Die Pulverformulierung ist insbesondere auf die Verabreichung unter Verwendung eines Trockenpulverinhalators ausgerichtet, der die Pulverformulierung in vorher beladenen Kartuschen von Abteilen enthält, z.B. Bohrungen in einer zylindrischen Scheibe. Die Menge der Pulverformulierung in jedem Abteil liegt in einem Bereich (vorzugsweise 10 bis 25 mg), der für den Patienten für eine einzelne Inhalation (im Hinblick auf Irritationen, wie Husten) akzeptabel ist und den Zyklon nicht überlädt. Die Anzahl von Bohrungen pro Scheibe (Anzahl der Inhalationen) ist vorzugsweise für eine Behandlung ausreichend. Die Abteilscheibe ermöglicht eine Druckbeladung, z.B. durch Abstreifverfahren. Der Inhalator weist eine auf einem Zyklon basierende Desintegrationskammer auf, worin die aktive Substanz agglomeriert und große Exzipiensteilchen durch die Wirkung von Zentrifugalkräften zirkulieren. Nur kleinere Teilchen, die sich von den Agglomeraten gelöst haben, können durch die inhalierte Luft ausgegeben werden und den Respirationstrakt des Verwenders betreten. Das Mundstück fügt etwas falsche Luft (Hüllfluss) dem Pulveraerosol zu und reduziert dadurch sowohl die gesamte Luftflussresistenz des Inhalators als auch die Ablagerung des Wirkstoffs im Mund.
Die Erfindung wird weiter im Hinblick auf eine Zeichnung eines Trockenpulverinhalators beschrieben.
In den Zeichnungen bedeuten:
1 eine Querschnittsansicht des Inhalators;
2 einen Aufriss eines Teils des Inhalators gemäß 1, die den Flussweg des Pulvers während der Inhalation zeigt und
3 einen kommerziell erhältlichen Inhalator, d.h. den Pharmachemie Cyclohaler, der dem ISF Inhaler und dem Novartis Foradil Inhaler entspricht.
Die Zeichnungen dienen nur einer schematischen Repräsentation der zur Zeit bevorzugten Ausführungsform des Inhalators. Es sollte klar sein, dass ein Trockenpulver gemäß der Erfindung unter Verwendung von Inhalatoren vieler Arten und Entwürfe inhaliert werden kann, die in der Praxis Varianten des Inhalators sind, dargestellt in den beigefügten Zeichnungen. In den Zeichnungen haben identische oder korrespondierende Teile dieselben Referenzzeichen.
Unter Bezugnahme auf die 1 und 2 umfasst der Inhalator 1 ein äußeres Gehäuse 2 mit einem oberen Bereich 2A und einem unteren Bereich 2B. Der Inhalator 1 umfasst weiterhin ein inneres Gehäuse 3. Der untere Bereich 2B des äußeren Gehäuses 2 ist mit dem inneren Gehäuse 3 durch eine Schraube 4 verbunden, während der obere Bereich 2A des äußeren Gehäuses 2 direkt auf das innere Gehäuse 3 durch ein Schraubengewinde 5 angeschraubt ist, so dass ein Zyklonkammerauslass 6 zwischengeschaltet ist. Die Schraube 4 umfasst vorzugsweise eine Lufteinlassöffnung. Der obere Bereich 2A des Gehäuses 2 umfasst ein Mundstück M, umgebend den Zyklonkammerausgang 6.
Das innere Gehäuse 3 trägt eine Dosisabteilscheibe 7. Die Dosisabteilscheibe 7 umfasst eine Zentralscheibe 7A, deren untere und obere Bereiche mit Abdeckplatten 7B versehen sind.
Die Zentralscheibe 7A ist mit einer Anzahl von Pulverabteilen 8 versehen. Die Pulverabteile 8 sind als zylindrische Bohrungen ausgeführt, die axial mit einer korrespondierenden Öffnung 9 in den Abdeckplatten 7B ausgerichtet werden können, so dass ein Kanal gebildet wird, aus dem das Pulver, enthalten in dem ausgerichteten Pulverabteil 8, mit einem Luftfluss F, der durch den Kanal passiert, mitgeführt werden kann.
Der Luftfluss F wird durch Inhalation durch das Mundstück M erzeugt. Bei der Inhalation tritt Umgebungsluft in den Raum zwischen dem unteren Bereich 2B des äußeren Gehäuses 2 und dem inneren Gehäuse 3 und bildet so den Luftfluss F, der in den Kanal durch die Öffnung 9 in der unteren Abdeckplatte 7B eintritt.
