DE60120402T2

DE60120402T2 - 2-(3,5-disubstituierte-4-pyridyl)-4-(thienyl, thiazolyl oder arylphenyl)-1,3-oxazolinverbindungen

Info

Publication number: DE60120402T2
Application number: DE60120402T
Authority: DE
Inventors: Eugene Francis Carmel TISDELL; Jerome Scott Carmel BIS; Babu Vidyadhar Carmel HEGDE; Patrick Timothy Indianapolis MARTIN; Marie Denise Indianapolis PERREAULT; Chee Maurice Zionsville YAP; Anne Katherine Daleville GUENTHENSPBERGER; Edwin James Carmel DRIPPS; Michael James Lebanon GIFFORD; Raymond Joe Brownsburg SCHOONOVER; Lee Laura Lebanon KARR; Paul Leonard Indianapolis DINTENFASS; Allen Paul Tucson NEESE
Original assignee: Dow AgroSciences LLC
Current assignee: Corteva Agriscience LLC
Priority date: 2000-06-22
Filing date: 2001-06-22
Publication date: 2006-10-19
Anticipated expiration: 2021-06-23
Also published as: JP2004501149A; EP1292593B1; JP4963770B2; KR100817422B1; AR029686A1; MXPA03000186A; EG22745A; CN1197862C; CN1439007A; JP2012136524A; DE60120402D1; JP5437411B2; EP1292593A2; US6924298B2; BR0112394A; WO2001098296A3; WO2001098296A2; KR20030014274A; US20040006108A1; ES2260247T3

Description

Hintergrund der Erfindung
Diese Erfindung stellt neue 2-(4-Pyridyl)-oxazolin-Verbindungen bereit, die zur Verwendung als Insektizide und Akarizide nützlich sind. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung 2-(3,5-disubstituierte-4-Pyridyl)-1,3-oxazolin-Verbindungen und bestimmte Stereoisomere davon. Die Erfindung umfasst auch neue synthetische Verfahren und Zwischenstufen zur Herstellung der Verbindungen, die Verbindungen enthaltende Pestizidzusammensetzungen und Verfahren zur Bekämpfung von Insekten und Milben unter Verwendung der Verbindungen.
Es besteht ein akuter Bedarf für neue Insektizide und Akarizide. Insekten und Milben entwickeln Resistenzen für die gegenwärtig Verwendung findenden Insektizide und Akarizide. Wenigstens 400 Gliederfüßlerarten sind gegenüber einem oder mehreren Insektizid(en) resistent. Die Entwicklung von Resistenzen gegenüber einigen der älteren Insektizide, wie beispielsweise DDT, den Carbamaten und den Organophospaten ist wohl bekannt. Aber es haben sich auch gegenüber den neueren Pyrethroid-Insektiziden und -Akariziden Resistenzen entwickelt. Deshalb besteht ein Bedarf für neue Insektizide und Akarizide und insbesondere besteht Bedarf für Verbindungen die neue oder atypische Wirkungsweisen aufweisen.
Bestimmte 3-(3,5-disubstituierte-4-Pyridyl)-1H-1,2,4-triazole mit Aktivität gegen Milben und Insekten sind in WO 00/24735 offenbart. 2-(substituierte-Phenyl)-1,3-oxazoline mit insektizider Wirkung sind in JP 4-89484, EP 0345775-A1, EP 0432661-A2, EP 0553623-A1, WO 99/01443, WO 99/23081 und WO 98/47881 offenbart. 2-Aryl- und 2-Heteroaryl-1,3-oxazoline mit akarizider und insektizider Aktivität sind in JP 6-145169 und WO 99/65901 offenbart. Arthropozide 2-(substituierte-Phenyl)-1,3-oxazoline sind in WO 93/24470 offenbart. Nach den Kenntnissen der Anmelderin wurden nur ein Oxazolinprodukt, Etoxazol, zu einem handelüblichen Akarizid entwickelt. Es ist in hohem Maße wünschenswert, verwandte Produkte mit dieser Wirkungsweise zu entdecken, die stärker wirksam sind, die selektiver sind oder bezüglich ihrer Wirksamkeit ein breiteres Spektrum zeigen und/oder die verbesserte toxikologische oder die Umwelt betreffende Eigenschaften aufweisen.
Zusammenfassung der Erfindung
Diese Erfindung stellt neue substituierte Pyridyloxazolinderivate bereit, die insbesondere zur Bekämpfung von Insekten und Milben nützlich sind. Insbesondere stellt diese Erfindung neue Verbindung der Formel (I) mit insektizider Wirksamkeit bereit,
wobei
R¹ H, (C₁-C₆)Alkyl, (C₁-C₆)Halogenalkyl, (C₂-C₆)Alkenyl, (C₂-C₆)Alkinyl oder (C₁-C₆)Alkoxyalkyl darstellt;
R² H, Halogen, (C₁-C₆)Alkyl, (C₁-C₆)Halogenalkyl, (C₁-C₆)Alkoxy, (C₁-C₆)Halogenalkoxy darstellt;
Q eine aus
ausgewählte Gruppe ist;
R³ H, Halogen, (C₁-C₆)Alkyl, (C₇-C₂₁) geradkettiges Alkyl, Hydroxy, (C₁- C₆)Alkoxy, (C₁-C₆)Halogenalkyl, (C₁-C₆)Halogenalkoxy, (C₁-C₆)Alkoxyalkyl, (C₁-C₆)Alkoxyalkoxy, (C₂-C₆)Alkenyl, (C₂-C₆)Halogenalkenyl, CN, NO₂, CO₂R⁶, CON(R⁶)₂, (C₃-C₆)Cycloalkyl, S(O)_mR⁶, SCN, Pyridyl, substituiertes Pyridyl, Isoxazolyl, substituiertes Isoxazolyl, Thienyl, substituiertes Thienyl, Thiazolyl, substituiertes Thiazolyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, -(CH₂)NR⁶, -CH=CHR⁶, -C≡CR⁶, -CH₂OR⁶, -CH₂SR⁶, -CH₂NR⁶R⁶, -OCH₂R⁶, -SCH₂R⁶, -NR⁶CH₂R⁶,
darstellt;
R⁴ H, Halogen, (C₁-C₆)Alkyl, (C₁-C₆)Alkoxy, (C₁-C₆)Halogenalkyl, (C₁-C₆)Halogenalkoxy, CN, CO₂R⁶, CON(R⁶)₂, (C₁-C₆)S(O)_mAlkyl oder (C₁-C₆)S(O)_mHalogenalkyl darstellt;
darstellt
R⁶ H, (C₁-C₆)Alkyl, (C₁-C₆)Halogenalkyl, (C₂-C₆)Alkenyl, (C₂-C₆)Alkinyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl darstellt;
R⁷ und R⁸ unabhängig Cl, F, Methyl, Halogenmethyl, Methoxy oder Halogenmethoxy sind;
m 0, 1 oder 2 ist; und
n 1 oder 2 ist;
oder ein phytologisch annehmbares Säureadditionssalz oder N-Oxid davon.
Bevorzugte Verbindungen von Formel (I) umfassen die folgenden Klassen:

(1) Verbindungen der Formel (I), wobei R⁷ und R⁸ unabhängig F oder Cl sind.
(2) Verbindungen der Formel (I), wobei R⁷ und R⁸ beide F oder beide Cl sind.
(3) Verbindungen der Formel (I), wobei R¹ H oder Methyl ist.
(4) Verbindungen der Formel (I), wobei R² H ist.
(5) Verbindungen der Formel (I), wobei Q eine Gruppe der Formel
darstellt und wobei R⁴ und R⁵ wie in Formel (I) definiert sind.
(6) Verbindungen der Klasse (5), wobei Q eine Gruppe der Formel
darstellt und wobei R³ und R⁴ wie in Formel (I) definiert sind.
(7) Verbindungen der Formel (I), wobei R³ und R⁴ unabhängig H, Halogen, (C₁-C₆)Alkyl, (C₁-C₆)Alkoxy, (C₁-C₆)Halogenalkyl oder (C₁-C₆)Halogenalkoxy sind.

Der Fachmann erkennt an, dass die am stärksten bevorzugten Verbindungen im Allgemeinen diejenigen sind, die von verschiedenen Kombinationen der oben beschriebenen, bevorzugten Klassen umfasst sind.
Die Erfindung stellt auch sowohl neue Verfahren und Zwischenstufen zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) als auch von neuen Zusammensetzungen und Verfahren zur Verwendung bereit, die hierin im Folgenden ausführlicher beschrieben werden.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Durch die ganze Druckschrift hinweg, werden soweit nicht anders angemerkt Temperaturen in Grad Celsius angegeben und alle Prozentangaben betreffen Gewichtsprozent.
Soweit nicht anderweitig spezifisch beschränkt, umfassen sowohl die Bezeichnungen „Alkyl", „Alkenyl" und "Alkinyl" als auch abgeleitete Bezeichnungen, wie beispielsweise „Alkoxy" und „Alkanoyl", wie sie hierin verwendet werden, innerhalb ihres Bereichs geradkettige, verzweigte und cyclische Reste. Es ist beabsichtigt, dass die Bezeichnungen „Alkenyl" und „Alkinyl" eine oder mehrere ungesättigte Bindungen umfassen.
Soweit nicht anderweitig spezifisch beschränkt, betrifft sowohl die Bezeichnung „Halogen" als auch abgeleitete, wie hierin verwendete Bezeichnungen, wie beispielsweise „Halo", Fluor, Chlor, Brom und Jod. Bevorzugte Halogene sind Fluor und Chlor.
Die Bezeichnungen „Halogenmethyl", „Halogenalkyl" und „Halogenalkenyl" betreffen Methyl-, Alkyl- und Alkenylgruppen, die mit einem bis hin zur maximal möglichen Anzahl von Halogenatomen substituiert sind. Die Bezeichnungen „Halogenmethoxy" und „Halogenalkoxy" betreffen Methoxy- und Alkoxygruppen, die mit einem bis hin zur maximal möglichen Zahl von Halogenatomen substituiert sind.
Die Bezeichnungen „substituiertes Pyridyl", „substituiertes Isoxazolyl", „substituiertes Thienyl" und „substituiertes Thiazolyl" betreffen das Ringsystem, das mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist, wobei die Gruppen unabhängig aus Halogen, (C₁-C₄)Alkyl, (C₁-C₄)Halogenalkyl, CN, NO₂, Phenyl, (C₁-C₄)Alkoxy oder (C₁-C₄)Halogenalkoxy ausgewählt sind.
Die Bezeichnung „substituiertes Phenyl" betrifft eine Phenylgruppe, die mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist, wobei die Gruppen unabhängig aus Halogen, (C₁-C₁₀)Alkyl, (C₁-C₇)Halogenalkyl, (C₁-C₇)Hydroxyalkyl, (C₁-C₇)Alkoxy, (C₁-C₇)Halogenalkoxy, Phenoxy, Phenyl, NO₂, OH, CN, (C₁-C₄)Alkanoyl, Benzoyl, (C₁-C₄)Alkanoyloxy, (C₁-C₄)Alkoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl oder Benzoyloxy ausgewählt sind.
Soweit es nicht anders angegeben ist, ist beabsichtigt, dass, wenn angegeben ist, dass eine Gruppe mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus einer identifizierten Klasse substituiert sein kann, die Substituenten unabhängig aus der Klasse ausgewählt werden können, mit der Maßgabe, dass die Substituenten sterisch kompatibel sind und den Regeln zur chemischen Bindung und Verzerrungsenergie Genüge getan wird.
Wenn R¹ anders als Wasserstoff ist, können die erfindungsgemäßen Verbindungen als eines oder als mehrere Stereoisomere vorliegen. Die verschiedenen Stereoisomere umfassen geometrische Isomere, Diastereomere und Enantiomere. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen deshalb racemische Gemische, einzelne Stereoisomere und optisch aktive Gemische. Es wird vom Fachmann anerkannt, dass ein Stereoiomer wirksamer sein kann als die anderen Stereoisomere. Einzelne Stereoisomere und optisch aktive Gemische können durch selektive synthetische Verfahren, durch herkömmliche synthetische Verfahren unter Verwendung aufgetrennter Ausgangsmaterialien oder durch herkömmliche Trennungsverfahren erhalten werden.
