DE60114580T2

DE60114580T2 - Verwendung von cyanochinolinen zur behandlung oder inhibierung von dickdarmpolypen

Info

Publication number: DE60114580T2
Application number: DE60114580T
Authority: DE
Inventors: Philip Frost; M. Carolyn DISCAFANI-MARRO
Original assignee: Wyeth Holdings LLC; Wyeth LLC
Current assignee: Wyeth Holdings LLC; Wyeth LLC
Priority date: 2000-03-13
Filing date: 2001-03-06
Publication date: 2006-07-27
Anticipated expiration: 2021-03-07
Also published as: WO2001068186A3; CN1429126A; NO20024356L; AR035482A1; TWI262805B; KR100817423B1; AU2001245452B2; DE60114580D1; DK1263503T3; PL363072A1; PL202873B1; EP1263503A2; IL151249A0; EA200200976A1; CA2402742A1; NO20024356D0; ATE308364T1; WO2001068186A2; ZA200208178B; BR0109165A

Description

Diese Erfindung betrifft die Verwendung bestimmter Cyanochinolinverbindungen bei der Behandlung und Hemmung von Kolonpolypen.
Kolonpolypen kommen in sowohl einem familiären Muster (familiäre adenomatöse Polyposis (FAP)), als auch sporadisch vor. FAP plagt annähernd 25000 Patienten in den US, während geschätzt wird, dass sporadische adenomatöse Polypen (SAP) in annähernd 2 Millionen Leuten pro Jahr allein in den US vorkommen. All diese Patienten sind gefährdet, Adenokarzinom des Kolon zu entwickeln. Im Fall von FAP beträgt das Risiko im Grunde genommen 100 und diese Patienten unterziehen sich üblicherweise in einem frühen Alter einer Kolektomie. Patienten mit sporadischen Polypen werden mit Polypektomie behandelt und brauchen aufgrund ihres angeborenen Risikos, wiederkehrende Polypen zu entwickeln, periodische kolonoskopische Untersuchung. Tatsächlich sind Eltern und Geschwister dieser Patienten ebenfalls gefährdet, Kolorektalkrebs zu entwickeln.
Die genetische Grundlage für FAP ist mit Anwesenheit von Mutationen im APC-Gen in Verbindung gebracht worden. Ähnliche APC-Mutationen sind in Patienten mit sporadischen Polypen gefunden worden. Biochemisch kommt die APC-Mutation in Verbindung mit der erhöhten Expression von Cyclooxygenaseenzymen, insbesondere COX-2 vor. Diese Enzyme sind für die Herstellung von Prostenoiden (Prostaglandine; (PGs)) wesentlich, die eine Anzahl an Funktionen im Darm vermitteln, einschließlich Motilität, vaskulärem Tonus, Angiogenese und mukosalem Schutz. Von PGs wird ebenfalls behauptet, dass sie Apoptose abhalten und dies wird als eine Erklärung für Polypenbildung vorgeschlagen.
Die Therapie von FAP und SAP hat sich auf das Hemmen von COX-Enzymen fokussiert. Es existieren beträchtliche Beweise für die Wirksamkeit von COX-Hemmern beim Verringern von Polypenbildung. Diese COX-Hemmer sind überwiegend NSAIDs, wie Clinoril, Sulindac, Piroxicam und Etodoloc, von welchen alle äquivalent in ihrer Wirkung zu sein scheinen. Ein Hauptproblem bei NSAID-Therapie ist die Entwicklung von ernsten Nebenwirkungen gewesen, einschließlich peptischer Ulzeration und cholestatischer Hepatitis und renaler papillärer Nekrose. Langzeittherapie mit NSAIDs für die Behandlung von Polypen wird daher als für die Praxis ungeeignet angesehen.
Es ist kürzlich vorgeschlagen worden, dass die Aktivierung und Überexpression von COX-2 in adenomatösen Polypen Folge von Aktivierung des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) ist. EGFR-Stimulation durch einen seiner Liganden – Amphiregulin (AR), induziert das Kern-Targeting von COX-2, Freisetzung von PGs und nachfolgend Mitogenese in polarisierten Kolon-Epithel-Zellen. Von COX-2 Hemmern ist gezeigt worden, dass sie diese Ereignisserie verhindern.
WO-98/43960 und US-6002008 offenbaren die Verwendung von substituierten 3-Cyano-chinolinen zum Behandeln oder Hemmen des Wachstums eines Neoplasma, wobei das Neoplasma ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Brust, Niere, Blase, Mund, Larynx, Ösophagus, Magen, Kolon, Eierstock und Lunge.
Beschreibung der Erfindung
Diese Erfindung sieht die Verwendung einer Verbindung der Formel 1:
vor, worin:
X für Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, welches gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen-Gruppen; oder für einen Pyridinyl, Pyrimidinyl oder Phenyl-Ring steht; worin der Pyridinyl, Pyrimidinyl oder Phenyl-Ring gegebenenfalls mono-, di- oder trisubstituiert sein kann mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Amino, Alkylamino mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenoylamino mit 3–8 Kohlenstoffatomen, Alkinoylamino mit 3–8 Kohlenstoffatomen und Benzoylamino;
n 0–1 ist;
Y für -NH-, -O-, -S- oder -NR- steht;
R für Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen steht;
R₁, R₂, R₃ und R₄ jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxy mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyloxy mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Hydroxymethyl, Halogenmethyl, Alkanoyloxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxy mit 3–8 Kohlenstoffatomen, Alkinoyloxy mit 3–8 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxymethyl mit 4–9 Kohlenstoffatomen, Alkinoyloxymethyl mit 4–9 Kohlenstoffatomen, Alkoxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfinyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonamido mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenylsulfonamido mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinylsulfonamido mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzyl, Amino, Hydroxyamino, Alkoxyamino mit 1–4 Kohlenstoffatomen, Alkylamino mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Aminoalkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen, N-Alkylaminoalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3–14 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino,
darstellen,
R₅ für Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkyl gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, Phenyl oder Phenyl gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogen, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Amino, Nitro, Cyano oder Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen-Gruppen steht;
R₆ für Wasserstoff, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen steht;
R₇ für Chlor oder Brom steht;
R₈ für Wasserstoff, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Aminoalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, N-Alkylaminoalkyl mit 2–9 Kohlenstoffatomen; N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3–12 Kohlenstoffatomen, N-Cycloalkylaminoalkyl mit 4–12 Kohlenstoffatomen, N-Cycloalkyl-N-alkylaminoalkyl mit 5–18 Kohlenstoffatomen, N,N-Dicycloalkylaminoalkyl mit 7–18 Kohlenstoffatomen, Morpholino-N-alkyl, worin die Alkylgruppe 1–6 Kohlenstoffatome hat, Piperidino-N-alkyl, worin die Alkylgruppe 1–6 Kohlenstoffatome hat, N-Alkyl-piperidino-N-alkyl, worin jede Alkylgruppe 1–6 Kohlenstoffatome hat, Azacycloalkyl-N-alkyl mit 3–11 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit 2–8 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Carboalkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Chlor, Fluor oder Brom steht;
Z für Amino, Hydroxy, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylamino, worin die Alkylkomponente 1–6 Kohlenstoffatome hat, Dialkylamino, worin jede der Alkylkomponenten 1–6 Kohlenstoffatome hat, Morpholino, Piperazino, N-Alkylpiperazino, worin die Alkylkomponente 1–6 Kohlenstoffatome hat oder Pyrrolidino steht;
m = 1–4, q = 1–3 und p = 0–3;
jeder der Substituenten R₁, R₂, R₃ oder R₄, die sich an angrenzenden Kohlenstoffatomen befinden, zusammen den zweiwertigen Rest -O-C(R₈)₂-O- darstellen kann;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, mit der Maßgabe, dass, wenn Y für -NH- steht, R₁, R₂, R₃, und R₄ für Wasserstoff stehen und n 0 ist, X nicht für 2-Methylphenyl steht, bei der Herstellung eines Medikaments zum Behandeln oder Hemmen von Kolonpolypen in einem Säuger; mit der weiteren Maßgabe, dass das Medikament kein NSAID umfasst.
Die pharmazeutisch annehmbaren Salze sind jene, welche von solchen organischen und anorganischen Säuren abgeleitet werden wie: Essig-, Milch-, Zitronen-, Wein-, Bernstein-, Malein-, Malon-, Glucon-, Salz-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Salpeter-, Schwefel-, Methansulfon- und ähnlichen bekannten annehmbaren Säuren.
Der Alkylanteil der Alkyl-, Alkoxy-, Alkanoyloxy-, Alkoxymethyl-, Alkanoyloxymethyl-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfonamido-, Carboalkoxy-, Carboalkyl-, Alkanoylamino-aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, N,N-Dicycloalkylaminoalkyl, Hydroxyalkyl- und Alkoxyalkyl-Substituenten schließt sowohl geradkettige, als auch verzweigte Kohlenstoffketten ein. Die Cycloalkylanteile von N-Cycloalkyl-N-alkylaminoalkyl- und N,N-Dicycloalkylaminoalkyl-Substituenten schließen sowohl einfache Carbozyklen, als auch Carbozyklen ein, welche Alkylsubstituenten enthalten. Der Alkenylanteil der Alkenyl-, Alkenoyloxymethyl-, Alkenyloxy-, Alkenylsulfonamido-Substituenten schließt sowohl geradkettige, als auch verzweigte Kohlenstoffketten ein und eine oder mehrere Stellen von Unsättigung. Der Alkinylanteil der Alkinyl-, Alkinoyloxymethyl-, Alkinylsulfonamido-, Alkinyloxy-Substituenten schließt sowohl geradkettige, als auch verzweigte Kohlenstoffketten ein und eine oder mehrere Stellen von Unsättigung. Carboxy ist definiert als ein -CO₂H-Rest. Carboalkoxy mit 2–7 Kohlenstoffatomen ist definiert als ein -CO₂R''-Rest, wo R'' einen Alkylrest mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt. Carboalkyl ist definiert als ein -COR''-Rest, wo R'' einen Alkylrest mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt. Alkanoyloxy ist definiert als ein -OCOR''-Rest, wo R'' einen Alkylrest mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt. Alkanoyloxymethyl ist definiert als R''CO₂CH₂-Rest, wo R''- einen Alkylrest mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt. Alkoxymethyl ist definiert als R''OCH₂-Rest, wo R'' einen Alkylrest mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt. Alkylsulfinyl ist definiert als R''SO-Rest, wo R'' einen Alkylrest mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt. Alkylsulfonyl ist definiert als R''SO₂-Rest, wo R'' einen Alkylrest mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt. Alkylsulfonamido, Alkenylsulfonamido, Alkinylsulfonamido sind definiert als R''SO₂NH-Rest, wo R'' einen Alkylrest mit 1–6 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2–6 Kohlenstoffatomen, beziehungsweise einen Alkinylrest mit 2–6 Kohlenstoffatomen darstellt. N-Alkylcarbamoyl ist definiert als R''NHCO-Rest, wo R'' einen Alkylrest mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt. N,N-Dialkylcarbamoyl ist definiert als R''R'NCO-Rest, wo R'' einen Alkylrest mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt, R' einen Alkylrest mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt und R' und R'' gleich oder unterschiedlich sein können. Wenn X substituiert ist, wird es bevorzugt, dass es mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei monosubstituiert am meisten bevorzugt wird. Es wird bevorzugt, dass von den Substituenten R₁, R₂, R₃ und R₄ mindestens einer für Wasserstoff steht und es wird am meisten bevorzugt, dass zwei oder drei für Was serstoff stehen. Ein Azacycloalkyl-N-alkyl-Substituent verweist auf einen monocyclischen Heterocyclus, der ein Stickstoffatom enthält, an welchem ein gerad- oder verzweigtkettiger Alkylrest substituiert ist. Ein Morpholino-N-alkyl-Substituent ist ein Morpholinring, substituiert am Stickstoffatom mit einem gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest. Ein Piperidino-N-alkyl-Substituent ist ein Piperidinring, substituiert an einem der Stickstoffatome mit einem gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest. Ein N-Alkyl-piperidino-N-alkyl-Substituent ist ein Piperidinring, substituiert an einem der Stickstoffatome mit einer gerad- oder verzweigtkettigen Alkylgruppe und an dem anderen Stickstoffatom mit einem gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest.
Die Verbindungen dieser Erfindung können einen asymmetrischen Kohlenstoff enthalten; in solchen Fällen decken die Verbindungen dieser Erfindung das Racemat und die einzelnen R- und S-Enantiomere ab, und in dem Fall, wo mehr als ein asymmetrischer Kohlenstoff existiert, die einzelnen Diastereomere, ihre Racemate und einzelnen Enantiomere.
Wie gemäß dieser Erfindung verwendet, bedeutet der Begriff Vorsehen einer wirksamen Menge entweder direkte Verabreichung solch einer Verbindung dieser Erfindung oder Verabreichen einer Proarznei, eines Derivats oder Analogs, welches eine wirksame Menge der Verbindung dieser Erfindung innerhalb des Körpers bilden wird.
Die Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung, umfasst durch Formel 5, wird unten in Fließdiagramm A beschrieben, wo Y und n wie oben beschrieben sind und X' Cycloalkyl oder Phenyl darstellt, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzyl, Dialkylamino mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen. R₁', R₂', R₃' und R₄' stehen jeweils unabhängig für Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxy mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyloxy mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxyme thyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfinyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonamido mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzyl, Alkoxyamino mit 1–4 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3–14 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, N-Alkylcarbamoyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylcarbamoyl mit 2–12 Kohlenstoffatomen. Jede der Substituenten R_1', R_2', R_3' oder R_4', die sich an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, können zusammen den zweiwertigen Rest -O-C(R₈)₂-O- darstellen. Gemäß der in Fließdiagramm A umrissenen Umsetzungsfolge wird ein Chinolin-3-carbonsäureester der Formel 2 mit Base hydrolysiert, um eine Carbonsäure der Formel 3 vorzusehen. Die Carbonsäuregruppe von 3 wird zu einem Acylimidazol umgewandelt durch ihr Erhitzen mit Carbonyldiimidazol in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF) gefolgt von der Zugabe von Ammoniak, um das Amid 4 zu ergeben. Dehydratation der Amid funktionellen Gruppe mit einem Dehydratisierungsmittel wie Trifluoressigsäureanhydrid in Pyridin, Phosphorpentoxid in einem inerten Lösungsmittel oder Ähnlichem ergibt die 3-Cyano-chinoline 5 dieser Erfindung. In jenen Fällen, wo irgendwelche der Zwischenverbindungen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom haben, können sie als das Racemat oder als die einzelnen R- oder S-Enantiomere verwendet werden, in welchem Fall die Verbindungen dieser Erfindung die racemische oder R-, bzw. S-optisch aktiven Formen haben werden. Die Chinolin-3-carbonsäureester der Formel 2, die Chinolin-3-carbonsäuren der Formel 3 und die Chinolin-3-carbonsäureamide der Formel 4, welche benötigt werden, um die Verbindungen dieser Erfindung herzustellen, sind entweder nach Stand der Technik bereits bekannt oder können durch nach Stand der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden, wie in den folgenden verweisen detailliert beschrieben: Sarges, Reinhard; Gallagher, Andrea; Chambers, Timothy J.; Yeh, Li An, J. Med. Chem., 36, 2828 (1993); Savini, Luisa; Massarelli, Paola; Pellerano, Cesare; Bruni, Giancarlo, Farmaco, 48(6), 805 (1993); Ife, Robert J.; Brown, Thomas H.; Keeling, David J.; Leach, Colin, J. Med. Chem., 35, 3413 (1992); Hanifin, J. William; Capuzzi, Rosemary; Cohen, Elliott, J. Med. Chem., 12(5), 1096 (1969); Marecki, Paul E.; Bambury, Ronald E., J. Pharm. Sci., 73 (8), 1141 (1984); Pellerano, C.; Savini, L.; Massarelli, P.; Bruni, G.; Fiaschi, A. I., Farmaco, 45(3), 269, (1990); Marecki, Paul E.; Bambury, Ronald E.; J. Pharm. Sci., 73(8), 114 (1984); Patentanmeldung WO 8908105; US-Patent 4343804; US-Patent 3470186.
Fließdiagramm A
Die Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung umfasst durch Formel 10 und Formel 11, wird unten in Fließdiagramm B beschrieben, wo Y, p und n wie oben beschrieben sind. X'' wird ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cycloalkyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Dialkylamino mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenoylamino mit 3–8 Kohlenstoffatomen, Alkinoylamino mit 3–8 Kohlenstoffatomen und Benzoylamino. Jedes R₉ steht unabhängig für Wasserstoff, Phenyl oder Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen. Die Komponenten (R₁₀)_k stellen 1 bis 3 Substituenten an dem aromatischen Ring dar, die gleich oder unterschiedlich sein können und unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxy mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyloxy mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfinyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzyl, Alkoxyamino mit 1–4 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3–14 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, N-Alkylcarbamoyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylcarbamoyl mit 2–12 Kohlenstoffatomen. R₁₁ steht für einen Rest und wird ausgewählt aus der Gruppe:
worin q, R₅, R₆, R₇, und R₈ wie oben definiert sind. R''' steht für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Isobutyl. Gemäß der in Fließdiagramm B umrissenen Umsetzungsfolge ergibt Acylierung von 6 mit entweder einem Säurechlorid der Formel 8 oder einem gemischten Anhydrid der Formel 9 (welches aus der entsprechenden Carbonsäure hergestellt wird) in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran (THF) in Gegenwart einer organischen Base wie Pyridin, Triethylamin oder N-Methylmorpholin die Verbindungen dieser Erfindung, dargestellt durch Formel 11. In jenen Fällen wo 8 oder 9 ein asymmetrisches Kohlenstoffatom haben, können sie als das Racemat oder als die einzelnen R- oder S-Enantiomere verwendet werden, in welchem Fall die Verbindungen dieser Erfindung die racemischen oder R- beziehungsweise S-optisch aktiven Formen haben werden. Acylierung von 6 mit einem cyclischen Anhydrid der Formel 7 in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran in Gegenwart eines basischen Katalysators wie Pyridin oder Triethylamin ergibt die Verbindungen der Erfin dung der Formel 10. Die Verbindungen der Formel 6 mit p = 0 können aus den aromatischen Nitro-substituierten Verbindungen durch Reduzieren der Nitrogruppe mit einem Reduktionsmittel wie Eisen und Ammoniumchlorid in Alkohol, Natriumhydrosulfit in einem wässerigen Gemisch oder Ähnlichem hergestellt werden.
Fließdiagramm B
Die Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung, umfasst durch Formel 18, wird unten in Fließdiagramm C beschrieben, wo X, Y, n, R₁', R₂', R₃' und R₄' wie oben beschrieben sind. Das substituierte Anilin der Formel 12 wird mit oder ohne Lösungsmittel mit dem Reagens 13 erhitzt, um Zwischenverbindungen 14 als ein Gemisch aus Isomeren zu ergeben. Thermolyse von 14 in einem hoch siedenden Lösungsmittel wie Diphenylether bei 200–350°C ergibt die 3-Cyano-chinolone der Formel 15; diese Zwischenverbindungen können auch in der 4-Hydroxychinolin tautomeren Form vorkommen. In jenen Fällen, wo R₄' für ein Wasserstoffatom steht, können die Zwischenverbindungen 15 als ein Gemisch aus zwei Regioisomeren gebildet werden. Diese Isomere können durch Verfahren getrennt werden, welche nach Stand der Technik gut bekannt sind, einschließlich, aber nicht begrenzt auf fraktionierte Kristallisation und chromatographische Methoden. Die getrennten Isomere können dann getrennt in die Verbindungen der Erfindung umgewandelt werden. Alternativ können die Isomere bei einer späteren Stufe der Synthese getrennt werden. Erhitzen von Verbindungen 15 mit oder ohne Lösungsmittel mit einem Chlorierungsmittel wie Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid ergibt die 4-Chlor-3-cyano-chinoline der Formel 16. Kondensation von 16 mit einem nukleophilen Amin, Anilin, Mercaptan, Thiophenol, Phenol oder Alkoholreagens der Formel 17 ergibt die 3-Cyano-chinoline dieser Erfindung der Formel 18; diese Kondensation kann durch Erhitzen des Umsetzungsgemisches oder durch Verwenden von basischen Katalysatoren wie Trialkylaminen, Natriumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, Natrium- oder Kaliumalkoxiden in einem Alkohollösungsmittel und Ähnlichem beschleunigt werden. In jenen Fällen, wo die Substituenten X, R₁', R₂', R₃' und R₄' ein asymmetrisches Kohlenstoffatom beisteuern können, können die Zwischenverbindungen als das Racemat oder als die einzelnen R- oder S-Enantiomere verwendet werden, in welchem Fall die Verbindungen dieser Erfindung die racemischen oder R- beziehungsweise S-optisch aktiven Formen haben werden. In Fällen, wo die Substituenten X, R₁', R₂', R₃' und R₄' mehr als ein asymmetrisches Kohlenstoffatom beisteuern können, können Diastereomere vorhanden sein; diese können durch nach Stand der Technik gut bekannte Verfahren getrennt werden, einschließlich, aber nicht begrenzt auf fraktionierte Kristallisation und chromatographische Methoden.
Fließdiagramm C
Die Herstellung von Zwischenverbindung 21 (identisch mit Zwischenverbindung 15 von Fließdiagramm C) kann auch wie unten in Fließdiagramm D beschrieben hergestellt werden. Erhitzen des substituierten Anilins der Formel 19 mit Dimethylformamid-dimethylacetal mit oder ohne Lösungsmittel ergibt Zwischenverbindungen für Formel 20. Die Umsetzung von 20 mit einem bis zehn Äquivalenten Acetonitril unter Verwendung einer Base wie Natriummethoxid oder Ähnlichem in einem inerten Lösungsmittel ergibt die 3-Cyano-chinolone 21 oder die 3-Cyano-4-hydroxy-chinolin-Tautomere davon, welche unter Verwendung der oben in Fließdiagramm C umrissenen Verfahren in Verbindungen dieser Erfindung umgewandelt werden können.
Fließdiagramm D
Formel 22 wird unten angegeben, worin R₁, R₂, R₃, R₄, n und X' wie oben definiert sind.
Wo eines oder mehr von R₁, R₂, R₃, oder R₄ der Formel 22 für eine Nitrogruppe steht, kann sie durch Reduktion unter Verwendung eines Reduktionsmittels wie Eisen in Essigsäure in die entsprechende Aminogruppe umgewandelt werden.
Wo eines oder mehr von R₁, R₂, R₃ oder R₄ der Formel 22 für eine Aminogruppe steht, kann sie durch Alkylierung mit mindestens zwei Äquivalenten eines Alkylhalogenids mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel in die entsprechende Dialkylaminogruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen umgewandelt werden.
Wo eines oder mehr von R₁, R₂, R₃ oder R₄ der Formel 22 für eine Methoxygruppe steht, kann sie durch Umsetzung mit einem Demethylierungsmittel wie Bortribromid in einem inerten Lösungs mittel oder durch Erhitzen mit Pyridiniumchlorid mit oder ohne Lösungsmittel in die entsprechende Hydroxygruppe umgewandelt werden.
Wo eines oder mehr von R₁, R₂, R₃ oder R₄, der Formel 22 für eine Aminogruppe steht, kann sie durch die Umsetzung mit einem Alkylsulfonylchlorid, Alkenylsulfonylchlorid beziehungsweise Alkinylsulfonylchlorid in einem inerten Lösungsmittel unter Verwendung eines basischen Katalysators wie Triethylamin oder Pyridin in die entsprechende Alkylsulfonamido-, Alkenylsulfonamido- oder Alkinylsulfonamidogruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen umgewandelt werden. Alternativ kann, wenn eines oder mehr von R₁, R₂, R₃ oder R₄ der Formel 22 für eine Aminogruppe steht, sie durch die Umsetzung mit einem Reagens C1-C(R'₆)₂-CHR'₆SO2Cl, worin R'₆ Wasserstoff oder Alkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen darstellt, in einem inerten Lösungsmittel unter Verwendung eines Überschusses an organischer Base wie Triethylamin in die entsprechende Alkenylsulfonamidogruppe umgewandelt werden.
Wo zwei von R₁, R₂, R₃ oder R₄ der Formel 22 benachbarte Methoxygruppen darstellen, kann die entsprechende Verbindung mit benachbarten Hydroxygruppen unter Verwendung eines Demethylierungsmittels wie Bortribromid in einem inerten Lösungsmittel oder durch Erhitzen mit Pyridiniumchlorid mit oder ohne Lösungsmittel hergestellt werden.
Wo zwei von R₁, R₂, R₃ oder R₄ der Formel 22 benachbarte Hydroxygruppen darstellen, können sie in die Verbindung umgewandelt werden, wo die beiden benachbarten R₁-, R₂-, R₃- oder R₄-Gruppen zusammen den zweiwertigen Rest -O-C(R₈)₂-O- darstellen, worin R₈ wie oben definiert ist, durch die Umsetzung mit einem Reagens J-C(R₈)₂-J, worin J für Chlor, Brom oder Iod steht und jedes J gleich oder unterschiedlich sein kann, unter Verwendung einer Base wie Cäsiumcarbonat oder Kaliumcarbonat in einem inerten Lösungsmittel und Erhitzen wie erforderlich.
Wo eines oder mehr von R₁, R₂, R₃ oder R₄ der Formel 22 eine Aminogruppe darstellt, kann sie durch Alkylierung mit einem Äquivalent eines Alkylhalogenids mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel oder durch reduktive Alkylierung unter Verwendung eines Aldehyds mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und eines Reduktionsmittels wie Natriumcyanoborhydrid in einem protischen Lösungsmittel wie Wasser oder Al kohol oder Gemischen daraus in die entsprechende Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen umgewandelt werden.
Wo eines oder mehr von R₁, R₂, R₃ oder R₄ der Formel 22 für Hydroxy steht, kann es durch Umsetzung mit einem passenden Carbonsäurechlorid, Anhydrid oder gemischten Anhydrid in einem inerten Lösungsmittel unter Verwendung von Pyridin oder einem Trialkylamin als Katalysator in die entsprechende Alkanoyloxygruppe mit 1–6 Kohlenstoffatomen umgewandelt werden.
Wo eines oder mehr von R₁, R₂, R₃ oder R₄ der Formel 22 für Hydroxy steht, kann es durch Umsetzung mit einem passenden Carbonsäurechlorid, Anhydrid oder gemischten Anhydrid in einem inerten Lösungsmittel unter Verwendung von Pyridin oder einem Trialkylamin als Katalysator in die entsprechende Alkenoyloxygruppe mit 1–6 Kohlenstoffatomen umgewandelt werden.
Wo eines oder mehr von R₁, R₂, R₃ oder R₄ der Formel 22 für Hydroxy steht, kann es durch Umsetzung mit einem passenden Carbonsäurechlorid, Anhydrid oder gemischten Anhydrid in einem inerten Lösungsmittel unter Verwendung von Pyridin oder einem Trialkylamin als Katalysator in die entsprechende Alkinoyloxygruppe umgewandelt werden.
Wo eines oder mehr von R₁, R₂, R₃ oder R₄ der Formel 22 für Carboxy oder eine Carboalkoxygruppe mit 2–7 Kohlenstoffatomen steht, kann es durch Reduktion mit einem passenden Reduktionsmittel wie Boran, Lithiumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel in die entsprechende Hydroxymethylgruppe umgewandelt werden; die Hydroxymethylgruppe kann ihrerseits durch Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel mit einem halogenierenden Reagens wie Phosphortribromid, um eine Brommethylgruppe zu ergeben, oder Phosphorpentachlorid, um eine Chlormethylgruppe zu ergeben, in die entsprechende Halogenmethylgruppe umgewandelt werden. Die Hydroxymethylgruppe kann mit einem passenden Säurechlorid, Anhydrid oder gemischten Anhydrid in einem inerten Lösungsmittel unter Verwendung von Pyridin oder einem Trialkylamin als Katalysator acyliert werden, um die Verbindungen dieser Erfindung mit der entsprechenden Alkanoyloxymethylgruppe mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxymethylgruppe mit 2–7 Kohlenstoffatomen oder Alkinoyloxymethylgruppe mit 2–7 Kohlenstoffatomen zu ergeben.
Wo eines oder mehr von R₁, R₂, R₃ oder R₄ der Formel 22 für eine Halogenmethylgruppe steht, kann sie durch Ersetzen des Halogenatoms mit einem Natriumalkoxid in einem inerten Lösungsmittel in eine Alkoxymethylgruppe mit 2–7 Kohlenstoffatomen umgewandelt werden.
Wo eines oder mehr von R₁, R₂, R₃ oder R₄ der Formel 22 eine Halogenmethylgruppe darstellt, kann sie durch Ersetzen des Halogenatoms mit Ammoniak, einem primären, beziehungsweise sekundären Amin in einem inerten Lösungsmittel in eine Aminomethylgruppe, N-Alkylaminomethylgruppe mit 2–7 Kohlenstoffatomen oder N,N-Dialkylaminomethylgruppe mit 3–14 Kohlenstoffatomen umgewandelt werden.
Wo eines oder mehr von R₁, R₂, R₃ oder R₄ der Formel 22 eine H₂N(CH₂)_p-Gruppe darstellt, kann sie in die entsprechenden Gruppen:
umgewandelt werden, worin R₅ und p wie oben definiert sind, durch Umsetzen mit Phosgen in einem inerten Lösungsmittel wie Toluol in Gegenwart einer Base wie Pyridin, um ein Isocyanat zu ergeben, welches seinerseits mit einem Überschuss des Alkohols R₅-OH oder Aminen R₅-NH₂ beziehungsweise (R₅)₂NH behandelt wird.
Wo eines oder mehr von R₁, R₂, R₃ oder R₄ der Formel 22 für eine HO-(CH₂)_p-Gruppe steht, kann sie in die entsprechenden Gruppen:
umgewandelt werden, worin R₅ und p wie oben definiert sind, durch die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel unter Verwendung eines basischen Katalysators wie Pyridin mit einem passenden Alkyl- oder Phenylchlorformat, R₅-OCOCl, Alkyl- oder Phenyl-substituierten Isocyanat, R₅-N=C=O oder Alkyl- beziehungsweise Phenyl-substituierten Carbonsäurechlorid, R₅-COCl.
Wo eines oder mehr von R₁, R₂, R₃ oder R₄ der Formel 22 für eine HO-(CH₂)_p-Gruppe steht, kann sie in die entsprechende Gruppe:
umgewandelt werden, worin R₅ und p wie oben definiert sind, durch die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel unter Verwendung eines basischen Katalysators wie Pyridin mit einem Reagens (R₅)₂NCOCl.
Die Fähigkeit der Verbindungen dieser Erfindung, Kolonpolypen zu behandeln oder zu hemmen, wurde in einem pharmakologischen in vivo Standardtestverfahren wie unten beschrieben gezeigt. Die Verbindung von Beispiel 399 wurde in diesem Verfahren, welches familiärer adenomatöser Polyposis (FAP) in Menschen nacheifert, als repräsentative Verbindung dieser Erfindung bewertet. Die in diesem Testverfahren verwendete Min-Maus, gegenwärtig das beste erhältliche Modell für FAP, ist ein Stamm, der beide Kopien des APC-Gens verloren hat. Diese Tiere entwickeln multiple intestinale Polypen (Adenome). Die Polypen, die sich in Min-Mäusen entwickeln, exprimieren EGFR und haben aktiviertes COX-2. NSAIDs wie wie Sulindac und Etodoloc können intestinale Polypenformulierung in diesen Tieren verringern (aber nicht ausrotten), was darauf hinweist, dass COX-2 und die schließliche Herstellung von PGs wahrscheinlich für diese Wirkungen verantwortlich ist. Das Folgende beschreibt kurz das verwendete Verfahren und die in diesem pharmakologischen Standardtestverfahren erhaltenen Ergebnisse.
Die Verbindung von Beispiel 399 wurde mit einem Standard-Mausfutter gemischt und Tieren wurde für 60 Tage ad libitum Zugang zur Nahrung gegeben. Basierend auf geschätztem Nahrungsverbrauch wurde die Verbindung von Beispiel 399 bei einer Konzentration entsprechend Nahrungsaufnahme der Tiere von entweder 5 mg/kg/Tag oder 150 mg/kg/Tag zugegeben. Am Tag 61 wurden 10–15 Tiere in jeder Behandlungsgruppe + 10–15 Kontrolltiere (nur Futter) entsprechend jeder Behandlungsgruppe geopfert und bezüglich Polypenanzahl bewertet. Die folgende Tabelle fasst die Ergebnisse zusammen.
Diese Daten zeigen, dass die Verbindungen dieser Erfindung wirksam Polypenbildung in Tieren mit Mutationen in ihren APO-Genen hemmen. Basierend auf den in diesem pharmakologischen Standardtestverfahren erhaltenen Ergebnissen sind die Verbindungen dieser Erfindung brauchbar beim Behandeln oder Hemmen der Bildung von Kolonpolypen.
Die Fähigkeit eines EGFR-Kinasehemmers, Kolonpolypen zu behandeln oder zu hemmen, wurde in einem pharmakologischen in vivo Standardtestverfahren wie unten beschrieben unter Verwendung von (4-Dimethylamino-but-2-ensäure-[4-(3-chlor-4-fluor-phenylamino)-3-cyano-7-ethoxy-chinolin-6-yl]-amid als repräsentativer EGFR-Kinasehemmer gezeigt. Die Herstellung und Wirksamkeit von (4-Dimethylamino-but-2-ensäure-[4-(3-chlor-4-fluor-phenylamino)-3-cyano-7-ethoxy-chinolin-6-yl]-amid als EGFR-Kinasehemmer werden in US-Patent 6002008 beschrieben. Dieser wirkkräftige EGFR-Kinasehemmer (4-Dimethylamino-but-2-ensäure-[4-(3-chlor-4-fluor-phenylamino)-3-cyano-7-ethoxy-chinolin-6-yl]-amid hat sich beim signifikanten Verringern von Polypenanzahlen in Mäusen als wirksam erwiesen.
Das unten beschriebene Verfahren eifert familiärer adenomatöser Polyposis (FAP) in Menschen nach, unter Verwendung der Min-Maus (C57BL/6J-Min/+), welches ein Stamm von Mäusen ist, der eine Mutation im APC (adenomatösen Polyposis coli) Gen hat. Diese Tiere entwickeln multiple intestinale Polypen (Adenome), wenn sie mit einer fettreichen Diät aufgezogen werden, die schließlich bei einem Alter von 120 Tagen aufgrund von Anämie und oder intestinaler Blockierung zum Tod führten. Die Polypen, die sich in Min-Mäusen entwickeln, exprimieren EGFR und haben aktiviertes COX-2. Das Folgende beschreibt kurz das verwendete Verfahren und die in diesem pharmakologischen Standardtestverfahren erhaltenen Ergebnisse.
Testtiere wurden in zwei Behandlungsgruppen aufgeteilt:
Gruppe I, Kontrolle und Gruppe II, (4-Dimethylamino-but-2-ensäure-[4-(3-chlor-4-fluor-phenylamino)-3-cyano-7-ethoxy-chinolin-6-yl]-amid. Die an Gruppe II verabreichte Testverbindung wurde mit AIN-93G Mäusefutter (Bioserve, Frenchtown, NJ) vermischt und den Tieren wurde ad libitum Zugang zur Nahrung gegeben, in Mengen, welche der annähernden täglichen Dosis von 20 mg/kg (4-Dimethyl-amino-but-2-ensäure-[4-(3-chlor-4-fluor-phenyl-amino)-3-cyano-7-ethoxy-chinolin-6-yl]-amid entsprachen. Die Tiere wurden für 60 Tage behandelt. Die Nahrung wurde einmal pro Woche gewogen, um den Verbrauch zu bestimmen, und die Tiere wurden ebenfalls wöchentlich gewogen. Am Tag 61 wurden die Tiere mit CO₂-Inhalation eingeschläfert und der gesamte Darmtrakt vom Magen zum Anus wurde entfernt. Dem Darmtrakt wurde Bouins-Fixativ injiziert und er durfte für mehrere Tage fixieren. Die Darmtrakte wurden dann geöffnet und die Anzahl an Polypen wurde gezählt. Statistische Analyse wurde unter Verwendung des Student-t-Tests durchgeführt; ein p-Wert von ≤ 0,05 wird als statistisch signifikant angesehen.
Die folgende Tabelle fasst die Ergebnisse zusammen, die erhalten wurden.
Die in diesem pharmakologischen Standardtestverfahren erhaltenen Ergebnisse zeigten, dass Behandlung mit (4-Dimethylaminobut-2-ensäure-[4-(3-chlor-4-fluor-phenylamino)-3-cyano-7-ethoxy-chinolin-6-yl]-amid allein die Polypenanzahlen 87 Prozent verringerte, im Vergleich zur AIN-93G Kontrolldiät allein.
Die Verbindungen dieser Erfindung können rein formuliert werden, oder können mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Verabreichung kombiniert werden. Zum Beispiel Lösungsmittel, Verdünnungsmittel und Ähnliches, und können oral in solchen Formen wie Tabletten, Kapseln, dispergierbaren Pulvern, Granalien oder Suspensionen, welche zum Beispiel von etwa 0,05 bis 5% Suspensionsmittel enthalten, Sirupen, welche zum Beispiel von etwa 10 bis 50% Zucker enthalten und Elixieren, welche zum Beispiel von etwa 20 bis 50% Ethanol enthalten und Ähnlichem verabreicht werden, oder parenteral in Form von steriler injizierbarer Lösung oder Suspension, welche von etwa 0,05 bis 5% Suspensionsmittel in einem isotonischen Medium enthält. Solche pharmazeutischen Präparate können zum Beispiel von etwa 0,05 bis zu etwa 90% des Wirkstoffs in Kombination mit dem Träger enthalten, üblichererweise zwischen etwa 5% und 60% nach Gewicht.
Die wirksame Dosierung an eingesetztem Wirkstoff kann je nach bestimmter eingesetzter Verbindung, dem Verabreichungsmodus und der Schwere des behandelten Zustands variieren. Jedoch werden im Allgemeinen zufriedenstellende Ergebnisse erhalten, wenn die Verbindungen der Erfindung bei einer täglichen Dosierung von etwa 0,5 bis etwa 1000 mg/kg Tierkörpergewicht verabreicht werden, gegebenenfalls gegeben in aufgeteilten Dosen zwei bis vier Mal am Tag, oder in Depotform. Für die meisten großen Säuger beträgt die gesamte tägliche Dosierung von etwa 1 bis 1000 mg, vorzugsweise von etwa 2 bis 500 mg. Dosierungsformen, welche zur inneren Verwendung geeignet sind, umfassen von etwa 0,5 bis 1000 mg der wirksamen Verbindung in enger Vermischung mit einem festen oder flüssigen pharmazeutisch annehmbaren Träger. Dieser Dosierungsplan kann angepasst werden, um die optimale therapeutische Antwort vorzusehen. Zum Beispiel können mehrere geteilte Dosen täglich verabreicht werden, oder die Dosis kann proportional reduziert werden, wie durch die Erfordernisse der therapeutischen Situation angezeigt.
Die Verbindungen dieser Erfindung können oral, als auch auf intravenösen, intramuskulären oder subkutanen Wegen verabreicht werden. Feste Träger schließen Stärke, Lactose, Dicalciumphosphat, mikrokristalline Cellulose, Sucrose und Kaolin ein, während flüssige Träger steriles Wasser, Polyethylenglycole, nichtionische Surfaktanten und essbare Öle wie Mais-, Erdnuss- und Sesamöle einschließen, wie der Art des Inhaltsstoffs und der gewünschten besonderen Verabreichungsform angemessen. Hilfsstoffe, welche üblicherweise bei der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen eingesetzt werden, können vorteilhafterweise eingeschlossen werden, wie Geschmacksstoffe, Farbstoffe, Konservierungsstoffe und Antioxidantien, zum Beispiel Vitamin E, Ascorbinsäure, BHT und BHA.
Die bevorzugten pharmazeutischen Zusammensetzungen vom Standpunkt der Leichtigkeit der Herstellung und Verabreichung sind feste Zusammensetzungen, insbesondere Tabletten und hart-befüllte oder flüssig-befüllte Kapseln. Orale Verabreichung der Verbindungen wird bevorzugt.
In einigen Fällen kann es wünschenswert sein, die Verbindungen in Form eines Aerosols direkt in die Luftwege zu verabreichen.
Die Verbindungen dieser Erfindung können ebenfalls parenteral oder intraperitoneal verabreicht werden. Lösungen oder Suspensionen dieser wirksamen Verbindungen als freie Base oder pharmakologisch annehmbares Salz können in Wasser, geeignet gemischt mit einem Surfaktanten wie Hydroxypropylcellulose hergestellt werden. Dispersionen können auch in Glycerol, flüssigen Polyethylenglycolen und Gemischen daraus in Ölen hergestellt werden. Unter gewöhnlichen Bedingungen der Lagerung und Verwendung enthalten diese Präparate einen Konservierungsstoff, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern.
Die pharmazeutischen Formen, welche zur injizierbaren Verwendung geeignet sind, schließen sterile wässerige Lösungen oder Dispersionen und sterile Pulver für die extemporane Herstellung von sterilen injizierbaren Lösungen oder Dispersionen ein. In allen Fällen muss die Form steril sein und muss zu dem Ausmaß flüssig sein, dass leichte Spritzbarkeit besteht. Sie muss unter den Bedingungen der Herstellung und Lagerung stabil sein und sie muss gegen die verunreinigende Wirkung von Mikroorganismen wie Bakterien und Pilzen geschützt sein. Der Träger kann ein Lösungsmittel oder ein Dispersionsmedium sein, enthaltend zum Beispiel Wasser, Ethanol, Polyol (z.B. Glycerol, Propylenglycol und flüssiges Polyethylenglycol), geeignete Gemische daraus und Pflanzenöle.
Zur Behandlung von Krebs können die Verbindungen dieser Erfindung in Kombination mit anderen Antitumorsubstanzen oder mit Bestrahlungstherapie verabreicht werden. Diese anderen Substanzen oder Bestrahlungsbehandlungen können zur gleichen Zeit oder zu anderen Zeiten als die Verbindungen dieser Erfindung gegeben werden. Diese kombinierten Therapien können Synergie bewirken und verbesserte Wirksamkeit ergeben. Zum Beispiel können die Verbindungen dieser Erfindung in Kombination mit mitotischen Hemmern wie Taxol oder Vinblastin, Alkylierungsmitteln wie Cisplatin oder Cyclophosamid, Antimetaboliten wie 5-Fluorouracil oder Hydroxyurea, DNA-Interkalatoren wie Adriamycin oder Bleomycin, Topoisomerasehemmern wie Etoposid oder Camptothecin und Antiöstrogenen wie Tamoxifen verwendet werden.
Die Herstellung von repräsentativen Beispielen der Verbindungen dieser Erfindung wird unten beschrieben.
Beispiel 1
1,4-Dihydro-7-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 30,2 g (245,2 mmol) 3-Methoxyanilin und 41,5 g (245,2 mmol) Ethyl(ethoxymethylen)-cyanoacetat wurde in Abwesenheit von Lösungsmittel für 30 Minuten auf 140°C erhitzt. Zum sich ergebenden Öl wurden 1200 ml Dowtherm zugegeben. Die Lösung wurde unter Rühren unter Stickstoff für 22 Stunden refluxiert. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und Feststoff wurde gesammelt und mit Hexanen gewaschen. Der Feststoff wurde aus Essigsäure umkristallisiert, um 17 g 1,4-Dihydro-7-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonitril zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 200,9.
Beispiel 2
4-Chlor-7-methoxy-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 4,0 g (20 mmol) 1,4-Dihydro-7-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonitril und 8,3 g (40 mmol) Phosphorpentachlorid wurde bei 165°C für 3 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde mit Hexanen verdünnt und der Feststoff wurde gesammelt. Der Feststoff wurde mit Kochsalzlösung und verdünnter Natriumhydroxidlösung gemischt und mehrere Male mit einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und Ethylacetat extrahiert. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und durch ein Kissen aus Silicagel filtriert, was 3,7 g 4-Chlor-7-methoxy-3-chinolincarbonitril als einen weißen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 218,9.
Beispiel 3
4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-methoxy-3-chinolincarbonitril
Eine Lösung aus 2,97 g (13,6 mmol) 4-Chlor-7-methoxy-3-chinolincarbonitril und 4,67 g (27,2 mmol) 3-Bromanilin in 76 ml Methoxyethanol wurde unter Stickstoff für 5 Stunden refluxiert. Die Lösung wurde gekühlt und mit Ether verdünnt. Feststoff wurde gesammelt und mit Ether gewaschen. Der Feststoff wurde mit einem heißen Gemisch aus Ethylacetat und Natriumbicarbonatlösung ge rührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde aus einem Chloroform-Ethylacetatgemisch umkristallisiert, was 1,6 g 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-methoxy-3-chinolincarbonitril als einen weißen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 354,1, 356,1.
Beispiel 4
1,4-Dihydro-7-methoxy-6-nitro-4-oxo-3-chinolincarbonitril
Zu einer Suspension aus 10 g (49,6 mmol) 1,4-Dihydro-7-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonitril in 160 ml Trifluoressigsäureanhydrid wurden 6 g (74,9 mmol) Ammoniumnitrat über einen Zeitraum von 3 Stunden zugegeben. Das Gemisch wurde für zusätzliche zwei Stunden gerührt. Überschüssiges Anhydrid wurde bei verringertem Druck bei 45°C entfernt. Der Rückstand wurde mit 500 ml Wasser gerührt. Der Feststoff wurde gesammelt und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde in 1000 ml siedender Essigsäure gelöst und die Lösung wurde mit Entfärbungskohle behandelt. Das Gemisch wurde filtriert und zu einem Volumen von 300 ml konzentriert. Kühlen ergab einen Feststoff, welcher gesammelt wurde, was 5,4 g 1,4-Dihydro-7-methoxy-6-nitro-4-oxo-3-chinolincarbonitril als einen braunen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 246.
