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DE60115349T2 - Polymorphismen im Gen für den humanen organischen Anionentransporter C (OATP-C) - Google Patents

Polymorphismen im Gen für den humanen organischen Anionentransporter C (OATP-C) Download PDF

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DE60115349T2
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DE
Germany
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oatpc
gene
allele
polymorphism
seq
Prior art date
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Helen Jean Ambrose
Carl John Cresswell
Adam Jeston Dudley
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Original Assignee
AstraZeneca AB
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Polymorphismen im menschlichen OATPC-Gen sowie entsprechende, davon codierte neue allelische Polypeptide. Ebenso betrifft die Erfindung Verfahren und Materialien zur Analyse allelischer Variationen im OATPC-Gen sowie die Verwendung von OATPC-Polymorphismus bei der Behandlung von Krankheiten mit durch OATPC transportierbaren Arzneistoffen.
  • Das Gen des Na+-unabhängigen, organische Anionen transportierenden Polypeptids (OATP) C ist ein Mitglied der OATP-Supergenfamilie, die am multifunktionellen Transport organischer Anionen beteiligt ist. OATPC transportiert das organische Anion Taurocholat, konjugierte Steroide – DHEAS, Östradiol-17(3-D-glucoronid und Östron-3-sulfat –, Eicosanoide – PGE2, Thromboxan B2, Leukotrien C4 und E4 – und die Thyroidhormone T4 und T3. Auch konnte gezeigt werden, daß OATPC am Transport von Xenobiotika sowie Arzneistoffen im Zusammenhang mit der Lipidsenkung, beispielsweise Statinen, beteiligt ist. Statine sind als First-Line-Therapie für Patienten mit atherosklerotischen Gefäßkrankheiten bezeichnet worden. Man nimmt ebenso an, daß das OATPC-Gen und sein Produkt aufgrund der Tatsache, daß es DHEAS, ein Adrenosteroid, das angeblich positive neuropsychiatrische, immunologische und metabolische Wirkungen besitzt, transportiert, auch bei anderen Krankheiten Bedeutung zukommt. Aufgrund seiner Substratspezifität, Lokalisierung in der Leber sowie Expression ausschließlich in der Leber wurde von Abe et al vorgeschlagen, daß OATPC den vorherrschenden Clearance-Mechanismus für mehrere endogene und exogene Substrate in der Leber darstellt. OATPC ist das erste menschliche Molekül, von dem berichtet wurde, daß es Thyroidhormone transportiert.
  • Dieser leberspezifische Transporter kann bei leberspezifischen Arzneistoffzuführungssystemen sowie einer leberspezifischen Chemotherapie, der Gallensäurebildung und der Pathogenese von Krankheiten wie etwa Cholestase, Hyperbilirubinämie und Thyroidhormonresistenz von Nutzen sein.
  • Das OATPC-Gen (in der Literatur manchmal auch OAPT2 genannt) wurde von vier verschiedenen Gruppen kloniert und unter den folgenden EMBL-Zugangsnummern mit Kommentaren versehen und veröffentlicht: AB026257 (OATPC, 2452 bp), AF205071 (OATP2, 2830, Ref. 1), AJ132573 (OATP2, 2778) und AF060500 (LST-1). Polymorphismen wurden von Tamai berichtet, wobei es sich um Asn130Asp und Val174Ala handelt, obwohl in dieser Arbeit angegeben wurde, daß ein eventueller funktioneller Effekt nicht klar sei. Von Konig (2000) J Biol Chem 275, 23161-23168 wird die genomische Organisation von OATP 1, 2 und 8 beschrieben. In der internationalen Patentanmeldung WO 00/08157 werden menschliche Anionentransporter-Gene sowie einige Polymorphismen beschrieben.
  • Falls nicht anders angegeben oder aus dem Zusammenhang ersichtlich, beziehen sich alle hier angegebenen Positionen von Polymorphismen im OATPC-Polynukleotid auf die Position in einer der SEQ-ID-Nr. 1 bzw. 3-12.
  • Falls nicht anders angegeben oder aus dem Zusammenhang ersichtlich, beziehen sich alle hier angegebenen Positionen von Polymorphismen im OATPC-Polypeptid auf die Position in SEQ-ID-Nr. 2.
