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DE60119283T2 - Verfahren zur herstellung von 3-hydroxypicolinsäure-derivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 3-hydroxypicolinsäure-derivaten Download PDF

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DE60119283T2
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DE
Germany
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formula
compounds
und
group
hydroxy
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DE60119283T
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DE60119283D1 (de
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Eric Bacque
Jean-Claude Barriere
Jean-Pierre Vors
Francisco Nieto-Roman
Alain Villier
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Bayer SAS
Original Assignee
Aventis Pharma SA
Bayer CropScience SA
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxypicolinsäurederivaten, insbesondere von Picolinsäurederivaten, die in 3-Stellung durch ein Sauerstoffatom substituiert sind und gegebenenfalls in 4-Stellung substituiert sind.
  • Solche 3-Hydroxypicolinsäurederivate sind aus der Literatur und insbesondere aus der Patentanmeldung WO-A-99/11127 und der Veröffentlichung von Kuzo Shibata und Mitarb. (The Journal of Antibiotics, 51 (12), (1998), 1113–1116) aufgrund ihrer fungiziden Eigenschaften gegen phytopathogene Pilze bekannt.
  • Mit den angegebenen Herstellungsverfahren gelangt man jedoch zum Beispiel nicht zu den in 4-Stellung substituierten 3-Hydroxypicolinsäurederivaten. Die in diesen Veröffentlichungen beschriebenen Verbindungen stammen nämlich aus Fermentationsbrühen von natürlichen Verbindungen.
  • Andere Amidderivate der 3-Hydroxypicolinsäure sind ebenfalls aus den Veröffentlichungen der Patentanmeldung JP-11228542 und der Patentanmeldung EP-A-0 690 061 bekannt. Wiederum ermöglichen es die angegebenen Herstellungsverfahren nicht, zu allen Derivaten der vorliegenden Beschreibung zu gelangen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft daher ein neues Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
    Figure 00010001
    in denen:
    • • n 0 oder 1 bedeutet,
    • • Q1 aus der Reihe Sauerstoffatom, Schwefelatom, NR1-Gruppe und N-NR4R5-Gruppe stammt,
    • • Q2 aus der Reihe OR2-Gruppe, SR3-Gruppe und NR4R5-Gruppe stammt oder
    • • Q1 und Q2 gemeinsam einen Ring mit 5 bis 7 Atomen, der 2 bis 3 Sauerstoff- und/oder Stickstoffatome enthält und gegebenenfalls durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe Halogene, Alkylreste und Halogenalkylreste substituiert ist, bilden können,
    • • Z aus der Gruppe Wasserstoffatom, Cyanorest, Alkyl-, Allyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Propargyl-, Cycloalkyl-, Halogencycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cyanoalkyl-, Halogenalkyl-, Alkoxyalkyl-, Halogenalkoxyalkyl-, Alkylthioalkyl-, Halogenalkylthioalkyl-, N-Alkylaminoalkyl-, N,N-Dialkylaminoalkyl-, Acylaminoalkyl-, Alkoxycarbonylaminoalkyl-, Aminocarbonylaminoalkyl-, Alkoxycarbonyl-, N-Alkylaminocarbonyl-, N,N-Dialkylaminocarbonyl-, Acyl-, Thioacyl-, Alkoxythiocarbonyl-, N-Alkylaminothiocarbonyl-, N,N-Dialkylaminothiocarbonyl-, Alkylsulfinyl-, Halogenalkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Halogenalkylsulfonyl-, Alkoxysulfonyl-, Aminosulfonyl-, N-Alkylaminosulfonyl-, N,N-Dialkylaminosulfonyl-, Arylsulfinyl-, Arylsulfonyl-, Aryloxysulfonyl-, N-Arylaminosulfonyl-, N,N-Diarylaminosulfonyl- und N,N-Arylalkylaminosulfonylrest stammt;
    • • Y aus der Reihe Wasserstoffatom, Halogenatom, Hydroxy-, Mercapto-, Nitro-, Thiocyanato-, Azido-, Cyano-, Pentafluorsulfonylrest, Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkoxy-, Halogenalkoxy-, Alkylthio-, Halogenalkylthio-, Alkoxyalkyl-, Halogenalkoxyalkyl-, Alkylthioalkyl-, Halogenalkylthioalkyl-, Cyanoalkyl-, Cyanoalkoxy-, Cyanoalkylthio-, Alkylsulfinyl-, Halogenalkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Halogenalkylsulfonyl-, Alkoxysulfonylrest, Cycloalkyl-, Halogencycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkenyloxy-, Alkinyloxy-, Alkenylthio-, Alkinylthiogruppe, Amino-, N-Alkylamino-, N,N-Dialkylamino-, -NHCOR10, -NHCSR10, N-Alkylaminocarbonylamino-, N,N-Dialkylaminocarbonylamino, Aminoalkyl-, N-Alkylaminoalkyl-, N,N-Dialkylaminoalkyl-, Acylaminoalkyl-, Thioacylamino-, Alkoxythiocarbonylamino-, N-Alkylaminothiocarbonylamino-, N,N-Dialkylaminothiocarbonylamino-, N,N-Arylalkylaminocarbonylamino-, N-Alkylsulfinylamino-, N-Alkylsulfonylamino-, N-Arylsulfinylamino-, N-Arylsulfonylamino-, N-Alkoxysulfonylamino-, N-Alkoxysulfinylamino-, N-Halogenalkoxysulfinylamino-, N-Halogenalkoxysulfonylamino-, N-Arylamino-, N,N-Diarylamino-, Arylcarbonylamino-, Alkoxycarbonylamino-, N-Arylaminocarbonylamino-, N,N-Diarylaminocarbonylamino-, Arylthiocarbonylamino-, Aryloxythiocarbonylamino-, N-Arylaminothiocarbonylamino-, N,N-Diarylaminothiocarbonylamino-, N,N-Arylalkylaminothiocarbonylaminogruppe, Acyl-, Carboxy-, Carbamoyl-, N-Alkylcarbamoyl-, N,N-Dialkylcarbamoyl-, Niederalkoxycarbonyl-, N-Arylcarbamoyl-, N,N-Diarylcarbamoyl-, Aryloxycarbonyl-, N,N-Arylalkylcarbamoylrest sowie Iminogruppe der Formel:
      Figure 00030001
      stammt;
    • • X1 and X2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander aus der Reihe Wasserstoffatom, Halogenatom, Hydroxy-, Mercapto-, Nitro-, Thiocyanato-, Azido-, Cyano, Pentafluorsulfonylrest, Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkylthio, Halogenalkylthio-, Alkoxyalkyl-, Halogenalkoxyalkyl-, Alkylthioalkyl-, Halogenalkylthioalkyl-, Cyanoalkyl-, Cyanoalkoxy-, Cyanoalkylthio-, Alkylsulfinyl-, Halogenalkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Halogenalkylsulfonyl- und Alkoxysulfonylrest stammen, oder
    • • X1 and X2 auch miteinander verbunden sein können, wodurch sie einen gesättigten, teilweise ungesättigten oder vollständig ungesättigten 4- bis 8gliedrigen Ring, der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe Schwefel, Sauerstoff, Stickstoff und Phosphor enthält, bilden,
    • • R2 and R3, die gleich oder verschieden sind, unabhängig voneinander aus der Reihe Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl-, Cycloalkyl, Halogencycloalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy-, Alkylthio-, Halogenalkylthio-, Alkoxyalkyl-, Halogenalkoxyalkyl-, Alkylthioalkyl-, Halogenalkylthioalkyl-, Cyanoalkyl-, Acylrest, Nitro-, Cyano-, Carboxy-, Carbamoyl-, 3-Oxetanyloxycarbonylrest, N-Alkylcarbamoyl-, N,N-Dialkylcarbamoyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkylthiocarbonyl-, Halogenalkoxycarbonyl-, Alkoxythiocarbonyl-, Halogenalkoxythiocarbonyl-, Alkylthiothiocarbonyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, N-Alkylamino-, N,N-Dialkylamino-, N-Alkylaminoalkyl- und N,N-Dialkylaminoalkylrest, oder auch Rest aus der Gruppe Aryl, Arylalkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene R9 und/oder Aryl- und/oder Arylalkylreste und/oder eine -T-R8-Gruppe substituiert ist, stammen, oder
    • • R1, R4, R5, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander aus der Reihe Wasserstoffatom, Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen in Form einer geraden oder verzweigten Kette, der gegebenenfalls substituiert ist, Halogenalkyl-, Cycloalkyl-, Halogencycloalkyl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Arylalkoxy-, Halogenalkoxy-, Alkylthio-, Halogenalkylthio-, Alkoxyalkyl-, Halogenalkoxyalkyl-, Alkylthioalkyl-, Halogenalkylthioalkyl-, Cyanoalkyl-, Acylrest, Nitro-, Cyano-, Carboxy-, Carbamoyl-, 3-Oxetanyloxycarbonylrest, N-Alkylcarbamoyl, N,N-Dialkylcarbamoyl-, Alkoxycarbonyl, Alkylthiocarbonyl-, Halogenalkoxycarbonyl, Alkoxythiocarbonyl-, Halogenalkoxythiocarbonyl, Alkylthiothiocarbonyl-, Alkenyl, Alkinyl, N-Alkylamino-, N,N-Dialkylamino, N-Alkylaminoalkyl- und N,N-Dialkylaminoalkylrest oder Rest aus der Gruppe Aryl, Arylalkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene R9 und/oder Aryl- und/oder Arylalkylreste und/oder eine -T-R8-Gruppe substituiert ist, stammen, oder
    • • R4 und R5, oder R6 and R7, auch miteinander verbunden sein können, wodurch sie einen gesättigten, teilweise ungesättigten oder vollständig ungesättigten 4- bis 8gliedrigen Ring, der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe Schwefel, Sauerstoff, Stickstoff und Phosphor enthält, bilden,
    • • T eine direkte Bindung oder einen zweiwertigen Rest aus der Reihe -(CH2)m-Rest, wobei m einen Wert zwischen inklusive 1 und inklusive 12 annimmt, wobei dieser Rest gegebenenfalls von einem oder zwei Heteroatomen aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel unterbrochen oder begrenzt wird, Oxyalkylen-, Alkoxyalkylen-, Carbonylrest (-CO-), Oxycarbonylrest (-O-CO-), Carbonyloxyrest (-CO-O-), Sulfinylrest (-SO-), Sulfonylrest (-SO2-), Oxysulfonylrest (-O-SO2-), Sulfonyloxyrest (-SO2-O-), Oxysulfinylrest (-O-SO-), Sulfinyloxyrest (-SO-O-), Thiorest (-S-), Oxyrest (-O-), Vinylrest (-C=C-), Ethinylrest (-C≡C-), -NR9-, -NR9O-, -ONR9-, -N=N-, -NR9-NR10-, -NR9-S-, -NR9-SO-, -NR9-SO2-, -S-NR9-, -SO-NR9-, -SO2-NR9-, -CO-NR9-O- und -O-NR9-CO- bedeutet,
    • • R8 aus der Reihe Wasserstoffatom und Arylrest oder Heterocyclyl stammt,
    • • R9 und R10, die gleich oder verschieden sind, unabhängig voneinander aus der Reihe Wasserstoffatom, Halogenatom, Hydroxy-, Mercapto-, Nitro-, Thiocyanato-, Azido-, Cyano- oder Pentafluorsulfonylrest, Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkoxy-, Halogenalkoxy-, Alkylthio-, Halogenalkylthio, Alkoxyalkyl-, Halogenalkoxyalkyl-, Alkylthioalkyl-, Halogenalkylthioalkyl-, Arylalkyl-, Cyanoalkyl-, Cyanoalkoxy-, Cyanoalkylthio-, Alkylsulfinyl-, Halogenalkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Halogenalkylsulfonyl- und Alkoxysulfonylrest stammen,
    sowie die möglichen N-Oxide, geometrischen und/oder optischen Isomere, Enantiomere und/oder Diastereoisomere, tautomere Formen, die Salze und Metall- und Nichtmetallkomplexe der Verbindungen der Formel (I) wie oben definiert.