Beispiel 5
4-Chlor-7-methoxy-6-nitro-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 5,3 g (21,6 mmol) 1,4-Dihydro-7-methoxy-6-nitro-4-oxo-3-chinolincarbonitril und 9 g (43,2 mmol) Phosphorpentachlorid wurde bei 165°C für 2 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde mit Hexanen verdünnt und der Feststoff wurde gesammelt. Der Feststoff wurde in 700 ml Ethylacetat gelöst und mit kalter verdünnter Natriumhydroxidlösung gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und durch ein Kissen aus Silicagel filtriert, was 5,2 g 4-Chlor-7-methoxy-6-nitro-3-chinolincarbonitril als einen gelbbraunen Feststoff ergab.
Beispiel 6
4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-methoxy-6-nitro-3-chinolincarbonitril
Eine Lösung aus 5,2 g (19,7 mmol) 4-Chlor-7-methoxy-6-nitro-3-chinolincarbonitril und 3,7 g (21,7 mmol) 3-Bromanilin in 130 ml Methoxyethanol wurde unter Stickstoff für 4 Stunden refluxiert. Das Umsetzungsgemisch wurde in verdünnte Natriumbicarbonatlösung gegossen. Feststoff wurde gesammelt und mit Wasser ge waschen und in Luft getrocknet. Der Feststoff wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Chloroform-Ethylacetat 9:1. Lösungsmittel wurde von Produktfraktionen entfernt, was 1,2 g 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-methoxy-6-nitro-3-chinolincarbonitril als einen gelben Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 399,0, 402,0.
Beispiel 7
6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-7-methoxy-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 2,05 g (5,1 mmol) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-methoxy-6-nitro-3-chinolincarbonitril, 1,37 g (25,7 mmol) Ammoniumchlorid und 0,86 g (15,4 mmol) pulverisiertem Eisen wurde bei Rückfluss in 26 ml Wasser und 26 ml Methanol für 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und das heiße Gemisch wurde filtriert. Die organische Schicht wurde vom Filtrat abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Gemischen aus Chloroform und Ethylacetat. Produktfraktionen wurden vereinigt, um 1,3 g 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-7-methoxy-3-chinolincarbonitril als einen gelben Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 369,1, 371,1.
Beispiel 8
N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-7-methoxy-6-chinolinyl]-2-butinamid
Zu einer Lösung aus 1,44 g (17,14 mmol) 2-Butinsäure und 2,26 g (16,5 mmol) Isobutylchlorformat in 30 ml Tetrahydrofuran bei 0°C wurden unter Rühren 3,1 g (3,4 mmol) N-Methylmorpholin zugegeben. Diese Lösung des gemischten Anhydrids wurde zu einer gerührten Lösung aus 1,13 g (3,06 mmol) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-7-methoxy-3-chinolincarbonitril in 30 ml Tetrahydrofuran in drei Portionen über einen 24 Stunden Zeitraum zugegeben. Das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung gerührt. Feststoff wurde gesammelt und mit Wasser und Ether gewaschen. Dies wurde aus 1-Butanol umkristallisiert. Der sich ergebende Feststoff wurde in heißem Tetrahydrofuran aufgenommen und durch Silicagel filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und mit Hexanen verdünnt, um 0,71 g N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-7-methoxy-6-chinolinyl]-2-butinamid als ein gelbes Pulver zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 437,1, 438,1.
Beispiel 9
N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-7-methoxy-6-chinolinyl]-2- propenamid
Zu einer Lösung aus 1,5 g (4,06 mmol) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-7-methoxy-3-chinolincarbonitril und 0,45 ml N-Methylmorpholin in 30 ml Tetrahydrofuran wurden bei 0°C unter Stickstoff unter Rühren 0,42 g (4,7 mmol) Acryloylchlorid über einen Zeitraum von 15 Minuten zugegeben. Nach 1 Stunde bei 0°C wurde die Lösung mit 200 ml Ethylacetat verdünnt. Das Gemisch wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluiert mit Chloroform-Ethylacetat-Gemischen, um 0,5 g der Titelverbindung als ein hellgelbes festes Pulver zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 423,1, 425,1.
Beispiel 10
2-Cyano-3-(4-nitrophenylamino)-acrylsäure-ethylester
4-Nitroanilin (60,0 g, 0,435 mol) und Ethyl(ethoxymethylen)-cyanoacetat (73,5 g, 0,435 mol) wurden mechanisch in einem Kolben gemischt. Das Gemisch wurde bei 100°C für 0,5 Std. erhitzt, nachdem es geschmolzen war und sich wieder verfestigte. Eine 114 g Portion des Rohprodukts wurde aus Dimethylformamid umkristallisiert, um 44,2 g gelbe Kristalle zu ergeben; Fp. 227–228,5°C.
Beispiel 11
1,4-Dihydrochinolin-6-nitro-4-oxo-3-carbonitril
Eine Aufschlämmung aus 25,0 g (95,8 mmol) 2-Cyano-3-(4-nitrophenylamino)acrylsäure-ethylester in 1,0 l Dowtherm A wurde bei 260°C unter N₂ für 12,5 Std. erhitzt. Die gekühlte Umsetzung wurde in 1,5 l Hexan gegossen. Das Produkt wurde gesammelt, mit Hexan und heißem Ethanol gewaschen und in vacuo getrocknet. Es wurden 18,7 g brauner Feststoff erhalten. Es wurde eine analytische Probe durch Umkristallisation aus Dimethylformamid/Ethanol erhalten: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 216.
Beispiel 12
4-Chlor-6-nitro-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 31,3 g (0,147 mol) 6-Nitro-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonitril und 160 ml Phosphoroxychlorid wurde für 5,5 Std. refluxiert. Das Phosphoroxychlorid wurde in vacuo entfernt und der Rückstand wurde über Eis gegossen und mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und in vacuo getrocknet (50°C). Es wurden 33,5 g gelbbrauner Feststoff erhalten; Feststoff: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 234.
Beispiel 13
4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 17,0 g (73,1 mmol) 4-Chlor-6-nitro-3-chinolincarbonitril und 15,1 g (87,7 mmol) 3-Bromanilin in 425 ml Ethanol wurde für 5 Std. refluxiert. Gesättigtes Natriumbicarbonat wurde zugegeben und dann wurde alles flüchtige Material in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde mit Hexan aufgeschlämmt und das Produkt wurde gesammelt und mit Hexan gewaschen. Das Rohprodukt wurde mit Wasser gewaschen und in vacuo getrocknet (60°C). Es wurden 22,5 g gelber Feststoff erhalten. Eine analytische Probe wurde durch Umkristallisation aus Ethylacetat erhalten; Fp. 258–259°C.
Beispiel 14
6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 4,00 g (10,8 mmol) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril und 12,2 g (54,2 mmol) SnCl₂-Dihydrat in 160 ml Ethanol wurde unter N₂ für 1,3 Std. refluxiert. Nach Kühlen auf 25°C wurden Eiswasser und Natriumbicarbonat zugegeben und das Gemisch wurde für 2 Std. gerührt. Extraktion mit Chloroform, Behandlung mit Darco, Trocknen (Magnesiumsulfat) und Lösungsmittelentfernung ergab 3,9 g braune Kristalle: Massenspektrum (Elektrospray, m/e); M + H 339.
Beispiel 15
N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-2-butinamid
Isobutyl-chlorformat (0,788 g, 5,75 mmol) und N-Methylmorpholin (0,581 g, 5,75 mmol) wurden zu einer eiskalten Lösung 0,485 g (5,75 mmol) 2-Butinsäure in 20 ml Tetrahydrofuran unter N₂ zugegeben. Nach Rühren für 10 Min. wurde eine Lösung aus 1,50 g (4,42 mmol) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 10 ml Tetrahydrofuran zugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei 25°C gerührt. Ein zweites Äquivalent aus vorgebildetem gemischten Anhydrid wurde dann zugegeben. Nach 6 Std. wurde die Umsetzung in gesättigtes Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gegossen. Das Produkt wurde gesammelt und mit heißem Ethylacetat und Ethanol gewaschen und in vacuo getrocknet, um 0,638 g gelben Feststoff zu ergeben; Fp. 283–285°C (zerf.).
Beispiel 16
N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-acetamid
Triethylamin (0,359 g, 3,55 mmol) und Acetylchlorid (0,277 mg, 3,55 mmol) wurden zu einer eiskalten Lösung aus 1,00 g (2,96 mmol) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)-amino]-3-chinolincarbonitril in 8 ml Methylenchlorid und 6 ml Tetrahydrofuran unter N₂ zugegeben. Nach Rühren über Nacht bei 25°C wurde flüchtiges Material entfernt und der Rückstand wurde mit Wasser aufgeschlämmt und gesammelt. Umkristallisation aus Ethanol ergab 0,543 g braunen Feststoff; Fp. 258–261°C (zerf.).
Beispiel 17
N-(4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]butanamid
Triethylamin (0,359 g, 3,55 mmol) und Butyrylchlorid (0,380 g, 3,55 mmol) wurden zu einer eiskalten Lösung aus 1,00 g (2,96 mmol) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 12 ml Tetrahydrofuran unter N₂ zugegeben. Nach Rühren über Nacht bei 25°C wurde flüchtiges Material entfernt und der Rückstand wurde mit Wasser aufgeschlämmt und gesammelt. Der Rückstand wurde mit siedendem Methanol gewaschen und in vacuo getrocknet, um 0,773 g braunes Pulver zu ergeben; Fp. 276–277°C (zerf.).
Beispiel 18
N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-2-propenamid
Triethylamin (0,359 g, 3,55 mmol) und Acryloylchlorid (0,321 g, 3,55 mmol) wurden zu einer eiskalten Lösung aus 1,00 g (2,96 mmol) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 12 ml Tetrahydrofuran unter N₂ zugegeben. Nach Rühren über Nacht bei 25°C wurde flüchtiges Material entfernt und der Rückstand wurde mit Wasser aufgeschlämmt und gesammelt. Umkristallisation aus Ethanol ergab 0,580 g braunen Feststoff: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 393, 395.
Beispiel 19
N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-2-chloracetamid
Triethylamin (0,359 g, 3,55 mmol) und Chloracetylchlorid (0,402 g, 3,55 mmol) wurden zu einer eiskalten Lösung aus 1,00 g (2,96 mmol) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 12 ml Tetrahydrofuran unter N₂ zugegeben. Nach Rühren über Nacht bei 25°C wurde flüchtiges Material entfernt und der Rückstand wurde in Wasser aufgeschlämmt und gesammelt. Umkristallisation aus Methanol ergab 0,540 g gelbbraunen Feststoff: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 415, 417.
Beispiel 20
4-[(3,4-Dibromphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 6,20 g (26,6 mmol) 4-Chlor-6-nitro-3-chinolincarbonitril und 8,00 g (31,9 mmol) 3,4-Dibromanilin in 160 ml Ethanol wurde unter N₂ für 5 Std. refluxiert. Gesättigtes Natriumbicarbonat wurde zugegeben und flüchtiges Material wurde entfernt. Der Rückstand wurde mit Hexan aufgeschlämmt, gesammelt, mit Hexan und Wasser gewaschen und getrocknet. Das unlösliche Material wurde wiederholt mit siedendem Ethylacetat extrahiert und die Lösung wurde dann durch Silicagel filtriert. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um 3,80 g grünen Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 449.
Beispiel 21
6-Amino-4-[(3,4-dibromphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 4,90 g (10,9 mmol) 4-[(3,4-Dibromphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril und 12,4 g (54,7 mmol) SnCl₂-Dihydrat in 200 ml Ethanol wurde unter N₂ für 1,5 Std. refluxiert. Nach Kühlen auf 25°C wurde die Umsetzung mit Eiswasser verdünnt, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und für 2 Std. gerührt. Diese Lösung wurde dann mit Chloroform extrahiert, mit Darco behandelt, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Nach Trocknen in vacuo (40°C) wurden 1,25 g brauner Feststoff erhalten: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 417, 419, 421.
Beispiel 22
N-[4-[(3,4-Dibromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-2-butinamid
Isobutylchlorformat (0,984 g, 7,18 mmol) und N-Methylmorpholin (0,725 g, 7,18 mmol) wurden zu einer eiskalten Lösung aus 0,604 g (7,18 mmol) 2-Butinsäure in 25 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 10 Min. wurde eine Lösung aus 1,20 g (2,87 mmol) 6-Amino-4-[(3,4-dibromphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 12 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben. Nach Rühren über Nacht bei 25°C wurde flüchtiges Material entfernt und der Rückstand wurde in Wasser aufgeschlämmt und filtriert. Das Rohprodukt wurde mit siedendem EtOAC und Ethanol gewaschen und in vacuo getrocknet (50°C), um 0,651 g braunen Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 485.
Beispiel 23
6-Nitro-4-[(3-trifluormethylphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 10,6 g (45,7 mmol) 4-Chlor-6-nitro-3-chinolincarbonitril und 8,82 g (54,8 mmol) 3-(Trifluormethyl)anilin in 270 ml Ethanol wurde unter N₂ für 5 Std. refluxiert. Die Umsetzung wurde mit Ethanol verdünnt, mit gesättigtem Natriumbicarbonat neutralisiert und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Hexan aufgeschlämmt, gesammelt, mit Hexan und Wasser gewaschen und in vacuo getrocknet (60°C), um 10,9 g gelben Feststoff zu ergeben. Eine 2,00 g Probe wurde aus Ethanol umkristallisiert, um 1,20 g hellgelben Feststoff zu ergeben; Fp. 260–261°C.
Beispiel 24
6-Amino-4-[(3-trifluormethylphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril
Eine Aufschlämmung aus 6,00 g (16,8 mmol) 6-Nitro-4-[(3-trifluormethylphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril und 18,9 g (83,3 mmol) SnCl₂-Dihydrat in 240 ml Ethanol wurde unter N₂ für 1 Std. refluxiert. Nach Kühlen auf 25°C wurde die Umsetzung mit Eiswasser verdünnt, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und für 2 Std. gerührt. Das Produkt wurde mit Chloroform extrahiert, mit Darco behandelt, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagel filtriert (10% Methanol in Chloroform), eingedampft und in vacuo getrocknet (40°C), um 4,87 g braunen Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 329.
Beispiel 25
N-[4-[(3-Trifluormethylphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-2-butinamid
Isobutylchlorformat (1,56 g, 11,4 mmol) und N-Methylmorpholin (1,15 g, 11,4 mmol) wurden zu einer eiskalten Lösung aus 0,961 g (11,4 mmol) 2-Butinsäure in 40 ml Tetrahydrofuran unter N₂ zugegeben. Nach Rühren für 10 Min. wurde eine Lösung aus 1,50 g (4,57 mmol) 6-Amino-4-[(3-trifluormethylphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 12 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben. Nach Rühren bei 25°C über Nacht wurde flüchtiges Material entfernt und der Rückstand wurde in Wasser aufgeschlämmt und filtriert. Das Rohprodukt wurde 3 Mal mit kleinen Portionen heißem Ethylacetat gewaschen und dann in vacuo getrocknet (45°C), um 0,831 g gelben Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 395.
Beispiel 26
3-Carbethoxy-4-hydroxy-6,7-dimethoxychinolin
Ein Gemisch aus 30,6 g 4-Aminoveratrol und 43,2 g Diethylethoxymethylenmalonat wurde bei 100 für 2 Std. und bei 165°C für 0,75 Std. erhitzt. Die so erhaltene Zwischenverbindung wurde in 600 ml Diphenylether gelöst und die sich ergebende Lösung wurde bei Rückflusstemperatur für 2 Std. erhitzt, gekühlt und mit Hexan verdünnt. Der sich ergebende Feststoff wurde filtriert, mit Hexan gewaschen, gefolgt von Ether, und getrocknet, um die Titelverbindung als einen braunen Feststoff vorzusehen, Fp. 275–285°C.
Beispiel 27
3-Carbethoxy-4-chlor-6,7-dimethoxylchinolin
Ein Gemisch aus 28,8 g 3-Carbethoxy-4-hydroxy-6,7-dimethoxychinolin und 16,6 ml Phosphoroxychlorid wurde bei 110°C für 30 Min. gerührt, auf 0°C gekühlt und mit einem Gemisch aus Eis und Ammoniumhydroxid behandelt. Der sich ergebende graue Feststoff wurde filtriert, mit Wasser und Ether gewaschen und getrocknet, Fp. 147–150°C.
Beispiel 28
4-[(3-Bromphenyl)amino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonsäure, Ethylester
Ein Gemisch aus 14,8 g 3-Carbethoxy-4-chlor-6,7-dimethoxylchinolin, 9,46 g 3-Bromanilin, 4,05 ml Pyridin und 150 ml Ethanol wurde für 30 Min. refluxiert, eingedampft, um Ethanol zu entfernen, und mit Dichlormethan-wäss. Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, um einen weißen Feststoff zu ergeben, Fp. 155–158°C.
Beispiel 29
4-[(3-Bromphenyl)amino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonsäure
Ein Gemisch aus 13 g 4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-chinolincarbonsäure, Ethylester, 15 ml 10 N Natriumhydroxid und 300 ml Ethanol wurde für 2 Std. refluxiert. Nach Abdampfen des meisten Ethanols wurde der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Natriumdihydrogenphosphat auf pH 7 gesäuert. Der sich ergebende weiße Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, Fp. 282–285°C.
Beispiel 30
4-[(3-Bromphenyl)amino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarboxamid
Ein Gemisch aus 4,03 g 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonsäure, 3,24 g Carbonyldiimidazol und 100 ml Dimethylformamid wurde bei 55 für 30 Min. erhitzt, auf 0°C gekühlt und mit Ammoniak-Gas gesättigt. Nach Erwärmen auf 25 wurde die sich ergebende Lösung für 45 Min. gerührt, bei 50 erhitzt und eingedampft, um Dimethylformamid zu entfernen. Der Rückstand wurde mit Wasser gerührt und der sich ergebende Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Umkristallisation aus Aceton ergab einen grauen Feststoff, Fp. 239–242°C.
Beispiel 31
4-[(3-Bromphenyl)amino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril
Zu einem gerührten Gemisch aus 3,02 g 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarboxamid, 2,43 ml Pyridin und 22,5 ml Dichlormethan bei 0°C wurden 3,18 ml Trifluoressigsäureanhydrid während 3 Min. zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde auf 25°C erwärmt, für 60 Min. gerührt und konzentriert. Der Rückstand wurde in 38 ml Methanol gelöst. Die sich ergebende Lösung wurde mit 15 ml 5 N NaOH bei 25°C behandelt. Nach 5 Min. wurde die Lösung mit Kohlendioxid gesäuert und frei von Methanol eingedampft. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan-Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Umkristallisation aus Ethylacetat-Hexan ergab Fp. 224–228°C.
Beispiel 32
Ethyl-2-cyano-3-(3,4-dimethoxyphenylamino)acrylat
Ein Gemisch aus 7,66 g 4-Aminoveratrol, 8,49 g Ethyl-ethoxymethylencyanoacetat und 20 ml Toluol wurde bei 100°C für 90 Min. erhitzt. Das Toluol wurde abgedampft, um einen Feststoff zu ergeben, Fp. 150–155°C.
Beispiel 33
1,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-4-oxo-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 40 g Ethyl-2-cyano-3-(3,4-dimethoxyphenylamino)acrylat und 1,2 l Dowtherm^® A wurde für 10 Std. refluxiert, gekühlt und mit Hexan verdünnt. Der sich ergebende Feststoff wurde filtriert, mit Hexan gewaschen, gefolgt von Dichlormethan, und getrocknet; Fp. 330–350°C (zerf.).
Beispiel 34
4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril
Ein gerührtes Gemisch aus 20 g 1,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-4-oxo-3-chinolincarbonitril und 87 ml Phosphoroxychlorid wurde für 2 Std. refluxiert, gekühlt und frei von flüchtiger Substanz eingedampft. Der Rückstand wurde bei 0°C mit Dichlormethan-Wasser gerührt, als festes Natriumcarbonat zugegeben wurde, bis die wässerige Schicht pH 8 war. Die organische Schicht wurde abge trennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Umkristallisation aus Dichlormethan ergab einen Feststoff, Fp. 220–223°C.
Beispiel 35
4-[(3-Fluorphenyl)amino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 1,00 g 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril, 0,89 g 3-Fluoranilin, 0,32 ml Pyridin und 12 ml Ethoxyethanol wurde bei Rückflusstemperatur für 4 Std. gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und mit Dichlormethan und wässerigem Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, um einen Feststoff zu ergeben, Fp. 226–230°C.
Beispiel 36
Methyl-2-(dimethylaminomethylenamino)benzoat
Zu einer gerührten Lösung aus 7,56 g Methylanthranilat in 50 ml Dimethylformamid bei 0°C wurden 5,6 ml Phosphoroxychlorid während 15 Min. zugegeben. Das Gemisch wurde bei 55 für 45 Min. erhitzt, auf 0 gekühlt und mit Dichlormethan verdünnt. Das Gemisch wurde bei 0°C durch langsame Zugabe von kaltem 1 N NaOH bis pH 9 basisch gemacht. Die Dichlormethanschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem Öl konzentriert.
Beispiel 37
1,4-Dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonitril
Ein gerührtes Gemisch aus 1,03 g Methyl-2-(dimethylaminomethylenamino)benzoat, 0,54 g Natriummethoxid, 1,04 ml Acetonitril und 10 ml Toluol wurde für 18 Std. refluxiert. Das Gemisch wurde gekühlt, mit Wasser behandelt und durch Zugabe von verdünnter HCl auf pH 3 gebracht. Der sich ergebende Feststoff wurde mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, um einen Feststoff zu ergeben, Fp. 290–300°C.
Beispiel 38
4-(Cyclohexyamino)-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril
Eine Lösung aus 1,24 g (5 mmol) 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril, 1,14 ml (0,99 g; 10 mmol) Cyclohexylamin und 0,4 ml (0,39 g) Pyridin in 10 ml Methyl-Cellosolve wurde in einem Ölbad bei 148°C für 3 Stunden refluxiert. Die Umsetzung wurde in 25 ml gesättigtes wässeriges Natriumbicarbonat gegossen und der sich ergebende Feststoff wurde filtriert. Dieser Fest stoff wurde in Methylenchlorid gelöst und die Lösung wurde durch Magnesol passiert. Hexane wurden zum Filtrat zugegeben und diese Lösung wurde auf einer heißen Platte eingedampft, bis sich Kristalle bildeten. Kühlen ergab 1,54 g 4-(Cyclohexylamino)-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril, schmelzend bei 193–195°C: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 312,1.
Beispiel 39
4-[(3-Bromphenyl)amino]-6,7-dihydroxy-3-chinolincarbonitril
5,11 g 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril und 30,74 g Pyridinhydrochlorid wurden eng vermischt und dann unter Stickstoff bei 207°C für eine Stunde erhitzt. Beim Kühlen wurde die Umsetzung mit etwa 100 ml Wasser behandelt und der Feststoff wurde filtriert. Dieser Feststoff wurde mit Methyl-Cellosolve verdaut und mit Ether gewaschen, um 3,00 g 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6,7-dihydroxy-3-chinolincarbonitril zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 356, 358.
Beispiel 40
8-[(3-Bromphenyl)amino]-[1,3]-dioxolo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril
Ein Gemisch aus 2,17 g (6,09 mmol) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6,7-dihydroxy-3-chinolincarbonitril, 0,59 ml (1,18 g; 9,14 mmol) Bromchlormethan und 2,98 g (9,14 mmol) Cäsiumcarbonat in 20 ml N,N-Dimethylformamid wurde für 2 Stunden in einem Ölbad bei 111°C erhitzt und gerührt. Die Umsetzung wurde in 75 ml Wasser gegossen und mit vier 50 ml Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-Extrakte wurden mit mehreren Portionen Wasser gewaschen. Diese Lösung wurde in vacuo zu einem Öl gebracht und dies wurde in Ethylacetat gelöst. Diese Lösung wurde wiederholt mit Wasser, dann mit Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo zu einem Feststoff gebracht, um 0,95 g 8-[(3-Bromphenyl) amino]-[1,3]-dioxolo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril zu ergeben, Fp. 201–205°C: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 368,1, 370,1.
Beispiel 41
4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 0,5 g 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril, 0,51 g 3-Chloranilin, 0,16 ml Pyridin und 6 ml Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur für 6 Std. gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und mit Dichlormethan und wässerigem Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat-Hexanen umkristallisiert, um 0,37 g 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril als einen Feststoff zu ergeben, Fp. 214–217°C.
Beispiel 42
4-[(3-Trifluormethylphenyl)amino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 1,24 g 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril, 1,61 g 3-Trifluormethylanilin, 0,4 ml Pyridin und 15 ml Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur für 5 Std. gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und mit Dichlormethan und wässerigem Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat-Hexanen umkristallisiert, um 1,34 g 4-[(3-Trifluormethylphenyl)amino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril als einen Feststoff zu ergeben, Fp. 190–193°C.
Beispiel 43
4-[(3,4-Dimethoxyphenyl)amino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 1,0 g 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril, 1,22 g 3,4-Dimethoxyanilin, 0,32 ml Pyridin und 12 ml Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur für 5 Std. gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und mit Dichlormethan und wässerigem Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, um 0,96 g 4-[(3,4-Dimethoxyphenyl)amino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril als einen Feststoff zu ergeben, Fp. 230–240°C.
Beispiel 44
4-[(Methylphenyl)amino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 0,86 g 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril, 0,86 g N-Methylanilin, 0,32 ml Pyridin und 12 ml Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur für 24 Std. gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und mit Dichlormethan und wässerigem Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat-Hexanen umkristallisiert, um 0,54 g 4-[(Methylphenyl)amino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril als einen Feststoff zu ergeben, Fp. 137–141°C.
Beispiel 45
4-[(3-Cyanophenyl)amino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 0,5 g 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril, 0,47 g 3-Aminobenzonitril, 0,16 ml Pyridin und 12 ml Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur für 22 Std. gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und mit Dichlormethan und wässerigem Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat-Hexanen umkristallisiert, um 0,59 g 4-[(3-Cyanophenyl)amino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril als einen Feststoff zu ergeben, Fp. 285–288°C.
Beispiel 46
4-[(4-Fluorphenyl)amino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 0,5 g 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril, 0,44 g 4-Fluoranilin, 0,16 ml Pyridin und 6 ml Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur für 4 Std. gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und mit Dichlormethan und wässerigem Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, um 0,59 g 4-[(4-Fluorphenyl)amino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril als einen Feststoff zu ergeben, Fp. 282–285°C.
Beispiel 47
4-[(3-Bromphenyl)amino]-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 0,36 g 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6,7-dihydroxy-3-chinolincarbonitril, 0,32 ml Ethyliodid und 0,55 g Kaliumcarbonat in 4 ml Dimethylsulfoxid wurde für 3 Stunden in einem Ölbad mit Erhitzen gerührt. Das meiste Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck entfernt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat und Wasser gemischt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Lösungsmittel wurde entfernt, um 0,23 g 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril zu ergeben, welches nach Umkristallisation aus Ethylacetat Fp. = 173–175°C ergab.
Beispiel 48
4-[(3-(Hydroxymethyl)phenyl)amino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 1,0 g 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril, 0,98 g 3-Aminobenzylalkohol, 0,32 ml Pyridin und 12 ml Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur für 3 Std. gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und mit Dichlormethan und wässerigem Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit heißem Methanol gewaschen, um 1,16 g 4-[(3-(Hydroxymethyl)phenyl)amino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril als einen Feststoff zu ergeben, Fp. 250–255°C.
Beispiel 49
4-(3-Bromphenoxy)-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 0,16 g 88% KOH und 1,73 g 3-Bromphenol bei 50°C wurde mit 0,50 g 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril behandelt. Das sich ergebende Gemisch wurde während 30 Min. auf 170°C erhitzt, gekühlt, und bei 0°C mit 40 ml 0,1 N NaOH behandelt. Der Feststoff, welcher sich ergab, wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde mit 0,5 N NaOH und Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der sich ergebende Feststoff wurde aus Methylenchlorid-Hexan umkristallisiert, um 4-(3-Bromphenoxy)-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril als einen weißen Feststoff zu ergeben, Fp. 187–190°C.
Beispiel 50
4-[(4-Bromphenyl)sulfanyl]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril
Zu 1,89 g 4-Bromthiophenol bei 25 unter Argon wurden 0,16 g 88% KOH zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde bei 85°C für 15 Minuten erhitzt, mit 0,50 g 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril behandelt und bei 140°C für 1 Stunde und 160°C für 15 Minuten erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt und bei 0°C mit 40 ml 0,1 N NaOH gerührt. Der sich ergebende Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde mit 0,2 N NaOH und Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand, welcher sich ergab, wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, um 4-[(3-Bromphenyl)sulfanyl]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril als einen von weiß abweichenden Feststoff zu ergeben, Fp. 173–175°C.
Beispiel 51
N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-3(E)-chlor-2-propenamid

und

Beispiel 52
N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-3(Z)-chlor-2-propenamid
Ein Gemisch aus 3 g (28,2 mmol) cis-3-Chloracrylsäure und 3,3 ml (37,5 mmol) Oxalylchlorid in 30 ml Methylenchlorid, welches einen Tropfen Dimethylformamid enthielt, wurde für 2,5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um das Säurechlorid als ein Gemisch aus cis- und trans-Isomeren zu ergeben.
Zu einer Lösung aus 0,5 g (1,5 mmol) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril und 0,24 g (1,8 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 5 ml Tetrahydrofuran wurden bei 0°C, unter Stickstoff, unter Rühren, 0,21 g (1,7 mmol) 3-Chloracryloylchlorid-Isomergemisch über einen Zeitraum von 4 Minuten zugegeben. Nach 40 Min. bei 0°C wurde die Lösung mit Ether verdünnt. Der Feststoff wurde gesammelt und in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und Ethylacetat gelöst. Das Gemisch wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluiert mit Chloroform-Ethylacetat. Es wurden zwei Produkte erhalten. Das weniger polare Produkt ist N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-3(E)-chlor-2-propenamid: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 424,9, 427,0. Das polarere Produkt ist N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-3(Z)-chlor-2-propenamid: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 425,0, 427,0.
Beispiel 53
N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-2-methyl-2-propenamid
Zu einer Lösung aus 0,5 g (1,48 mmol) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril und 0,194 g (1,92 mmol) Triethylamin in 6 ml Tetrahydrofuran wurden bei 0°C, unter Stickstoff, unter Rühren, 0,21 g (1,92 mmol) 2-Methyl-acryloylchlorid über einen Zeitraum von 10 Minuten zugegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen. Der Feststoff wurde gesammelt und luftgetrocknet. Der Feststoff wurde mit siedendem Ethylacetat gewaschen und luftgetrocknet, was 0,32 g N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-2-methyl-2-propenamid ergab: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 407, 409.
Beispiel 54
N-[4-[(3,4-Dibromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-2-propenamid
Zu einer Lösung aus 0,75 g (1,79 mmol) 6-Amino-4-[(3,4-dibromphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril und 0,22 g (2,15 mmol) Triethylamin in 10 ml Tetrahydrofuran wurden tropfenweise 0,195 g (2,15 mmol) Acryloylchlorid zugegeben. Nach Rühren über Nacht bei 25°C wurde flüchtiges Material entfernt und der Rückstand wurde in Wasser aufgeschlämmt und Feststoff wurde gesammelt. Das Rohprodukt wurde mit siedendem Ethylacetat gewaschen, in vacuo getrocknet (50°C), um 0,609 g braunen Feststoff zu ergeben: hoch auflösendes Massenspektrum (m/e): 470,9457.
Beispiel 55
N-4-[(5-Brom-3-pyridinyl)amino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 249 mg (1 mmol) 3-Cyano-4-chlor-6,7-dimethoxychinolin, 346 mg (2 mmol) 3-Amino-5-brom-pyridin und 20 mg (etwa 0,1 mmol) p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 5 ml 2-Methoxyethanol wurde in einem Ölbad bei 153°C für 7 Stunden gerührt und refluxiert. Bei Kühlen über Nacht auf Raumtemperatur wurde der Feststoff filtriert und mit Ethanol, dann mit Ether gewaschen, um 287 mg (74,5%) N-[4-[(5-Brom-3-pyridinyl)amino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril zu ergeben, welches bei 272–275°C schmolz. Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H = 384,9, 386,8.
Beispiel 56
4-[(3-Bromphenyl)amino]-6,7-bis(methoxymethoxy)-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 0,36 g 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6,7-dihydroxy-3-chinolincarbonitril, 0,30 ml 2-Chlormethyl-methylether und 0,55 g Kaliumcarbonat in 4 ml Dimethylformamid wurde für 6 Stunden bei 0°C gerührt. Das meiste Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck entfernt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat und Wasser gemischt und der pH wurde mit verdünnter Salzsäure an 8 angepasst. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Lösungsmittel wurde entfernt, um 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6,7-bis(methoxymethoxy)-3-chinolincarbonitril zu ergeben, welches durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt wurde: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 356, 358.
Beispiel 57
N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-hydroxy-2-butinamid
Isobutyl-chlorformat (0,214 g, 1,57 mmol) und N-Methylmorpholin (0,190 g, 1,88 mmol) wurden zu einer eiskalten Lösung aus 0,336 g (1,57 mmol) 4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-butinsäure in 15 ml Tetrahydrofuran unter N₂ zugegeben. Nach Rühren für 30 Min. wurde es auf einen zusätzlichen mit einer Glaswolle verschlossenen Trichter übertragen und tropfenweise zu einer Lösung aus 0,4 g (1,18 mmol) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 3 ml Tetrahydrofuran und 1,5 ml Pyridin zugegeben. Das Gemisch wurde bei 25°C für 1 Std. gerührt. Die Umsetzungslösung wurde in Ethylacetat gegossen und mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Das Produkt wurde gesammelt und durch Blitzsäulenchromatographie (60% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, um 0,220 g N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-butinamid als einen gelben Feststoff zu ergeben (35%); ESMS m/z 535,1 (M + H⁺); Fp. °C (zerf.).
N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-tert-butyl-dimethyl-silanyl-oxy)-2-butinamid (0,120 g, 0,224 mmol) wurde in einer 25 ml Lösung (Essigsäure:Tetrahydrofuran:Wasser = 3:1:1) gelöst und über Nacht bei 25°C gerührt. Die Umsetzung wurde in Ethylacetat gegossen und mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Das Produkt wurde gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und in vacuo getrocknet, um 0,085 g gelben Feststoff zu ergeben (90%); ESMS m/z 421,2 (M + H⁺); Fp. 253–254°C (zerf.).
Beispiel 58
N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-morpholino-2-butinamid
Isobutyl-chlorformat (0,161 g, 1,18 mmol) und N-Methylmorpholin (0,150 g, 1,48 mmol) wurden zu einer eiskalten Lösung aus 0,250 g (1,48 mmol) 4-Morpholino-2-butinsäure in 10 ml Tetrahydrofuran unter N₂ zugegeben. Nach Rühren für 30 Min. wurde eine Lösung aus 0,250 g (0,74 mmol) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 8 ml Pyridin zugegeben und das Gemisch wurde bei 0°C für 2 Std. gerührt. Die Umsetzung wurde mit Eiswasser gelöscht und dann in gesättigtes Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gegossen. Das Produkt wurde gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und in vacuo getrocknet, um 0,096 g (27%) gelben Feststoff zu ergeben; ESMS m/z 490,1 (M + H⁺); Fp. 112–115°C.
Beispiel 59
N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-dimethylamino-2-butinamid
Isobutyl-chlorformat (0,260 g, 1,91 mmol) und N-Methylmorpholin (0,594 g, 5,88 mmol) wurden zu einer eiskalten Lösung aus 0,370 g (2,94 mmol) 4-Dimethylamino-2-butinsäure in 50 ml Tetrahydrofuran unter N₂ zugegeben. Nach Rühren für 30 Min. wurde eine Lösung aus 0,500 g (01,47 mmol) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 10 ml Pyridin zugegeben und das Gemisch wurde bei 0°C für 2 Std. gerührt. Die Umsetzung wurde mit Eiswasser gelöscht und dann in gesättigtes Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gegossen. Das Produkt wurde gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und in vacuo getrocknet, um 0,144 g (21%) gelben Feststoff zu ergeben; ESMS m/z 448,0 (M + H⁺); Fp. 114–118°C.
Beispiel 60
N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-methoxy-2-butinamid
Isobutyl-chlorformat (0,410 g, 3,0 mmol) und N-Methylmorpholin (0,910 g, 9,0 mmol) wurden zu einer eiskalten Lösung aus 0,680 g (6,0 mmol) 4-Methoxy-2-butinsäure in 20 ml Tetrahydrofuran unter N₂ zugegeben. Nach Rühren für 30 Min. wurde eine Lösung aus 0,500 g (01,47 mmol) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 10 ml Pyridin zugegeben und das Gemisch wurde bei 0°C für 2 Std. gerührt. Die Umsetzung wurde mit Eiswasser gelöscht und dann in gesättigtes Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gegossen. Das Produkt wurde gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und in vacuo getrocknet, um 0,200 g (35%) gelben Feststoff zu ergeben; ESMS m/z 435,1 (M + H⁺); Fp. 198–202°C (zerf.).
Beispiel 61
4-(3-Bromphenylmethylamino)-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril
Ein gerührtes Gemisch aus 4-Chlor-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril (0,69 g, 2,5 mmol), 3-Brombenzylamin (0,78 g, 3,5 mmol), Diisopropylethylamin (1,05 ml, 6,0 mmol), und 7,5 ml Ethoxyethanol wurde für 4 Std. refluxiert, gekühlt und mit einem Gemisch aus Hexan und Wasser, welches 0,4 g Kaliumcarbonat enthielt, für 3 Std. gerührt. Der sich ergebende Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Umkristallisation aus Aceton-Hexan ergab 0,73 g von weiß abweichenden Feststoff, Fp. 156–159°C.
Beispiel 62
4-(3-Phenylmethylamino)-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril
Auf die Weise von Beispiel 61 ergab Umsetzung von 4-Chlor-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril mit Benzylamin die Titelverbindung als einen von weiß abweichenden Feststoff, Fp. 150–153°C.
Beispiel 63
4-(3,4-Dimethoxyphenylmethylamino)-6,7-diethoxy-3-chinolin carbonitril
Auf die Weise von Beispiel 61 ergab Umsetzung von 4-Chlor-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril mit 3,4-Dimethoxybenzylamin die Titelverbindung als einen gelbbraunen Feststoff; Fp. 200–204°C.
Beispiel 64
4-(3,4-Dichlorphenylmethylamino)-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril
Auf die Weise von Beispiel 61 ergab Umsetzung von 4-Chlor-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril mit 3,4-Dichlorbenzylamin die Titelverbindung als einen gelbbraunen Feststoff, Fp. 163–165°C.
Beispiel 65
4-Methoxy-but-2-ensäure[4-(3-brom-phenylamino)-3-cyano-chinolin-6-yl]-amid
Zu einer Lösung aus 1,0 g (2,95 mmol) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril und 0,57 g (4,42 mmol) Diisopropylethylamin bei 0°C unter Rühren wurden 0,43 g (3,24 mmol) 4-Methoxycrotonylchlorid zugegeben. Nach 1,5 Std. bei 0°C wurde das Gemisch in eine gesättigte Lösung aus Natriumbicarbonat gegossen und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde aus 1-Butanol umkristallisiert, was 1,3 g 4-Methoxy-but-2-ensäure-[4-(3-brom-phenylamino)-3-cyano-chinolin-6-yl]-amid als einen gelben Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray, m/e,): M + H 436,4, 438,9.
Beispiel 66
4-(3-Chlor-propoxy)-5-methoxy-benzoesäure-methylester
Ein Gemisch aus 102,4 g (411,7 mmol) 3-Chlorpropyl-p-toluolsulfonat, 75 g (411,7 mmol) 4-Hydroxy-5-methoxy-benzoesäure-methylester, 75,7 g (547,5 mmol) Kaliumcarbonat und 1,66 g (4,1 mmol) Methyl-tricapryl-ammoniumchlorid in 900 ml Aceton wurde schnell bei Rückfluss für 18 Std. gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Lösungsmittel wurde entfernt, was 106 g der Titelverbindung nach Umkristallisation aus einem Chloroform-Hexan-Gemisch ergab.
Beispiel 67
4-(2-Chlor-ethoxy)-5-methoxy-benzoesäure-methylester
Unter Verwendung von einem identischen Verfahren wie oben wurden 77 g 4-Hydroxy-5-methoxy-benzoesäure-methylester, 99,2 g 2-Chlorethyl-p-toluol-sulfonat, 77,7 g Kaliumcarbonat und 1,7 g (4,1 mmol) Methyl-tricapryl-ammoniumchlorid in 91,6 g der Titelverbindung umgewandelt: Massenspektrum (Elektrospray, m/e,): M + H 245,0.
Beispiel 68
4-(3-Chlor-propoxy)-5-methoxy-2-nitro-benzoesäure-methylester
Zu einer Lösung aus 100 g (386,5 mmol) 4-(3-Chlor-propoxy)-5-methoxy-benzoesäure-methylester in 300 ml Essigsäure wurden tropfenweise 100 ml 70% Salpetersäure zugegeben. Das Gemisch wurde für 1 Std. auf 50°C erhitzt und dann in Eiswasser gegossen. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Lösung wurde mit verdünntem Natriumhydroxid gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt. Ether wurde zugegeben und das Gemisch wurde gerührt, bis Feststoff abgelagert wurde. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, was 98 g 4-(3-Chlor-propoxy)-5-methoxy-2-nitro-benzoesäure-methylester als weiße Kristalle ergab: Massenspektrum (Elektrospray, m/e,): M + H 303,8; 2M + NH₄ 623,9.
Beispiel 69
4-(2-Chlor-ethoxy)-5-methoxy-2-nitro-benzoesäure-methylester
Unter Verwendung von einem identischen Verfahren wie oben wurden 85 g 4-(2-Chlor-ethoxy)-5-methoxy-benzoesäure-methylester nitriert, um 72 g der Titelverbindung zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e,): 2M + NH₄ 595,89.
Beispiel 70
2-Amino-4-(3-Chlor-propoxy)-5-methoxy-benzoesäure-methylester
Ein Gemisch aus 91 g (299,6 mmol) 4-(3-Chlor-propoxy)-5-methoxy-2-nitro-benzoesäure-methylester und 55,2 g (988,8 mmol) Eisen wurde bei Rückfluss in einem Gemisch, welches 60,1 g Ammoniumchlorid, 500 ml Wasser und 1300 ml Methanol enthielt, für 5,5 Std. mechanisch gerührt. Das Gemisch wurde konzentriert und mit Ethylacetat gemischt. Die organische Lösung wurde mit Wasser und gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und durch eine kurze Säule Silicagel filtriert. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand mit 300 ml Ether-Hexan 2:1 gemischt. Nach Stehen lassen wurden 73,9 g der Titelverbindung als ein rosa Feststoff erhalten: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): 2M – HCl + H 511,0; M + H 273,8.
Beispiel 71
2-Amino-4-(2-chlor-ethoxy)-5-methoxy-benzoesäure-methylester
Ein Gemisch aus 68,2 g (235,4 mmol) 4-(2-Chlor-ethoxy)-5-methoxy-2-nitro-benzoesäure-methylester und 52,6 g (941,8 mmol) Eisen wurde bei Rückfluss in einem Gemisch, welches 62,9 g Ammoniumchlorid, 393 ml Wasser und 1021 ml Methanol enthielt, für 15 Std. mechanisch gerührt. Das Gemisch wurde konzentriert und mit Ethylacetat gemischt. Die organische Lösung wurde mit Wasser und gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und durch eine kurze Säule aus Silicagel filtriert. Die Lösung wurde zu 200 ml konzentriert und mit 250 heißem Hexan verdünnt. Nach Stehen lassen wurden 47,7 g der Titelverbindung als ein Feststoff erhalten: Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 259,8.
Beispiel 72
7-(2-Chlor-ethoxy)-4-hydroxy-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 25 g (96,3 mmol) 2-Amino-4-(2-chlor-ethoxy)-5-methoxy-benzoesäure-methylester und 17,2 g (144,4 mmol) Dimethylformamid-dimethylacetal wurde für 1,5 Std. auf Rückfluss erhitzt. Überschüssige Reagenzien wurden bei verringertem Druck entfernt, was 30,3 g eines Rückstands hinterließ, welcher in 350 ml Tetrahydrofuran gelöst wurde. In einem getrennten Kolben wurden zu einer gerührten Lösung aus 80,9 ml 2,5 M n-Butyllithium in Hexan in 300 ml Tetrahydrofuran bei –78°C tropfenweise 8,3 g (202,1 mmol) Acetonitril über 40 Min. zugegeben. Nach 30 Min. wurde die obige Lösung aus Amidin tropfenweise über 45 Min. bei –78°C zugegeben. Nach 1 Std. wurden 27,5 ml Essigsäure zugegeben und das Gemisch durfte sich auf Raumtemperatur erwärmen. Das Lösungsmittel wurde entfernt und Wasser wurde zugegeben. Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser und Ether gewaschen. Nach Trocknen in Vakuum wurden 18,5 g der Titelverbindung als ein gelbbraunes Pulver erhalten: Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 278,8.
Beispiel 73
7-(3-Chlor-propoxy)-4-hydroxy-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung des obigen Verfahrens, ausgehend von 6,01 g des entsprechenden Amidins, 1,58 g Acetonitril und 15,35 ml n-Butyllithiumlösung wurden 3,7 g der Titelverbindung als ein gelbbraunes Pulver erhalten: Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 292,8; 2M + H 584,2.