  • Ein Ansatz besteht in der Anwendung der Kenntnis von Polymorphismen als Hilfe bei der Identifizierung von Patienten, die am besten für eine Therapie mit bestimmten Pharmazeutika geeignet sind (dies wird häufig als "Pharmakogenetik" bezeichnet). Pharmakogenetik kann auch in der Pharmaforschung zur Unterstützung des Arzneistoffselektionsverfahrens eingesetzt werden. Polymorphismen werden bei der Kartierung des menschlichen Genoms und zur Aufklärung der genetischen Komponente von Krankheiten verwendet. Hinsichtlich genauer Hintergrundinformationen zur Pharmakogenetik und anderer Anwendungen des Nachweises von Polymorphismen wird der Leser auf die folgenden Literaturstellen verwiesen: Linder et al. (1997), Clinical Chemistry, 43, 254; Marshall (1997), Nature Biotechnology, 15, 1249; internationale Patentanmeldung WO 97/40462, Spectra Biomedical; und Schafer et al. (1998), Nature Biotechnology, 16, 33.
  • In klinischen Studien konnte gezeigt werden, daß Patienten auf die Behandlung mit Pharmazeutika häufig in heterogener Weise ansprechen. Somit besteht ein Bedarf an verbesserten Ansätzen für die Konstruktion von Pharmazeutika und der Behandlung damit.
  • Punktmutationen in Polypeptiden werden wie folgt bezeichnet: natürliche Aminosäure (mit 1- oder 3-Buchstaben-Nomenklatur), Position, neue Aminosäure. In einem (hypothetischen) Beispiel bedeutet „D25K" bzw. „Asp25Lys", daß an Position 25 eine Asparaginsäure (D) zu Lysin (K) geändert wurde. Mehrere Mutationen in einem Polypeptid sind in eckigen Klammern dargestellt, wobei die einzelnen Mutationen durch Kommas getrennt sind.
  • Die vorliegende Erfindung beruht auf der Entdeckung von Polymorphismen in OATPC.
  • Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zum Nachweis eines Polymorphismus in OATPC in einem Menschen bereitgestellt, wobei man in dem Verfahren bestimmt, daß die Sequenz des Menschen in:
    Position 1561 des OATPC-Gens, wie durch die Position in SEQ-ID-Nr.:l definiert, nicht G ist;
    oder
    Position 488 im OATPC-Polypeptid, definiert durch die Position in SEQ-ID-Nr.:2, nicht Gly ist.
  • Der Begriff Mensch umfaßt sowohl einen Menschen, der eine OATPC-vermittelte Krankheit aufweist oder von dem man vermutet, daß er eine solche Krankheit aufweist, als auch einen asymptomatischen Menschen, der auf eine Veranlagung zu einer solchen Krankheit oder eine Anfälligkeit dafür getestet werden kann. Dabei kann der Mensch in jeder Position homozygot für ein Allel sein, oder er kann heterozygot sein.
  • Der Begriff Polymorphismus umfaßt Einzelnukleotidsubstitution, Nukleotidinsertion und Nukleotiddeletion, was in den beiden letzteren Fällen die Insertion bzw. Deletion eines Nukleotids oder mehrerer Nukleotide an einer Position des Gens beinhaltet.
  • Bei dem Diagnoseverfahren handelt es sich vorzugsweise um ein Verfahren, bei dem die Sequenz mit einem Verfahren, ausgewählt aus ARMS (Amplification Refractory Mutation System) und Restriktionsfragmentlängen-Polymorphismus, bestimmt wird.
  • Der Zustand des Individuums kann durch Bezugnahme auf eine allelische Variation an einer, zwei, drei, vier, fünf, sechs, sieben, acht, neun oder mehr Positionen bestimmt werden.
  • Bei der Nukleinsäuretestprobe handelt es sich zweckmäßigerweise um eine Probe von Blut, Flüssigkeit aus bronchoalveolären Lavagen, Speichel oder einer anderen Körperflüssigkeit bzw. einem anderen Gewebe, die bzw. das dem Individuum entnommen wurde. Es ist ersichtlich, daß es sich bei der Testprobe gleichermaßen um eine der Sequenz in der Testprobe entsprechende Nukleinsäuresequenz handeln kann, das heißt, daß der gesamte oder ein Teilbereich in der Probennukleinsäure vor der Analyse der allelischen Variation zunächst mit einer herkömmlichen Technik, beispielsweise PCR, amplifiziert werden kann.