Synthese
Verbindungen der Formel (I) können durch das in Schema A gezeigte Verfahren hergestellt werden: Schema A
wobei Q, R¹, R⁷ und R⁸ wie in Formel (I) definiert sind.
Das Ausgangsmaterial gemäß der in Schema A verwendeten Formel (A) kann durch Umsetzung des Siliziumsalzes einer geeigneten Isonicotinsäure mit Thionylchlorid in 1,2-Dichlorethan unter Rückfluss hergestellt werden.
In Schritt a aus Schema A kann eine Verbindung der Formel (A) mit einem Aminosäureester (J. Org. Chem. 1991, 56, 420) umgesetzt werden, um eine Verbindung der Formel (B) zu erhalten. 1,2-Dichlorethan ist das bevorzugte Lösungsmittel, wobei jedoch auch andere polare aprotische Lösungsmittel, wie beispielsweise Pyridin oder THF verwendet werden können.
In Schritt b aus Schema A kann die Verbindung der Formel (B) mit einem reduzierenden Mittel, wie beispielsweise Natriumborhydrid in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethanol bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis Raumtemperatur umgesetzt werden, um eine Verbindung der Formel (C) zu erhalten.
In Schritt c aus Schema A kann die Verbindung der Formel (A) mit einem Aminoalkohol (D) umgesetzt werden, um eine Verbindung der Formel (C) zu erhalten. 1,2-Dichlorethan ist das bevorzugte Lösungsmittel, wobei jedoch auch andere polare aprotische Lösungsmittel, wie beispielsweise Pyridin oder THF verwendet werden können.
In Schritt d aus Schema A kann der N-Amidalkohol der Formel (C) sowohl mit (Diethylamino)schwefeltrifluorid (DAST) als auch mit Thionylchlorid umgesetzt werden, um das Produkt der Formel (I) bereitzustellen. Die Ringschlussreaktion wird in Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan oder unverdünnt bei einer Temperatur im Bereich von –78°C bis Raumtemperatur durchgeführt.
Alternativ können, wenn Q
darstellt, Verbindungen der Formel (I) durch das in Schema B gezeigte Verfahren hergestellt werden: Schema B
wobei Q, R¹, R⁴, R⁵, R⁷ und R⁸ wie in Formel (I) definiert sind.
In Schritt a aus Schema B wird das Oxazolin der Formel (Ia) unter Bedingungen einer Standard-Suzuki-Kopplungsreaktion mit einer geeigneten R⁵-substituierten Borsäure umgesetzt, um das Produkt der Formel (Ib) bereitzustellen. Die Kopplungsreaktion wird bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur in einem Acetonitril-Wassergemisch oder in Ethanol durchgeführt. Zur Kopplung werden typischerweise katalytische Mengen von Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) oder Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) verwendet, wobei jedoch auch andere Pd(II)- oder Pd(0)-Katalysatoren verwendet werden können. Typischerweise wird in der Kopplungsreaktion Natriumcarbonat als Base verwendet, wobei aber auch andere anorganische oder organische Basen, wie beispielsweise Kaliumcarbonat oder Triethylamin, verwendet werden können.
Wenn R¹ nicht Wasserstoff darstellt, können Verbindungen der Formel (I), insbesondere Diastereomere Syn (I) und Anti (I), durch das in Schema C dargestellte Verfahren hergestellt werden: Schema C
wobei R¹ Q, R⁷ und R⁸ wie in Formel (I) definiert sind, mit der Maßgabe, dass R¹ nicht H darstellt.
In Schritt a aus Schema C wird die Verbindung der Formel (A) mit einem Aminoalkohol (D) umgesetzt, um eine Verbindung der Formel (C) zu erhalten. 1,2-Dichlorethan ist das bevorzugte Lösungsmittel, wobei jedoch auch andere polare aprotische Lösungsmittel, wie beispielsweise Pyridin oder THF, verwendet werden können.
Der Schritt b zum Ringschluss gemäß Schema C ist ähnlich dem Schritt d aus Schema A und stellt die Produkte der Formeln Syn (I) und Anti (I) bereit, die unter Verwendung chromatografischer Techniken getrennt werden können.
Alternativ können wenn Q
darstellt, Verbindungen der Formel (I), insbesondere Diastereoisomere Syn (Ib) und Anti (Ib) unter Verwendung des in Schema D gezeigten Verfahrens hergestellt werden. Schema D
wobei R¹, Q, R⁴, R⁵, R⁷ und R⁸ wie in Formel (I) definiert sind, mit der Maßgabe, dass R¹ nicht H darstellt.
Der Suzuki-Kopplungsschritt a gemäß Schema D ist ähnlich zum Schritt a gemäß Schema B und stellt Produkte der Formeln Syn (Ib) und Anti (Ib) bereit, die unter Verwendung chromatografischer Techniken getrennt werden können.
Verbindungen der Formel D können durch das in Schema E dargestellte Verfahren hergestellt werden:
Schema E
In Schritt a gemäß Schema E wird die Verbindung der Formel E mit einem Gemisch aus Kaliumacetat und Tetrabutylammoniumchlorid bei der Rückflusstemperatur von Dichlorethan umgesetzt, um eine Verbindung der Formel (F) zu erhalten. Dichlorethan ist das bevorzugte Lösungsmittel, wobei jedoch auch andere chlorierte Lösungsmittel, wie beispielsweise Dichlormethan und Tetrachlorkohlenstoff verwendet werden können. Alternativ kann die Umwandlung unter Verwendung anorganischer Acetate, wie beispielsweise Natriumacetat, mit anderen Phasentransferkatalysatoren, wie beispielsweise Tetrabutylammoniumbromid oder -jodid durchgeführt.
In Schritt b gemäß Schema E wird die Verbindung der Formel (F) mit Kaliumacetat in Ethanol umgesetzt, wobei sich daran eine Behandlung mit Methoxylaminhydrochlorid anschließt, um die Verbindung der Formel (G) bereitzustellen.
In Schritt c gemäß Schema E wird in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, die Verbindung gemäß Formel (G) mit einem reduzierendem Mittel, wie beispielsweise Natriumborhydrid in Trifluoressigsäure, umgesetzt, um die Verbindung der Formel (D) bereitzustellen. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur bis hin zur Rückflusstemperatur durchgeführt werden. Das Produkt kann als Salz, vorzugsweise als das HCl-Salz, isoliert werden.
Beispiele Herstellung des Ausgangsmaterials gemäß Formel (D) A) 4-[(1-Amino)-(2-hydroxy)ethyl]-jodbenzol (HCl-Salz) 2'-Brom-4-jodacetophenon
Ein 1 Liter Rundkolben, der mit einem mechanischen Rührwerk, einem Zugabetrichter, einem Thermoelement und einem Rückflusskühler, der an einen mit aq. NaOH (2 M) gefüllten Alligatorabscheider (Alligator Trap) angebracht war, ausgestattet war, wurde mit CuBr₂ (92,4 g, 0,414 mol) und Ethylacetat (320 ml) beladen. 4-Jodacetophenon (53,4 g, 0,217 mol) wurde in Chloroform (320 ml gelöst und im Zugabetrichter platziert. Die Chloroformlösung wurde zur Ethylacetatlösung zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei 70°C für 6 Stunden gerührt und anschließend auf 25°C für 16 Stunden abgekühlt. Das CuBr-Salz wurde durch Filtration über Celite entfernt. Das Filtrat wurde mit aq. gesättigter Natriumdicarbonatlösung (2 × 220 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und die Lösungsmittel wurden unter verringertem Druck entfernt, um ein Rohprodukt zu ergeben, das mit nicht umgesetztem Ausgangsmaterial verunreinigt war. Das Produkt wurde durch Umkristallisierung aus Dichlormethan/Hexan gereinigt, um reines Material als einen bräunlichen Feststoff zu ergeben (44,5 g, 63% Ausbeute): Smp. 109–111°C.
2'-Acetoxy-4-jodacetophenon
Ein 1 Liter Rundkolben, der mit einem mechanischen Rührwerk, einem Thermoelement und einem Rückflusskühler ausgestattet war, wurde mit 2-Brom-4-jodacetophenon (44,0 g, 0,135 mol), Kaliumacetat (19,9 g, 0,203 mol), Benzyltriethylammoniumchlorid (1,5 g, 0,007 mol) und 1,2-Dichlorethan (425 ml) beladen. Das Reaktionsgemisch wurde bei 70°C für 4 Stunden gerührt und anschließend auf 25°C abgekühlt. Wasser (275 ml) wurde zugegeben und der Inhalt wurde in einem Scheidetrichter geschüttelt. Die Dichlorethanschicht wurde abgetrennt und mit aq. gesättigter Natriumbicarbonatlösung (200 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen. Das Dichlorethan wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und die Lösungsmittel wurden unter verringertem Druck entfernt, um einen bräunlichen Feststoff zu ergeben, (41,2 g, 97% Ausbeute): Smp. 103–107°C.
4-[(2-Acetoxy)-(1-methoxyimino)ethyl]-jodbenzol
Ein 2 Liter Rundkolben, der mit einem mechanischen Rührwerk, einem Thermoelement und einem Rückflusskühler ausgestattet war, wurde mit 2-Acetoxy-4-jodacetophenon (35,9 g, 0,118 mol), Kaliumacetat (13,9 g, 0,142 mol), Methoxylaminhydrochlorid (11,8 g, 0,142 mol) und Ethylalkohol (700 ml) beladen. Das Reaktionsgemisch wurde bei 70°C für 8 Stunden gerührt und anschließend auf 25°C abgekühlt und bei dieser Temperatur für 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Celite filtriert. Der Ethylalkohol wurde unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in Ethylacetat (500 ml) gelöst. Wasser (100 ml) wurde zugegeben und der Inhalt wurde in einem Scheidetrichter geschüttelt. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt und mit aq. gesättigter Natriumbicarbonatlösung (2 × 100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen. Die Ethylacetatschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und die Lösungsmittel wurden unter verringertem Druck entfernt, um ein Öl als Produkt zu ergeben, (37,4 g, 95% Ausbeute): Das Produkt ist ein 4:1 Gemisch von Methoximisomeren.
4-[(1-Amino)-(2-hydroxy)ethyl]-jodbenzol (HCl-Salz)
Ein 250 ml Rundkolben, der mit einem magnetischen Rührer, einem Zugabetrichter, einem Thermoelement und einem Rückflusskühler ausgestattet war, wurde mit NaBH₄ (4,54 g, 0,120 mol) und THF (100 ml) beladen. Trifluoressigsäure (13,7 g, 0,3 ml, 0,120 mol) wurde im Zugabetrichter platziert und der NaBH₄-Suspension langsam zugegeben. Eine Lösung von 4-[(2-Acetoxy)-(1-methoxyimino)ethyl]-jodbenzol (10,0 g, 0,030 mol) in 20 ml THF wurde in den Zugabetrichter zugegeben und anschließend langsam der Trifluoracetoxyborhydridsuspension zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 3 Stunden auf 70°C erhitzt und anschließend auf 25°C abgekühlt. Der pH-Wert wurde durch vorsichtige Zugabe konzentrierter HCl zur Neutralisierung des verbleibenden NaBH₄ auf < 3 eingestellt. Der pH-Wert wurde mit 50% aq. NaOH auf > 9 eingestellt. Wasser (100 ml) und Dichlormethan (200 ml) wurden zugegeben und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (3 × 100 ml) extrahiert. Die zusammengefassten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und die Lösungsmittel wurden unter verringertem Druck entfernt, um Rohprodukt zu ergeben. Das Produkt wurde durch Suspendieren in Dichlormethan gereinigt und zur Herstellung des HCl-Salzes, ließ man wasserfreies HCl-Gas hindurchperlen. Das Salz wurde filtriert und getrocknet, um das Produkt als weißen Feststoff zu ergeben (6,5 g, 72% Ausbeute): Smp. 200–206°C.