Das innere Gehäuse 3 umfasst einen weiteren Kanal 10 zur Führung eines Pulverflusses P, d.h. der Luftfluss F, umfassend das mitgeführte Pulver, zu einer Zyklonkammer 11. Der weitere Kanal 10 ist eine Eingangsseite, axial ausgerichtet mit der Öffnung 9 der oberen Abdeckplatte 7B. Der weitere Kanal 10 umfasst eine Ausgangsseite 12, die so angeordnet ist, dass der Pulverfluss P die Zyklonkammer 11 tangential betreten kann.
Die Zyklonkammer 11 ist mit dem Zyklonkammerauslass 6 verbunden, der vorzugsweise einen divergierenden Kanal bildet, der sich von einem Kanaleingang 13 zu einem Kanalausgang 14 erstreckt.
Wie oben diskutiert, stellen die Zyklonwirkung der Zyklonkammer 11 und der Zyklonkammerauslass 6 eine Abtrennung der Teilchen der physikalischen Pulvermischung bereit, so dass die kleinen Wirkstoffteilchen aus dem Kanal 14 in einem Pulverfluss P' austreten, während die großen Exzipiensteilchen zumindest in einem substanziellen Anteil in der Zyklonkammer 11 oder dem Zyklonkammerauslass 6 während der Inhalation verbleiben.
Um die Inhalation zu erleichtern, kann eine Zyklon-Bypass-Fluss B bereitgestellt werden, der in den Raum zwischen den oberen und unteren Bereichen 2A und 2B des Gehäuses 2 eintritt und dieser fließt durch einen Bypasskanal 19 zu der Zyklonkammer 11, um diese tangential zu betreten.
Der abgetrennte Pulverfluss P' wird bei Austritt aus der Zyklonkammer 6 von einem Hüllfluss S aus Umgebungsluft umgeben. Der Hüllfluss S tritt durch Hüllflussöffnungen 16 in einen kreisförmigen Kanal 15 ein, der sich koaxial mit dem Zyklonkammerauslass 6 erstreckt. Der Hüllfluss S tritt nahe der Spitze 17 des Mundstücks M aus dem Kanal aus.
Nachdem das Pulverabteil 8 von seinem Inhalt durch ein oder mehr Inhalationen befreit wurde, kann der untere Bereich 2B des Gehäuses relativ zu seinem oberen Bereich 2A um eine Rotationsachse A unter Verwendung der Schraube 4 unter Mitführen der zentralen Scheibe 7A indexiert werden, so dass ein neues Pulverabteil 8 axial mit den Öffnungen 9 und dem Eingang des weiteren Kanals 10 ausgerichtet ist.
Nach Inhalation verbleiben die Exzipiensteilchen der physikalischen Mischung in der Zyklonkammer 11. Die Zyklonkammer 11 kann durch Auseinandernehmen des Inhalators 1 geleert werden, z.B. wenn eine neue Dosis Abteilscheibe 7 installiert wird.
Die Erfindung wird nun weiter durch das folgende Beispiel beschrieben.
Beispiel
Eine Lactose-Größenfraktion von 106 bis 150 μm, abgeleitet von 100 M Lactose (DMV International, Veghel, Niederlande) wurde als Exzipiens verwendet. Die Fraktion wurde durch darauffolgendes Vibrationssieben (20 Minuten in einer Fritsch Analysette 3, Idar-Oberstein, Deutschland) und durch Luftstrahlsieben (10 Minuten in einer Alpine A200, Augsburg, Deutschland) von geringen Mengen (ungefähr 50 g) des Ausgangsmaterials hergestellt. Mikroniertes Colistin wurde durch Flüssigenergiemahlen (GfM, Hamburg, Deutschland) hergestellt, da jedoch die Größenverteilung des Wirkstoffs nicht zufriedenstellend war, wurde die Größenreduktion des kristallinen Materials für 26,5 Stunden in einer Kugelmühle (50 g in einem Behälter von 750 ml, gefüllt mit Keramikkugeln unterschiedlicher Größen zu einem Füllgrad von 67 %) fortgesetzt. Der Behälter wurde in einen selbst konstruierten Antrieb platziert. Größenverteilungen vor und nach dem Mahlen in der Kugelmühle wurden mit einer Laserbeugungstechnik gemessen (Fraunhofer Theorie unter Verwendung von Sympatec HELOS Compact, Modell KA mit 100 mm Linsen) unter Verwendung einer trockenen Dispersion mit einem RODOS-Disperser bei 4 bar.