  • Dem Fachmann ist ersichtlich, daß es eine große Anzahl analytischer Vorgehensweisen gibt, die beim Nachweis des Vorhandenseins oder der Abwesenheit von Nukleotidvarianten in einer oder mehreren erfindungsgemäßen polymorphen Positionen zur Anwendung kommen können. Im allgemeinen erfordert der Nachweis einer allelischen Variation eine Technik zur Unterscheidung von Mutationen, gegebenenfalls eine Amplifikationsreaktion und gegebenenfalls ein System zur Signalerzeugung. In Tabelle 1 sind eine Reihe von Techniken zum Nachweis von Mutationen aufgeführt, wobei einige davon auf der PCR beruhen. Diese können zusammen mit einer Reihe von Systemen zur Signalerzeugung, von denen eine Auswahl in Tabelle 2 aufgeführt ist, verwendet werden. Weitere Amplifikationstechniken sind in Tabelle 3 aufgeführt. Viele der derzeitigen Verfahren zum Nachweis einer allelischen Variation werden im Übersichtsartikel von Nollau et al., Clin. Chem. 43, 1114-1120, 1997, sowie in Standardlehrbüchern, beispielsweise „Laboratory Protocols for Mutation Detection", hrsg. von U. Landegren, Oxford University Press, 1996, und „PCR", 2. Auflage, von Newton & Graham, BIOS Scientific Publishers Limited, 1997, behandelt. Abkürzungen:
    Figure 00060001
    Figure 00070001
    Tabelle 1 – Mutationsnachweistechniken
    Allgemeine Techniken: DNA-Sequenzierung, Sequenzierung
    mittels Hybridisierung
    Scanning-Techniken: PTT*, SSCP, DGGE, TGGE, Cleavase,
    Heteroduplexanalyse, CMC, enzyma
    tische Spaltung von Basenfehl
    paarungen
    Anmerkung: nicht zum Nachweis von Promotor
    polymorphismen geeignet
    Auf Hybridisierung beruhende Techniken: Festphasenhybridisierung:
    Dot-Blots, MASDA, Reverse Dot-
    Blots, Oligonukleotid-Arrays
    (DNA-Chips)
    Lösungsphasenhybridisierung:
    TagmanTM – US-5210015 & US-5487972
    (Hoffmann-La Roche), „Molecular
    Beacons" – Tyagi et al (1996),
    Nature Biotechnology, 14, 303;
    WO 95/13399 (Public Health Inst.,
    New York)
    Auf Verlängerung beruhende Techniken:
    ARMSTM, ALEXTM – europäisches
    Patent Nr. EP 332435 B1 (Zeneca
    Limited), COPS – Gibbs et al
    (1989), Nucleic Acids Research,
    17, 2347.
    Auf Einbau beruhende Techniken: Mini-Sequenzierung, APEX
    Auf Restriktionsenzyme beruhende Techniken: RFLP, Restriktionsstellen erzeu
    gende PCR
    Auf Ligation beruhende Techniken: OLA
    Andere Techniken: „Invader Assay"
    Tabelle 2 – Signalerzeugungs- oder -nachweissysteme
    Fluoreszenzsysteme: FRET, Fluoreszenz-Quenching,
    Fluoreszenzpolarisation –
    GB Patent Nr. 2228998 (Zeneca
    Limited)
    Andere Systeme: Chemilumineszenz, Elektrochemi
    lumineszenz, Raman, Radioaktivi
    tät, Kolorimetrie, „Hybridisation
    Protection Assay", Massenspektro
    metrie
  • Tabelle 3 – Weitere Amplifikationsverfahren
    • SSR, NASBA, LCR, SDA, b-DNA
  • Zu den bevorzugten Techniken zum Nachweis von Mutationen gehören ARMSTM, ALEXTM, COPS, Taqman, Molecular Beacons, RFLP sowie auf Restriktionsstellen beruhende PCR- und FRET-Techniken.
