DE60118883T2

DE60118883T2 - Krystalline zusammensetzungen enthaltend phytosterole und phytostanole oder derivate davon

Info

Publication number: DE60118883T2
Application number: DE60118883T
Authority: DE
Inventors: John David North Vancouver STEWART
Original assignee: Forbes Medi-Tech Inc
Current assignee: Forbes Medi-Tech Inc
Priority date: 2000-01-21
Filing date: 2001-01-22
Publication date: 2006-10-05
Anticipated expiration: 2021-01-23
Also published as: ATE323714T1; MXPA02007096A; CY1105504T1; AU2006201562A1; WO2001053320A3; ES2262655T3; WO2001053320A2; EP1693376A2; BR0107707A; PT1250350E; WO2001053320A9; AU2009202917A1; DK1250350T3; AU2822101A; DE60118883D1; EP1250350B1; CA2398970A1; CN1443193A; AU2009202917B2; EP1250350A2

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet von Phytosterolen und Phytostanolen und deren Verwendung bei der Behandlung und Vermeidung von kardiovaskulärer Erkrankung, ihren zugrunde liegenden Zuständen, wie Atherosklerose, Hypercholesterolämie und Hyperlipidämie, und anderen Störungen.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Obwohl neuere Fortschritte in der Wissenschaft und Technologie dazu beitragen, die Qualität von menschlichem Leben zu verbessern und diesem Jahre hinzuzufügen, ist die Vorbeugung vor Atherosklerose, der zugrunde liegenden Ursache von kardiovaskulärer Krankheit („KVK"), nicht ausreichend angesprochen worden. Atherosklerose ist ein degenerativer Prozess, der die Folge eines Zusammenspiels von ererbten (genetischen) Faktoren und Umweltfaktoren, wie Nahrung und Lebensstil, ist. Die bisherige Forschung legt nahe, dass Cholesterol eine Rolle bei Atherosklerose spielen kann, indem atherosklerotische Plaque in Blutgefäßen gebildet wird, was letztlich in Abhängigkeit von dem Ort der Plaque im Arterienbaum die Blutversorgung des Herzmuskels oder alternativ des Gehirns oder von Gliedmaßen abschneidet (1, 2). Schätzungen verweisen darauf, dass eine 1%-ige Verringerung des Gesamt-Serumcholesterols einer Person eine 2%-ige Verringerung des Risikos eines Koronararterien-Ereignisses ergibt (3). Statistisch kann eine 10%-ige Verringerung des durchschnittlichen Serumcholesterols (z.B. von 6,0 mMol/l auf 5,3 mMol/l) die Vermeidung von 100 000 Todesfällen jährlich in den Vereinigten Staaten zur Folge haben (4).
Sterole sind natürlich vorkommende Verbindungen, die viele kritische Zellfunktionen ausüben. Phytosterole, wie Campesterol, Stigmasterol und Beta-Sitosterol in Pflanzen, Ergosterol in Pilzen und Cholesterol in Tieren sind jeweils Hauptkomponenten von zellulären und subzellulären Membranen in den betreffenden Zelltypen. Die Nahrungsquelle von Phytosterolen bei Menschen stammt von Pflanzenmaterialien, d.h. Gemüse und Pflanzenölen. Der geschätzte tägliche Phytosterol-Gehalt in herkömmlicher Nahrung der westlichen Art beträgt etwa 60 bis 80 mg im Gegensatz zu einer vegetarischen Nahrung, die etwa 500 mg pro Tag liefern würde.
Phytosterole haben aufgrund ihrer Fähigkeit, den Serumcholesterol-Spiegel zu senken, wenn sie einer Reihe von Säugerarten, einschließlich Menschen, verabreicht werden, große Aufmerksamkeit auf sich gezogen. Obwohl der genaue Wirkmechanismus zum großen Teil unbekannt bleibt, beruht die Beziehung zwischen Cholesterol und Phytosterolen anscheinend teilweise auf den Ähnlichkeiten zwischen den betreffenden chemischen Strukturen (wobei die Unterschiede in den Seitenketten der Moleküle auftreten). Es wird angenommen, dass Phytosterole Cholesterol aus der Mizellarphase verdrängen und dadurch dessen Absorption verringern oder möglicherweise mit Rezeptor- und/oder Trägerstellen im Cholesterol-Absorptionsprozess konkurrieren.
Vor mehr als 40 Jahren brachte Eli Lilly ein Sterolpräparat aus Tallöl und später aus Sojabohnenöl auf den Markt, das Cytellin^® genannt wurde, für das festgestellt wurde, dass es gemäß einem Bericht (5) Serumcholesterol um etwa 9% erniedrigte. Verschiedene spätere Forscher haben die Wirkungen von Sitosterol-Präparaten auf Plasmalipid- und -lipoprotein-Konzentrationen (6) und die Auswirkungen von Sitosterol und Campesterol aus Sojabohnen- und Tallöl-Quellen auf Serumcholesterole erforscht (7). Eine Zusammensetzung von Phytosterolen, von der gefunden wurde, dass sie für die Erniedrigung von Serumcholesterol hoch wirksam ist, ist im US-Patent Nr. 5,770,749 von Kutney et al. offenbart und umfasst nicht mehr als 70 Gew.-% Beta-Sitosterol, mindestens 10 Gew.-% Campesterol und Stigmastanol (Beta-Sitostanol). Es wird in diesem Patent bemerkt, dass es eine Art Synergie zwischen den Phytosterol-Bestandteilen gibt, was sogar noch bessere Cholesterol-erniedrigende Ergebnisse liefert, als sie zuvor erzielt worden sind.
Trotz der offensichtlichen und nun gut dokumentierten Vorteile von Phytosterolen, nicht nur bei der Behandlung von KVK und ihren zugrunde liegenden Zuständen, wie Hypercholesterolämie, Hyperlipidämie, Atherosklerose, Bluthochdruck, Thrombose, sondern auch bei der Behandlung anderer Krankheiten, wie Diabetes Typ II, Demenz, Krebs und Altern, ist die Verabreichung von Phytosterolen und die Zugabe derselben in Nahrungsmittel, Pharmazeutika und andere Zufuhrvehikel durch die Tatsache erschwert worden, dass sie sehr hydrophob sind (d.h. eine schlechte Wasserlöslichkeit aufweisen) und sie auch im allgemeinen schlecht in Ölen löslich sind. Die Bereitstellung eines wasser- und öllöslichen Phytosterol- Derivats, das oral verabreicht werden könnte und das ohne weitere Modifikation in Zufuhrvehikeln einverleibt werden könnte, wäre sehr wünschenswert.
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Überwindung oder Abmilderung der obigen Nachteile.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt eine kristalline Kompositstruktur bereit, die ein Phytosterol und ein Phytostanol oder ein Derivat von einem davon umfasst.
Die vorliegende Erfindung umfasst weiter eine Zusammensetzung zur Behandlung oder Vermeidung von KVK und deren zugrunde liegenden Zuständen, einschließlich Atherosklerose, Hypercholesterolämie, Hyperlipidämie, Bluthochdruck, Thrombose und verwandter Krankheiten, wie Diabetes Typ II, sowie von anderen Krankheiten, die eine oxidative Schädigung als Teil des zugrunde liegenden Krankheitsprozesses einschließen, wie Demenz, Altern und Krebs, welche eine oder mehrere kristalline Kompositstrukturen umfassend Phytosterole oder Phytostanole oder Derivate davon und einen pharmazeutisch verträglichen oder nahrungsmittelgeeigneten Träger oder ein pharmazeutisch verträgliches oder nahrungsmittelgeeignetes Adjuvans dafür umfasst.
Die vorliegende Erfindung stellt weiter Nahrungsmittel, Getränke und Nutraceutical bereit, die mit einer oder mehreren hier beschriebenen kristallinen Kompositstrukturen ergänzt sind.
Die vorliegende Erfindung stellt weiter ein Verfahren zur Herstellung eines Produkts zur Verwendung in der Behandlung oder Vermeidung von KVK und deren zugrunde liegenden Zuständen, einschließlich Atherosklerose, Hypercholesterolämie, Hyperlipidämie, Bluthochdruck, Thrombose und verwandter Krankheiten, wie Diabetes Typ II, sowie von anderen Krankheiten, die eine oxidative Schädigung als Teil des zugrunde liegenden Krankheitsprozesses einschließen, wie Demenz, Altern und Krebs, durch Verabreichung einer oder mehrerer der hier beschriebenen kristallinen Kompositstrukturen an ein Tier bereit.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Herstellung einer kristallinen Kompositstruktur umfassend ein Phytosterol und ein Phytostanol oder ein verestertes Derivat von einem davon bereit, welches umfasst:

a) Lösen des Phytosterols, gereinigt von seiner Quelle, und des Phytostanols, gereinigt von seiner Quelle, in einem Lösungsmittel bei Umgebungstemperatur oder einer Temperatur oberhalb der Umgebungstemperatur, aber niedriger als dem Siedepunkt des Lösungsmittels;
b) Kühlen des Lösungsmittels, um Kristallbildung zu ermöglichen; und
c) Filtern und Waschen der so gebildeten Kristalle.