B) 2-Hydroxy-1-(4-jodphenyl)propanaminiumchlorid 1-Bromethyl-(4-jodphenyl)keton
Fein gepulvertes Kupferbromid (20,21 g, 91 mmol) wurde in Ethylacetat (30 ml) suspendiert und unter Rückfluss erhitzt. Eine Lösung von Keton (14 g, 54 mmol) in Chloroform (30 ml) wurde über 10 Minuten hinweg tropfenweise zugegeben. Nach Halten unter Rückfluss für 7 Stunden ließ man die Reaktion über Nacht abkühlen und filtrierte über Celite. Das Filtrat wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (2 × 50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck reduziert. Umkristallisierung aus Hexan erbrachte einen hellgelben Feststoff. Smp. 76°C. Ausbeute 12,2 g (66%). ¹H NMR (CDCl₃) δ 7,83 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 5,21 (q, 2H), 1,87 (d, 3H). MI = 338, IR (fl. Film) cm^–1 1677. Berechnet für C₉H₈BrIO: C, 31,9%, H, 2,38%. Gefunden: C, 32,2%, H, 2,5%.
1-Acetoxyethyl-(4-jodphenyl)keton
Eine Suspension des Bromketons (12 g, 35 mmol), Kaliumacetat (5,2 g, 53 mmol) und Benzyltriethylammoniumchlorid (0,27 g, 1,2 mmol) in 1,2-Dichlorethan (75 ml) wurde unter Stickstoff für 6 Stunden unter Rückfluss gehalten. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Wasser (35 ml) zugegeben und die organische Schicht wurde gesammelt. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (30 ml) und Kochsalzlösung (820 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck reduziert, um eine gelborange Flüssigkeit zurückzulassen. Diese wurde auf eine Kieselgelsäule aufgetragen und mit 5:1 Hexan/Ethylacetat eluiert. Konzentrierung der Hauptfraktion ergab 9,8 g (87%) einer blassgelben Flüssigkeit. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7,84 (d, 2H), 7,64 (d, 2H), 5,87 (q, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,56 (d, 3H). MI = 318, IR (fl. Film) cm^–1 1740, 1699. Berechnet für C₁₁H₁₁IO₃: C, 41,5%, H, 3,49%.
Gefunden: C, 41,04%, H, 3,60%.
2-Acetoxy-3-hydroxyamino-3-(4-jodphenyl)propan
Zu einer Lösung des Acetats (4,5 g, 14 mmol) in absolutem Ethanol (80 ml) wurde Natriumacetat (1,66 g, 17 mmol) und Methoxylaminhydrochlorid (1,41 g, 17 mmol) zugegeben. Die Reaktanten wurden unter Stickstoff bei 63°C für 10 Stunden gerührt und anschließend für 3 Stunden unter Rückfluss gehalten. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur und Filtration über Celite wurde das Filtrat unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (45 ml) aufgenommen und vor dem Trocknen über Magnesiumsulfat mit Wasser (15 ml), gesättigtem wässrigem Bicarbonat (2 × 15 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen. Konzentrierung unter verringertem Druck führte zu 4,45 g (91%) einer blassgelben Flüssigkeit. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7,75 & 7,69 (beide d, 2H total), 7,30 & 7,12 (d, 2H), 6,15 & 5,68 (q, 2H), 4,01 & 3,87 (s, 3H), 2,05 & 1,90 (s, 3H), 1,60 & 1,41 (d, 3H). MI = 347, IR (fl. Film) cm^–1 1743.
2-Hydroxy-1-(4-jodphenyl)propanaminiumchlorid
Natriumborhydrid (0,44 g, 11,5 mmol) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) suspendiert und in einem Eisbad gekühlt. Anschließend wurde Trifluoressigsäure (1,31 g, 0,89 ml; 11,6 mmol) tropfenweise über 10 Minuten hinweg zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und eine Lösung des Oxims (1 g, 2,9 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde über 10 Minuten hinweg zugegeben. Die Reaktion wurde unter Stickstoff für 14 Stunden unter Rückfluss gehalten, auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Verwendung konzentrierter Salzsäure auf pH 3,0 angesäuert. Nach Kühlen im Eisbad wurde zur Einstellung des pH-Werts auf 11 50% wässriges Natriumhydroxid zugegeben. Anschließend wurde zu dem Reaktionsgemisch ein Gemisch aus Methylenchlorid (20 ml) und Wasser (20 ml) zugegeben. Die organische Schicht wurde gesammelt und die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid (2 × 20 ml) reextrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (2 × 15 ml) und Kochsalzlösung (15 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Konzentrierung unter verringertem Druck ließ eine klare Flüssigkeit zurück, die in Methylenchlorid (20 ml) aufgenommen wurden. Bevor 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wurde, ließ man trockenes Wasserstoffchloridgas für 15 Minuten durch diese Lösung hindurch perlen. Durch Filtration wurde ein weißer Feststoff gesammelt. Ausbeute 0,25 g (28%). ¹H NMR (CDCl₃) δ 8,52 (br, 3H), 7,79 (m, 2H), 7,31 (m, 2H), 5,68 & 5,39 (d, gesamt 1H), 4,18 & 3,96 (m, gesamt 2H), 0,94 (s, 3H). MI = 278.
C) 1-(4-Brom-2-methylphenyl)-2-hydroxyethanaminiumchlorid Ethyl(4-brom-2-methylphenyl)(oxo)acetat
Zu einer Suspension von AlCl₃ (20,3 g, 152 mmol) in Dichlorethan (250 ml, DCE) wurde Ethylchloroxoacetat (16,8 g, 123 mmol) bei Raumtemperatur hinzugefügt. Zu der sich ergebenden goldfarbenen Lösung wurde 3-Bromtoluol (20,0 g, 117 mmol) zugegeben und die dunkle Lösung wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde auf 0°C abgekühlt und gesättigtes wässriges Ammoniumchlorid wurde langsam zugegeben. Die Phasen wurden getrennt und die DCE-Schicht wurde mit zusätzlichem Ammoniumchlorid gewaschen (Na₂SO₄), getrocknet, filtriert und das DCE wurde im Vakuum entfernt, um ein goldfarbenes Öl als Rohprodukt zu ergeben. Flash-Chromatografie (SiO₂; 0–3% Et₂O/Hexane) ergab Ethyl(4-brom-2-methylphenyl)-(oxo)acetat (16,2 g; 33%) als goldfarbenes Öl. ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,41 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 2,58 (s, 3H), 4,43 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 7,44–7,48 (m, 2H), 7,58 (d, 1H, J = 8,0 Hz); EI/MS 271 m/e (M⁺).
Ethyl(4-brom-2-methylphenyl)-(methoxyimino)ethanoat
Zu einem Gemisch von Ethyl(4-brom-2-methylphenyl)(oxo)acetat (10,0 g, 36,9 mmol) und KOAc (4,71 g, 48,0 mmol) in EtOH (185 ml) wurde Methoxylaminhydrochlorid (4,00 g, 48,0 mmol) zugegeben und die sich ergebende milchige Suspension wurde bei 70°C für 4 Stunden gerührt. Zusätzliche 0,6 Äquivalente KOAc und Methoxylaminhydrochlorid wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde für 16 Stunden bei 70°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Celite filtriert und das EtOH wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (250 ml) gelöst und mit aq. gesättigtem Natriumbicarbonat (2 × 100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen. Die Ethylacetatschicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, um das Produkt als ein farbloses Öl (11,0 g, 99%) zu ergeben. Das Produkt ist etwa ein 1:1 Gemisch der Methoximisomere. ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,30–1,36 (m, 6H), 2,16 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,30–4,38 (m, 4H), 6,98 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,33–7,40 (m, 4H).
1-(4-Brom-2-methylphenyl)-2-hydroxyethanaminiumchlorid
Zu einer Suspension von NaBH₄ (5,56 g, 147 mmol) in THF (100 ml) wurde tropfenweise Trifluoressigsäure (16,7 g, 147 mmol) mit so einer Geschwindigkeit zugegeben, dass sich die Reaktionstemperatur zwischen 25 und 35°C hielt und die sich ergebende Aufschlämmung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Zu der Trifluoracetoxyborhydridsuspension wurde eine Lösung von Ethyl(4-brom-2-methylphenyl)-(methoxyimino)ethanoat (11,0 g, 36,7 mmol) in 20 ml THF zugegeben. Das sich ergebende hellgelbe Gemisch wurde unter Rückfluss für 3,5 Stunden gerührt und anschließend bei Raumtemperatur für weitere 16 Stunden gerührt. Das überschüssige NaBH₄ wurde durch vorsichtige Zugabe von konz. HCl neutralisiert (pH < 3). Der pH-Wert wurde mit 50% aq. NaOH auf > 9 eingestellt und das alkalische Gemisch wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt. Das THF wurde verdampft und der aq. Rückstand wurde mit CH₂Cl₂ (3 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen (Na₂SO₄), getrocknet, filtriert und das CH₂Cl₂ wurde im Vakuum entfernt, um ein gelbes Öl als Rohprodukt zu ergeben. Das Öl wurde in CH₂Cl₂ gelöst und man ließ wasserfreies HCl in die Lösung einperlen. Das sich ergebende HCl-Salz wurde durch Vakuumfiltration gesammelt und getrocknet, um das gewünschte Produkt als weißen Feststoff zu ergeben (5,7 g, 58%). Smp. 211–214°C (d); ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 2,35 (s, 3H), 3,67 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 4,39 (m, 1H), ~5,30 (bs, 1H), 7,45–7,48 (m, 2H), 7,56 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,66 (s, 3H).
Beispiel 1 Herstellung von 2-(3,5-Dichlor-4-pyridinyl)-4-(4-bromphenyl)oxazolin (Verbindung 4) N-(4-bromphenylglycinmethylester)-3,5-dichlor-4-pyridinylcarboxamid
4-Bromphenylglycinmethylester (36 mmol, 10,07 g) und 3,5-Dichlor-4-pyridinylcarbonylchlorid (40 mmol, 8,40 g) wurden in 1,2-Dichlorethan (200 ml) kombiniert und Pyridin (100 mmol, 8,09 ml) wurde zugegeben und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit 1 M HCl und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Chromatografie (SiO₂, EtOAc-Hex) führte zum Produkt als einem gelben Öl (5,78 g):
N-1-(4-bromphenyl)-2-hydroxyethyl-(3,5-dichlor-4-pyridinyl)carboxamid
N-(4-bromphenylglycinmethylester)-3,5-dichlor-4-pyridinylcarboxamid (13,5 mmol, 5,65 g), Natriumborhydrid (54,0 mmol, 2,04 g) und Calciumchlorid (27,0 mmol, 3,0 g) wurden in THF (20 ml) und Ethanol (40 ml) kombiniert und bei Raumtemperatur für 36 Stunden gerührt. Die gelbe Suspension wurde in 1 M Natriumacetat (100 ml) eingegossen und vor der Extraktion mit EtOAc für 20–30 min gerührt. Der organische Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Filtration und Konzentrierung im Vakuum führten zu einem gelben Feststoff (5,24 g). Chromatografie (SiO₂, EtOAc) ergab das Produkt als einen weißen Feststoff (2,44 g, 57,5% Ausbeute): Smp. 152–155°C.
2-(3,5-Dichlor-4-pyridinyl)-4-(4-bromphenyl)oxazolin (Verbindung 4)
Zu einer Suspension von N-1-(4-bromphenyl)-2-hydroxyethyl-(3,5-dichlor-4-pyridinyl)carboxamid (5,84 mmol, 2,27 g) in 1,2-Dichlorethan (80 ml) wurde (Diethylamino)schwefeltrifluorid (DAST, 6,42 mmol, 0,85 ml) bei –78°C zugegeben. Man ließ sich die Reaktion langsam auf Raumtemperatur erwärmen und rührte für 18 Stunden. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde das Gemisch in NH₄OH (6 ml) enthaltendes Eis gegossen und man ließ sich das Gemisch vor der Extraktion mit Methylenchlorid auf Raumtemperatur erwärmen. Der organische Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und zu einem Öl (2,60 g) konzentriert. Chromatografie ((SiO₂, 25% EtOAc-Hex) ergab das Produkt als einen weißen Feststoff (1,63 g, 75% Ausbeute): Smp. 102–103°C.