  • Zu den besonders bevorzugten Techniken gehören ARMSTM und auf RFLP beruhende Verfahren. Ganz besonders bevorzugt ist das ARMSTM-Verfahren.
  • In einem weiteren Aspekt werden die erfindungsgemäßen diagnostischen Verfahren zur Beurteilung der Pharmakogenetik eines durch OATPC transportierbaren Arzneistoffs verwendet.
  • Tests, beispielsweise Tests auf Reporterbasis, können zum Nachweis davon, ob sich einer oder mehrere der obigen Polymorphismen auf Transkriptionsniveaus und/oder Message-Stabilität auswirkt, entwickelt werden.
  • Individuen, die bestimmte Allelvarianten des OATPC-Gens tragen, können daher Unterschiede in ihrer Fähigkeit, die Proteinbiosynthese unter unterschiedlichen physiologischen Bedingungen zu regulieren, zeigen und präsentieren Änderungen in ihrer Fähigkeit zur Reaktion auf unterschiedliche Krankheiten. Darüber hinaus können durch allelische Variation entstehende Unterschiede eine direkte Wirkung auf das Ansprechen eines Individuums auf eine Arzneistofftherapie haben. Die erfindungsgemäßen diagnostischen Verfahren können sowohl zur Vorhersage der klinischen Reaktion auf solche Agentien als auch zur Bestimmung der therapeutischen Dosis geeignet sein.
  • In einem weiteren Aspekt werden die erfindungsgemäßen diagnostischen Verfahren zur Beurteilung der Veranlagung und/oder Anfälligkeit eines Individuums für durch OATPC vermittelte Krankheiten verwendet. Dies kann besonders bei der Entwicklung von Hyperlipoproteinämie und Herzkreislauferkankungen relevant sein, wobei die vorliegende Erfindung zur Erkennung von Individuen, bei denen ein besonders hohes Risiko besteht, an diesen Leiden zu erkranken, verwendet werden kann.
  • In einem weiteren Aspekt werden die erfindungsgemäßen diagnostischen Verfahren bei der Entwicklung neuer Arzneistofftherapien verwendet, bei denen selektiv auf eine oder mehrere Allelvarianten des OATPC-Gens abgezielt wird. Die Identifizierung eines Zusammenhangs zwischen einer bestimmten Allelvariante und der Veranlagung zur Entwicklung von Krankheiten oder des Ansprechens auf eine Arzneistofftherapie kann einen wesentlichen Einfluß auf den Entwurf neuer Arzneistoffe haben. Dabei können Arzneistoffe entworfen werden, die die biologische Aktivität von mit dem Krankheitsprozeß in Verbindung gebrachten Varianten regulieren, während die Auswirkungen auf andere Varianten minimiert werden.
  • In einem weiteren diagnostischen Aspekt der Erfindung wird das Vorhandensein oder die Abwesenheit von Nukleotidvarianten durch Bezugnahme auf den Verlust oder Gewinn von von Restriktionsenzymen erkannten, gegebenenfalls gentechnisch hergestellten, Stellen nachgewiesen.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein menschliches OATPC-Gen oder sein komplementärer Strang, das bzw. der eine allelische Polymorphismusvariante in einer oder mehreren der hier definierten Positionen umfaßt, oder ein aus wenigstens 20 Basen bestehendes Fragment, das mindestens einen neuen Polymorphismus umfaßt, bereitgestellt.
  • Fragmente bestehen aus mindestens 17 Basen, stärker bevorzugt aus mindestens 20 Basen, stärker bevorzugt aus mindestens 30 Basen.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein mindestens 20 Basen des menschlichen OATPC-Gens umfassendes Polynukleotid bereitgestellt, das eine aus dem folgenden ausgewählte Allelvariante umfaßt:
    Figure 00110001
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein menschliches OATPC-Gen oder sein komplementärer Strang, das bzw. der einen Polymorphismus umfaßt, vorzugsweise in Übereinstimmung mit einer oder mehreren der hier definierten Positionen, oder ein aus wenigstens 20 Basen bestehendes Fragment, das mindestens einen Polymorphismus umfaßt, bereitgestellt.