Eine physikalische Mischung aus 83,3 % (G/G) mikronisiertem Colistin und 16,7 % (G/G) der Lactosefraktion mit 106 bis 150 Micron in einer Chargengröße von 10 g wurde in einem speziellen Mischgefäß mit 160 ml aus rostfreiem Stahl unter Verwendung eines Trommelmischers (Turbula T2C, WA Bachofen, Basel, Schweiz) hergestellt. Die gesamte Mischzeit betrug 10 Minuten bei 90 Upm. Das Mischen wurde bei Umgebungsatmosphärischen Bedingungen durchgeführt; die Mischung wurde in einem kleinen Glasbehälter im Dunkeln gelagert.
Inhalationsexperimente mit der Mischung wurden bei 60 l/min mit einem Testinhalator durchgeführt (siehe 1), mit demselben Desintegrationsprinzip (Zyklon) wie der Colistin-Trockenpulverinhalator (Prototyp). Geringe Mengen (Dosen) von 12 mg (enthaltend 10 mg Colisin und 2 mg der Lactosefraktion) wurden abgewogen und manuell in den Pulverkanal inseriert. Eine Testreihe beinhaltete sechs aufeinanderfolgende Inhalationen von 12 mg (Gesamtdosis 72 mg).
Der Aerosolnebel aus dem Inhalator wurde mit einer Laserbeugungstechnik (Sympatec HELOS Compact, Modell KA mit 100 mm Linsen) unter Verwendung der Fraunhofer Theorie charakterisiert. Ein spezieller Inhalatoradaptor wurde verwendet, um die benötigte Flussrate durch die Inhalatorvorrichtung einzustellen. Der Adapter bestand aus einer zylindrischen Kammer mit Seitenrohren, die den Adapter an beiden Seiten mit dem Gehäuse des Laserbeugungsapparats verbanden. Die Inhalatorvorrichtung war mit der Vorderseite des Adapters verbunden, während das Vakuumsystem am hinteren Ende des Adapters angebunden war. So wurde ein geschlossenes System erzeugt, durch das die Flussrate sehr genau kontrolliert werden konnte und in dem der Aerosolnebel den Laserstrahl für die Messung passierte. Eine Standard-HELOS-Software wurde verwendet: Start und Stop der Messung wurden auf Kanal 32 mit 0,1 % Differenz im optischen Signal (verglichen mit dem Signal während der Referenzmessung) ausgelöst. Die Massefraktion der zugeführten Dosis durch den Inhalator wurde während dieser Experimente nicht analysiert (kein Teilchensammler in line mit dem Adapter).
Zusätzlich zu diesen Laserbeugungsexperimenten bei 60 l/min mit der 83,3%igen Colistinformulierung wurden die folgenden Tests durchgeführt:

I Der Aerosolnebel von der physikalischen Mischung mit 83,3 % Colistin, wie freigesetzt aus dem Testinhalator bei 60 l/min wurde ebenfalls mit einer Kaskaden-Impaktorvorrichtung charakterisiert. Die Inhalationszeit betrug 3 Sekunden. Für jede Duplikatmessung wurden sechs Dosen von 12 mg inhaliert. Ein Vier-Stufen-Glasimpaktor vom Fison-Typ wurde verwendet (Elgebe, Leek, Niederlande) mit einem trockenen Beugereinlassrohr und 20 ml Lösungsmittel (reines Wasser) auf den Impaktorstufen. Der theoretische cut-off-Durchmesser auf der zweiten Stufe dieses Impaktors bei 60 l/min betrug 8,74 μm für Teilchen mit einer tatsächlichen Dichte von 1,5 g/cm³. Für die Analyse des aus den unterschiedlichen Impaktorstufen zurückgehaltenen Colistins wurde eine Technik für die Proteinmessung, beschrieben von Lowry et al., J. Biol. Chemistry 193 (1951), 265–275 angewandt.
II Die physikalische Mischung mit 83,3 % Colistin wurde ebenfalls mit dem Testinhalator bei 20, 30, 40 und 50 l/min getestet. Der Aerosolnebel wurde durch Laserbeugungstechnik charakterisiert unter Verwendung der vorher beschriebenen Verfahren. Bei jeder Flussrate (Inhalationszeit 3 Sekunden) wurden sechs aufeinanderfolgende Inhalationen von 12 mg durchgeführt.