  • Die tautomeren Formen der Verbindung der Formel (I) wie zuvor definiert sind ebenfalls von der Erfindung umfaßt. Unter tautomeren Formen versteht man alle isomeren Formen, die in dem Werk "The tautomerism of heterocycles, Advances in Heterocyclic Chemistry, Supplement 1" von J. Elguero, C. Martin, A. R. Katritzky und P. Linda, herausgegeben von Academic Press, New York, 1976, Seiten 1–4, beschrieben sind.
  • Außerdem werden die folgenden allgemeinen Begriffe mit den folgenden Bedeutungen verwendet:
    • • Halogenatom bedeutet Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom,
    • • Alkylreste sowie die Gruppen, die diese Alkylreste enthalten (Alkoxy, Alkylcarbonyl oder Acyl, usw.), enthalten, falls nicht anders angegeben, 1 bis 6 Kohlenstoffatome als gerade oder verzweigte Kette und sind gegebenenfalls substituiert,
    • • halogenierte Alkyl-, Alkoxy- und Halogencycloalkylreste können ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Halogenatome enthalten,
    • • Cycloalkylreste enthalten 3 bis 6 Kohlenstoffatome und sind gegebenenfalls substituiert,
    • • Alkenyl- und Alkinylreste, sowie die Gruppen, die diese Reste enthalten, enthalten, falls nicht anders angegeben, 2 bis 6 Kohlenstoffatome als gerade oder verzweigte Kette und sind gegebenenfalls substituiert,
    • • Acylrest bedeutet Alkylcarbonyl oder Cycloalkylcarbonyl, wobei, falls nicht anders angegeben, der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und der Cycloalkylteil 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, und sind gegebenenfalls substituiert,
    • • Alkenylrest bedeutet den zweiwertigen Rest -(CH2)m-, in dem m ein ganze Zahl 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet,
    • • der Begriff "Aryl" in "Aryl" und "Arylalkyl" bedeutet gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
    • • der Begriff "Heterocyclyl" in "Heterocyclyl" und "Heterocyclylalkyl" bedeutet einen gesättigten, teilweise ungesättigten oder ungesättigten gegebenenfalls substituierten Ring mit 4 bis 10 Ringgliedern, der ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, Silicium und Phosphor enthält,
    • • wenn der Aminorest zweifach substituiert ist, so sind die beiden Substituenten gleich oder verschieden oder können auch gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten, teilweise ungesättigten oder ungesättigten stickstoffhaltigen Heterocyclus mit insgesamt 5 oder 6 Atomen bilden,
    • • wenn der Carbamoylrest zweifach substituiert ist, so sind die beiden Substituenten gleich oder verschieden oder können auch gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten, teilweise ungesättigten oder ungesättigten stickstoffhaltigen Heterocyclus mit insgesamt 5 oder 6 Atomen bilden,
    • • falls nicht anders angegeben bezieht sich der Begriff "gegebenenfalls substituiert", der eine organische Gruppe beschreibt, auf die verschiedenen Reste, die diese Gruppe bilden und bedeutet, daß die verschiedenen Reste gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste R9 und/oder Aryl und/oder Arylalkyl, die gleich oder verschieden sind, substituiert sind.
  • Gemäß einer Variante der vorliegenden Erfindung betrifft diese ein Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxypicolinsäurederivaten der allgemeinen Formel (I) wie oben definiert, in denen
    • • X1 und X2 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten
    • • und die anderen Substituenten wie zuvor definiert sind,
    sowie die möglichen N-Oxide, geometrischen und/oder optischen Isomere, Enantiomere und/oder Diastereomere, tautomere Formen, die Salze und Metall- und Nichtmetallkomplexe der Verbindungen der Formel (I) wie zuvor definiert.
  • Gemäß einer weiteren Variante der vorliegenden Erfindung betrifft diese ein Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxypicolinsäurederivaten der allgemeinen Formel (I) wie oben definiert, in denen
    • • Q1 aus der Reihe Sauerstoff- und Schwefelatom stammt
    • • und die anderen Substituenten wie zuvor definiert sind,
    sowie die möglichen N-Oxide, geometrischen und/oder optischen Isomere, Enantiomere und/oder Diastereomere, tautomere Formen, die Salze und Metall- und Nichtmetallkomplexe der Verbindungen der Formel (I) wie zuvor definiert.
  • Gemäß einer dritten Variante der vorliegenden Erfindung betrifft diese ein Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxypicolinsäurederivaten der allgemeinen Formel (I) wie oben definiert, in denen
    • • Z aus der Reihe Alkylrest und Wasserstoffatom oder spaltbarer Rest, der wiederum den Wasserstoff bereitstellen kann, zum Beispiel Alkoxyalkyl, Halogenalkoxyalkyl, Alkylthioalkyl, Halogenalkylthioalkyl, N-Alkylaminoalkyl, N,N-Dialkylaminoalkyl, Acylaminoalkyl, Acyl, Thioacyl, Cyanoalkyl, Alkoxythiocarbonyl, N-Alkylaminothiocarbonyl, N,N-Dialkylaminothiocarbonyl oder Alkylsulfinyl stammt
    • • und die anderen Substituenten wie zuvor definiert sind,
    sowie die möglichen N-Oxide, geometrischen und/oder optischen Isomere, Enantiomere und/oder Diastereomere, tautomere Formen, die Salze und Metall- und Nichtmetallkomplexe der Verbindungen der Formel (I) wie zu vor definiert.
  • Eine weitere Variante der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3- Hydroxypicolinsäurederivaten der allgemeinen Formel (I) wie oben definiert, in denen
    • • Y aus der Reihe Wasserstoffatom-, Halogenatom-, Hydroxy-, Mercapto-, Nitro-, Thiocyano-, Azido-, Cyano-, Pentafluorsulfonyl-, Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkoxy-, Halogenalkoxy-, Alkylthio-, Halogenalkylthio-, Alkoxyalkyl-, Halogenalkoxyalkyl-, Alkylthioalkyl-, Halogenalkylthioalkyl-, Alkylsulfinyl-, Halogenalkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Halogenalkylsulfonyl-, Alkoxysulfonylrest, Amino-, N-Alkylamino-, N,N-Dialkylamino-, -NHCOR10-, -NHCSR10, N-Arylamino-, N,N-Diarylamino-, Arylcarbonylamino-, Arylthiocarbonylamino-, Aryloxythiocarbonylamino- und N,N-Arylalkylaminothiocarbonylaminogruppe stammt,
    • • und die anderen Substituenten wie zuvor definiert sind,
    sowie die möglichen N-Oxide, geometrischen und/oder optischen Isomere, Enantiomere und/oder Diastereomere, tautomere Formen, die Salze und Metall- und Nichtmetallkomplexe der Verbindungen der Formel (I) wie zuvor definiert.
  • Eine weitere Variante der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxypicolinsäurederivaten der allgemeinen Formel (I) wie oben definiert, in denen
    • • Q2 eine Gruppe -NR4R5 bedeutet, in der R4 das Wasserstoffatom bedeutet und R5 aus der Reihe gegebenenfalls substituierter Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen als gerade oder verzweigte Kette, Halogenalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkylthio, Halogenalkylthio, Alkenyl, Alkinyl sowie Rest aus der Reihe Aryl, Arylalkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste R9 und/oder Aryl und/oder Arylalkyl, die gleich oder verschieden sind, und/oder eine Gruppe -T-R8 substituiert ist, stammt
    • • und die anderen Substituenten wie zuvor definiert sind,
    sowie die möglichen N-Oxide, geometrischen und/oder optischen Isomere, Enantiomere und/oder Diastereomere, tautomere Formen, die Salze und Metall- und Nichtmetallkomplexe der Verbindungen der Formel (I) wie zuvor definiert.
  • Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxypicolinsäurederivaten der allgemeinen Formel (I) wie oben definiert, die die folgenden Eigenschaften, allein oder in Kombination, aufweisen:
    • • X1 und X2 bedeuten jeweils ein Wasserstoffatom,
    • • Z stammt aus der Reihe Alkylrest und Wasserstoffatom oder spaltbarer Rest, der wiederum den Wasserstoff bereitstellen kann, zum Beispiel Alkoxyalkyl, Halogenalkoxyalkyl, Alkylthioalkyl, Halogenalkylthioalkyl, N-Alkylaminoalkyl, N,N-Dialkylaminoalkyl, Acylaminoalkyl, Acyl, Thioacyl, Cyanoalkyl, Alkoxythiocarbonyl, N-Alkylaminothiocarbonyl, N,N-Dialkylaminothiocarbonyl oder Alkylsulfinyl,
    • • Y stammt aus der Reihe Wasserstoffatom-, Halogenatom-, Hydroxy-, Mercapto-, Nitro-, Thiocyanato-, Azido-, Cyano-, Pentafluorsulfonyl-, Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkoxy-, Halogenalkoxy-, Alkylthio-, Halogenalkylthio-, Alkoxyalkyl-, Halogenalkoxyalkyl-, Alkylthioalkyl-, Halogenalkylthioalkyl-, Alkylsulfinyl-, Halogenalkylsulfinyl-, Alkylsulfinyl-, Halogenalkylsulfonyl-, Alkoxysulfonylrest, Amino-, N-Alkylamino-, N,N-Dialkylamino-, -NHCOR10-, -NHCSR10, N-Arylamino-, N,N-Diarylamino-, Arylcarbonylamino-, Arylthiocarbonylamino-, Aryloxythiocarbonylamino- und N,N-Arylalkylaminothiocarbonylaminogruppe,
    • • Q1 stammt aus der Reihe Sauerstoff- und Schwefelatom,
    • • Q2 bedeutet eine Gruppe -NR4R5, in der R4 das Wasserstoffatom bedeutet und R5 aus der Reihe gegebenenfalls substituierter Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen als gerade oder verzweigte Kette, Halogenalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkylthio, Halogenalkylthio, Alkenyl, Alkinyl sowie Rest aus der Reihe Aryl, Arylalkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste R9 und/oder Aryl und/oder Arylalkyl, die gleich oder verschieden sind, und/oder eine Gruppe -T-R8 substituiert ist, stammt
    • • und die anderen Substituenten sind wie zuvor definiert,
    sowie die möglichen N-Oxide, geometrischen und/oder optischen Isomere, Enantiomere und/oder Diastereomere, tautomere Formen, die Salze und Metall- und Nichtmetallkomplexe der Verbindungen der Formel (I) wie zuvor definiert.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere auch ein Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxypicolinsäurederivaten der allgemeinen Formel (I) wie oben definiert, die die folgenden Eigenschaften aufweisen:
    • • X1 und X2 bedeuten jeweils ein Wasserstoffatom,
    • • Z stammt aus der Reihe Alkylrest und Wasserstoffatom oder spaltbarer Rest, der wiederum den Wasserstoff bereitstellen kann, zum Beispiel Alkoxyalkyl, Halogenalkoxyalkyl, Alkylthioalkyl, Halogenalkylthioalkyl, N-Alkylaminoalkyl, N,N-Dialkylaminoalkyl, Acylaminoalkyl, Acyl, Thioacyl, Cyanoalkyl, Alkoxythiocarbonyl, N-Alkylamino thiocarbonyl, N,N-Dialkylaminothiocarbonyl oder Alkylsulfinyl,
    • • Y stammt aus der Reihe Wasserstoffatom-, Halogenatom-, Hydroxy-, Mercapto-, Nitro-, Thiocyanato-, Azido-, Cyano-, Pentafluorsulfonyl-, Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkoxy-, Halogenalkoxy-, Alkylthio-, Halogenalkylthio-, Alkoxyalkyl-, Halogenalkoxyalkyl-, Alkylthioalkyl-, Halogenalkylthioalkyl-, Alkylsulfinyl-, Halogenalkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Halogenalkylsulfonyl-, Alkoxysulfonylrest, Amino-, N-Alkylamino-, N,N-Dialkylamino-, -NHCOR10-, -NHCSR10, N-Arylamino-, N,N-Diarylamino-, Arylcarbonylamino-, Arylthiocarbonylamino-, Aryloxythiocarbonylamino- und N,N-Arylalkylaminothiocarbonylaminogruppe,
    • • Q1 stammt aus der Reihe Sauerstoff- und Schwefelatom,
    • • Q2 bedeutet eine Gruppe -NR4R5, in der R4 das Wasserstoffatom bedeutet und R5 aus der Reihe gegebenenfalls substituierter Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen als gerade oder verzweigte Kette, Halogenalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkylthio, Halogenalkylthio, Alkenyl, Alkinyl sowie Rest aus der Reihe Aryl, Arylalkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste R9 und/oder Aryl und/oder Arylalkyl, die gleich oder verschieden sind, und/oder eine Gruppe -T-R8 substituiert ist, stammt
    • • und die anderen Substituenten sind wie zuvor definiert,
    sowie die möglichen N-Oxide, geometrischen und/oder optischen Isomere, Enantiomere und/oder Diastereomere, tautomere Formen, die Salze und Metall- und Nichtmetallkomplexe der Verbindungen der Formel (I) wie zuvor definiert.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere auch ein Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxypicolin säurederivaten der allgemeinen Formel (I) wie oben definiert, die die folgenden Eigenschaften aufweisen:
    • • X1 und X2 bedeuten jeweils ein Wasserstoffatom,
    • • Z stammt aus der Reihe Alkylrest und Wasserstoffatom oder spaltbarer Rest, der wiederum den Wasserstoff bereitstellen kann, zum Beispiel Alkoxyalkyl, Halogenalkoxyalkyl, Alkylthioalkyl, Halogenalkylthioalkyl, N-Alkylaminoalkyl, N,N-Dialkylaminoalkyl, Acylaminoalkyl, Acyl, Thioacyl, Cyanoalkyl, Alkoxythiocarbonyl, N-Alkylaminothiocarbonyl, N,N-Dialkylaminothiocarbonyl oder Alkylsulfinyl,
    • • Y stammt aus der Reihe Wasserstoffatom, Halogenatom, Hydroxy-, Azido-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfonylrest, Amino-, -NHCOR10- und -NHCSR10-Gruppe,
    • • Q1 bedeutet das Sauerstoffatom,
    • • Q2 bedeutet eine -NR4R5-Gruppe, in der R4 das Wasserstoffatom bedeutet und R5 aus der Reihe Aryl-, Arylalkyl-, Heterocyclyl- und Heterocyclylalkylrest, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste R9 und/oder Aryl und/oder Arylalkyl, die gleich oder verschieden sind, und/oder eine Gruppe -T-R8 substituiert ist, stammt
    • • und die anderen Substituenten sind wie zuvor definiert,
    sowie die möglichen N-Oxide, geometrischen und/oder optischen Isomere, Enantiomere und/oder Diastereomere, tautomere Formen, die Salze und Metall- und Nichtmetallkomplexe der Verbindungen der Formel (I) wie zuvor definiert.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bedeutet der Begriff "Aryl", Phenyl oder Naphthyl, wobei der Begriff "Arylalkyl" also Phenylalkyl oder Naphthylalkyl, insbesondere Benzyl, Phenethyl, Phenylpropyl, Phenylbutyl, Naphthylmethyl, Naphthylethyl, Naphthylpropyl oder Naphthylbutyl, bedeutet. Diese unterschiedlichen Reste können gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste R9 und/oder Aryl und/oder Arylalkyl, die gleich oder verschieden sind, substituiert sein.
  • Die Begriffe Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl sind ähnlich definiert, wobei "Heterocyclyl" einen gesättigten, teilweise ungesättigten oder ungesättigten einkernigen oder zweikernigen Ring mit 4 bis 10 Ringgliedern, der mindestens ein Heteroatom aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, Silicium und Phosphor enthält, bedeutet.
  • Insbesondere bedeutet der Begriff "Heterocyclus" einen der folgenden Ringe (i) bis (v):
    • • ein Ring mit 5 Ringgliedern, der der Formel (i) entspricht,
      Figure 00150001
      in der jede der Gruppen der Aufzählung B1, B2, B3 und B4 aus der Reihe Kohlenstoff-, Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatome stammt, so daß diese Aufzählung 0 bis 3 Kohlenstoffatome, 0 bis 1 Schwefelatome, 0 bis 1 Sauerstoffatome und 0 bis 4 Stickstoffatome enthält;
    • • ein Ring mit 6 Ringgliedern, der der Formel (ii) entspricht,
      Figure 00150002
      in der jede der Gruppen der Aufzählung D1, D2, D3, D4 und D5 aus der Reihe Kohlenstoff- oder Stickstoffatome stammt, so daß diese Aufzählung 1 bis 4 Kohlenstoffatome und 1 bis 4 Stickstoffatome enthält;
    • • zwei anellierte Ringe mit jeweils 6 Ringgliedern, die der Formel (iii) entsprechen,
      Figure 00160001
      in der jede der Gruppen der Aufzählung E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7 und E8 aus der Reihe Kohlenstoff- oder Stickstoffatome stammt, so daß diese Aufzählung 4 bis 7 Kohlenstoffatome und 1 bis 4 Stickstoffatome enthält;
    • • ein Ring mit 6 Ringgliedern und ein Ring mit 5 Ringgliedern, die anelliert sind und der Formel (iv) entsprechen,
      Figure 00160002
      in der
    • – jede der Gruppen der Aufzählung J1, J2, J3, J4, J5 und J6 aus der Reihe Kohlenstoff- oder Stickstoffatome stammt, so daß diese Aufzählung 3 bis 6 Kohlenstoffatome und 0 bis 3 Stickstoffatome enthält; und
    • – jede der Gruppen der Aufzählung L1, L2 und L3 aus der Reihe Kohlenstoff-, Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome stammt, so daß diese Aufzählung 0 bis 3 Kohlenstoffatome, 0 bis 1 Schwefelatome, 0 bis 1 Sauerstoffatome und 0 bis 3 Stickstoffatome enthält; und
    • – jede der Gruppen der Aufzählung J1, J2, J3, J4, J5, J6, L1, L2 und L3 so gewählt ist, daß diese Aufzählung 3 bis 8 Kohlenstoffatome enthält;
    • • zwei anellierte Ringe mit jeweils 5 Ringgliedern, die der Formel (v) entsprechen,
      Figure 00170001
      in der jede der Gruppen der Aufzählung M1, M2 und M3 Kohlenstoff-, Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome bedeutet, so daß diese Aufzählung 0 bis 3 Kohlenstoffatome, 0 bis 1 Schwefelatome, 0 bis 1 Sauerstoffatome und 0 bis 3 Stickstoffatome enthält; jede der Gruppen der Aufzählung T1, T2 und T3 Kohlenstoff-, Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome bedeutet, so daß diese Aufzählung 0 bis 3 Kohlenstoffatome, 0 bis 1 Schwefelatome, 0 bis 1 Sauerstoffatome und 0 bis 3 Stickstoffatome enthält; Z das Kohlenstoff- oder Stickstoffatom bedeutet; und jede der Gruppen der Aufzählung M1, M2, M3, T1, T2 und T3 so gewählt ist, daß diese Aufzählung 0 bis 6 Kohlenstoffatome enthält.