Beispiel 2 Herstellung von 2-(3,5-Dichlor-4-pyridinyl)-4-(4-jodphenyl)oxazolin (Verbindung 11) N-1-(4-jodphenyl)-2-hydroxyethyl-(3,5-dichlor-4-pyridinyl)carboxamid
Ein 250 ml Rundkolben, der mit einem Rührfisch, einem Thermoelement und einem Rückflusskühler ausgestattet war, wurde mit 4-[(1-amino)-(2-hydroxy)ethyl]jodbenzol (HCl-Salz) (5,26 g, 17,6 mmol), Triethylamin (4,3 g, 5,7 ml, 42,2 mmol) und THF (25 ml) beladen. Das Reaktionsgemisch wurde auf 10°C abgekühlt. Das 3,5-Dichlor-4-pyridinylcarbonylchlorid (7,7 g, 17,6 mmol) wurde zu der THF-Lösung zugegeben, wobei man die Temperatur < 30°C hielt. Das Gemisch wurde bei 25–30°C für 2 Stunden gerührt. Dichlormethan (100 ml) und Wasser (100 ml) wurden zugegeben und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 × 50 ml) extrahiert. Die zusammengefassten organischen Phasen wurden mit aq. 0,5 N HCl (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Das Dichlormethan wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und die Lösungsmittel wurden unter verringertem Druck entfernt, um das Produkt als bräunlichen Feststoff zu ergeben (7,4 g, 96%): Smp. 177–180°C.
2-(3,5-Dichlor-4-pyridinyl)-4-(4-jodphenyl)oxazolin (Verbindung 11)
Ein 50 ml Rundkolben, der mit einem Rührfisch, einem Thermoelement und einem Rückflusskühler ausgestattet war, wurde mit N-1-(4-jodphenyl)-2-hydroxyethyl-(3,5-dichlor-4-pyridinyl)carboxamid (1,07 g, 2,45 mmol) und Dichlormethan (25 ml) beladen. Das Reaktionsgemisch wurde auf –78°C abgekühlt. (Diethylamino)schwefeltrifluorid (396 mg, 0,325 ml, 2,45 mmol) wurde zu der Dichlormethanlösung zugegeben, wobei die Temperatur < –70°C gehalten wurde. Man ließ sich die Reaktion auf 25°C erwärmen und rührte über Nacht. Das Reaktionsgemisch wurde in 50 g Eis gegossen, das konz. Ammoniumhydroxid (5 ml) enthielt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert und die Lösungsmittel wurden unter verringertem Druck entfernt, um das Rohprodukt als ein bräuliches Öl zu ergeben. Chromatografie ergab reines 2-(3,5-Dichlor-4-pyridinyl)-4-(4-jodphenyl)oxazolin als bräunlichen Feststoff (740 mg, 72%): Smp. 90–92°C.
Beispiel 3 Herstellung von 2-(3,5-Dichlor-4-pyridinyl)-4-(4-(4-ethoxyphenyl)phenyl)oxazolin (Verbindung 12)
Eine Lösung von 2-(3,5-Dichlor-4-pyridinyl)-4-(4-jodphenyl)oxazolin (0,2 g, 0,48 mmol), p-Ethoxybenzolboronsäure (0,095 g, 0,57 mmol), Natriumcarbonat (0,076 g, 0,72 mmol), Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (0,025 g) und Tri-o-tolylphosphin (0,020 g) wurde für 12 h unter Rückfluss in einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde 1 N HCl (15 ml) zugegeben und das Gemisch wurde mit Diethylether (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherschichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatografie gereinigt (Elutionsmittel, Ether/Hexan – 1:1), um das Produkt als einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben: Smp. 121–122°C.
Die im Folgenden beschriebenen Verbindungen wurden gemäß dem Verfahren aus Beispiel 3 hergestellt.
Verbindung 5
Isoliert als ein weißer Feststoff (62% Ausbeute): Smp. 144–146°C; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,64 (s, 2H); 7,72 (s, 4H); 7,68–7,64 (Ar-m, 2H), 7,54–7,51 (Ar-m, 2H), 5,62 (dd, 1H, J = 8,6, 10,2 Hz), 4,97 (dd, 1H, J = 8,5, 10,4 Hz), 4,43 (dd, 1H, J = 8,5, 8,5 Hz); EI/MS 437 m/e (M⁺); Anal. berechnet für C₂₁H₁₃Cl₂F₃N₂O₁; C, 57,69; H, 3,00; N, 6,41. Gefunden: C, 57,64; H, 3,02; N, 6,33.
Verbindung 6
Isoliert als ein weißer Feststoff (20% Ausbeute): Smp. 113–115°C; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,61 (s, 2H); 7,61–7,58 (Ar-m, 4H), 7,48 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,29 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 5,58 (dd, 1H, J = 8,8, 10,2 Hz) 4,94 (dd, 1H, J = 8,6, 10,2 Hz), 4,41 (dd, 1H, J = 8,6, 8,6 Hz); EI/MS 352 m/e (M⁺); Anal. berechnet für C₂₁H₁₃Cl₂F₃N₂O₂; C, 55,65; H, 2,89; N, 6,18. Gefunden: C, 55,24; H, 2,82; N, 6,09.
Verbindung 7
Isoliert als ein weißer Feststoff (34% Ausbeute): Smp. 145–147°C; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,61 (s, 2H); 8,39 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,58–7,55 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,58 (dd, 1H, J = 8,6, 10,2 Hz), 4,94 (dd, 1H, J = 8,4, 10,2 Hz), 4,40 (dd, 1H, J = 8,6, 8,6 Hz), 3,98 (s, 3H); EI/MS 400 m/e (M⁺).
Verbindung 8
Isoliert als ein bräunlicher Feststoff (63% Ausbeute): Smp. 112–115°C; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,60 (s, 2H); 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,37–7,32 (m, 2H) 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,56 (dd, J = 8,8, 10,2 Hz, 1H), 4,92 (dd, J = 8,8, 10,4 Hz, 1H), 4,41 (dd, J = 8,8, 8,8 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); EI/MS 397 m/e (M⁺).
Verbindung 9
Isoliert als ein bräunlicher Feststoff (2% Ausbeute): Smp. 107–120°C; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,61 (s, 2H); 7,63 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 7,62–7,44 (m, 4H), 7,26 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 5,57 (dd, J = 8,7, 10,2 Hz, 1H), 4,93 (dd, J = 8,4, 10,2 Hz, 1H), 4,41 (dd, J = 8,7, 8,4 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H); EI/MS 382 m/e (M⁺).
Verbindung 10
Isoliert als ein weißer Feststoff (19% Ausbeute): Smp. 128–136°C; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,61 (s, 2H); 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 1,0, 3,6 Hz, 1H), 5,53 (dd, J = 8,7, 10,2 Hz, 1H), 4,91 (dd, J = 8,4, 10,2 Hz, 1H), 4,37 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H); EI/MS 388 m/e (M⁺).
Verbindung 13
33% Ausbeute; Smp. 109–110°C; ¹H NMR (CDCl₃) δ 4,33 (t, 1H, J = 2,8 Hz); 4,84 (dd, 1H, J = 2,8 Hz), 5,48 (dd, 1H, J = 3,5 Hz), 5,92 (s, 2H), 6,80 (d, 2H, J = 2,2 Hz), 6,98 (d, 2H, J = 2,2 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 2,2 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 2,2 Hz), 8,53 (s, 2H); MS m/e 412 (M⁺).
Verbindung 14
Isoliert als ein gelblicher Feststoff (53% Ausbeute): Smp. 130°C; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,61 (s, 2H); 7,55 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,42–7,17 (m, 3H), 5,58 (dd, 1H), 4,94 (dd, 1H), 4,39 (dd, 1H); EI/MS 404 m/e (M⁺).
Verbindung 15
15% Ausbeute, isoliert als ein klares Öl: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,62 (s, 2H); 7,84–7,49 (m, 8H), 5,60 (dd, 1H), 4,95 (dd, 1H), 4,41 (dd, 1H); EI/MS 437 m/e (M⁺).
Verbindung 16
20% Ausbeute als ein oranger Feststoff: Smp. 153–157°C; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,61 (s, 2H); 7,60–7,39 (m, 8H), 5,58 (dd, 1H), 4,94 (dd, 1H), 4,40 (dd, 1H); EI/MS 404 m/e (M⁺).
Verbindung 17
Isoliert als ein brauner Gummi (74% Ausbeute): ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,62 (s, 2H); 7,75 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,49 (br, 5H), 5,60 (dd, 1H), 4,95 (dd, 1H), 4,45 (dd, 1H); EI/MS 470 m/e (M⁺).
Verbindung 18
Isoliert als ein dunkel-bernsteinfarbenes Öl (20% Ausbeute): ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,61 (s, 2H); 7,49–7,28 (m, 8H), 5,59 (dd, 1H), 4,95 (dd, 1H), 4,45 (dd, 1H); EI/MS 404 m/e (M⁺).
Verbindung 19
Isoliert als ein oranger Feststoff (80% Ausbeute): Smp. 98–103°C; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,61 (s, 2H); 7,61 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 7,42–7,36 (m, 2H), 7,31–7,27 (m, 1H), 7,07–7,02 (m, 1H), 5,58 (dd, J = 9,52, 9,89 Hz, 1H), 4,94 (dd, J = 10,25, 8,42 Hz, 1H), 4,41 (dd, J = 8,42, 8,42 Hz, 1H); EI/MS 387 m/e (M⁺).
Verbindung 20
Isoliert als ein bernsteinfarbenes Öl (63% Ausbeute): ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,61 (s, 2H); 7,62–7,33 (m, 8H), 5,58 (dd, 1H), 4,94 (dd, 1H), 4,40 (dd, 1H); EI/MS 404 m/e (M⁺).
Verbindung 21
Isoliert als ein hellbrauner Feststoff (27% Ausbeute): Smp. 146–149°C; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,61 (s, 2H); 7,59–7,52 (m, 4H), 7,46 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,16–7,10 (m, 2H), 5,57 (dd, J = 10,25, 8,79 Hz, 1H), 4,93 (dd, J = 10,44, 8,79 Hz, 1H), 4,40 (dd, J = 8,61, 8,79 Hz, 1H); EI/MS 386 m/e (M⁺).
Verbindung 22
Isoliert als ein hellbrauner Feststoff (80% Ausbeute): Smp. 97–98°C; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,61 (s, 2H); 7,75 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,42, Hz, 1H), 7,49–7,42 (m, 4H), 7,37–7,30 (m, 2H), 5,58 (dd, J = 9,61, 10,16 Hz, 1H), 4,95 (dd, J = 10,16, 8,52 Hz, 1H), 4,45 (dd, J = 8,79, 8,79 Hz, 1H); EI/MS 436 m/e (M⁺).
Verbindung 23
Isoliert als ein helloranger Feststoff (92% Ausbeute): Smp. 91–93°C; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,61 (s, 2H); 7,61–7,58 (m, 2H), 7,49–7,41 (m, 2H), 7,36–7,29 (m, 2H), 7,24–7,12 (m, 2H), 5,59 (dd, J = 10,25, 8,79 Hz, 1H), 4,94 (dd, J = 10,25, 8,42 Hz, 1H), 4,42 (dd, J = 8,61, 8,42 Hz, 1H); EI/MS 386 m/e (M⁺).
Verbindung 24
Isoliert als ein oranger Schaum (93% Ausbeute): ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,62 (s, 2H); 8,02 (breit m, 4H), 7,86 (breit m, 1H), 7,68–7,64 (m, 2H), 7,56–7,53 (m, 2H), 5,62 (dd, J = 10,25, 8,79 Hz, 1H), 4,96 (dd, J = 10,44, 8,79 Hz, 1H), 4,40 (dd, J = 8,62, 8,79 Hz, 1H); EI/MS 504 m/e (M⁺).