Beispiel 74
7-(3-Chlor-propoxy)-4-chlor-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 3,5 g (12 mmol) 7-(3-Chlor-propoxy)-4-hydroxy-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril und 28 ml Phosphoroxy-chlorid wurde für 1,5 Std. refluxiert. Überschüssiges Reagens wurde bei verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit eiskaltem verdünnten Natriumhydroxid und Ethylacetat gemischt. Das Gemisch wurde mit einer Kombination aus Ethylacetat und Tetrahydrofuran extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit einer gesättigten Lösung aus Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und durch eine kurze Säule aus Silicagel filtriert. Lösungsmittel wurden entfernt was 3,2 g der Titelverbindung als einen rosa Feststoff ergab, der mit zusätzlicher Reinigung verwendet wird.
Beispiel 75
7-(3-Chlor-ethoxy)-4-chlor-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Eine Lösung aus 8 g (28,7 mmol) 7-(3-Chlor-ethoxy)-4-hydroxy-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril und 18,2 g (143,5 mmol) Oxalylchlorid in 80 ml Methylenchlorid, enthaltend 0,26 g Dimethylformamid, wurde bei Rückfluss für 2,5 Std. gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde mit kaltem verdünnten Natriumhydroxid gemischt und mehrere Male mit Ethylacetat und Tetrahydrofuran extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösung wurde durch eine kurze Silicagel-Säule passiert. Die Lösungsmittel wurden entfernt, was 6,0 g der Titelverbindung als einen von weiß abweichenden Feststoff ergab, der ohne zusätzliche Reinigung verwendet wird.
Beispiel 76
4-(4-Chlor-2-fluor-phenylamino)-7-(3-chlor-propoxy)-6-methoxychinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 3,1 g (9,96 mmol) 7-(3-Chlor-propoxy)-4-chlor-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril, 1,6 g (10,96 mmol) 4-Chlor-2-fluor-anilin und 1,2 g (10 mmol) Pyridinhydrochlorid in 31 ml 2-Ethoxyethanol wurde bei Rückfluss für 1,5 Std. gerührt. Das Gemisch wurde in gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Lösung wurde getrocknet und Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde an einer Silicagel-Säule, eluierend mit Chloroform-Ether-Gemischen gereinigt, um 2,88 g der Titelverbindung als ein von weiß abweichendes festes Pulver zu ergeben: Massenspektrum (Elektro spray, m/e) M + H 419,7.
Beispiel 77
7-(2-Chlor-ethoxy)-4-(3-hydroxy-4-methyl-phenylamino)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung des obigen Verfahrens, ausgehend von 3 g 7-(2-Chlor-ethoxy)-4-chlor-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril, 1,37 g 3-Hydroxy-4-methyl-anilin und 1,2 g Pyridinhydrochlorid in 31 ml 2-Ethoxyethanol, wurden 2,6 g der Titelverbindung als ein kristalliner Feststoff erhalten: Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 383,9.
Beispiel 78
4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxy-phenylamino)-7-(3-chlor-propoxy)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung des obigen Verfahrens, ausgehend von 3 g 7-(3-Chlor-propoxy)-4-chlor-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril, 2,35 g des Methylcarbonats 4-Chlor-2-fluor-5-hydroxy-anilin und 1,1 g Pyridinhydrochlorid in 30 ml 2-Ethoxyethanol, wurden 1,7 g der Titelverbindung als ein kristalliner Feststoff erhalten: Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 435,8, 437,8.
Beispiel 79
4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxy-phenylamino)-7-(2-chlor-ethoxy)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung des obigen Verfahrens, ausgehend von 3 g 7-(2-Chlor-ethoxy)-4-chlor-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril, 2,46 g des Methylcarbonats von 4-Chlor-2-fluor-5-hydroxy-anilin und 1,18 g Pyridinhydrochlorid in 31 ml 2-Ethoxyethanol, wurden 2,2 g der Titelverbindung als ein gelbbrauner Feststoff erhalten: Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 421,9.
Beispiel 80
4-(4-Chlor-2-fluor-phenylamino)-7-(3-dimethylamino-propoxy)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 1 g (2,38 mmol) 4-(4-Chlor-2-fluor-phenylamino)-7-(3-chlor-propoxy)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril und 0,07 g Natriumiodid in 17,85 ml 2 M Dimethylamin in Tetrahydrofuran wurde in ein versiegeltes Rohr platziert und für 3,5 Std. auf 125°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde mit warmem Ethylacetat und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gemischt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Lösungsmittel wurde entfernt und Ether wurde zugegeben. Beim Stehen lassen wurden die Kristalle abgelagert, was 0,93 g der Titelverbindung als einen weißen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 428,9.
Beispiel 81
4-(4-Chlor-2-fluor-phenylamino)-6-methoxy-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 1 g (2,38 mmol) 4-(4-Chlor-2-fluor-phenylamino)-7-(3-chlor-propoxy)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril, 3,1 g (35,7 mmol) Morpholin und 0,07 g Natriumiodid in 20 ml Ethylenglycol-dimethylether wurde für 7 Std. refluxiert. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde mit warmem Ethylacetat und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gemischt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Lösungsmittel wurde entfernt und Ether-Hexan wurde zugegeben. Beim Stehen wurden die Kristalle abgelagert, was 1,1 g der Titelverbindung als einen von weiß abweichenden Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 470,9.
Beispiel 82
7-(2-Dimethylamino-ethoxy)-4-(3-hydroxy-4-methyl-phenylamino)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 1 g (2,38 mmol) 7-(2-Chlor-ethoxy)-4-(3-hydroxy-4-methyl-phenylamino)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril und 0,078 g Natriumiodid in 19,5 ml 2 M Dimethylamin in Tetrahydrofuran wurde in ein versiegeltes Rohr platziert und für 14 Std. auf 125°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde mit warmem Ethylacetat und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gemischt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat-Methanol-Triethylamin 70:30:2,5, was 0,89 g der Titelverbindung als einen hellgelben Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 393,0; (M + 2H)⁺² 196,9.
Beispiel 83
4-(3-Hydroxy-4-methyl-phenylamino)-6-methoxy-7-(2-morpholin-4 yl-ethoxy)-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 1 g (2,38 mmol) 7-(2-Chlor-ethoxy)-4-(3-hydroxy-4-methyl-phenylamino)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril, 3,4 g (39 mmol) Morpholin und 0,08 g Natriumiodid in 22 ml Ethylenglycol-dimethylether wurde für 34 Std. refluxiert. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde mit warmem Ethylacetat und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gemischt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat-Methanol-Triethylamin 70:30:2,5, was 1,05 g der Titelverbindung als einen hellorangen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 435,0; (M + 2H)⁺² 218,0.
Beispiel 84
4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxy-phenylamino)-7-(3-dimethylaminopropoxy)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,8 g (1,83 mmol) 4-(4-Chlor-2-Fluor-5-hydroxy-phenylamino)-7-(3-chlor-propoxy)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril und 0,055 g Natriumiodid in 15,6 ml 2 M Dimethylamin in Tetrahydrofuran wurde in ein versiegeltes Rohr platziert und für 2,5 Std. auf 125°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde mit warmem Ethylacetat und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gemischt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde mit Ethylacetat-Ether behandelt, was einen Feststoff ablagerte und 0,51 g der Titelverbindung als einen von weiß abweichenden Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 445,0; (M + 2H)⁺² 243,4.
Beispiel 85
4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxy-phenylamino)-6-methoxy-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,8 g (1,83 mmol) 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxy-phenylamino)-7-(3-chlor-propoxy)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril, 2,4 g (27,5 mmol) Morpholin und 0,11 g Natriumiodid in 15 ml Ethylenglycol-dimethylether wurde für 7 Std. refluxiert. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde mit warmem Ethylacetat und gesättigter Natriumbicarbonatlösung entfernt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde aus Ethylacetat-Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert, was 0,63 g der Titelverbindung als einen hellgelbbraunen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 487,0; (M + 2H)⁺² 243,9.
Beispiel 86
4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxy-phenylamino)-7-(2-dimethylaminoethoxy)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,8 g (1,83 mmol) 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxy-phenylamino)-7-(2-chlor-ethoxy)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril und 0,11 g Natriumiodid in 16,1 ml 2 M Dimethylamin in Tetrahydrofuran wurde in ein versiegeltes Rohr platziert und für 14 Std. auf 135°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde mit warmem Ethylacetat und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gemischt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat-Methanol-Triethylamin 60:40:3, was 0,41 g der Titelverbindung als einen gelbbraunen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 430,9; (M + 2H)⁺² 216,0.
Beispiel 87
4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxy-phenylamino)-6-methoxy-7-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,8 g (1,83 mmol) 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxy-phenylamino)-7-(2-chlor-ethoxy)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril, 2,4 g (27,5 mmol) Morpholin und 0,11 g Natriumiodid in 15 ml Ethylenglycol-dimethylether wurde in einem versiegelten Rohr bei 135°C für 12 Std. erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde mit warmem Ethylacetat und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gemischt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat-Methanol-Triethylamin 70:30:1, was 0,43 g der Titelverbindung als einen gelbbraunen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 470,0; (M + 2H)⁺² 237,0.
Beispiel 88
N-[3-Cyano-4-(3-fluorphenylamino)chinolin-6-yl]acrylamid
Eine Lösung aus 1,00 g (3,60 mmol) 6-Amino-4-(3-fluorphenylamino)chinolin-3-carbonitril in 12 ml THF unter N₂ wurde in Eis gekühlt. Triethylamin (0,436 g, 4,32 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von 0,393 g (4,32 mmol) Acryloylchlorid, und die Umsetzung wurde bei 25°C über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde mit Wasser aufgeschlämmt und filtriert. Das Rohprodukt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, mit heißem Ethylacetat gewaschen und in vacuo getrocknet (50°C). Dies ergab 0,862 g N-[3-Cyano-4-(3-fluorphenylamino)chinolin-6- yl]acrylamid als einen braunen Feststoff: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 333,1.
Beispiel 89
6,7-Dimethoxy-4-(3-nitrophenylamino)chinolin-3-carbonitril
Eine Lösung aus 0,500 g (2,00 mmol) 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril und 0,332 g (2,41 mmol) 3-Nitroanilin in 6 ml Methyl-Cellosolve wurde unter N₂ für 8 Std. refluxiert. Methanol wurde zugegeben, gefolgt von ges. NaHCO₃ (pH 8) und flüchtiges Material wurde entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser aufgeschlämmt, durch Filtration gesammelt und getrocknet. Umkristallisation aus Ethanol ergab 0,480 g 6,7-Dimethoxy-4-(3-nitrophenylamino)chinolin-3-carbonitril als gelbe Kristalle: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 351,0.
Beispiel 90
4-(3-Bromphenylamino)-6-ethoxy-7-methoxychinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 1,00 g (3,82 mmol) 4-Chlor-6-ethoxy-7-methoxychinolin-3-carbonitril und 0,788 g (4,58 mmol) 3-Bromanilin in 20 ml Ethanol wurde unter N₂ für 7 Std. refluxiert. Gesättigtes NaHCO₃ wurde zugegeben, flüchtiges Material wurde entfernt und der Rückstand wurde mit Ethanol azeotropiert. Das Rohprodukt wurde mit Hexan aufgeschlämmt, filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Umkristallisation aus Ethanol ergab 1,31 g 4-(3-Bromphenylamino)-6-ethoxy-7-methoxychinolin-3-carbonitril als gelbbraune Kristalle: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 397,9, 399,8.
Beispiel 91
4-Chlor-6-ethoxy-7-methoxychinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 7,95 g (32,6 mmol) 6-Ethoxy-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonitril und 50 ml Phosphoroxychlorid wurde für 3 Std. 40 Min. refluxiert. Das Phosphoroxychlorid wurde in vacuo entfernt und der Rückstand wurde mit Eiswasser aufgeschlämmt. Festes NaHCO₃ wurde zugegeben (pH 8) und das Produkt wurde durch Filtration gesammelt, gut mit Wasser gewaschen und in vacuo getrocknet (40°C). Die Ausbeute war 7,75 g 4-Chlor-6-ethoxy-7-methoxychinolin-3-carbonitril als ein gelbbrauner Feststoff: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 262,8, 264,8.
Beispiel 92
6-Ethoxy-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonitril
Eine Lösung aus 10,2 g (45,3 mmol) Methyl-2-amino-5-ethoxy- 4-methoxybenzoat und 10,8 g (90,7 mmol) Dimethylformamid-dimethylacetal in 50 ml Dimethylformamid wurde für 3 Std. refluxiert. Flüchtiges Material wurde entfernt und der Rückstand wurde mit Toluol azeotropiert und in vacuo getrocknet, um das Formamidin als einen violetten Sirup zu ergeben. n-Butyllithium (100 mmol) in Hexan wurde mit 60 ml Tetrahydrofuran bei –78°C verdünnt. Eine Lösung aus 4,18 g (102 mmol) Acetonitril in 80 ml Tetrahydrofuran wurde über 15 Min. zugegeben und die Lösung wurde für 20 Min. gerührt. Das rohe Formamidin wurde in 80 ml Tetrahydrofuran gelöst und tropfenweise zur kalten Lösung über 0,5 Std. zugegeben. Nach Rühren für 2 Std. wurde die Umsetzung bei –78°C mit 13 ml Essigsäure gelöscht. Sie durfte sich auf Raumtemperatur erwärmen und flüchtiges Material wurde in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser aufgeschlämmt und das Rohprodukt wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dieses Material wurde dann mit Chloroform gewaschen und getrocknet, um 7,95 g 6-Ethoxy-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonitril als gelbe Kristalle zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M – H 243,2.
Beispiel 93
Methyl-2-amino-5-ethoxy-4-methoxybenzoat
Ein Gemisch aus 17,0 g (66,7 mmol) Methyl-5-ethoxy-4-methoxy-2-nitrobenzoat, 13,1 g (233 mmol) pulverisiertem Eisen und 17,7 g (334 mmol) Ammoniumchlorid in 95 ml Wasser und 245 ml Methanol wurde für 4,5 Std. refluxiert. Zusätzliche 13,1 g Eisen wurden zugegeben, gefolgt von Refluxieren für 2,5 Std. Dann wurden zusätzliche 13,1 g Eisen und 17,7 g Ammoniumchlorid zugegeben und Refluxieren wurde für 12 Std. fortgesetzt. Die Umsetzung wurde durch Celite filtriert und Methanol wurde aus dem Filtrat entfernt. Das Filtrat wurde mit Chloroform extrahiert und die Extrakte wurden mit Darco behandelt, eingedampft und in vacuo getrocknet (50°C). Die Ausbeute war 11,0 g Methyl-2-amino-5-ethoxy-4-methoxybenzoat als gelbbraune Kristalle: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 225,9.
Beispiel 94
Methyl-5-ethoxy-4-methoxy-2-nitrobenzoat
Ein Gemisch aus 15,0 g (74,1 mmol) Methyl-3-ethoxy-4-methoxybenzoat in 45 ml Essigsäure wurde mit 15 ml konz. Salpetersäure tropfenweise über 12 Min. behandelt. Die Umsetzung wurde bei 55°C für 45 Min. gehalten, auf 25°C gekühlt und in Eiswasser gegossen. Das Produkt wurde in Methylenchlorid extrahiert und die Extrakte wurden mit Wasser und verd. Natriumhydroxid gewaschen, getrocknet und eingedampft. Die Ausbeute war 17,8 g Methyl-5-ethoxy-4-methoxy-2-nitrobenzoat als gelbe Kristalle: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 256,0.
Beispiel 95
Methyl-3-ethoxy-4-methoxybenzoat
Ein Gemisch aus 24,3 g (134 mmol) Methyl-3-hydroxy-4-methoxybenzoat, 36,8 g (267 mmol) wasserfreiem Kaliumcarbonat und 31,4 g (201 mmol) Ethyliodid in 500 ml Dimethylformamid wurde bei 100°C für 5,5 Std. gerührt. Eine zusätzliche Menge Ethyliodid (31,4 g) und Kaliumcarbonat (18,4 g) wurde zugegeben und Erhitzen wurde für 2 weitere Std. fortgesetzt. Die Umsetzung wurde filtriert und flüchtiges Material wurde aus dem Filtrat in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser aufgeschlämmt und filtriert, um das Produkt zu sammeln, welches mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Umkristallisation aus Heptan ergab 15,6 g Methyl-3-ethoxy-4-methoxybenzoat als weiße Kristalle: Massenspektrum (Elektrospray, m/e); M + H 210,9.
Beispiel 96
Methyl-3-hydroxy-4-methoxybenzoat
Eine Lösung aus 30,8 g (183 mmol) 3-Hydroxy-4-methoxybenzoesäure und 6 ml konz. Schwefelsäure in 600 ml Methanol wurde über Nacht refluxiert. Das meiste Lösungsmittel wurde entfernt und die verbleibende Lösung wurde in 600 ml Wasser gegossen, welches 25 g Natriumbicarbonat enthielt. Das Produkt wurde in Ether extrahiert, mit Darco behandelt, getrocknet und eingedampft. Die Ausbeute war 31,8 g Methyl-3-hydroxy-4-methoxybenzoat als blassgelbe Kristalle.
Beispiel 97
6-Ethoxy-4-(3-hydroxy-4-methylphenylamino)-7-methoxychinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 1,00 g (3,82 mmol) 4-Chlor-6-ethoxy-7-methoxychinolin-3-carbonitril und 0,563 g (4,58 mmol) 3-Hydroxy-4-methylanilin in 20 ml Ethanol wurde unter N₂ für 8 Std. refluxiert. Gesättigtes NaHCO₃ wurde zugegeben, flüchtiges Material wurde entfernt und der Rückstand wurde mit Ethanol azeotropiert. Das Rohprodukt wurde mit Hexan aufgeschlämmt, filtriert, mit Wasser und kaltem Ethanol gewaschen und getrocknet. Umkristallisation aus Ethanol ergab 0,632 g 6-Ethoxy-4-(3-hydroxy-4-methyl phenylamino)-7-methoxychinolin-3-carbonitril als hellgelbe Kristalle: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 349,9.
Beispiel 98
4-Brom-but-2-ensäure-[4-(3-brom-phenylamino)-3-cyano-chinolin-6-yl]-amid
Eine Lösung aus 1,65 Gramm (0,01 mol) 4-Brom-crotonsäure (Giza Braun, J. Am. Chem. Soc. 52, 3167 1930) in 15 ml Dichlormethan wurde mit 1,74 ml (0,02 mol) Oxalylchlorid und 1 Tropfen N,N-Dimethylformamid behandelt. Nach einer Stunde wurden die Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das rückständige Öl wurde in 25 ml Tetrahydrofuran aufgenommen und 3,39 Gramm 6-Amino-4-(3-brom-phenylamino)-chinolin-3-carbonitril in 25 ml Tetrahydrofuran wurden tropfenweise zugegeben. Diesem folgte die tropfenweise Zugabe von 1,92 ml (0,011 mol) Diisopropylethylamin. Nach der Zugabe von 25 ml Wasser und 50 ml Ethylacetat wurden die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und in vacuo zu einem Feststoff gebracht. Dieser Feststoff wurde für eine Stunde mit refluxierendem Ethylacetat verdaut, dann aus dem Ethylacetat filtriert, während es noch heiß war. So wurden 3,31 Gramm (68%) 4-Brom-but-2-ensäure-[4-(3-brom-phenylamino)-3-cyano-chinolin-6-yl]-amid erhalten.
Beispiel 99
4-Dimethylamino-but-2-ensäure-[4-(3-brom-phenylamino)-3-cyano-chinolin-6-yl]-amid
Fünfzehn Milliliter einer 2 molaren Lösung aus Dimethylamin in Tetrahydrofuran wurden in einem Eisbad gekühlt und eine Lösung aus 729 mg (1,5 mmol) 4-Brom-but-2-ensäure-[4-(3-brom-phenylamino)-3-cyano-chinolin-6-yl]-amid in 5 ml N,N-Dimethylformamid wurde tropfenweise zugegeben. Rühren und Kühlen wurde für 2 Stunden fortgesetzt. Dann wurden 25 ml Wasser und 15 ml Ethylacetat zugegeben. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit zusätzlichen 25 ml Wasser extrahiert. Die vereinigten wässerigen Schichten wurden mit 2–25 ml Portionen 1:1 Tetrahydrofuran-Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden auf Silicagel absorbiert und an Silicagel chromatographiert. Die Säule wurde mit einem Gradienten aus 1:19 zu 1:4 Methanol-Methylenchlorid eluiert. Es wurden 381 mg (56%) 4-Dimethylamino-but-2-ensäure-[4-(3-brom-phenylamino)-3-cyano-chinolin-6-yl]-amid erhalten, welche bei 209–211 Grad schmolzen: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 225,5, 226,2.
Beispiel 100
4-Diethylamino-but-2-ensäure-[4-(3-brom-phenylamino)-3-cyano-chinolin-6-yl]-amid
Eine Lösung aus 3,15 ml (30 mmol) Diethylamid in 15 ml Tetrahydrofuran wurde in einem Eisbad gekühlt und eine Lösung aus 729 mg (1,5 mmol) 4-Brom-but-2-ensäure-[4-(3-brom-phenylamino)-3-cyano-chinolin-6-yl]-amid in 5 ml N,N-Dimethylformamid wurde tropfenweise zugegeben. Rühren und Kühlen wurde für 2 Stunden fortgesetzt. Dann wurden 25 ml Wasser und 15 ml Ethylacetat zugegeben. Die Schichten wurden getrennt und die wässerige Schicht wurde mit 2–15 ml Portionen 1:1 Tetrahydrofuran-Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden auf Silicagel absorbiert und an Silicagel chromatographiert. Die Säule wurde mit einem Gradienten aus 1:19 zu 1:4 Methanol-Methylenchlorid eluiert, um 367 mg (51%) 4-Diethylamino-but-2-ensäure[4-(3-brom-phenylamino)-3-cyano-chinolin-6-yl]-amid zu ergeben. Die Verbindung schmolz bei 141–145 Grad: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 478,0, 480,0.
Beispiel 101
4-Methylamino-but-2-ensäure-[4-(3-brom-phenylamino)-3-cyanochinolin-6-yl]-amid
Fünfzehn Milliliter einer 2 molaren Lösung aus Methylamin in Tetrahydrofuran wurden in einem Eisbad gekühlt und eine Lösung aus 729 mg (1,5 mmol) 4-Brom-but-2-ensäure-[4-(3-brom-phenylamino)-3-cyano-chinolin-6-yl]-amid in 5 ml N,N-Dimethylformamid wurde tropfenweise zugegeben. Rühren und Kühlen wurde für 2 Stunden fortgesetzt. Dann wurden 25 ml Wasser und 15 ml Ethylacetat zugegeben. Die Schichten wurden getrennt, die wässerige Schicht wurde mit 2–15 ml Portionen 1:1 Tetrahydrofuran-Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden auf Silicagel absorbiert und an Silicagel chromatographiert. Die Säule wurde mit einen Gradienten aus 1:19 bis 1:1 Methanol-Methylenchlorid eluiert. Es wurden 210 mg (32%) 4-Methylamino-but-2-ensäure-[4-(3-brom-phenylamino)-3-cyano-chinolin-6-yl]-amid erhalten, welche im Bereich von 194–202 Grad langsam zu einem Teer wurden: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 437,9; M + 2H 219,5.
Beispiel 102
2-Cyano-3-(2-methyl-4-nitrophenyl)-acrylsäure-ethylester
Ein Gemisch aus 2-Methyl-4-nitroanilin (38,0 g, 250 mmol), Ethyl(ethoxymethylen)-cyanoacetat (50,8 g, 300 mmol) und 200 ml Toluol wurde für 24 Std. refluxiert, gekühlt, mit 1:1 Ether-Hexan verdünnt und filtriert. Der sich ergebende weiße Feststoff wurde mit Hexan-Ether gewaschen und getrocknet, um 63,9 g zu ergeben, Fp. 180–210°C.
Beispiel 103
1,4-Dihydrochinolin-8-methyl-6-nitro-3-carbonitril
Ein gerührtes Gemisch aus 64 g (230 mmol) 2-Cyano-3-(2-methyl-4-nitrophenyl)acrylsäure-ethylester und 1,5 l Dowtherm A wurde bei 260°C für 12 Std. erhitzt, gekühlt, mit Hexan verdünnt und filtriert. Der so erhaltene graue Feststoff wurde mit Hexan gewaschen und getrocknet, um 51,5 g zu ergeben, Fp. 295–305°C.
Beispiel 104
4-Chlor-8-methyl-6-nitro-3-chinolincarbonitril
Ein gerührtes Gemisch aus 1,4-Dihydrochinolin-8-methyl-6-nitro-3-carbonitril (47 g, 200 mmol) und 200 ml Phosphoroxychlorid wurde für 4 Std. refluxiert. Das Phosphoroxychlorid wurde in vacuo entfernt und der Rückstand wurde mit Methylenchlorid bei 0°C gerührt und mit einer Aufschlämmung aus Eis und Natriumcarbonat behandelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet und zu einem Volumen von 700 ml konzentriert. Das Produkt wurde durch die Zugabe von Hexan und Kühlen auf 0°C ausgefällt. Der weiße Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, um 41,6 g zu ergeben, Fp. 210–212°C.
Beispiel 105
4-[(3-Bromphenyl)amino]-8-methyl-6-nitro-3-chinolincarbonitril
Ein gerührtes Gemisch aus 4-Chlor-8-methyl-6-nitro-3-chinolincarbonitril (14,8 g, 60 mmol), 3-Bromanilin (12,4 g, 72 mmol), Pyridinhydrochlorid (6,93 g, 60 mmol) und 180 ml Ethoxyethanol wurde für 1,5 Std. refluxiert, gekühlt, in ein gerührtes Gemisch aus Wasser und einer Menge an Natriumcarbonat gegossen, um einen pH 8–9 zu ergeben. Der sich ergebende gelbe Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet, in siedendem Ether verdaut, filtriert und getrocknet, um 22,6 g zu ergeben, Fp. 263–267°C.
Beispiel 106
4-[(3-Hromphenyl)-N-acetylamino]-8-methyl-6-nitro-3-chinolincarbonitril
Ein gerührtes Gemisch aus 4-[(3-Bromphenyl)amino]-8-methyl- 6-nitro-3-chinolincarbonitril (15,3 g, 40 mmol), 0,37 g (3 mmol) Dimethylaminopyridin, 40 ml Essigsäureanhydrid und 80 ml Pyridin wurde für 3 Std. refluxiert und bei 50°C unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid und 0,1 N HCl gerührt. Nach Filtration durch Celite wurde die organische Schicht mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde Chromatographie an Silicagel mit 1% Essigsäure in Methylenchlorid unterworfen, um 11,2 g eines bernsteinfarbenen Glases zu ergeben, NMR (CDCl₃) δ 2,29 (N-Acetylgruppe).
Beispiel 107
8-Brommethyl-4-[(3-bromphenyl)-N-acetylamino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril
Ein gerührtes Gemisch aus 4-[(3-Bromphenyl)-N-acetylamino]-8-methyl-6-nitro-3-chinolincarbonitril (10,6 g, 25 mmol), N-Bromsuccinimid (6,68 g, 37,5 mmol), 0,30 g Dibenzoylperoxid und 200 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde für 2 Std. refluxiert, mit zusätzlichen 0,30 g Dibenzoylperoxid behandelt und zusätzliche 2,5 Std. refluxiert, gekühlt, mit Methylenchlorid verdünnt und mit wässerigem Natriumbisulfit gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und aufeinander folgend mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet und eingedampft, um 15 g eines weißen Schaums zu ergeben, NMR (CDCl₃) δ 5,19 (dd, CH ₂Br).
Beispiel 108
4-[(3-Bromphenyl)amino]-8-dimethylaminomethyl-6-nitro-3-chinolincarbonitril
Zu einer gerührten Lösung aus Dimethylamin in THF (2,0 M; 115 ml; 230 mmol) bei 0°C wurde eine Lösung aus 8-Brommethyl-4-[(3-bromphenyl)-N-acetylamino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril (11,6 g, 23 mmol) in 115 ml THF während 15 Min. zugegeben. Nach Erwärmen auf 25°C wurde das Gemisch für 2 Std. gerührt. Das THF wurde abgedampft und der Rückstand wurde in 230 ml Methanol mit 12,7 g (92 mmol) Kaliumcarbonat für 1 Std. refluxiert. Das Gemisch wurde gekühlt, mit CO₂ gesättigt und konzentriert. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde Chromatographie an Silicagel mit Methylenchlorid-Ethylacetat-Methanol-Triethylamin unterworfen, um 6,0 g gelben Feststoff zu ergeben, Fp. 223–226°C.
Beispiel 109
6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-8-dimethyl-aminomethyl-3-chino lincarbonitril
Ein gerührtes Gemisch aus 4-[(3-Bromphenyl)amino]-8-dimethylaminomethyl-6-nitro-3-chinolincarbonitril (5,98 g, 14,1 mmol), Eisenpulver (2,76 g, 49 mg-Atome), Essigsäure (5,67 ml, 99 mmol) und 70 ml Methanol wurde für 2 Std. refluxiert und dann eingedampft, um Methanol zu entfernen. Der Rückstand wurde mit Wasser für 10 Min. gerührt und der orange Feststoff wurde abfiltriert und mit 2% Essigsäure gewaschen. Das gesamte Filtrat wurde mit 5 N Natriumhydroxid bis pH 10 basisch gemacht. Der sich ergebende Niederschlag wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde Chromatographie an Silicagel mit Ethylacetat-Methanol-Triethylamin unterworfen, um 3,34 g bernsteinfarbenen Feststoff zu ergeben; Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 396,2, 398,1.
Beispiel 110
N-{4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-8-dimethyl-aminomethyl-6-chinolin}-2-butinamid
Zu einem gerührten Gemisch aus 2-Butinsäure (0,42 g, 5,0 mmol) und N-Methylmorpholin (0,66 ml, 6,0 mmol) in 4,0 ml THF bei 0°C wurde i-Butylchlorformat (0,52 ml, 4,0 mmol) während 10 Min. zugegeben. Nach 10 Min. wurde eine Lösung aus 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-8-dimethylaminomethyl-3-chinolincarbonitril (0,79 g, 2,0 mmol) in 4,0 ml THF während 60 Sek. zugegeben. Das Gemisch wurde auf 25°C erwärmt, für 2 Std. gerührt und mit Wasser verdünnt. Der pH wurde mit Kaliumcarbonat an 9–10 angepasst und der sich ergebende Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, mit Methylenchlorid gerührt und filtriert. Das letztere Filtrat wurde konzentriert, um einen Feststoff zu ergeben, welcher Chromatographie an Silicagel mit Methylenchlorid-Ethylacetat-Methanol-Triethylamin unterworfen wurde, um einen bernsteinfarbenen Feststoff zu ergeben; Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 462, 464.
Beispiel 111
N-{4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-8-dimethyl-aminomethyl-6-chinolinyl}-2-propenamid
Zu einer gerührten Lösung aus 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-8-dimethylaminomethyl-3-chinolincarbonitril (0,20 g, 0,50 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (0,13 ml, 0,75 mmol) in 3,4 ml THF bei 0°C wurde Acryloylchlorid (0,045 ml, 0,55 mmol) während 5 Min. zugegeben. Nach Rühren für 3 Std. bei 0°C wurde das Gemisch mit Natriumbicarbonatlösung verdünnt. Der sich ergebende Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und Chromatographie an Silicagel mit Methylenchlorid-Ethylacetat-Methanol-Triethylamin unterworfen, um einen gelben Feststoff zu ergeben; Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 449,9, 452,0.
Beispiel 112
N-{4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-8-dimethyl-aminomethyl-6-chinolinyl}-acetamid
Zu einem gerührten Gemisch aus 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-8-dimethylaminomethyl-3-chinolincarbonitril (0,20 g, 0,50 mmol) und 1,5 ml Essigsäure bei 25°C wurden 0,14 ml (1,5 mmol) Essigsäureanhydrid zugegeben. Nach 60 Min. wurde flüchtige Substanz unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde mit Natriumbicarbonatlösung gerührt. Der sich ergebende Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Isopropanol-Hexan umkristallisiert, um einen hellgelben Feststoff zu ergeben, Fp. 162–167°C.
Beispiel 113
N'-[2-Carbethoxy-4,5-bis(2-methoxyethoxy)-phenyl]-N,N-dimethyl-formamidin
Zu einer gerührten Lösung aus 15,7 g (50 mmol) Ethyl-2-amino-4,5-bis (2-methoxyethoxy)-benzoat (Pfizer-Patent WO-96130347) in 50 ml DMF bei 0°C wurde Phosphoroxychlorid (5,6 ml, 60 mmol) während 15 Min. zugegeben. Die sich ergebende Lösung wurde bei 55°C für 45 Min. erhitzt, gekühlt, mit Methylenchlorid verdünnt und bei 0°C mit 200 ml N/1 Natriumhydroxid während 2 Min. behandelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und bei 0°C mit Wasser gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet und mit vorhandenem zugegebenen Toluol eingedampft, um 18,4 g bernsteinfarbenes Öl zu ergeben; NMR (CDCl₃) δ 3,02 (s, Me ₂N).
Beispiel 114
1,4-Dihydrochinolin-5,6-bis(2-methoxyethoxy)-3-carbonitril
Zu einer gerührten Lösung aus n-Butyllithium (44 ml von 2,5 M in Hexan; 110 mmol) in 65 ml THF bei –78°C wurde eine Lösung aus Acetonitril (5,85 ml, 112 mmol) in 110 ml THF während 10 Min. zugegeben. Nach Rühren bei –78°C für 15 Min. wurde das Gemisch mit einer Lösung aus N'-[2-Carbethoxy-4,5-bis (2-methoxy ethoxy)phenyl]-N,N-dimethylformamidin in 75 ml THF während 20 Min. behandelt. Nach 30 Min. bei –78°C wurde das gerührte Gemisch mit Essigsäure (14,3 ml, 250 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde auf 25°C erwärmt und für 2 Std. gerührt. Das Gemisch wurde zu Trockenheit eingedampft und mit Wasser verdünnt. Der sich ergebende weiße Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 10,7 g zu ergeben; Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 319,2.
Beispiel 115
4-Chlor-5,6-bis(2-methoxyethoxy)-3-chinolincarbonitril
Ein gerührtes Gemisch aus 1,4-Dihydrochinolin-5,6-bis (2-methoxyethoxy)-3-carbonitril (9,68 g, 30,4 mmol) und 30 ml Phosphoroxychlorid wurde für 1,5 Std. refluxiert. Die sich ergebende Lösung wurde unter Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde mit Methylenchlorid bei 0°C gerührt, als Eiswasser und Natriumcarbonat zugegeben wurden, bis der pH des Gemisches 8–9 war. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, um einen gelbbraunen Feststoff zu ergeben; Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 337,1, 339,1.
Beispiel 116
4-[(3-Ethinylphenyl)amino]-5,6-bis(2-methoxyethoxy)-3-chinolincarbonitril
Ein gerührtes Gemisch aus 4-Chlor-5,6-bis(2-methoxyethoxy)-3-chinolincarbonitril (2,52 g, 7,5 mmol), Pyridin-hydrochlorid (0,87 g, 9,0 mmol), 3-Ethinylanilin (1,06 g, 9,0 mmol) und Ethoxyethanol (22 ml) wurde für 1,5 Std. refluxiert, gekühlt, mit Wasser, enthaltend Kaliumcarbonat verdünnt, um pH ~9 zu ergeben, und mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der sich ergebende Feststoff wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, um einen von weiß abweichenden Feststoff zu ergeben, Fp. 150–153°C.
Beispiel 117
4-[3-Dimethylaminophenyl)amino]-5,6-bis(2-methoxyethoxy)-3-chinolincarbonitril
Ein gerührtes Gemisch aus 4-Chlor-5,6-bis (2-methoxyethoxy)-3-chinolincarbonitril (0,67 g, 2,0 mmol), Pyridin (0,39 ml, 4,8 mmol), 3-Dimethylaminoanilin-dihydrochlorid (0,50 g, 2,4 mmol) und Ethoxyethanol (6,0 ml) wurde für 2 Std. refluxiert, gekühlt und mit Ethylacetat und Wasser, enthaltend Kaliumcarbonat aufgeteilt, um pH ~9–10 zu ergeben. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel mit Methylenchlorid-Ethylacetat-Methanol chromatographiert, um ein bernsteinfarbenes Glas zu ergeben; Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 437,0.
Beispiel 118
4-[(3-Acetylphenyl)amino]-5,6-bis(2-methoxyethoxy)-3-chinolincarbonitril
Auf die Weise von Beispiel 116 wurde 4-Chlor-5,6-bis (2-methoxyethoxy)-3-chinolincarbonitril mit 3-Aminoacetophenon umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben; aus Ethanol umkristallisiert, um einen von weiß abweichenden Feststoff zu ergeben, Fp. 250–253°C (zerf.).
Beispiel 119
Methyl-4-methoxy-3-(3-morpholin-4-yl-propoxy))benzoat
Ein gerührtes Gemisch aus Methylisovanillat (22,6 g, 124 mmol), N-(3-Chlorpropyl)-morpholin (25,4 g, 155 mmol), Kaliumcarbonat (18,8 g, 136 mmol), Tetrabutylammoniumiodid (0,92 g, 2,5 mmol) und 248 ml 2-Butanon wurde für 20 Std. refluxiert. Das 2-Butanon wurde abgedampft und der Rückstand wurde mit Wasser bei 0°C gerührt. Der sich ergebende weiße Feststoff wurde abfiltriert, aufeinander folgend mit Wasser und Hexan gewaschen und getrocknet; Fp. 90–94°C.
Beispiel 120
Methyl-4-methoxy-5-(3-morpholin-4-yl-propoxy))-2-nitrobenzoat
Zu einer gerührten Lösung aus Methyl-4-methoxy-3-(3-morpholin-4-yl-propoxy))benzoat (30,9 g, 100 mmol) in 100 ml Essigsäure bei 25°C wurden 50 ml 70% Salpetersäure während 30 Min. zugegeben. Die Lösung wurde auf 45°C erhitzt, bei welchem Punkt die Umsetzung begann, und war bei der Temperatur selbsterhaltend. Nach insgesamt 1,5 Std. bei 45–50°C wurde das Gemisch auf 0°C gekühlt, mit Eiswasser und 240 g (1,75 mol) Kaliumcarbonat behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, um einen gelben Feststoff zu ergeben, Fp. 78–82°C.
Beispiel 121
Methyl-2-amino-4-methoxy-5-(3-morpholin-4-yl-propoxy))benzoat
Eine Lösung aus Methyl-4-methoxy-3-(3-morpholin-4-yl-propoxy))-2-nitrobenzoat (32,5 g, 91,7 mmol) in 110 ml Methanol und 220 ml Ethylacetat wurde bei 55 psi in Gegenwart von 2,0 g 10% Pd-auf-Kohlenstoff Katalysator bei 25°C hydriert. Nach 4 Std. wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat wurde zu Trockenheit eingedampft. Der Rückstand wurde aus Aceton-Hexan umkristallisiert, um einen gelbbraunen Feststoff zu ergeben, Fp. 78–82°C.
Beispiel 122
Ethyl-2-(dimethylaminomethylenamino)-4-methoxy-5-(3-morpholin-4-yl-propoxy))benzoat
Ein Gemisch aus Methyl-2-amino-4-methoxy-5-(3-morpholin-4-yl-propoxy))benzoat (6,49 g, 20 mmol) und Dimethylformamid-dimethyl-acetal (4,25 ml, 30 mmol) wurde bei 100°C für 1,5 Std. erhitzt. Die gesamten flüchtigen Materialien wurden direkt bei 70°C abgedampft, um einen Sirup zu ergeben; Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 380,5.
Beispiel 123
1,4-Dihydrochinolin-7-methoxy-6-(3-morpholin-4-yl-propoxy))-4-oxo-3-carbonitril
Zu einer gerührten Lösung aus n-Butyllithium (17,6 ml von 2,5 M in Hexan; 44 mmol) in 26 ml THF bei –78°C wurde eine Lösung aus Acetonitril (1,85 ml, 45 mmol) in 44 ml THF während 10 Min. zugegeben. Nach Rühren bei –78°C für 15 Min. wurde das Gemisch mit einer Lösung aus Ethyl-2-(dimethylaminomethylenamino)-4-methoxy-5-(3-morpholin-4-yl-propoxy))benzoat (7,6 g, 20 mmol) in 30 ml THF während 20 Min. behandelt. Nach 90 Min. bei –78°C wurde das Gemisch mit Kohlendioxid behandelt, während es sich langsam auf 25°C erwärmte, und dann zu Trockenheit eingedampft. Der Rückstand wurde mit n-Butanol (200 ml) und halb gesättigter NaCl-Lösung (40 ml) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und zu Trockenheit eingedampft. Der sich ergebende Feststoff wurde aufeinander folgend mit siedendem Aceton und Methanol pulverisiert, filtriert und getrocknet, um einen gelbbraunen Feststoff zu ergeben, Fp. 255–260°C.
Beispiel 124
4-Chlor-7-methoxy-6-(3-morpholin-4-yl-propoxy))-3-chinolincarbonitril
Ein gerührtes Gemisch aus 1,4-Dihydrochinolin-7-methoxy-6-(3-morpholin-4-yl-propoxy))-4-oxo-3-carbonitril (4,75 g, 13,8 mmol), 0,10 ml DMF und 55 ml Thionylchlorid wurde für 3 Std. refluxiert. Flüchtige Substanz wurde durch Abdampfen bei 30°C entfernt und der Rückstand wurde bei 0°C mit einem Gemisch aus Methylenchlorid und Wasser, enthaltend Kaliumcarbonat gerührt, um pH 9–10 zu ergeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, um einen braunen Feststoff zu ergeben; Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 362,4, 364,4.
Beispiel 125
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-methoxy-6-(3-morpholin-4-yl-propoxy))-3-chinolincarbonitril
Ein gerührtes Gemisch aus 4-Chlor-7-methoxy-6-(3-morpholin-4-yl-propoxy))-3-chinolincarbonitril (1,8 g, 5,0 mmol), 3-Chlor-4-fluoranilin (0,87 g, 6,0 mmol), Pyridinhydrochlorid (1,15 g, 10 mmol) und 15 ml Ethoxyethanol wurde für 2 Std. refluxiert, gekühlt und mit Hexan und Wasser, enthaltend Kaliumcarbonat gerührt, um pH 10 zu ergeben. Der sich ergebende braune Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser und Hexan gewaschen und getrocknet. Umkristallisation aus Ethanol ergab einen von weiß abweichenden Feststoff, Fp. 240–244°C.
Beispiel 126
4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-methoxy-6-(3-morpholin-4-yl-propoxy))-3-chinolincarbonitril
Auf die Weise von Beispiel 125 wurde 4-Chlor-7-methoxy-6-(3-morpholin-4-yl-propoxy))-3-chinolincarbonitril mit 3-Bromanilin umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben; aus Methanol umkristallisiert, um einen von weiß abweichenden Feststoff zu ergeben, Fp. 208–212°C.
Beispiel 127
4-[(4-Chlor-2-fluorphenyl)amino]-7-methoxy-6-(3-morpholin-4-yl-propoxy))-3-chinolincarbonitril
Auf die Weise von Beispiel 125 wurde 4-Chlor-7-methoxy-6-(3-morpholin-4-yl-propoxy))-3-chinolincarbonitril mit 4-Chlor-2-fluoranilin umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben; aus Methanol umkristallisiert, um einen von weiß abweichenden Feststoff zu ergeben, Fp. 207–212°C.
Beispiel 128
4-[(3-Hydroxy-4-methylphenyl)amino]-7-methoxy-6-(3-morpholin-4-yl-propoxy))-3-chinolincarbonitril
Auf die Weise von Beispiel 125 wurde 4-Chlor-7-methoxy-6-(3-morpholin-4-yl-propoxy))-3-chinolincarbonitril mit 3-Hydroxy-4-methylanilin umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben; aus Ethylacetat umkristallisiert, um einen bernsteinfarbenen Feststoff zu ergeben, Fp. 222–227°C (zerf.).
Beispiel 129
N-{3-Cyano-4[(3-iodphenyl)amino]-6-chinolinyl}-2-propenamid
500 mg (1,29 mmol) 6-Amino-4-[(3-iodphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 1,0 ml DMF gelöst und 6 ml THF zugegeben. Auf 0°C unter N₂ gekühlt und 200 μl (1,43 mmol) Triethylamin und 120 μl (1,44 mmol) Acryloylchlorid zugegeben. Eisbad bei 15 Minuten entfernt. Bei 1,5 Stunden Lösungsmittel gestrippt. Rückstand mit Wasser und verdünntem Natriumbicarbonat aufgeschlämmt. Gesammelt, mit Wasser gewaschen, luftgetrocknet. Feststoffe in Ethylacetat gesiedet. Feststoffe abfiltriert, Lösungsmittel vom Filtrat entfernt und in vacuo getrocknet, was 391 mg orange-braunen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 441,1.
Beispiel 130
6-Amino-4-[(3-iodphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 6,70 g 116,1 mmol) 4-[(3-Iodphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril, 300 ml Ethanol und 18,2 g (80,5 mmol) SnCl₂-Dihydrat wurde unter N₂ auf Rückfluss erhitzt. Hitze wurde bei 2 Stunden entfernt, Eiswasser wurde zugegeben. Natriumbicarbonat wurde zugegeben, bis pH basisch war, was ein dickes gelbes Gemisch bildete. Für 2,5 Stunden gerührt. Mit Chloroform extrahiert, organischer Teil mit Darco gerührt und durch Magnesiumsulfat filtriert. Lösungsmittel gestrippt und in vacuo getrocknet, was 3,48 g gelb-braunen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 387,0.