Was innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung erreicht wird, ist die Bildung einer kristallinen Kompositstruktur, bei der ein Phytosterol und ein Phytostanol unter geeigneten Bedingungen zusammen unter Bildung einer einheitlichen Struktur umkristallisiert werden, die eine einzelne Kompositendotherme aufweist, wie durch Differentialscanningkalorimetrie ("DSK") belegt. Daneben besitzen diese neuen kristallinen Strukturen im Vergleich zu den jeweiligen einzelnen Phytosterolen oder Phytostanolen allein oder zusammen in einer Mischung ihre eigenen Pulver-Röntgenbeugungs ("XRD")-Profile, ihre eigenen chemischen Eigenschaften und ihre eigenen speziellen Schmelzpunkte. Was mit anderen Worten gebildet worden ist, ist eine Struktur, die sich chemisch und physikalisch anders ist als die jeweiligen Phytosterol- oder Phytostanol-Ausgangsmaterialien allein oder in einer Mischung gemischt.
Diese kristallinen Komposite weisen gegenüber einzelnen Phytosterolen oder Phytostanolen oder Mischungen davon, die früher bekannt waren und in der Technik beschrieben sind, zahlreiche Vorteile auf. Insbesondere wurde gefunden, dass die Löslichkeit in Ölen, auf Öl basierenden Medien und Fetten durch ein Verfahren verbessert ist, das einfach und wirtschaftlich ist und keine umfangreichen vorherigen Modifikationen der Sterole oder -stanole, wie Veresterung, erfordert. Natürlich vorkommende und isolierte Phytosterole und Stanole sind in grober, kristalliner Pulverform, die für die Bildung einer homogenen Mischung in Wasser, Ölen oder Fetten ohne irgendeine Art von Modifizierung nicht geeignet ist. Obwohl die Veresterung von Phytosterolen und -stanolen sie in Fetten und Ölen beträchtlich löslicher macht und aus praktischen Gründen eine in großem Umfang eingesetzte Technik ist, hemmen diese veresterten Derivate die Absorption von Cholesterol nicht so wirksam wie freie Sterole (8). In einer Reihe von früheren Patenten werden Stanole insbesondere verestert, um ihre schlechte Löslichkeit zu verbessern (siehe US-Patent Nr. 5,502,045 von Raision Tehtaat Oy AB). Die Nachteile von Phytosterol/Stanol-Fettsäureestern beinhalten folgende: verringerte Absorption von lipophilen Mikronährstoffen (wie Betakarotin) (9) und erhöhte Prozessdauer und -kosten für die Herstellung. Die Erwärmung von Beta-Sitosterol in Öl wird in PCT/FI99/00121 beschrieben; das sich ergebende Produkt ist aber eines, in dem die Sterole nur teilweise gelöst sind.
Innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung werden natürlich vorkommende Phytosterole und Phytostanole in kristalliner Form zusammen umkristallisiert, um einheitliche kristalline Strukturen zu bilden, die nicht nur eine verbesserte Löslichkeit in Ölen und Fetten im Vergleich mit einzelnen Phytosterolen oder Phytostanolen oder Mischungen davon, die früher bekannt waren und in der Technik beschrieben sind, zeigen, sondern auch eine höhere Wirksamkeit bei der Erniedrigung von Serumcholesterol zeigen.
Demgemäß können Öl- und Fett-basierende Zusammensetzungen umfassend die kristallinen Strukturen der vorliegenden Erfindung als solche hergestellt und verwendet werden oder sie können ohne weiteres Nahrungsmitteln, Getränken, Nahrungsergänzungsmitteln, Pharmazeutika und Nutraceuticals zugegeben werden. Diese erhöhte Löslichkeit spiegelt sich allgemein in niedrigeren Konzentrationen von Phytosterolen und/oder Phytostanolen wieder, die im Öl oder Fett vorgesehen sein müssen, um die gewünschte therapeutische Wirkung oder Diätwirkung zu erzielen.
Diese und andere Vorteile der vorliegenden Erfindung werden nachstehend ausführlicher beschrieben.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Die vorliegende Erfindung wird anhand der folgenden, nicht beschränkenden Zeichnungen veranschaulicht, in denen:
1 eine Mikroskopaufnahme des kristallinen Materials von FCP-3P1 ist;
2 eine andere Mikroskopaufnahme des kristallinen Materials von FCP-3P1 ist;
3 eine Mikroskopaufnahme der kristallinen Struktur von FCP-3P2 ist;
4 eine andere Mikroskopaufnahme der kristallinen Struktur von FCP-3P2 ist;
5 eine Mikroskopaufnahme von einer gleichen Mischung von FCP-3P1 und FCP-3P2 umkristallisiert aus Ethylacetat ist;
6 eine andere Mikroskopaufnahme von einer gleichen Mischung von FCP-3P1 und FCP-3P2 umkristallisiert aus Ethylacetat ist;
7 eine andere Mikroskopaufnahme von einer gleichen Mischung von FCP-3P1 und FCP-3P2 umkristallisiert aus Ethylacetat ist;
8 eine andere Mikroskopaufnahme von einer gleichen Mischung von FCP-3P1 und FCP-3P2 umkristallisiert aus Ethylacetat ist;
9 DSK-Indiumkalibrierdaten sind;
10 die DSK-Datenüberlagerung für FCP-3P1, FCP-3P2, die gleiche Mischung von FCP-3P1 und FCP-3P2 in Mischung und das umkristallisierte Material (FM-PH-38) ist;
11 die DSK-Daten für FCP-3P2 sind;
12 die DSK-Daten für FCP-3P1 sind;
13 die DSK-Daten für eine gleiche Mischung von FCP-3P1 und FCP-3P2 in Mischung sind;
14 die DSK-Daten für eine gleiche Mischung von FCP-3P1 und FCP-3P2 umkristallisiert aus Ethylacetat sind;
15 die Daten der Röntgenbeugung für FCP-3P2 sind;
16 die Daten der Röntgenbeugung für FCP-3P1 sind; und
17 die Daten der Röntgenbeugung für eine gleiche Mischung von FCP-3P1 und FCP-3P2 umkristallisiert aus Ethylacetat sind.
Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung
Gemäß einer Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung wird eine kristalline Kompositstruktur bereitgestellt, die ein Phytosterol und ein Phytostanol oder ein Derivat von einem davon umfasst und sich als solche zur Behandlung oder Vermeidung von KVK und deren zugrunde liegenden Zuständen, wie Atherosklerose, Hypercholesterolämie, Hyperlipidämie, Bluthochdruck, Thrombose und verwandten Krankheiten, wie Diabetes Typ II, sowie zur Behandlung und Vermeidung von anderen Krankheiten, die eine oxidative Schädigung als Teil des zugrunde liegenden Krankheitsprozesses beinhalten, wie Demenz, Altern und Krebs, eignet.
Am Anfang ist es verständlich, dass in der ganzen Beschreibung die Ausdrücke "kristalline Kompositstruktur", "neue kristalline Strukturen", "Kompositkristalle", "neue Strukturen", "Komposit" und "Kristallstrukturen" miteinander austauschbar verwendet werden und die gleiche Bedeutung besitzen sollen, sofern nicht eindeutig anders angegeben.
Phytosterole/Phytostanole
Im Umfang der vorliegenden Erfindung schließt der Ausdruck "Phytosterol" alle Phytosterole ohne Beschränkung ein, z.B. Sitosterol, Campesterol, Stigmasterol, Brassicasterol, Desmosterol, Chalinosterol, Porifasterol, Clionasterol und alle natürlichen oder synthetisierten Formen und Derivate derselben, einschließlich Isomeren. Der Ausdruck "Phytostanol" schließt alle gesättigten oder hydrierten Phytosterole und alle natürlichen oder synthetisierten Formen und veresterten Derivate derselben ein, einschließlich Isomeren. Es versteht sich auch, dass in der ganzen Beschreibung der Ausdruck "Phytosterol" im Zweifel sowohl Phytosterol als auch Phytostanol umfasst, d.h. die Ausdrücke können untereinander austauschbar verwendet werden, falls nicht anders angegeben.
Die Phytosterole und Phytostanole zur Verwendung bei der Bildung der kristallinen Kompositstrukturen gemäß dieser Erfindung können aus einer Vielfalt von natürlichen Quellen bereitgestellt werden. Beispielsweise können sie aus der Verarbeitung von Pflanzenölen (einschließlich Wasserpflanzen), wie Maisöl und anderen Pflanzenölen, Weizenkeimöl, Sojaextrakt, Reisextrakt, Reisöl, Rapsöl, Sesamöl und Fischölen erhalten werden. Ohne die Allgemeingültigkeit des vorstehenden zu beschränken ist verständlich, dass es andere Quellen für Phytosterole und Phytostanole gibt, wie Meerestiere, aus denen die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung hergestellt werden kann. Das US-Patent Nr. 4,420,427 lehrt die Herstellung von Sterolen aus Pflanzenölschlamm unter Verwendung von Lösungsmitteln wie Methanol. Alternativ können Phytosterole und Phytostanole aus Tallölharz oder -seife oder Nebenprodukten der herkömmlichen Forstwirtschaft erhalten werden, wie im US-Patent Nr. 5,770,749 beschrieben. Phytosterole und Phytostanole sind in großem Umfang über kommerzielle Zulieferfirmen erhältlich.
Ohne die Allgemeingültigkeit des vorstehenden zu beschränken ist verständlich, dass es zahlreiche bekannte Verfahren zur Extraktion und Reinigung von Phytosterolen und Phytostanolen aus der "Quelle" der Wahl gibt und die vorliegende Erfindung nicht auf irgendein Verfahren zur Erhaltung dieser gereinigten Phytosterole und Phytostanole beschränkt ist. Im allgemeinen sind die Phytosterole und Phytostanole, gereinigt von der Quelle, aber in kristalliner Form, wobei jedes Sterol und Stanol durch eine individuelle Kristallstruktur repräsentiert ist und seine eigene DSK-Endotherme und sein eigenes XRD-Profil aufweist.
In einer am meisten bevorzugten Form wird die kristalline Kompositstruktur der vorliegenden Erfindung aus natürlich abstammendem oder synthetisiertem Beta-Sitosterol oder Campesterol und entweder Sitostanol oder Campestanol oder deren Mischungen gebildet.
Umkristallisationsverfahren
In ein bevorzugten Form wird das Umkristallisationsverfahren folgendermaßen durchgeführt:

a) ein oder mehrere Phytosterole und Phytostanole werden für die Kombination in der einzigartigen Kristallstruktur ausgewählt;
b) diese Phytosterole und Phytostanole, jeweils gereinigt aus ihrer Quelle, werden in einem Lösungsmittel bei Umgebungstemperatur oder einer Temperatur oberhalb der Umgebungstemperatur, aber niedriger als dem Siedepunkt des Lösungsmittels, gelöst;
c) das Lösungsmittel wird gekühlt, um Kristallbildung zu ermöglichen; und
d) die so gebildeten Kristalle werden filtriert und getrocknet.