Verbindung 25
Isoliert als ein cremefarbener Feststoff (34% Ausbeute): Smp. 78–81°C; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,61 (s, 2H); 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,28–7,21 (m, 4H), 5,58 (dd, J = 9,1, 10,2 Hz, 1H), 4,95 (dd, J = 8,6, 10,4 Hz, 1H), 4,45 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H); EI/MS 382 m/e (M⁺); Anal. berechnet für C₂₁H₁₆Cl₂N₂O: C, 65,81; H, 4,21; N, 7,31. Gefunden: C, 65,67; H, 4,26; N, 7,36.
Verbindung 26
Isoliert als ein brauner Feststoff (30% Ausbeute): Smp. 88–91°C; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,61 (s, 2H); 7,59 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,29–7,22 (m, 3H), 5,57 (dd, 1H), 4,93 (dd, 1H), 4,40 (dd, 1H), 2,31 (d, 3H); EI/MS 400 m/e (M⁺).
Verbindung 27
Isoliert als ein cremefarbener Feststoff (33% Ausbeute): Smp. 84–87°C; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,61 (s, 2H); 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,41–7,31 (m, 3H), 7,17 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,58 (dd, J = 8,7, 10,2 Hz, 1H), 4,94 (dd, J = 8,4, 10,2 Hz, 1H), 4,42 (dd, J = 8,4, 8,7 Hz, 1H), 2,43 (s, 3H); EI/MS 382 m/e (M⁺).
Verbindung 28
Isoliert als ein brauner Feststoff (53% Ausbeute): Smp. 141–143°C; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,61 (s, 2H), 7,62 (dd, J = 7,3, 9,5 Hz, 4H), 7,49–7,36 (m, 5H) 5,59 (dd, J = 8,7, 10,2 Hz, 1H), 4,94 (dd, J = 8,4, 10,2 Hz, 1H), 4,42 (dd, J = 8,4, 8,7 Hz, 1H); EI/MS 368 m/e (M⁺).
Verbindung 29
Isoliert als ein gelbes Öl (48% Ausbeute): ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,61 (s, 2H); 7,63–7,49 (m, 6H), 7,32 (m, 1H), 5,60 (dd, J = 8,8, 10,4 Hz, 1H), 4,95 (dd, J = 8,8, 10,4 Hz, 1H), 4,42 (dd, J = 8,8, 8,8 Hz, 1H); EI/MS 455 m/e (M⁺).
Verbindung 30
Isoliert als ein hellgelber Feststoff (21% Ausbeute): Smp. 123–128°C; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,61 (s, 2H); 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,57 (dd, J = 8,7, 10,2 Hz, 1H), 4,93 (dd, J = 8,4, 10,2 Hz, 1H), 4,40 (dd, J = 8,4, 8,7 Hz, 1H), 2,96 (h, J = 6,9 Hz, 1H), 1,29 (d, J = 6,9 Hz, 6H); EI/MS 410 m/e (M⁺).
Verbindung 31
Isoliert als ein weißer Feststoff (71% Ausbeute): Smp. 98–99°C; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,61 (s, 2H); 7,66–7,57 (m, 4H), 7,51 (d, 2H), 7,31 (t, 1H), 5,60 (dd, 1H), 4,96 (dd, 1H), 4,42 (dd, 1H); EI/MS 454 m/e (M⁺).
Verbindung 32
26% Ausbeute als ein gelbes Öl: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,61 (s, 2H); 7,61–7,13 (m, 7H), 5,60 (dd, 1H), 4,96 (dd, 1H), 4,42 (dd, 1H); EI/MS 455 m/e (M⁺).
Verbindung 33
67% Ausbeute als ein gelbes Öl: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,60 (s, 2H); 7,56 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,34–6,99 (m, 3H), 5,58 (dd, 1H), 4,94 (dd, 1H), 4,41 (dd, 1H), 2,39 (s, 3H); EI/MS 400 m/e (M⁺).
Verbindung 34
Isoliert als ein gelbes Öl (85% Ausbeute): ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,58 (s, 2H); 7,68 (d, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,48 (d, 2H), 7,22 (m, 1H), 5,55 (dd, 1H), 4,90 (dd, 1H), 4,38 (dd, 1H); EI/MS 455 m/e (M⁺).
Verbindung 35
Isoliert als ein bräunlicher Feststoff (83% Ausbeute): Smp. 170–173°C; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,61 (s, 2H); 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,57 (dd, J = 8,4, 10,3 Hz, 1H), 4,93 (dd, J = 8,4, 10,3 Hz, 1H), 4,41 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 1H), 2,53 (s, 3H); EI/MS 415 m/e (M⁺).
Verbindung 36
Isoliert als ein gelber Feststoff (68% Ausbeute): Smp. 153–156°C; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,61 (s, 2H); 7,73 (m, 4H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,60 (dd, J = 8,8, 10,1 Hz, 1H), 4,95 (dd, J = 8,8, 10,1 Hz, 1H), 4,41 (dd, J = 8,8, 8,8 Hz, 1H), 2,77 (s, 3H); EI/MS 431 m/e (M⁺).
Verbindung 37
Isoliert als ein bräunlicher Feststoff (76% Ausbeute): Smp. 135–138°C; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,61 (s, 2H); 7,61 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,57 (s, 4H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,76 (d, J_H-F = 52,7 Hz, 2H), 5,58 (dd, J = 8,4, 10,3 Hz, 1H), 4,94 (dd, J = 8,4, 10,3 Hz, 1H), 4,41 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 1H); EI/MS 433 m/e (M⁺).
Beispiel 4 Herstellung von 2-(3,5-difluor-4-pyridinyl)-4-(4-jodphenyl)oxazolin (Verbindung 38)
Das Verfahren aus Beispiel 2 wurde wiederholt, wobei 3,5-Difluor-4-pyrdinylcarbonylchlorid als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Das Produkt wurde als cremefarbener weißer Feststoff isoliert (1,52 g, 62%): Smp. 84–86°C; ¹H NMR (CDCl₃) δ 8,49 (s, 2H); 7,72 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,06 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 5,45 (dd, 1H, J = 10,3, 8,8 Hz), 4,85 (dd, 1H, J = 10,3, 8,4 Hz), 4,29 (dd, 1H, J = 8,8, 8,4 Hz); EI/MS 386 m/e (M⁺); Für C₁₄H₉F₂N₂O: berechnet C, 43,55; H, 2,35; N, 7,25. Gefunden: C, 43,46; H, 2,40; N, 7,17.
Beispiel 5 Herstellung von 2-(3,5-Difluor-4-pyridinyl)-4-(4-(4-trifluormethylphenyl)phenyl)oxazolin (Verbindung 39)
Das Verfahren gemäß Beispiel 3 wurde wiederholt, wobei die entsprechenden Ausgangsmaterialien verwendet wurden und das Produkt wurde als bräunlicher Feststoff isoliert (73% Ausbeute): Smp. 136–138°C; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,50 (s, 2H); 7,69 (s, 4H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,56 (dd, J = 8,4, 10,1 Hz, 1H) 4,92 (dd, J = 8,4, 10,1 Hz, 1H), 4,39 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 1H); EI/MS 404 m/e (M⁺).
Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise wie das Verfahren aus Beispiel 3 hergestellt.
Verbindung 40
Isoliert als ein orangener Feststoff (55% Ausbeute): Smp. 92–95°C; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,50 (s, 2H); 7,60–7,57 (m, 4H), 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,55 (dd, J = 8,4 10,2 Hz; 1H), 4,89 (dd, J = 8,4, 10,2 Hz, 1H), 4,38 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 1H); EI/MS 420 m/e (M⁺).
Beispiel 6 Herstellung von 4[4-(4-Brom-2-methylphenyl)-4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl]-3,5-dichlorpyridin (Verbindung 41) N-[1-(4-brom-2-methylphenyl)-2-hydroxyethyl]-3,5-dichlorisonicotinamid
Zu einer Suspension von 1-(4-Brom-2-methylphenyl)-2-hydroxyethanaminiumchlorid (3,0 g, 11,2 mmol) in THF (100 ml) wurde tropfenweise Triethylamin (2,85 g, 28,1 mmol) bei 0°C zugegeben. Zu der sich ergebenden weißen Aufschlämmung wurde tropfenweise eine 3,5-Dichlorisonicotinoylchlorid-Lösung zugegeben, die aus Lithium-3,5-dichlorisonicotinat (2,34 g, 11,8 mmol) frisch hergestellt worden war, und die sich ergebende bräunliche Aufschlämmung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und für 16 h gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser verdünnt und das THF wurde im Vakuum entfernt. Der wässrige Rückstand wurde mit CH₂Cl₂ (2 × 100 ml) extrahiert und die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit 2 N HCl gewaschen, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und das CH₂Cl₂ wurde im Vakuum entfernt, um das Rohprodukt als einen öligen, bräunlichen Feststoff zu ergeben. Pulverisierung mit Et₂O ergab das gewünschte Produkt (3,0 g, 67%) als einen bräunlichen Feststoff: Smp. 192–194°C; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 2,45 (s, 3H); 3,88–3,97 (m, 2H), 5,40–5,46 (m, 1H), 6,66 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,21–7,39 (m, 3H), 8,50 (s, 2H); EI/MS 404 m/e (M⁺).
4-[4-(4-Brom-2-methylphenyl)-4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl]-3,5-dichlorpyridin (Verbindung 41)
Zu einer Suspension von N-[1-(4-brom-2-methylphenyl)-2-hydroxyethyl]-3,5-dichlorisonicotinamid (2,90 g, 7,2 mmol) in CH₂Cl₂ (75 ml) wurde tropfenweise (Diethylamino)schwefeltrifluorid (1,16 g, 7,2 mmol) bei –78°C zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und das hellorange Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt. Die sich ergebende hellorange Lösung wurde bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 100 g Eis, das konz. NH₄OH (25 ml) enthielt, gegossen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit CH₂Cl₂ (2 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, um das Rohprodukt als einen bräunlichen Feststoff zu ergeben. Flash-Chromatografie (SiO₂; 20% EtOAc/Hexane) ergab das Rohprodukt als einen weißen Feststoff (2,25 g, 81%): Smp. 93–95°C; ¹H NMR (CDCl₃) δ 2,32 (s, 3H), 4,17 (dd, 1H, J = 8,7, 8,7 Hz), 4,94 (dd, 1H, J = 8,4, 10,4 Hz), 5,65 (dd, 1H, J = 9,7, 9,7 Hz), 7,32–7,39 (m, 3H), 8,60 (s, 2H); EI/MS 386 m/e (M⁺); Anal. berechnet für C₁₅H₁BrCl₂N₂O: C, 46,67; H, 2,87; N, 7,26. gefunden: C, 46,85; H, 2,77; N, 7,19.
Beispiel 7 Herstellung von 2-(3,5-Dichlor-4-pyridinyl)-4-(4-(4-trifluormethyphenyl)-2-methylphenyl)-oxazolin (Verbindung 43)
Zu einer Lösung von 4-[4-(4-Brom-2-methylphenyl)-4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl]-3,5-dichlorpyridin (0,5 g, 1,3 mmol) in EtOH (13 ml) wurde K₂CO₃ (0,27 g, 2,0 mmol) und 4-(Trifluormethyl)benzolboronsäure (0,25 g, 1,3 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde vor der Zugabe von (PPh₃)₄Pd(0) (3–10 mol%) entgast und anschließend für 16 h unter Rückfluss gerührt. Zusätzliche Boronsäure wurde zugegeben und das Gemisch wurde unter Rückfluss für 3 h gerührt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und wurde für 48 h gerührt. Die Reaktion wurde mit CH₂Cl₂ (100 ml) verdünnt, mit 2 N HCl gewaschen und die wässrige Phase wurde mit zusätzlichem CH₂Cl₂ extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um das Rohprodukt als ein hellgelbes Öl zu ergeben. Flash-Chromatografie (SiO₂; 0–20% Et₂O/Hexane) ergab ein farbloses Öl. Das Öl wurde in heißem Hexan aufgelöst und anschließend im Kühlschrank abgekühlt. Vakuumfiltration ergab das Produkt (0,2 g, 34%) als einen weißen kristallinen Feststoff: Smp. 129–131°C; ¹H NMR (CDCl₃) δ 2,46 (s, 3H), 4,28 (dd, 1H, J = 8,2, 9,0 Hz), 5,01 (dd, 1H, J = 8,2, 10,4 Hz), 5,78 (dd, 1H, J = 9,0, 10,4 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,51 (dd, 1H, J = 1,8, 8,0 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,70 (s, 4H), 8,63 (s, 2H); Anal. berechnet für C₂₂H₁₅Cl₂F₃N₂O: C, 58,55; H, 3,35; N, 6,21. Gefunden: C, 58,54; H, 3,35; N, 6,17.