Beispiel 131
4-[(3-Iodphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 3,10 ml (25,7 mmol) 3-Iodanilin, 200 ml Ethanol und 5,00 g (21,4 mmol) 4-Chlor-6-nitro-3-chinolincarbonitril wurde unter N₂ für 3,5 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Gekühlt und mit einem gesättigten Natriumbicarbonat basisch gemacht. Lösungsmittel gestrippt und mit Ethanol azeotropiert. Rückstand mit Hexan aufgeschlämmt und gesammelt. Luftgetrocknet, Feststoffe mit Wasser gewaschen und in vacuo getrocknet. Feststoffe in 400 ml Ethylacetat gelöst, mit Darco gerührt, filtriert und Lösungsmittel entfernt. Feststoffe in vacuo getrocknet, um 7,38 g gelben Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 417,0.
Beispiel 132
N-{3-Cyano-4-[(3-methylphenyl)amino]-6-chinolinyl}-2-butinamid
597 mg (7,10 mmol) 2-Butinsäure in 25 ml THF unter N₂ gelöst und auf 0°C gekühlt. 950 μl (7,30 mmol) Isobutylchlorformat und 780 μl (7,10 mmol) N-Methylmorpholin zugegeben und für 10 Minuten gerührt. Eine Lösung aus 778 mg (2,84 mmol 6-Amino-4-[(3-methylphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril tropfenweise zugegeben, für 15 Minuten bei 0°C und dann bei 25°C über Nacht gerührt. Lösungsmittel gestrippt und Rückstand mit Wasser aufgeschlämmt; kurzes Trocknen des gummiartigen Feststoffs in vacuo. Feststoff in Ethylacetat gesiedet und gesammelt. Aus DMF unter Verwendung von Ethanol umkristallisiert, um das Produkt auszufällen, und in vacuo getrocknet, was 401 mg gelb-braunen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 341,2.
Beispiel 133
6-Amino-4-[(3-methylphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril
253 mg 10% Palladium-auf-Kohlenstoff zu einem Rundbodenkolben unter N₂ zugegeben und bedeckt Katalysator mit 140 ml Ethanol. Zu diesem 2,49 g (8,18 mmol) 6-Nitro-4-[(3-methylphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril und 640 μl (20,4 mmol) wasserfreies Hydrazin zugegeben. Das Gemisch wurde für 2 Stunden 15 Minuten auf Rückfluss erhitzt und durch Celite heiß filtriert. Lösungsmittel gestrippt und in vacuo getrocknet, was 2,455 g gelben Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 275,2.
Beispiel 134
6-Nitro-4-[(3-methylphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 5,00 g (21,5 mmol) 4-Chlor-6-nitro-3-chinolincarbonitril, 200 ml Ethanol und 2,75 ml (25,7 mmol) 3-Toluidin wurde für 4,5 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Gekühlt und ein gesättigtes Natriumbicarbonat zugegeben, bis pH basisch war. Lösungsmittel gestrippt und mit Ethanol azeotropiert. Mit Hexan aufgeschlämmt, gesammelt und luftgetrocknet. Mit Wasser gewaschen und in vacuo getrocknet. In Ethylacetat gesiedet, mit Darco gerührt und filtriert. Lösungsmittel gestrippt und in vacuo getrocknet, um 4,82 g gelb-orangen Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 305,2.
Beispiel 135
N-{4-[(3-Chlorphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl}-2-propenamid
430 mg (1,46 mmol) 6-Amino-4-[(3-chlorphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 4 ml DMF gelöst, 10 ml THF zugegeben und unter N₂ auf 0°C gekühlt. 224 μl (1,60 mmol) Triethylamin und 133 μl (1,60 mmol) Acryloylchlorid zugegeben. Eisbad bei 15 Minuten entfernt, Umsetzung zu dieser Zeit vollständig, aber über Nacht bei 25°C gerührt. Lösungsmittel gestrippt, ein verdünntes Natriumbicarbonat zum Rückstand zugegeben und Feststoffe gesammelt. Mit Wasser gewaschen und in vacuo getrocknet. In Ethylacetat gesiedet, Feststoffe gesammelt und in vacuo getrocknet, was 200 mg orangen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 349,0, 351,0.
Beispiel 136
6-Amino-4-[(3-chlorphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 6,30 g (19,4 mmol) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril, 300 ml Ethanol und 21,9 g (97 mmol) SnCl₂-Dihydrat wurde unter N₂ auf Rückfluss erhitzt. Hitze bei 2,5 Stunden entfernt, Eiswasser zugegeben und mit Natriumbicarbonat basisch gemacht. Für 2 Stunden gerührt und mit Chloroform extrahiert. Organische Schicht mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert, Lösungsmittel gestrippt und Rückstand in vacuo getrocknet, was 5,74 g gelb-braunen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 295,1, 297,1.
Beispiel 137
4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 10,0 g (42,9 mmol) 4-Chlor-6-nitro-3-chinolincarbonitril, 260 ml Ethanol und 5,40 ml 3-Chloranilin wurde unter N₂ auf Rückfluss erhitzt. Hitze bei 4 Stunden entfernt, auf 25°C gekühlt und gesättigtes Natriumbicarbonat zugegeben bis pH basisch war. Lösungsmittel gestrippt und mit Ethanol azeotropiert. Rückstand mit Hexan aufgeschlämmt, Feststoff gesammelt und luftgetrocknet. Feststoffe mit Wasser gewaschen und in vacuo getrocknet. In siedendem Ethylacetat gelöst, mit Darco gerührt und filtriert. Lösungsmittel gestrippt und Rückstand in vacuo getrocknet, was 6,5 g gelben Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 325,0, 327,0.
Beispiel 138
N-{3-Cyano-4-[(3-methoxyphenyl)amino]-6-chinolinyl}-2-propenamid
500 mg (1,72 mmol) 6-Amino-4-[(3-methoxyphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 2 ml heißem DMF gelöst, 6 ml THF zugegeben und auf 0°C gekühlt. 264 μl (1,90 mmol) Triethylamin und 158 μl (1,90 mmol) Acryloylchlorid zugegeben. Eisbad bei 15 Minuten entfernt. Lösungsmittel bei 2 Stunden gestrippt. Rückstand mit verdünntem Natriumbicarbonat gewaschen, Feststoffe gesammelt, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet. Feststoffe in Ethylacetat gesiedet, gesammelt und in vacuo getrocknet, was 288 mg gelb-orangen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 345,2.
Beispiel 139
N-{3-Cyano-4-[(3-methoxyphenyl)amino]-6-chinolinyl}-2-butinamid
362 mg (4,31 mmol) Säure in 20 ml THF unter N₂ gelöst und auf 0°C gekühlt. 560 μl (4,30 mmol) Isobutyl-chlorformat und 475 μl (4,31 mmol) N-Methyl-morpholin zugegeben und für 10 Minuten gerührt. 500 mg (1,72 mmol) 6-Amino-4-[(3-methoxyphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 2 ml heißem DMF gelöst und 10 ml THF zugegeben. Dies tropfenweise zum gemischten Anhydrid zugegeben, für 15 Minuten bei 0°C und bei 25°C über Nacht gerührt. Lösungsmittel gestrippt, Rückstand mit Wasser aufgeschlämmt, Feststoffe gesammelt und luftgetrocknet. Aus Ethylacetat umkristallisiert und in vacuo getrocknet, was 270 mg gelben Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 357,1.
Beispiel 140
N-{3-Cyano-4-[(3-methoxyphenyl)amino]-6-chinolinyl}-4-piperidino-2-butinamid
1,21 (7,22 mmol) 4-Piperidino-2-butinsäure teilweise in 100 ml THF gelöst und unter N₂ auf 0°C gekühlt. 955 μl (8,67 mmol) N-Methylmorpholin und 750 μl (5,78 mmol) Isobutylchlorformat zugegeben. Für 40 Minuten gerührt und eine Lösung aus 840 mg (2,89 mmol) 6-Amino-4-[(3-methoxyphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril, gelöst in 10 ml heißem Pyridin zugegeben. Bei 2 Stunden in Eiswasser gegossen und mit gesättigtem Natriumbicarbonat basisch gemacht. Mit Ethylacetat extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und zu einem kleinen Volumen herunter gestrippt, welches auf eine Säule Silicagel geladen wurde. Mit 10% Methanol/Ethylacetat eluiert, Lösungsmittel der gewünschten Fraktionen gestrippt und in vacuo getrocknet, was 970 mg grünen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 440,1.
Beispiel 141
6-Amino-4-[(3-methoxyphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril
325 mg 10% Palladium-auf-Kohlenstoff wurden zu einem Rundbodenkolben unter N₂ zugegeben und mit 165 ml Ethanol bedeckt. 3,29 g (10,3 mmol) 4-[(3-Methoxyphenyl)-amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril und 800 μl wasserfreies Hydrazin zugegeben und Gemisch auf Rückfluss erhitzt. Bei 1,5 Stunden durch Celite heiß filtriert, Lösungsmittel gestrippt und in vacuo getrocknet, was 2,876 g gelben Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 291,2.
Beispiel 142
4-[(3-Methoxyphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 5,00 g (21,5 mmol) 4-Chlor-6-nitro-3-chinolincarbonitril, 200 ml Ethanol und 3,0 ml (26,0 mmol) m-Anisidin wurde unter N₂ auf Rückfluss erhitzt. Hitze bei 4,5 Stunden entfernt und mit gesättigtem Natriumbicarbonat basisch gemacht. Lösungsmittel gestrippt und mit Ethanol azeotropiert. Mit Hexan aufgeschlämmt und Kristalle gesammelt. Mit Wasser gewaschen, in vacuo getrocknet. 5,94 g Rohprodukt in 320 ml siedendem Ethylacetat gelöst, mit Darco gerührt, filtriert, Lösungsmittel gestrippt und in vacuo getrocknet, was etwa 5 g gelb-orangen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 291,1.
Beispiel 143
N-{4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl}-2-butinamid
336 mg (4,00 mmol) 2-Butinsäure in 20 ml THF gelöst und unter N₂ auf 0°C gekühlt. 520 μl (4,00 mmol) Isobutylchlorformat und 440 μl (4,00 mmol) N-Methylmorpholin zugegeben und für 10 Minuten gerührt. Eine Lösung aus 500 mg (1,60 mmol) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril zugegeben, für 15 Minuten bei 0°C und dann bei 25°C über Nacht gerührt. Lösungsmittel gestrippt, mit Wasser gewaschen, gesammelt und in vacuo getrocknet. Aus Ethylacetat umkristallisiert, was 148 mg eines gelben Feststoffs ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 379,1, 381,1.
Beispiel 144
N-{4-[(3-Chlor-fluorphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl}-2-propenamid
1,00 g (3,20 mmol) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 2 ml heißem DMF gelöst, 12 ml THF zugegeben und unter N₂ auf 0°C gekühlt. 490 μl (3,52 mmol) Triethylamin und 295 μl (3,52 mmol) Acryloylchlorid zugegeben. Eisbad bei 15 Minuten entfernt und bei 1,5 Stunden Lösungsmittel gestrippt. Rückstand mit einem verdünnten Natriumbicarbonat aufgeschlämmt, Feststoffe gesammelt und mit Wasser gewaschen. Aus Ethylacetat umkristallisiert, was 215 mg gelben Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 367,1, 369,1.
Beispiel 145
N-{4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl}-4-dimethylamino-2-butenamid
1,50 g (4,80 mmol) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 50 ml THF gelöst, 836 μl (4,80 mmol) N,N-Diisopropylethylamin zugegeben und unter N₂ auf 0°C gekühlt. 500 μl (4,80 mmol) 4-Brom-but-2-enoylchlorid zugegeben und nach 1 Stunde tropfenweise das Gemisch zu 10 ml einer 2 M Lösung aus (19 mmol) aus Dimethylamin in THF, gekühlt auf –78°C, zugegeben. Bei 2 Stunden 5 ml (9,5 mmol) mehr Dimethylaminlösung zugegeben und auf 25°C erwärmt. Nach 1 Stunde auf eine kalte Lösung Natriumbicarbonat gegossen. Mit Ethylacetat extrahiert, organische Substanzen mit Kochsalzlösung und Natriumsulfat getrocknet, zu einem kleinen Volumen reduziert und auf eine Säule aus Silicagel geladen. Mit 70% Methanol/Ethylacetat eluiert, Lösungsmittel von gewünschten Fraktionen gestrippt und in vacuo getrocknet, was 427 mg gelben Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 424,0, 426,0.
Beispiel 146
N-{4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl}-4-diethylamino-2-butenamid
500 μl (4,80 mmol) 4-Brom-but-2-enoylchlorid zu einer Lösung aus 1,50 g (4,80 mmol) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril und 836 μl (4,80 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 50 ml THF bei 0°C unter N₂ zugegeben. Bei 1 Stunde das Gemisch tropfenweise zu 1,26 ml (24 mmol) Diethylamin in 11 ml THF, gekühlt auf –78°C, zugegeben. Nach vollständiger Zugabe Trockeneisbad entfernt und bei 2 Stunden, 45 Minuten auf ein Gemisch aus Eis und gesättigtem Natriumbicarbonat gegossen. Mit Ethylacetat extrahiert, organische Schicht mit Kochsalzlösung und Natriumsulfat getrocknet und Lösungsmittel gestrippt. Verbindung auf eine Säule Silicagel geladen, mit 35% Methanol/Ethylacetat eluiert, Lösungsmittel von gewünschten Fraktionen gestrippt und in vacuo getrocknet, was 292 mg gelb-orangen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 452,4, 454,4.
Beispiel 147
N-{4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl}-4-morpholino-2-butenamid
500 μl (4,80 mmol) 4-Brom-but-2-enoylchlorid zu einer Lösung aus 1,50 g (4,80 mmol) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril und 836 μl (4,80 mmol) N,N-Diisopropyl ethylamin in 50 ml THF bei 0°C unter N₂ zugegeben. Bei 1 Stunde das Gemisch tropfenweise zu 2,09 ml (24 mmol) Morpholin in 10 ml THF bei 0°C zugegeben. Eisbad bei vollständiger Zugabe entfernt und bei 3 Stunden Umsetzung auf ein Gemisch aus Eis und gesättigtem Natriumbicarbonat gegossen. Mit Ethylacetat extrahiert, organische Schicht mit Kochsalzlösung und Natriumsulfat getrocknet und Lösungsmittel gestrippt. Verbindung auf eine Säule Silicagel geladen, mit 12% Methanol/Ethylacetat eluiert, Lösungsmittel von gewünschten Fraktionen gestrippt und in vacuo getrocknet, was 798 mg gelben Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 466,4, 468,4.
Beispiel 148
N-{4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl}-2-morpholin-4-ylmethyl-2-propenamid
1,37 g (8,00 mmol) 2-Morpholin-4-ylmethyl-2-propensäure in 50 ml THF teilweise gelöst und unter N₂ auf 0°C gekühlt. 1,06 ml (9,6 mmol) N-Methyl-morpholin und 833 μl (6,4 mmol) Isobutylchlorformat zugegeben. Bei 0°C für 1 Stunde gerührt und eine Lösung aus 1,00 g (3,20 mmol) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 5 ml Pyridin zugegeben. Über Nacht bei 25°C gerührt. Auf ein Gemisch aus Eis und gesättigtem Natriumbicarbonat gegossen, mit Ethylacetat extrahiert, organische Schicht mit Kochsalzlösung und Natriumsulfat getrocknet und Lösungsmittel zu einem kleinen Volumen gestrippt. Auf eine Säule Silicagel geladen, mit 1% Methanol/Ethylacetat eluiert, Lösungsmittel von gewünschten Fraktionen gestrippt und unter Vakuum getrocknet, was 139 mg gelb-orangen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 465,8, 468,0.
Beispiel 149
6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 5,360 g (15,6 mmol) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril, 250 ml Ethanol und 17,67 g (78,2 mmol) SnCl₂-Dihydrat wurde unter N₂ auf Rückfluss erhitzt. Hitze bei 1,5 Stunden entfernt und Eiswasser zugegeben. Mit Natriumbicarbonat basisch gemacht. Für 2 Stunden gerührt, mit Chloroform extrahiert. Kochsalzlösung zum Trenntrichter zugegeben, um beim Trennen der Schichten zu helfen. Organische Schicht mit Darco gerührt und mit Natriumsulfat getrocknet. Filtriert, Lösungsmittel gestrippt und in vacuo getrocknet, was 4,460 g gelb-braunen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektro spray m/e): M + H = 312,9, 315,0.
Beispiel 150
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 5,00 g (21,5 mmol) 4-Chlor-6-nitro-3-chinolincarbonitril, 200 ml Ethanol und 3,75 g (25,8 mmol) 3-Chlor-4-fluoranilin wurde unter N₂ auf Rückfluss erhitzt. Hitze bei 3,5 Stunden entfernt und eine Lösung aus gesättigtem Natriumbicarbonat zugegeben, bis das Gemisch basisch war. Lösungsmittel gestrippt und mit Ethanol azeotropiert. Rückstand mit Hexan aufgeschlämmt, Feststoffe gesammelt, mit Wasser gewaschen und in vacuo getrocknet. Feststoffe in 250 ml siedendem Ethylacetat gelöst, mit Darco gerührt und filtriert. Lösungsmittel gestrippt und in vacuo getrocknet, was 6,036 g gelben Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 343,1, 345,1.
Beispiel 151
N-{4-[(4-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl}-2-propenamid
500 mg (1,47 mmol) 6-Amino-4-[(4-bromphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 1 ml heißem DMF gelöst, 6 ml THF zugegeben und unter N₂ auf 0°C gekühlt. 226 μl (1,62 mmol) Triethylamin und 135 μl (1,62 mmol) Acryloylchlorid zugegeben. Eisbad bei 15 Minuten entfernt. Bei 1,5 Stunden Lösungsmittel gestrippt, Rückstand in verdünntem Natriumbicarbonat aufgeschlämmt, Feststoffe gesammelt und in vacuo getrocknet. Feststoffe in Ethylacetat gesiedet, gesammelt und in vacuo getrocknet, was 194 mg gelb-orangen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 393,1, 395,1.
Beispiel 152
6-Amino-4-[(4-Bromphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 3, 10 g (8,40 mmol) 4-[(4-Bromphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril, 155 ml Ethanol und 9,47 g (42,0 mmol) SnCl₂-Dihydrat wurde unter N₂ auf Rückfluss erhitzt. Nach 4 Stunden wurde die Hitze entfernt und Eiswasser wurde zugegeben. Mit Natriumbicarbonat basisch gemacht und für 2 Stunden gerührt. Mit noch basischem Gemisch mit Chloroform extrahiert, organische Schicht mit Darco gerührt und mit Natriumsulfat getrocknet. Filtriert, Lösungsmittel gestrippt und in vacuo getrocknet, was 2,265 g braun-gelben Feststoff ergab; Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H 339,0, 341,0.
Beispiel 153
4-[(4-Bromphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 5,00 g (21,5 mmol) 4-Chlor-6-nitro-3-chinolincarbonitril, 200 ml Ethanol und 4,42 g (25,8 mmol) p-Bromanilin wurde unter N₂ für 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Hitze entfernt und gesättigtes Natriumbicarbonat zugegeben, bis basisch. Lösungsmittel gestrippt und mit Ethanol azeotropiert. Rückstand mit Hexan aufgeschlämmt, Feststoffe gesammelt und luftgetrocknet. Mit Wasser gewaschen und in vacuo getrocknet. In 1,4 Litern Ethylacetat gesiedet und ohne vollständigem Lösen aller Feststoffe mit Darco gerührt und filtriert. Lösungsmittel gestrippt und in vacuo getrocknet, was 3,524 g gelben Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 369, 370,9.
Beispiel 154
N-{3-Cyano-4-[(3,4-difluorphenyl)amino]-6-chinolinyl]-2-propenamid
1,00 g (3,37 mmol) 6-Amino-4-[(3,4-difluorphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 2 ml DMF gelöst, 12 ml THF zugegeben und unter N₂ auf 0°C gekühlt. 517 μl (3,71 mmol) Triethylamin und 310 μl (3,72 mmol) Acryloylchlorid zugegeben. Eisbad bei 15 Minuten entfernt. Bei 3,5 Stunden Lösungsmittel gestrippt und Rückstand mit verdünntem Natriumbicarbonat aufgeschlämmt. Feststoffe gesammelt, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet. In Ethylacetat gesiedet, Feststoffe gesammelt und in vacuo getrocknet, was 332 mg gelben Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 351,1.
Beispiel 155
6-Amino-4-[(3,4-difluorphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 4,53 g (13,9 mmol) 4-[(3,4-Difluorphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril, 200 ml Ethanol und 15,72 g (69,4 mmol) SnCl₂-Dihydrat wurde unter N₂ auf Rückfluss erhitzt. Hitze bei 1,5 Stunden entfernt, Eiswasser zugegeben und mit Natriumbicarbonat basisch gemacht. Für 2 Stunden gerührt und mit Chloroform extrahiert. Organische Schicht mit Darco gerührt, mit Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Lösungsmittel gestrippt und in vacuo getrocknet, was 3,660 g gelb-grünen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 297,1.
Beispiel 156
4-[(3,4-Difluorphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 5,00 g (21,5 mmol) 4-Chlor-6-nitro-3-chinolincarbonitril, 250 ml Ethanol und 2,55 ml (25,8 mmol) 3,4-Difluoranilin wurde unter N₂ auf Rückfluss erhitzt. Hitze bei 3,5 Stunden entfernt und mit gesättigtem Natriumbicarbonat basisch gemacht. Lösungsmittel gestrippt und mit Ethanol azeotropiert. Rückstand mit Hexan aufgeschlämmt, Feststoffe gesammelt und luftgetrocknet. Mit Wasser gewaschen und in vacuo getrocknet. In Ethylacetat gelöst, mit Darco gerührt, filtriert, Lösungsmittel gestrippt und in vacuo getrocknet, was Ethylacetat, mit Darco gerührt, filtriert, Lösungsmittel gestrippt und in vacuo getrocknet, was 5,02 g gelben Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 327,1.
Beispiel 157
N-{4-[(3-Chlor-4-thiophenoxyphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl}-2-butinamid
314 mg (3,72 mmol) 2-Butinsäure in 40 ml THF unter N₂ gelöst. Auf 0° gekühlt und 409 μl (3,72 mmol) N-Methylmorpholin und 485 μl (3,72 mmol) Isobutylchlorformat zugegeben und für 10 Minuten gerührt. Tropfenweise eine Lösung zugegeben, die hergestellt wurde durch Lösen von 1,00 g (2,48 mmol) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-thiophenoxyphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 2,0 ml heißem DMF und Zugeben von 20 ml THF. Gemisch für 15 Minuten bei 0° und 25°C über Nacht gerührt. Um Umsetzung zur Vollendung zu treiben, 1,24 mmol des gemischten Anhydrids (104 mg Säure, 136 μl NMM und 161 μl Isobutylchlorformat) in 15 ml THF zugegeben. Über Nacht gerührt. Lösungsmittel gestrippt, in vacuo getrocknet. Aus Ethylacetat umkristallisiert, in vacuo getrocknet, was 284 mg gelb orangen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 469,2, 471,2.
Beispiel 158
6-Amino-4-[(3-chlor-thiophenoxyphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 6,753 g (15,6 mmol) 4-[(3-Chlor-4-thiophenoxyphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril, 250 ml Ethanol und 17,66 g (78,0 mmol) SnCl₂-Dihydrat wurde unter N₂ auf Rückfluss erhitzt. Hitze bei 2 Stunden entfernt, großes Volumen Eiswasser zugegeben und mit Natriumbicarbonat basisch gemacht. Für 2 Stunden gerührt und mit noch basischem Gemisch mit Chloroform extrahiert. Organische Schicht mit Darco gerührt, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert, Lösungsmittel gestrippt und in vacuo getrocknet, was 5,996 g gelb-braunen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 403,1, 405,1.
Beispiel 159
4[(3-Chlor-thiophenoxyphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarboni tril
Ein Gemisch aus 5,00 g (21,5 mmol) 4-Chlor-6-nitro-3-chinolincarbonitril, 250 ml Ethanol und 6,07 g (25,6 mmol) 3-Chlor-4-thiophenoxyanilin wurde unter N₂ auf Rückfluss erhitzt. Hitze bei etwa 8 Stunden entfernt, mit gesättigtem Natriumbicarbonat basisch gemacht, Lösungsmittel gestrippt und mit Ethanol azeotropiert. Rückstand mit Hexan aufgeschlämmt und Feststoffe gesammelt. Mit Wasser gewaschen und in vacuo getrocknet. Fast vollständig in 400 ml Ethylacetat gelöst, mit Darco gerührt und filtriert. Lösungsmittel gestrippt und in Hexan gesiedet, um das Letzte des überschüssigen Anilins zu entfernen. In vacuo getrocknet, was 6,90 g roten Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 433,1, 435,1.
Beispiel 160
N-{3-Cyano-4-[(3-cyanophenyl)amino]-6-chinolinyl}-2-propenamid
729 mg (2,56 mmol) 6-Amino-4-[(3-cyanophenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 2 ml heißem DMF gelöst, 12 ml THF zugegeben und auf 0°C unter N₂ gekühlt. 392 μl (2,81 mmol) Triethylamin und 234 μl (2,81 mmol) Acryloylchlorid zugegeben. Eisbad nach 15 Minuten entfernt und Lösungsmittel bei 2 Stunden gestrippt. Rückstand mit Wasser gewaschen und Feststoffe gesammelt. Aus Ethylacetat umkristallisiert und in vacuo getrocknet, was 318 mg gelben Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 340,1.
Beispiel 161
N-{3-Cyano-4-[(3-cyanophenyl)amino]-6-chinolinyl}-4-piperidino-2-butinamid
1,46 g (8,75 mmol) 4-Piperidino-2-butinsäure in 100 ml THF teilweise gelöst und unter N₂ auf 0°C gekühlt. 1,16 ml (10,5 mmol) N-Methylmorpholin und 911 μl (7,00 mmol) Isobutylchlorformat zugegeben und für 30 Minuten gerührt. Eine Lösung aus 1,00 g (3,50 mmol) 6-Amino-4-[(3-cyanophenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 8 ml Pyridin zugegeben. Bei 3,5 Stunden auf Eisbad gegossen und mit gesättigtem Natriumbicarbonat basisch gemacht. Mit Ethylacetat extrahiert, organische Schichten mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und Lösungsmittel zu einem kleinen Volumen reduziert. Verbindung auf eine Säule aus Silicagel geladen und mit 7% Methanol/Ethylacetat eluiert. Lösungsmittel von gewünschten Fraktionen gestrippt und in vacuo getrocknet, was 1,008 g von weiß abweichenden Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): 435,0.
Beispiel 162
6-Amino-4-[(3-cyanophenyl)-amino]-3-chinolincarbonitril
100 mg 10% Palladium-auf-Kohlenstoff zu einem Rundbodenkolben unter N₂ zugegeben und mit 50 ml Ethanol bedeckt. 1,00 g (3,17 mmol) 4-[(3-Cyanophenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril und 250 μl (7,39 mmol) wasserfreies Hydrazin zugegeben und auf Rückfluss erhitzt. Hitze bei 2 Stunden entfernt und durch Celite heiß filtriert. Lösungsmittel gestrippt und in vacuo getrocknet, was 887 mg gelben Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 286,2.
Beispiel 163
4-[(3-Cyanophenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 5,00 g (21,5 mmol) 4-Chlor-6-nitro-3-chinolincarbonitril, 200 ml Ethanol und 3,04 g (25,8 mmol) 3-Aminobenzonitril wurde auf Rückfluss erhitzt. Hitze bei 3,5 Stunden entfernt und mit gesättigtem Natriumbicarbonat basisch gemacht. Lösungsmittel gestrippt und luftgetrocknet. Rückstand mit Hexan aufgeschlämmt und Feststoffe gesammelt. Mit Wasser gewaschen und in vacuo getrocknet. In einem großen Volumen Ethylacetat gesiedet, Feststoffe gesammelt und in vacuo getrocknet, was 5,15 g gelb braunen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): 316,0.
Beispiel 164
N-{3-Cyano-4-[(3-ethinylphenyl)amino]-6-chinolinyl}-2-butinamid
370 mg (4,40 mmol) 2-Butinsäure in 20 ml THF unter N₂ gelöst und auf 0°C gekühlt. 484 μl (4,40 mmol) N-Methylmorpholin und 572 μl (4,40 mmol) Isobutylchlorformat zugegeben und für 10 Minuten gerührt. Eine Lösung aus 500 mg (1,76 mmol) 6-Amino-4-[(3-ethinylphenyl)amino]-chinolin-3-carbonitril in 1 ml DMF und 10 ml THF zugegeben. Eisbad bei 15 Minuten entfernt und über Nacht bei 25°C gerührt. Lösungsmittel gestrippt, Rückstand mit Wasser aufgeschlämmt, Feststoffe gesammelt und in vacuo getrocknet. In Ethylacetat gesiedet, Feststoffe gesammelt und in vacuo getrocknet, was 494 mg gelben Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 350,9.
Beispiel 165
N-{3-Cyano-4-[(3-ethinylphenyl)amino]-6-chinolinyl}-2-propenamid
1,00 g (3,52 mmol) 6-Amino-4-[(3-ethinylphenyl)amino)-3-chi nolincarbonitril in 2 ml heißem DMF gelöst, 12 ml THF zugegeben und unter N₂ auf 0°C gekühlt. 539 μl (3,87 mmol) Triethylamin und 322 μl (3,87 mmol) Acryloylchlorid zugegeben. Eisbad bei 15 Minuten entfernt und Lösungsmittel bei 1,5 Stunden gestrippt. Rückstand in Wasser aufgeschlämmt, Feststoffe gesammelt und über Nacht luftgetrocknet. Aus Ethylacetat umkristallisiert, in vacuo getrocknet, was 302 mg orangen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): 339,1.
Beispiel 166
N-{3-Cyano-4-[(3-ethinylphenyl)amino]-6-chinolinyl}-4-piperidino-2-butinamid
1,03 g (6,16 mmol) 4-Piperidino-2-butinsäure in 70 ml THF teilweise gelöst und unter N₂ auf 0° gekühlt. 812 μl (7,38 mmol) N-Methylmorpholin und 640 μl (4,92 mmol) Isobutylchlorformat zugegeben. Nach 0,5 Stunden Rühren eine Lösung aus 700 mg (2,46 mmol) 6-Amino-4-[(3-ethinylphenyl)amino)-3-chinolincarbonitril, gelöst in 5 ml Pyridin zugegeben. Bei 1 Stunde auf Eisbad gegossen und mit einer gesättigten Lösung aus Natriumbicarbonat basisch gemacht. Mit Ethylacetat extrahiert, organische Substanzen mit Natriumsulfat getrocknet, zu einem kleinen Volumen reduziert und auf eine Säule aus Silicagel geladen. Mit 8% Methanol in Ethylacetat eluiert. Lösungsmittel von gewünschten Fraktionen gestrippt und in vacuo getrocknet, was 641 mg gelb-orangen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 434,2.
Beispiel 167
6-Amino-4-[(3-ethinylphenyl)amino)-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 2,00 g (6,36 mmol) 4-[(3-Ethinylphenyl)-amino]-6-nitro-3-chinolin-carbonitril, 100 ml Ethanol und 7,19 g (31,8 mmol) SnCl₂-Dihydrat wurde unter N₂ auf Rückfluss erhitzt. Hitze bei 3,5 Stunden entfernt und Eiswasser zugegeben. Mit Natriumbicarbonat basisch gemacht und für 2 Stunden gerührt. Mit Chloroform extrahiert, organische Schicht mit Darco gerührt, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert, Lösungsmittel gestrippt und in vacuo getrocknet, was 1,737 g gelb-braunen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 285,2.
Beispiel 168
4-[(3-Ethinylphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 5,00 g (21,5 mmol) 4-Chlor-6-nitro-3-chinolincarbonitril, 200 ml Ethanol und 3,82 g (32,6 mmol) 3-Ethinylanilin wurde unter N₂ auf Rückfluss erhitzt. Hitze bei 3,5 Stun den entfernt und eine Lösung aus gesättigtem Natriumbicarbonat zugegeben bis basisch. Lösungsmittel gestrippt und mit Ethanol azeotropiert. Rückstand mit Hexan aufgeschlämmt und Feststoffe gesammelt. Mit Wasser gewaschen und in vacuo getrocknet. In Ethylacetat gelöst, mit Darco gerührt, filtriert, Lösungsmittel gestrippt und in vacuo getrocknet, was 4,544 g gelben Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 315,1.
Beispiel 169
N-{4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl}-4-piperidino-2-butinamid
1,23 g (7,37 mmol) 4-Piperidino-2-butinsäure in 40 ml THF teilweise gelöst und unter N₂ auf 0°C gekühlt. 973 μl (8,4 mmol) N-Methylmorpholin und 768 μl (5,9 mmol) Isobutylchlorformat zugegeben. 10 Minuten gerührt und eine Lösung aus 1,00 g (2,95 mmol) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 2 ml DMF und 10 ml THF zugegeben. Eisbad bei 15 Minuten entfernt und bei 5 Stunden 2,95 mmol mehr an gemischtem Anhydrid (0,493 g Säure, 487 μl NMM und 384 μl Isobutylchlorformat) zugegeben, über Nacht bei 25°C gerührt. Lösungsmittel gestrippt, Rückstand mit Wasser aufgeschlämmt und Feststoffe gesammelt. In Ethylacetat gesiedet und gesammelt. In 20% Methanol/Chloroform gelöst und 5 g Silicagel überzogen. Mit 20% Methanol/Ethylacetat blitzchromatographiert, Lösungsmittel von gewünschten Fraktionen gestrippt und in vacuo getrocknet, was 122 mg braunen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 488,0, 489,9.
Beispiel 170
N-{4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinol}-4-dipropylamino-2-butinamid
1,28 g (7,0 mmol) 4-Dipropylamino-2-butinsäure in 100 ml THF teilweise gelöst und unter N₂ auf 0°C gekühlt. 974 μl (8,85 mmol) N-Methylmorpholin, 768 μl (5,90 mmol) Isobutylchlorformat zugegeben und für 30 Minuten gerührt. Eine Lösung aus 1,00 g (2,95 mmol) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 8 ml Pyridin zugegeben. Bei zwei Stunden mit Eiswasser gelöscht und mit Ethylacetat extrahiert. Organische Schicht mit Magnesiumsulfat getrocknet, Lösungsmittel zu einem kleinen Volumen reduziert und auf eine Säule aus Silicagel geladen. Mit Ethylacetat eluiert, Lösungsmittel von gewünschten Fraktionen gestrippt und in vacuo getrocknet, was 764 mg gelben Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 504, 506,4.
Beispiel 171
N-{4-[(3-Bromphenyl)amino}-3-cyano-6-chinolinyl}-2-morpholin-4-ylmethyl-2-propenamid
1,26 g (7,37 mmol) 2-Morpholin-4-ylmethyl-2-propensäure, teilweise in 40 ml THF gelöst und unter N₂ auf 0°C gekühlt. 810 μl (7,37 mmol) N-Methylmorpholin und 950 μl (7,37 mmol) Isobutylchlorformat zugegeben. Nach Rühren für 10 Minuten eine Lösung aus 1,00 g (2,95 mmol) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 2,5 ml DMF und 20 ml THF zugegeben. Lösungsmittel bei 2 Stunden gestrippt, Rückstand mit Wasser aufgeschlämmt, Feststoffe gesammelt und in vacuo getrocknet. Aus Ethylacetat umkristallisiert und in vacuo getrocknet, was 334 mg gelb-orangen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 492, 494,3.
Beispiel 172
N-{4-[(3-Brom-4-fluorphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl}-4-dimethylamino-2-butenamid
2,25 mmol 5-Brom-but-2-enoylchlorid hergestellt durch Mischen von 386 μl (2,25 mmol) Trimethylsilyl-4-Brom-but-2-enoat, 10 ml Methylenchlorid, 294 μl (3,38 mmol) Oxalylchlorid und 2 Tropfen DMF. Nachdem Perlen nachgelassen hatte, Lösungsmittel entfernt und in 10 ml THF gelöst. Diese Lösung wurde zu einem Gemisch aus 800 mg (2,25 mmol) 6-Amino-4-[(3-brom-4-fluorphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril, 50 ml THF und 392 μl (2,25 mmol) N,N-Diisopropylethylamin zugegeben, unter N₂ auf 0°C gekühlt. Bei 1 Stunde tropfenweise zu einer Lösung aus 5,62 ml 2,0 M Dimethylamin in THF (11,2 mmol) bei –78°C zugegeben. Trockeneisbad nach vollständiger Zugabe entfernt. Nach 2 Stunden in eine kalte Lösung aus Natriumbicarbonat gegossen, mit Ethylacetat extrahiert, organische Schicht mit Natriumsulfat getrocknet und Lösungsmittel zu einem kleinen Volumen reduziert. Auf eine Säule aus Silicagel geladen und mit 50% Methanol/Ethylacetat eluiert. Lösungsmittel von gewünschten Fraktionen gestrippt und in vacuo getrocknet, was 386 mg gelben Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 467,9, 469,9.
Beispiel 173
N-{4-[(3-Brom-4-fluorphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl}-4-diethylamino-2-butenamid
2,25 mmol 5-Brom-but-2-enoylchlorid durch Mischen von 386 μl (2,25 mmol) Trimethylsilyl-4-brom-but-2-enoat, 10 ml Methylen chlorid, 294 μl (3,38 mmol) Oxalylchlorid und 2 Tropfen DMF hergestellt. Nachdem Perlen nachgelassen hatte, Lösungsmittel entfernt und in 10 ml THF gelöst. Diese Lösung wurde zu einem Gemisch aus 800 mg (2,25 mmol) 6-Amino-4-[(3-brom-4-fluorphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril, 50 ml THF, 3 ml DMF (versagte dabei, Amin zu lösen) und 392 μl (2,25 mmol) N,N-Diisopropylethylamin zugegeben, unter N₂ auf 0°C gekühlt. Eisbad bei 20 Minuten entfernt. Bei 1 Stunde tropfenweise zu einer Lösung aus 1,2 ml (11,2 mmol) Diethylamin in 4,4 ml THF zugegeben, auf –78°C gekühlt. Trockeneisbad nach vollständiger Zugabe entfernt und für 3 Stunden gerührt. In ein Gemisch aus Eis und gesättigtem Natriumbicarbonat gegossen, mit Ethylacetat extrahiert, organische Schicht mit Natriumsulfat getrocknet und Lösungsmittel zu einem kleinen Volumen reduziert. Verbindung auf eine Säule aus Silicagel geladen, mit 30% Methanol/Ethylacetat eluiert, Lösungsmittel von gewünschten Fraktionen gestrippt und in vacuo getrocknet, was 321 mg gelb-braunen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 496,0, 497,9.
Beispiel 174
N-{4-[(3-Brom-4-fluorphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl}-4-morpholino-2-butenamid
2,25 mmol 5-Brom-but-2-enoylchlorid durch Mischen von 386 μl (2,25 mmol) Trimethylsilyl-4-brom-but-2-enoat, 10 ml Methylenchlorid, 294 μl (3,38 mmol) Oxalylchlorid und 2 Tropfen DMF hergestellt. Nachdem Perlen nachgelassen hatte, Lösungsmittel entfernt und in 10 ml THF gelöst. Diese Lösung wurde zu einem Gemisch aus 800 mg (2,25 mmol) 6-Amino-4-[(3-brom-4-fluorphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril, 50 ml THF und 392 μl (2,25 mmol) N,N-Diisopropylethylamin zugegeben, unter N₂ auf 0°C gekühlt. Bei 1 Stunde das Gemisch tropfenweise zu einer Lösung aus 1 ml (11,2 mmol) Morpholin in 4,5 ml THF zugegeben, auf 0°C gekühlt. Nach vollständiger Zugabe das Eisbad entfernt und bei 2 Stunden auf ein Gemisch aus Eis und gesättigtem Natriumbicarbonat gegossen. Mit Ethylacetat extrahiert, organische Schicht mit Natriumsulfat getrocknet und Lösungsmittel zu einem kleinen Volumen reduziert. Auf eine Säule aus Silicagel geladen, mit 12% Methanol/Ethylacetat eluiert, Lösungsmittel von gewünschten Fraktionen gestrippt und in vacuo getrocknet, was 369 mg gelben Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 509,9, 511,9.
Beispiel 175
N-{4-[(3-Brom-4-fluorphenyl}amino]-3-cyano-7-methoxy-6-chinolinyl}-4-morpholino-2-butenamid
2,07 mmol 5-Brom-but-2-enoylchlorid durch Mischen von 363 μl (2,07 mmol) Trimethylsilyl-4-brom-but-2-enoat, 8 ml Methylenchlorid, 270 μl (3,10 mmol) Oxalylchlorid und 2 Tropfen DMF hergestellt. Lösungsmittel entfernt als Perlen nachließ und in 10 ml THF gelöst. Die Säurechloridlösung wurde zu einem Gemisch aus 800 mg (2,07 mmol) 6-Amino-4-[(3-brom-4-fluorphenyl)amino]-7-methoxy-3-chinolincarbonitril, 50 ml THF und 721 μl (4,14 mmol) N,N-Diisopropylethylamin zugegeben, unter N₂ auf 0°C gekühlt. Bei 1,5 Stunden dieses Gemisch zu einer Lösung aus 900 μl (10,4 mmol) Morpholin in 4,3 ml THF bei 0°C zugegeben. Nach vollständiger Zugabe auf 25°C erwärmt und bei 2 Stunden 900 μl weiteres Morpholin zugegeben. Bei 3 Stunden auf ein Gemisch aus Eis und gesättigtem Natriumbicarbonat gegossen, mit Ethylacetat extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und Lösungsmittel zu einem kleinen Volumen reduziert. Verbindung auf eine Säule aus Silicagel geladen, mit 12% Methanol/Ethylacetat eluiert, Lösungsmittel von gewünschten Fraktionen gestrippt und in vacuo getrocknet, was 287 mg orange-braunen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 539,9, 541,9.
Beispiel 176
4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-ethoxy-6-methoxy-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 500 mg (1,90 mmol) 4-Chlor-7-ethoxy-6-methoxy-3-chinolincarbonitril, 20 ml Ethanol und 250 μl (2,28 mmol) 3-Bromanilin wurde unter N₂ auf Rückfluss erhitzt. Bei 3 Stunden 103 μl (0,95 mmol) und 10 ml Ethanol zugegeben und über Nacht refluxiert. Hitze entfernt und mit gesättigtem Natriumbicarbonat basisch gemacht. Lösungsmittel gestrippt, Rückstand mit Hexan aufgeschlämmt, Feststoffe gesammelt und getrocknet. Mit Wasser gewaschen und in vacuo getrocknet, was 554 mg gelbbraunen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 398, 399,8.
Beispiel 177
7-Ethoxy-4-[(3-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-6-methoxy-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 500 mg (1,90 mmol) 4-Chlor-7-ethoxy-6-methoxy-3-chinolincarbonitril, 30 ml Ethanol und 281 mg (2,28 mmol) 3-Hydroxy-4-methylanilin wurde unter N₂ über Nacht auf Rückfluss erhitzt. Hitze entfernt und mit gesättigtem Natriumbicarbonat basisch gemacht. Lösungsmittel gestrippt und Rückstand in Hexan aufgeschlämmt. Feststoffe gesammelt, mit Wasser gewaschen und in vacuo getrocknet, was 364 mg von weiß abweichenden Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 349,9.
Beispiel 178
4-Chlor-7-ethoxy-6-methoxy-3-chinolincarbonitril
122 mg (0,50 mmol) 7-Ethoxy-1,4-dihydro-6-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonitril und 2,0 ml Methylenchlorid unter N₂ gemischt und Temperatur nahe 25°C gehalten. 218 μl (2,5 mmol) Oxalylchlorid und 10 μl (0,125 mmol) DMF zugegeben. Über Nacht gerührt, mit Chloroform verdünnt und in gesättigtem Natriumbicarbonat gerührt bis basisch. Schichten getrennt und organische Substanzen mit Magnesiumsulfat getrocknet, Lösungsmittel gestrippt und in vacuo getrocknet, was 117 mg gelbbraunen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 262,8, 264,8.
Beispiel 179
7-Ethoxy-1,4-dihydro-6-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonitril
54,0 ml (135 mmol) n-Butyllithium zu 150 ml THF zugegeben und unter N₂ bis –78°C gekühlt. Tropfenweise über 20 Minuten 7,05 ml (135 mmol) Acetonitril in 200 ml THF zugegeben. 15 Minuten gerührt und eine Lösung aus 17,99 g (64,2 mmol) Methyl-4-ethoxy-5-methoxy-2-(dimethylaminomethylenamino)benzoat in 150 ml THF tropfenweise über 20 Minuten zugegeben. Für 0,5 Stunden bei –78° C rühren gelassen. 11,0 ml (193 mmol) Essigsäure zugegeben und allmählich auf 25°C erwärmt. Nach 2,5 Stunden Lösungsmittel gestrippt, Rückstand mit Wasser aufgeschlämmt, Feststoffe gesammelt und in vacuo getrocknet, was 13,025 g gelben Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 245,2.
Beispiel 180
Methyl-4-ethoxy-5-methoxy-2-(dimethylaminomethylenamino)benzoat
Ein Gemisch aus 15,056 g (66,9 mmol) Methyl-2-amino-4-ethoxy-5-methoxybenzoat und 14,1 ml (100 mmol) N,N-Dimethylformamiddimethylacetal wurde unter N₂ auf 100°C erhitzt. Bei 4,5 Stunden 4,7 ml (33,3 mmol) weiteres DMF/DMA zugegeben und Hitze bei 5 Stunden entfernt. Lösungsmittel gestrippt, mit Toluol azeotropiert und in vacuo getrocknet, was 18,211 g grau-braunen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 281,3.