Viele Lösungsmittel eignen sich zur Verwendung im Verfahren der vorliegenden Erfindung. Am meisten bevorzugt wird das Lösungsmittel aus irgendeinem der folgenden, allein oder in Kombination, ausgewählt:

1) ein beliebiges Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie Pentan, Hexan und höhere Analoga von C7 bis C10 einschließlich, oder Derivate davon;
2) ein beliebiger Alkohol der Familie C1 bis C10 einschließlich, ohne Beschränkung einschließlich Ethanol, Isopropylalkohol und Methanol, oder Derivate davon;
3) aromatische Lösungsmittel, wie Toluol und Xylol, und Derivate davon;
4) Ketone mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ohne Beschränkung einschließlich Aceton, Propanon, Methylisobutylketon und Butanon, oder Derivate davon;
5) Ester wie Ethylacetat und solche, die von Carbonsäuren der Familie C2 bis C10 einschließlich abgeleitet sind.

In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Phytosterole und Phytostanole in dem Lösungsmittel bei Umgebungsraumtemperatur von 18 bis 30°C gelöst, obwohl nicht beabsichtigt ist, dass das Verfahren auf irgendeine bestimmte Temperatur beschränkt ist. Wenn z.B. Isopropylalkohol als Umkristallisationslösungsmittel verwendet wird, liegt die Temperatur zur Auflösung der Phytosterole und Phytostanole am meisten bevorzugt im Bereich von 50 bis 80°C. Was wichtig ist, ist das im wesentlichen die ganzen Phytosterole und Phytostanole in dem gewählten Lösungsmittel gelöst sind (das Lösungsmittel ist "gesättigt" und das die gewählte Temperatur niedriger ist als der Siedepunkt des gewählten Lösungsmittels. Diese Auflösung kann in Abhängigkeit vom eingesetzten Lösungsmittel und den Phytosterol/Stanol-Bestandteilen irgendwo von 30 min bis 6 h liegen. In ähnlicher Weise kann die Kühltemperatur von Schritt b) zur Förderung der Bildung von Kristallen beträchtlich variieren, sie liegt aber im allgemeinen bei 1 bis 20°C. Die Kühlung erfolgt bevorzugt rasch in weniger als 1 h und am meisten bevorzugt in etwa 30 min auf eine Temperatur, bei der die Kristallbildung beginnt. Die sich ergebende Aufschlämmung wird während dieses Prozesses am besten langsam gerührt. Nachdem die Sterole/Stanole aus der Lösung ausgefallen sind, werden die so gebildeten Kristalle filtriert und wiederholt gewaschen (z.B. mit entionisiertem Wasser) und dann wird zur Befreiung von Flüssigkeit leicht verdichtet und gesaugt.
Wenn die Umkristallisation fertig ist, können zur Bestätigung der Bildung der neuen kristallinen Strukturen Endothermanalysen mit der DSK-Technik und XRD-Profil oder andere Techniken verwendet werden, mit denen die Molekülstruktur oder die Kristallmatrix geprüft werden kann. Was festgestellt worden ist, ist, dass die so gebildeten neuen Kristallstrukturen Eigenschaften aufweisen (die sich aus den XRD- und DSK-Daten ergeben), die sich von den der jeweiligen Ausgangsmaterialien (der speziellen Phytosterole und Phytostanole) allein oder in Mischung unterscheiden und die in der Tat Zwischenstufen zwischen den Eigenschaften der Ausgangsmaterialien sind. In einer Ausführungsform kann der Kompositkristall der vorliegenden Erfindung direkt und ohne weitere Anpassungen oder Aufarbeitungen in den nachstehend aufgeführten therapeutischen und Diätprotokollen verwendet werden. In einer anderen Ausführungsform kann der Kompositkristall durch Fällung, Filtration und Trocknung, Sprühtrocknung, Lyophilisierung oder andere herkömmliche Aufar beitungstechniken in ein festes Pulver überführt werden. Diese Pulvform kann dann in den nachstehend aufgeführten therapeutischen und Diätprotokollen verwendet werden.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung, bei dem Phytosterole und Phytostanole gemeinsam umkristallisiert werden, um neue kristalline Strukturen zu bilden, kann eingesetzt werden:

1) um neue "Design"-Zusammensetzungen von Phytosterolen und Phytostanolen mit einem beliebigen gewünschten Konzentrationsbereich der Bestandteile zu bilden; oder
2) um Phytosterole und Phytostanole in Sterolzusammensetzungen, die aus natürlichen Quellen extrahiert sind, zu mischen oder "anzureichern", um eine gleichmäßige Spezifikation unter den Chargen zu gewährleisten.