Die folgende Verbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 7 in ähnlicher Weise hergestellt.
Verbindung 42
Isoliert als ein weißer Feststoff (43% Ausbeute): Smp. 127–129°C; ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,45 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 2,43 (s, 3H), 4,08 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 4,28 (dd, 1H, J = 8,6, 8,6 Hz), 4,98 (dd, 1H, J = 8,2, 10,4 Hz), 5,65 (dd, 1H, J = 9,2, 10,2 Hz), 6,96 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,40–7,47 (m, 3H), 7,51 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 8,62 (s, 2H); EI/MS 427 m/e (M⁺); Anal. berechnet für C₂₃H₂₀Cl₂N₂O: C, 64,65; H, 4,72; N, 6,65. Gefunden: C, 64,31; H, 4,76; N, 6,49.
Beispiel 8 Herstellung von 2-(3,5-Dichlor-4-pyridinyl)-4-(4-(4-trifluormethoxyphenyl)-2-methylpheny)-oxazolin (Verbindung 44)
Zu einem Gemisch von 4-[4-(4-Brom-2-methylphenyl)-4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl]-3,5-dichlorpyridin (0,46 g, 1,2 mmol), 4-(Trifluormethoxy)benzolboronsäure (0,26 g, 1,2 mmol), Na₂CO₃ (0,18 g, 1,7 mmol) und Tri-o-tolylphosphin (0,07 g, 0,2 mmol) in 10% H₂O/CH₃CN (13,2 ml) wurde (PPh₃)₂PdCl₂ (0,08 g, 0,1 mmol) zugegeben und das sich ergebende bernsteinfarbene Gemisch wurde unter Rückfluss für 16 h gerührt. Das schwarze Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 2 N HCl verdünnt und das Acetonitril wurde unter Vakuum entfernt. Der wässrige Rückstand wurde mit CH₂Cl₂ (2 × 150 ml) extrahiert und die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und filtriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um das Rohprodukt als ein orangenes Öl zu ergeben. Flash-Chromatografie (SiO₂; 0–30% Et₂O/Hexane) ergab ein farbloses Öl. Das Öl wurde in heißem Hexan aufgelöst und anschließend im Kühlschrank abgekühlt. Vakuumfiltration ergab die Zielverbindung (0,16 g, 28%) als einen weißen Feststoff: Smp. 100–102°C; ¹H NMR (CDCl₃) δ 2,44 (s, 3H), 4,27 (dd, 1H, J = 8,6, 8,6 Hz), 5,00 (dd, 1H, J = 8,2, 10,4 Hz), 5,77 (dd, 1H, J = 10,2, 9,2 Hz), 7,27 (d, 2H, J = 10,2 Hz), 7,40 (s, 1H), 7,45 (dd, 1H, J = 1,8, 9,0 Hz), 7,54 (s, 1H), 7,60 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 8,62 (s, 2H); EI/MS 467 m/e (M⁺). Anal. berechnet für C₂₂H₁₅Cl₂F₃N₂O₂: C, 56,55; H, 3,24; N, 6,00. Gefunden: C, 56,44; H, 3,37; N, 5,90.
Beispiel 9 Herstellung von 4-[4-(4'-Jodphenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl]-3,5-dichlorpyridinen (Verbindungen 45 & 46)
Lithium-3,5-dichlorpyridin-4-carboxylat (0,54 g, 2,7 mmol) wurde in 1,2-Dichlorethan (10 ml) suspendiert. Thionylchlorid (0,42 ml, 5,7 mmol) und Dimethylformamid (3 Tropfen aus einer Pasteurpipette) wurden zugegeben. Nach Erhitzen unter Rückfluss für 5,5 Stunden unter Stickstoff wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und unter verringertem Druck konzentriert. 1,2-Dichlorethan (20 ml) wurde zu dem Rückstand zugegeben und unter verringertem Druck rekonzentriert. Der braune Rückstand wurde in trockenem Tetrahydrofuran (2,5 ml) aufgenommen und zu einer Suspension von 1-Amino-2-hydroxy-1-(4-jodphenyl)propanhydrochlorid (0,85 g, 2,7 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) bei –5°C zugegeben. Um die Reaktionstemperatur bei 0°C zu halten, wurde die Zugabegeschwindigkeit kontrolliert. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 14 Stunden gerührt. Methylenchlorid (20 ml) und Wasser (20 ml) wurden dem Reaktionsgemisch zugegeben und die organische Schicht wurde gesammelt. Die wässrige Schicht wurde mit mehr Methylenchlorid (2 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (50 ml) und Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, an Kieselgel adsorbiert, auf eine Michel-Miller-Säule aufgetragen und mit 2:1 Hexan/Ethylacetat eluiert. Die Hauptfraktion wurde gesammelt und unter verringertem Druck konzentriert, um 0,94 g (76%) eines weißen Feststoffs zurückzulassen: Smp. 210–213°C; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 9,32 (dd, 1H), 8,68 (s, 2H), 7,68 (d, 2H), 7,19 (dd, 2H), 4,71–4,95 (m, 2H), 3,91 & 3,80 (m, 1H), 1,13 (m, 3H). MI = 451. IR (KBr) cm^–1 3282 & 1654.
4-[4-(4'-Jodphenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl]-3,5-dichlorpyridine (Verbindungen 45 & 46)
N-[2-hydroxy-1-(4-jodphenyl)-propyl]-2,5-dichlorisonicotinamid (918 mg, 2 mmol) wurde in Methylenchlorid (220 ml) aufgelöst und auf –78°C abgekühlt. Zu dieser trüben Suspension wurde (Diethylamino)schwefeltrifluorid (0,33 g, 2 mmol) tropfenweise über 10 Minuten hinweg zugegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch über Nacht Raumtemperatur annehmen und goss es in gestoßenes Eis (80 g), das Ammoniaklösung (10 ml) enthielt. Die organische Schicht wurde gesammelt und die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (150 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, an Kieselgel adsorbiert, auf eine Michel-Miller-Säule aufgetragen und mit einem Gradienten aus Ethylacetat in Hexan eluiert. Zwei reine Fraktionen und eine Fraktion, die ein Gemisch beider Komponenten enthielt, wurden gesammelt und unter verringertem Druck konzentriert. Durch ¹H NMR wurde für die sich schneller bewegende Fraktion gezeigt, dass sie die anti-Diastereomere enthielt. ¹H NMR (CDCl₃) δ 8,60 (s, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 4,92 (d, 2H), 4,67 (p, 1H), 1,61 (d, 3H). MI = 433. Smp. 117–119°C. Die Gesamtausbeute an Material wurde durch NMR auf 0,11 g (12%) geschätzt. Durch ¹H NMR wurde für die sich langsamer bewegende Fraktion gezeigt, dass sie die syn-Diastereomere enthielt. ¹H NMR (CDCl₃) δ 8,60 (s, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 5,56 (d, 1H), 5,19–5,30 (m, 1H), 0,99 (t, 1H). MI = 432. Smp 99–100°C. Die Ausbeute für dieses Material wurde durch NMR auf 0,28 g (27%) geschätzt. Beispiel 10
Herstellung von 4-[-5-Methyl-4-(4'-trifluormethoxybiphenyl)-4-yl)-4,5-dihydrooxazol-2-yl]-3,5-dichlorpyridinen (Verbindungen 47 & 48)
4-[4-(4'-Jodphenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl]-3,5-dichlorpyridine (50/50 Gemisch. 200 mg, 0,5 mmol), 4-(Trifluormethoxy)-benzolboronsäure (95 mg, 0,5 mmol), Natriumcarbonat (88 mg, 0,8 mmol), tri-o-Tolylphosphin (14 mg, 45 nmol) und Dichlorbis(triphenylphosphin)-palladium(II) (32 mg, 45 nmol) wurden in Acetonitril (5 ml) vereinigt. Wasser (0,5 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde unter Stickstoff für 5 Stunden unter Rückfluss gehalten. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch in verdünnte Salzsäure (1 N, 12 mmol) gegossen und mit Ether (3 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden mit Wasser (70 ml) und Kochsalzlösung (70 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, an Silicagel adsorbiert, auf eine Michel-Miller- Säule aufgetragen und mit 10:1 Hexan/Ethylacetat eluiert. Es wurden zwei Fraktionen gesammelt und unter verringertem Druck konzentriert. Für die sich schneller bewegende Fraktion wurde durch ¹H NMR gezeigt, dass sie die anti-Diastereomere enthielt. ¹H NMR (CDCl₃) δ 8,61 (s, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 5,02 (d, 2H), 4,77 (p, 1H), 1,65 (d, 3H); MI = 466. Smp. 132–133°C. Ausbeute an braunem Pulver 34 mg (31%). Für die sich langsamer bewegende Fraktion wurde durch ¹H NMR gezeigt, dass sie die syn-Diastereomere enthielt. ¹H NMR (CDCl₃) δ 8,61 (s, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,57 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 5,66 (d, 1H), 5,29 (m, 1H), 1,05 (d, 3H). MI = 466. Smp. 147–148°C; Ausbeute an weißem Pulver 36 mg (33%).
Phytologisch annehmbare, durch Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) liegen ebenfalls im Bereich der Erfindung. Beispielsweise können Borontetrafluorid, Wasserstoffchlorid, Wasserstoffbromid, Wasserstoffjodid, Wasserstoffsulfat oder organische Säuresalze verwendet werden.
Die in den nachfolgenden Tabellen bezeichneten Verbindungen wurden unter Verwendung der in den vorausgehenden Beispielen dargelegten Verfahren hergestellt und die Verbindungen wurden unter Verwendung der hierin beschriebenen Verfahren gegenüber dem Baumwollrüssler (tobacco budworm) (TBW), der Zuckerrübeneule (beet armyworm) (BAW), der Amerikanischen Gemüseeule (cabbage looper) (CL), der Gurkenblattlaus (cotton aphid) (CA), der Gemeinen Spinnmilbe (two-spotted spider mite) (SM) und der Mottenschildlaus (sweetpotato whitefly) (WF) getestet.

TBW: betrifft die Wirksamkeit bei 400 ppm gegen den Baumwollrüssler,
BAW: betrifft die Wirksamkeit bei 400 ppm gegen die Zuckerrübeneule,
CL: betrifft die Wirksamkeit bei 400 ppm gegen die Amerikanische Gemüseeule,
CA: betrifft die Wirksamkeit bei 50 ppm gegen die Gurkenblattlaus,
SM: betrifft die Wirksamkeit bei 2,5 ppm gegen die Gemeine Spinnmilbe,
WF: betrifft die Wirksamkeit bei 200 ppm gegen die Mottenschildlaus.

In jedem Fall ist die Beurteilungsskala wie folgt:
Nützlichkeit als Insektizid und als Mitizid
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Bekämpfung von Insekten, Milben und Blattläusen nützlich. Daher ist die vorliegende Erfindung auch auf ein Verfahren zur Hemmung eines Insekts, einer Milbe oder einer Blattlaus, das das Anwenden einer Insekten- oder Milben hemmenden Menge der Verbindung der Formel (I) an einem Ort des Insekts oder der Milbe umfasst, gerichtet.