Beispiel 181
Methyl-2-amino-4-ethoxy-5-methoxybenzoat
Ein Gemisch aus 24,110 g (94,5 mmol) Methyl-4-ethoxy-5-me thoxy-2-nitrobenzoat, 15,81 g (283 mmol) Eisenpulver, 25,28 g (472 mmol) Ammoniumchlorid, 135 ml Wasser und 350 ml Methanol wurde unter N₂ auf Rückfluss erhitzt. Bei sowohl 3, als auch 5,5 Stunden die gleiche Menge Eisen und Ammoniumchlorid zugegeben. Hitze bei 6,5 Stunden entfernt, Ethylacetat und gesättigtes Natriumbicarbonat zugegeben, durch Celite filtriert und Schichten getrennt. Organische Schicht mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, Lösungsmittel gestrippt und in vacuo getrocknet, was 17,594 g rosa Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 226,2.
Beispiel 182
Methyl-4-ethoxy-5-methoxy-2-nitrobenzoat
5,00 g (23,7 mmol) Methyl-4-ethoxy-3-methoxybenzoat in 25 ml Essigsäure unter N₂ gelöst und 6,1 ml (95,1 mmol) 69% Salpetersäure tropfenweise über 30 Minuten zugegeben. Für 1,5 Stunden auf 50°C erhitzt und auf Eisbad gegossen. Mit Chloroform extrahiert, mit verdünnter Natriumhydroxidlösung gewaschen und durch Magnesiumsulfat filtriert. Lösungsmittel gestrippt und in vacuo getrocknet, was 5,268 von weiß abweichenden Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 255,8.
Beispiel 183
Methyl-4-ethoxy-3-methoxybenzoat
Ein Gemisch aus 25,0 g (137 mmol) Methylvanillat, 38,87 g (274 mmol) Kaliumcarbonat, 500 ml DMF und 16,5 ml (206 mmol) Ethyliodid wurde unter N₂ auf 100°C erhitzt. Bei 2,5 Stunden gekühlt und Feststoffe entfernt. Lösungsmittel gestrippt und aufgeteilt zwischen Wasser und Methylenchlorid. Lösungsmittel gestrippt und in vacuo getrocknet, was 25,85 g weißen Feststoff ergab: Massenspektrum (EI m/e): M = 210,0.
Beispiel 184
N-[4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-dimethylamino-(Z)-2-butenamid
Ein Gemisch aus 0,05 g (0,118 mmol) N-[4[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-dimethylamino-2-butinamid und 6 mg Lindlar-Katalysator in 10 ml Methanol wurde bei Raumtemperatur über Nacht hydriert. Das Gemisch wurde durch ein Kissen aus Celite filtriert. Nachdem das Lösungsmittel entfernt war, wurde der Rückstand durch Dünnschichtchromatographie gereinigt, eluiert mit 30% Methanol in Ethylacetat. Das Produkt wurde getrocknet, um 0,018 g (36%) blassgelben Feststoff zu ergeben; HRMS m/z 423, 1270 (M⁺).
Beispiel 185
N-[4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-methoxy-(Z)-2-butenamid
Ein Gemisch aus 0,05 g (0,118 mmol) N-[4[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-methoxy-2-butinamid und 6 mg Lindlar-Katalysator in 15 ml Methanol wurde bei Raumtemperatur für 5,5 Std. hydriert. Das Gemisch wurde durch ein Kissen aus Celite filtriert. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um 0,05 g (99,7%) gelben Feststoff zu ergeben; HRMS m/z 410,0928 (M⁺).
Beispiel 186
4-[[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-amino]-2-methylen-4-oxo-butansäure
Itaconsäure-anhydrid (0,14 g, 1,25 mmol) wurde portionsweise zu einer Lösung aus 0,1 g (0,30 mmol) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 2 ml Ethylacetat unter N₂zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde die Umsetzungslösung in Eiswasser und Hexan zugegeben. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser, Ether und Hexan gewaschen und in vacuo getrocknet, um 0,09 g (68%) gelblich-braunen Feststoff zu ergeben; ESMS m/z 451,2 (M + H⁺).
Beispiel 187
N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-diethylamino-2-butinamid
Isobutylchlorformat (0,261 g, 1,91 mmol) wurde tropfenweise in eine eiskalte Lösung aus 4-Diethylamino-2-butinsäure (0,456 g, 2,94 mmol) und N-Methylmorpholin (0,294 g, 2,94 mmol) in 50 ml Tetrahydrofuran unter N₂ zugegeben. Nach Rühren für 30 Min. wurde eine Lösung aus 0,5 g (1,47 mmol) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 3 ml Pyridin tropfenweise zugegeben und das Gemisch wurde bei 0°C für 2 Std. gerührt. Die Umsetzung wurde mit Eiswasser gelöscht, in gesättigtes Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Schicht wurde konzentriert und durch Dünnschichtchromatographie gereinigt, eluiert mit 15% Methanol in Ethylacetat. Das Produkt wurde gesammelt und in vacuo getrocknet, um 0,2 g (28,5%) blassgrünlich-gelben Feststoff zu ergeben; ESMS m/z 476,2, 478,2 (M + H⁺); Fp. 133–135°C.
Beispiel 188
N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-(N-ethylpiperazino)-2-butinamid
Isobutylchlorformat (0,785 g, 5,75 mmol) wurde tropfenweise in eine eiskalte Lösung aus 4-(N-Ethylpiperazino)-2-butinsäure (1,75 g, 8,85 mmol) und N-Methyl-morpholin (1,3453 g, 13,3 mmol) in 50 ml Tetrahydrofuran unter N₂ zugegeben. Nach Rühren für 30 Min. wurde eine Lösung aus 1,5 g (4,42 mmol) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 10 ml Pyridin tropfenweise zugegeben und das Gemisch wurde bei 0°C für 2 Std. gerührt. Die Umsetzung wurde mit Eiswasser gelöscht, in gesättigtes Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Schicht wurde konzentriert und durch Blitzsäulenchromatographie gereinigt. Die Produktfraktionen wurden gesammelt und in vacuo getrocknet, um 1,07 g (46%) hellbraunen Feststoff zu ergeben; ESMS m/z 517,1, 519,1 (M + H⁺); Fp. 161°C (zerf.).
Beispiel 189
N-(4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-diethylamino-2-butinamid
Isobutylchlorformat (0,061 q, 0,448 mmol) wurde tropfenweise in eine eiskalte Lösung aus 4-Diethylamino-2-butinsäure (0,104 g, 0,672 mmol) und N-Methyl-morpholin (0,068 g, 0,672 mmol) in 10 ml Tetrahydrofuran unter N₂ zugegeben. Nach Rühren für 30 Min. wurde eine Lösung aus 0,1 g (0,32 mmol) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)-amino]-3-chinolincarbonitril in 1,5 ml Pyridin tropfenweise zugegeben und das Gemisch wurde bei 0°C für 1,5 Std. gerührt. Die Umsetzung wurde mit Eiswasser gelöscht, in gesättigtes Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Schicht wurde konzentriert und durch Dünnschichtchromatographie gereinigt, eluiert mit 15% Methanol in Ethylacetat. Das Produkt wurde gesammelt und in vacuo getrocknet, um 0,046 g (32%) hellbraunen Feststoff zu ergeben; ESMS m/z 450,2, (M + H⁺); Fp. 117–120°C.
Beispiel 190
N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-(N-methylpiperazino)-2-butinamid
Isobutylchlorformat (0,785 g, 5,75 mmol) wurde tropfenweise in eine eiskalte Lösung aus 4-(N-Methylpiperazino)-2-butinsäure (1,65 g, 8,85 mmol) und N-Methyl-morpholin (1,36 g, 13,3 mmol) in 10 ml Tetrahydrofuran unter N₂ zugegeben. Nach Rühren für 30 Min. wurde eine Lösung aus 1,5 g (4,42 mmol) 6-Amino-4-[(3-brom phenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 10 ml Pyridin tropfenweise zugegeben und das Gemisch wurde bei 0°C für 2 Std. gerührt. Die Umsetzung wurde mit Eiswasser gelöscht, in gesättigtes Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Schicht wurde konzentriert und durch Dünnschichtchromatographie gereinigt, eluiert mit 15% Methanol in Ethylacetat. Das Produkt wurde gesammelt und in vacuo getrocknet, um 0,37 (16%) gelben Feststoff zu ergeben; ESMS m/z 503, 505, (M + H⁺); Fp. 190°C (zerf.).
Beispiel 191
N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-(N-isopropyl-N-methylamino)-2-butinamid
Isobutylchlorformat (0,785 g, 5,75 mmol) wurde tropfenweise in eine eiskalte Lösung aus 4-(N-Isopropyl-N-methylamino}-2-butinsäure (1,4 g, 8,84 mmol) und N-Methylmorpholin (0,94 g, 9,3 mmol) in 80 ml Tetrahydrofuran unter N₂ zugegeben. Nach Rühren für 30 Min. wurde eine Lösung aus 1,5 g (4,42 mmol) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)-amino]-3-chinolincarbonitril in 15 ml Pyridin tropfenweise zugegeben und das Gemisch wurde bei 0°C für 2 Std. gerührt. Die Umsetzung wurde mit Eiswasser gelöscht, in gesättigtes Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Schicht wurde konzentriert und durch Blitzsäulenchromatographie gereinigt. Die Produktfraktionen wurden gesammelt und in vacuo getrocknet, um 0,65 (31%) rötlich-braunen Feststoff zu ergeben; ESMS m/z 476,0, 478,0 (M + H⁺); Fp. 124–126°C.
Beispiel 192
N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-diisopropylamino-2-butinamid
Isobutylchlorformat (0,785 g, 5,75 mmol) wurde tropfenweise in eine eiskalte Lösung aus 4-Diisopropylamino-2-butinsäure (1,65 g, 8,85 mmol) und N-Methyl-morpholin (0,94 g, 9,3 mmol) in 100 ml Tetrahydrofuran unter N₂ zugegeben. Nach Rühren für 30 Min. wurde eine Lösung aus 1,5 g (4,42 mmol) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 15 ml Pyridin tropfenweise zugegeben und das Gemisch wurde bei 0°C für 2 Std. gerührt. Die Umsetzung wurde mit Eiswasser gelöscht, in gesättigtes Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Schicht wurde konzentriert und durch Blitzsäulenchromatographie gereinigt. Die Produktfraktionen wur den gesammelt und in vacuo getrocknet, um 1,08 (48%) hellbraunen Feststoff zu ergeben; ESMS m/z 504,1, 506,1 (M + H⁺); Fp. 130°C (zerf.).
Beispiel 193
N-[4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-dimethylamino-2-butinamid
Isobutylchlorformat (0,85 g, 6,2 mmol) wurde tropfenweise in eine eiskalte Lösung aus 4-Dimethylamino-2-butinsäure (1,85 g, 14,4 mmol) und N-Methylmorpholin (1,5 g, 14,8 mmol) in 100 ml Tetrahydrofuran unter N₂ zugegeben. Nach Rühren für 30 Min. wurde eine Lösung aus 1,5 g (4,79 mmol) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 15 ml Pyridin tropfenweise zugegeben und das Gemisch wurde bei 0°C für 2 Std. gerührt. Die Umsetzung wurde mit Eiswasser gelöscht, in gesättigtes Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Schicht wurde konzentriert und durch Blitzsäulenchromatographie gereinigt. Die Produktfraktionen wurden gesammelt und in vacuo getrocknet, um 0,47 (23%) rötlichbraunen Feststoff zu ergeben; ESMS m/z 422,0 (M + H⁺); Fp. 225°C (zerf.).
Beispiel 194
N-[4-[-(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-methoxy-2-butinamid
Isobutylchlorformat (0,85 g, 6,2 mmol) wurde tropfenweise in eine eiskalte Lösung aus 4-Methoxy-2-butinsäure (1,1 g, 9,6 mmol) und N-Methylmorpholin (1,02 g, 10 mmol) in 100 ml Tetrahydrofuran unter N₂ zugegeben. Nach Rühren für 30 Min. wurde eine Lösung aus 1,5 g (4,79 mmol) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 15 ml Pyridin tropfenweise zugegeben und das Gemisch wurde bei 0°C für 3 Std. gerührt. Die Umsetzung wurde mit Eiswasser gelöscht, in gesättigtes Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Schicht wurde konzentriert und durch Blitzsäulenchromatographie gereinigt. Die Produktfraktionen wurden gesammelt und in vacuo getrocknet, um 0,73 (37%) hellgelblich-braunen Feststoff zu ergeben; ESMS m/z 409 (M + H⁺); Fp. 170–171).
Beispiel 195
4-[(3-Brom-4-fluorphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 3,8 g (16,33 mmol) 4-Chlor-6-nitro-3-chinolincarbonitril und 3,7 g (20 mmol) 3-Brom-4-fluoranilin in 200 ml Ethanol wurde für 3 Std. refluxiert. Nachdem das Lösungsmittel entfernt war, wurde der Rückstand in Ethylacetat gelöst und mit Natriumbicarbonat gewaschen. Das Produkt wurde als ein blassgelber Feststoff gesammelt, 6,5 g (71%); ESMS m/z 387,3, 389,2, Fp. 269–270°C (zerf.).
Beispiel 196
6-Amino-4-[(3-brom-4-fluorphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 8 g (20,67 mmol) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril, 4 g (72,35 mmol) Eisenstaub und 8,9 g (165,36 mmol) Ammoniumchlorid in 240 ml Methanol und Wasser (Verhältnis 2:1) wurde für 4 Std. refluxiert. Das Gemisch wurde heiß filtriert und mit Methanol und Wasser gewaschen. Das Produkt fällte bei Kühlen aus dem Filtrat aus. Der Feststoff wurde gesammelt und in vacuo getrocknet, um 5,8 g (79%) gelblich-braunen Feststoff zu ergeben; ESMS m/z 356,8, 358,8; Fp. 210–212°C.
Beispiel 197
N-[4-[(3-Brom-4-fluorphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-dimethylamino-2-butinamid
Isobutylchlorformat (0,373 g, 2,73 mmol) wurde tropfenweise in eine eiskalte Lösung aus 4-Dimethylamino-2-butinsäure (0,8 g, 6,3 mmol) und N-Methylmorpholin (0,658 g, 6,5 mmol) in 80 ml Tetrahydrofuran unter N₂ zugegeben. Nach Rühren für 30 Min. wurde eine Lösung aus 10,65 g (2,1 mmol) 6-Amino-4-[(3-brom-4-fluorphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 10 ml Pyridin tropfenweise zugegeben und das Gemisch wurde bei 0°C für 2,5 Std. gerührt. Die Umsetzung wurde mit Eiswasser gelöscht, in gesättigtes Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Schicht wurde konzentriert und durch Blitzsäulenchromatographie gereinigt. Die Produktfraktionen wurden gesammelt und in vacuo getrocknet, um 0,33 (33%) gelben Feststoff zu ergeben; ESMS m/z 465,9, 467,9 (M + H⁺); Fp. 228–231°C.
Beispiel 198
4-Dimethylamino-but-2-ensäure-[4-(3-brom-phenyl-amino)-3-cyano-7-methoxy-chinolin-6-yl]-amid
Zu einem Gemisch aus 1,9 g (5,1 mmol) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-methoxy-6-amino-3-chinolincarbonitril und 5,3 ml (31 mmol) Hunig-Base in 110 ml trockenem THF bei 0°C wurde tropfenweise unter Rühren eine THF Lösung zugegeben, enthaltend 5,7 g (31 mmol) 4-Bromcrotonylchlorid. Das Gemisch wurde für zusätzliche 0,5 Stunden nach Zugabe gerührt. 100 ml gesättigte Natriumchloridlösung wurde zum Umsetzungsgemisch zugegeben, dann wurde es mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und wurde dann zu 40 ml Dimethylaminlösung (2,0 M in THF) bei 0°C tropfenweise zugegeben. Die Lösung wurde für zusätzliche 0,5 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde in verdünnte Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Chromatographie ergab 1,4 g beigen Feststoff: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 480,0 und 481,9.
Beispiel 199
4-Diethylamino-but-2-ensäure-[4-(3-brom-phenyl-amino)-3-cyano-7-methoxy-chinolin-6-yl]-amid
Zu einem Gemisch aus 0,5 g (1,36 mmol) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-methoxy-6-amino-3-chinolincarbonitril und 0,48 ml (2,7 mmol) Hunig-Base in 50 ml trockenem THF bei 0°C wurde tropfenweise unter Rühren eine THF-Lösung zugegeben, enthaltend 0,50 g (2,7 mmol) 4-Bromcrotonylchlorid. Das Gemisch wurde für zusätzliche 0,5 Stunden nach der Zugabe gerührt und wurde dann tropfenweise zu einer Lösung aus 4,2 ml (40,8 mmol) Diethylamin in 50 ml THF bei 0°C zugegeben. Die Lösung wurde für zusätzliche 0,5 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde in verdünnte Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Chromatographie ergab 0,2 g weißen Feststoff: Massenspektrum (Elektrospray, m/e); M + H 508,1 und 510,8.
Beispiel 200
4-Morpholin-4-yl-but-2-ensäure-[4-(3-brom-phenylamino)-3-cyano-7-methoxy-chinolin-6-yl]-amid
Zu einem Gemisch aus 0,69 g (1,87 mmol) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-methoxy-6-amino-3-chinolincarbonitril und 0,98 ml (5,6 mmol) Hunig-Base in 50 ml trockenem THF bei 0°C wurde tropfenweise unter Rühren eine THF-Lösung zugegeben, enthaltend 0,86 g (5 mmol) 4-Bromcrotonylchlorid. Das Gemisch wurde für zusätzliche 0,5 Stunden gerührt und wurde dann tropfenweise zu einer Lösung aus 4,89 ml (56 mmol) Morpholin in 50 ml THF bei 0°C zugegeben. Die Lösung wurde für zusätzliche 0,5 Stunden gerührt und dann wurde das Gemisch in verdünnte Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde chromatographiert, um 0,38 g grauen Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 521,9 und 523,8.
Beispiel 201
4-(3-Chlor-4-fluor-phenylamino)-7-methoxy-6-nitro-chinoline-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 4,4 g (16,7 mmol) 4-Chlor-7-methoxy-6-nitro-3-chinolincarbonitril und 2,67 g (18,3 mmol) 3-Chlor-4-fluor-anilin in 110 ml Methoxyethanol wurde unter Stickstoff für 4 Stunden refluxiert. Das Umsetzungsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Natriumbicarbonatlösung und Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Methanol, um 3 g gelben Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): 372,9.
Beispiel 202
6-Amino-4-(3-chlor-4-fluor-phenylamino)-7-methoxy-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 4,88 g (13 mmol) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-methoxy-6-nitro-chinolin-3-carbonitril, 5,2 g (97,5 mmol) Ammoniumchlorid und 3,3 g (58,5 mmol) Eisen wurde bei Rückfluss in 60 ml Wasser und 60 ml Methanol für 4,5 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit 500 ml heißem Ethylacetat verdünnt und das heiße Gemisch wurde filtriert. Die Filtration wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann wurde die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Methanol, um 3,38 g gelben Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 343,4.
Beispiel 203
4-Dimethylamino-but-2-ensäure-[4-(3-chlor-4-fluor-phenylamino)-3-cyano-7-methoxy-chinolin-6-yl]-amid
Zu einem Gemisch aus 1,08 g (3,1 mmol) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-methoxy-6-amino-chinolin-3-carbonitril und 1,7 ml (9,7 mmol) Hunig-Base in 30 ml trockenem THF bei 0°C wurde unter Rühren tropfenweise eine THF-Lösung zugegeben, enthaltend 1,99 g (9,3 mmol) 4-Bromcrotonylchlorid. Das Gemisch wurde für zusätzliche 0,5 Stunden bei 0°C unter Stickstoff gerührt. 50 ml gesättigte Natriumchloridlösung wurden in das Umsetzungsgemisch eingeführt, dann wurde es mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatlösung wurde abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet und dann wurde sie zu 31 ml Dimethylaminlösung (2,0 M in THF) bei 0°C tropfenweise zugegeben. Nach Zugabe wurde die Lösung für eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in verdünnte Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und der Rückstand wurde chromatographiert, um 0,86 Gramm weißen Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e).
Beispiel 204
4-Diethylamino-but-2-ensäure-[4-(3-chlor-4-fluor-phenylamino)-3-cyano-7-methoxy-chinolin-6-yl]-amid
Zu einem Gemisch aus 1,1 g (3,2 mmol) 4-[3-Chlor-4-fluorphenylamino]-7-methoxy-6-amino-3-chinolincarbonitril und 2,24 ml (12,8 mmol) Hunig-Base in 40 ml trockenem THF bei 0°C wurde unter Rühren tropfenweise eine THF-Lösung zugegeben, enthaltend 2,34 g (12,8 mmol) 4-Bromcrotonylchlorid. Das Gemisch wurde für zusätzliche 0,5 Stunden bei 0°C gerührt. 50 ml gesättigte Natriumchloridlösung wurden zum Umsetzungsgemisch zugegeben und dann wurde es mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und zu einer Lösung aus 6,6 ml (64 mmol) Diethylamin in 5 ml THF bei 0°C tropfenweise zugegeben. Die Lösung wurde für eine zusätzliche Stunde bei 0°C gerührt. Das Gemisch wurde in verdünnte Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde chromatographiert, gefolgt von Umkristallisation, um 0,62 Gramm weißen Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 482,0.
Beispiel 205
4-Morpholin-4-yl-but-2-ensäure-[4-(3-chlor-4-fluor-phenylamino)-3-cyano-7-methoxy-chinolin-6-yl]-amid
Zu einem Gemisch aus 1,2 g (3,5 mmol) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-methoxy-6-amino-chinolin-3-carbonitril und 2,44 ml (14 mmol) Hunig-Base in 50 ml trockenem THF bei 0°C wurde unter Rühren tropfenweise eine THF-Lösung zugegeben, enthaltend 2,57 g (14 mmol) 4-Bromcrotonylchlorid. Das Gemisch wurde für eine zusätzliche Stunde bei 0°C gerührt. 50 ml gesättigte Natriumchloridlösung wurden zum Umsetzungsgemisch zugegeben, dann wurde es mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und wurde dann zu einer Lösung aus 4,58 ml (52,5 mmol) Morpholin in 5 ml THF bei 0°C tropfenweise zugegeben. Die Lösung wurde über Nacht bei 0°C gerührt. Das Gemisch wurde in verdünnte Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet. Chromatographie ergab 0,83 Gramm von weiß abweichenden Feststoff: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 496,0.
Beispiel 206
4-(3-Brom-4-fluor-phenylamino)-7-methoxy-6-nitrochinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 3,52 g (9,7 mmol) 4-Chlor-7-methoxy-6-nitro-3-chinolincarbonitril und 2,0 g (10,7 mmol) 3-Brom-4-fluor-anilin in 150 ml Methoxyethanol wurde unter Stickstoff für 5,5 Stunden refluxiert. Das Umsetzungsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Natriumbicarbonatlösung und Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Natriumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Methanol, um 3 g gelben Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): 416,8 und 418,8.
Beispiel 207
6-Amino-4-(3-brom-4-fluor-phenylamino)-7-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 2,9 g (6,95 mmol) 4-[(3-Brom-4-fluorphenyl)-amino]-7-methoxy-6-nitro-chinolin-3-carbonitril, 6,5 g (121,6 mmol) Ammoniumchlorid und 4,05 g (73 mmol) Eisen in 50 ml Wasser und 50 ml Methanol für 6 Stunden. Das Gemisch wurde mit heißem Ethylacetat verdünnt und das heiße Gemisch wurde filtriert. Die Filtration wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann wurde die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Methanol, um 2,11 g hellgelben Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 386,7 und 388,8.
Beispiel 208
4-Dimethylamino-but-2-ensäure-[4-(3-brom-4-fluor-phenylamino)-3-cyano-7-methoxy-chinolin-6-yl]-amid
Zu einem Gemisch aus 0,77 g (1,98 mmol) 4-(3-Brom-4-fluorphenyl)amino]-7-methoxy-6-amino-chinolin-3-carbonitril und 3,5 ml (20 mmol) Hunig-Base in 35 ml trockenem THF bei 0°C wurde unter Rühren tropfenweise eine THF-Lösung zugegeben, enthaltend 2,2 g (12 mmol) 4-Bromcrotonylchlorid. Das Gemisch wurde für zusätzliche 30 Minuten bei 0°C gerührt. 50 ml gesättigte Natriumchloridlösung wurden zum Umsetzungsgemisch zugegeben, dann wurde es mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und wurde dann zu 15 ml Dimethylamin (2,0 M in THF) bei 0°C tropfenweise zugegeben. Die Lösung wurde für eine zusätzliche Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in verdünnte Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde chromatographiert, was 0,55 g beigen Feststoff ergab- Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 498,0 und 500,0.
Beispiel 209
4-Diethylamino-but-2-ensäure-4-(3-Brom-4-fluor-phenylamino)-3-cyano-7-methoxy-chinolin-6-yl]-amid
Zu einem Gemisch aus 0,77 g (1,98 mmol) 4-[(3-Brom-4-fluorphenyl)amino]-7-methoxy-6-amino-chinolin-3-carbonitril und 3,5 ml (20 mmol) Hunig-Base in 35 ml trockenem THF bei 0°C wurde unter Rühren tropfenweise eine THF-Lösung zugegeben, enthaltend 2,2 g (12 mmol) 4-Bromcrotonylchlorid. Das Gemisch wurde für zusätzliche 30 Minuten bei 0°C gerührt. 50 ml gesättigte NaCl-Lösung wurden zum Umsetzungsgemisch zugegeben, dann wurde es mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und wurde dann zu einer Lösung aus 3,1 ml (30 mmol) Diethylamin in 5 ml THF bei 0°C tropfenweise zugegeben. Die Lösung wurde für eine zusätzliche Stunde bei 0°C und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in verdünnte Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde chromatographiert, um 0,4 g von weiß abweichenden Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 525,9 und 527,9.
Beispiel 210
7-Ethoxy-4-hydroxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 10 g (73 mmol) 3-Ethoxyanilin und 12,3 g (73 mmol) Ethyl(ethoxymethylen)cyanoacetat wurde in 90 ml Dowther bei 140°C für 7 Stunden erhitzt. Zu diesem Gemisch wurden 250 ml Dowtherm zugegeben. Die Lösung wurde unter Stickstoff für 12 Stunden mit periodischem Ausdestillieren des eliminierten Ethanols gerührt und refluxiert. Das Gemisch wurde auf Raumtempera tur gekühlt und der Feststoff wurde gesammelt und mit Hexan gewaschen. Der rohe Feststoff wurde mit siedendem Ethanol behandelt und dann filtriert, um 9,86 g braunen Feststoff zu ergeben; Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 214,7.
Beispiel 211
7-Ethoxy-4-hydroxy-6-nitro-chinolin-3-carbonitril
Zu einer Suspension aus 5 g (23 mmol) 7-Ethoxy-4-hydroxy-chinolin-3-carbonitril in 75 ml Trifluoressigsäureanhydrid wurden 5,5 g (69 mmol) Ammoniumnitrat über einen Zeitraum von 6 Stunden bei Raumtemperatur zugegeben. Überschüssiges Anhydrid wurde bei verringertem Druck bei 45°C entfernt. Der Rückstand wurde mit 300 ml Wasser gerührt. Der Feststoff wurde gesammelt und mit siedendem Ethanol behandelt, um 3,68 g zinnernen Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 259,8.
Beispiel 212
4-Chlor-7-ethoxy-6-nitro-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 3,45 g (13 mmol) 7-Ethoxy-4-hydroxy-6-nitro-chinolin-3-carbonitril, 5,55 g (26 mmol) Phosphorpentachlorid und 10 ml Phosphoroxychlorid wurde für 3 Stunden refluxiert. Das Gemisch wurde mit Hexan verdünnt und der Feststoff wurde gesammelt. Der Feststoff wurde in 500 ml Ethylacetat gelöst und mit kalter verdünnter Natriumhydroxidlösung gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und durch ein Kissen aus Silicagel filtriert. Das Lösungsmittel wurde entfernt, was 2,1 g beigen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 277,7.
Beispiel 213
4-(3-Brom-phenylamino)-7-ethoxy-6-nitro-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 2,1 g (7,6 mmol) 4-Chlor-7-ethoxy-6-nitro-3-chinolincarbonitril und 0,91 ml (8,3 mmol) 3-Bromanilin in 100 ml Ethanol wurde unter Stickstoff für 4,5 Stunden refluxiert. Das Umsetzungsgemisch wurde in verdünnte Natriumbicarbonatlösung gegossen. Ethanol wurde unter Vakuum entfernt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und die organische Schicht wurde abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde konzentriert und Feststoff wurde gesammelt und dann mit Hexan gewaschen. Nach Trocknen wurden 2,6 g gelber Feststoff erhalten: Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 412,8 und 414,9.
Beispiel 214
6-Amino-4-(3-Brom-phenylamino)-7-ethoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 2,5 g (6 mmol) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-ethoxy-6-nitro-chinolin-3-carbonitril, 2,4 g (45 mmol) Ammoniumchlorid und 1,5 g (27 mmol) Eisen wurde bei Rückfluss in 40 ml Wasser und 40 ml Methanol für 4 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit 500 ml heißem Ethylacetat verdünnt und das heiße Gemisch wurde filtriert. Die Filtration wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann wurde die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde konzentriert und 1,5 beiger Feststoff wurden gesammelt; Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 382,8 und 384,8.
Beispiel 215
4-Brom-but-2-ensäure-[4-(3-brom-phenylamino)-3-cyano-7-ethoxy-chinolin-6-yl]-amid
Zu einem Gemisch aus 1,34 g (3,5 mmol) 4-[3-Brom-phenyl)amino]-7-ethoxy-6-amino-3-chinolincarbonitril und 3,66 ml (21 mmol) Hunig-Base in 80 ml trockenem THF bei 0°C wurde tropfenweise unter Rühren eine THF-Lösung zugegeben, enthaltend 3,85 g (21 mmol) 4-Bromcrotonylchlorid. Das Gemisch wurde für zusätzliche 30 Minuten bei 0°C gerührt. 50 ml gesättigte Natriumchloridlösung wurde zum Umsetzungsgemisch zugegeben, dann wurde es mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann wurde das Trockenmittel abfiltriert. Diese Lösung wurde ohne weitere Kennzeichnung verwendet.
Beispiel 216
4-Dimethylamino-but-2-ensäure-[4-(3-brom-phenyl-amino)-3-cyano-7-ethoxy-chinolin-6-yl]-amid
Eine Ein-Drittel-Portion der Lösung von Beispiel 18 wurde tropfenweise zu 8,75 ml (17,5 mmol) Dimethylamin bei 0°C zugegeben. Das Gemisch wurde für zusätzliche 30 Minuten bei 0°C gerührt. Das Gemisch wurde mit Natriumbicarbonatlösung verdünnt und dann wurde die organische Schicht abgetrennt und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Methanol, was 0,32 g beigen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H, 494,0 und 496,0.
Beispiel 217
4-Diethylamino-but-2-ensäure-4-(3-brom-phenylamino)-3-cyano-7-ethoxy-chinolin-6-yl]-amid
Eine Ein-Drittel-Portion der Lösung von Beispiel 18 wurde tropfenweise zu einer Lösung aus 1,81 ml (17,5 mmol) Diethylamin in 5 ml THF bei 0°C zugegeben. Das Gemisch wurde für zusätzliche 30 Minuten bei 0°C gerührt. Das Gemisch wurde mit Natriumbicarbonatlösung verdünnt und dann wurde die organische Schicht abgetrennt und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Methanol, was 0,22 g beigen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H, 522,0 und 524,0.
Beispiel 218
4-Morpholin-4-yl-but-2-ensäure-[4-(3-brom-phenylamino)-3-cyano-7-ethoxy-chinolin-6-yl]-amid
Eine Ein-Drittel-Portion der Lösung von Beispiel 18 wurde tropfenweise zu einer Lösung aus 1,57 ml (18 mmol) Morpholin in 5 ml THF bei 0°C zugegeben. Das Gemisch wurde für zusätzliche 30 Minuten bei 0°C gerührt. Das Gemisch wurde mit Natriumbicarbonatlösung verdünnt und dann wurde die organische Schicht abgetrennt und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Methanol, was 0,37 g weißen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H, 535,9 und 538,0.
Beispiel 219
8-Methoxy-4-hydroxy-6-nitro-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 12,6 g (75 mmol) 2-Methoxy-4-nitroanilin und 12,7 g (75 mmol) Ethyl(ethoxymethylen)cyanoacetat wurde in 100 ml Dowther bei 120°C für über Nacht und 180°C für 20 Stunden erhitzt. Zu diesem Gemisch wurden 300 ml Dowther zugegeben. Die Lösung wurde unter Stickstoff für 12 Stunden mit periodischem Ausdestillieren des eliminierten Ethanols gerührt und refluxiert. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und der Feststoff wurde gesammelt und mit Hexan gewaschen. Der rohe Feststoff wurde mit siedendem Ethanol behandelt und dann filtriert, um 12 g braunen Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 245,8.
Beispiel 220
4-Chlor-8-methoxy-6-nitro-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 4 g (16 mmol) 8-Methoxy-4-hydroxy-6-nitro-chinolin-3-carbonitril, 6,66 g (32 mmol) Phosphorpentachlorid und 15 ml Phosphoroxychlorid wurde für 2,5 Stunden refluxiert. Das Gemisch wurde mit Hexan verdünnt und der Feststoff wurde ge sammelt. Der Feststoff wurde in 500 ml Ethylacetat gelöst und mit kalter verdünnter Natriumhydroxidlösung gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und durch ein Kissen aus Silicagel filtriert. Das Lösungsmittel wurde entfernt, was 2,05 g gelbbraunen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 263,7.
Beispiel 221
6-Nitro-4-(3-brom-phenylamino)-8-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 1,9 g (7,6 mmol) 4-Chlor-8-methoxy-6-nitro-chinolin-3-carbonitril und 0,86 ml (8,3 mmol) 3-Bromanilin in 95 ml Ethanol wurde unter Stickstoff für 5 Stunden refluxiert. Das Umsetzungsgemisch wurde in verdünnte Natriumbicarbonatlösung gegossen. Ethanol wurde unter Vakuum entfernt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und die organische Schicht wurde abgetrennt und über Natriumchlorid getrocknet. Die Lösung wurde konzentriert und Feststoff wurde gesammelt und dann mit Hexan gewaschen. Nach Trocknen wurden 2,3 g gelber Feststoff erhalten: Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 398,8 und 400,8.
Beispiel 222
6-Amino-4-(3-brom-phenylamino)-8-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 2,15 g (5 mmol) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-8-methoxy-6-nitro-chinolin-3-carbonitril, 1,95 g (37,5 mmol) Ammoniumchlorid und 1,26 g (22,5 mmol) Eisen wurde bei Rückfluss in 40 ml Wasser und 40 ml Methanol für 3 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit 500 ml heißem Ethylacetat verdünnt und das heiße Gemisch wurde filtriert. Die Filtration wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann wurde die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde konzentriert und 0,43 dunkelgelber Feststoff wurden gesammelt: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 368,9 und 370,9.
Beispiel 223
4-Brom-but-2-ensäure-[4-(3-brom-phenylamino)-3-cyano-8-methoxy-chinolin-6-yl]-amid
Zu einem Gemisch aus 1,05 g (2,8 mmol) 4-[3-Brom-phenyl)amino]-8-methoxy-6-amino-3-chinolincarbonitril und 3,9 ml (22,4 mmol) Hunig-Base in 50 ml trockenem THF bei 0°C wurde unter Rühren tropfenweise eine THF-Lösung zugegeben, enthaltend 4,11 g (22,4 mmol) 4-Brom-crotonylchlorid. Das Gemisch wurde für 1 zusätzliche Stunde bei 0°C gerührt. 50 ml gesättigte Natriumchloridlösung wurde zum Umsetzungsgemisch zugegeben, dann wurde es mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann wurde das Trockenmittel abfiltriert. Diese Lösung wurde ohne weitere Kennzeichnung verwendet.
Beispiel 224
4-Dimethylamino-but-2-ensäure-4-(3-brom-phenyl-amino)-3-cyano-8-methoxy-chinolin-6-yl]-amid
Eine Ein-Drittel-Portion der Lösung von Beispiel 26 wurde tropfenweise zu einer Lösung aus 7 ml (14 mmol) Dimethylamin (2,0 M in THF) bei 0°C zugegeben. Das Gemisch wurde für zusätzliche 30 Minuten bei 0°C gerührt. Das Gemisch wurde mit Natriumbicarbonatlösung verdünnt und dann wurde die organische Schicht abgetrennt und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Methanol, was 0,22 g zinnernen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H, 480,0 und 482,0.
Beispiel 225
4-Diethylamino-but-2-ensäure-[4-(3-brom-phenyl-amino)-3-cyano-8-methoxy-chinolin-6-yl]-amid
Eine Ein-Drittel-Portion der Lösung von Beispiel 26 wurde tropfenweise zu einer Lösung aus 1,4 ml (14 mmol) Diethylamin in 5 ml THF bei 0°C zugegeben. Das Gemisch wurde für zusätzliche 30 Minuten bei 0°C gerührt. Das Gemisch wurde mit Natriumbicarbonatlösung verdünnt und dann wurde die organische Schicht abgetrennt und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Methanol, was 95 mg zinnernen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H, 509,9 und 511,0.
Beispiel 226
4-Morpholin-4-yl-but-2-ensäure-[4-(3-brom-phenyl-amino)-3-cyano-8-methoxy-chinolin-6-yl]-amid
Eine Ein-Drittel-Portion der Lösung von Beispiel 26 wurde tropfenweise zu einer Lösung aus 1,2 ml (14 mmol) Morpholin in 5 ml THF bei 0°C zugegeben. Das Gemisch wurde für zusätzliche 30 Minuten bei 0°C gerührt. Das Gemisch wurde mit Natriumbicarbonatlösung verdünnt und dann wurde die organische Schicht abgetrennt und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Methanol, was 0,21 g gelben Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H, 522,0 und 524,0.
Beispiel 227
4-Dimethylamino-but-2-insäure-[4-(3-brom-phenyl-amino)-3-cyano-7-methoxy-chinol-6-yl]-amid
Isobutylchlorformat 6,9 ml (5,4 mmol) und N-Methylmorpholin 1,19 ml (10,8 mmol) wurden zu einer eiskalten Lösung aus 1,37 g (10,8 mmol) 4-Dimethylamino-2-butinsäure in 60 ml THF zugegeben. Nach Rühren für 10 Minuten wurde eine Lösung aus 1 g (2,7 mmol) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-methoxy-6-amino-chinolin-3-carbonitril in 10 ml Pyridin eingeführt. Das Umsetzungsgemisch wurde über Nacht bei 0°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand wurde in verdünntem Natriumbicarbonat gerührt. Die Lösung wurde dann mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatlösung wurde getrocknet und unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde chromatographiert, um 0,18 g zinnernen Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e) 478,0 und 480,0.
Beispiel 228
4-(4-Chlor-2-fluor-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 2,0 g 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril, 1,46 g 4-Chlor-2-fluoranilin, 0,925 g Pyridinhydrochlorid und 125 ml Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur für 1 Std. gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und zu 1000 ml Wasser zugegeben. Zu diesem Gemisch wurde Natriumcarbonat bis pH 9 zugegeben. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 2,61 g 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril als einen Feststoff zu ergeben, Fp. 139–141°C; Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 357,9.
Beispiel 229
4-(3-Hydroxy-4-methyl-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 2,98 g 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril, 1,85 g 5-Amino-o-cresol, 1,39 g Pyridin-hydrochlorid und 200 ml Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur für 1 Std. gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und zu 1000 ml Wasser zugegeben. Zu diesem Gemisch wurde Natriumcarbonat bis pH 9 zugegeben. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 3,27 g 4-(3-Hydroxy-4-methyl-phenyl amino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril als einen Feststoff zu ergeben, Fp. 222–224°C; Massenspektrum (EI, m/e): M 335,1269.
Beispiel 230
4-Hydroxy-6,7,8-trimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 4,82 g Methyl-3,4,5-trimethoxyanthranilat in 20 ml N,N-dimethyl-formamid-dimethylacetal wurde für 18 Stunden refluxiert und in vacuo konzentriert. Das rohe Amidinprodukt wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet. Zu 25 ml Tetrahydrofuran bei –78°C wurden 17,6 ml 2,5 M n-Butyllithium in Hexanen zugegeben. Dann wurden 2,35 ml Acetonitril in 45 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde bei –78°C für 15 Minuten gerührt. Dann wurde eine Lösung aus dem rohen Amidin in 30 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde bei –78°C für 30 Minuten gerührt, dann wurden 5,7 ml Essigsäure zugegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 100 ml Wasser wurden zugegeben. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 4,14 g 4-Hydroxy-6,7,8-trimethoxy-chinolin-3-carbonitril als einen Feststoff zu ergeben, Fp. 280°C (zerfallen); Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 261,2.
Beispiel 231
4-Chlor-6,7,8-trimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein gerührtes Gemisch aus 1,30 g 4-Hydroxy-6,7,8-trimethoxychinolin-3-carbonitril, 10 ml Phosphoroxychlorid und 1 Tropfen N,N-Dimethylformamid wurde für 10 Minuten refuxiert und frei von flüchtiger Substanz eingedampft. Der Rückstand wurde mit 20 ml 5% Methylalkohol in Ethylacetat gerührt. Das Produkt wurde gesammelt und getrocknet, um 1,12 g 4-Chlor-6,7,8-trimethoxy-chinolin-3-carbonitril als einen Feststoff zu ergeben, Fp. 161–163°C; Massenspektrum (EI, m/e): M 278,0452.
Beispiel 232
4-(3-Dimethylamino-phenylamino)-6,7,8-trimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,279 g 4-Chlor-6,7,8-trimethoxy-chinolin-3-carbonitril, 0,23 g N,N-Dimethyl-1,3-phenylendiamin-dihydrochlorid, 0,2 ml Pyridin und 15 ml Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur für 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und zu 100 ml Wasser zugegeben. Zu diesem Gemisch wurde Natriumcarbonat bis pH 9 zugegeben. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 0,251 g 4-(3-Dimethylamino-phenylamino)-6,7,8-trimethoxy-chinolin-3-carbonitril als einen Feststoff zu ergeben, Fp. 142–144°C; Massenspektrum (EI, m/e): M 378,1685.
Beispiel 233
4-(3-Hydroxy-4-methyl-phenylamino)-6,7,8-trimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,279 g 4-Chlor-6,7,8-trimethoxy-chinolin-3-carbonitril, 0,148 g 5-Amino-o-cresol und 10 ml Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur für 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und zu 100 ml Wasser zugegeben. Zu diesem Gemisch wurde Natriumcarbonat zu pH 9 zugegeben. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 0,279 g 4-(3-Hydroxy-4-methyl-phenylamino)-6,7,8-trimethoxy-chinolin-3-carbonitril als einen Feststoff zu ergeben, Fp. 200°C (zerfallen); Massenspektrum (EI, m/e): M 365,1356.
Beispiel 234
4-(4-Chlor-2-fluor-phenylamino)-6,7,8-trimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,279 g 4-Chlor-6,7,8-trimethoxy-chinolin-3-carbonitril, 0,177 g 4-Chlor-2-fluoranilin und 10 ml Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur für 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und zu 100 ml Wasser zugegeben. Zu diesem Gemisch wurde Natriumcarbonat bis pH 9 zugegeben. Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und in vacuo konzentriert. Der so erhaltene Feststoff wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Hexanen-Ethylacetat 9:1 bis 2:1. Lösungsmittel wurde von Produktfraktionen entfernt, was 0,261 g 4-(4-Chlor-2-fluor-phenylamino)-6,7,8-trimethoxy-chinolin-3-carbonitril als einen gelben Feststoff ergab: Fp. 166–168°C; Massenspektrum (EI, m/e): M 387,0777.
Beispiel 235
2-(Dimethylamino-methylenamino)-3,6-dimethoxy-benzoesäure-methylester
Ein Gemisch aus 3,46 g 2-Amino-3,6-dimethoxybenzoesäure (Manouchehr Azadi-Ardakani und Timothy W. Wallace, Tetrahedron, Bd. 44, Nr. 18, S. 5939 bis 5952, 1988) in 20 ml N,N-Dimethylformamid-dimethylacetal wurde für 18 Stunden refluxiert und in vacuo konzentriert. Zum Rückstand wurden 180 ml Ethylacetat zugegeben. Das Gemisch wurde filtriert und 200 ml Hexane wurden zum Filtrat zugegeben. Das Gemisch wurde dann zu 100 ml konzentriert. Das Produkt wurde gesammelt und getrocknet, um 3,25 g 2-(Dimethylamino-methylenamino)-3,6-dimethoxy-benzoesäure-methylester als einen Feststoff zu ergeben, Fp. 81–83°C; Massenspektrum (EI, m/e): M 266, 1263.
Beispiel 236
4-Hydroxy-5,8-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Zu 12,5 ml Tetrahydrofuran wurden bei –78°C 8,8 ml 2,5 M n-Butyllithium in Hexanen zugegeben. Dann wurden 1,18 ml Acetonitril in 25 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde bei –78°C für 15 Minuten gerührt. Dann wurde eine Lösung aus 2-(Dimethylamino-methylenamino)-3,6-dimethoxy-benzoesäure-methylester in 62 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde bei –78°C für 10 Minuten gerührt, dann in 15 Minuten auf Raumtemperatur erwärmt. Essigsäure (3 ml) wurde zugegeben, gefolgt von 200 ml Wasser. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 1,57 g 4-Hydroxy-5,8-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril als einen Feststoff zu ergeben, Fp. 300–305°C; Massenspektrum (EI, m/e): M 230,0685.