"Design"-Zusammensetzungen können unter kontrollierten Bedingungen mit irgendeiner gewünschten Konzentration von Phytosterolen und Phytostanolen hergestellt werden. Beispielsweise kann eine Zusammensetzung mit 99 Gew.-% ("Gew./Gew.") Phytosterolen und 1% Gew./Gew. Phytostanolen oder irgendwo dazwischen oder mit 99% Gew./Gew. Phytostanolen und 1% Gew./Gew. Phytosterolen oder irgendwo dazwischen unter Verwendung des Umkristallisationsprotokolls hergestellt werden. Demgemäß wird ein großes Maß an Prozessflexibilität bereitgestellt, da die relative Mengen von jeden Sterol und Stanol in der fertigen Zusammensetzung durch aufeinanderfolgende Umkristallisationen eingestellt werden kann. Wenn z.B. eine höhere relative Konzentration von Sitostanol in einer gegebenen Zusammensetzung gewünscht ist, kann Sitostanol mit bereits in der Zusammensetzung vorhandenen Sterolen/Stanolen umkristallisiert werden, was innerhalb dieser Zusammensetzung eine oder mehrere neue Kompositkristallstrukturen liefert. Die "Design"-Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, die durch Umkristallisation hergestellt wird, umfasst bevorzugt 20 bis 80% Gew./Gew. Phytosterole und 80 bis 20% Gew./Gew. Phytostanole, bevorzugter 30 bis 70% Gew./Gew. Phytosterole und 70 bis 30% Gew./Gew. Phytostanole, bevorzugter 40 bis 60% Gew./Gew. Phytosterole und 60 bis 40% Gew./Gew. Phytostanole und am meisten bevorzugt 50% Gew./Gew. Phytosterole und Phytostanole.
Das Mischen oder Anreichern von Phytosterolen und Phytostanolen in Zusammensetzungen, die aus natürlichen Quellen extrahiert sind, hat auch eine Reihe von wichtigen technischen Anwendungen. Ungeachtet der natürlichen Quelle, aus der die Phytosterole und Phytostanole extrahiert und gereinigt werden, gibt es immer eine gewisse Variation von Charge zu Charge in den relativen Mengen von jedem Phytosterol und Phytostanol. Dies kann ein Produktionsproblem sein, wenn es notwendig ist, ständig eine Zusammensetzung mit einem bestimmten Satz von Spezifikationen herzustellen. Das Umkristallisationsverfahren der vorliegenden Erfindung ist auf dieses Problem gerichtet und löst es. Wenn z.B. eine extrahierte und gereinigte Charge nicht mit der notwendigen Spezifikation übereinstimmt, weil die Konzentration von Sitostanol zu gering ist, kann dies ohne weiteres durch Umkristallisieren einer gegebenen Menge von Sitostanol in die Zusammensetzung zum "Anreichern" der Konzentration eingestellt werden.
Sowohl die Bildung von "Design"-Zusammensetzungen als auch das Anreichern von vorhandenen natürlichen Zusammensetzungen kann mit Phytosterolen und Phytostanolen erreicht werden, die ursprünglich aus einer beliebigen Quelle stammen (ohne Beschränkung Tallölseife, Tallölharz, pflanzliches Destillat, Sojabohnenextrakt und dergleichen). Außerdem wird vollständig berücksichtigt, dass Phytosterol- und Phytostanol-Quellen "gemischt" sein können. Eine Zusammensetzung, die natürlich von Tallölseife abstammt, kann mit anderen Worten mit einem Sterol oder Stanol "angereichert" und umkristallisiert werden, das aus Sojabohnenextrakt stammt. Das "Anreichern" von Zusammensetzungen ist in den Beispielen ausführlicher beschrieben.
Vorteile der neuen Kristallkompositstrukturen
Die neuen Strukturen der vorliegenden Erfindung liefern viele diätetische und therapeutische Vorteile im Vergleich zu der Verwendung von Phytosterolen/Phytostanolen allein oder zusammen in Mischung. Was durch die Bildung der Kompositkristalle hauptsächlich erreicht wird, ist die erhöhte Löslichkeit der Phytosterol/Stanol-Bestandteile in Ölen und Fetten, ohne dass chemische oder andere Strukturmodifikationen bei den Sterolen und Stanolen notwendig sind. Dies erleichtert nicht nur die Aufnahme von Sterolen und Stanolen in "Zuführungs"-Vehikeln (mit den damit verbundenen Kosten- und Zeitersparnissen), sondern diese neue einheitliche Struktur wird rascher in Gallensäuremizellen absorbiert, wodurch Cholesterol wirksam ersetzt und seine Absorption blockiert wird. Sowohl Phytosterole als auch Phytostanole müssen zuerst in Ölmizellen im Darm gelöst werden, bevor eine Wechselwirkung mit Cholesterol erfolgen kann.
Aus Gründen, die noch unklar sind, maximieren die Kristallstrukturen der vorliegenden Erfindung, in denen Phytosterole und Phytostanole zu einheitlichen Strukturen gebildet sind, viele der einzelnen Vorteile von Phytosterolen und Phytostanolen, während die betreffenden Nachteile minimiert werden. Viele Studien weisen z.B. darauf hin, dass Stanole im allgemeinen und Sitostanol im besonderen die wirksamsten Inhibitoren der Cholesterolabsorption sind, sie weisen aber eine schlechte Lipidlöslichkeit auf (10). Phytosterole sind im allgemeinen löslicher, aber weniger wirksam bei der Cholesterolsenkung (11, 12 und 13). Die Kristallstrukturen der vorliegenden Erfindung sind in Ölen und Fetten löslicher als Phytosterole, d.h. sie zeigen eine Öllöslichkeit zwischen der von Phytosterolen und Phytostanolen und zeigen überraschenderweise eine Wirksamkeit bei der Cholesterolsenkung, die vergleichbarer mit Stanole als mit Sterolen ist. Diese Kombination ermöglicht eine stärkere Wirkung bei der Senkung von Cholesterol als entweder Phytosterol oder Phytostanol allein oder in gemeinsamer Mischung.
Verwendungsmethoden
Die Strukturen der vorliegenden Erfindung können direkt und ohne weitere Modifikation beim Kochen, Backen und dergleichen als Mittel zur Senkung von Serumcholesterol für Tiere, insbesondere Menschen, verwendet werden. Sie können einem Speiseöl zugesetzt werden und zum Kochen, Backen und den allgemeinen Gebrauch verwendet werden. Alternativ können die Strukturen behandelt werden, um die Zuführung in verschiedene andere Zuführungsmedien zu verbessern. Die Kristallstrukturen können z.B. physikalisch modifiziert werden, wie in der internationalen Anmeldung Nr. PCT/CA99/00402, insbesondere Seiten 11 bis 23 (veröffentlicht am 25. November 1999 und hier durch Bezugnahme aufgenommen) beschrieben, um die Löslichkeit und Dispergierbarkeit des Phytosterols und/oder Phytostanols im gewählten Zuführungsmedium sogar noch weiter zu verbessern.
Außerdem wird in der vorliegenden Erfindung die Bildung von öligen Gellebensmitteln, wie Erdnussbutter, Mayonnaise, Eiscreme und Margarineaufstrich, die diese Strukturen enthalten, vollständig berücksichtigt. Ferner können die Kompositkristalle ohne weiteres in einer Vielfalt von Lebensmitteln mit geringem Fettgehalt wie Jogurt aufgenommen werden, in denen die feinen Kristalle sich gleichmäßig im Produkt verteilen. Es gibt zahlreiche Arten oder "Vehikel" der Zuführung dieser Zusammensetzung, dementsprechend soll diese Erfindung nicht auf die folgenden Zuführungsbeispiele beschränkt sein
1) Pharmazeutische Dosierungsformen:
Es wird innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung in Betracht gezogen, dass die Strukturen der vorliegenden Erfindung in verschiedene herkömmliche pharmazeutische Präparate und Dosierungsformen einverleibt werden können, wie Tabletten (einfachen und als Dragee) zur oralen, buccalen oder lingualen Verwendung, Kapseln (hart und weich, Gelatine, mit oder ohne zusätzliche Beschichtungen), Pulver, Granulat (einschließlich Brausegranulat), Pellets, Mikropartikeln, Lösungen (wie Mizelllösungen, Sirup, Elixieren und Tropfen), Lutschpastillen, Pastillen, Ampullen, Emulsionen, Mikroemulsionen, Salben, Cremes, Suppositorien, Gelen und transdermalen Pflastern und Dosierungsformen mit modifizierter Freigabe, zusammen mit üblichen Exzipienten und/oder Verdünnungsmitteln und Stabilisatoren.
Die Strukturen der vorliegenden Erfindung, die wie oben beschrieben in die geeignete Dosierungsform überführt worden sind, können an Tiere, einschließlich Menschen, oral, durch Injektion (intravenös, subkutan, intraperitoneal, intradermal oder intramuskulär), topisch oder auf andere Weise verabreicht werden. Obwohl der genaue Wirkmechanismus unklar ist, verringern die intravenös verabreichten Strukturen der vorliegenden Erfindung Serumcholesterol. Man nimmt an, dass gewisse Mischungen von Phytosterolen zusätzlich zu der Rolle als Inhibitor der Cholesterolabsorption im Darm gemeinsam eine systemische Wirkung auf die Cholesterol-Homöostase über die Gallensäure-Synthese, Enterozyten- und Gallencholesterol-Ausscheidung, Gallensäureausscheidung und Änderungen der Enzymkinetik und des Cholesteroltransports zwischen verschiedenen Kompartimenten innerhalb des Körpers aufweisen können (PCT/CA97/00474, die am 15. Januar 1998 veröffentlicht wurde).
Die hier beschriebenen Strukturen können sowohl in ihrer diätetischen als auch therapeutischen Eigenschaft verwendet werden, um KVK, deren zugrunde liegenden Zustände, wie Hypercholesterolämie, Hyperlipidämie, Atherosklerose, Bluthochdruck, Thrombose, verwandte Krankheiten, wie Diabetes Typ II, sowie andere Krankheiten, die eine oxidative Schädigung als Teil des zugrunde liegenden Krankheitsprozesses einschließen, wie Demenz, Altern und Krebs, zu behandeln und/oder zu vermeiden. Es wird in Betracht gezogen, dass in Populationen, die als „hochrisikobehaftet" für KVK oder irgendeine der mit Oxidation in Beziehung stehenden Störungen angesehen werden, die Zusammensetzungen und Nahrungsmittel, in denen sie enthalten sind, in primären, sekundären und tertiären Behandlungsprogrammen verwendet werden.
Um die verschiedenen möglichen Vehikel für die Zufuhr der Zusammensetzungen zu erkennen, wird die nachstehende Liste bereitgestellt. Die Dosen der Derivate variieren abhängig von unter anderen Faktoren der Weise der Zufuhr (d.h. wie und in welche Nahrung oder welches Getränk oder Pharmazeutikum die Derivate letztlich zugesetzt werden), der Größe und des Zustandes des Patienten, dem zu erzielenden Ergebnis sowie von anderen Faktoren, die dem Fachmann auf dem Gebiet der Nahrungsmittelzusätze und medizinischen Mittel bekannt sind. Im Allgemeinen wird es jedoch bevorzugt, dass die Derivate der vorliegenden Erfindung Menschen in einer Form verabreicht werden, die bis zu 6 Gramm (bezogen auf eine Person von 70 kg) Phytosterole und/oder Phytostanole pro Tag, bevorzugter 1 bis 5 g pro Tag und am meisten bevorzugt 1,5 g pro Tag umfasst. Man wird auch erkennen, dass die Bereitstellung viel größerer täglicher Dosen der Derivate für den Tierwirt nicht schädlich ist, da ein Überschuss einfach durch normalen Ausscheidungskanäle austreten wird.
2) Nahrungsmittel/Getränke/Nutraceuticals:
In einer anderen Form der vorliegenden Erfindung können die Strukturen der vorliegenden Erfindung Nahrungsmitteln, Getränken und Nutraceuticals zugegeben werden, einschließlich, ohne zu beschränken, der folgenden:

1) Molkereiprodukte – wie Käse, Butter, Milch und anderer Milchgetränke, Aufstriche und Milchmischprodukte, Eiscreme und Joghurt;
2) Produkte auf Fettbasis – wie Margarine, Aufstriche, Mayonnaise, Backfette, Koch- und Bratöle und Soßen;
3) Produkte auf Getreidebasis – umfassend Körner (z.B. Brot und Teigwaren), unabhängig davon, ob diese Güter gekocht, gebacken oder auf andere Weise verarbeitet sind;
4) Süßwaren – wie Schokolade, Bonbons, Kaugummi, Desserts, Nicht-Milch-Garnierungen (z.B. Cool Whip^®), Sorbets, Kuchenglasur, Zuckerguss und andere Füllungen;
5) Getränke – alkoholische oder nicht-alkoholische und einschließlich Colas und anderer Erfrischungsgetränke, Saftgetränke, Nahrungsergänzungs- und Mahlzeitersatz-Getränke, wie diejenigen, die unter den Marken Boost^® und Ensure^® vertrieben werden; und
6) verschiedene Produkte – einschließlich Eiern und Eiprodukten, verarbeiteten Nahrungsmitteln, wie Suppen, vorgefertigten Teigwaren.

Das optimale Verhältnis von Phytosterolen zu Phytostanol in dem Komposit hängt in einem gewissen Umfang von der Matrix ab, in die das Komposit suspendiert oder einverleibt werden soll. Im allgemeinen bringen Nahrungsmittel mit einem hohen Fettgehalt einen höheren Anteil an Phytostanolen unter als Nahrungsmittel mit niedrigem Fettgehalt. Dies kann für jedes Nahrungsmittel/Getränk, in dem das Komposit zugegeben werden soll, empirisch bestimmt werden.
Die Strukturen der vorliegenden Erfindung können dem Nahrungsmittel, dem Nutraceutical oder dem Getränk durch Techniken wie Mischen, Infusion, Injektion, Vermengen, Dispergieren, Emulgieren, Eintauchen, Sprühen und Kneten direkt und ohne weitere Modifikation einverleibt werden. Alternativ können diese Strukturen vom Verbraucher vor der Einnahme direkt auf ein Nahrungsmittel oder in ein Getränk eingebracht werden. Dies sind einfache und wirtschaftliche Zufuhrweisen.
Obwohl die folgenden Beispiele verschiedene Aspekte der vorliegenden Erfindung veranschaulichen und die Herstellung der Strukturen unterstützen sollen, ist es nicht beabsichtigt, dass sie den Umfang der Erfindung wie hier beansprucht beschränken.
BEISPIEL 1
Umkristallisation aus Ethylacetat
Eine gleiche Mischung (1:1, bezogen auf das Gewicht) einer nicht hydrierten, von Tallöl stammenden Zusammensetzung umfassend hauptsächlich Campesterol und Beta-Sitosterol (hier im folgenden als FCP-3P1 bezeichnet) und einer hydrierten, von Tallöl stammenden Phytosterol-Zusammensetzung umfassend hauptsächlich Sitostanol und Campestanol (hier im folgenden als FCP-3P2 bezeichnet) wurde in Ethylacetat bei Umgebungsraumtemperatur (21°C) gelöst, um eine gesättigte Lösung zu erzielen. Phytosterol wurde aus der gesättigten Ethylacetat-Lösung bei etwa 6°C über Nacht umkristallisiert, bevor es mit einem Whatman-Filterpapier Nr. 1 mit einem Buchner-Glasfiltertrichter mit Vakuumsaugung filtriert wurde. Das umkristallisierte Material wurde bei 35°C bei offener Atmosphäre in einem warmen Ofen für 48 h getrocknet, bevor es in einem 50 ml Polypropylen-Rohr mit Schraubverschluss gelagert wurde. Dieses aus Ethylacetat umkristallisierte Material aus einer gleichen Mischung von FCP-3P1 und FCP-3P2 wird in einigen der Figuren als FM-PH-38 bezeichnet. Eine Analyse dieses neuen umkristallisierten Produkts wurde mit Mikroskopaufnahmen, Differentialscanningkalorimetrie ("DSK") und Röntgenbeugung ("XRD") durchgeführt und angemessene Vergleiche wurden zwischen den Daten für FM-PH-38 und:

1) jedem der Ausgangsmaterialien allein: FCP-3P1 und FCP-3P2; und
2) einer gleichen Mischung von FCP-3P1 und FCP-3P2 in Mischung, d.h. nicht miteinander umkristallisiert,

Mikroskopaufnahmen:
Die kristallinen Festkörperstrukturen von FCP-3P1, FCP-3P2 und FM-PH-38 wurden durch Mikroskop-Photographie bei 15-facher und 40-facher Vergrößerung untersucht (obwohl in den Figuren nur die 40-fache Vergrößerung gezeigt ist). Das einzelne Material wurde unter einem Lichtmikroskop untersucht und photographische Aufnahmen wurden gegen einen dunklen Hintergrund mit einem Schwarzweiß-Film erhalten. Aufnahmen für FCP-3P1 sind in den 1 und 2 dargestellt. Aufnahmen für FCP-3P2 sind in den 3 und 3 dargestellt. Aufnahmen für das umkristallisierte Produkt FM-PH-38 sind in den 5 bis 8 einschließlich dargestellt.
Differentialscanningkalorimetrie:
DSK-Bestimmungen wurden mit einem Modell 910S DSK von Dupont (New Castle, DL), das mit Indium kalibriert ist, durchgeführt. Proben mit einem Gewicht von 3 bis 4 mg wurden in offene Aluminiumschalen gegeben (n = 3 für alle Testmaterialien). Die DSK-Zelle wurde mit Stickstoff mit einem Durchsatz von 40 ml/min gespült. Alle Messungen erfolgten mit einer Abtastgeschwindigkeit von 10°C/min. Die Abtastungen wurden durch Erwärmen von Umgebungstemperatur auf 350°C erhalten. DSK-Daten für FCP-3P1, FCP-3P2 und FM-PH-38 sind in den 9 bis 14 dargestellt.
Röntgenbeugung
XRD-Messungen von FCP-3P1, FCP-3P2 und FM-PH-38 wurden mit einem Weitwinkel-Röntgendiffraktometer erhalten und sind in den 15 bis 17 dargestellt. Im allgemeinen ist die XRD das klassische Verfahren, um zu untersuchen, wie Kristalle sich bilden und zusammengesetzt sind.
Chemische Zusammensetzung

Die Merkmale der chemischen Zusammensetzung wurden mit Gaschromatographie/Massenspektrometrie ("GC/MS") untersucht. Dieses Verfahren beinhaltet den Einsatz einer Quarzglas-Kapillarsäule mit einer gebundenen Phase von 5% Diphenyldimethylsiloxan zur Trennung der vier Phytosterole. Die Quantifizierung der vier hauptsächlichen Phytosterolkomponenten basiert auf einem internen Standard-Verhältnisansatz unter Verwendung von Cholestan, das zu jeder Probe als interner Standard zugegeben wurde. Das Peakflächenverhältnis von jedem Phytosterol zu Cholestan wurde gegen mit Spitzen versehenen Kallibrierstandardkonzentrationen aufgezeichnet. Kallibrierstandardkurven wurden aus der gewichteten (1/Y) linearen Regressionsanalyse der Peakflächenverhältnisse gegen ein Minimum von 6 Phytosterol-Standardkonzentrationen über einen Bereich von 0,01 bis 3,0 mg/ml erstellt. Ein Hewlett Packard Gaschromatograph Modell 5890 Reihe II wurde mit Modell 5971 GC/MS (MSD) und einer automatischen Sammelvorrichtung Modell 3635 mit den folgenden Parametern betrieben:

GC-Säule	30 m × 0,25 mm × 0,25 μm SAC-5
GC-Ofentemperatur	270°C
GC-Säulen-Trägergas	Helium
Temperatur GC/MSD-Übertragungsleitung	300°C
Injektor-Temperatur	300°C
Injektionsvolumen	1 μl
Injektionsart	aufteilungsfrei (Spülzeit 0,5 min)

Ergebnisse und Diskussion:
Photomikroaufnahmen:
Unterschiede im Aussehen der Kristallkontur zwischen FCP-3P1, FCP-3P2 und FM-PH-38 in den 1 bis 8 zeigen, dass diese drei Materialien chemisch einheitlich sind. Die Kristalle von FM-PH-38 in den 5 bis 8 zeigen eindeutig dünnere Stäbe. Obwohl die Klarheit ähnlich mit FCP-3P2 zu sein scheint, ist die Gestalt nicht ganz ähnlich mit den blockförmigen Kristallen, die in den 3 und 4 gezeigt sind.
DSK:
Die Daten sind in ihrer Gesamtheit in den 9 bis 13 dargestellt, aber in Tabelle 1 zusammengefasst:
TABELLE 1
Es folgen Schmelzpunkte für einzelne Sterole und Stanole in Grad Celsius:

Beta-Sitosterol 140

Sitostanol 138–139

Campesterol 157–158

Campestanol 146,5–147,8
Die DSK-Endothermen, die in den 9 bis 13 dargestellt sind, wiesen darauf hin, dass die vier Hauptkomponenten während des Schmelzvorgangs miteinander wechselwirken und nicht direkt oder einfach mit den Schmelzpunkten der einzelnen Komponenten korrelieren. Eine physikalische Mischung (Zusammensetzung) von FCP-3P1 und FCP-3P2 zeigt zwei Endotherme bei 118,31°C und 138,72°C im Vergleich zum umkristallisierten Material (FM-PH-38), das eine einzelne Kompositendotherme mit Peaks bei 135,37°C und 139,39°C umfassend drei eng überlappende Peaks (Triplett) zeigt. Dies zeigt eindeutig, dass die beiden Ausgangsmaterialien miteinander verbunden sind, um eine kristalline Kompositstruktur mit ihren eigenen speziellen Schmelzeigenschaften im Vergleich mit den einzelnen Ausgangsmaterialien allein oder in Mischung zu produzieren.
XRD:
Die Daten sind in den 15 bis 17 gezeigt. Die Spektren für FM-PH-38 zeigen keine gut definierten Peaks, was darauf hinweist, dass es keine gut definierte Kristallordnung gibt, wie in den meisten kristallinen Strukturen, einschließlich FCP-3P1 und FCP-3P2. Insgesamt unterscheidet sich die Kristalltracht von FM-PH-38 von den anderen Materialien.
Chemische Zusammensetzung:
Die GC/MS-Ergebnisse, die auf den Anteil der vier Hauptphytosterole in den drei Materialien hinweisen, sind wie folgt:
TABELLE 2 – Zusammenfassung der vier Hauptphytosterole
TABELLE 3 – GC/MS-Quantifizierung der Hauptphytosterole in FCP-3P2
TABELLE 4 – GC/MS-Quantifizierung von Hauptphytosterolen in FCP-3P1
TABELLE 5 – GC/MS-Quantifizierung von Hauptphytosterolen in FM-PH-38
BEISPIEL 2
Umkristallisation aus Isopropylalkohol
Eine gleiche Mischung (1:1, bezogen auf das Gewicht) von FCP-3P1 und FCP-3P2 wurde in Isopropylalkohol bei 75°C gelöst, um eine gesättigte Lösung zu erzielen. Phytosterol wurde aus der gesättigten Isopropylalkohol-Lösung bei etwa 6°C über Nacht umkristallisiert, bevor es über ein Whatman-Filterpapier Nr. 1 mit einem Buchner-Glasfiltertrichter unter Vakuumansaugung filtriert wurde. Das umkristallisierte Material wurde bei 35°C bei offener Atmosphäre in einem warmen Ofen für 48 h getrocknet, bevor es in einem 50 ml Polypropylen-Rohr mit Schraubverschluss gelagert wurde.
BEISPIEL 3
Umkristallisation aus Methylisobutylketan ("MIBK")
Eine gleiche Mischung (1:1, bezogen auf das Gewicht) von FCP-3P1 und FCP-3P2 wurde in MIBK bei Umgebungstemperatur gelöst, um eine gesättigte Lösung zu erzielen. Phytosterol wurde aus der gesättigten MIBK-Lösung bei etwa 6°C über Nacht umkristallisiert, bevor es über ein Whatman-Filterpapier Nr. 1 mit einem Buchner-Glasfiltertrichter unter Vakuumansaugung filtriert wurde. Das umkristallisierte Material wurde bei 35°C bei offener Atmosphäre in einem warmen Ofen für 48 h getrocknet, bevor es in einem 50 ml Polypropylen-Rohr mit Schraubverschluss gelagert wurde.
BEISPIEL 4
Umkristallisation aus Toluol
Eine gleiche Mischung (1:1, bezogen auf das Gewicht) von FCP-3P1 und FCP-3P2 wurde in Toluol bei Umgebungstemperatur gelöst, um eine gesättigte Lösung zu erzielen. Phytosterol wurde aus der gesättigten Toluol-Lösung bei etwa 6°C über Nacht umkristallisiert, bevor es über ein Whatman-Filterpapier Nr. 1 mit einem Buchner-Glasfiltertrichter unter Vakuumansaugung filtriert wurde. Das umkristallisierte Material wurde bei 35°C bei offener Atmosphäre in einem warmen Ofen für 48 h getrocknet, bevor es in einem 50 ml Polypropylen-Rohr mit Schraubverschluss gelagert wurde.
BEISPIEL 5
Umkristallisation aus Hexan/Aceton
Eine gleiche Mischung (1:1, bezogen auf das Gewicht) von FCP-3P1 und FCP-3P2 wurde in einer Hexan/Aceton-Mischung (jeweils 50% Gew./Gew.) bei Umgebungstemperatur gelöst, um eine gesättigte Lösung zu erzielen. Phytosterol wurde aus der gesättigten Hexan/Aceton-Lösung bei etwa 6°C über Nacht umkristallisiert, bevor es über ein Whatman-Filterpapier Nr. 1 mit einem Buchner-Glasfiltertrichter unter Vakuumansaugung filtriert wurde. Das umkristallisierte Material wurde bei 35°C bei offener Atmosphäre in einem warmen Ofen für 48 h getrocknet, bevor es in einem 50 ml Polypropylen-Rohr mit Schraubverschluss gelagert wurde.
BEISPIEL 6
Reinigung und Hydrierung von Tallöl-Rohphytosterolen und anschließende Mischung oder "Anreicherung" unter Verwendung des Umkristallisationsverfahrens
Ziel: Die herzustellende therapeutische Zusammensetzung musste unter die folgende vorbestimmte Spezifikation fallen:

Beta-Sitostenol 38–60%

Sitostanol 14–34%

Campesterol 9–28%

Campestanol 2–14%

a) Reinigung: Tallöl-Rohsterole (55 kg) wurden in 220 l Isopropylalkohol ("IPA") dispergiert. Aktivkohle (5,5 kg) wurde zur Reinigung der Sterole zugegeben. Die Reinigung wurde durch Rühren der Mischung für 2 h bei 65°C durchgeführt. Der Kohlenstoff wurde mit einem Mott-Filter abfiltriert, ebenfalls bei 65°C.
b) Hydrierung: Ein Teil (30% Gew./Gew.) der gereinigten Phytosterolmischung (59,41% Beta-Sitostenol; 4,73% Sitostanol; 24,19% Campesterol; und 7,39% Campestanol, alles % Gew./Gew.) wurde in IPA mit Katalysator Palladium auf Aluminiumoxid hydriert. Der Hydrierprozess wurde bei 70°C und 60 psi Wasserstoffdruck für 3 h durchgeführt. Ein Mott-Filter wurde verwendet, um den Palladiumkatalysator nach Hydrierung zurückzugewinnen.
c) Mischen/Anreichern: Der hydrierte Teil (74,47% Sitostanol und 20,35% Campestanol) und der nicht hydrierte Teil (70% Gew./Gew. mit der oben angegebenen Spezifikation) wurden in IPA-Lösung bei 75°C gelöst, um eine gesättigte Lösung zu erhalten. Das Produkt wurde aus der gesättigten Isopropylalkohol-Lösung bei etwa 6°C über Nacht umkristallisiert, bevor es über ein Whatman-Filterpapier Nr. 1 mit einem Buchner-Glasfiltertrichter unter Vakuumansaugung filtriert wurde. Das umkristallisierte Material wurde dann bei 35°C unter offener Atmosphäre in einem warmen Ofen 48 h getrocknet, bevor es in einem 50 ml Polypropylen-Rohr mit Schraubverschluss gelagert wurde. Das so gebildete umkristallisierte Produkt hatte die folgende Spezifikation (% Gew./Gew.):

Beta-Sitosterol 41,59%

Sitostanol 25,65%

Campesterol 16,93%

Campestanol 11,28%

Die Sitostanolkonzentration ist im umkristallisierten Produkt deutlich höher als im ursprünglich gereinigten Material (25,65% verglichen mit 4,73%), was ein Produkt mit höherer therapeutischer Wirksamkeit bedeutet.
BEISPIEL 7
Reinigung und Hydrierung von Rohphytosterolen pflanzlicher Abstammung und anschließende Mischung oder "Anreicherung" unter Verwendung des Umkristallisationsverfahrens
Ziel: Die herzustellende therapeutische Zusammensetzung musste unter die folgende vorbestimmte Spezifikation fallen:

Beta-Sitosterol 18–60%

Sitostanol 14–34%

Campesterol 9–28%

Campestanol 2–14%

Stigmasterol kA

Brassicasterol kA

a) Reinigung: Sojasterole wurden im Handel von ADM gekauft.
b) Hydrierung: Ein Teil (44% Gew./Gew.) der gereinigten Phytosterolmischung (45,70% Beta-Sitosterol; 2,1% Sitostanol; 27,90% Campesterol; und 14,80% Stigmasterol und 5,3% Brassicasterol, alles % Gew./Gew.) wurde in IPA unter Verwendung von Katalysator Palladium auf Aluminiumoxid hydriert. Das Hydrierverfahren wurde bei 70°C und 60 psi Wasserstoffdruck 3 h durchgeführt. Ein Mott-Filter wurde verwendet, um den Palladiumkatalysator nach Hydrierung zurückzugewinnen.
c) Mischung/Anreicherung: Der hydrierte Teil (mit einer Spezifikation von 62,60% Sitostanol und 33,20% Campestanol) und der nicht hydrierte Teil (in einer Menge von 56% Gew./Gew. und mit der vorstehend aufgeführten Spezifikation) wurden in IPA-Lösung bei 75°C gelöst, um eine gesättigte Lösung zu erhalten. Das Produkt wurde aus der gesättigten Isopropylalkohol-Lösung bei etwa 6°C über Nacht umkristallisiert, bevor es über ein Whatman-Filterpapier Nr. 1 mit einem Buchner-Glasfiltertrichter unter Vakuumansaugung filtriert wurde. Das umkristallisierte Material wurde dann bei 35°C bei offener Atmosphäre in einem warmen Ofen 48 h getrocknet, bevor es in einem 50 ml Polypropylen-Rohr mit Schraubverschluss gelagert wurde. Das so gebildete umkristallisierte Produkt hatte die folgende Spezifikation (% Gew./Gew.), die zufriedenstellend in die gewünschten Bereiche fiel:

Beta-Sitosterol 25,60%

Sitostanol 28,70%

Campesterol 15,60%

Campestanol 14,60%

Stigmasterol 8,30%

Brassicasterol 3,00%

Wie in obigem Beispiel 6 ist die Sitostanol-Konzentration deutlich höher im umkristallisierten Produkt als im ursprünglich gereinigten Material (25,60% im Vergleich zu 2,10%), was ein Produkt von höherer therapeutischer Wirksamkeit bedeutet.
BEISPIEL 8
Reinigung und Hydrierung von Rohphytosterolen pflanzlichen Ursprungs und anschließende Mischung oder "Anreicherung" mit von Tallöl stammenden Phytosterolen unter Verwendung des Umkristallisationsverfahrens
Ziel: Die herzustellende therapeutische Zusammensetzung musste in die folgende vorbestimmte Spezifikation fallen:

Beta-Sitosterol 18–60%

Sitostanol 14–34%

Campesterol 9–28%

Campestanol 10–30%

Stigmasterol kA

Brassicasterol kA

a) Reinigung: Pflanzliche Sterole wurden im Handel von Henkel gekauft.
b) Hydrierung: Die pflanzliche Phytosterolmischung wurde in IPA mit Katalysator Palladium auf Aluminiumoxid hydriert. Der Hydrierprozess wurde bei 70°C und 60 psi Wasserstoffdruck 3 h durchgeführt. Ein Mott-Filter wurde verwendet, um den Palladiumkatalysator nach Hydrierung wiederzugewinnen.
c) Mischen/Anreichern: Die hydrierten Sterole (mit einer Spezifikation von 0% Beta-Sitosterol; 40% Sitostanol; 0% Campesterol; 40% Campestanol und 0% Brassicasterol, alles % Gew./Gew.) und die nicht hydrierten, von Tallöl stammenden Sterole (mit einer Spezifikation von 59,4% Beta-Sitosterol; 4,7% Sitostanol; 24,2% Campesterol; 7,4% Campestanol und 0% Brassicasterol, alles % Gew./Gew.) in einem Verhältnis von 55:45% Gew./Gew. wurden in IPA-Lösung bei 75°C gelöst, um eine gesättigte Lösung zu erhalten. Das Produkt wurde aus der gesättigten Isopropylalkohol-Lösung bei etwa 6°C über Nacht umkristallisiert, bevor es über ein Whatman-Filterpapier Nr. 1 mit einem Buchner-Glasfiltertrichter unter Vakuumansaugung filtriert wurde. Das umkristallisierte Material wurde dann bei 35°C unter offener Atmosphäre in einem warmen Ofen 48 h getrocknet, bevor es in einem 50 ml Polypropylen-Rohr mit Schraubverschluss gelagert wurde. Das so gebildete umkristallisierte Produkt hatte die folgende Spezifikation (% Gew./Gew.), die zufriedenstellend in die gewünschten Bereiche fiel:

Beta-Sitosterol 26,7%

Sitostanol 24,1%

Campesterol 10,9%

Campestanol 25,3%

Brassicasterol 0%

BEISPIEL 9
Reinigung und Hydrierung von von Tallöl stammenden Rohphytosterolen und anschließende Mischung oder "Anreicherung" mit Phytosterolen pflanzlichen Ursprungs unter Verwendung des Umkristallisationsverfahrens
Ziel: Die herzustellende therapeutische Zusammensetzung musste in die folgende vorbestimmte Spezifikation fallen:

Beta-Sitosterol 18–60%

Sitostanol 14–34%

Campesterol 9–28%

Campestanol 2–30%

Stigmasterol kA

Brassicasterol kA

a) Reinigung: Tallöl-Rohsterole (55 kg) wurden in 220 l Isopropylalkohol ("IPA") dispergiert. Aktivkohle (5,5 kg) wurde zugegeben, um die Sterole zu reinigen. Die Reinigung wurde durch Rühren der Mischung für 2 h bei 65°C durchgeführt. Die Kohle wurde mit einem Mott-Filter abfiltriert, ebenfalls bei 65°C.
b) Hydrierung: Die Tallöl-Phytosterole wurden in IPA unter Verwendung von Katalysator Palladium auf Aluminiumoxid hydriert. Das Hydrierverfahren wurde bei 70°C und 60 psi Wasserstoffdruck 3 h durchgeführt. Ein Mott-Filter wurde verwendet, um den Palladiumkatalysator nach Hydrierung zurückzugewinnen.
c) Mischen/Anreichern: Die hydrierten Sterole (mit einer Spezifikation von 0% Beta-Sitosterol; 74,5% Sitostanol; 0% Campesterol; 20,4% Campestanol und 0% Brassicasterol, alle % Gew./Gew.) und die nicht hydrierten Sterole pflanzlichen Ursprungs, die im Handel von Henkel gekauft wurden (mit einer Spezifikation von 40% Beta-Sitosterol; 0% Sitostanol; 33% Campesterol; 0% Campestanol und 7% Brassicasterol, alles % Gew./Gew.), in einem Verhältnis von 33:67% Gew./Gew. wurden in IPA-Lösung bei 75°C gelöst, um eine gesättigte Lösung zu erhalten. Das Produkt wurde aus der gesättigten Isopropylalkohol-Lösung bei etwa 6°C über Nacht umkristallisiert, bevor es auf einem Whatman-Filterpapier Nr. 1 mit einem Buchner-Glasfiltertrichter unter Vakuumansaugung filtriert wurde. Das umkristallisierte Material wurde dann bei 35°C bei offener Atmosphäre in einem warmen Ofen 48 h filtriert, bevor es in einem 50 ml Polypropylen-Rohr mit Schraubverschluss gelagert wurde. Das so gebildete umkristallierte Produkt hatte die folgende Spezifikation (% Gew./Gew.), die zufriedenstellend in die gewünschten Bereiche fiel:

Beta-Sitosterol 26,8%

Sitostanol 24,6%

Campesterol 22,1%

Campestanol 6,7%

Brassicasterol 4,7%

BEISPIEL 10
Reinigung und Hydrierung von Rohphytosterolen pflanzlichen Ursprungs und anschließende Mischung oder "Anreicherung" mit Phytosterolen pflanzlichen Ursprungs unter Verwendung des Umkristallisierungsverfahrens
Ziel: Die herzustellende therapeutische Zusammensetzung muss in die folgende vorbestimmte Spezifikation fallen:

Beta-Sitosterol 18–60%

Sitostanol 14–34%

Campesterol 9–28%

Campestanol 10–30%

Stigmasterol kA

Brassicasterol kA

a) Reinigung: Pflanzliche Sterole wurden im Handel von Henkel und ADM gekauft.
b) Hydrierung: Die pflanzliche Phytosterolmischung von ADM wurde in IPA mit Katalysator Palladium auf Aluminiumoxid hydriert. Das Hydrierverfahren wurde bei 70°C und 60 psi Wasserstoffdruck 3 h durchgeführt. Ein Mott-Filter wurde verwendet, um den Palladiumkatalysator nach Hydrierung zurückzugewinnnen.
c) Mischen/Anreichern: Die hydrierten Sterole (mit einer Spezifikation von 0% Beta-Sitosterol; 55,6 Sitostanol; 0% Campesterol; 23,9% Campestanol, 6,9% Brassicastanol und 0% Brassicasterol, alle % Gew./Gew.) und die nicht hydrierten Sterole pflanzlichen Ursprungs von Henkel (mit einer Spezifikation von 40% Beta-Sitosterol; 0% Sitostanol; 33% Campesterol; 0% Campestanol und 7% Brassicasterol, alle % Gew./Gew.) in einem Verhältnis von 44:56% Gew./Gew. wurden in IPA-Lösung bei 75°C gelöst, um eine gesättigte Lösung zu erhalten. Das Produkt wurde aus der gesättigten Isopropylalkohol-Lösung bei etwa 6°C über Nacht umkristallisiert, bevor es über ein Whatman-Filterpapier Nr. 1 mit einem Buchner-Glasfiltertrichter mit Vakuumansaugung filtriert wurde. Das umkristallisierte Material wurde dann bei 35°C in einer offenen Atmosphäre in einem warmen Ofen 48 h getrocknet, bevor es in einem 50 ml Polypropylen-Rohr mit Schraubverschluss gelagert wurde. Das so gebildete umkristallisierte Produkt hatte die folgende Spezifikation (% Gew./Gew.), die zufriedenstellend in die gewünschten Bereiche fiel:

Beta-Sitosterol 22,4%

Sitostanol 24,5%

Campesterol 18,5%

Campestanol 10,5%

Brassicasterol 3,9%

Brassicastanol 3,0%

BEISPIEL 11
Reinigung und Hydrierung von Rohphytosterolen pflanzlichen Ursprungs und anschließende Mischung oder "Anreicherung" mit Phytosterolen pflanzlichen Ursprungs unter Verwendung des Umkristallisationsverfahrens
Ziel: Die herzustellende therapeutische Zusammensetzung musste in die folgende vorbestimmte Spezifikation fallen:

Beta-Sitosterol 10–60%

Sitostanol 14–34%

Campesterol 5–28%

Campestanol 10–30%

Stigmasterol kA

Brassicasterol kA

a) Reinigung: Pflanzliche Sterole wurden im Handel von Henkel gekauft.
b) Hydrierung: Die pflanzliche Phytosterolmischung wurde in IPA unter Verwendung von Katalysator Palladium auf Aluminiumoxid hydriert. Das Hydrierverfahren wurde bei 70°C und 60 psi Wasserstoffdruck 3 h durchgeführt. Ein Mott-Filter wurde verwendet, um den Palladiumkatalysator nach Hydrierung zurückzugewinnen.
c) Mischen/Anreichern: Die hydrierten Sterole (mit einer Spezifikation von 0% Beta-Sitosterol; 40% Sitostanol; 0% Campesterol; 39% Campestanol und 0% Brassicasterol, alles % Gew./Gew.) und die nicht hydrierten Sterole pflanzlichen Ursprungs (mit einer Spezifikation von 40% Beta-Sitosterol; 0% Sitostanol; 33% Campesterol; 0% Campestanol und 6% Brassicasterol, alles % Gew./Gew.) bei einem Verhältnis von 73:27% Gew./Gew. wurden in IPA-Lösung bei 75°C gelöst, um eine gesättigte Lösung zu erhalten. Das Produkt wurde aus der gesättigten Isopropylalkohol-Lösung bei etwa 6°C über Nacht umkristallisiert, bevor es über ein Whatman-Filterpapier Nr. 1 mit einem Buchner-Glasfiltertrichter unter Vakuumansaugung filtriert wurde. Das umkristallisierte Material wurde dann bei 35°C unter offener Atmosphäre in einem warmen Ofen 48 h umkristallisiert, bevor es in einem 50 ml Polypropylen-Rohr mit Schraubverschluss gelagert wurde. Das so gebildete umkristallisierte Produkt hatte die folgende Spezifikation (% Gew./Gew.), die zufriedenstellend in die gewünschten Bereiche fiel:

Beta-Sitosterol 10,8%

Sitostanol 29,2%

Campesterol 8,9%

Campestanol 28,5%

Brassicasterol 1,6%

BEISPIEL 12
Reinigung und Hydrierung von Rohphytosterolen pflanzlichen Ursprungs und anschließende Mischung oder "Anreicherung" mit Phytosterolen pflanzlichen Ursprungs unter Verwendung des Umkristallisationsverfahrens
Ziel: Die herzustellende therapeutische Zusammensetzung musste in die folgende vorbestimmte Spezifikation fallen:

Beta-Sitosterol 10–60%

Sitostanol 14–34%

Campesterol 5–28%

Campestanol 10–30%

Stigmasterol kA

Brassicasterol kA

a) Reinigung: Pflanzliche Sterole wurden im Handel von Cargill gekauft.
b) Hydrierung: Die pflanzliche Phytosterolmischung wurde in IPA unter Verwendung von Katalysator Palladium auf Aluminiumoxid hydriert. Das Hydrierverfahren wurde bei 70°C und 60 psi Wasserstoffdruck 3 h durchgeführt. Ein Mott-Filter wurde verwendet, um den Palladiumkatalysator nach Hydrierung zurückzugewinnen.
c) Mischen/Anreichern: Die hydrierten Sterole (mit einer Spezifikation von 0% Beta-Sitosterol; 67% Sitostanol; 0% Campesterol, 25,6% Campestanol und 0% Brassicasterol, alle % Gew./Gew.) und die nicht hydrierten Sterole pflanzlichen Ursprungs (mit einer Spezifikation von 43% Beta-Sitostirol; 1,0% Sitostanol; 24% Campesterol; 0,8% Campestanol, 23% Stigmastanol und 0,8% Brassicasterol, alles % Gew./Gew.) in einem Verhältnis von 49:51% Gew./Gew. wurden in IPA-Lösung bei 75°C gelöst, um eine gesättigte Lösung zu erhalten. Das Produkt wurde aus der gesättigten Isopropylalkohol-Lösung bei etwa 6% über Nacht umkristallisiert, bevor es über ein Whatman-Filterpapier Nr. 1 mit einem Buchner-Glasfiltertrichter unter Vakuumabsaugung filtriert wurde. Das umkristallisierte Material wurde dann bei 35°C unter offener Atmosphäre in einem warmen Ofen für 48 h getrocknet, bevor es in einem 50 ml Polypropylen-Rohr mit Schraubverschluss gelagert wurde. Das so gebildete umkristallisierte Produkt hatte die folgende Spezifikation (% Gew./Gew.), die zufriedenstellend in die gewünschten Bereiche fiel:

Beta-Sitosterol 21,9%

Sitostanol 33,3%

Stigmasterol 11,7%

Campesterol 12,2%

Campestanol 13%

Brassicasterol 0,4%

BEISPIEL 13
Reinigung und Hydrierung von Rohphytosterolen pflanzlichen Ursprungs und anschließende Mischung oder "Anreicherung" mit Phytosterolen pflanzlichen Ursprungs unter Verwendung des Umkristallisationsverfahrens
Ziel: Die herzustellende therapeutische Zusammensetzung musste in die folgende vorbestimmte Spezifikation fallen:

Beta-Sitosterol 10–60%

Sitostanol 14–34%

Campesterol 5–28%

Campestanol 10–30%

Stigmasterol kA

Brassicasterol kA

a) Reinigung: Pflanzliche Sterole wurde im Handel von Cargill und Henkel gekauft.
b) Hydrierung: Die pflanzliche Phytosterolmischung von Henkel wurde in IPA mit Katalysator Palladium auf Aluminiumoxid hydriert. Das Hydrierverfahren wurde bei 70°C und 60 psi Wasserstoffdruck 3 h durchgeführt. Ein Mott-Filter wurde verwendet, um den Palladiumkatalysator nach Hydrierung zurückzugewinnen.
c) Mischen/Anreichern: Die hydrierten Sterole (mit einer Spezifikation von 0% Beta-Sitosterol; 40% Sitostanol; 0% Campesterol; 36–44% Campestanol und 0% Brassicasterol, alle % Gew./Gew.) und die nicht hydrierten Sterole pflanzlichen Ursprungs von Cargill (mit einer Spezifikation von 43% Beta-Sitosterol; 1,0% Sitostanol; 24% Campesterol; 0,8% Campestanol, 23% Stigmasterol und 0,8% Brassicasterol, alles % Gew./Gew.) in einem Verhältnis von 72:28% Gew./Gew. wurden in IPA-Lösung bei 75°C gelöst, um eine gesättigte Lösung zu erhalten. Das Produkt wurde aus der gesättigten Isopropylalkohol-Lösung bei etwa 6°C über Nacht umkristallisiert, bevor es über ein Whatman-Filterpapier Nr. 1 mit einem Buchner-Glasfiltertrichter unter Vakuumansaugung filtriert wurde. Das umkristallisierte Produkt wurde dann bei 35°C unter offener Atmosphäre in einem warmen Ofen 48 h getrocknet, bevor es in einem 50 ml Polypropylen-Rohr mit Schraubverschluss gelagert wurde. Das so gebildete umkristallisierte Produkt hatte die folgende Spezifikation (% Gew./Gew.), die zufriedenstellend in die gewünschten Bereiche fiel:

Beta-Sitosterol 12%

Sitostanol 29,1%

Stigmasterol 6,4%

Campesterol 6,7%

Campestanol 26,1–31,9%

Brassicasterol 0,2%

BEISPIEL 14
Reinigung und Hydrierung von Rohphytosterolen pflanzlichen Ursprungs und anschließende Mischung oder "Anreicherung" mit Phytosterolen pflanzlichen Ursprungs unter Verwendung des Umkristallisationsverfahrens
Ziel: Die herzustellende therapeutische Zusammensetzung musste in die folgende vorbestimmte Spezifikation fallen:

Beta-Sitosterol 5–60%

Sitostanol 14–34%

Campesterol 5–28%

Campestanol 10–40%

Stigmasterol kA

Brassicasterol 1–5%

a) Reinigung: Pflanzliche Sterole wurden im Handel von Henkel gekauft.
b) Hydrierung: Die pflanzliche Phytosterolmischung wurde in IPA unter Verwendung von Katalysator Palladium auf Aluminiumoxid hydriert. Das Hydrierverfahren wurde bei 70°C und 60 psi Wasserstoffdruck 3 h durchgeführt. Ein Mott-Filter wurde verwendet, um den Palladiumkatalysator nach Hydrierung zurückzugewinnen.
c) Mischen/Anreichern: Die hydrierten Sterole (mit einer Spezifikation von 0% Beta-Sitosterol; 40% Sitostanol; 0% Campesterol; 36–44% Campestanol und 0% Brassicasterol, alles % Gew./Gew.) und die nicht hydrierten Sterole pflanzlichen Ursprungs (mit einer Spezifikation von 40% Beta-Sitosterol; 0% Sitostanol; 30–36% Campesterol; 0% Campestanol und 6–8% Brassicasterol, alles % Gew./Gew.) in einem Verhältnis von 83:17% Gew./Gew. wurden in IPA-Lösung bei 75°C gelöst, um eine gesättigte Lösung zu erhalten. Das Produkt wurde aus der gesättigten Isopropylalkohol-Lösung bei etwa 6°C über Nacht umkristallisiert, bevor es über ein Whatman-Filterpapier Nr. 1 mit einem Buchner-Glasfiltertrichter mit Vakuumansaugung filtriert wurde. Das umkristallisierte Material wurde dann bei 35°C unter offener Atmosphäre in einem warmen Ofen 48 h getrocknet, bevor es in einem 50 ml Polypropylen-Rohr mit Schraubverschluss gelagert wurde. Das so gebildete umkristallisierte Produkt hatte die folgende Spezifikation (% Gew./Gew.), die zufriedenstellend in die gewünschten Bereiche fiel:

Beta-Sitosterol 6,8%

Sitostanol 33,2%

Stigmasterol 0%

Campesterol 5,1–6,1%

Campestanol 29,9–36,5%

Brassicasterol 1–4%

Literaturverzeichnis:

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13. Heinemann et al. Agents Actions (Supply 1988: 26; 117–122

Claims

Kristalline Kompositstruktur, umfassend ein Phytosterol oder ein Derivat davon und ein Phytostanol oder ein Derivat davon, hergestellt durch: a) Lösen eines Phytosterols oder eines veresterten Derivats davon, gereinigt von seiner Quelle, und eines Phytostanols oder eines veresterten Derivats davon, gereinigt von seiner Quelle, in einem Lösungsmittel bei Umgebungstemperatur oder einer Temperatur oberhalb der Umgebungstemperatur, aber niedriger als dem Siedepunkt des Lösungsmittels; b) Kühlen des Lösungsmittels, um Kristallbildung zu ermöglichen; und c) Filtern und Waschen der so gebildeten Kristalle; wobei die Struktur eine einzelne Kompositendotherme aufweist, wie durch Differentialscanningkalorimetrie belegt.
Struktur nach Anspruch 1, bei der das Phytosterol ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Sitosterol, Campesterol, Stigmasterol, Brassicasterol, Desmosterol, Chalinosterol, Poriferasterol, Clionasterol und allen natürlichen oder synthetisierten Formen davon, einschließlich Isomeren.
Struktur nach Anspruch 1, bei der das Phytostanol ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus allen gesättigten oder hydrierten Phytosterolen und allen natürlichen oder synthetisierten Formen davon, einschließlich Isomeren.
Struktur nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung eines Tieres.
Verwendung einer Struktur nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch bei der Herstellung eines Produkts zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung oder Vermeidung von kardiovaskulärer Erkrankung oder deren zugrunde liegenden Zuständen, einschließlich Arteriosklerose und Hypercholesterolämie bei einem Tier.
Verwendung nach Anspruch 5, wobei das Tier ein Mensch ist.
Verwendung nach Anspruch 5 oder Anspruch 6, wobei die Struktur in dem Verfahren das Serumcholesterin senkt.
Produkt, welches umfasst eine kristalline Kompositstruktur nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3 und einen pharmazeutisch verträglichen oder nahrungsmittelgeeigneten Träger dafür, zur Verabreichung an ein Tier.
Produkt nach Anspruch 8, bei dem es sich um ein Nahrungsmittel oder ein Getränk handelt.
Verfahren zur Herstellung einer kristallinen Kompositstruktur, umfassend ein Phytosterol und ein Phytostanol, wobei die Struktur eine einzelne Kompositendotherme aufweist, wie durch Differentialscanningkalorimetrie belegt, welches umfasst: a) Lösen des Phytosterols oder eines veresterten Derivats davon, gereinigt von seiner Quelle, und des Phytostanols oder eines veresterten Derivats davon, gereinigt von seiner Quelle, in einem Lösungsmittel bei Umgebungstemperatur oder einer Temperatur oberhalb der Umgebungstemperatur, aber niedriger als dem Siedepunkt des Lösungsmittels; b) Kühlen des Lösungsmittels, um Kristallbildung zu ermöglichen; und c) Filtern und Waschen der so gebildeten Kristalle.
Verfahren nach Anspruch 10, bei dem das Lösungsmittel ein Kohlenwasserstoff mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen ist.
Verfahren nach Anspruch 10, bei dem das Lösungsmittel ein Alkohol mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist.
Verfahren nach Anspruch 10, bei dem das Lösungsmittel aromatisch ist.
Verfahren nach Anspruch 10, bei dem das Lösungsmittel ein Keton mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist.
Verfahren nach Anspruch 10, bei dem das Lösungsmittel ein Ester ist, der von Carbonsäuren mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen abgeleitet ist, bevorzugt Ethylacetat.
Verfahren nach Anspruch 10, bei dem das Phytosterol oder das veresterte Derivat davon und das Phytostanol oder das veresterte Derivat davon in dem Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 18 und 80°C gelöst werden.
Verfahren nach Anspruch 10, bei dem das Lösungsmittel in Schritt b) auf eine Temperatur zwischen 1 und 20°C gekühlt wird.
Verfahren nach Anspruch 10, bei dem das Phytosterol ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Sitosterol, Campesterol, Stigmasterol, Brassicasterol, Desmosterol, Chalinosterol, Poriferasterol, Clionasterol und allen natürlichen oder synthetisierten Formen und veresterten Derivaten davon, einschließlich Isomeren.
Verfahren nach Anspruch 10, bei dem das Phytostanol ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus allen gesättigten oder hydrierten Phytosterolen und allen natürlichen oder synthetisierten Formen und veresterten Derivaten davon, einschließlich Isomeren.