  • Insbesondere bedeutet der Begriff "Heterocyclus" in der vorliegenden Erfindung Furanyl, Pyrolyl, Thiophenyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, 1,2,3-Triazinyl, 1,2,4-Triazinyl, 1,3,5-Triazinyl, 1,2,3,4-Tetrazinyl, 1,2,3,5-Tetrazinyl, 1,2,4,5-Tetrazinyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl, Benzoxazolyl, 1,2-Benzisoxazolyl, 2,1-Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl, 1,2-Benzisothiazolyl, 2,1-Benzisothiazolyl, 1,2,3-Benzoxadiazolyl, 1,2,5-Benzoxadiazolyl, 1,2,3-Benzothiadiazolyl, 1,2,5-Benzothiadiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinoxazolinyl, Chinazolinyl, Cinnolyl oder Phthalazyl, Pteridinyl, Benzotriazinyl, 1,5-Naphthyridinyl, 1,6-Naphthyridinyl, 1,7-Naphthyridinyl, 1,8-Naphthyridinyl, Imidazo[2,1-b]thiazolyl, Thieno[3,4-b]pyridyl, Purin oder Pyrolo[1,2-b]thiazolyl.
  • Ganz besonders betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxypicolinsäurederivaten der allgemeinen Formel (I) wie oben definiert, wobei es sich bei diesen Derivaten um folgende handelt:
    • • 3-Hydroxy-N-{[3-(trifluormethyl)benzyl]oxy}-2-pyridincarboxamid,
    • • 1-{3-Hydroxy-2-[(4-phenoxyanilino)carbonyl]-4-pyridinyl}-1,2-triazadien-2-ium,
    • • 4-Amino-3-hydroxy-N-{4-[4-(trifluormethyl)phenoxy]phenyl}-2-pyridincarboxamid,
    • • 4-Amino-3-hydroxy-N-[4-(4-methylphenoxy)phenyl]-2-pyridincarboxamid,
    • • 4-(Formylamino)-3-hydroxy-N-{4-[3-(trifluormethyl)phenoxy]phenyl}-2-pyridincarboxamid
    • • N-[4-(4-Chlorphenoxy)phenyl]-4-(formylamino)-3-hydroxy-2-pyridincarboxamid,
    • • 4-(Formylamino)-3-hydroxy-N-{4-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]phenyl}-2-pyridincarboxamid und
    • • N-[4-(Benzyloxy)phenyl]-4-(formylamino)-3-hydroxy-2-pyridincarboxamid,
    sowie deren gegebenenfalls vorhandene N-Oxide, geometrische und/oder optische Isomere, Enantiomere und/oder Diastereoisomere, tautomere Formen, Salze, Metall- und Nichtmetallkomplexe.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und die gegebenenfalls in den Herstellungsverfahren als Zwischenprodukte verwendbaren Verbindungen, die im Rahmen der Beschreibung dieser Verfahren definiert werden sollen, können je nach der Anzahl der Doppelbindungen der Verbindung in einer oder mehreren Formen von geometrischen Isomeren vorliegen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der Q1 -NR1 oder -N-NR4R5 bedeutet, können zwei unterschiedliche, je nach der Konfiguration der beiden Doppelbindungen mit (E) bzw. (Z) bezeichnete geometrische Isomere umfassen. Die Bezeichnung E und Z kann durch die Begriffe syn bzw. anti oder cis bzw. trans ersetzt werden. Für die Beschreibung und Verwendung dieser Bezeichnungen siehe das Werk von E. Eliel und S. Wilen "Stereochemistry of Organic Compounds", Vlg. Wiley (1994).
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und die gegebenenfalls in den Herstellungsverfahren als Zwischenprodukte verwendbaren Verbindungen, die im Rahmen der Beschreibung dieser Verfahren definiert werden sollen, können je nach der Anzahl der Asymmetriezentren der Verbindung in einer oder mehreren Formen von optischen oder chiralen Isomeren vorliegen. Die Erfindung betrifft daher auch alle optischen Isomere sowie ihre racemischen oder scalemischen Mischungen (unter scalemisch versteht man eine Enantiomerenmischung in verschiedenen Verhältnissen), sowie die Mischungen von allen möglichen Stereoisomeren in allen Verhältnissen. Diastereoisomere und/oder optische Isomere können nach an sich bekannten Verfahren getrennt werden (E. Eliel ibid.).
  • Die vorliegende Erfindung betrifft daher Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und von Verbindungen, die gegebenenfalls in diesen Herstellungsverfahren als Zwischenprodukt verwendet werden können, und die allgemein im folgenden beschrieben werden. Obwohl allgemein beschrieben, stellt dieses Herstellungsverfahren die Gesamtheit der für die Synthese von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zu verwendenden Arbeitsbedingungen bereit. Der Fachmann kann jedoch natürlich dieses Verfahren in Abhängigkeit der bestimmten Eigenschaften von jeder der Verbindungen, die es darzustellen gilt, adaptieren.
  • Die Herstellung der Reaktionspartner, die bei dem einen oder anderen allgemeinen Herstellungsverfahren verwendet werden, ist üblicherweise als solche bekannt und üblicherweise spezifisch im Stand der Technik beschrieben oder so, daß sie der Fachmann seinen entsprechenden Zwecken anpassen kann. Der Stand der Technik, der vom Fachmann für die Bestimmung der Herstellungsbedingungen der Reaktionspartner verwendet werden kann, findet sich in zahlreichen allgemeinen chemischen Lehrbüchern wie "Advanced Organic Chemistry" von J. March, Vlg. Wiley (1992), "Methoden der organischen Chemie" (Houben-Weyl), Hrsg. Georg Thieme Verlag oder in "Chemical Abstracts", American Chemical Society sowie in den öffentlich zugänglichen Datenbanken.
  • So können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) vorteilhaft ausgehend von einer Verbindung der Formel (II)
    Figure 00200001
    in der X1 und X2 wie oben definiert sind (die zum Beispiel in dem US-Patent 5,652,363 beschrieben ist) dadurch hergestellt werden, daß man sie mit einem Cyanid oder Alkali- oder Erdalkalimetallderivaten der Cyanwasserstoffsäure in Gegenwart eines Alkylierungsmittels und eines Lösungsmittels oder mit Trimethylsilylcyanid in Gegenwart von Dimethylcarbamoylchlorid und einem Lösungsmittel umsetzt, wodurch man zu Verbindungen der Formel (III),
    Figure 00210001
    in denen X1 and X2 wie oben definiert sind, gelangt.
  • Die Verbindungen der Formel (III) oben können durch Umsetzen mit einem Acylhalogenit in Gegenwart eines Lösungsmittels wie z.B. vorzugsweise, jedoch nicht ausschließlich einem Etherlösungsmittel wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und 1,2-Dimethoxyethan, in die entsprechenden Halogenderivate der Formel (IVa),
    Figure 00210002
    in denen X1 and X2 wie oben definiert sind und X ein Halogenatom aus der Reihe Fluor, Chlor, Brom oder Iod bedeutet, ungewandelt werden.
  • Die Halogenderivate der Formel (IVa) werden nun durch Umsetzen mit Wasserstoffsäure im Heißen – oder mit einer starken Mineralsäure, gegebenenfalls in Gegenwart von Perhydrol – und gegebenenfalls mit Bortribromid wie in den genannten Lehrbüchern beschrieben zu Verbindungen der Formel (Ia),
    Figure 00220001
    in denen X, X1 und X2 wie oben definiert sind, hydrolysiert.
  • Eine mögliche Variante für diese Hydrolyse besteht darin, das Nitril der Formel (IVa) mit einer Säure, insbesondere Chlorwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder den Alkylsulfonsäuren zu behandeln, wobei diese Hydrolyse mit einem Überschuß an Säure in Abwesenheit oder Gegenwart eines Lösungsmittels unter Rückfluß oder bei einer Temperatur zwischen 20°C und 200°C durchgeführt wird.
  • Die Verbindungen der Formel (III) oder (IVa) können auch mit einem Alkohol oder Alkoholat in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie zum Beispiel vorzugsweise, jedoch nicht ausschließlich, einem protischen oder polaren aprotischen Lösungsmittel in Kontakt gebracht werden, wodurch man zu den Verbindungen der Formel (IVb),
    Figure 00220002
    in denen X1 und X2 wie oben definiert sind, gelangt,
    die anschließend unter ähnlichen Arbeitsbedingungen, wie sie für die Bildung der Verbindungen der Formel (Ia) verwendet wurden, hydrolysiert werden, wodurch man zu den Verbindungen der Formel (Ib) bzw. (Ib'),
    Alkyl
    Figure 00230001
    in denen X1 und X2 wie oben definiert sind, gelangt.