Beispiel 237
4-Chlor-5,8-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein gerührtes Gemisch aus 1,30 g 4-Hydroxy-5,8-dimethoxychinolin-3-carbonitril, 10 ml Phosphoroxychlorid und 2 Tropfen N,N-Dimethylformamid wurde für 10 Minuten refluxiert und frei von flüchtiger Substanz eingedampft. Der Rückstand wurde mit 50 ml Wasser gerührt. Das Produkt wurde gesammelt und getrocknet, um 1,74 g 4-Chlor-5,8-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril als einen Feststoff zu ergeben, Fp. 165–167°C; Massenspektrum (EI, m/e): M 248,0346.
Beispiel 238
4-(4-Chlor-2-fluor-phenylamino)-5,8-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,148 g 4-Chlor-5,8-dimethoxy-3-chinolincarbonitril, 0,102 g 4-Chlor-2-fluoranilin und 5 ml Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur für 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und zu 50 ml Wasser zugegeben. Zu diesem Gemisch wurde Natriumcarbonat bis pH 9 zugegeben. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit 10 ml Hexanen-Ethylacetat (4:1) gewaschen, um 0,168 g 4-(4-Chlor-2-fluor-phenylamino)-5,8-dimethoxy-chinolin-3-carboni tril als einen Feststoff zu ergeben, Fp. 197–199°C; Massenspektrum (EI, m/e): M 329,7609.
Beispiel 239
4-(3-Hydroxy-4-methyl-phenylamino)-5,8-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,148 g 4-Chlor-5,8-dimethoxy-3-chinolincarbonitril, 0,087 g 5-Amino-o-cresol und 5 ml Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur für 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und zu 50 ml Wasser zugegeben. Zu diesem Gemisch wurde Natriumcarbonat bis pH 9 zugegeben. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit 10 ml Hexane-Ethylacetat (4:1) gewaschen, um 0,168 g 4-(3-Hydroxy-4-methyl-phenylamino)-5,8-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril als einen Feststoff zu ergeben, Fp. 240–242°C; Massenspektrum (EI, m/e): M 335,1260.
Beispiel 240
4-(3-Brom-phenylamino)-5,8-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,148 g 4-Chlor-5,8-dimethoxy-3-chinolincarbonitril, 0,12 g m-Bromanilin und 5 ml Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur für 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und zu 50 ml Wasser zugegeben. Zu diesem Gemisch wurde Natriumcarbonat bis pH 9 zugegeben. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit 10 ml Hexanen-Ethylacetat (4:1) gewaschen, um 0,213 g 4-(3-Brom-phenylamino)-5,8-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril als einen Feststoff zu ergeben, Fp. 72–74°C; Massenspektrum (EI, m/e): M 383,0265.
Beispiel 241
4-(3-Brom-phenylamino)-6,7,8-trimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,167 g 4-Chlor-6,7,8-trimethoxy-3-chinolincarbonitril, 0,12 g m-Bromanilin und 5 ml Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur für 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und zu 50 ml Wasser zugegeben. Zu diesem Gemisch wurde Natriumcarbonat bis pH 9 zugegeben. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit 10 ml Hexanen-Ethylacetat (4:1) gewaschen, um 0,212 g 4-(3-Bromphenylamino)-6,7,8-trimethoxy-chinolin-3-carbonitril als einen Feststoff zu ergeben, Fp. 211–213°C; Massenspektrum (EI, m/e): M 413,0377.
Beispiel 242
4-(3-Dimethylamino-phenylamino)-5,8-dimethoxy-chinolin-3- carbonitril
Ein Gemisch aus 0,148 g 4-Chlor-5,8-dimethoxy-3-chinolincarbonitril, 0,146 g N,N-Dimethyl-1,3-phenylendiamin-dihydrochlorid, 0,2 ml Pyridin und 5 ml Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur für 30 Minuten gerührt. Dann wurde das Gemisch aufgeteilt zwischen Ethylacetat und gesättigter Natriumchloridlösung. Die organische Schicht wurde getrocknet und in vacuo konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat. Lösungsmittel wurde von Produktfraktionen entfernt, was 0,160 g 4-(3-Dimethylamino-phenylamino)-5,8-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril als einen Feststoff ergab, Fp. 103–105°C; Massenspektrum (EI, m/e): M 348,1588.
Beispiel 243
4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxy-phenylamino)-5,8-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,223 g 4-Chlor-5,8-dimethoxy-3-chinolincarbonitril, 0,22 g des Methylcarbonats von 4-Chlor-2-fluor-5-hydroxy-anilin und 15 ml Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur für 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und zu 100 ml Wasser zugegeben. Zu diesem Gemisch wurde Natriumcarbonat bis pH 9 zugegeben. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die so erhaltenen Feststoffe wurden in einem Gemisch aus 30 ml Methylalkohol und 20 ml Aceton gelöst. Zu diesem Gemisch wurden 1,5 ml 28–30% Ammoniumhydroxidlösung zugegeben. Das Gemisch wurde bei 50°C für 30 Minuten erhitzt und konzentriert. Das Produkt wurde gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet, um 0,237 g 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxy-phenylamino)-5,8-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril als einen Feststoff zu ergeben, Fp. 240°C (zerfallen); Massenspektrum (Elektrospray, m/e); M + H 373,9.
Beispiel 244
4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxy-phenylamino)-6,7,8-trimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,279 g 4-Chlor-6,7,8-trimethoxy-3-chinolincarbonitril, 0,22 g des Methylcarbonats von 4-Chlor-2-fluor-5-hydroxy-anilin und 15 ml Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur für 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und zu 100 ml Wasser zugegeben. Zu diesem Gemisch wurde Natriumcarbonat bis pH 9 zugegeben. Das Produkt wurde ge sammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die so erhaltenen Feststoffe wurden in einem Gemisch aus 30 ml Methylalkohol und 20 ml Aceton gelöst. Zu diesem Gemisch wurden 1,5 ml 28–30% Ammoniumhydroxidlösung zugegeben. Das Gemisch wurde bei 50°C für 30 Minuten erhitzt und konzentriert. Das Produkt wurde gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet, um 0,162 g 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxy-phenylamino)-6,7,8-trimethoxy-chinolin-3-carbonitril als einen Feststoff zu ergeben, Fp. 223–225°C; Massenspektrum (EI, m/e): M 403,0731.
Beispiel 245
4-(3-Hydroxy-2-methyl-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,249 g 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril 0,123 g 3-Amino-o-cresol, 20 mg Pyridinhydrochlorid und 10 ml Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur für 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und zu 40 ml Wasser zugegeben. Zu diesem Gemisch wurden Natriumcarbonat und konzentrierter Chlorwasserstoff zugegeben, um den pH an 7 anzupassen. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 0,174 g 4-(3-Hydroxy-2-methyl-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril als einen Feststoff zu ergeben, Fp. 255–257°C; Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 335,9.
Beispiel 246
4-(2-Hydroxy-6-methyl-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,249 g 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril, 0,123 g 2-Amino-m-cresol, 20 mg Pyridinhydrochlorid und 10 ml Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur für 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und zu 40 ml Wasser zugegeben. Zu diesem Gemisch wurden Natriumcarbonat und konzentrierter Chlorwasserstoff zugegeben, um den pH an 7 anzupassen. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 0,216 g 4-(2-Hydroxy-6-methyl-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril als einen Feststoff zu ergeben, Fp. 245–247°C; Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 336,1363.
Beispiel 247
3-(3-Cyano-6,7-dimethoxy-chinolin-4-ylamino)-benzamid
Ein Gemisch aus 0,249 g 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril, 0,136 g 3-Aminobenzamid, 20 mg Pyridinhydrochlorid und 10 ml Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff bei Rückflusstempera tur für 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und zu 40 ml Wasser zugegeben. Zu diesem Gemisch wurden Natriumcarbonat und konzentrierter Chlorwasserstoff zugegeben, um den pH an 7 anzupassen. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 0,321 g 3-(3-Cyano-6,7-dimethoxy-chinolin-4-ylamino)-benzamid als einen Feststoff zu ergeben, Fp. 253–255°C; Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M 349,1301.
Beispiel 248
4-(3-Brom-4-methyl-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,249 g 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril, 0,186 g 3-Brom-4-methylanilin, 20 mg Pyridinhydrochlorid und 10 ml Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur für 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und zu 40 ml Wasser zugegeben. Zu diesem Gemisch wurden Natriumcarbonat und konzentrierter Chlorwasserstoff zugegeben, um den pH an 7 anzupassen. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 0,286 g 4-(3-Brom-4-methyl-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril als einen Feststoff zu ergeben, Fp. 292–294°C; Massenspektrum (EI, m/e): M 397,0446.
Beispiel 249
4-(3-Chlor-4-hydroxy-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,249 g 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril, 0,144 g 4-Amino-2-chlorphenol, 20 mg Pyridinhydrochlorid und 10 ml Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur für 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und zu 40 ml Wasser zugegeben. Zu diesem Gemisch wurden Natriumcarbonat und konzentrierter Chlorwasserstoff zugegeben, um den pH an 7 anzupassen. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 0,256 g 4-(3-Chlor-4-hydroxy-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril als einen Feststoff zu ergeben, Fp. 230–232°C; Massenspektrum (EI, m/e): M 355,0719.
Beispiel 250
6,7-Dimethoxy-4-(2-methylsulfanyl-phenylamino)-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,249 g 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril, 0,139 g 2-(Methylmercapto)anilin, 20 mg Pyridinhydrochlorid und 10 ml Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff bei Rück flusstemperatur für 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und zu 40 ml Wasser zugegeben. Zu diesem Gemisch wurden Natriumcarbonat und konzentrierter Chlorwasserstoff zugegeben, um den pH an 7 anzupassen. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 0,184 g 6,7-Dimethoxy-4-(2-methylsulfanyl-phenylamino)-chinolin-3-carbonitril als einen Feststoff zu ergeben, Fp. 245–247°C; Massenspektrum (EI, m/e): M 351,1051.
Beispiel 251
Methyl-2-(dimethylaminomethylenamino)-4,5-diethoxybenzoat
Zu einer gerührten Lösung aus Methyl-2-amino-4,5-diethoxybenzoat (4,79 g, 20 mmol) in 20 ml DMF bei 0°C wurde Phosphoroxychlorid (2,24 ml, 24 mmol) während 15 Min. zugegeben. Das Gemisch wurde auf 55°C erwärmt und für 45 Min. gerührt. Die sich ergebende Lösung wurde mit Methylenchlorid verdünnt, auf 0°C gekühlt und mit 80 ml vorgekühltem N/1 Natriumhydroxid während 5 Min. behandelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und bei 0°C mit Wasser gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet und konzentriert, um ein bernsteinfarbenes Öl zu ergeben; NMR (CDCl₃) δ 3,00 (s, Me ₂N).
Beispiel 252
1,4-Dihydrochinolin-6,7-diethoxy-4-oxo-3-carbonitril
Zu einer gerührten Lösung aus n-Butyllithium (17,6 ml 2,5 M in Hexan; 44 mmol) in 25 ml THF bei –78°C wurde eine Lösung aus Acetonitril (2,35 ml, 45 mmol) in 44 ml THF während 10 Min. zugegeben. Nach Rühren bei –78°C für 15 Min. wurde das Gemisch mit einer Lösung aus Ethyl-2-(dimethylaminomethylenamino)-4,5-diethoxybenzoat (5,83 g, 19,8 mmol) in 30 ml THF während 30 Min. behandelt. Nach 30 Min. bei –78°C wurde das Gemisch mit 5,7 ml (100 mmol) Essigsäure behandelt und zu Trockenheit eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gerührt und der sich ergebende Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 4,01 g von weiß abweichenden Feststoff zu ergeben; NMR (DMSO-d₆) d 8,58 (s, 2 – H).
Beispiel 253
4-Chlor-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril
Auf die Weise von Beispiel 115 ergab Behandlung von 1,4-Dihydrochinolin-6,7-diethoxy-4-oxo-3-carbonitril mit Phosphoroxychlorid die Titelverbindung als einen rosa Feststoff, Fp. 170–175°C.
Beispiel 254
4-[3-Chlor-4-(phenylthio)phenylamino]-6,7-diethoxy-3-chinolin carbonitril
Auf die Weise von Beispiel 105 ergab Umsetzung von 4-Chlor-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril mit 3-Chlor-4-(phenylthio)anilin die Titelverbindung als einen gelbbraunen Feststoff, Fp. 88–94°C.
Beispiel 255
4-[3-Chlor-4-(phenylthio)phenylamino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril
Auf die Weise von Beispiel 105 ergab Umsetzung von 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril mit 3-Chlor-4-(phenylthio)anilin die Titelverbindung als einen gelbbraunen Feststoff, Fp. 124–130°C.
Beispiel 256
4-(3-Chlor-4-fluorphenylamino)-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril
Auf die Weise von Beispiel 105 ergab Umsetzung von 4-Chlor-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril mit 3-Chlor-4-fluoranilin die Titelverbindung als einen von weiß abweichenden Feststoff, Fp. 194–198°C.
Beispiel 257
4-(3-Acetylphenylamino)-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril
Auf die Weise von Beispiel 105 ergab Umsetzung von 4-Chlor-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril mit 3-Aminoacetophenon die Titelverbindung als einen von weiß abweichenden Feststoff, Fp. 191–194°C.
Beispiel 258
4-(N-Methylphenylamino)-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril
Auf die Weise von Beispiel 105 ergab Umsetzung von 4-Chlor-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril mit N-Methylanilin die Titelverbindung als einen gelbbraunen Feststoff, Fp. 153–155°C.
Beispiel 259
4-(Phenylamino)-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril
Auf die Weise von Beispiel 105 ergab Umsetzung von 4-Chlor-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril mit Anilin die Titelverbindung als einen gelbbraunen Feststoff, Fp. 168–170°C.
Beispiel 260
4-(4-Fluorphenylamino)-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril
Auf die Weise von Beispiel 105 ergab Umsetzung von 4-Chlor- 6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril mit 4-Fluoranilin die Titelverbindung als einen gelbbraunen Feststoff, Fp. 177–181°C.
Beispiel 261
4-(4-Fluor-2-methylphenylamino)-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril
Auf die Weise von Beispiel 105 ergab Umsetzung von 4-Chlor-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril mit 4-Fluor-3-methylanilin die Titelverbindung als einen gelbbraunen Feststoff, Fp. 105–108°C.
Beispiel 262
4-(3-Chlorphenylamino)-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril
Auf die Weise von Beispiel 105 ergab Umsetzung von 4-Chlor-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril mit 4-Fluoranilin die Titelverbindung als einen gelbbraunen Feststoff, Fp. 188–190°C.
Beispiel 263
4-(3-Fluorphenylamino)-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril
Auf die Weise von Beispiel 105 ergab Umsetzung von 4-Chlor-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril mit 3-Fluoranilin die Titelverbindung als einen gelbbraunen Feststoff, Fp. 192–195°C.
Beispiel 264
4-(3-Aminophenylamino)-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril
Ein gerührtes Gemisch aus 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril (3,73 g, 15 mmol), 1,3-Diaminobenzol (4,86 g, 45 mmol), Pyridin (1,21 ml, 15 mmol) und 45 ml Ethoxyethanol wurde für 30 Min. refluxiert, gekühlt und mit wässerigem Natriumbicarbonat gerührt. Der sich ergebende Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Umkristallisation aus Ethanol ergab einen braunen Feststoff, Fp. 222–228°C.
Beispiel 265
4-(3-Acetamidophenylamino)-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril
Zu einer gerührten Lösung aus 4-(3-Aminophenylamino)-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril (0,96 g, 3,0 mmol) in 9,0 ml Essigsäure bei 25°C wurden 0,85 ml (9,0 mmol) Essigsäureanhydrid zugegeben. Nach 2 Std. wurde die Lösung zu Trockenheit eingedampft und der Rückstand wurde mit Methanol gerührt. Diese Lösung wurde eingedampft und der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, um 0,50 g bernsteinfarbenen Feststoff zu ergeben, Fp. 147–150°C.
Beispiel 266
4-[3-(2-Butinoylamino)phenylamino)]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril
Isobutylchlorformat (0,26 ml, 2,0 mmol) und N-Methylmorpho lin (0,22 ml, 2,0 mmol) wurden zu einer eiskalten Lösung aus 2-Butinsäure (0,21 g, 2,5 mmol) in 8,5 ml THF zugegeben. Nach 10 Min. wurde eine Suspension aus 4-(3-Aminophenylamino)-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril (0,32 g, 1,0 mmol) in 6,5 ml THF zugegeben und das sich ergebende Gemisch wurde bei 25°C für 16 Std. gerührt und mit Wasser verdünnt. Der sich ergebende Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert, um 0,12 g von weiß abweichenden Feststoff zu ergeben, Fp. 193–196°C.
Beispiel 267
4-[3-(Hydroxymethyl)phenylamino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril
Ein gerührtes Gemisch aus 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril (7,46 g, 30 mmol), 3-Aminobenzylalkohol (7,39 g, 60 mmol), Pyridin (2,43 ml, 30 mmol) und 90 ml Ethoxyethanol wurde für 5 Std. refluxiert, gekühlt und mit wässerigem Natriumbicarbonat gerührt. Der sich ergebende Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Umkristallisation aus Methanol ergab einen braunen Feststoff, Fp. 250–255°C.
Beispiel 268
4-[3-(Chlormethyl)phenylamino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril
Zu 14 ml DMF wurde Phosphortrichlorid (0,70 ml, 8,0 mmol) unter Rühren bei 25–30°C zugegeben. Nach 60 Min. wurde das Gemisch auf 0°C gekühlt und eine Suspension aus 4-[3-(Hydroxymethyl)phenylamino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril (1,34 g, 4,0 mmol) in 6 ml DMF wurde zugegeben. Das Gemisch wurde auf 25°C erwärmt, 15 Min. gerührt, wieder im Eisbad gekühlt und mit Methylenchlorid-wässerigem Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, um 1,15 g eines bernsteinfarbenen Feststoffs zu ergeben; NMR (CDCl₃) δ 4,79 (s, CH ₂Cl).
Beispiel 269
4-[3-(Acetylthiomethyl)phenylamino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril
Zu einer gerührten Lösung aus 4-[3-(Chlormethyl)phenylamino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril (0,97 g, 2,7 mmol) in 5,4 ml DMF wurde Kaliumthioacetat (0,93 g, 8,1 mmol) bei 25°C zugegeben. Nach 30 Min. wurde das Gemisch mit Methylenchlorid und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, um 0,43 g gelben Feststoff zu ergeben, Fp. 172–177°C.
Beispiel 270
4-[3-(Thiomethyl)phenylamino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril
Ein gerührtes Gemisch aus 4-[3-(Acetylthiomethyl)phenylamino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril (1,23 g, 3,13 mmol), 12,5 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid, 63 ml Ethanol und 32 ml DMF wurde bei 85°C für 2,5 Std. erhitzt und dann zu Trockenheit konzentriert. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde Chromatographie an Silicagel mit Methylenchlorid-Ethylacetat-Methanol unterworfen, um einen von weiß abweichenden Feststoff zu ergeben; Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 352,1.
Beispiel 271
2-(Dimethylamino-methylenamino)-3-methoxy-benzoesäure-methylester
Ein Umsetzungsgemisch aus 5,0 g (29,9 mmol) 2-Amino-3-methoxy-benzoesäure in 25,0 ml DMF-DMA wurde bei 100–105°C für 2,5 Std. erhitzt und dann wurde das Lösungsmittel entfernt, um ein rot-violettes viskoses Öl zu ergeben. Nach Stehen lassen in einem Kühlschrank verfestigte sich das Öl, um 5,8 g des Produkts als einen rot-violetten Feststoff in 82,8% Ausbeute zu ergeben, Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 236,9.
Beispiel 272
1,4-Dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonitril
Zu 35,0 ml THF wurden 26,6 ml (66,4 mmol) n-BuLi-Lösung während 5 Min. bei –78°C zugegeben. Zu der gerührten Lösung wurde eine Lösung aus 3,55 ml (67,9 mmol) CH₃CN in 65 ml THF während 10 Min. zugegeben, zu welcher Zeit aus der Lösung eine weiße Suspension wurde, und dann wurde für 15 Min. bei –78°C Rühren fortgesetzt. Zu der Suspension wurde eine Lösung aus 5,8 g (24,5 mmol) 2-(Dimethylamino-methylenamino)-3-methoxy-benzoesäure-methylester in 45 ml THF während 30 Min. zugegeben und dann wurde Rühren für 30 Min. bei –78°C fortgesetzt, während welcher Zeit das Gemisch allmählich klar wurde. Die Lösung wurde mit 8,5 ml HOAc gelöscht. Die sich ergebende dicke Aufschlämmung wurde gerührt und auf Raumtemperatur gewärmt. Nachdem das meiste Lö sungsmittel abgedampft war, wurde der Rückstand mit kaltem Wasser verdünnt. Der abgetrennte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen in vacuo ergab dies 3,8 g des Produkts als einen von weiß abweichenden Feststoff in 77,6 Ausbeute, Fp. 270°C (zerf.), Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 201,1.
Beispiel 273
4-Chlor-8-methoxy-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 3,8 g (19 mmol) 1,4-Dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonitril und 40 ml Phosphoroxochlorid und 5 Tropfen DMF wurde für 0,5 Stunden refluxiert. Das Gemisch wurde zu Trockenheit eingedampft und mit Hexanen verdünnt. Der Feststoff wurde gesammelt und mit kalter verdünnter Natriumcarbonatlösung gemischt und mehrere Male mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und durch ein Kissen aus Silicagel filtriert. Entfernung des Lösungsmittels ergab 3,8 g 4-Chlor-8-methoxy-3-chinolincarbonitril als einen von weiß abweichenden Feststoff in 91% Ausbeute, Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 219,1.
Beispiel 274
4-[(3-Bromphenyl)amino]-8-methoxy-3-chinolincarbonitril
Eine Lösung aus 328,0 mg (1,5 mmol) 4-Chlor-8-methoxy-3-chinolincarbonitril, 309,7 mg (1,8 mmol) 3-Bromanilin und 173,3 mg (1,5 mmol) Pyridinhydrochlorid in 15 ml 2-Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff für 0,5 Stunden refluxiert. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, gefolgt von Neutralisation bis pH 7–8 mit verdünnter Natriumcarbonatlösung. Der Niederschlag wurde gesammelt und mit Ether gewaschen und in vacuo getrocknet, um 476,1 mg (89,6%) des Produkts als einen gelben Feststoff zu ergeben, Fp. 210–212°C; Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 353,8, 355,8.
Beispiel 275
4-(4-Chlor-2-fluor-phenylamino)-8-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Verwendung eines Verfahrens analog zu dem in Beispiel 274 beschriebenen. Ein Umsetzungsgemisch aus 328,0 mg (1,5 mmol) 4-Chlor-8-methoxy-3-chinolincarbonitril, 173,3 mg (1,5 mmol) Pyridinhydrochlorid und 240,0 mg (1,7 mmol) 2-Fluor-4-chloranilin in 15 ml 2-Ethoxyethanol wurde bei 100°C für 2 Std. erhitzt. Nach der Aufarbeitung wurden 431,3 mg (87,90 des Produkts als ein von weiß abweichender Feststoff erhalten, Fp. 127°C (zerf.), Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 327,8, 329,9.
Beispiel 276
4-(3-Hydroxy-4-methyl-phenylamino)-8-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Verwendung eines Verfahrens analog zu dem in Beispiel 274 beschriebenen. Ein Umsetzungsgemisch aus 328,0 mg (1,5 mmol) 4-Chlor-8-methoxy-3-chinolincarbonitril, 173,3 mg (1,5 mmol) Pyridinhydrochlorid und 203,2 mg (1,7 mmol) 3-Hydroxy-4-methyl-anilin in 15 ml 2-Ethoxyethanol wurde bei 100°C für 1,5 Std. erhitzt. Nach der Aufarbeitung wurden 407,7 mg (89,4%) des Produkts als ein gelber Feststoff erhalten, Fp. 148–150°C, Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 306,9.
Beispiel 277
4-(3-Dimethylamino-phenylamino)-8-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Verwendung eines Verfahrens analog zu dem in Beispiel 274 beschriebenen. Ein Umsetzungsgemisch aus 250,0 mg (1,1 mmol) 4-Chlor-8-methoxy-3-chinolincarbonitril, 273,3 mg (3,0 mmol) Pyridin und 261,4 mg (1,25 mmol) 3-Dimethylaminoanilin-hydrochlorid in 10 ml 2-Ethoxyethanol wurde bei 100°C für 1,5 Std. erhitzt. Die Aufarbeitung ergab 294,8 mg (73,4%) des Produkts als einen tief-grünlich-gelben Feststoff, Fp. 222–225°C, Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 319,0.
Beispiel 278
4-(4-Brom-3-hydroxy-phenylamino)-8-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Verwendung eines Verfahrens analog zu dem in Beispiel 274 beschriebenen. Ein Umsetzungsgemisch aus 250,0 mg (1,1 mmol) 4-Chlor-8-methoxy-3-chinolincarbonitril, 131,7 mg (1,1 mmol) Pyridinhydrochlorid und 286,7 mg (1,3 mmol) 4-Brom-3-hydroxy-anilin in 10 ml 2-Ethoxyethanol wurde bei 100°C für 1,5 Std. erhitzt. Die Aufarbeitung ergab 374,1 mg (88,6%) des Produkts als einen rosa Feststoff, Fp. 146°C (zerf.), Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 369,9.
Beispiel 279
4-(3-Hydroxy-4-methoxy-phenylamino)-8-methoxychinolin-3-carbonitril
Verwendung eines Verfahrens analog zu dem in Beispiel 274 beschriebenen. Ein Umsetzungsgemisch aus 200,0 mg (0,92 mmol) 4-Chlor-8-methoxy-3-chinolincarbonitril, 105,7 mg (0,92 mmol) Pyridinhydrochlorid und 140,6 mg (1,0 mmol) 5-Amino-2-methoxyphe nol in 10 ml 2-Ethoxyethanol wurde bei 100°C für 2 Std. erhitzt. Die Aufarbeitung ergab 261,6 mg (89,0%) des Produkts als einen tiefgelben Feststoff, Fp. 138–140°C (zerf.), Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 321,9.
Beispiel 280
8-Methoxy-4-(2,4,6-trifluor-phenylamino)-chinolin-3-carbonitril
Verwendung eines Verfahrens analog zu dem in Beispiel 274 beschriebenen. Ein Umsetzungsgemisch aus 200,0 mg (0,92 mmol) 4-Chlor-8-methoxy-3-chinolincarbonitril, 105,7 mg (0,92 mmol) Pyridinhydrochlorid und 148,6 mg (1,0 mmol) 2,4,6-Trifluor-anilin in 10 ml 2-Ethoxyethanol wurde bei 100°C für 2 Std. erhitzt. Die Aufarbeitung ergab 112,6 mg (37,4) des Produkts als einen gelben Feststoff, Fp. 297°C (zerf.), Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 330,0.
Beispiel 281
4-(3-Hydroxy-4-methyl-phenylamino)-7-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Zu einer Suspension aus 200 mg (0,91 mmol) 4-Chlor-7-methoxy-3-chinolincarbonitril und 135,5 mg (1,10 mmol) 5-Amino-o-cresol in 10 ml 2-Ethoxyethanol wurden 105,6 mg (0,91 mmol) Pyridinhydrochlorid zugegeben. Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde für 1 Std. refluxiert und dann wurde das Lösungsmittel entfernt, um einen Rückstand zu ergeben. Zum Rückstand wurden etwa 30 ml Wasser zugegeben und er wurde durch Zugabe von verdünnter Natriumcarbonatlösung auf pH 7–8 neutralisiert. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser und Ether gewaschen. Nach Trocknen in vacuo ergab dies 277 mg (99%) des Produkts als einen gelben Feststoff, Fp. > 250°C, Masse (Elektrospray, m/e): M + H 305,9.
Beispiel 282
4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxy-phenylamino)-7-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Das Verfahren von Beispiel 281 wurde mit 218,6 mg (1,0 mmol) 4-Chlor-7-methoxy-3-chinolincarbonitril, 263,5 mg (1,2 mmol) des Anilins und 115,6 mg (1,0 mmol) Pyridinhydrochlorid in 10 ml 2-Ethoxyethanol verwendet. Dies ergab einen roten Ölrückstand. Zum Rückstand wurden 10 ml Methanol und 1 ml NH₄OH (28–30%) zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde bei 50°C für 30 Min. erhitzt und dann wurde das Lösungsmittel entfernt, um einen Rückstand zu ergeben. Zum Rückstand wurde Wasser zugegeben. Der ab getrennte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser und Ether/Ethylacetat (1:1) gewaschen. Nach Trocknen in vacuo wurden 142,1 mg (41,40 des Produkts als ein brauner Feststoff erhalten, Fp. 240°C (zerf.); Masse (Elektrospray, m/e): M + H 343,9, 345,8.
Beispiel 283
4-(4-Chlor-2-fluor-phenylamino)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Das Verfahren von Beispiel 281 wurde mit 218,6 mg (1 mmol) 4-Chlor-6-methoxy-3-chinolincarbonitril, 174,7 mg (1,2 mmol) 4-Chlor-2-fluor-anilin und 115,6 mg (1 mmol) Pyridinhydrochlorid in 10 ml 2-Ethoxyethanol verwendet. Dies ergab 319,8 mg des Produkts als einen gelben Feststoff, Fp. > 250°C, Masse (Elektrospray, m/e): M + H 325,9, 327,9.
Beispiel 284
4-(3-Hydroxy-4-methyl-phenylamino)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Zu einer Suspension aus 218,6 mg (1,0 mmol) 4-Chlor-6-methoxy-3-chinolincarbonitril und 147,8 mg (1,20 mmol) 5-Amino-o-cresol in 10 ml 2-Ethoxyethanol wurden 115,6 mg (1,0 mmol) Pyridinhydrochlorid zugegeben. Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde für 1 Std. refluxiert und dann wurde das Lösungsmittel entfernt, um einen Rückstand zu ergeben. Zum Rückstand wurden etwa 30 ml Wasser zugegeben und er wurde durch Zugabe von verdünnter Natriumcarbonatlösung auf pH 7–8 neutralisiert. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser und Ether gewaschen. Nach Trocknen in vacuo ergab dies 278,3 mg (91%) des Produkts als einen gelben Feststoff, Fp. > 250°C (zerf.), Masse (Elektrospray, m/e): M + H 305,9.
Beispiel 285
4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxy-phenylamino)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Das Verfahren von Beispiel 282 wurde mit 218,6 mg (1,0 mmol) 4-Chlor-6-methoxy-3-chinolincarbonitril verwendet und 263,5 mg (1,2 mmol) des Anilins (cat 800906) in 10 ml 2-Ethoxyethanol wurden 115,6 mg (1,0 mmol) Pyridinhydrochlorid zugegeben. Dies ergab einen dunklen Ölrückstand. Zum Rückstand wurden 10 ml Methanol und 1 ml NH₄OH (28–30%) zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde bei 50°C für 30 Min. erhitzt und dann wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand wurde mit Wasser und Ether in einem Eisbad pulverisiert. Der abgetrennte Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser und Ether gewaschen. Nach Trocknen in vacuo wurden 83,2 mg (24,20 des Produkts als ein hellbrauner Feststoff erhalten, Fp. 228–230°C, Masse (Elektrospray, m/e): M + H 343,8, 345,8.
Beispiel 286
4-(3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Umsetzungsgemisch aus 248,7 mg (1 mmol) 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril, 213,6 mg (1,2 mmol) 4-Amino-2,6-dichlorphenol und 115,6 mg (1 mmol) Pyridinhydrochlorid in 10 ml 2-Ethoxyethanol wurde unter N₂ für 1 Std. refluxiert. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit verdünnter Natriumcarbonatlösung auf pH 7–8 neutralisiert. Der Niederschlag wurde filtriert und mit Wasser und Ether/Ethylacetat (1:1) gewaschen. Nach Trocknen in vacuo ergab dies 346,7 mg (88,80 des Produkts als einen gelben Feststoff, Fp. > 250°C, Masse (Elektrospray, m/e): M + H 389,8, 391,8.
Beispiel 287
4-(2-Hydroxy-4-methyl-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung eines Verfahrens analog zu dem in Beispiel 286 beschriebenen wurden 248,7 mg (1 mmol) 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril in 10 ml 2-Ethoxyethanol und in Gegenwart von 115,6 mg (1 mmol) Pyridinhydrochlorid mit 147,8 mg (1,2 mmol) 6-Amino-m-cresol umgesetzt, um 287,5 mg (85,8%) des Produkts als einen hellbraunen Feststoff zu ergeben, Fp. > 250°C, Masse (Elektrospray, m/e): M + H 335,9.
Beispiel 288
4-(4-Hydroxy-3,5-dimethyl-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbinitil
Unter Verwendung eines Verfahrens analog zu dem in Beispiel 286 beschriebenen wurden 248,7 mg (1 mmol) 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril in 10 ml 2-Ethoxyethanol und in Gegenwart von 115,6 mg (1 mmol) Pyridinhydrochlorid mit 164,6 mg (1,2 mmol) 4-Amino-2,5-dimethylphenol umgesetzt, um 232,9 mg (66,7%) des Produkts als einen hellbraunen Feststoff zu ergeben, Fp. 234–236°C, Masse (Elektrospray, m/e): M + H 349,9.
Beispiel 289
4-(3-Cyano-6,7-dimethoxy-chinolin-4-ylamino)-benzamid
Unter Verwendung eines Verfahrens analog zu dem in Beispiel 286 beschriebenen wurden 248,7 mg (1 mmol) 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril in 10 ml 2-Ethoxyethanol und in Gegenwart von 115,6 mg (1 mmol) Pyridinhydrochlorid mit 163,4 mg (1,2 mmol) 4-Aminobenzamid umgesetzt, um 255,7 mg (73,4%) des Produkts als einen hellgelben Feststoff zu ergeben, Fp. > 250°C, Masse (Elektrospray, m/e): M + H 348,9.
Beispiel 290
4-(5-Chlor-2-hydroxy-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung eines Verfahrens analog zu dem in Beispiel 286 beschriebenen wurden 248,7 mg (1 mmol) 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril in 15 ml 2-Ethoxyethanol und in Gegenwart von 115,6 mg (1 mmol) Pyridinhydrochlorid mit 172,3 mg (1,2 mmol) 2-Amino-chlorphenol umgesetzt, um 326,4 mg (91,9%) des Produkts als einen gelben Feststoff zu ergeben, Fp. > 250°C, Masse (Elektrospray, m/e): M + H 355,8.
Beispiel 291
4-(3,5-Dibrom-4-hydroxy-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung eines Verfahrens analog zu dem in Beispiel 286 beschriebenen wurden 248,7 mg (1 mmol) 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril in 15 ml 2-Ethoxyethanol und in Gegenwart von 115,6 mg (1 mmol) Pyridinhydrochlorid mit 320,3 mg (1,2 mmol) 4-Amino-2,6-dibromphenol umgesetzt, um 427,1 mg (89,2%) des Produkts als einen grauen Feststoff zu ergeben, Fp. > 250°C, Masse (Elektrospray, m/e): M + H 479,7, 481,6.
Beispiel 292
4-(4-Hydroxy-2-methyl-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung eines Verfahrens analog zu dem in Beispiel 286 beschriebenen wurden 248,7 mg (1 mmol) 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril in 15 ml 2-Ethoxyethanol und in Gegenwart von 115,6 mg (1 mmol) Pyridinhydrochlorid mit 147,8 mg (1,2 mmol) 4-Amino-m-cresol umgesetzt, um 304,6 mg (90,9%) des Produkts als einen lachsfarbenen Feststoff zu ergeben, Fp. > 250°C, Masse (Elektrospray, m/e): M + H 335,9.
Beispiel 293
6,7-Dimethoxy-4-(pyridin-3-ylamino)-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung eines Verfahrens analog zu dem in Beispiel 286 beschriebenen wurden 248,7 mg (1 mmol) 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3- chinolincarbonitril in 15 ml 2-Ethoxyethanol und in Gegenwart von 115,6 mg (1 mmol) Pyridinhydrochlorid mit 112,9 mg (1,2 mmol) 3-Amino-pyridin umgesetzt, um 60,6 mg (19,8%) des Produkts als einen orangen Feststoff zu ergeben, Fp. 231–233°C, Masse (Elektrospray, m/e): M + H 306,8.
Beispiel 294
6,7-Dimethoxy-4-(3-methylsulfanyl-phenylamino)-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung eines Verfahrens analog zu dem in Beispiel 286 beschriebenen wurden 248,7 mg (1 mmol) 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril in 15 ml 2-Ethoxyethanol und in Gegenwart von 115,6 mg (1 mmol) Pyridinhydrochlorid mit 167,1 mg (1,2 mmol) 3-(Methylthio)anilin umgesetzt, um 134,1 mg (38,2%) des Produkts als einen von weiß abweichenden Feststoff zu ergeben, Fp. > 250°C, Masse (Elektrospray, m/e): M + H 351,9.
Beispiel 295
4-(2-Hydroxy-5-methyl-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung eines Verfahrens analog zu dem in Beispiel 286 beschriebenen wurden 248,7 mg (1 mmol) 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril in 15 ml 2-Ethoxyethanol und in Gegenwart von 115,6 mg (1 mmol) Pyridinhydrochlorid mit 147,8 mg (1,2 mmol) 2-Amino-p-cresol umgesetzt, um 315,0 mg (94,0%) des Produkts als einen gelben Feststoff zu ergeben, Fp. 198–200°C, Masse (Elektrospray, m/e): M + H 335,8.
Beispiel 296
4-(2-Chlor-4-hydroxy-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung eines Verfahrens analog zu dem in Beispiel 286 beschriebenen wurden 248,7 mg (1 mmol) 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril in 15 ml 2-Ethoxyethanol und in Gegenwart von 115,6 mg (1 mmol) Pyridinhydrochlorid mit 270,1 mg (1,5 mmol) 4-Amino-3-chlorphenol umgesetzt, um 299,2 mg (84,3%) des Produkts als einen hellbraunen Feststoff zu ergeben, Fp. > 250°C, Masse (Elektrospray, m/e): M + H 355,8, 357,8.
Beispiel 297
2-(3-Cyano-6,7-dimethoxy-chinolin-4-ylamino)-benzamid
Unter Verwendung eines Verfahrens analog zu dem in Beispiel 286 beschriebenen wurden 248,7 mg (1 mmol) 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril in 12 ml 2-Ethoxyethanol und in Gegenwart von 115,6 mg (1 mmol) Pyridinhydrochlorid mit 177,0 mg (1,3 mmol) Anthranilamid umgesetzt, um 292,4 mg (84,0%) des Produkts als einen tiefgelben Feststoff zu ergeben, Fp. 238–240,5°C, Masse (Elektrospray, m/e): M + H 348,9.
Beispiel 298
6,7-Dimethoxy-4-(4-methylsulfanyl-phenylamino)-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung eines Verfahrens analog zu dem in Beispiel 286 beschriebenen wurden 248,7 mg (1 mmol) 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril in 12 ml 2-Ethoxyethanol und in Gegenwart von 115,6 mg (1 mmol) Pyridinhydrochlorid mit 181,0 mg (1,3 mmol) 4-(Methylmercapto)-anilin umgesetzt, um 334,1 mg (95,2%) des Produkts als einen gelben Feststoff zu ergeben, Fp. 235–237°C, Masse (Elektrospray, m/e): M + H 351,9, 352,9, 353,8, 354,9.
Beispiel 299
4-[4-(2-Hydroxy-ethyl)-phenylamino]-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung eines Verfahrens analog zu dem in Beispiel 286 beschriebenen wurden 248,7 mg (1 mmol) 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril in 12 ml 2-Ethoxyethanol und in Gegenwart von 115,6 mg (1 mmol) Pyridinhydrochlorid mit 178,3 mg (1,3 mmol) 4-Aminophenethylalkohol umgesetzt, um 327,8 mg (93,9%) des Produkts als einen von weiß abweichenden, gelben Feststoff zu ergeben, Fp. 208–210°C, Masse (Elektrospray, m/e): M + H 349,9.
Beispiel 300
4-(2,4-Dihydroxy-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung eines Verfahrens analog zu dem in Beispiel 286 beschriebenen wurden 248,7 mg (1 mmol) 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril in 12 ml 2-Ethoxyethanol und in Gegenwart von 115,6 mg (1 mmol) Pyridinhydrochlorid mit 210,0 mg (1,3 mmol) 4-Aminoresorcinol umgesetzt, um 330,4 mg (98,0%) des Produkts als einen tiefvioletten Feststoff zu ergeben, Fp. > 250°C, Masse (Elektrospray, m/e): M + H 337,9.
Beispiel 301
4-[2-(2-Hydroxy-ethyl)-phenylamino]-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung eines Verfahrens analog zu dem in Beispiel 286 beschriebenen wurden 248,7 mg (1 mmol) 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril in 12 ml 2-Ethoxyethanol und in Gegenwart von 115,6 mg (1 mmol) Pyridinhydrochlorid mit 178,3 mg (1,3 mmol) 2-Aminophenethylalkohol umgesetzt, um 218,4 mg (64,4%) des Produkts als einen rosa Feststoff zu ergeben, Fp. 159–162°C, Masse (Elektrospray, m/e): M + H 349,9.
Beispiel 302
4-(3-Bromphenylamino)-6,7-dihydroxy-3-chinolincarbonitril
Ein gerührtes Gemisch aus 4-(3-Bromphenylamino)-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril (15,4 g, 40 mmol) und 100 g Pyridinhydrochlorid wurde bei 210°C für 20 Min. erhitzt, auf 0°C gekühlt, mit 100 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid behandelt und zu Trockenheit konzentriert. Der Rückstand wurde mit 1 l Wasser gerührt und der sich ergebende bernsteinfarbene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 356,1, 358,1.
Beispiel 303
4-(3-Bromphenylamino)-6,7-di-n-propoxy-3-chinolincarbonitril
Zu einem gerührten Gemisch aus 4-(3-Bromphenylamino)-6,7-dihydroxy-3-chinolincarbonitril (1,07 g, 3,0 mmol), Kaliumcarbonat (1,66 g, 12,0 mmol) und 12 ml DMF bei 0°C wurde 1-Iodpropan (1,17 ml, 12,0 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde auf 25°C erwärmt, für 5 Std. gerührt und dann aufgeteilt bei 0°C mit Ethylacetat und Wasser, enthaltend HCl, um pH ~8 zu ergeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde Chromatographie an Silicagel mit Methylenchlorid-Ethylacetat-Essigsäure unterworfen, um einen amorphen Feststoff zu ergeben; Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 440,2, 442,2.
Beispiel 304
4-[(3-Bromphenyl)-N-acetylamino]-6,7-dihydroxy-3-chinolincarbonitril
Eine Lösung aus 4-(3-Bromphenylamino)-6,7-dihydroxy-3-chinolincarbonitril (1,78 g, 5,0 mmol), Dimethylaminopyridin (60 mg, 0,50 mmol), 5,0 ml Essigsäureanhydrid und 10 ml Pyridin wurde bei Rückflusstemperatur für 1,5 Std. gerührt und zu Trockenheit konzentriert. Der Rückstand wurde mit 50 ml Methanol, 5 ml Wasser und Natriumbicarbonat (2,1 g, 25 mmol) bei 25°C für 16 Std. gerührt und zu Trockenheit konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser, enthaltend Essigsäure, gerührt, um pH ~4–5 zu ergeben, und der sich ergebende Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Eine Lösung aus dem sich ergebenden Feststoff in THF wurde durch ein Kissen aus Silicagel passiert; das Filtrat wurde konzentriert, um einen gelbbraunen Feststoff zu ergeben; Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M – H 396,3, 398,3.
Beispiel 305
4-(3-Bromphenylamino)-6,7-di-n-butoxy-3-chinolincarbonitril
Ein gerührtes Gemisch aus 4-[(3-Bromphenyl)-N-acetylamino]-6,7-dihydroxy-3-chinolincarbonitril (0,40 g, 1,0 mmol), 1-Brombutan (0,41 g, 3,0 mmol), Kaliumcarbonat (0,30 g, 2,2 mmol) und 2,0 ml DMF wurde bei 65–70°C für 5 Std. gerührt, zu Trockenheit konzentriert und mit Ethylacetat und Wasser, enthaltend Essigsäure aufgeteilt, um pH ~6 zu ergeben. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mit Kaliumcarbonat (0,55 g, 4,0 mmol) und 10 ml Methanol bei Rückflusstemperatur für 60 Min. gerührt und dann zu Trockenheit eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid und Wasser, gesättigt mit Kohlendioxid (pH ~8–9) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Eine Lösung aus dem Rückstand in 60:30:1 Heptan-Ethylacetat-Essigsäure wurde durch ein Kissen aus Silicagel filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, um einen amorphen Feststoff zu ergeben; Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 467,9, 469,9.
Beispiel 306
4-Chlor-7-methoxy-3-chinolincarbonitril
Auf die Weise von Beispiel 115 ergab Behandlung mit 1,4-Dihydrochinolin-7-methoxy-4-oxo-3-carbonitril mit Phosphoroxychlorid die Titelverbindung als einen gelbbraunen Feststoff; Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 219,2, 221,2.
Beispiel 307
4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-methoxy-3-chinolincarbonitril
Auf die Weise von Beispiel 274 ergab Umsetzung von 4-Chlor-7-methoxy-3-chinolincarbonitril mit 4-Chlor-2-fluoranilin die Titelverbindung als einen bernsteinfarbenen Feststoff, Fp. 208–210°C.