Die Verbindungen sind zur Reduzierung von Insekten- und Milbenpopulationen nützlich und sie sind in einem Verfahren zur Hemmung einer Insekten- oder Milbenpopulation nützlich, wobei das Verfahren das Anwenden einer wirksamen Insekten- oder Milben-inaktivierenden Menge einer Verbindung der Formel (I) an einem Ort mit Insekten oder Milben umfasst. Der „Ort" mit Insekten oder Milben ist eine Bezeichnung, die hierin verwendet wird, um die Umgebung zu bezeichnen, in der die Insekten oder Milben leben oder in der ihre Eier vorliegen, einschließlich der Luft, die diese umgibt, die Nahrung, die sie zu sich nehmen, oder Objekte, die sie berühren. Beispielsweise können Insekten oder Milben, welche Pflanzen als Nahrung aufnehmen, durch Anwenden der aktiven Verbindung auf Pflanzenteile, die die Insekten oder Milben fressen, bekämpft werden, insbesondere das Blattwerk. Es wird auch daran gedacht, dass die Verbindungen auch zum Schutz von Textilien, Papier, gelagertem Getreide oder Saatgut durch Auftragen einer wirksamen Verbindung auf eine solche Substanz nützlich sein können. Die Bezeichnung „Hemmung eines Insekts oder einer Milbe" betrifft eine Verringerung der Zahl lebender Insekten oder Milben oder eine Verringerung der Zahl entwicklungsfähiger Insekten- oder Milbeneier. Das Ausmaß der durch eine Verbindung erreichten Verringerung hängt selbstverständlich von der Verabreichungsrate der Verbindung der bestimmten eingesetzten Verbindung und der als Ziel bestimmten Insekten- oder Milbenart ab. Es sollte wenigstens eine inaktivierende Menge verwendet werden. Die Bezeichnungen „Insekten inaktivierende Menge" und „Milben inaktivierende Menge" werden verwendet, um die Menge zu beschreiben, die ausreichend ist, eine messbare Verringerung in der behandelten Insekten- oder Milbenpopulation herbeizuführen. Im Allgemeinen wird eine Menge im Bereich von etwa 1 bis etwa 1000 ppm bezogen auf das Gewicht der aktiven Verbindung verwendet.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zum Hemmen einer Milbe oder einer Blattlaus gerichtet, wobei das Verfahren das Anwenden einer wirksam Milben- oder Blattlaus-inaktivierenden Menge einer Verbindung der Formel (I) umfasst.
Insektizidtest für den Baumwollrüssler (Heliothis virescens), die Zuckerrübeneule (Spodoptera exigua) und die Amerikanische Gemüseeule (Trichoplusia ni).
Zur Herstellung der Testlösung wurde die Testverbindung bei 400 ppm in 7,5 ml 2 Aceton:1 Leitungswasser formuliert. 250 μl der Testlösung wurden auf die Oberfläche von 8 ml Lepidoptera Nährmedium (nach Shorey modifiziert) pipettiert, die jeweils in fünf Ein-Unzen-Plastikbechern enthalten waren (ein Becher = 1 Wiederholung). Nachdem das Lösungsmittel luftgetrocknet war, wurde in jedem Becher eine Zuckerrübeneule im 2. Stadium wurde auf dem behandeltem Nährmedium platziert. Die verbleibenden Lösungen wurden nach Abschluss des Auftragens auf die Ein-Unzen-Becher anschließend als Lösungen zum Eintauchen von Blättern für 3,5 cm Blattscheiben verwendet, wobei die Blattscheiben aus Kohlblättern und Baumwollkeimblättern ausgeschnitten worden waren. Fünf Scheiben eines jeden Pflanzentyps wurden in jeden Anteil jeder Verbindung eingetaucht (= 5 Wiederholungen für jede Behandlung), bis sie gründlich beschichtet waren. Nach Lufttrocknung wurden die behandelten Blattscheiben einzeln in Ein-Unzen-Plastikbechern platziert. Jede getrocknete, behandelte Scheibe aus einem Baumwollkeimblatt wurde mit einer Baumwollrüsslerlarve im 2. Stadium infiziert (infested) und jede Kohlblattscheibe wurde mit einer Amerikanischen Gemüseeulenlarve im 2. Stadium infiziert. Die Becher, die die behandelten Substrate und die Larven enthielten, wurden bedeckt und anschließend in einer Wachstumskammer bei 25°C, 50–55% Luftfeuchtigkeit und 14 h Licht zu 10 h Dunkelheit für 5 Tage gehalten. Die Zahl der toten Insekten von 5 Ansätzen pro Art pro Behandlung wurde anschließend bestimmt und die Ergebnisse sind in den Tabellen 1–4 gezeigt.
Insektizidtest für die Gurkenblattlaus (Aphis gossypii)
Zur Herstellung von Spraylösungen wurde 1 mg jeder Testverbindung in 1 ml eines 90:10 Aceton:Ethanol-Lösungsmittels aufgelöst. Dieser 1 ml chemische Lösung wurde zur Herstellung einer 50 ppm Spraylösung zu 19 ml Wasser zugegeben, das 0,05% Tween 20 als oberflächenaktives Mittel enthielt.
Kürbiskeimblätter wurden mit Gurkenblattlaus (alle Lebensstadien) 16–20 Stunden vor dem Auftragen der Spraylösung infiziert. Die Lösung wurde auf beiden Seiten eines jeden infizierten Kürbiskeimblatts (0,5 ml × 2 pro Seite) mit einer kippenden Bewegung bis zum Abfließen besprüht. Man ermöglichte es den Pflanzen, an der Luft zu trocknen und hielt sie für 3 Tage in einem geregelten Raum bei 26°C und 40% Luftfeuchtigkeit, wobei der Test nach dieser Zeit ausgewertet wurde. Eine Auswertung wurde hinsichtlich des tatsächlichen Werts durchgeführt, wobei ein Seziermikroskop und ein Vergleich der Testwerte mit den unbehandelten Kontrollen hinzugezogen wurden. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 1–4 als Prozentangabe der Bekämpfung auf Grundlage der Populationsverringerung im Vergleich zu den unbehandelten Kontrollen angegeben.
Insektizidtest für die Gemeine Spinnmilbe (Tetranychus urticae)
Ovizides Verfahren:
Zehn ausgewachsene, weibliche Gemeine Spinnmilben wurden auf acht 2,2 cm Blattscheiben von Baumwollblättern platziert. Man ermöglichte es ihnen sich über 24 Stunden hinweg fortzupflanzen und danach wurden sie entfernt. Die Blattscheiben wurden mit 100 ppm Testlösungen unter Verwendung einer Handspritze besprüht und anschließend ließ man sie mit sechzehn unbehandelt belassenen Scheiben als Negativkontrolle zu trocknen. Die Scheiben wurden auf einem Agarträger platziert und bei 24°C und 90% Luftfeuchtigkeit für 6 Tage gehalten. Eine Prozentangabe zur Bekämpfung auf Grundlage der Zahl ausgeschlüpfter Larven auf behandelten Scheiben und der Zahl ausgeschlüpfter Larven auf unbehandelten Scheiben ist in den Tabellen 1–4 beschrieben.
Insektizidtest für die Mottenschildlaus (Bernisia tabacia)
Vier mg jeder Testverbindung wurden durch Zugabe von 4 ml eines 90:10 Aceton/Ethanol-Lösungsmittelgemisches im die Testverbindung enthaltenden Gefäß gelöst. Zur Herstellung von 20 ml einer 200 ppm Spraylösung, wurden dieser Lösung 16 ml Wasser zugegeben, das als oberflächenaktiven Stoff 0,05% Tween 20 enthielt.
Von in einem Gewächshaus aufgezogenen, fünf Wochen alten Baumwollpflanzen wurde das vollständige Blattwerk bis auf die zwei höchsten echten Blätter, die im Durchmesser größer als 5 cm waren, entfernt. Diese Pflanzen wurden anschließend für zwei Tage in einer Laborkolonie von Mottenschildläusen zur [TEXT UNLESBAR] durch die Weibchen aus der Kolonie platziert. Alle Mottenschildläuse wurden anschließend durch Druckluft von den Testpflanzen entfernt. Anschließend wurde die Spraylösung mit einer tragbaren Spritze, die mit einer hohlen, kegelförmigen Düse versehen war, aufgetragen. Ein ml Spraylösung wurde auf jede Blattoberseite und -unterseite aufgetragen, wobei sich in der Summe 4 ml pro Pflanze ergaben. Vier Wiederholungen für jede Testverbindung benötigten insgesamt 16 ml Spraylösung. Die Pflanzen wurden luftgetrocknet und anschließend in einer Lagerkammer (28°C und 60% Luftfeuchtigkeit) für 13 Tage platziert. Die Wirksamkeit der Verbindungen wurde durch Auszählen der Zahl großer Nymphen (3. bis 4. Stadium) pro Blatt unter einem beleuchteten Vergrößerungsglas bestimmt.
Eine Prozentangabe zur Bekämpfung auf Grundlage einer Verringerung von großen Nymphen einer Testverbindung im Vergleich zu nur mit Lösung (ohne Testverbindung) besprühten Pflanzen wird in den Tabellen 1–4 beschrieben.
Zusätzlich zu ihrer Wirksamkeit gegen Milben, Blattläuse und Insekten, wenn sie auf Blattwerk aufgetragen werden, weist die Verbindung der Formel (I) eine systemische Wirksamkeit auf. Entsprechend ist ein anderer Aspekt der Erfindung ein Verfahren zum Schutz einer Pflanze, das ein Behandeln von Saatgut vor seinem Pflanzen, ein Behandeln des Bodens, in welchem das Saatgut gepflanzt werden soll oder ein Behandeln des Bodens an den Wurzeln der Pflanze, nachdem sie gepflanzt worden ist, mit einer wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Formel (I) umfasst.
Zusammensetzungen
Die Verbindungen dieser Erfindung werden in Form von Zusammensetzungen, die wichtige Ausführungsformen dieser Erfindung darstellen, aufgetragen und in Form von Zusammensetzungen, die eine Verbindung dieser Erfindung und einen phytologisch annehmbaren inerten Träger umfassen. Die Zusammensetzungen sind entweder konzentrierte Formulierungen, die in Wasser zur Anwendung dispergiert werden, oder sie sind staubförmige oder gekörnte Formulierungen, die ohne weitere Behandlung angewendet werden. Die Zusammensetzungen werden gemäß den Verfahren und Formeln, welche auf dem Gebiet der Agrarchemie üblich sind, hergestellt, aber die aufgrund des Vorliegens der erfindungsgemäßen Verbindungen darin neu und wichtig sind. Eine ungefähre Beschreibung der Formulierung dieser Zusammensetzungen wird jedoch im Folgenden gegeben, um sicherzustellen, dass der Chemiker auf dem Gebiet der Agrarchemie eine beliebige gewünschte Zusammensetzung auf einfache Weise herstellen kann.
Die Dispersionen, in denen die Verbindungen angewendet werden, sind am häufigsten wässrige Suspensionen oder Emulsionen, die aus konzentrierten Formulierungen der Verbindungen hergestellt werden. Solche wasserlösliche, wassersuspendierbare oder emulgierbare Formulierungen sind entweder Feststoffe, die üblicherweise als benetzbare Pulver bekannt sind, oder Flüssigkeiten, die üblicherweise als emulgierbare Konzentrate oder wässrige Suspensionen bekannt sind. Benetzbare Pulver, welche verdichtet werden können, um wasserdispergierbarere Körnchen zu bilden, umfassen ein intensives Vermischen der wirksamen Verbindung, eines inerten Trägers und von oberflächenaktiven Stoffen. Die Konzentration der wirksamen Verbindung reicht üblicherweise von etwa 10% bis etwa 90 Gew.-%. Der inerte Träger wird üblicherweise aus Attapulgit-Tonerden, den Montmorillonit-Tonerden, Kieselgurmaterialien und gereinigten Silicaten ausgewählt. Wirksame oberflächenaktive Stoffe, welche vom benetzbarer Pulver von etwa 0,5% bis etwa 10% umfasst sind, werden unter den sulfonierten Ligninen, den kondensierten Naphthalensulfonaten, den Naphthalensulfonaten, den Alkylbenzolsulfonaten, den Alkylsulfaten und nicht-ionischen oberflächenaktiven Stoffen, wie beispielsweise Ethylenoxidaddukten von Alkylphenolen, gefunden.