  • Die Verbindungen der Formel (IVa) können auch in Picolinsäurederivate der Formel (Va),
    Figure 00230002
    in denen X1, X2 und R6 wie oben definiert sind,
    umgewandelt werden, und zwar dadurch, daß man eine Verbindung der Formel R6SH oder ein entsprechendes Alkali- oder Erdalkalimetallsalz in einem aprotischen polaren Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylpropylenharnstoff oder Dimethylsulfoxid bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Siedetemperatur des Lösungsmittels umsetzt. Die Nitrile der Formel (Va) können nun gemäß einer Reaktion ähnlich der Reaktion, wie sie für die Bildung der Verbindungen der Formel (Ia) verwendet wurde, hydrolysiert werden, wodurch man zu den entsprechenden Säuren der Formel (Ic),
    Figure 00230003
    in denen X1, X2 und R6 wie oben definiert sind, gelangt.
  • Die Halogenide der Formel (IVa) können noch mit einem Salz der Stickstoffwasserstoffsäure behandelt werden, wodurch man zu Verbindungen der Formel (Vb),
    Figure 00240001
    in denen X1 und X2 wie oben definiert sind, gelangt,
    wobei diese Reaktion vorzugsweise in einem polaren aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylpropylenharnstoff oder Dimethylsulfoxid bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt wird.
  • Die Verbindungen der Formel (Vb) können nun nach ähnlichen Techniken, wie sie für die Herstellung der Säuren der Formel (Ia) oben beschrieben wurden, hydrolysiert werden, wodurch man zu den Säuren der Formel (Id),
    Figure 00240002
    in denen X1 und X2 wie oben definiert sind, gelangt.
  • Die Nitride der Formel (Id) werden dann gegebenenfalls durch Einwirkung eines Reduktionsmittels, wie zum Beispiel Lithiumaluminiumhydrid, Triphenylphosphin oder Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators oder auch eines beliebigen anderen Reduktionsmittel, wie bei J. March ibid, S. 1219–1220, beschrieben zu Aminoderivaten der Formel (Ie),
    Figure 00250001
    in denen X1 und X2 wie oben definiert sind, reduziert.
  • Die Säuren der Formeln (Ia) bis (Ie) können nach traditionellen Techniken, mit denen der Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese gut vertraut ist, zu Thiosäuren, Iminoderivaten (-C(=NR1)) oder Amino-Iminoderivaten (-C(=N-NR4R5)) umgewandelt werden.
  • Ebenso können mit den Säuren (Ia) bis (Ie) oder ihren oben definierten Thio-, Imino- und Imino-Aminoderivaten, die in 3-Stellung (in Bezug auf das Pyridin-Stickstoffatom) durch -OH oder durch -Methoxy substituiert sind, verschiedene bereits im Stand der Technik bekannte Reaktionen durchgeführt werden, um zu den entsprechenden Derivaten, die in 3-Stellung (in Bezug auf das Pyridin-Stickstoffatom) durch -O-Z substituiert sind, zu gelangen, wobei Z wie für die Verbindungen der Formel (I) definiert ist.
  • Nachdem die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach den zuvor beschriebenen Verfahren erhalten wurden, kann dieses einen oder mehrere zusätzliche Schritte umfassen. So können die Verbindungen der Formel (I), die nach dem oben beschriebenen Verfahren erhalten wurden und bei denen Y den Aminorest bedeutet, mit einem Acylierungsmittel in Gegenwart eines Lösungsmittels und gegebenenfalls einer Base in Kontakt gebracht werden, wodurch man zu den Verbindungen der Formeln (If) und (Ig),
    Figure 00260001
    in denen X1, X2, Q1, Q2, Z und R10 wie oben definiert sind, gelangt.
  • Unter Acylierungsmittel versteht man vorzugsweise, jedoch nicht einschränkend, ein Acylhalogenid, ein Anhydrid, eine Säure, einen Ester, ein primäres Amid sowie ihre Thio-Homologen, wie dies in J. March, ibid., Seiten 417–424 beschrieben ist.
  • Ebenso können die Verbindungen der Formel (I), die nach dem oben beschriebenen Verfahren erhalten wurden und in denen Q2 -OH bedeutet, mit einem Reaktanten der Formel R2OH, R3SH oder HNR4R5 in Gegenwart eines Aktivierungsmittels in Kontakt gebracht werden, wodurch man zu den Verbindungen der Formeln (Ih), (Ii) bzw. (Ij),
    Figure 00260002
    in denen X1, X2, Y, Z, n, R2, R3, R4 und R5 wie oben definiert sind, gelangt.
  • Die genannte Reaktion wird in Gegenwart eines Aktivierungsmittels wie Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Dicyclocarbodiimid, 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid, 1-Hydroxybenzotriazol, Phosphoroxychlorid oder anderen, wie sie in Nachschlagewerken beschrieben sind, in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base sowie in Abwesenheit oder Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Diese Reaktanten können gegebenenfalls an ein Polymerharz gebunden sein.
  • Die Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen –80°C und 180°C (vorzugsweise zwischen 0°C und 150°C) oder bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Bei dem geeigneten Lösungsmittel für diese Reaktion kann es sich um einen aliphatischen Kohlenwasserstoff wie Pentan, Hexan, Heptan oder Octan, um einen aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, die Xylole oder die halogenierten Benzole, um einen Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan, um einen halogenierten Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlorethan oder 1,1,1-Trichlorethan, einen Ester wie Essigsäuremethylester oder Essigsäureethylester, ein Nitril wie Acetonitril, Propionitril oder Benzonitril, um ein polares aprotisches Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylpropylenharnstoff, Dimethylsulfoxid, Pyridin oder Wasser handeln. Mischungen dieser verschiedenen Lösungsmittel können ebenfalls verwendet werden.
  • Die Reaktionsdauer hängt von den verwendeten Bedingungen ab und beträgt im allgemeinen zwischen 0,1 und 48 Stunden. Als organische oder anorganische Base, die sich für diese Reaktion eignet, sind die folgenden zu nennen: Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydroxide wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cäsiumhydroxid oder Calciumhydroxid, Alkalimetall- und Erdalkalimetallalkoholate wie Kalium-tert.-butoxid, Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydride wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid oder Cäsiumhydrid, Alkalimetall- und Erdalkalimetallcarbonate und -hydrogencarbonate wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat oder Calciumhydrogencarbonat, vorzugsweise stickstoffhaltige organische Basen wie Pyridin, wie Alkylpyridine, Alkylamine wie Trimethylamin, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, Azaderivate wie 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en.
  • Die Reaktion kann mit einem Überschuß an bei der Reaktionstemperatur flüssiger Base durchgeführt werden, wobei diese nun auch als Lösungsmittel dient. Zu nennen sind die stickstoffhaltigen organischen Basen wie Pyridin oder die Alkylpyridine.
  • Bezüglich der relativen Anteile der Verbindungen der Formel (I), bei denen Q2 -OH bedeutet sowie der Formel (Ih), (Ii) oder (Ij) existieren keine präzisen Grenzen. Es ist jedoch vorteilhaft, ein Molverhältnis (Ih), (Ii) bzw. (Ij)/(I), wo Q2 -OH bedeutet, zwischen 0,1 und 10, vorzugsweise 0,5 bis 2, zu wählen.
  • Schließlich können die Verbindungen der Formel (I), die nach dem oben beschriebenen Verfahren erhalten wurden und bei denen n gleich null ist, mit einem Oxidationsmittel wie in J. March, ibid., S. 1200 beschrieben, insbesondere Perhydrol oder Carbon-, Boron-, Schwefelpersäuren in Kontakt gebracht werden, wodurch man zu den Verbindungen der Formel (Ik),
    Figure 00280001
    in denen X1, X2, Q1, Q2, Y und Z wie oben definiert sind, gelangt.
  • Es ist klar, daß die in den obigen Absätzen beschriebenen Reaktionen in jeder beliebigen zweckmäßigen Reihenfolge durchgeführt werden können, um zu den gewünschten Verbindungen der Formel (I) zu gelangen. Die Reihenfolge der Reaktionen wird ganz besonders durch die Beschränkungen der Kompatibilität der unterschiedlichen Substituenten am Pyridinkern bestimmt. Die Kompatibilitäten der unterschiedlichen verwendeten Reste und Reaktanten sind dem Fachmann gut bekannt, und dieser kann sich weiterhin auf Herstellungsbeispiele der Verbindungen der Formel (I) weiter unten in der vorliegenden Beschreibung berufen.
  • Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen 3-Hydroxypicolinsäurederivate der Formel (I) eignen sich auf dem Gebiet der Agrarchemie sowie in der human- und und tierärztlichen Therapie. 3-Hydroxypicolinsäurederivate der Formel (I) weisen nämlich interessante antimykotische Eigenschaften auf, so daß sie sich für die wirksame Bekämpfung von Pilzkrankheiten von Kulturpflanzen sowie Pilzkrankheiten, die bei Tier und Mensch auftreten, eignen. Die antimykotische Schlagkräftigkeit der Verbindungen der Formel (I) gestattet auch ihre Verwendung auf allen Gebieten, wo eine Bekämpfung von mikroskopisch kleinen Pilzen, wie Schimmelpilzen, erforderlich und/oder nötig ist.
  • Die folgenden Beispiele dienen der nichteinschränkenden Erläuterung von einigen Beispielen für die Herstellung von 3-Hydroxypicolinsäurederivaten. In den folgenden Beispielen bedeutet "Mp." "Schmelzpunkt" und ist in Grad Celsius (°C) ausgedrückt.
  • Beispiel a): Herstellung von 2-Cyano-3-methoxy-4-nitropyridin
  • Eine Mischung von 12,5 g (12,5 mol) 3-Methoxy-4-nitropyridin-N-oxid, 7,72 ml (1,1 Äq.) Methylsulfat und 70 ml 1,2-Dichlorethan wird 2,5 Stunden lang auf 70°C erhitzt. Man läßt abkühlen und versetzt mit 70 ml Wasser. Es wird auf Eis/Salz gekühlt und portionsweise mit 7,55 g (2,1 mol) Natriumcyanid versetzt, wobei darauf geachtet wird, daß die Temperatur nicht 10°C übersteigt. Nach 4stündigem Rühren wird der Ansatz mit Ethylether extrahiert, die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und eingeengt, und der Rückstand wird chromatographiert (Essigester/Dichlormethan). Man erhält 7,06 g eines gelben Öls (Ausbeute 53%).