Beispiel 308
4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-hydroxy-3-chinolincarbonitril
Auf die Weise von Beispiel 302 ergab Umsetzung von 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-methoxy-3-chinolincarbonitril mit Pyridinhydrochlorid bei 210°C die Titelverbindung, Fp. 295–305°C.
Beispiel 309
4-[(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-N-acetylamino]-7-hydroxy-3-chi nolincarbonitril
Auf die Weise von Beispiel 304 ergab Peracetylierung von 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-hydroxy-3-chinolincarbonitril mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Dimethylaminopyridin, gefolgt von De-O-acetylierung mit Natriumbicarbonat in wässerigem Methanol, die Titelverbindung als einen bernsteinfarbenen Feststoff, Fp. 182–191°C.
Beispiel 310
4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-ethoxy-3-chinolincarbonitril
Auf die Weise von Beispiel 305 ergab Alkylierung von 4-[(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-N-acetylamino]-7-hydroxy-3-chinolincarbonitril mit Ethyliodid in Gegenwart von Kaliumcarbonat in DMF, gefolgt von De-N-acetylierung mit Kaliumcarbonat in wässerigem Methanol, die Titelverbindung als einen weißen Feststoff, Fp. 221–224°C.
Beispiel 311
4-[(3-Bromphenyl)amino]-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-3-chinolincarbonitril
Auf die Weise von Beispiel 305 ergab Alkylierung von 4-(3-Bromphenylamino)-6,7-dihydroxy-3-chinolincarbonitril mit 2-Bromethylmethylether in Gegenwart von Kaliumcarbonat in DMF die Titelverbindung als einen hellgelben Feststoff, Fp. 135–138°C.
Beispiel 312
4-(4-Hydroxy-2-methyl-phenylamino)-6-methoxy-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,3 g 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholin-4-yl propoxy)-chinolin-3-carbonitrilderivat, 0,12 g 4-Amino-m-cresol, 0,1 g Pyridinhydrochlorid und 4 ml 2-Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur für 1,5 Std. gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und zu dem Gemisch aus Ethylacetat und gesättigter Lösung aus Natriumbicarbonat zugegeben, für 15 Minuten gerührt. Nach Trennung der Schichten wurde die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und Filtrat wurde eingedampft, um dunkles Öl zu ergeben. Das Öl wurde durch Silicagel-Blitzchromatographie unter Nutzung eines Gradienten aus Methylenchlorid/Methanol (95:5 bis 90:10) gereinigt, um 0,23 g der Titelverbindung als einen gelbbraunen Feststoff zu ergeben, Fp. 120–126°C; Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 449.
Beispiel 313
4-(3-Brom-phenylamino)-6-methoxy-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-chinolin-3-carbonitril
Das Verfahren von Beispiel 312 wurde verwendet, als auch 0,3 g 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-chinolin-3-carbonitril, 0,12 ml 3-Bromanilin, 0,1 g Pyridinhydrochlorid und 4,0 ml 2-Ethoxyethanol. Dies ergab ein Öl, welches durch Silicagel-Blitzchromatographie unter Nutzung eines Gradienten aus Methylenchlorid/Methanol (96:4 bis 92:8) gereinigt wurde, um 0,22 g der Titelverbindung als einen von weiß abweichenden Feststoff zu ergeben, Fp. 115–118°C; Massenspektrum (ES, m/e): M + H 499.
Beispiel 314
6-Methoxy-4-(2-methylsulfanyl-phenylamino)-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-chinolin-3-carbonitril
Das Verfahren von Beispiel 312 wurde ebenso verwendet, wie 0,3 g 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-chinolin-3-carbonitril, 0,14 ml 2-(Methyl-mercapto)anilin, 0,1 g Pyridinhydrochlorid und 4,0 ml 2-Ethoxyethanol. Dies ergab ein Öl, welches durch Silicagel-Blitzchromatographie [Methylenchlorid/Methanol (96:4)] gereinigt wurde, um 0,16 g der Titelverbindung als einen von weiß abweichenden Feststoff zu ergeben, Fp. 179–180°C; Massenspektrum (ES, m/e): M + H 465.
Beispiel 315
4-(4-Hydroxy-3,5-dimethyl-phenylamino)-6-methoxy-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-chinolin-3-carbonitril
Das Verfahren von Beispiel 312 wurde ebenso wie 0,25 g 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-chinolin-3-carbonitril, 0,12 ml 4-Amino, 2–5 Dimethylphenol, 0,1 g Pyridinhydrochlorid und 4,0 ml 2-Ethoxyethanol verwendet. Dies ergab ein Öl, welches durch Silicagel-Blitzchromatographie unter Nutzung eines Gradienten aus Methylenchlorid/Methanol (96:4 bis 92:8) gereinigt wurde, um 0,20 g der Titelverbindung als einen gelbbraunen Schaum zu ergeben, Fp. 122–125°C; Massenspektrum (ES, m/e): M + H 481.
Beispiel 316
4-(2-Aminphenylmethylamino)-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril
Auf die Weise von Beispiel 61 ergab Umsetzung von 4-Chlor-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril mit 2-Aminobenzylamin die Titelverbindung als einen von weiß abweichenden Feststoff, Fp. 173–177°C.
Beispiel 317
4-(3,4-Difluorphenylmethylamino)-6,7-diethoxy-3-chinolincarboni tril
Auf die Weise von Beispiel 61 ergab Umsetzung von 4-Chlor-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril mit 3,4-Difluorbenzylamin die Titelverbindung als einen gelbbraunen Feststoff, Fp. 167–169°C.
Beispiel 318
4-Methoxy-but-2-ensäure-[4-(3-brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-amid
Zu einer Lösung aus 1 g (3,17 mmol) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino)-3-chinolincarbonitril und 0,6 g Diisopropylethylamin in 21 ml Tetrahydrofuran wurden 0,47 g (3,5 mmol) 4-Methoxycrotonoylchlorid bei 0°C unter Rühren zugegeben. Nach 1,5 Std. bei 0°C wurden weitere 0,15 g Säurechlorid zugegeben. Das Gemisch wurde mit 75 ml Tetrahydrofuran verdünnt und mit einem Gemisch aus Kochsalzlösung und gesättigtem Natriumbicarbonat gerührt. 50 ml Ethylacetat wurden zugegeben und die organische Schicht wurde abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt. Umkristallisation aus 1-Butanol ergab 1,25 g eines gelben Pulvers: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 415,0 und 415,9.
Beispiel 319
4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxy-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,25 g 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril, 0,195 g 4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilin, 0,116 g Pyridinhydrochlorid und 3 ml Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur für 1 Std. gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und zu 10 ml Wasser zugegeben. Zu diesem Gemisch wurde Natriumcarbonat bis pH 9 zugegeben. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 0,327 g 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxy-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril als einen Feststoff zu ergeben, zerf. > 260°C; Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 373,9.
Beispiel 320
7-Benzyloxy-4-hydroxy-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Zu einer gerührten Lösung aus 26,9 ml n-Butyllithium (2,5 M in Hexan) in 50 ml THF bei –78°C wurden 3,51 ml Acetonitril in 20 ml THF während 10 Min. zugegeben. Nach Rühren bei –78°C für 30 Min. wurde das Gemisch mit 10 g L17741-150 (B. Floyd) in 20 ml THF während 5 Min. behandelt. Nach 15 Min. bei –78°C wurde das gerührte Gemisch für weitere 30 Min. auf 0°C erwärmt. Es wurde dann mit 5 ml Essigsäure behandelt, auf 25°C erwärmt und für 30 Min. gerührt. Das Gemisch wurde zu Trockenheit eingedampft und mit wässerigem Natriumbicarbonat verdünnt. Der sich ergebende von weiß abweichende Feststoff wurde filtriert, mit Wasser, Ethylacetat und Ether gewaschen. Nach Trocknen wurden 4,5 g 7-Benzyloxy-4-hydroxy-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril als ein von weiß abweichender Feststoff erhalten, zerf. > 255°C; Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 307.
Beispiel 321
7-Benzyloxy-4-chlor-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Zu einer gerührten Suspension aus 1 g 7-Benzyloxy-4-hydroxy-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril in 10 ml Methylenchlorid wurden 5 ml Oxalylchlorid (2 M in Methylenchlorid) und 2 Tropfen N,N-Dimethylformamid zugegeben. Das Gemisch wurde für 20 Min. refluxiert und dazu wurde langsam wässeriges Natriumbicarbonat zugegeben, bis das Perlen aufhörte. Nach Trennung der Schichten wurde die organische Schicht zu einem kleinen Volumen eingedampft, dann durch einen Pfropfen Magnesol passiert. Elution mit 50 ml Methylenchlorid, gefolgt von Eindampfen, sah 0,6 g 7-Benzyloxy-4-chlor-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril als einen blassgelben Feststoff vor, Fp. 282–284°C; Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 325.
Beispiel 322
7-Benzyloxy-4-(4-chlor-2-fluor-phenylamino)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,200 g 7-Benzyloxy-4-chlor-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril, 0,108 g 4-Chlor-2-fluoranilin, 0,071 g Pyridinhydrochlorid und 3 ml Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur für 1 Std. gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und zu 10 ml Wasser zugegeben. Zu diesem Gemisch wurde Natriumcarbonat bis pH 9 zugegeben. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 0,150 g 7-Benzyloxy-4-(4-chlor-2-fluor-phenylamino)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitrilhydrochlorid als einen Feststoff zu ergeben, Fp. 241–243°C; Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 433,9.
Beispiel 323
4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxy-phenylamino)-7-methoxy-6-(3-morpholin-4-yl)-propoxyl-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,35 g 4-Chlor-7-methoxy-6-(3-morpholin-4-yl-propoxy))-3-chinolincarbonitril, 0,188 g 4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilin, 0,112 g Pyridinhydrochlorid und 4 ml Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur für 1 Std. gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und zu 10 ml Wasser zugegeben. Zu diesem Gemisch wurde Natriumcarbonat bis pH 9 zugegeben. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 0,210 g 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxy-phenyl-amino)-7-methoxy-6-(3-morpholin-4-yl)-propoxyl-chinolin-3-carbonitril als einen Feststoff zu ergeben, Fp. 125–128°C; Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 487,0.
Beispiel 324
4-(3-Acetylphenylamino)-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril
Auf die Weise von Beispiel 274 ergab Umsetzung von 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril mit 3-Aminoacetophenon die Titelverbindung als einen gelbbraunen Feststoff, Fp. 204–206°C.
Beispiel 325
4-(3-Bromphenylamino)-6,7-di-methoxymethyl-3-chinolincarbonitril
Auf die Weise von Beispiel 305 ergab Behandlung von 4-(3-Bromphenylamino)-6,7-dihydroxy-3-chinolincarbonitril mit Kaliumcarbonat und Chlormethylether in Dimethylformamid die Titelverbindung als einen gelben Feststoff: Fp. = 113–116°C.
Beispiel 326
N-[4-(3-Brom-phenylamino)-3-cyano-chinolin-6-yl]-3-chlor-(E)-acrylamid

und

Beispiel 327
N-[4-(3-Brom-phenylamino)-3-cyano-chinolin-6-yl]-3-chlor-(Z)-acrylamid
Zu einer Lösung aus 0,5 g (1,47 mmol) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril und 0,24 g (1,8 mmol) Diisopropylethylamin in 3 ml Tetrahydrofuran bei 0°C unter Rühren wurden 0,21 g (1,7 mmol) 3-Chlor-acryloyichlorid (cis/trans-Gemisch) in 2 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 40 Min. bei 0°C wurde das Gemisch in eine gesättigte Lösung aus Natriumbicarbonat gegossen und dann Ether-extrahiert. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, was 0,16 g N-[4-(3-Brom-phenylamino)-3-cyano-chinolin-6-yl]-3- chlor-(E)-acrylamid: Massenspektrum (Elektrospray, m/e,): M + H 424,9, 427,0 und 0,12 g N-[4-(3-Brom-phenylamino)-3-cyano-chinolin-6-yl]-3-chlor-(Z)-acrylamid-acrylamid: Massenspektrum (Elektrospray, m/e,): M + H 425,0, 427,0 ergab.
Beispiel 328
N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-chinolinyl]-4-morpholino-2-butinamid
Isobutylchlorformat (0,161 g, 1,18 mmol) wurde tropfenweise in eine eiskalte Lösung aus 4-Morpholino-2-butinsäure (0,25 g, 1,48 mmol) und N-Methylmorpholin (0,15 g, 1,48 mmol) in 8 ml Tetrahydrofuran unter N₂ zugegeben. Nach Rühren für 30 Min. wurde eine Lösung aus 0,25 g (0,74 mmol) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 6 ml Pyridin tropfenweise zugegeben und das Gemisch wurde bei 0°C für 2 Std. gerührt. Die Umsetzung wurde mit Eiswasser gelöscht, in gesättigtes Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde konzentriert und durch Dünnschichtchromatographie gereinigt, eluiert mit 15% Methanol in Ethylacetat. Das Produkt wurde gesammelt und in vacuo getrocknet, um 0,096 g (27%) gelben Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e,) 490,1, 492,1 (M + H⁺); Fp. 145–148°C.
Beispiel 329
N-[4-[(3-Bromphenyl)-amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-dimethylamino-2-butinamid
Isobutylchlorformat (0,342 g, 2,5 mmol) wurde tropfenweise in eine eiskalte Lösung aus 4-Dimethylamino-2-butinsäure (0,9 g, 3,8 mmol) und N-Methylmorpholin (0,384 g, 3,8 mmol) in 50 ml Tetrahydrofuran unter N₂ zugegeben. Nach Rühren für 30 Min. wurde eine Lösung aus 0,644 g (1,9 mmol) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 10 ml Pyridin tropfenweise zugegeben und das Gemisch wurde bei 0°C für 2,5 Std. gerührt. Die Umsetzung wurde mit Eiswasser gelöscht, in gesättigtes Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Schicht wurde konzentriert und durch Dünnschichtchromatographie gereinigt, eluiert mit 15% Methanol in Ethylacetat. Das Produkt wurde gesammelt und in vacuo getrocknet, um 0,144 g (21%) gelben Feststoff zu ergeben; Massenspektrum (Elektrospray, m/e): 447,9, 450,2 (M + H⁺); Fp. 180°C (zerf.).
Beispiel 330
[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-methoxy-2-bu tinamid
Isobutylchlorformat (0,432 g, 3,2 mmol) wurde tropfenweise in eine eiskalte Lösung aus 4-Methoxy-2-butinsäure (0,72 g, 6,32 mmol) und N-Methylmorpholin (0,959 g, 9,78 mmol) in 20 ml Tetrahydrofuran unter N₂ zugegeben. Nach Rühren für 30 Min. wurde eine Lösung aus 0,5 g (1,58 mmol) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 8 ml Pyridin tropfenweise zugegeben und das Gemisch wurde bei 0°C für 2 Std. gerührt. Die Umsetzung wurde mit Eiswasser gelöscht, in gesättigtes Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Schicht wurde konzentriert und durch Dünnschichtchromatographie gereinigt, eluiert mit 5% Methanol in Chloroform. Das Produkt wurde gesammelt und in vacuo getrocknet, um 0,27 g (41%) gelben Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e,): 435,1, 437,0 (M + H⁺); Fp. 197°C (zerf.).
Beispiel 331
N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-t-butyldimethylsiloxy-2-butinamid
Isobutylchlorformat (0,214 g, 1,57 mmol) wurde tropfenweise in eine eiskalte Lösung aus 4-t-Butyldimethylsiloxy-2-butinsäure (0,336 g, 1,57 mmol) und N-Methylmorpholin (0,19 g, 1,88 mmol) in 15 ml Tetrahydrofuran unter N₂ zugegeben. Nach Rühren für 30 Min. wurde das Umsetzungsgemisch tropfenweise in eine Lösung aus 0,4 g (1,18 mmol) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 3 ml Tetrahydrofuran und 1,5 ml Pyridin zugegeben und bei 0°C für 1 Std. gerührt. Die Umsetzung wurde mit Eiswasser gelöscht, in gesättigtes Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Schicht wurde konzentriert und durch Säulenchromatographie gereinigt, eluiert mit 60% Ethylacetat in Hexan. Das Produkt wurde gesammelt und in vacuo getrocknet, um 0,22 g (35%) gelben Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e,): 535,1189 (M⁺).
Beispiel 332
N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-hydroxy-2-butinamid
N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-t-butyldimethylsiloxy-2-butinamid (60 mg, 0,122 mmol) wurde in einer Lösung aus Essigsäure, Tetrahydrofuran und Wasser (3:1:1) gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Das Ethylacetat wurde konzentriert, um 42,2 mg (90%) gelben Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e,): 421,0311 (M⁺).
Beispiel 333
4-(3-Hydroxymethyl-2-methylphenylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,248 g (1 mmol) 4-Chlor-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril, 0,151 g (1,1 mmol) 3-Amino-2-methylbenzylalkohol, 0,116 g (1 mmol) Pyridinhydrochlorid und 12 ml 2-Ethoxyethanol wurde in einem 138–140°C Ölbad für 6 Stunden erhitzt; Fortschritt der Umsetzung wurde durch TLC überwacht. Wenn TLC das Verschwinden von Ausgangsmaterial anzeigte, wurde die Umsetzung gekühlt und in vacuo zu einem dicken Öl konzentriert. Zu diesem Öl wurden 50 ml Wasser zugegeben, gefolgt von 5 ml 1 M NaHCO₃, annähernd pH 8. Der sich ergebende Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser und Diethylether gewaschen und in vacuo bei 65°C getrocknet, um 0,32 g (91,5) des gewünschten Produkts als hellgelbbraune Kristalle zu ergeben. Fp. 123–125°C: Massenspektrum (Elektrospray, m/e,): 349,9 (M + H)⁺.
Beispiel 334
4-(2-Amino-4,5-dimethylphenylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,248 g (1 mmol) 4-Chlor-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril, 0,410 g (3,0 mmol) 4,5-Dimethyl-1,2-diphenylendiamin, 0,116 g (1 mmol) Pyridinhydrochlorid und 12 ml 2-Ethoxyethanol wurde in einem 138–140°C Ölbad für 1 Stunde erhitzt; Fortschritt der Umsetzung wurde durch TLC überwacht. Wenn TLC das Verschwinden von Ausgangsmaterial anzeigte, wurde die Umsetzung gekühlt und in vacuo zu einem dicken Öl konzentriert. Zu diesem Öl wurden 50 ml Wasser zugegeben, gefolgt von 5 ml 1 M NaHCO₃, annähernd pH 8. Der sich ergebende Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser und Diethylether gewaschen und in vacuo bei 65°C getrocknet, um 0,587 g des gewünschten Produkts (unrein) zu ergeben. Das unreine Produkt wurde mit 50 ml Chloroform und 50 ml Ethylacetat für 0,5 Stunden verdaut, gesammelt, mit Chloroform gewaschen und getrocknet, um 0,307 g (88%) des gewünschten reinen Produkts als gelbe Kristalle zu ergeben. Fp. 260–262°C: Massenspektrum (Elektrospray, m/e,): 348,1582 (HR).
Beispiel 335
4-(4-Ethylphenylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,248 g (1 mmol) 4-Chlor-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril, 0,14 ml (1,1 mmol) 4-Ethylanilin, 0,116 g (1 mmol) Pyridinhydrochlorid und 12 ml 2-Ethoxyethanol wurde in einem 138–140°C Ölbad für 1 Stunde erhitzt; Fortschritt der Umsetzung wurde durch TLC überwacht. Wenn TLC das Verschwinden von Ausgangsmaterial anzeigte, wurde die Umsetzung gekühlt und in vacuo zu einem dicken Öl konzentriert. Zu diesem Öl wurden 50 ml Wasser zugegeben, gefolgt von 5 ml 1 M NaHCO₃, annähernd pH 8. Der sich ergebende Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser und Diethylether gewaschen und in vacuo bei 65°C getrocknet, um 0,325 g (97,5%) des gewünschten Produkts als hell-cremefarbene Kristalle zu ergeben. Fp. 248–250°C: Massenspektrum (Elektrospray, m/e,): 333,1462.
Beispiel 336
4-(4-Chlor-2-methylphenylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,248 g (1 mmol) 4-Chlor-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril, 0,156 g (1,1 mmol) 4-Chlor-2-methylanilin, 0,116 g (1 mmol) Pyridinhydrochlorid und 12 ml 2-Ethoxyethanol wurde in einem 138–140°C Ölbad für 24 Stunden erhitzt; Fortschritt der Umsetzung wurde durch TLC überwacht. Nach 24 Stunden wurden zusätzliche 0,156 g 4-Chlor-2-methylanilin zugegeben und das Erhitzen für 24 Stunden fortgesetzt. Wenn TLC das Verschwinden von Ausgangsmaterial anzeigte, wurde die Umsetzung gekühlt und in vacuo zu einem dicken Öl konzentriert. Zu diesem Öl wurden 50 ml Wasser zugegeben, gefolgt von 5 ml 1 M NaHCO₃, annähernd pH 8. Der gummiartige Feststoff wurde in Chloroform gelöst und durch ein Kissen aus wasserhaltigem Magnesiumsilicat passiert. Die Flüssigkeit wurde in vacuo konzentriert und der Rückstand 5 Mal mit Hexan pulverisiert. Der sich ergebende Niederschlag wurde gesammelt, mit Hexan gewaschen und in vacuo bei 65°C getrocknet, um 0,250 g (71%) des gewünschten Produkts als braune Kristalle zu ergeben. Fp. 227–229°C: Massenspektrum (Elektrospray, m/e,): 353,8 (M + H)⁺.
Beispiel 337
6,7-Dimethoxy-4-(3-phenoxyphenylamino)chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,248 g (1 mmol) 4-Chlor-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril, 0,204 g (1,1 mmol) 3-Phenoxyanilin, 0,116 g (1 mmol) Pyridinhydrochlorid und 12 ml 2-Ethoxyethanol wurde in einem 138–140°C Ölbad für 3 Stunden erhitzt; Fortschritt der Um setzung wurde durch TLC überwacht. Wenn TLC das Verschwinden von Ausgangsmaterial anzeigte, wurde die Umsetzung gekühlt und in vacuo zu einem dicken Öl konzentriert. Zu diesem Öl wurden 50 ml Wasser zugegeben, gefolgt von 5 ml 1 M NaHCO₃, annähernd pH 8. Der sich ergebende Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser und Diethylether gewaschen und in vacuo bei 65°C getrocknet, um 0,309 g (78%) des gewünschten Produkts als cremefarbene Kristalle zu ergeben. Fp. 253–254°C: Massenspektrum (Elektrospray, m/e,): 397,0 (M + H)⁺.
Beispiel 338
4-(4-Chlor-3-trifluormethylphenylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,248 g (1 mmol) 4-Chlor-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril, 0,215 g 4-Chlor-3-trifluormethylanilin, 0,116 g (1 mmol) Pyridinhydrochlorid und 12 ml 2-Ethoxyethanol wurde in einem 138–140°C Ölbad für 1,5 Stunden erhitzt; Fortschritt der Umsetzung wurde durch TLC überwacht. Wenn TLC das Verschwinden von Ausgangsmaterial anzeigte, wurde die Umsetzung gekühlt und in vacuo zu einem dicken Öl konzentriert. Zu diesem Öl wurden 50 ml Wasser zugegeben, gefolgt von 5 ml 1 M NaHCO₃, annähernd pH 8. Der sich ergebende Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser und Diethylether gewaschen und in vacuo bei 65°C getrocknet, um 0,266 g (65,5%) des gewünschten Produkts als cremefarbene Kristalle zu ergeben. Fp. 265–267°C: Massenspektrum (Elektrospray, m/e,): 408,2 (M + H)⁺.
Beispiel 339
4-(3-Hydroxy-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung des in Beispiel 105 beschriebenen Verfahrens wurden 0,7 g 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril und 0,38 g 3-Aminophenol zu 0,83 g der Titelverbindung umgewandelt: Massenspektrum (Elektrospray, m/e,): 321,9, 322,8 (M + H)⁺.
Beispiel 340
4-(4-Methyl-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung des in Beispiel 105 beschriebenen Verfahrens wurden 0,7 g 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril und 0,317 g 4-Methylphenol zu 0,79 g der Titelverbindung umgewandelt: Fp. = 128–130°C.
Beispiel 341
4-(3-Hydroxy-4-methyl-phenylamino)-8-methoxy-6-nitro-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung des in Beispiel 105 beschriebenen Verfahrens wurden 0,5 g 4-Chlor-8-methoxy-6-nitro-3-chinolincarbonitril und 0,28 g 3-Hydroxy-4-methylphenol zu 0,3 g der Titelverbindung umgewandelt: Massenspektrum (Elektrospray, m/e,): 350,9, 351,9 (M + H)⁺.
Beispiel 342
4-(4-Chlor-2-fluor-phenylamino)-8-methoxy-6-nitro-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung des in Beispiel 105 beschriebenen Verfahrens wurden 0,5 g 4-Chlor-8-methoxy-6-nitro-3-chinolincarbonitril und 0,25 ml 4-Chlor-2-fluorphenol zu 0,08 g der Titelverbindung umgewandelt: Massenspektrum (Elektrospray, m/e,): 372,8, 374,8 (M + H)⁺.
Beispiel 343
4-(3-Hydroxy-4-methoxy-phenylamino)-8-methoxy-6-nitro-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung des in Beispiel 105 beschriebenen Verfahrens wurden 0,5 g 4-Chlor-8-methoxy-6-nitro-3-chinolincarbonitril und 0,31 g 3-Hydroxy-4-methoxyphenol in 0,21 g der Titelverbindung umgewandelt: Massenspektrum (Elektrospray, m/e,): 366,9, 367,9 (M + H)⁺.
Beispiel 344
6-Amino-4-(3-hydroxy-4-methyl-phenylamino)-8-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung des in Beispiel 196 beschriebenen Verfahrens wurden 0,2 g 4-(3-Hydroxy-4-methyl-phenyl-amino)-8-methoxy-6-nitro-chinolin-3-carbonitril und 0,1 g Eisen in 0,14 g der Titelverbindung umgewandelt: Fp. = 227°C (zerf.).
Beispiel 345
6-Amino-4-(3-hydroxy-4-methoxy-phenylamino)-8-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung des in Beispiel 196 beschriebenen Verfahrens wurden 0,1 g 4-(3-Hydroxy-4-methoxy-phenylamino)-8-methoxy-6-nitro-chinolin-3-carbonitril und 0,09 g Eisen zur Titelverbindung umgewandelt: Fp. = 215°C (zerf.).
Beispiel 346
N-{4-[(3-Brom-4-fluorphenyl)amino]-3-cyano-7-methoxy-6-chinolinyl}-4-brom-2-butenamid
Unter Verwendung des in Beispiel 172 beschriebenen Verfahrens und kein Umsetzen mit Dimethylamin wurde eine Portion 6- Amino-4-(3-brom-4-fluor-phenylamino)-7-methoxy-chinolin-3-carbonitril zur Titelverbindung umgewandelt: Massenspektrum (Elektrospray, m/e,): 532,8, 534,8, 536,8 (M + H)⁺.
Beispiel 347
N-{4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-7-methoxy-6-chinolinyl}-4-chlor-2-butenamid
In dem in Beispiel 198 beschriebenen Verfahren wurde ein Nebenprodukt isoliert, das sich als die Titelverbindung erwies: Massenspektrum (Elektrospray, m/e,): 471,25, 473,3 (M + H)⁺.
Beispiel 348
N-{3-Cyano-4-[(3-iodphenyl)amino]-6-chinolinyl}-2-butinamid
275 mg (3,27 mmol) 2-Butinsäure in 20 ml THF unter N₂ gelöst und auf 0°C gekühlt. 420 μl (3,23 mmol) Isobutylchlorformat und 355 μl (3,24 mmol) N-Methylmorpholin zugegeben und für 10 Minuten gerührt. Tropfenweise eine Lösung aus 500 mg (1,30 mmol) 6-Amino-4-[(3-iodphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril zugegeben und nach 15 Minuten Eisbad entfernt und über Nacht bei 25°C gerührt. Lösungsmittel gestrippt, mit Wasser gewaschen und Feststoffe gesammelt. In Ethylacetat gesiedet, gesammelt und in vacuo getrocknet, was 228 mg orange braunen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 453,1.
Beispiel 349
N-{3-Cyano-4-[(3-methylphenyl)amino]-6-chinolinyl}-2-propenamid
500 mg (1,82 mmol) 6-Amino-4-[(3-methylphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 1,0 ml DMF und 6 ml THF gelöst und unter N₂ auf 0°C gekühlt. 280 μl (2,00 mmol) Triethylamin und 166 μl (2,00 mmol) Acryloylchlorid zugegeben. Eisbad bei 15 Minuten entfernt und bei 1 Stunde Lösungsmittel gestrippt und Rückstand mit verdünntem Natriumbicarbonat aufgeschlämmt. Kristalle gesammelt und mit Wasser gewaschen. Feststoffe in Ethylacetat gesiedet, gesammelt und in vacuo getrocknet, was 238 mg gelb-orangen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 329,1.
Beispiel 350
N-{4-[(4-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl}-2-butinamid
310 mg (3,68 mmol) 2-Butinsäure in 20 ml THF gelöst und unter N₂ auf 0°C gekühlt. 480 μl (3,68 mmol) Isobutylchlorformat und 410 μl (3,72 mmol) N-Methylmorpholin zugegeben. Für 20 Minuten gerührt und tropfenweise eine Lösung aus 500 mg (1,47 mmol) 6-Amino-4-[(4-bromphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 1 ml DMF und 10 ml THF zugegeben. Eisbad nach 15 Minuten entfernt und bei 25°C über Nacht gerührt. Lösungsmittel gestrippt, Rückstand mit Wasser aufgeschlämmt und Feststoffe gesammelt. Feststoffe in Ethylacetat gesiedet, gesammelt und in vacuo getrocknet, was 341 mg gelben Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 405,1, 407,1.
Beispiel 351
N-{4-[(3-Chlor-4-thiophenoxyphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl}-2-propenamid
1,00 g (2,48 mmol) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-thiophenoxyphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 2,0 ml DMF und 12 ml THF gelöst und unter N₂ auf 0°C gekühlt. 380 μl (2,73 mmol) Triethylamin und 227 μl (2,73 mmol) Acryloylchlorid zugegeben. Eisbad bei 15 Minuten entfernt und bei 1,5 Stunden Lösungsmittel gestrippt und Rückstand mit verdünntem Natriumbicarbonat aufgeschlämmt. Feststoffe gesammelt und mit Wasser gewaschen. Aus Ethylacetat umkristallisiert und in vacuo getrocknet, was 293 mg gelb-orangen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 457,3, 459,3.
Beispiel 352
N-{3-Cyano-4-[(3,4-difluorphenyl)amino]-6-chinolinyl}-2-butinamid
425 mg (5,06 mmol) 2-Butinsäure in 40 ml THF gelöst und auf 0°C unter N₂ gekühlt. 556 μl (5,06 mmol) N-Methylmorpholin und 658 μl (5,06 mmol) Isobutylchlorformat zugegeben und für 10 Minuten gerührt. Tropfenweise eine Lösung aus 1,00 g (3,37 mmol) 6-Amino-4-[(3,4-difluorphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 2,0 ml heißem DMF und 20 ml THF zugegeben. Eisbad bei 15 Minuten entfernt und bei 25°C über Nacht gerührt. Lösungsmittel gestrippt, Rückstand mit Wasser aufgeschlämmt und Feststoffe gesammelt. In Ethylacetat gesiedet, Feststoffe gesammelt und in vacuo getrocknet, was 735 mg gelben Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 363,3.
Beispiel 353
N-{4-[(3-Chlorphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl}-2-butinamid
428 mg (5,09 mmol) 2-Butinsäure in 40 ml THF gelöst und auf 0°C unter N₂ gekühlt. 560 μl (5,09 mmol) N-Methylmorpholin und 662 μl (5,09 mmol) Isobutylchlorformat zugegeben und für 10 Minuten gerührt. Tropfenweise eine Lösung aus 1,00 g (3,39 mmol) 6-Amino-4-[(3-chlorphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 2 ml DMF und 20 ml THF zugegeben. Eisbad bei 15 Minuten entfernt und bei 25°C über Nacht gerührt. Lösungsmittel gestrippt, Rückstand mit Wasser aufgeschlämmt und Feststoffe gesammelt. In Ethylacetat gesiedet, gesammelt und in vacuo getrocknet, was 975 mg gelben Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 361,1, 363,2.
Beispiel 354
N-{3-Cyano-4-[(3-isopropylphenyl)amino]-6-chinolinyl}-2-butinamid
695 mg (8,27 mmol) 2-Butinsäure in 40 ml THF gelöst und auf 0°C unter N₂ gekühlt. 1,08 ml (8,30 mmol) Isobutylchlorformat und 910 μl (8,27 mmol) N-Methylmorpholin zugegeben und für 10 Minuten gerührt. Tropfenweise eine Lösung aus 1,00 g (3,31 mmol) 6-Amino-4-[(3-isopropylphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 2,0 ml DMF und 15 ml THF zugegeben. Eisbad bei 15 Minuten entfernt und bei 25°C über Nacht gerührt. Lösungsmittel gestrippt, Rückstand mit Wasser aufgeschlämmt und Feststoff gesammelt. Aus Ethylacetat umkristallisiert und in vacuo getrocknet, was 329 mg gelb-grünen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 369,2.
Beispiel 355
N-{3-Cyano-4-[(3-isopropylphenyl)amino]-6-chinolinyl}-2-propenamid
1,00 g (3,31 mmol) 6-Amino-4-[(3-isopropylphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 2,0 ml heißem DMF gelöst, 12 ml THF zugegeben und unter N₂ auf 0°C gekühlt. 507 μl (3,64 mmol) Triethylamin und 303 μl (3,64 mmol) Acryloylchlorid zugegeben. Eisbad bei 15 Minuten entfernt und bei 1 Stunde Lösungsmittel gestrippt. Rückstand mit verdünntem Natriumbicarbonat aufgeschlämmt, Feststoffe gesammelt und mit Wasser gewaschen. Aus Ethylacetat umkristallisiert und in vacuo getrocknet, was 366 mg orangen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 357,1.
Beispiel 356
6-Amino-4-[(3-isopropylphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril
0,5 g 10% Palladium-auf-Kohlenstoff zu einem Kolben unter N₂ zugegeben und mit 250 ml Ethanol bedeckt. Zu diesem 4,818 g (14,5 mmol) 4-[(3-Isopropylphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril und 1,14 ml (36,2 mmol) wasserfreies Hydrazin zugegeben und auf Rückfluss erhitzt. Bei 1,5 Stunden heißes Gemisch durch Celite filtriert, Lösungsmittel gestrippt und in vacuo getrocknet, was 4,30 g gelben Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 303,1.
Beispiel 357
4-[(3-Isopropylphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 5,00 g (21,5 mmol) 4-Chlor-6-nitro-3-chinolincarbonitril, 200 ml Ethanol und 3,48 g (25,8 mmol) 3-Isopropylanilin wurde unter N₂ auf Rückfluss erhitzt. Bei 4 Stunden Hitze entfernt und mit gesättigtem Natriumbicarbonat basisch gemacht. Lösungsmittel gestrippt und mit Ethanol azeotropiert. Rückstand mit Hexan aufgeschlämmt und Feststoffe gesammelt. In Ethylacetat gelöst, mit Darco gerührt, durch Celite filtriert, Lösungsmittel gestrippt und in vacuo getrocknet, was 5,289 g gelben Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 333,1.
Beispiel 358
4-(Brom-phenylamino)-6-(3-pyrrolidin-1-yl-propylamino)-chinolin-3-carbonitril
0,64 g (3,69 mmol) 3-(Pyrrolidin-1-yl)propionaldehyd-dimethylacetal in 10 ml Wasser gelöst und mit konzentrierter HCl bis pH 1 gesäuert. Für 90 Minuten auf 40°C erhitzt, Hitze entfernt und mit Natriumbicarbonat neutralisiert. 500 mg (1,47 mmol) 6-Amino-4-(3-brom-phenylamino)-chinolin-3-carbonitril in 100 ml Ethanol gelöst und Essigsäure zugegeben, bis der pH 3 bis 4 war. Das entschützte Aldehyd zu der Aminlösung zugegeben und bei 25°C für 0,5 Stunden gerührt. Allmählich 94 mg (1,47 mmol) Natriumcyanoborhydrid zugegeben und über Nacht gerührt. Lösungsmittel gestrippt, aufgeteilt zwischen Chloroform und Wasser. Organische Schicht mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Lösungsmittel gestrippt und durch ein Kissen aus Silicagel filtriert, zuerst mit 10% Methanol/Chloroform, dann 20% Methanol/Chloroform/1% Ammoniumhydroxid. Lösungsmittel gestrippt und in vacuo getrocknet, was 143 mg gelb-braunen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 450, 452,1.
Beispiel 359
4-(3-Azido-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
643 mg (2,00 mmol) 4-(3-Amino-phenylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-carbonitril in 25 ml 80% Essigsäure in Wasser gelöst. Auf 0°C gekühlt und 152 mg (2,21 mmol) Natriumnitrit in 2,2 ml Wasser zugegeben. Nach 10 Minuten 144 mg (2,21 mmol) Natriumazid in 2,2 ml Wasser zugegeben. Bei 1,5 Stunden Lösungsmittel gestrippt und Rückstand in heißem Ethylacetat gelöst. Mit gesättigtem Natriumbicarbonat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Lösungsmittel gestrippt und wieder in 60% Ethylacetat/Methylenchlorid gelöst und durch ein Kissen aus Silicagel filtriert. Lösungsmittel gestrippt und in vacuo getrocknet, was 526 mg braunen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 347,1.
Beispiel 360
6-Amino-4-[(4-Chlor-2-fluorphenyl)amino]-7-methoxy-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 500 mg (1,34 mmol) 4-[(4-Chlor-2-fluorphenyl)amino]-7-methoxy-6-nitro-3-chinolincarbonitril, 20 ml Ethanol und 1,52 ml (6,71 mmol) Zinnchlorid-dihydrat wurde unter N₂ auf Rückfluss erhitzt. Bei 3 Stunden Hitze entfernt, Eiswasser zugegeben und mit Natriumbicarbonat basisch gemacht. Für mehrere Stunden gerührt und mit Chloroform extrahiert. Organische Schicht mit Natriumsulfat getrocknet, Lösungsmittel gestrippt und in vacuo getrocknet, was 350 mg grünen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 342,9, 344,8.
Beispiel 361
4-[(4-Chlor-2-fluorphenyl)amino]-7-methoxy-6-nitro-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 5,017 g (19,0 mmol) 4-Chlor-7-methoxy-6-nitro-3-chinolincarbonitril, 250 ml Ethanol und 2,55 ml (22,8 mmol) 4-Chlor-2-fluoranilin wurde unter N₂ auf Rückfluss erhitzt. Bei 3,5 Stunden Hitze entfernt und mit gesättigtem Natriumbicarbonat basisch gemacht. Lösungsmittel gestrippt und mit Ethanol azeotropiert. Rückstand mit Hexan aufgeschlämmt, Feststoffe gesammelt und mit Wasser gewaschen. In Ethylacetat gelöst, mit Darco gerührt, filtriert, Lösungsmittel gestrippt und in vacuo getrocknet, was 6,54 g gelben Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 372,8, 374,8.
Beispiel 362
4-[(3,4-Dichlorphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 5,00 g (21,5 mmol) 4-Chlor-6-nitro-3-chinolincarbonitril, 250 ml Ethanol und 4,17 g (25,6 mmol) 3,4-Dichloranilin wurde unter N₂ auf Rückfluss erhitzt. Bei 3,5 Stunden Hitze entfernt und mit gesättigtem Natriumbicarbonat basisch gemacht. Lösungsmittel gestrippt und mit Ethanol azeotropiert. Rückstand mit Hexan aufgeschlämmt, Feststoffe gesammelt und mit Wasser gewaschen. In Ethylacetat gelöst, mit Darco gerührt, filtriert, Lösungsmittel gestrippt und in vacuo getrocknet, was 2,106 g gelben Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 359,1, 361,0.
Beispiel 363
6-Amino-4-[(3-methylsulfanylphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 4,55 g (13,5 mmol) 4-[(3-Methylsulfanylphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril, 250 ml Ethanol, 0,46 g 10% Palladium-auf-Kohlenstoff und 1,06 ml (33,8 mmol) wasserfreiem Hydrazin wurde auf Rückfluss erhitzt. Bei 4 Stunden wurden 0,5 Äquivalente Hydrazin zugegeben und bei 5 Stunden das heiße Gemisch durch Celite filtriert. Das Lösungsmittel gestrippt und in vacuo getrocknet, was 4,068 g braunen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 307,1.
Beispiel 364
4-[(3-Methylsulfanylphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 5,00 g (21,5 mmol) 4-Chlor-6-nitro-3-chinolincarbonitril, 200 ml Ethanol und 3,18 ml (25,8 mmol) 3-Methylsulfanylanilin wurde unter N₂ auf Rückfluss erhitzt. Bei 2 Stunden Hitze entfernt und mit gesättigtem Natriumbicarbonat basisch gemacht. Lösungsmittel gestrippt und luftgetrocknet. Rückstand mit Hexan gewaschen, Feststoffe gesammelt und mit Wasser gewaschen. In Ethylacetat gelöst, mit Darco gerührt, Lösungsmittel gestrippt und in vacuo getrocknet, was 4,848 g gelben Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 337,1.
Beispiel 365
4-[(3-Trifluormethoxyphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 5,00 g (21,5 mmol) 4-Chlor-6-nitro-3-chinolincarbonitril, 200 ml Ethanol und 3,4 ml (25,3 mmol) 3-Trifluormethoxyanilin wurde auf Rückfluss erhitzt. Bei 5 Stunden Hitze entfernt und mit gesättigtem Natriumbicarbonat basisch gemacht. Lösungsmittel gestrippt, Rückstand mit Hexan aufgeschlämmt, gesammelt und mit Wasser gewaschen. In Ethylacetat gelöst, mit Darco gerührt, filtriert, Lösungsmittel gestrippt und in vacuo getrocknet, was 4,537 g gelb-orangen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 374,8.
Beispiel 366
4-(3-Dimethylamino-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Eine 1,25 Gramm (5 mmol) Portion 4-Chlor-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril und eine 1,05 Gramm (5 mmol) Portion N,N-Dimethyl-1,3-phenylendiamin in 10 ml 2-Methoxyethanol wurde für 2 Stunden in einem Ölbad bei 154 Grad refluxiert. Kühlen ergab einen Feststoff, welcher aus Wasser umkristallisiert wurde, um 0,4 Gramm (19%) 4-(3-Dimethyl-amino-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril zu ergeben, welches bei 246–249°C schmolz. Massenspektrum (Elektrospray m/e): (M + H) = 349,2, (M + 2H)⁺² = 174,9.
Beispiel 367
6,7-Dimethoxy-4-(4-methoxy-2-methyl-phenylamino)-chinolin-3-carbonitril
Ein Umsetzungsgemisch aus 248,7 mg (1 mmol) 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril, 164,6 mg (1,2 mmol) 4-Methoxy-2-methyl-anilin und 115,6 mg (1 mmol) Pyridinhydrochlorid in 10 ml 2-Ethoxyethanol wurde unter N₂ für 3 Std. refluxiert. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit verdünnter Natriumcarbonatlösung bis pH 7–8 neutralisiert. Der Niederschlag wurde filtriert und mit Wasser und Ether gewaschen. Nach Trocknen in vacuo ergab dies 250,2 mg (71,7%) des Produkts als einen von rot abweichenden Feststoff, Fp. > 131°C (zerf.), Masse (Elektrospray, m/e): M + H 349,9.
Beispiel 368
3-(3-Cyano-6,7-dimethoxy-chinolin-4-ylamino)-2-methyl-benzoesäure
Unter Verwendung eines Verfahrens analog zu dem in Beispiel 367 beschriebenen wurden 248,7 mg (1 mmol) 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril in 12 ml 2-Ethoxyethanol und in Gegenwart von 115,6 mg (1 mmol) Pyridinhydrochlorid mit 196,5 mg (1,3 mmol) 3-Amino-2-methylbenzoesäure umgesetzt, um 89,6 mg (24,7%) des Produkts als einen grauen Feststoff zu ergeben, Fp. 242–245°C, Masse (Elektrospray, m/e): M + H 364,0.
Beispiel 369
4-(3-Hydroxy-4-methoxy-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung eines Verfahrens analog zu dem in Beispiel 367 beschriebenen wurden 248,7 mg (1 mmol) 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril in 10 ml 2-Ethoxyethanol und in Gegenwart von 115,6 mg (1 mmol) Pyridinhydrochlorid mit 167,0 mg (1,2 mmol) 5-Amino-2-methoxyphenol umgesetzt, um 313,3 mg (89,3) des Produkts als einen grauen Feststoff zu ergeben, Fp. 254–256°C, Masse (Elektrospray, m/e): M + H 351,2.
Beispiel 370
4-(3-Chlor-4-methyl-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung eines Verfahrens analog zu dem in Beispiel 367 beschriebenen wurden 248,7 mg (1 mmol) 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril in 10 ml 2-Ethoxyethanol und in Gegenwart von 115,6 mg (1 mmol) Pyridinhydrochlorid mit 170,0 mg (1,2 mmol) 2-Chlor-4-amino-toluol umgesetzt, um 350,9 mg (99,4) des Produkts als einen gelben Feststoff zu ergeben, Fp. > 250°C, Masse (Elektrospray, m/e): M + H 353,9, 355,8.
