DE60114668T2 - Prozess zur Herstellung des Anti-Migräne Wirkstoffs Eletriptan - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung des Antimigränearzneimittels (R)-5-(2-Benzolsulfonylethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indol (Eletriptan), das als das Hydrobromidsalz im Handel erhältlich ist:und ein Zwischenprodukt in dem Verfahren.
- Das Europäische Patent 0592438 beschreibt die Herstellung von Eletriptan durch katalytische Reduktion von (R)-5-(2-Benzolsulfonylethenyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indol, wobei diese Verbindung durch (i) Umsetzung von N-Benzyloxycarbonyl-D-prolin-säurechlorid mit 5-Bromindol in Gegenwart eines Grignard-Reagens, (ii) Reduktion des gebildeten (R)-3-(N-Benzyloxycarbonylpyrrolidin-2-ylcarbonyl)-5-brom-1H-indol unter Bildung von (R)-5-Brom-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indol und (iii) Umsetzung desselben mit Phenylvinylsulfon in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, eines Triarylphosphins und einer Base hergestellt wird.
- Die vollständige Folge kann wie folgt dargestellt werden:
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- Obwohl die im Vorhergehenden genannte Folge Eletriptan der Formel (I) in vernünftiger Ausbeute ergibt, wurde ermittelt, dass die Vorläuferverbindung (R)-5-(2-Benzolsulfonylethenyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indol zur Dimerisierung neigt, wenn versucht wird, vor der katalytischen Reduktion eine unreine Form umzukristallisieren und/oder zu trocknen:
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- Die Bildung dieser dimeren Verunreinigung verringert nicht nur die Ausbeute von Eletriptan, sondern erfordert, was vielleicht wichtiger ist, die kostenaufwändige und zeitaufwändige Entfernung des Dimers, um ein Hydrobromidsalz ausreichender Reinheit zu erhalten, das die für eine geregelte Zulassung erforderlichen stringenten Standards erfüllt.
- Als Ergebnis dieser Schwierigkeit entwickelten wir nun einen alternativen Weg zu Eletriptan, der die Verwendung einer Vorläuferverbindung, die zur Dimerisierung neigt, vermeidet. Insbesondere umfasst das Verfahren gemäß der Erfindung die Herstellung von Eletriptan durch Hydrolyse von (R)-1-Acetyl-5-(2-benzolsulfonylethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indol, umfasst, wobei diese Verbindung bequem durch (i) N-Acetylierung von (R)-5-Brom-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indol, (ii) Umsetzung des gebildeten (R)-1-Acetyl-5-brom-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indol mit Phenylvinylsulfon in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, eines Triarylphosphins und einer Base unter Bildung von (R)-1-Acetyl-5-(2-benzolsulfonylethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indol und (ii) katalytische Reduktion desselben hergestellt werden kann.
- Die vollständige Folge kann wie folgt dargestellt werden:
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- Unter Verwendung dieses Verfahrens ist es möglich, die Bildung eines unerwünschten Dimers zu vermeiden und dadurch Eletriptan hoher Reinheit in guter Ausbeute ohne die anschließenden kostenaufwändigen und zeitaufwändigen Reinigungsstufen, die zur Entfernung der dimeren Verunreinigung notwendig sind, zu erhalten.
- Daher wird gemäß der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereitgestellt, das die Hydrolyse einer Verbindung der Formel (II), typischerweise unter basischen Bedingungen, insbesondere Kaliumcarbonat in Methanol/Wasser, umfasst.
- Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung kann die in dem Verfahren verwendete Verbindung der Formel (II) durch katalytische Reduktion einer Verbindung der Formel (III), typischerweise unter Verwendung von Wasserstoff oder einer Wasserstoffquelle in Gegenwart eines geeigneten Katalysators erhalten werden. Die Reduktion wird typischerweise unter Verwendung von Wasserstoff mit einem Druck von 1 bis 15 Atmosphären oder unter Verwendung einer Wasserstoffquelle, wie Ammoniumformiat oder Ameisensäure, durchgeführt. Geeignete Katalysatoren umfassen Palladium-auf-Kohle, beispielsweise 5% (Gew/Gew) Pd/C, Raney-Nickel, Platinoxid, Rhodium oder Ruthenium. Die Reduktion wird bequem in Gegenwart einer Säure, beispielsweise Methansulfonsäure, Essigsäure oder Trifluoressigsäure, durchgeführt. Die so erhaltene Verbindung der Formel (II) wird vor der Hydrolyse zur Verbindung der Formel (I) günstigerweise mit kaltem wässrigem Tetrahydrofuran aufgeschlämmt. Die Erfindung stellt speziell die im Vorhergehenden genannte Verbindung der Formel (II), die bisher nicht beschrieben wurde, bereit.
- Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung kann die in dem Verfahren verwendete Verbindung der Formel (III) durch Behandeln einer Verbindung der Formel (IV) mit Phenylvinylsulfon in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, eines Triarylphosphins und einer Base gemäß dem in Beispiel 57 des US-Patents 5 607 951 beschriebenen Verfahren erhalten werden.
- Gemäß einem noch weiteren Aspekt der Erfindung kann die in dem Verfahren verwendete Verbindung der Formel (IV) durch die N-Acetylierung von (R)-5-Brom-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indol ebenfalls gemäß dem in Beispiel 57 des im Vorhergehenden genannten US-Patents 5 607 951 beschriebenen Verfahren erhalten werden.
- Durch das Verfahren der Erfindung erhaltenes Eletriptan kann durch Behandlung mit einer passenden Säure in ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz umgewandelt werden; diese Erfindung kann bequem in situ ohne Isolierung der Verbindung der Formel (I) durchgeführt werden. Ein Besonders bevorzugtes Salz ist das durch Behandlung mit Bromwasserstoffsäure enthaltene Hydrobromid.
- Beispiel
- Das Verfahren der Erfindung kann durch das folgende Beispiel der Herstellung von (R)-5-(2-Benzolsulfonylethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indol (I) und von dessen Hydrobromidsalz erläutert werden:
- (a) Herstellung von (R)-1-Acetyl-5-(2-benzolsulfonylethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indol (II)
- Zu einer Lösung der Verbindung der Formel (III) (200 g), die durch das in Beispiel 57 des im Vorhergehenden genannten US-Patents 5 607 951 beschriebene Verfahren hergestellt wurde, in Aceton (2,0 l) wurde Wasser (0,5 l) gegeben. Methansulfonsäure (43,2 g, 0,95 Äquiv.) wurde tropfenweise zugegeben, und die gebildete Lösung wurde 5 min gerührt, bevor 5% (Gew/Gew) Pd/C-Katalysator (89,0 g, Johnson Mattey Typ 58, 50% feucht) zugegeben wurde. Die Lösung wurde 18 h mit 200 psi Wasserstoff bei Raumtemperatur hydriert.
- Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde abgezogen, wobei eine acetonfreie Aufschlämmung erhalten wurde. Zu dieser wurden tropfenweise 40%iges wässriges NaOH (30 ml) und anschließend Wasser (1,5 l) gegeben. Die gebildete Aufschlämmung wurde 20 min gerührt und mit weiterem 40%igem wässrigem NaOH (20 ml) versetzt. Nach Granulation während 2 h unter kräftigem Rühren wurde die Suspension abfiltriert und 30 min trockengesaugt, wobei ein beigefarbener feuchter Feststoff erhalten wurde, der entweder
- (i) bei 45°C getrocknet wurde, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde (193,0 g, Ausbeute 95%), oder
- (ii) in Tetrahydrofuran (1,6 l) aufgenommen wurde, wozu während 10 min Wasser (insgesamt 1,5 l) gegeben wurde. Die gebildete Suspension wurde 18 h kräftig gerührt, abfiltriert und 30 min trockengesaugt, wobei das gewünschte Produkt als beigefarbener feuchter Feststoff erhalten wurde (korrigiertes Gewicht 129,0 g, Ausbeute 67%).
- Jede der beiden Formen kann in Stufe (b) direkt verwendet werden:
- (b) Herstellung von (R)-5-(2-Benzolsulfonylethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indol (I)
- Zu einer Lösung der Verbindung der Formel (II) (95,9 g) von Stufe (a) (i) oder (ii) in Aceton (1 l) und Methanol (0,1 l) wurde K2CO3 (46,8 g, 1,5 Äquiv.) gegeben, und das gebildete Gemisch wurde 24 h gerührt. Dazu wurden Aktivkohle (50 g) und anschließend 1 h später wasserfreies MgSO4 (300 g) gegeben. Die gebildete Suspension wurde 1 h gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde abgezogen, wobei ein feuchter Feststoff erhalten wurde, der bei 45°C unter Vakuum getrocknet wurde, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde (79,3 g, 91,8%).