  • Beispiel b): Herstellung von 4-Brom-2-cyano-3-methoxypyridin
  • Eine Mischung von 6 g (0,0335 mol) 2-Cyano-3-methoxy-4-nitropyridin aus Beispiel a), 12,37 g (0,100 mol) Acetylbromid und 36 ml Dimethoxy-1,2-Ethan wird 1,5 Stunden lang auf 85°C erhitzt. Man läßt abkühlen und gießt auf 100 g zerkleinertes Eis. Man versetzt mit 30 ml 1,2-Dichlorethan und neutralisiert vorsichtig auf pH = 8 mit einer 28%igen wäßrigen Ammoniaklösung. Nach Extraktion mit 1,2-Dichlorethan, Waschen mit Wasser, Trocknen und Einengen wird der Rückstand chromatographiert (Essigester/Heptan, 3:7), wodurch man 5,32 g (Ausbeute 75%) eines weißen Feststoffs (Mp. = 116°C) erhält. Auf die gleiche Art und Weise erhält man bei Verwendung von Acetylchlorid statt Acetylbromid 4-Chlor-2-cyano-3-methoxypyridin (Ausbeute 83%) in Form eines weißen Feststoffs (Mp. = 91°C).
  • Beispiel c): Herstellung von 4-Azido-2-cyano-3-methoxypyridin
  • 1 g (0,0155 mol) Natriumnitrid in 25 ml Dimethylformamid wird vorsichtig bei 0°C mit 3 g (0,0141 mol) 4-Brom-2-cyano-3-methoxypyridin aus Beispiel b), das in 40 ml Dimethylformamid gelöst ist, versetzt. Der Ansatz wird 6 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Man verdünnt mit 200 ml Eiswasser und extrahiert mit Dichlormethan. Die organische Phase wird zweimal mit Wasser gewaschen und dann getrocknet und eingeengt, und der Rückstand wird chromatographiert (Essigester/Heptan, 3:7). Man erhält 0,87 g (Ausbeute 35%) eines weißen Feststoffs (Mp. = 102°C).
  • Beispiel d): Herstellung von 4-Chlor-3-hydroxypicolinsäure
  • Eine Mischung von 2 g (0,012 mol) 4-Chlor-2-cyano-3-methoxypyridin aus Beispiel b) und 7 ml 37%ige Salzsäure wird 12 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der gebildete Feststoff abfiltriert, einmal mit Wasser und dreimal mit Aceton gewaschen und 8 Stunden lang im Vakuum getrocknet. Man erhält 1, 78 g (Ausbeute 86%) eines gelben Feststoffs (Mp. = 228°C).
  • Auf gleiche Art und Weise erhält man die folgenden Hydroxysäuren:
  • Figure 00310001
  • Beispiel e): Herstellung von 2-Cyano-3,4-dimethoxypyridin
  • 3 g (0,017 mol) 2-Cyano-3-methoxy-4-nitropyridin aus Beispiel a) und eine Natriummethylatlösung, die mit 0,77 g (0,033 mol) Natrium und 65 mol Methanol hergestellt wurde, werden 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Man versetzt mit 100 ml Wasser, entfernt das Methanol und extrahiert die wäßrige Phase mit Dichlormethan. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, und der Rückstand wird chromatographiert (Essigester/Heptan, 1:1), wodurch man 1,96 g (Ausbeute 72%) eines weißen Feststoffs (Mp. = 133°C) erhält.
  • Beispiel f): Herstellung von 2-Cyano-3-hydroxy-4-thiomethoxypyridin
  • 2 g 4-Brom-2-cyano-3-methoxypyridin aus Beispiel b) und 2,16 g Natriumthiomethylat in 40 ml wasserfreiem Dimethylformamid werden 5 Stunden auf 85°C erhitzt. Nach dem Abkühlen und Versetzen mit 20 ml Wasser wird der Ansatz zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird dreimal mit heißem Methanol extrahiert. Die abgekühlte Methanolphase wird filtriert und eingeengt. Man erhält 1,51 g (Ausbeute 97%) eines braunen Honigs, der ohne weitere Aufreinigung verwendet wird.
  • Beispiel g): Herstellung von 3-Hydroxy-4-thiomethoxypicolinsäure
  • 2,5 g (0,015 mol) 2-Cyano-3-hydroxy-4-thiomethoxypyridin aus Beispiel f), 8,5 g Natriumhydroxid und 25 ml Wasser werden 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man läßt abkühlen und neutralisiert im Eisbad vorsichtig mit 1 N Salzsäure auf pH = 2–3. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert. Der Feststoff wird einmal mit Wasser und dreimal mit Aceton gewaschen und 8 Stunden im Vakuum getrocknet. Man erhält 1,81 g (Ausbeute 68%) eines weißen Feststoffs (Mp. = 247°C).
  • Beispiel h): Herstellung von 3,4-Dimethoxypicolinsäure
  • Eine Mischung aus 1 g 3,4-Dimethoxy-2-cyanopyridin aus Beispiel e) und 3,5 g Kaliumhydroxid in 15 ml Wasser wird eine halbe Stunde lang auf 85°C erhitzt. Man läßt abkühlen und versetzt im Eisbad vorsichtig mit Salzsäure auf pH = 2–3. Nach dem Einengen zur Trockne wird der Rückstand dreimal mit heißem Methanol extrahiert; es wird abkühlen gelassen, filtriert und eingeengt. Man erhält einen Feststoff, der ohne weitere Aufreinigung eingesetzt wird.
  • Beispiel i): Herstellung von 3-Hydroxypicolinsäure-N-oxid
  • Einen Mischung von 20 ml Essigsäure und 20 ml Perhydrol wird mit 2 g 3-Hydroxypicolinsäure versetzt und das ganze wird 5 Stunden lang bei 80°C gehalten. Nach Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum wird der erhaltene Feststoff mit heißem Alkohol gewaschen, wodurch man 2,02 g der gewünschten Verbindung in Form eines weißen Feststoffs (Mp. = 182°C) erhält.
  • Beispiel 1:
  • 3-Hydroxy-4-methoxy-N-paraphenoxyphenylpicolinamid
  • 0,046 g Paraphenoxyanilin, 0,04 g 3-Hydroxy-4-methoxypicolinsäure (ähnlich dem in Beispiel g) beschriebenen Verfahren erhalten), 0,034 g 1-Hydroxybenzotriazol und 0,060 g 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid werden in 2 ml Pyridin 1 bis 2 Stunden auf 75 bis 85°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Rückstand in einer Mischung von Dichlormethan und 2 ml 1 N Salzsäure aufgenommen. Nach Extraktion mit Dichlormethan, Einengen und Chromatographie an Silica erhält man 0,057 g der Titelverbindung als gelben Feststoff (Mp. = 186°C).
  • Beispiel 2:
  • 4-Amino-3-hydroxy-N-paraphenoxyphenylpicolinamid
  • 0,14 g 4-Azido-3-hydroxy-N-paraphenoxyphenylpicolinamid (ausgehend von der Verbindung von Beispiel 1 nach den in den Beispielen a) bis g) beschriebenen Vorgehensweisen erhalten), das in einer Mischung von Methanol und Essigester (1:2) gelöst ist, wird mit einer Spatelspitze 10% Palladium-auf-Kohle versetzt. Es wird 4–5 Stunden lang bei Raumtemperatur bei einem Druck von 20 bar hydriert. Nach dem Filtrieren, Einengen und Chromatographieren des Rückstands in Essigester erhält man 0,099 g eines weißen Feststoffs (Mp. = 197°C).
  • Beispiel 3:
  • 4-Formamido-3-hydroxy-N-paraphenoxyphenylpicolinamid
  • 61,2 mg Essigsäureanhydrid und 27,6 mg Ameisensäure werden 4 Stunden lang am Rückfluß erhitzt und dann mit 46 mg 4-Amino-3-hydroxy-N-paraphenoxyphenylpicolinamid aus Beispiel 2, das in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst ist, versetzt. Nach 8 Stunden am Rückfluß wird der Ansatz eingeengt und chromatographisch gereinigt, wodurch man 39 mg eines gelben Feststoffs mit Mp. 208°C erhält.