Emulgierbare Konzentrate der Verbindungen umfassen eine übliche Konzentration einer Verbindung, wie beispielsweise von etwa 50 bis etwa 500 Gramm pro Liter Flüssigkeit, entsprechend etwa 10% bis etwa 50%, gelöst in einem inerten Träger, der entweder ein wassermischbares Lösungsmittel oder ein Gemisch eines nicht wassermischbaren organischen Lösungsmittels und eines Emulgators ist. Nützliche organische Lösungsmittel umfassen aromatische Mittel, insbesondere die Xylole, und die Mineralölfraktionen, insbesondere die hoch siedenden naphthalenischen und olefinischen Mineralölanteile, wie beispielsweise schweres aromatisches Naphtha. Andere organische Lösungsmittel können ebenfalls verwendet werden, wie beispielsweise die terpenischen Lösungsmittel, einschließlich Rosinderivate, aliphatische Ketone, wie beispielsweise Cyclohexanon, und komplexe Alkohole, wie beispielsweise 2-Ethoxyethanol. Geeignete Emulgatoren für emulgierbare Konzentrate werden aus üblichen nicht-ionischen oberflächenaktiven Mitteln ausgewählt, wie beispielsweise den weiter oben diskutierten.
Wässrige Suspensionen umfassen Suspension wasserunlöslicher Verbindungen dieser Erfindung, die in einem wässrigen Vehikel mit einer Konzentration im Bereich von etwas 5% bis etwa 50 Gew.-% dispergiert sind. Suspensionen werden hergestellt durch feines Zermahlen der Verbindung und ihr energisches Einmischen in ein Vehikel, das aus Wasser und oberflächenaktiven Mitteln besteht, die aus den selben Typen wie oben beschriebenen ausgewählt sind. Inerte Inhaltsstoffe, wie beispielsweise anorganische Salze, und synthetische oder natürliche Gummis können ebenfalls zugegeben werden, um die Dichte und Viskosität des wässrigen Vehikels zu erhöhen. Es ist oftmals wirksamer, die Verbindung gleichzeitig zu zermahlen und zu mischen, wobei das wässrige Gemisch entsteht und es durch ein Hilfsmittel zu homogenisieren, wie beispielsweise einer Samtmühle, einer Kugelmühle oder einer Homogenisierungsvorrichtung vom Kolbentyp.
Die Verbindungen können auch als gekörnte Zusammensetzungen aufgetragen werden, die insbesondere für Anwendungen gegenüber dem Boden nützlich sind. Gekörnte Zusammensetzungen enthalten gewöhnlich von etwa 0,5 bis etwa 10 Gew.-% der Verbindung, die in einem inerten Träger dispergiert sind, der gänzlich oder zum großen Teil aus Ton oder einer ähnlichen, kostengünstigen Substanz besteht. Derartige Zusammensetzungen werden gewöhnlich durch Auflösen der Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel und ihr Auftragen auf einen gekörnten Träger hergestellt, wobei der granuläre Träger zur passenden Teilchengröße, welche einem Bereich von etwa 0,5 bis 3 mm liegt, vorgeformt worden ist. Derartige Zusammensetzungen können auch durch Herstellen einer teigartigen Masse oder Paste des Trägers und der Verbindung und Mahlen und Trocknen, um die gewünschte, gekörnte Partikelgröße zu erreichen, formuliert werden.
Staubförmige, die Verbindung enthaltende Zusammensetzungen können auf einfache Weise durch intensives Mischen der Verbindung in gepulverter Form mit einem geeigneten staubförmigen agrarwirtschaftlichen Träger, beispielsweise Kaolintonerde, gemahlenem Vulkangestein und dergleichen hergestellt werden. Staubförmige Zusammensetzungen können geeignetermaßen etwa 1% bis etwa 10% der Verbindung enthalten.
Wenn aus einem beliebigen Grund gewünscht, ist es ebenso zweckmäßig, die Verbindung in Form einer Lösung in einem geeigneten organischen Lösungsmittel anzuwenden, üblicherweise in einem reinen Mineralöl, wie beispielsweise den Sprayölen, die in der Agrarchemie breite Verwendung finden.
Isektizide und Akarizide werden im Allgemeinen in Form einer Dispersion des aktiven Inhaltsstoffs in einem flüssigen Träger angewendet. Es ist üblich, sich auf Anwendungsraten in Form der Konzentration eines aktiven Inhaltsstoffs im Träger zu beziehen. Der am häufigsten eingesetzte Träger ist Wasser.
Verbindungen dieser Erfindung können auch in Form einer Aerosolzusammensetzung angewendet werden. In derartigen Zusammensetzungen wird die aktive Verbindung in einer inerten Träger aufgelöst oder dispergiert, wobei der Träger ein druckerzeugendes Treibgasgemisch ist. Die Aerosolzusammensetzung wird in einem Behälter verpackt, aus dem das Gemisch durch ein zerstäubendes Ventil verteilt wird. Treibgasgemische umfassen entweder niedrig siedende Halogenkohlenwasserstoffe, die mit organischen Lösungsmitteln vermischt werden können, oder wässrige Suspensionen, die mit Inertgasen oder gasförmigen Kohlenwasserstoffen unter Druck stehen.
Die tatsächliche Menge der Verbindung, die auf die Orte mit Insekten, Milben und Blattläusen angewendet wird, ist nicht entscheidend und kann durch den Fachmann angesichts obiger Beispiele auf einfache Weise bestimmt werden. Im Allgemeinen wird für Konzentrationen von 10 ppm bis 5000 ppm bezogen auf das Gewicht der Verbindung erwartet, dass sie eine gute Bekämpfung bereitstellen. Für viele der Verbindungen reichen Konzentrationen von 100 bis 1500 ppm aus. Auf dem Gebiet der Feldfrüchte, wie beispielsweise Sojabohnen und Baumwolle, liegt eine geeignete Anwendungsrate für die Verbindungen bei etwa 0,5 bis etwa 1,5 lb/Acre, typischerweise aufgetragen in einer 5–20 gal/A Sprayformulierung, die 1200 bis 3600 ppm dieser Verbindung enthält. Für Zitrusfrüchte liegt eine geeignete Anwendungsrate bei etwa 100 bis 1500 gal/A Sprayformulierung, wobei dies einer Rate von 100 bis 1000 ppm entspricht.
Der Ort, an dem die Verbindung aufgetragen wird, kann ein beliebiger Ort, der durch ein Insekt oder ein Spinnentier bewohnt wird, sein, beispielsweise Gemüsepflanzen, Frucht- und Nussbäume, Weinstöcke und Zierpflanzen. Sofern viele Arten für einen bestimmten Wirt spezifisch sind, stellt die vorausgehende Liste von Milbenarten eine beispielhafte Darstellung des breiten Rahmenbereichs dar, in dem die vorliegenden Verbindungen eingesetzt werden können.
Aufgrund der einzigartigen Fähigkeit von Milbeneiern, einer Giftwirkung zu widerstehen, können wiederholte Anwendungen wünschenswert sein, um neu geschlüpfte Larven zu bekämpfen, wie es auch für andere bekannte Akarizide zutrifft.

Claims

Verbindung der Formel (I)
wobei, R¹ H, (C₁-C₆)Alkyl, (C₁-C₆)Halogenalkyl, (C₂-C₆)Alkenyl, (C₂-C₆)Alkinyl oder (C₁-C₆)Alkoxyalkyl darstellt; R² H, Halogen, (C₁-C₆)Alkyl, (C₁-C₆)Halogenalkyl, (C₁-C₆)Alkoxy, (C₁-C₆)Halogenalkoxy darstellt; Q eine Gruppe ausgewählt aus
ist; R³ H, Halogen, (C₁-C₆)Alkyl, (C₇-C₂₁) geradekettiges Alkyl, Hydroxy, (C₁-C₆)Alkoxy, (C₁-C₆)Halogenalkyl, (C₁-C₆)Halogenalkoxy, (C₁-C₆)Alkoxyalkyl, (C₁-C₆)Alkoxyalkoxy, (C₂-C₆)Alkenyl, (C₂-C₆)Halogenalkenyl, CN, NO₂, CO₂R⁶, CON(R⁶)₂, (C₃-C₆) Cycloalkyl, S(O)_mR⁶, SCN, Pyridyl, Isoxazolyl, Thienyl, Thiazolyl unsubstituiert oder substituiert mit einer oder mehreren Gruppen unabhängig ausgewählt aus Halogen, (C₁-C₄)Alkyl, (C₁-C₄)Halogenalkyl, CN, NO₂, Phenyl, (C₁-C₄)Alkoxy oder (C₁-C₄)Halogenalkoxy; Phenyl unsubstituiert oder substituiert mit einer oder mehreren Gruppen unabhängig ausgewählt aus Halogen, (C₁-C₁₀)Alkyl, (C₁-C₇)Halogenalkyl, (C₁-C₇)Hydroxyalkyl, (C₁-C₇)Alkoxy, (C₁-C₇)Halogenalkoxy, Phenoxy, Phenyl, NO₂, OH, CN, (C₁-C₄)Alkanoyl, Benzoyl, (C₁-C₄)Alkanoyloxy, (C₁-C₄)Alkoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl oder Benzoyloxy; -(CH₂)_nR⁶, -CH=CHR⁶, -CH≡CR⁶, -CH₂OR⁶, -CH₂SR⁶, -CH₂NR⁶R⁶, -OCH₂R⁶, -SCH₂R⁶, -NR⁶CH₂R⁶,
darstellt; R⁴ H, Halogen, (C₁-C₆)Alkyl, (C₁-C₆)Alkoxy, (C₁-C₆)Halogenalkyl, (C₁-C₆)Halogenalkoxy, CN, CO₂R⁶, CON(R⁶)₂, (C₁-C₆)S(O)_mAlkyl oder (C₁-C₆)S(O)_mHalogenalkyl darstellt; R⁵
darstellt; R⁶ H, (C₁-C₆)Alkyl, (C₁-C₆)Halogenalkyl, (C₂-C₆)Alkenyl, (C₂-C₆)Alkinyl, unsubstituiertes oder substituiertes wie oben bestimmtes Phenyl ist; R⁷ und R⁸ unabhängig Cl, F, Methyl, Halogenmethyl, Methoxy oder Halogenmethoxy sind; m 0, 1, oder 2 ist; und n 1 oder 2 ist; oder ein phytologisch annehmbares Säureadditionssalz oder N-Oxid davon.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R⁷ und R⁸ unabhängig F oder Cl darstellen.
Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei R² H darstellt.
Verbindung nach einem der vorausgehenden Ansprüche in der R³ und R⁴ unabhängig H, Halogen, (C₁-C₆)Alkyl, (C₁-C₆)Alkoxy, (C₁-C₆)Halogenalkyl oder (C₁-C₆)Halogenalkoxy darstellen.
Verbindung nach einem der vorausgehenden Ansprüche in der Q
darstellt.
Verbindung nach einem der vorausgehenden Ansprüche in der Q
darstellt.
Verbindung nach einem der vorausgehenden Ansprüche in der R¹ H oder Methyl darstellt.
Verbindung nach einem der vorausgehenden Ansprüche in der R¹ Methyl darstellt und die Verbindung einzelne Stereoisomere oder Gemische davon umfasst.
Zusammensetzung zur Bekämpfung von Insekten oder Milben, die eine Verbindung nach einem der vorausgehenden Ansprüche in Kombination mit einem phytologisch annehmbaren Träger umfasst.
Verfahren zur Bekämpfung von Insekten oder Milben, das das Anwenden einer Insekten- oder Milben-inaktivierenden Menge einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1–8 an einem Ort umfasst, an dem eine Bekämpfung erwünscht ist.
Verfahren zur Bekämpfung von Weißen Fliegen, das das Anwenden einer Weiße Fliegen-inaktivierenden Menge einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1–8 an einem Ort umfasst, an dem eine Bekämpfung erwünscht ist.
Verfahren zur Bekämpfung von Blattläusen, das das Anwenden einer Blattlaus-inaktivierenden Menge einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1–8 an einem Ort umfasst, an dem eine Bekämpfung erwünscht ist.
Verfahren zum Pflanzenschutz vor Blattläusen, Milben oder Insekten, das ein Behandeln von Pflanzensaatgut vor seinem Auspflanzen, ein Behandeln des Bodens in welchem das Saatgut ausgepflanzt werden soll oder ein Behandeln des Bodens an den Wurzeln einer Pflanze nachdem sie ausgepflanzt worden ist, mit einer wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1–8 umfasst.