  • Fragmente bestehen aus mindestens 17 Basen, stärker bevorzugt aus mindestens 20 Basen, stärker bevorzugt aus mindestens 30 Basen.
  • Ferner wird erfindungsgemäß ein Nukleotidprimer bereitgestellt, mit dem ein erfindungsgemäßer Polymorphismus nachgewiesen werden kann.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein ARMS-allelspezifischer Primer oder eine allelspezifische Oligonukleotidsonde, ausgewählt aus einem der folgenden:
    einem ARMS-allelspezifischen Primer; oder
    einer allelspezifischen Oligonukleotidsonde,
    womit ein OATPC-Gen-Polymorphismus, vorzugsweise in einer oder mehreren der hier definierten Positionen, nachgewiesen werden kann,
    bereitgestellt.
  • Ein allelspezifischer Primer wird, im allgemeinen zusammen mit einem konstanten Primer, in einer Amplifikationsreaktion, wie beispielsweise einer PCR-Reaktion, mit der für die Unterscheidung zwischen Allelen durch selektive Amplifikation eines Allels in einer bestimmten Sequenzposition, wie sie z.B. für ARMSTM-Tests verwendet wird, gesorgt wird, eingesetzt.
  • Dabei besteht der allelspezifische Primer vorzugsweise aus 17-50 Nukleotiden, stärker bevorzugt aus etwa 17-35 Nukleotiden, stärker bevorzugt aus etwa 17-30 Nukleotiden.
  • Ein allelspezifischer Primer stimmt vorzugsweise genau mit dem nachzuweisenden Allel überein, doch kommen auch Derivate davon in Betracht, bei denen etwa 6-8 der Nukleotide am 3'-Ende mit dem nachzuweisenden Allel übereinstimmen und bis zu 10, wie etwa bis zu 8, 6, 4, 2 oder 1 der übrigen Nukleotide ohne signifikante Auswirkungen auf die Eigenschaften des Primers variiert werden können.
  • Primer können mit einem beliebigen zweckmäßigen Syntheseverfahren hergestellt werden. Beispiele für solche Verfahren finden sich in Standardlehrbüchern, beispielsweise „Protocols for Oligonucleotides and Analogues; Synthesis and Properties", Methods in Molecular Biology Series; Band 20; Hrsg. Sudhir Agrawal, Humana ISBN: 0-89603-247-7; 1993; 1. Auflage. Falls erforderlich kann der bzw. können die Primer zur Erleichterung des Nachweises markiert werden.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine allelspezifische Oligonukleotidsonde bereitgestellt, womit ein OATPC-Gen-Polymorphismus, vorzugsweise in einer oder mehreren der hier definierten Positionen, nachgewiesen werden kann.
  • Die allelspezifische Oligonukleotidsonde besteht vorzugsweise aus 17-50 Nukleotiden, stärker bevorzugt aus etwa 17-35 Nukleotiden, stärker bevorzugt aus etwa 17-30 Nukleotiden.
  • Der Entwurf derartiger Sonden ist dem normal begabten Molekularbiologen ersichtlich. Solche Sonden können eine beliebige zweckmäßige Länge aufweisen, wie beispielsweise von bis zu 50 Basen, bis zu 40 Basen, zweckmäßiger bis zu 30 Basen, wie etwa beispielsweise 8-25 oder 8-15 Basen. Im allgemeinen umfassen solche Sonden Basensequenzen, die zum entsprechenden Wildtyp- oder Varianten-Locus im Gen vollständig komplementär sind. Falls erforderlich können jedoch eine oder mehrere Fehlpaarungen eingeführt werden, vorausgesetzt, daß sich dies nicht unangemessen auf die Unterscheidungskraft der Oligonukleotidsonde auswirkt. Die erfindungsgemäßen Sonden können zur Erleichterung des Nachweises eine oder mehrere Markierungen tragen.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein allelspezifischer Primer oder eine allelspezifische Oligonukleotidsonde bereitgestellt, womit ein OATPC-Gen-Polymorphismus in einer der hier definierten Positionen nachgewiesen werden kann.