  • Die in den folgenden Tabellen 1 und 2 beschriebenen Verbindungen werden analog hergestellt:
  • Tabelle 1
    Figure 00350001
  • Figure 00360001
  • Figure 00370001
  • Figure 00380001
  • Figure 00390001
  • Figure 00400001
  • Figure 00410001
  • Figure 00420001
  • Figure 00430001
  • Figure 00440001
  • Figure 00450001
  • Figure 00460001
  • Figure 00470001
  • Figure 00480001
  • Figure 00490001
  • Figure 00500001
  • Figure 00510001
  • Figure 00520001
  • Figure 00530001
  • Figure 00540001
  • Figure 00550001
  • Figure 00560001
  • Figure 00570001
  • Figure 00580001
  • Figure 00590001
  • Figure 00600001
  • Figure 00610001
  • Figure 00620001
  • Figure 00630001
  • Figure 00640001
  • Figure 00650001
  • Figure 00660001
  • Figure 00670001
  • Figure 00680001
  • Figure 00690001
  • Figure 00700001
  • Figure 00710001
  • Figure 00720001
  • Figure 00730001
  • Figure 00740001
  • Figure 00750001
  • Figure 00760001
  • Tabelle 2
    Figure 00770001
  • Figure 00780001
  • Figure 00790001

Claims (13)

  1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
    Figure 00800001
    in denen: • n 0 oder 1 bedeutet, • Q1 aus der Reihe Sauerstoffatom, Schwefelatom, NR1-Gruppe und N-NR4R5-Gruppe stammt, • Q2 aus der Reihe OR2-Gruppe, SR3-Gruppe und NR4R5-Gruppe stammt oder • Q1 und Q2 gemeinsam einen Ring mit 5 bis 7 Atomen, der 2 bis 3 Sauerstoff- und/oder Stickstoffatome enthält und gegebenenfalls durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe Halogene, Alkylreste und Halogenalkylreste substituiert ist, bilden können, • Z aus der Gruppe Wasserstoffatom, Cyanorest, Alkyl-, Allyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Propargyl-, Cycloalkyl-, Halogencycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cyanoalkyl-, Halogenalkyl-, Alkoxyalkyl-, Halogenalkoxyalkyl-, Alkylthioalkyl-, Halogenalkylthioalkyl-, N-Alkylaminoalkyl-, N,N-Dialkylaminoalkyl-, Acylaminoalkyl-, Alkoxycarbonylaminoalkyl-, Aminocarbonylaminoalkyl-, Alkoxycarbonyl-, N-Alkylaminocarbonyl-, N,N-Dialkylaminocarbonyl-, Acyl-, Thioacyl-, Alkoxythiocarbonyl-, N-Alkylaminothiocarbonyl-, N,N-Dialkylaminothiocarbonyl-, Alkylsulfinyl-, Halo genalkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Halogenalkylsulfonyl-, Alkoxysulfonyl-, Aminosulfonyl-, N-Alkylaminosulfonyl-, N,N-Dialkylaminosulfonyl-, Arylsulfinyl-, Arylsulfonyl-, Aryloxysulfonyl-, N-Arylaminosulfonyl-, N,N-Diarylaminosulfonyl- und N,N-Arylalkylaminosulfonylrest stammt; • Y aus der Reihe Wasserstoffatom, Halogenatom, Hydroxy-, Mercapto-, Nitro-, Thiocyanato-, Azido-, Cyano-, Pentafluorsulfonylrest, Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkoxy-, Halogenalkoxy-, Alkylthio-, Halogenalkylthio-, Alkoxyalkyl-, Halogenalkoxyalkyl-, Alkylthioalkyl-, Halogenalkylthioalkyl-, Cyanoalkyl-, Cyanoalkoxy-, Cyanoalkylthio-, Alkylsulfinyl-, Halogenalkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Halogenalkylsulfonyl-, Alkoxysulfonylrest, Cycloalkyl-, Halogencycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkenyloxy-, Alkinyloxy-, Alkenylthio-, Alkinylthiogruppe, Amino-, N-Alkylamino-, N,N-Dialkylamino-, -NHCOR10, -NHCSR10, N-Alkylaminocarbonylamino-, N,N-Dialkylaminocarbonylamino, Aminoalkyl-, N-Alkylaminoalkyl-, N,N-Dialkylaminoalkyl-, Acylaminoalkyl-, Thioacylamino-, Alkoxythiocarbonylamino-, N-Alkylaminothiocarbonylamino-, N,N-Dialkylaminothiocarbonylamino-, N,N-Arylalkylaminocarbonylamino-, N-Alkylsulfinylamino-, N-Alkylsulfonylamino-, N-Arylsulfinylamino-, N-Arylsulfonylamino-, N-Alkoxysulfonylamino-, N-Alkoxysulfinylamino-, N-Halogenalkoxysulfinylamino-, N-Halogenalkoxysulfonylamino-, N-Arylamino-, N,N-Diarylamino-, Arylcarbonylamino-, Alkoxycarbonylamino-, N-Arylaminocarbonylamino-, N,N-Diarylaminocarbonylamino-, Arylthiocarbonylamino-, Aryloxythiocarbonylamino-, N-Arylaminothiocarbonylamino-, N,N-Diarylaminothiocarbonylamino-, N,N-Arylalkylaminothiocarbonylaminogruppe, Acyl-, Carboxy-, Carbamoyl-, N-Alkylcarbamoyl-, N,N-Dialkylcarbamoyl-, Niederalkoxycarbonyl-, N-Arylcarbamoyl-, N,N-Diarylcarbamoyl-, Aryloxycarbonyl-, N,N-Arylalkylcarbamoylrest sowie Iminogruppe der Formel:
    Figure 00820001
    stammt; • X1 and X2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander aus der Reihe Wasserstoffatom, Halogenatom, Hydroxy-, Mercapto-, Nitro-, Thiocyanato-, Azido-, Cyano, Pentafluorsulfonylrest, Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkylthio, Halogenalkylthio-, Alkoxyalkyl-, Halogenalkoxyalkyl-, Alkylthioalkyl-, Halogenalkylthioalkyl-, Cyanoalkyl-, Cyanoalkoxy-, Cyanoalkylthio-, Alkylsulfinyl-, Halogenalkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Halogenalkylsulfonyl- und Alkoxysulfonylrest stammen, oder • X1 and X2 auch miteinander verbunden sein können, wodurch sie einen gesättigten, teilweise ungesättigten oder vollständig ungesättigten 4- bis 8gliedrigen Ring, der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe Schwefel, Sauerstoff, Stickstoff und Phosphor enthält, bilden, • R2 and R3, die gleich oder verschieden sind, unabhängig voneinander aus der Reihe Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl-, Cycloalkyl, Halogencycloalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy-, Alkylthio-, Halogenalkylthio-, Alkoxyalkyl-, Halogenalkoxyalkyl-, Alkylthioalkyl-, Halogenalkylthioalkyl-, Cyanoalkyl-, Acylrest, Nitro-, Cyano-, Carboxy-, Carbamoyl-, 3-Oxetanyloxycarbonylrest, N-Alkylcarbamoyl-, N,N-Dialkylcarbamoyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkylthiocarbonyl-, Halogenalkoxycarbonyl-, Alkoxythiocarbonyl-, Halogenalkoxythiocarbonyl-, Alkylthiothiocarbonyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, N-Alkylamino-, N,N-Dialkylamino-, N-Alkylaminoalkyl- und N,N-Dialkylaminoalkylrest, oder auch • Rest aus der Gruppe Aryl, Arylalkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene R9 und/oder Aryl- und/oder Arylalkylreste und/oder eine -T-R8-Gruppe substituiert ist, stammen, oder • R1, R4, R5, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander aus der Reihe Wasserstoffatom, Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen in Form einer geraden oder verzweigten Kette, der gegebenenfalls substituiert ist, Halogenalkyl-, Cycloalkyl-, Halogencycloalkyl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Arylalkoxy-, Halogenalkoxy-, Alkylthio-, Halogenalkylthio-, Alkoxyalkyl-, Halogenalkoxyalkyl-, Alkylthioalkyl-, Halogenalkylthioalkyl-, Cyanoalkyl-, Acylrest, Nitro-, Cyano-, Carboxy-, Carbamoyl-, 3-Oxetanyloxycarbonylrest, N-Alkylcarbamoyl, N,N-Dialkylcarbamoyl-, Alkoxycarbonyl, Alkylthiocarbonyl-, Halogenalkoxycarbonyl, Alkoxythiocarbonyl-, Halogenalkoxythiocarbonyl, Alkylthiothiocarbonyl-, Alkenyl, Alkinyl, N-Alkylamino-, N,N-Dialkylamino, N-Alkylaminoalkyl- und N,N-Dialkylaminoalkylrest oder Rest aus der Gruppe Aryl, Arylalkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene R9 und/oder Aryl- und/oder Arylalkylreste und/oder eine -T-R8-Gruppe substituiert ist, stammen, oder • R4 und R5, oder R6 and R7, auch miteinander verbunden sein können, wodurch sie einen gesättigten, teilweise ungesättigten oder vollständig ungesättigten 4- bis 8gliedrigen Ring, der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe Schwefel, Sauerstoff, Stickstoff und Phosphor enthält, bilden, • T eine direkte Bindung oder einen zweiwertigen Rest aus der Reihe -(CH2)m-Rest, wobei m einen Wert zwischen inklusive 1 und inklusive 12 annimmt, wobei dieser Rest gegebenenfalls von einem oder zwei Heteroatomen aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel unterbrochen oder begrenzt wird, Oxyalkylen-, Alkoxyalkylen-, Carbonylrest (-CO-), Oxycarbonylrest (-O-CO-), Carbonyloxyrest (-CO-O-), Sulfinylrest (-SO-), Sulfonylrest (-SO2-), Oxysulfonylrest (-O-SO2-), Sulfonyloxyrest (-SO2-O-), Oxysulfinylrest (-O-SO-), Sulfinyloxyrest (-SO-O-), Thiorest (-S-), Oxyrest (-O-), Vinylrest (-C=C-), Ethinylrest (-C≡C-), -NR9-, -NR9O-, -ONR9-, -N=N-, -NR9-NR10-, -NR9-S-, -NR9-SO-, -NR9-SO2-, -S-NR9-, -SO-NR9-, -SO2-NR9-, -CO-NR9-O- und -O-NR9-CO- bedeutet, • R8 aus der Reihe Wasserstoffatom und Arylrest oder Heterocyclyl stammt, • R9 und R10, die gleich oder verschieden sind, unabhängig voneinander aus der Reihe Wasser stoffatom, Halogenatom, Hydroxy-, Mercapto-, Nitro-, Thiocyanato-, Azido-, Cyano- oder Pentafluorsulfonylrest, Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkoxy-, Halogenalkoxy-, Alkylthio-, Halogenalkylthio, Alkoxyalkyl-, Halogenalkoxyalkyl-, Alkylthioalkyl-, Halogenalkylthioalkyl-, Arylalkyl-, Cyanoalkyl-, Cyanoalkoxy-, Cyanoalkylthio-, Alkylsulfinyl-, Halogenalkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Halogenalkylsulfonyl- und Alkoxysulfonylrest stammen, sowie die möglichen N-Oxide, geometrischen und/oder optischen Isomere, Enantiomere und/oder Diastereoisomere, tautomere Formen, ihre Salze, Metall- und Nichtmetallkomplexe, wobei dieses Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel (II),
    Figure 00850001