- Für den Fall, dass die Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz umgewandelt werden soll, kann die Isolierung der Verbindung der Formel (I) vermieden werden, indem die durch Hydrolyse erhaltene Lösung mit der passenden Säure, beispielsweise Bromwasserstoffsäure, direkt behandelt wird, wobei das Hydrobromidsalz erhalten wird:
- (c) Herstellung von (R)-5-(2-Benzolsulfonylethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indol (I) und in-situ-Hydrobromierung desselben
- Zu einer Lösung der Verbindung der Formel (II) (95,9 g) von Stufe (a) (i) oder (ii) in Aceton (1 l) und Methanol (0,1 l) wurde K2CO3 (46,8 g, 1,5 Äquiv.) gegeben, und das gebildete Gemisch wurde 24 h gerührt. Dazu wurden Aktivkohle (50 g) und anschließend 1 h später wasserfreies MgSO4 (300 g) gege ben. Die gebildete Suspension wurde 1 h gerührt und filtriert.
- Das Filtrat wurde durch Azeotropdestillation zur Entfernung von Methanol partiell eingeengt und das Volumen wurde mit Aceton erneut auf 0,45 l eingestellt. Eine Lösung von 48% (Gew/V) HBr (33,2 g, 0,95 Äquiv.) in Aceton (50 ml) wurde tropfenweise zugegeben und die gebildete Suspension wurde 72 h gerührt. Diese wurde filtriert, 30 min trockengesaugt und bei 45°C unter Vakuum getrocknet, wobei das gewünschte Produkt als hellbeige Kristalle erhalten wurde (71,8 g, 68,5%).
- In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung können bestimmte Stufen "verkürzt" werden, um die Handhabung zu verringern und die Behandlungszeit zu beschleunigen. Beispielsweise kann, wie in Stufe (a) (ii) angegeben, das Trocknen der Verbindung der Formel (II) vor der Hydrolyse vermieden werden, indem in wässrigem Tetrahydrofuran aufgeschlämmtes feuchtes Material verwendet wird. In ähnlicher Weise kann, wie in Stufe (c) angegeben, eine Isolierung der Verbindung der Formel (I) vor der Umwandlung in ein Salz vermieden werden, indem das Salz in situ gebildet wird.
Claims (18)
- Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)das die Hydrolyse einer Verbindung der Formel (II)umfasst.
- Verfahren nach Anspruch 1, das unter basischen Bedingungen durchgeführt wird.
- Verfahren nach Anspruch 2, wobei die Hydrolyse unter Verwendung von Kaliumcarbonat in Methanol/Wasser durchgeführt wird.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Verbindung der Formel (II) durch katalytische Reduktion einer Verbindung der Formel (III)erhalten wird.
- Verfahren nach Anspruch 4, wobei die Reduktion unter Verwendung von Wasserstoff oder einer Wasserstoffquelle in Gegenwart eines geeigneten Katalysators durchgeführt wird.
- Verfahren nach Anspruch 5, wobei die Reduktion unter Verwendung von Wasserstoff bei einem Druck von 1 bis 15 Atmosphären durchgeführt wird.
- Verfahren nach Anspruch 5, wobei die Reduktion unter Verwendung einer Wasserstoffquelle, die Ammoniumformiat oder Ameisensäure ist, durchgeführt wird.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 7, wobei der Katalysator Palladium-auf-Kohle, Raney-Nickel, Platinoxid, Rhodium oder Ruthenium ist.
- Verfahren nach Anspruch 8, wobei der Katalysator 5 (Gew/Gew) Palladium-auf-Kohle ist.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 9, wobei die katalytische Reduktion in Gegenwart einer Säure durchgeführt wird.
- Verfahren nach Anspruch 10, wobei die Säure Methansulfonsäure, Essigsäure oder Trifluoressigsäure ist.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 11, wobei die durch katalytische Reduktion erhaltene Verbindung der Formel (II) vor der Hydrolyse zur Verbindung der Formel (I) mit kaltem wässrigem Tetrahydrofuran aufgeschlämmt wird.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 12, wobei die Verbindung der Formel (III) durch Behandeln einer Verbindung der Formel (IV)mit Phenylvinylsulfon in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, eines Triarylphosphins und einer Base erhalten wird.
- Verfahren nach Anspruch 13, wobei die Verbindung der Formel (IV) durch N-Acetylierung von (R)-5-Brom-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indol erhalten wird.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei die so erhaltene Verbindung der Formel (I) durch eine Behandlung mit einer geeigneten Säure in ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz umgewandelt wird.
- Verfahren nach Anspruch 15, wobei die Umwandlung in situ ohne Isolieren der Verbindung der Formel (I) durchgeführt wird.
- Verfahren nach Anspruch 15 oder 16, wobei die Säure Bromwasserstoffsäure ist und das gebildete Salz das Hydrobromid ist.
- Die Verbindung der Formel (II):
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