  • In einem weiteren erfindungsgemäßen Aspekt können die Einzelnukleotidpolymorphismen der vorliegenden Erfindung als genetische Marker in Verknüpfungsuntersuchungen verwendet werden. Dies trifft insbesondere auf die Polymorphismen mit relativ hoher Häufigkeit zu. Das OATPC-Gen liegt auf Chromosom 12p (wie eine Datenbanksuche mit der cDNA als Abfragesequenz zeigt). Polymorphismen mit geringer Häufigkeit können sich insbesondere zur Haplotypisierung, wie unten beschrieben, eignen. Bei einem Haplotyp handelt es sich um einen Satz von Allelen, die an verknüpften polymorphen Stellen (wie etwa in einem Gen) auf einem einzelnen (väterlichen oder mütterlichen) Chromosom angetroffen werden. Falls die Rekombination innerhalb des Gens zufällig erfolgt, können bis zu 2n Haplotypen vorliegen, wobei 2 die Anzahl von Allelen an jedem SNP und n die Anzahl an SNPs darstellt. Ein Ansatz zur Identifizierung von mit einer klinischen Reaktion korrelierten Mutationen oder Polymorphismen besteht in der Durchführung einer Assoziationsuntersuchung unter Verwendung aller Haplotypen, die sich in der interessierenden Population identifizieren lassen. Die Häufigkeit eines jeden Haplotyps wird durch die Häufigkeit seines seltensten Allels bestimmt, so daß SNPs mit Allelen von geringer Häufigkeit sich besonders als Marker von Haplotypen mit geringer Häufigkeit eignen. Da bestimmte, mit gewissen klinischen Merkmalen, wie etwa negativen oder anomalen Ereignissen assoziierte Mutationen oder Polymorphismen zu einer geringen Häufigkeit innerhalb einer Population neigen, können zur Identifizierung dieser Mutationen SNPs mit geringer Häufigkeit besonders geeignet geeignet sein (siehe beispielsweise: Linkage disequilibrium at the cystathionine beta synthase (CBS) locus and the association between genetic variation at the CBS locus and plasma levels of homocysteine. Ann Hum Genet (1998) 62:481-90, De Stefano V, Dekou V, Nicaud V, Chasse JF, London J, Stansbie D, Humphries SE und Gudnason V; sowie: Variation at the von willebrand factor (vWF) gene locus is associated with plasma vWF:Ag levels: identification of three novel single nucleotide polymorphisms in the vWF gene promoter. Blood (1999) 93:4277-83, Keightley AM, Lam YM, Brady JN, Cameron CL, Lillicrap D).
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung eines Statins zur Behandlung einer Herzkreislauferkrankung in einem Menschen, bei dem ein OATPC-Polymorphismus an einer oder mehreren der folgenden Positionen nachgewiesen wurde, bereitgestellt:
    Position 1561 des OATPC-Gens, wie durch die Position in SEQ-ID-Nr.: 1 definiert, ist nicht G;
    Position 488 im OATPC-Polypeptid, definiert durch die Position in SEQ-ID-Nr.: 2, ist nicht Gly.
  • Vorzugsweise ist die Bestimmung des Zustandes des Menschen klinisch von Nutzen. Zu den Beispielen für klinischen Nutzen zählen die Entscheidung darüber, welche (s) Statinarzneimittel zu verabreichen, und/oder über die wirksame Menge des bzw. der Statinarzneimittel. Zu den bereits zur Anwendung beim Menschen zugelassenen Statinen gehören Atorvastatin, Cerivastatin, Fluvastatin, Pravastatin und Simvastatin. Für weitere Informationen wird der Leser auf die folgenden Literaturstellen verwiesen: Drugs and Therapy Perspectives (12. Mai 1997), 9: 1-6; Chong (1997) Pharmacotherapy 17: 1157-1177; Kellick (1997) Formulary 32: 352; Kathawala (1991) Medicinal Research Reviews, 11: 121-146; Jahng (1995) Drugs of the Future 20: 387-404 sowie Current Opinion in Lipidology, (1997), 8, 362-368. Ein bevorzugtes Statinarzneimittel ist Verbindung 3a (S-4522) in Watanabe (1997) Bioorganic and Medicinal Chemistry 5: 437-444; jetzt Rosuvastatin genannt, siehe Olsson (2001) American Journal of Cardiology, 87, Supplement 1, 33-36. Der Begriff „von OATPC transportierbares Arzneimittel" bedeutet, daß der Transport durch OATPC in Menschen eine wichtige Rolle bei der Ausübung der pharmazeutischen Wirkung eines Arzneimittels beim Menschen spielt. Beispielsweise müssen manche Statine zur Ausübung ihrer lipidsenkenden Wirkungen von OATPC zur Leber transportiert werden.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Allelvariante des menschlichen OATPC-Polypeptids bereitgestellt, umfassend:
    ein Arginin in Position 488 der SEQ-ID-Nr.: 2;
    oder ein Fragment davon, umfassend wenigstens 10 Aminosäuren, vorausgesetzt, daß das Fragment wenigstens eine Allelvariante umfaßt.