III Die Menge des Lactose-Exzipiens in der physikalischen Mischung wurde variiert. Mischungen mit 25, 50, 75 und 100 % mikronisiertem Colistin (derselben Teilchengrößenverteilung) wurden unter Verwendung derselben Mischverfahren hergestellt. Für diese Mischungen wurde eine feinere Lactosefraktion von 63 bis 106 μm verwendet, um zusätzlich die Wirkung der Grobheit des Exzipiens auf die Dispersionsfähigkeit der Formulierung zu testen. Alle Mischungen wurden mit dem Testinhalator bei 60 l/min (3s) getestet und die Aerosolnebel wurden mit Laserbeugungstechnik charakterisiert. Für diese Experimente wurde die Menge der Mischung pro Inhalation auf 20 mg anstelle von 12 mg eingestellt. Sechs aufeinanderfolgende Inhalationen pro Mischung vervollständigten eine Reihe.

Reines mikronisiertes Colistin wurde ebenfalls mit einem kommerziellen DPI (Pharmachemie Cyclohaler entspricht dem ISF Inhaler entspricht dem Novartis Foradil Inhaler, siehe 3) unter Verwendung derselben (Laserbeugungs-Verfahren) inhaliert. Sechs harte Gelatinekapseln (Nr. 3) wurden mit 10 mg pro Kapsel gefüllt und die Kapseln wurden vor der Verwendung versiegelt. Die Inhalationszeit betrug 3 Sekunden. Im Gegensatz zu dem Testinhalator wird die Desintegration der Pulverformulierung durch den Cyclohaler nicht durch die Gegenwart einer bestimmten Menge grober Lactoseteilchen beeinflusst. Aufgrund des hohen Dosisniveaus (10 mg) ist Lactose als FüllExzipiens ebenfalls nicht benötigt.
Ergebnisse und Diskussionen
Die Größenverteilungen von Colistin vor und nach der Größenreduktion in der Kugelmühle, erhalten durch die Trockenlaserbeugungsanalyse (RODOS-Dispersion) sind in 4 dargestellt. Als Konsequenz dieser Zerkleinerung nahm der mittlere Durchmesser (X50-Wert) von 6,43 μm auf 2,14 μm (n=3) ab, während der X100-Wert von 51,0 μm auf 87,0 μm anstieg. Der Anstieg der Obergrenze der Größenverteilung ist das Ergebnis einer geringeren Teilchenagglomeration (Breiter werden einer Größenverteilung in einer Kugelmühle ist eine wohlbekannte Tatsache).
Die Größenverteilungen der Aerosolnebel aus dem Testinhalator (für die physikalische Mischung mit 83,3 % Colistin) und dem Cyclohaler (für reines Colistin) bei 60 l/min, erhalten durch die Laserbeugungsanalyse, sind in 5 dargestellt. Zum Vergleich ist auch die cummulative Volumen-Untermaßkurve für reines Colistin (aus der RODOS-Dispersion) dargestellt. Die Kurven für alle sechs Inhalationen pro Dosis sind für beide Inhalatoren dargestellt. Der Unterschied zwischen den vermarkteten Inhalatoren (ISF/Cyclohaler) und dem Testinhalator ist extrem. Der durchschnittliche mittlere Durchmesser für den Aerosolnebel aus dem ISF-Inhalator beträgt 18,23 Mikron gegenüber 2,14 μm für die primären Teilchen des Arzneimittels aus der RODOS-Dispersion, bzw. 2,24 μm für die Teilchen in dem Nebel aus dem Testinhalator. Die Verteilung zwischen den individuellen Inhalationen für beide Inhalatoren wird eher durch einen Anstieg im X50-Wert mit der Zahl der Inhalationen, die durchgeführt werden, als durch statistische Variationen ausgelöst, vermutlich als Ergebnis der Triboelektrifikation. Die Wirkung ist für den Plastik-ISF-Inhalator größer als für den Metalltestinhalator. Bemerkenswert ist der sehr viel niedrigere X100-Wert für den Aerolnebel aus dem Testinhalator im Vergleich zu den primären Colistinteilchen. Der Grund ist der Entzug der großen Colistinteilchen, wie auch der Lactosekristalle durch den Zyklon während der Inhalation. Der cut-off-Durchmesser für Colistin bei 60 ml/min ist ungefähr derselbe wie der für die Lactosekristalle: 15 μm (sehr wenig Ablagerung von Colistinteilchen in Mund und Kehle).