    in der X1 and X2 wie oben definiert sind, mit einem Cyanid oder Alkali- oder Erdalkalimetallderivaten der Cyanwasserstoffsäure in Gegenwart eines Alkylierungsmittels und eines Lösungsmittels oder mit Trimethylsilylcyanid in Gegenwart von Dimethylcarbamoylchlorid und einem Lösungsmittel umsetzt, wodurch man zu Verbindungen der Formel (III),
    Figure 00850002
    in denen X1 and X2 wie oben definiert sind, gelangt, wobei diese Verbindungen der Formel (III) durch Umsetzen mit einem Acylhalogenit in Gegenwart eines Lösungsmittels in die entsprechenden Halogenderivate der Formel (IVa),
    Figure 00860001
    in denen X1 and X2 wie oben definiert sind und X ein Halogenatom aus der Reihe Fluor, Chlor, Brom oder Iod bedeutet, ungewandelt werden können, wobei die Halogenderivate der Formel (IVa) nun durch Umsetzen mit Wasserstoffsäure im Heißen – oder mit einer starken Mineralsäure, gegebenenfalls in Gegenwart von Perhydrol – und gegebenenfalls mit Bortribromid zu Verbindungen der Formel (Ia),
    Figure 00860002
    in denen X, X1 und X2 wie oben definiert sind, hydrolysiert werden, wobei die Verbindungen der Formel (III) oder (IVa) auch mit einem Alkohol oder Alkoholat in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie zum Beispiel vorzugsweise, jedoch nicht ausschließlich, einem protischen oder polaren aprotischen Lösungsmittel in Kontakt gebracht werden können, wodurch man zu den Verbindungen der Formel (IVb),
    Figure 00870001
    in denen X1 und X2 wie oben definiert sind, gelangt, die anschließend unter ähnlichen Arbeitsbedingungen, wie sie für die Bildung der Verbindungen der Formel (Ia) verwendet wurden, hydrolysiert werden, wodurch man zu den Verbindungen der Formel (Ib) bzw. (Ib'),
    Figure 00870002
    in denen X1 und X2 wie oben definiert sind, gelangt, wobei die Verbindungen der Formel (IVa) auch in Picolinsäurederivate der Formel (Va),
    Figure 00870003
    in denen X1, X2 und R6 wie oben definiert sind, umgewandelt werden können, und zwar dadurch, daß man eine Verbindung der Formel R6SH oder ein entsprechendes Alkali- oder Erdalkalimetallsalz in einem aprotischen polaren Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Siedetemperatur des Lösungsmittels umsetzt, wobei die Nitrile der Formel (Va) nun gemäß einer Reaktion ähnlich der Reaktion, wie sie für die Bildung der Verbindungen der Formel (Ia) verwendet wurde, hydrolysiert werden können, wodurch man zu den entsprechenden Säuren der Formel (Ic),
    Figure 00880001
    in denen X1, X2 und R6 wie oben definiert sind, gelangt, wobei die Halogenide der Formel (IVa) noch mit einem Salz der Stickstoffwasserstoffsäure behandelt werden können, wodurch man zu Verbindungen der Formel (Vb),
    Figure 00880002
    in denen X1 und X2 wie oben definiert sind, gelangt, wobei diese Reaktion bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt wird, wobei die Verbindungen der Formel (Vb) nun nach ähnlichen Techniken, wie sie für die Herstellung der Säuren der Formel (Ia) oben beschrieben wurden, hydrolysiert werden können, wodurch man zu den Säuren der Formel (Id),
    Figure 00890001
    in denen X1 und X2 wie oben definiert sind, gelangt, wobei die Nitride der Formel (Id) dann gegebenenfalls durch Einwirkung eines Reduktionsmittels zu Aminoderivaten der Formel (Ie),
    Figure 00890002
    in denen X1 und X2 wie oben definiert sind, reduziert werden, wobei die Säuren der Formeln (Ia) bis (Ie) nach traditionellen Techniken, mit denen der Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese gut vertraut ist, zu Thiosäuren, Iminoderivaten (-C(=NR1)) oder Amino-Iminoderivaten (-C(=N-NR4R5)) umgewandelt werden können, wobei mit den Säuren (Ia) bis (Ie) oder ihren oben definierten Thio-, Imino- und Imino-Aminoderivaten, die in 3-Stellung (in Bezug auf das Pyridin-Stickstoffatom) durch -OH oder durch -Methoxy substituiert sind, verschiedene bereits im Stand der Technik bekannte Reaktionen durchgeführt werden können, um zu den entsprechenden Derivaten, die in 3-Stellung (in Bezug auf das Pyridin-Stickstoffatom) durch -O-Z substituiert sind, zu gelangen, wobei Z wie für die Verbindungen der Formel (I) definiert ist.
  2. Herstellungsverfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Y den Aminorest (-NH2) bedeutet und daß das Verfahren durch einen Schritt vervollständigt wird, der das Inkontaktbringen der erhaltenen Verbindung der Formel (I) mit einem Acylierungsmittel in Gegenwart eines Lösungsmittels und gegebenenfalls einer Base umfaßt, wodurch man zu den Verbindungen der Formeln (If) und (Ig),
    Figure 00900001
    in denen X1, X2, Q1, Q2, Z und R10 wie in Anspruch 1 definiert sind, gelangt.
  3. Herstellungsverfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Q2 -OH bedeutet und daß das Verfahren durch einen Schritt vervollständigt wird, der das Inkontaktbringen der erhaltenen Verbindung der Formel (I) mit einem Reaktanten der Formel R2OH, R3SH oder HNR4R5 in Gegenwart eines Aktivierungsmittels umfaßt, wodurch man zu den Verbindungen der Formeln (Ih), (Ii) bzw. (Ij),
    Figure 00900002
    in denen X1, X2, Q1, Q2, Y, Z, n, R4 und R5 wie in Anspruch 1 definiert sind, gelangt.
  4. Herstellungsverfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß n gleich 0 ist und daß das Verfahren durch einen Schritt vervollständigt wird, der das Inkontaktbringen der erhaltenen Verbindung der Formel (I) mit einem Oxidationsmittel umfaßt, wodurch man zu den Verbindungen der Formel (Ik),
    Figure 00910001
    in denen X1, X2, Q1, Q2, Y und Z wie in Anspruch 1 definiert sind, gelangt.
  5. Herstellungsverfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das für die Halogenierung der Verbindungen der Formel (III) zu Verbindungen der Formel (IV) verwendete Lösungsmittel aus der Reihe Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und 1,2-Dimethoxyethan stammt.
  6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse der Verbindungen der Formel (IV) zu Verbindungen der Formel (Ia) darin besteht, das Nitril der Formel (IVa) mit einer Säure zu behandeln, wobei diese Hydrolyse in einem Überschuß an Säure, in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, bei Rückfluß oder einer Temperatur zwischen 20°C und 200°C durchgeführt wird.
  7. Herstellungsverfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das für die Umwandlung der Verbindungen der Formel (IVa) zu Verbindungen der Formel (Va) verwendete Lösungsmittel aus der Reihe Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylprolylenharnstoff und Dimethylsulfoxid stammt.
  8. Herstellungsverfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das für die Umwandlung der Verbindungen der Formel (IVa) zu Verbindungen der Formel (Vb) verwendete Lösungsmittel aus der Reihe Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylprolylenharnstoff und Dimethylsulfoxid stammt.
  9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das für die Reduktion der Verbindungen der Formel (Id) zu Verbindungen der Formel (Ie) verwendete Reduktionsmittel aus der Reihe Lithiumaluminiumhydrid, Triphenylphosphin und Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators stammt.
  10. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das in dem Herstellungsschritt der Verbindungen der Formel (If) und (Ig) verwendete Acylierungsmittel aus der Reihe Acylhalogenid, Anhydrid, Säure, Ester, primäres Amid und ihre Thio-Homologen stammt.
  11. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das für die Bildung der Verbindungen der Formel (Ih), (Ii) bzw. (Ij) verwendete Aktivierungsmittel aus der Reihe Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Dicyclocarbodiimid, 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid, 1-Hydroxybenzotriazol und Phosphoroxychlorid stammt.
  12. Verfahren nach Anspruch 3 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion, mit der die Herstellung von Verbindungen der Formel (Ih), (Ii) bzw. (Ij) ermöglicht wird, in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base aus der Reihe Alkali- und Erdalkalimetallhydroxide, Alkali- und Erdalkalimetallalkoholate, Alkali- und Erdalkalimetallhydride, Alkali- und Erdalkalimetallcarbonate und -hydrogencarbonate und organische Stickstoffbasen stammt.
  13. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei den 3-Hydroxypicolinsäurederivaten der allgemeinen Formel (I) um folgende handelt: • 3-Hydroxy-N-{[3-(trifluormethyl)benzyl]oxy}-2-pyridincarboxamid, • 1-{3-Hydroxy-2-[(4-phenoxyanilino)carbonyl]-4-pyridinyl}-1,2-triazadien-2-ium, • 4-Amino-3-hydroxy-N-{4-[4-(trifluormethyl)phenoxy]phenyl}-2-pyridincarboxamid, • 4-Amino-3-hydroxy-N-[4-(4-methylphenoxy)phenyl]-2-pyridincarboxamid, • 4-(Formylamino)-3-hydroxy-N-{4-[3-(trifluormethyl)phenoxy]phenyl}-2-pyridincarboxamid • N-[4-(4-Chlorphenoxy)phenyl]-4-(formylamino)-3-hydroxy-2-pyridincarboxamid, • 4-(Formylamino)-3-hydroxy-N-{4-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]phenyl}-2-pyridincarboxamid und • N-[4-(Benzyloxy)phenyl]-4-(formylamino)-3-hydroxy-2-pyridincarboxamid, sowie deren gegebenenfalls vorhandene N-Oxide, geometrische und/oder optische Isomere, Enantiomere und/oder Diastereoisomere, tautomere Formen, Salze, Metall- und Nichtmetallkomplexe.
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