  • Polypeptidfragmente bestehen aus mindestens 10 Aminosäuren, stärker bevorzugt aus mindestens 15 Aminosäuren, stärker bevorzugt aus mindestens 20 Aminosäuren.
  • Die Erfindung wird nun mit Bezugnahme auf die folgenden Beispiele veranschaulicht, ohne darauf beschränkt zu sein. Alle Temperaturangaben sind in Grad Celsius.
  • Soweit nicht anders angegeben, kamen in den nachfolgenden Beispielen die folgenden Methoden und Materialien zur Anwendung.
  • AMPLITAQTM, erhältlich von Perkin-Elmer Cetus, wird als Quelle für temperaturstabile DNA-Polymerase verwendet.
  • Allgemeine molekularbiologische Verfahrensweisen können nach einem der in „Molecular Cloning – A Laboratory Manual", Zweite Auflage, Sambrook, Fritsch und Maniatis (Cold Spring Harbor Laboratory, 1989) durchgeführt werden.
  • Elektropherogramme wurden standardmäßig erhalten: die Daten wurden mit der ABI377-Software zur Datensammlung gesammelt und die Wellenform mittels ABI-Prism-Sequenzieranalyse (2.1.2.) erzeugt.
  • Beispiel 1
  • Identifizierung von Polymorphismen
  • 1. Verfahren
  • DNA-Präparation
  • DNA wurde aus in EDTA gesammelten gefrorenen Blutproben präpariert, wobei nach Vorschrift I (Molecular Cloning: A Laboratory Manual, S. 392, Sambrook, Fritsch und Maniatis, 2. Auflage, Cold Spring Harbor Press, 1989) mit den folgenden Modifikationen vorgegangen wurde. Das aufgetaute Blut wurde mit einem gleichen Volumen an Standard-Citrat-Kochsalzlösung statt phosphatgepufferter Kochsalzlösung zum Abtrennen lysierter roter Blutzellen verdünnt. Proben wurden mit Phenol, danach mit Phenol/Chloroform und dann mit Chloroform statt mit drei Phenolextraktionen extrahiert. Die DNA wurde in entionisiertem Wasser gelöst.
  • Matrizenherstellung
  • Matrizen wurden mittels PCR unter Verwendung der unten angegebenen Oligonukleotidprimer und Temperaturen hergestellt. Die Temperatur des Verlängerungsschritts betrug 72° und die des Denaturierungsschritts 94°. Im allgemeinen wurden in jeder Reaktion jeweils 50 ng genomische DNA eingesetzt und 35 PCR-Zyklen unterzogen. Wo unten beschrieben, wurde das primäre Fragment 1:100 verdünnt und davon zwei Mikroliter als Matrize zur Amplifikation sekundärer Fragmente eingesetzt. Die PCR wurde in zwei Stufen (primäres, dann sekundäres Fragment) durchgeführt, um die spezifische Amplifikation der gewünschten Zielsequenz sicherzustellen.