Die Ergebnisse aus der Kaskaden-Impaktor-Analyse beweisen, dass die Trockenpulverformulierung das Ziel einer 30- bis 40%igen Ablagerungseffizienz im Zielbereich zu erfüllen scheint. Im Durchschnitt wurden 38,24 Massen% (34,14 und 42,33 für die Duplikatexperimente) der Dosis aus den dritten und vierten Impaktorstufen (Fraktion < 8,7 μm) zurückgehalten, während die mittlere Ablagerung auf Stufe 1 nur 7,1 % (7,89 und 6,36 %) betrug. Die Inhalator-Akkumulationen waren sehr gering: < 12,4 %. Alle Prozentzahlen sind in der tatsächlichen (Gesamt) Dosis ausgedrückt. LactoseExzipiensentzug während der Kaskaden-Impaktor-Analyse lag bei annähernd 100 %.
Die Massenfraktion auf der dritten und vierten Stufe (38,2%) kann als sehr niedrig angesehen werden im Vergleich mit der von der kumulativen Untermaßkurve (aus der Laserbeugungsanalyse) für den Aerosolnebel aus dem Testinhalator bei 60 l/min nahegelegten (5): im Durchschnitt sind fast 94 % der verabreichten Dosis kleiner als der cut-off-Durchmesser (8,74 μm) für die zweite Impaktorstufe. Es muss jedoch realisiert werden, dass die zugeführte Dosis nur 67,5 % der abgewogenen Dosis beträgt, da 20 % (durch den Zyklon) aus der Entladung in den Impaktor als grobe Colistinteilchen entzogen wird und 12,4 % der feinen Teilchen durch die Inhalator-Akkumulation verloren gehen. Außerdem werden 25 % der Dosis (im wesentlichen als feine Teilchen) im Einlassrohr zum Impaktor abgelagert und einige Prozent können als Untermaßteilchen auf den ersten und zweiten Impaktorstufen abgelagert werden. Wenn die Größenverteilung der primären Colistinteilchen (durch Strahlmühlen anstelle von Kugelmühlen) verbessert wird (auf 100 % < 15 μm) kann eine noch höhere dritte und vierte Stufenfraktion erwartet werden (da keine groben Teilchen von dem Zyklon zurückbehalten werden und so die zugeführte Dosis deutlich ansteigen wird).
Die Wirkung der Menge von LactoseExzipiens in der Mischung schient fast vernachlässigbar zu sein, wie dargestellt in Tabelle 1 für die X50- und X90-Werte, abgeleitet von den kumulativen Untermaßkurven. Innerhalb des Bereichs von Mischungen mit 25 bis 75 % Lactose wurde kein signifikanter Unterschied zwischen den Größenverteilungen der Aerosolnebel und dem Testinhalator erhalten (bei 60 l/min: Mittel von 6 Inhalationen). Nur das reine Colistin ergab einen etwas höheren X50- und X90-Wert. Die Zyklonakkumulation für reines Colistin war höher als für die Mischungen mit Lactose als Ergebnis der Abwesenheit der Fegerkristalle: 32 bis 45 % der Dosis wurde von dem Zyklon zurückgehalten (Bereich für sechs Inhalationen), jedoch ist ein wichtiger Beitrag zu diesem Prozentsatz der der großen Colistinteilchen, oberhalb des cut-off-Durchmessers des Zyklons (mindestens 20 %). Teilchen, die durch den Zyklon entzogen wurden, konnten einfach nach der Inhalation ausgeklopft werden, was nahelegt, dass die Triboelektrifikation nicht extrem war (obwohl die relative Luftfeuchtigkeit während der Experimente nur 30 bis 35 % betrug).
6 zeigt die Wirkung der inspiratorischen Flussrate auf die Teilchengrößenverteilung des Aerosolnebels aus dem Testinhalator für die physikalische Mischung mit 83,3 % Colistin (Lactosefraktion 106 bis 150 μm). Die Größenverteilungen bei allen Flussraten waren mehr oder weniger dieselben. Der X50-Wert lag im Bereich von 2,15 μm bei 50 l/min (niedrigster Wert) bis 2,43 μm bei 40 l/min (höchster Wert), außer für die bei 20 l/min durchgeführten Experimente, wo der durchschnittliche X50-Wert 3,10 μm betrug. Dieser etwas höhere mittlere X50-Wert, erhalten bei der niedrigsten Flussrate, ist wiederum das Ergebnis eines ansteigenden X50-Werts mit ansteigender Zahl der Inhalationen. Dieser Anstieg (möglicherweise als Konsequenz der Triboelektrifikation) wurde bei allen Flussraten beobachtet, jedoch war die Wirkung bei 20 l/min am stärksten: bei 60 l/min stieg der X50-Wert von 2,14 μm für die erste Inhalation auf 2,32 μm (8,4 %) für die sechste Inhalation; bei 20 l/min lag der Anstieg bei 2,24 μm bis 4,25 μm (89,7 %). Daher scheint die Desintegration ohne Triboelektrifikation unabhängig von der Flussrate zwischen 20 und 60 l/min zu sein.