  • Figure 00170001
  • OATP2 oben bezieht sich auf den von Hsiang et al (Ref. 1) sequenzierten Klon. Einige Anmerkungen zur Numerierung der Exons in OATPC sind erforderlich. Dieses Gen enthält ein Exon (38 bp) stromaufwärts (5'-UTR-Bereich) des die ATG-Translationsstartstelle enthaltenden Exons. Daher könnte die Numerierung der Exons je nachdem, ob dieses Exon als erstes Exon gezählt wird oder nicht. In der Literatur wurde von Konig (2000) JBC 275: 23161-68, das die ATG-Startstelle enthaltende Exon als Exon 1 definiert, weswegen in der vorliegenden Anmeldung die gleiche Numerierung übernommen wurde (dabei ist allerdings zu beachten, daß in dem die voliegende Anmeldung betreffenden Prioritätsbeleg umgekehrt verfahren wurde; so entspricht beispielsweise Exon 5 in der vorliegenden Anmeldung Exon 6 im Prioritätsbeleg).
    Figure 00180001
    Figure 00190001
    Beispiel 2
    Figure 00190002
    Figure 00200001
  • OATPC-Intron-SNPs
  • Schlüssel
  • 20bp Exonsequenz in Großschreibung dargestellt Intronsequenz in Kleinschreibung (nur 200 bis 300bp) SNP in Großschreibung dargestellt (nur ein Allel)
    Figure 00210001
    Figure 00220001
  • OATPC-Promotorbereich
    • Gesamtlänge der Sequenz = 1538bp
    • 1500bp der OATPC-Sequenz unmittelbar stromaufwärts von der cDNA-Sequenz
  • Sequenz in Großschreibung stellt eine Überlappung von 38bp mit der cDNA-Sequenz (SEQ-ID-Nr. 1) dar, worin es sich bei diesen 38bp um 5'-UTR-Sequenz handelt.
  • Nukleotidpositionen im Promotor wurden bestimmt, wobei es sich bei der -1-Position um die Base (Kleinschreibung) unmittelbar stromaufwärts vom Ende der cDNA-Sequenz handelt.
    Figure 00230001
    SEQUENZPROTOKOLL
    Figure 00230002
    Figure 00240001
    Figure 00250001
    Figure 00260001
    Figure 00270001
    Figure 00280001
    Figure 00290001

Claims (8)

  1. Verfahren zum Nachweis eines Polymorphismus in OATPC in einem Menschen, wobei man in dem Verfahren bestimmt, daß die Sequenz des Menschen in: Position 1551 des OATPC-Gens, wie durch die Position in SEQ-ID-Nr.: 1 definiert, nicht G ist; oder Position 488 im OATPC-Polypeptid, definiert durch die Positionen in SEQ-ID-Nr.: 2, nicht Gly ist.
  2. Verwendung eines Verfahrens gemäß Anspruch 1 zur Beurteilung der Pharmacogenetik eines durch OATPC transportierbaren Arzneistoffs.
  3. Polynukleotid, umfassend wenigstens 20 Basen des menschlichen OATPC-Gens und umfassend die Allelvariante:
    Figure 00300001
  4. ARMS-Allel-spezifischer Primer oder Allelspezifische Oligonukleotidsonde, ausgewählt aus einem der folgenden Moleküle: einem ARMS-Allel-spezifischen Primer; oder einer Allel-spezifischen Oligonukleotidsonde, womit ein OATPC-Gen-Polymorphismus gemäß Anspruch 1 nachgewiesen werden kann.
  5. Verwendung eines OATPC-Polymorphismus gemäß Anspruch 1 als genetischer Marker in einer Verknüpfungsuntersuchung.
  6. Verwendung eines Statins bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Herzkreislauf erkrankung in einem Menschen, bei dem ein OATPC-Polymorphismus an einer oder mehreren der folgenden Positionen nachgewiesen wurde: Position 1561 des OATPC-Gens, wie durch die Positionen in SEQ-ID-Nr.: 1 definiert, ist nicht G; Position 488 im OATPC-Polypeptid, definiert durch die Positionen in SEQ-ID-Nr.: 2, ist nicht Gly.
  7. Verwendung nach Anspruch 6, wobei es sich bei dem Arzneistoff um Rosuvastatin handelt.
  8. Allelvariante des menschlichen OATPC-Polypeptids, umfassend: ein Arginin in Position 488 der SEQ-ID-Nr.: 2 oder ein Fragment davon, umfassend wenigstens 10 Aminosäuren, vorausgesetzt, daß das Fragment die Allelvariante umfaßt.
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