Tabelle 1
Schlussfolgerungen
Der Colistin-Trockenpulver-Inhalator erfüllt die Ziele im Hinblick auf die freigesetzte Feinteilchendosis. Fast 40 % der Dosis wird auf der dritten und vierten Stufe eines Fisons-Impaktor bei 60 l/min abgelagert und es kann erwartet werden, dass dieser Prozentsatz weiter durch Optimieren der primären Teilchengrößenverteilung des Arzneimittels erhöht werden kann. Die Leistung des Inhalators ist unabhängig von Menge und Größenbereich der Lactosefraktion und die Teilchengrößenverteilung des Aerosolnebels ist ebenfalls bei Flussraten unterhalb von 60 l/min gut. Keine oder nur eine geringe Menge Lactose wird vom Patienten inhaliert und das Behagen des Patienten wird deutlich im Vergleich mit der Colistinversprühung erhöht. Es ist sehr vermutlich zu erwarten, dass die Compliance des Patienten und die Qualität der Therapie von diesem Anstieg des Behagens in günstiger Weise beeinflusst werden können.

Claims

Pulverformulierung für die Verabreichung durch Inhalation, umfassend eine aktive Substanz und einen pharmazeutisch akzeptablen Exzipiensen, wobei die Zusammensetzung die Form einer physikalischen Mischung aufweist und 5 bis 25 Gew.% des Exzipiensen umfaßt und wobei die aktive Substanz eine Teilchengrößenverteilung von 0,5 bis 10 μm aufweist und wobei der Exzipiens eine Teilchengrößenverteilung von 15 bis 500 μm aufweist, und wobei die Teilchengrößenverteilung so definiert ist, daß sie angibt, daß mindestens 50 Gew.% des spezifischen Bestandteils eine Größe in dem angegebenen Bereich aufweist.
Pulverformulierung gemäß Anspruch 1, bestehend im wesentlichen aus der aktiven Substanz und dem Exzipiensen und wobei der Exzipiens in einer Menge von bis zu 20 Gew.% vorliegt.
Pulverformulierung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin die aktive Substanz eine aerodynamische Teilchengrößenverteilung von 1 bis 5 μm aufweist.
Pulverformulierung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Exzipiens eine Teilchengrößenverteilung von 25 bis 200 μm aufweist.
Pulverformulierung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die aktive Substanz ausgewählt wird aus der Gruppe von Arzneimitteln, die für pulmonäre Indikationen verwendet werden, wie z.B. beta-Agonisten, Anticholinergika oder Kortikosteroide, Antibiotika und therapeutisch aktive Peptide oder Proteine.
Pulverformulierung gemäß Anspruch 5, wobei die aktive Substanz Colistin ist.
Pulverformulierung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Exzipiens ausgewählt wird aus der Gruppe von Mono-, Di- und Polysacchariden.
Pulverformulierung gemäß Anspruch 7, wobei der Exzipiens ausgewählt wird aus der Gruppe aus Glucose und Lactose.
Pulverformulierung gemäß Anspruch 8, wobei der Exzipiens kristallines alpha-Lactosemonohydrat ist.
Trockenpulverinhalator mit einer Zyklonkammer, operativ verbunden mit einem Dosierungsabteil, enthaltend eine Pulverformulierung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche.
Dosierungskapsel zur Verwendung in einem Trockenpulverinhalator gemäß Anspruch 10, enthaltend ein oder mehr Dosierungseinheiten einer Pulverformulierung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9.
Verwendung eines pharmazeutisch akzeptablen Exzipiensen mit einer Teilchengrößenverteilung von 15 bis 500 μm in einer Pulverformulierung für die Verabreichung durch Inhalation zur Verhinderung einer Akkumulierung einer aktiven Substanz in der Zyklonkammer eines Trockenpulverinhalators gemäß Anspruch 10.