Beispiel 371
6,7-Dimethoxy-4-(4-phenoxy-phenylamino)-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung eines Verfahrens analog zu dem in Beispiel 367 beschriebenen wurden 248,7 mg (1 mmol) 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril in 12 ml 2-Ethoxyethanol und in Gegenwart von 115,6 mg (1 mmol) Pyridinhydrochlorid mit 222,3 mg (1,2 mmol) 4-Phenoxyanilin umgesetzt, um 283,0 mg (71,3%) des Produkts als einen hellgelben Feststoff zu ergeben, Fp. 239–241°C, Masse (Elektrospray, m/e): M + H 397,9.
Beispiel 372
4-(5-Chlor-2-methoxy-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung eines Verfahrens analog zu dem in Beispiel 367 beschriebenen wurden 248,7 mg (1 mmol) 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril in 12 ml 2-Ethoxyethanol und in Gegenwart von 115,6 mg (1 mmol) Pyridinhydrochlorid mit 189,1 mg (1,2 mmol) 5-Chlor-o-anisidin umgesetzt, um 240,5 mg (65,01 des Produkts als einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben, Fp. 200–202°C, Masse (Elektrospray, m/e): M + H 369,9, 371,8.
Beispiel 373
4-(4-Chlor-2-fluor-phenylamino)-6,7-dihydroxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,358 g 4-(4-Chlor-2-fluor-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril und 3 g Pyridinhydrochlorid wurde unter Stickstoff bei 210–220°C für 20 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und zu 50 ml 3% Ammoniumhydroxidlösung zugegeben. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 0,302 g 4-(4-Chlor-2-fluor-phenylamino)-6,7-dihydroxy-chinolin-3-carbonitril als einen Feststoff zu ergeben, Fp. 270–272°C; Massenspektrum (EI, m/e): M 329,0363.
Beispiel 374
4-(3-Hydroxy-2-methyl-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,249 g 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincar bonitril, 0,123 g 3-Amino-o-cresol, 20 mg Pyridinhydrochlorid und 10 ml Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur für 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und zu 40 ml Wasser zugegeben. Zu diesem Gemisch wurde Natriumcarbonat und konzentrierter Chlorwasserstoff zugegeben, um den pH an 7 anzupassen. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 0,174 g 4-(3-Hydroxy-2-methyl-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril als einen Feststoff zu ergeben, Fp. 255–257°C; Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 335,9.
Beispiel 375
4-(3-Chlor-4-methoxy-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,249 g 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril, 0,158 g 3-Chlor-p-anisidin, 20 mg Pyridinhydrochlorid und 10 ml Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur für 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und zu 40 ml Wasser zugegeben. Zu diesem Gemisch wurde Natriumcarbonat und konzentrierter Chlorwasserstoff zugegeben, um den pH an 7 anzupassen. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 0,324 g 4-(3-Chlor-4-methoxy-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril als einen Feststoff zu ergeben, Fp. 278–280°C; Massenspektrum (EI, m/e): M 369,0860.
Beispiel 376
6,7-Dimethoxy-4-(4-trifluormethyl-phenylamino)-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,249 g 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril, 0,322 g 4-(Trifluormethyl)anilin, 20 mg Pyridinhydrochlorid und 10 ml Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur für 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und zu 40 ml Wasser zugegeben. Zu diesem Gemisch wurde Natriumcarbonat und konzentrierter Chlorwasserstoff zugegeben, um den pH an 7 anzupassen. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 0,268 g 6,7-Dimethoxy-4-(4-trifluormethyl-phenylamino)-chinolin-3-carbonitril als einen Feststoff zu ergeben, Fp. 116–118°C; Massenspektrum (EI, m/e): M 373,1031.
Beispiel 377
4-(3,4-Dibromphenylamino)-6-nitrochinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 6,20 g (26,6 mmol) 4-Chlor-6-nitrochinolin-3-carbonitril und 8,00 g (31,9 mmol) 3,4-Dibromanilin in 160 ml EtOH wurde unter N₂ für 5 Std. refluxiert. Gesättigtes NaHCO₃ wur de zugegeben und flüchtiges Material wurde entfernt. Der Rückstand wurde mit Hexan aufgeschlämmt, gesammelt, mit Hexan und H₂O gewaschen und getrocknet. Das unlösliche Material wurde wiederholt mit siedendem EtOAc extrahiert und die Lösung wurde dann durch Silicagel filtriert. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um 3,80 g 4-(3,4-Dibromphenylamino)-6-nitrochinolin-3-carbonitril als einen grünen Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 448,9.
Beispiel 378
6-Amino-4-(3-trifluormethylphenylamino)chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 6,0 g (16,8 mmol) 6-Nitro-4-(3-trifluormethylphenylamino)chinolin-3-carbonitril und 18,9 g (83,8 mmol) SnCl₂·2H₂O in 240 ml EtOH wurde unter N₂ für 1 Std. refluxiert. Eiswasser wurde zugegeben, gefolgt von NaHCO₃ bis pH 8. Das Gemisch wurde für 2 Std. gerührt und dann mit CHCl₃ extrahiert. Darco wurde zugegeben und die Extrakte wurden durch wasserfreies MgSO₄ filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagel mit 10% MeOH in CHCl₃ filtriert. Lösungsmittelverdampfung und Trocknen in vacuo (40°C) ergab 4,87 g 6-Amino-4-(3-trifluormethylphenylamino)chinolin-3-carbonitril als einen braunen Feststoff: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 329,1.
Beispiel 379
6-Amino-4-(3,4-dibromphenylamino)chinolin-3-carbonitril
Hergestellt aus 4,90 g 4-(3,4-Dibromphenylamino)-6-nitrochinolin-3-carbonitril und 12,4 g SnCl₂·2H₂O auf gleiche Weise wie Beispiel 378. Es wurden 1,25 g 6-Amino-4-(3,4-dibromphenylamino) chinolin-3-carbonitril als ein brauner Feststoff erhalten: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 416,9, 418,9.
Beispiel 380
N-[3-Cyano-4(3,4-dibromphenylamino)chinolin-6-yl]acrylamid
6-Amino-4-(3,4-dibromphenylamino)chinolin-3-carbonitril (0,750 g, 1,79 mmol) in 10 ml THF wurde mit 0,217 g (2,15 mmol) Et₃N und 0,195 g (2,15 mmol) Acryloylchlorid bei 0°C unter N₂ behandelt. Nach Rühren über Nacht bei 25°C wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand wurde mit Wasser aufgeschlämmt und gesammelt. Der Rückstand wurde zweimal mit EtOAc gesiedet und dann in vacuo getrocknet (50°C), um 0,609 g N-(3-Cyano-4-(3,4-dibromphenylamino)chinolin-6-yl]acrylamid als einen braunen Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): 470,9, 472,9.
Beispiel 381
N-[4-(3-Bromphenylamino)-3-cyanochinolin-6-yl]propionamid
Hergestellt aus 1,00 g 6-Amino-4-(3-bromphenylamino)chinolin-3-carbonitril, 0,359 g Et₃N und 0,328 g Propionylchlorid auf gleiche Weise wie Beispiel 380. Die Ausbeute von N-[4-(3-Bromphenylamino)-3-cyanochinolin-6-yl]propionamid war 0,722 g als ein gelber Feststoff: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 395,1, 397,0.
Beispiel 382
(E)-But-2-ensäure-[4-(3-bromphenylamino)-3-cyanochinolin-6-yl]amid
Eine Lösung aus 0,637 g (7,40 mmol) E-But-2-ensäure in 25 ml THF unter N₂ wurde in Eis gekühlt. Isobutylchlorformat (1,01 g, 7,40 mmol) und N-Methylmorpholin (0,747 g, 7,40 mmol) wurden zugegeben und die Lösung wurde für 10 Min. kalt gerührt. Eine Aufschlämmung aus 1,00 g (2,96 mmol) 6-Amino-4-(3-bromphenylamino)-chinolin-3-carbonitril in 15 ml THF wurde zugegeben und das Gemisch wurde bei 25°C über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Wasser aufgeschlämmt, gesammelt und getrocknet. Der Rückstand wurde zweimal mit EtOAc gesiedet und in vacuo getrocknet (50°C), um 0,965 g (E)-But-2-ensäure-[4-(3-bromphenylamino)-3-cyano-chinolin-6-yl]amid als einen gelben Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 406,9, 408,9.
Beispiel 383
N-[4-(3-Bromphenylamino)-3-cyanochinolin-6-yl]-2-methylacrylamid
Hergestellt aus 0,500 g 6-Amino-4-(3-bromphenylamino)chinolin-3-carbonitril, 0,194 g Et₃N und 0,202 g Methacryloylchlorid auf gleiche Weise wie Beispiel 380. Es wurden 0,317 g N-[4-(3-Bromphenylamino)-3-cyanochinolin-6-yl]-2-methylacrylamid als ein gelber Feststoff erhalten: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 406,8, 408,8.
Beispiel 384
4-(3-Fluorphenylamino)-6-nitrochinolin-3-carbonitril
Hergestellt aus 5,00 g 4-Chlor-6-nitrochinolin-3-carbonitril und 2,86 g 3-Fluoranilin auf gleiche Weise wie Beispiel 377. Das Rohprodukt wurde in einem großen Volumen EtOAc gelöst, mit Darco behandelt und durch Celite filtriert. Lösungsmittelentfernung und Trocknen in vacuo (50°C) ergab 5,77 g 4-(3-Fluorphenylamino)-6-nitrochinolin-3-carbonitril als einen gelb-orangen Fest stoff: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 309,2.
Beispiel 385
6-Amino-4-(3-fluorphenylamino)chinolin-3-carbonitril
Hergestellt aus 5,04 g 4-(3-Fluorphenylamino)-6-nitrochinolin-6-carbonitril und 18,5 g SnCl₂·2H₂O auf die gleiche Weise wie Beispiel 378. Filtration durch Silica war unnötig. Es wurden 4,30 g 6-Amino-4-(3-fluorphenylamino)-chinolin-3-carbonitril als gelb-braune Kristalle erhalten: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 279,1.
Beispiel 386
4-(3-Dimethylaminophenylamino)-6-nitrochinolin-3-carbonitril
Hergestellt aus 5,00 g 4-Chlor-6-nitrochinolin-3-carbonitril, 5,38 g 3-Dimethyl-aminoanilin-dihydrochlorid und 5,17 g Triethylamin auf die gleiche Weise wie Beispiel 377. Das Rohprodukt wurde in EtOAc aufgenommen, mit Darco behandelt, durch Celite filtriert, eingedampft und in vacuo getrocknet (50°C). Die Ausbeute an 4-(3-Dimethyl-aminophenylamino)-6-nitrochinolin-3-carbonitril war 5,62 g als ziegelrote Kristalle: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 334,2.
Beispiel 387
4-(4-Dimethylaminophenylamino)-6-nitrochinolin-3-carbonitril
Hergestellt aus 5,00 g 4-Chlor-6-nitrochinolin-3-carbonitril, 5,38 g 4-Dimethyl-aminoanilin-dihydrochlorid und 5,17 g Triethylamin auf die gleiche Weise wie Beispiel 386. Die Ausbeute an 4-(4-Dimethylaminophenylamino)-6-nitrochinolin-3-carbonitril war 5,58 g als ziegelrote Kristalle: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 334,2.
Beispiel 388
6-Amino-4-(3-dimethylaminophenylamino)chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 5,00 g (15,0 mmol) 4-(3-Dimethylaminophenylamino)-6-nitrochinolin-3-carbonitril, 1,20 g (37,5 mmol) wasserfreiem Hydrazin und 0,5 g 10% Pd/C in 250 ml EtOH wurde unter N₂ für 1,3 Std. refluxiert. Die Umsetzung wurde durch Celite filtriert, die Celite wurde mit EtOH gewaschen und das Filtrat und Wäschen wurden vereinigt. Lösungsmittelabdampfung und Trocknen in vacuo (50°C) ergab 6-Amino-4-(3-dimethylaminophenyl-amino) chinolin-3-carbonitril als einen rotbraunen Feststoff: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): 303,9.
Beispiel 389
6-Amino-4-(4-dimethylaminophenylamino)chinolin-3-carbonitril
Hergestellt aus 4-(4-Dimethylaminophenylamino)-6-nitrochinolin-3-carbonitril (5,00 g), 1,20 g wasserfreiem Hydrazin und 0,500 g 10% Pd/C auf gleiche Weise wie Beispiel 388 155179. Nach zuerst Waschen mit MeOH (verworfen) wurde das Produkt mit DMF eluiert. Das letztere Lösungsmittel wurde getrennt gesammelt, eingedampft und der Rückstand wurde in vacuo getrocknet (50°C). Die Ausbeute an 6-Amino-4-(4-dimethylaminophenylamino)chinolin-3-carbonitril war 4,00 g als ein gelber Feststoff: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 303,9.
Beispiel 390
But-2-insäure-[4-(3-fluorphenylamino)-3-cyanochinolin-6-yl]amid
Hergestellt aus 0,756 g But-2-insäure, 1,23 g Isobutylchlorformat, 0,908 g N-Methylmorpholin und 1,00 g 6-Amino-4-(3-fluorphenylamino)chinolin-3-carbonitril auf gleiche Weise wie Beispiel 382. Die Ausbeute an But-2-insäure-(4-(3-fluorphenylamino)-3-cyanochinolin-6-yl]amid war 1,07 g als ein gelber Feststoff: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): 345,1.
Beispiel 391
N-[3-Cyano-4-(3-dimethylaminophenylamino)chinolin-6-yl]acrylamid
Hergestellt aus 1,00 g 6-Amino-4-(3-dimethylaminophenylamino)chinolin-3-carbonitril, 0,400 g Triethylamin und 0,360 g Acryloylchlorid auf gleiche Weise wie Beispiel 88. Die Ausbeute an N-(3-Cyano-4-(3-dimethylaminophenylamino)chinolin-6-yl]acrylamid war 0,880 g als ein oranger Feststoff: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): 358,1.
Beispiel 392
N-[3-Cyano-4-(4-dimethylaminophenylamino)chinolin-6-yl]acrylamid
Hergestellt aus 1,00 g 6-Amino-4-(4-dimethylaminophenylamino)chinolin-3-carbonitril, 0,400 g Triethylamin und 0,360 g Acryloylchlorid auf gleiche Weise wie Beispiel 380. Die Ausbeute an N-[3-Cyano-4-(4-dimethylaminophenylamino)-chinolin-6-yl]-acrylamid war 0,990 g braun-oranger Feststoff: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): 358,2.
Beispiel 393
But-2-insäure-[3-cyano-4-(3-dimethylaminophenylamino)chinolin-6-yl]amid
Hergestellt aus 0,694 g But-2-insäure, 1,13 g Isobutylchlorformat, 0,833 g N-Methylmorpholin und 1,00 g 6-Amino-4-(3-dimethylaminophenylamino)chinolin-3-carbonitril auf gleiche Weise wie Beispiel 382. Die Ausbeute an But-2-insäure-[3-cyano-4-(3-dimethylaminophenylamino)chinolin-6-yl]amid war 0,967 g als ein oranger Feststoff: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 370,2.
Beispiel 394
But-2-insäure-[3-cyano-4-(4-dimethylaminophenylamino)chinolin-6-yl]amid
Hergestellt aus 0,694 g But-2-insäure, 1,13 g Isobutylchlorformat, 0,833 g N-Methylmorpholin und 1,00 g 4-(4-Dimethyl-aminophenylamino)chinolin-3-carbonitril auf gleiche Weise wie Beispiel 382. Die Ausbeute an But-2-insäure-[3-cyano-4-(4-dimethylaminophenylamino)chinolin-6-yl]amid war 1,13 g als ein ziegelroter Feststoff: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 370,2.
Beispiel 395
4-(3-Bromphenylamino)-6-dimethylaminochinolin-3-carbonitril-hydrochlorid
Hergestellt aus 0,400 g 4-Chlor-6-dimethylaminochinolin-3-carbonitril und 3-Bromanilin auf gleiche Weise wie Beispiel 377. Das Rohprodukt wurde zweimal mit EtOAc gesiedet und in vacuo getrocknet (50°C). Die Ausbeute an 4-(3-Bromphenylamino)-6-dimethylaminochinolin-3-carbonitril-hydrochlorid war 0,621 g als ein braunes Pulver: Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 366, 368,9.
Beispiel 396
6-Dimethylamino-4-(3-methoxyphenylamino)chinolin-3-carbonitril-hydrochlorid
Hergestellt aus 0,400 g 4-Chlor-6-dimethylaminochinolin-3-carbonitril und 0,256 g 3-Methoxyanilin auf gleiche Weise wie Beispiel 395. Die Ausbeute an 6-Dimethylamino-4-(3-methoxyphenylamino)chinolin-3-carbonitril war 0,532 g braunes Pulver: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 318,9.
Beispiel 397
2-Brom-N-[4-(3-bromphenylamino)-3-cyanochinolin-6-yl]acetamid
Hergestellt aus 1,50 g 6-Amino-4-(3-bromphenylamino)chinolin-3-carbonitril, 0,538 g Triethylamin und 1,08 g Bromacetylbromid auf gleiche Weise wie Beispiel 380. Die Ausbeute an 2-Brom-N-[4-(3-bromphenylamino)-3-cyanochinolin-6-yl]acetamid war 1,55 g als ein gelb-brauner Feststoff: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 458,9, 460,9.
Beispiel 398
6-Iod-4-(3-methoxyphenylamino)chinolin-3-carbonitril
Hergestellt aus 1,00 g 4-Chlor-6-iodchinolin-3-carbonitril und 0,469 g 3-Methoxyanilin auf gleiche Weise wie Beispiel 377. Das Rohprodukt wurde durch Silicagel mit 20% EtOAc in CH₂Cl₂ filtriert, eingedampft und in vacuo getrocknet (50°C). Die Ausbeute an 6-Iod-4-(3-methoxyphenylamino)chinolin-3-carbonitril war 1,09 g als gelbe Kristalle: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 401,9.
Beispiel 399
4-Dimethylamino-but-2-ensäure-[4-(3-chlor-4-fluor-phenylamino)-3-cyano-7-ethoxy-chinolin-6-yl]-amid
5-Methoxy-2-methyl-4-nitroacetanilid
Eine Lösung aus 182,1 g (1,0 mol) 5-Methoxy-2-methyl-4-nitroanilin in 400 ml Essigsäure wurde auf Rückfluss erhitzt. Zu der heißen Lösung wurden 320 ml Essigsäureanhydrid zugegeben. Das Gemisch wurde für ½ Std. refluxiert und dann auf Eis gegossen. Der Feststoff wurde gesammelt und zweimal mit Wasser und einmal mit konz. NH₄OH gewaschen (dieser Schritt wandelt jedes Diacetat in Monoacetat um). Der Feststoff wird dann luftgetrocknet. Der Feststoff wird in 1400 ml siedendem Chloroform gelöst, mit MgSO₄ und Norite behandelt und während heiß filtriert. Das Filtrat wurde gesiedet und 500 ml Hexane wurden zugegeben. Das Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt. Feststoff wurde gesammelt, was 145,9 g (65%) des Produkts als einen orangen Feststoff ergab.
5-Ethoxy-2-methyl-4-nitroacetanilid
Ein Gemisch aus 186 g (830 mmol) 5-Methoxy-2-methyl-4-nitroacetanilid und 105,5 g (2,49 mol) LiCl in 1115 ml DMF wurde mechanisch bei Rückfluss für 12 Std. ohne Verwendung eines Kondensators gerührt. Die dunkel-orange Lösung durfte auf Raumtemperatur kühlen und durfte dann über Nacht stehen. Zur rührenden Lösung wurden 114,65 g (830 mmol) pulverisiertes K₂CO₃ und 265,4 ml (3,32 mol) Ethyliodid zugegeben. Das Gemisch wurde langsam unter Rühren erhitzt. Bei etwa 70°C erfolgt eine schnelle Gasentwicklung (wahrscheinlich Ethylchlorid). Nachdem sich das meiste Gas entwickelt hat, wird Erhitzen auf Rückflusstemperatur fortgesetzt. Das Gemisch wird für 5 Std. refluxiert und dann auf Eiswasser gegossen. Der Feststoff wird gesammelt, mehrere Male mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet. Der Feststoff wird in 2 l siedendem Chloroform gelöst, mit MgSO₄ behandelt und während heiß filtriert. Das Filtrat wird gesiedet und mit 1,5 l Hexanen verdünnt. Das Gemisch wird gekühlt und Feststoff wird gesammelt, was 105 g eines gelben Feststoffs (53%) ergibt.
2-Acetylamino-4-ethoxy-5-nitro-benzoesäure
Eine Lösung aus 217,3 g Kaliumpermanganat und 75,23 g Magnesiumsulfat in 5000 ml Wasser wurde auf 80°C erhitzt. Dann wurden 119 g (0,5 mol) 5-Ethoxy-2-methyl-4-nitroacetanilid in einer Portion zugegeben. Erhitzen bei Rückfluss wurde fortgesetzt. Nach etwa 45 Minuten (das Verschwinden der Permanganat-Farbe) wurden zusätzliche 37,62 g Magnesiumsulfat und dann 108,65 g Kaliumpermanganat zugegeben. Nach etwa 45 Minuten zusätzlichem Rückfluss (das Verschwinden der Permanganat-Farbe) wurde die Umsetzung heiß filtriert. Der Mangandioxid-Kuchen wurde zurückbehalten. Säuerung des Filtrats mit konzentrierter Salzsäure ergab Produkt. Das zurückbehaltene Mangandioxid wurde mit 2000 ml Wasser gesiedet und filtriert. Säuerung des Filtrats ergab zusätzliches Produkt. Die Produkte wurden vereinigt und getrocknet, um 68,19 g (50,8%) des gewünschten Produkts zu ergeben. Ausgangsmaterial konnte aus dem Mangandioxid-Kuchen mit Aceton extrahiert werden.
3-Ethoxy-4-nitroanilin
Zu 600 ml H₂O wurden langsam 400 ml konz. H₂SO₄ zugegeben. Zum heißen Gemisch wurden 118,5 g (0,44 mol) 2-Acetylamino-4-ethoxy-5-nitro-benzoesäure zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren auf 110–112°C erhitzt. Anfänglich gab es eine kräftige Gasentwicklung. Nach 1 Std. wurde das Gemisch auf Eis gegossen. Das Gemisch wurde mit konz. Ammoniumhydroxid basisch gemacht (eine exotherme Umsetzung erfolgte). Das Gemisch durfte auf Raumtemperatur kühlen und der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt. Der Feststoff wurde mehrere Male mit 500 ml Portionen Wasser gewaschen und dann in Vakuum getrocknet und dann mehrere Male mit warmem Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden filtriert und Lösungsmittel wurde entfernt, was 57,8 g (71%) des Produkts ergab.
2-(2-Cyano-2-ethoxycarbonyl-vinylamino)-4-ethoxy-5-nitro-benzoesäure
Ein Gemisch aus 58,96 g (0,324 mol) 3-Ethoxy-4-nitroanilin und 77,22 g (0,456 mol) Ethyl(ethoxymethylen)cyano-acetat in 210 ml Toluol wurde für etwa 16 Stunden (über Nacht) refluxiert. Die Umsetzung wurde in einem Eisbad gekühlt und das Produkt wurde filtriert. Es wurde mit drei Portionen Ether gewaschen, dann getrocknet, um 94,33 g (95,8%) des gewünschten Produkts zu ergeben. Dieses kann in etwa 80% Ausbeute aus Methyl-Cellosolve umkristallisiert werden.
7-Ethoxy-4-hydroxy-6-nitro-chinolin-3-carbonitril
Das gelbe Ausgangsmaterial 2-(2-Cyano-2-ethoxycarbonyl-vinylamino)-4-ethoxy-5-nitro-benzoesäure (37,5 g, 0,123 mol), welches aus 2-Methoxyethanol umkristallisiert worden war, wurde als ein Feststoff zu 2,5 l refluxierendem (256°C) Dowtherm in einem 5 l Drei-Hals-Kolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer und einem Thermometer, unter Stickstoff zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde bei dieser Temperatur für 1,25 Std. kräftig gerührt und durfte dann auf Raumtemperatur kühlen. Das dicke Umsetzungsgemisch wurde mit 2 l Ether verdünnt, filtriert und mit Ether gewaschen, um 24,2 g des zyklisierten Produkts 7-Ethoxy-4-hydroxy-6-nitro-chinolin-3-carbonitril als einen von weiß abweichenden Feststoff mit einer Ausbeute von 76% zu ergeben.
Das Filtrat wurde eingedampft, um Ether zu entfernen, und dann mit Hexan behandelt. Der sich ergebende gelbe Niederschlag wurde gesammelt und mit Hexan gewaschen, um 10–15% nicht umgesetztes Ausgangsmaterial zu erhalten, welches dem Kreislauf wieder zugeführt werden konnte, um weiteres zyklisiertes Produkt zu erzeugen. Das sich ergebende Filtrat wurde eingedampft, um Hexan zu entfernen, und dann durch ein dünnes Kissen aus Silicagel passiert, um farbige Verunreinigungen zu entfernen, um das Dowtherm für weitere Zyklisierungsumsetzungen zu regenerieren.
4-Chlor-7-ethoxy-6-nitro-chinolin-3-carbonitril
In einem 1 l Rundbodenkolben wurde die Nitro-Verbindung 7-Ethoxy-4-hydroxy-6-nitro-chinolin-3-carbonitril (20 g, 77 mmol) mit 120 ml Phosphoroxychlorid unter Stickstoff für 2,5 Std. refluxiert. TLC (Ethylacetat:Hexan = 1:1) zeigte, dass kein Ausgangsmaterial übrig war. Die flüchtigen Reagenzien wurden durch Rotationsverdampfung entfernt und mit Toluol bei 50°C weiter azeotropisch entfernt. Der Kolben, welcher den festen Rückstand enthielt, wurde in einem Eisbad gekühlt und 600 ml Methylenchlorid wurden zugegeben, um den Rückstand zu lösen. Die sich ergebende kalte Methylenchloridlösung wurde in eine kräftig gerührte Lösung aus 250 ml eiskalter gesättigter Kaliumcarbonatlösung (53,3 g, 5 äq.) zugegeben und für 30 Min. gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, gewaschen und getrocknet, um 18,58 g 4-Chlor-7-ethoxy-6-nitro-chinolin-3-carbonitril mit einer Ausbeute von 86,9 zu ergeben.
4-(3-Chlor-4-fluor-phenylamino)-7-ethoxy-6-nitro-chinolin-3-carbonitril
4-Chlor-7-ethoxy-6-nitro-chinolin-3-carbonitril (26,8 g 96,5 mmol) und 3-Chlor-4-fluoranilin (14,05 g, 96,5 mmol) in 900 ml Isopropanaol wurden unter N₂ für 3,5 Std. refluxiert. TLC (Ethylacetat:Hexan = 1:1) zeigte, dass kein Ausgangsmaterial übrig war. Nach Stehen bei Raumtemperatur über Nacht wurde das Hydrochloridsalz abfiltriert und mit Isopropanol und Ether gewaschen, was 4-(3-Chlor-4-fluor-phenylamino)-7-ethoxy-6-nitro-chinolin-3-carbonitril 38,6 g (95%) als ein gelbes Hydrochloridsalz ergab.
6-Amino-4-(3-chlor-4-fluor-phenylamino)-7-ethoxy-chinolin-3-carbonitril
4-(3-Chlor-4-fluorphenylamino)-7-ethoxy-6-nitro-chinolin-3-carbonitril-hydrochlorid (38,6 g, 91,2 mmol) wurde mit 35,7 g (638 mmol) Eisenpulver gemischt. Eine Lösung aus 43,9 g (820 mmol) Ammoniumchlorid in 280 ml Wasser wurde zugegeben, gefolgt von 985 ml Methanol. Das Gemisch wurde mit mechanischem Rühren unter Stickstoff für 4 Std. refluxiert, bei welcher Zeit TLC vollständige Reduktion anzeigte. Das Umsetzungsgemisch wurde heiß filtriert und Feststoffe wurden mit 500 ml siedendem Methanol gewaschen. Nachdem das vereinigte Filtrat eingedampft war, wurde der Rückstand zwischen 1,5 l warmem Ethylacetat und 700 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung aufgeteilt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Norite behandelt, filtriert und eingedampft, um einen Feststoff zu ergeben, welcher aus CHCl₃-Hexanen umkristallisiert wurde, was 29,0 g (89%) 6-Amino-4-(3-chlor-4-fluor-phenylamino)-7-ethoxy-chinolin-3-carbonitril als einen hellgrünen Feststoff ergab.
4-Brom-but-2-ensäure-[4-(3-chlor-4-fluor-phenylamino)-3-cyanochinolin-6-yl]-amid
Zu 14,98 g (63,17 mmol) Trimethylsilyl-4-brom-2-butenoat (Herst.: Synthesis 745, 1983) in 36 ml Methylenchlorid wurden 8,82 g (69,5 mmol) Oxalylchlorid zugegeben, gefolgt von 1 Tropfen getrocknetem DMF. Nachdem die Lösung für 2 Std. gerührt wurde, wurde das Lösungsmittel abgedampft, und mit Tetrachlorkohlenstoff weiter azeotropisch destilliert, um das Säurechlorid zu ergeben.
6-Amino-4-(3-chlor-4-fluor-phenylamino)-7-ethoxy-chinolin-3-carbonitril (19,6 g, 54,9 mmol) wurde mit 11,46 ml (65,91 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 366 ml wasserfreiem THF unter Stickstoff in einem Eisbad gemischt. Eine Lösung aus dem oben hergestellten Säurechlorid in 183 ml THF wurde über 15 Minuten zuge geben und dann für eine halbe Stunde bei 0°C gerührt. Das Umsetzungsgefäß wurde versiegelt und im Gefrierer über Nacht gelagert.
Die Umsetzungslösung wurde rotationsverdampft und der Rückstand wurde aufgeteilt zwischen gesättigtem Natriumbicarbonat und Ethylacetat. Die organische Schicht wurde abgetrennt, gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und durch eine dünne Schicht Silicagel passiert, um 32 g des Rohprodukts als einen orangen Feststoff zu ergeben. Das Rohprodukt wurde mit 400 ml Methanol für eine halbe Stunde refluxiert. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde der Feststoff gesammelt und mit Methanol, gefolgt von Hexan gewaschen, um 21,3 g beigen Feststoff mit einer Ausbeute von 76,5% zu ergeben. Es ist ein Gemisch der Brom- und Chlorverbindungen. Mehr Produkt konnte aus der Stammflüssigkeit isoliert werden.
4-Dimethylamino-but-2-ensäure-4-(3-chlor-4-fluor-phenylamino)-3-cyano-7-ethoxy-chinolin-6-yl]-amid
Die Brom-/Chlorverbindungen (19,88 g, 39,53 mmol) wurden in 800 ml THF bei 0°C gelöst und 2 Äquivalente 2 M Dimethylamin (39,54 ml, 79,07 mmol) in THF wurden in einer Portion zugegeben. Die Umsetzungslösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Ein weiteres Äquivalent Dimethylamin wurde zugegeben. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur waren nur 10% Chlorverbindung nicht umgesetzt. Die Umsetzungslösung wurde rotationsverdampft und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und gesättigtem Kaliumbicarbonat aufgeteilt. Die organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und eingedampft, um 17 g oranges Glas zu ergeben. Das Rohprodukt wurde in Aceton aufgenommen und durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Aceton als Eluent gereinigt. Die Hauptfraktionen wurden gepoolt und eingedampft, um 9,8 g eines gelben Glases zu ergeben. Es wurde dann in 350 ml heißem Ethylacetat gelöst und zu einer konzentrierten Lösung eingedampft. Ein paar Tropfen Methanol wurden zugegeben, um Umkristallisation zu unterstützen. Nach Stehen bei Raumtemperatur über Nacht wurden die beigen Kristalle filtriert, um 7,09 g reines 4-Dimethylamino-but-2-ensäure-[4-(3-chlor-4-fluor-phenylamino)-3-cyano-7-ethoxy-chinolin-6-yl]-amid (Fp. 196–198°C) mit einer Ausbeute von 38,7 zu ergeben. Eine Menge Produkt verblieb in den Stammflüssigkeiten in den Schritten der Chromatographie und Umkristallisation und konnte isoliert werden. Die erwartete Ausbeute ist etwa 60%.

Claims

Verwendung einer Verbindung der Formel
worin: X für Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, welches gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen-Gruppen; oder für einen Pyridinyl, Pyrimidinyl oder Phenyl-Ring steht; worin der Pyridinyl, Pyrimidinyl oder Phenyl-Ring gegebenenfalls mono-, di- oder trisubstituiert sein können mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoff atomen, Alkylthio mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Amino, Alkylamino mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenoylamino mit 3–8 Kohlenstoffatomen, Alkinoylamino mit 3–8 Kohlenstoffatomen und Benzoylamino; n 0–1 ist; Y für -NH-, -O-, -S- oder -NR- steht; R für Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen steht; R₁, R₂, R₃ und R₄ jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxy mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyloxy mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Hydroxymethyl, Halogenmethyl, Alkanoyloxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxy mit 3–8 Kohlenstoffatomen, Alkinoyloxy mit 3–8 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxymethyl mit 4–9 Kohlenstoffatomen, Alkinoyloxymethyl mit 4–9 Kohlenstoffatomen, Alkoxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfinyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonamido mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenylsulfonamido mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinylsulfonamido mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzyl, Amino, Hydroxyamino, Alkoxyamino mit 1–4 Kohlenstoffatomen, Alkylamino mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Aminoalkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen, N-Alkylaminoalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3–14 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino,

R₅ für Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkyl gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, Phenyl oder Phenyl gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogen, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Amino, Nitro, Cyano oder Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen-Gruppen steht; R₆ für Wasserstoff, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen steht; R₇ für Chlor oder Brom steht; R₈ für Wasserstoff, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Aminoalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, N-Alkylaminoalkyl mit 2–9 Kohlenstoffatomen; N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3–12 Kohlenstoffatomen, N-Cycloalkylaminoalkyl mit 4–12 Kohlenstoffatomen, N-Cycloalkyl-N-alkylaminoalkyl mit 5–18 Kohlenstoffatomen, N,N-Dicycloalkylaminoalkyl mit 7–18 Kohlenstoffatomen, Morpholino-N-alkyl, worin die Alkylgruppe 1–6 Kohlenstoffatome hat, Piperidino-N-alkyl, worin die Alkylgruppe 1–6 Kohlenstoffatome hat, N-Alkyl-piperidino-N-alkyl, worin jede Alkylgruppe 1–6 Kohlenstoffatome hat, Azacycloalkyl-N-alkyl mit 3–11 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit 2–8 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Carboalkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Chlor, Fluor oder Brom steht; Z für Amino, Hydroxy, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylamino, worin die Alkylkomponente 1–6 Kohlenstoffatome hat, Dialkylamino, worin jede der Alkylkomponenten 1–6 Kohlenstoffatome hat, Morpholino, Piperazino, N-Alkylpiperazino, worin die Alkylkomponente 1–6 Kohlenstoffatome hat oder Pyrrolidino steht; m = 1–4, q = 1–3 und p = 0–3; jeder der Substituenten R₁, R₂, R₃ oder R₄, die sich an angrenzenden Kohlenstoffatomen befinden, zusammen den zweiwertigen Rest -O-C(R₈)₂-O- darstellen kann; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, mit der Maßgabe, dass, wenn Y für -NH- steht, R₁, R₂, R₃ und R₄ für Wasserstoff stehen und n 0 ist, X nicht für 2-Methylphenyl steht, bei der Herstellung eines Medikaments zum Behandeln oder Hemmen von Kolonpolypen in einem Säuger; mit der weiteren Maßgabe, dass das Medikament kein NSAID umfasst.
Verwendung gemäß Anspruch 1, worin Y für -NH- steht und n = 0, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verwendung gemäß Anspruch 2, worin X gegebenenfalls substituiertes Phenyl darstellt, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verwendung gemäß Anspruch 3, worin R₁ und R₄ für Wasserstoff stehen, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel I ausgewählt wird aus 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril; 4-Dimethylamino-but-2-ensäure(4-(3-chlor-4-fluor-phenylamino)-3-cyano-7-methoxy-chinolin-6-yl]-amid; 4-Diethylamino-but-2-ensäure[4-(3-chlor-4-fluor-phenylamino)-3-cyano-7-methoxy-chinolin-6-yl]-amid 4-Dimethylamino-but-2-ensäure(4-(3-brom-4-fluor-phenylamino)-3-cyano-7-methoxy-chinolin-6-yl]-amid; 4-Dimethylamino-but-2-ensäure[4-(3-brom-phenylamino)-3-cyano-7-ethoxy-chinolin-6-yl]-amid; 4-Diethylamino-but-2-ensäure[4-(3-brom-phenylamino)-3-cyano-7-ethoxy-chinolin-6-yl]-amid; 4-Morpholin-4-yl-but-2-ensäure[4-(3-chlor-4-fluor-phenylamino)-3-cyano-7-methoxy-chinolin-6-yl]-amid; 4-Dimethylamino-but-2-ensäure[4-(3-brom-phenylamino)-3-cyano-7-methoxy-chinolin-6-yl]-amid; N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-methoxy-2-butinamid; N-{4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl}-4-dimethylamino-2-butenamid; 4-Dimethylamino-but-2-ensäure[4-(3-chlor-4-fluor-phenylamino)-3-cyano-7-ethoxy-chinolin-6-yl]-amid; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel I eine der Folgenden ist: a) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-methoxy-3-chinolincarbonitril; b) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-methoxy-6-nitro-3-chinolincarbonitril; c) 6-Amino-4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-methoxy-3-chinolincarbonitril; d) N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-7-methoxy-6-chinolinyl]-2-butinamid; e) N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-7-methoxy-6-chinolinyl]-2-propenamid; f) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril; g) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril; h) N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-2-butinamid; i) N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]acetamid; j) N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl)butanamid; k) N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-2-propenamid; l) N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-2-chloracetamid; m) 4-[(3,4-Dibromphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril; n) 6-Amino-4-[(3,4-dibromphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril; o) N-[4-[(3,4-Dibromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-2-butinamid; p) 6-Nitro-4-[(3-trifluormethylphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril; q) 6-Amino-4-[(3-trifluormethylphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril; r) N-[4-[(3-Trifluormethylphenyl)amino]-3-cyano-6-chinoli nyl]-2-butinamid; s) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril; t) 4-[(3-Fluorphenyl)amino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril; u) 4-(Cyclohexyamino)-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril; v) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6,7-dihydroxy-3-chinolincarbonitril; w) 8-[(3-Bromphenyl)amino]-[1,3]-dioxolo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril; x) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril; y) 4-[(3-Trifluormethylphenyl)amino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril; z) 4-[(3,4-Dimethoxyphenyl)amino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril; aa) 4-[(Methylphenyl)amino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril; bb) 4-[(3-Cyanophenyl)amino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril; cc) 4-[(4-Fluorphenyl)amino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril; dd) 4-[(3-(Hydroxymethyl)phenyl)amino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril; ee) 4-(3-Bromphenoxy)-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril; ff) 4-[(4-Bromphenyl)sulfanyl]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril; gg) N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-3(E)-chlor-2-propenamid; hh) N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-3(Z)-chlor-2-propenamid; ii) N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-2-methyl-2-propenamid; jj) N-[4-[(3,4-Dibromphenyl}amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-2-propenamid; kk) N-[4-[(5-Brom-3-pyridinyl)amino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril; ll) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6,7-bis(methoxymethoxy)-3-chinolincarbonitril; mm) N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-hy droxy-2-butinamid; nn) N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-morpholino-2-butinamid; oo) N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-dimethylamino-2-butinamid; pp) N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-methoxy-2-butinamid; qq) 4-(3-Bromphenylmethylamino)-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril; rr) 4-(3-Phenylmethylamino)-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril; ss) 4-(3,4-Dimethoxyphenylmethylamino)-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril; tt) 4-(3,4-Dichlorphenylmethylamino)-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril; uu) 4-Methoxy-but-2-ensäure[4-(3-brom-phenylamino)-3-cyanochinolin-6-yl]-amid; vv) 4-(4-Chlor-2-fluor-phenylamino)-7-(3-chlor-propoxy)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril; ww) 4-(4-Chlor-2-fluor-phenylamino)-6-methoxy-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-chinolin-3-carbonitril; xx) 7-(2-Dimethylamino-ethoxy)-4-(3-hydroxy-4-methyl-phenylamino)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril; yy) 4-(3-Hydroxy-4-methyl-phenylamino)-6-methoxy-7-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-chinolin-3-carbonitril; oder zz) 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxy-phenylamino)-7-(3-dimethylamino-propoxy)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon wird vorgesehen.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel I eine der Folgenden ist: a) 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxy-phenylamino)-6-methoxy-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-chinolin-3-carbonitril; b) 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxy-phenylamino)-7-(2-dimethylamino-ethoxy)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril; c) 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxy-phenylamino)-6-methoxy-7-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-chinolin-3-carbonitril; d) N-[3-Cyano-4-(3-fluorphenylamino)chinolin-6-yl]acrylamid; e) 6,7-Dimethoxy-4-(3-nitrophenylamino)chinolin-3-carbonitril; f) 4-(3-Bromphenylamino)-6-ethoxy-7-methoxychinolin-3-carbo nitril; g) 6-Ethoxy-4-(3-hydroxy-4-methylphenylamino)-7-methoxychinolin-3-carbonitril; h) 4-Dimethylamino-but-2-ensäure[4-(3-brom-phenylamino)-3-cyano-chinolin-6-yl]-amid; i) 4-Diethylamino-but-2-ensäure[4-(3-brom-phenylamino)-3-cyano-chinolin-6-yl]-amid; j) 4-Methylamino-but-2-ensäure[4-(3-brom-phenylamino)-3-cyano-chinolin-6-yl]-amid; k) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-8-methyl-6-nitro-3-chinolincarbonitril; l) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-8-dimethylaminomethyl-6-nitro-3-chinolincarbonitril; m) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-8-dimethylaminomethyl-3-chinolincarbonitril; n) N-{4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-8-dimethylaminomethyl-6-chinolinyl}-2-butinamid; o) N-{4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-8-dimethylaminomethyl-6-chinolinyl}-2-propenamid; p) N-{4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-8-dimethylaminomethyl-6-chinolinyl}acetamid; q) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-methoxy-6-(morpholinopropoxy)-3-chinolincarbonitril; r) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-methoxy-6-(morpholinopropoxy)-3-chinolincarbonitril; s) 4-[(4-Chlor-2-fluorphenyl)amino]-7-methoxy-6-(morpholinopropoxy)-3-chinolincarbonitril; t) 4-[(3-Hydroxy-4-methylphenyl)amino]-7-methoxy-6-(morpholinopropoxy)3-chinolincarbonitril; u) N-{3-Cyano-4-[(3-iodphenyl)amino]-6-chinolinyl}-2-propenamid; v) 6-Amino-4-[(3-iodphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril; w) 4-[(3-Iodphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril; x) N-{3-Cyano-4-[(3-methylphenyl)amino]-6-chinolinyl}-2-butinamid; y) 6-Amino-4-[(3-methylphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril; z) 6-Nitro-4-[(3-methylphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril; aa) N-{4-[(3-Chlorphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl}-2-propenamid; bb) 6-Amino-4-[(3-chlorphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril; cc) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril; dd) N-{3-Cyano-4-[(3-methoxyphenyl)amino]-6-chinolinyl}-2-propenamid; ee) N-{3-Cyano-4-[(3-methoxyphenyl)amino]-6-chinolinyl}-2-butinamid; ff) N-{3-Cyano-4-[(3-methoxyphenyl)amino]-6-chinolinyl}-4-piperidino-2-butinamid; gg) 6-Amino-4-[(3-methoxyphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril; hh) 4-[(3-Methoxyphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril; ii) N-{4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl}-2-butinamid; jj) N-(4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl}-2-propenamid; kk) N-{4-[{3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl}-4-diethylamino-2-butenamid; ll) N-{4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl}-4-morpholino-2-butenamid; mm) N-{4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl}-2-morpholin-4-ylmethyl-2-propenamid; nn) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril; oo) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril; pp) N-{4-[(4-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl}-2-propenamid; qq) 6-Amino-4-[(4-bromphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril; rr) [(4-Bromphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril; ss) N-{3-Cyano-4-[(3,4-difluorphenyl)amino]-6-chinolinyl]-2-propenamid; tt) 6-Amino-4-[(3,4-difluorphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril; uu) 4-[(3,4-Difluorphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril; ww) N-{4-[(3-Chlor-4-thiophenoxyphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl}-2-butinamid; xx) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-thiophenoxyphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril; yy) 4-[(3-Chlor-4-thiophenoxyphenyl)amino]-6-nitro-3-chino lincarbonitril; oder zz) N-{3-Cyano-4-[(3-cyanophenyl)amino]-6-chinolinyl}-2-propenamid; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel I eine der Folgenden ist: a) N-{3-Cyano-4-[(3-cyanophenyl)amino]-6-chinolinyl}-4-piperidino-2-butinamid; b) 6-Amino-4-[(3-cyanophenyl)amino]-3-chinolincarbonitril; c) 4-[(3-Cyanophenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril; d) N-{3-Cyano-4-[(3-ethinylphenyl)amino]-6-chinolinyl}-2-butinamid; e) N-{3-Cyano-4-[(3-ethinylphenyl)amino]-6-chinolinyl}-2-propenamid; f) N-{3-Cyano-4-[(3-ethinylphenyl)amino]-6-chinolinyl}-4-piperidino-2-butinamid; g) 6-Amino-4-[(3-ethinylphenyl)amino)-3-chinolincarbonitril; h) 4-[(3-Ethinylphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril; i) N-{4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl}-4-piperidino-2-butinamid; j) N-{4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl}-4-dipropylamino-2-butinamid; k) N-{4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl}-2-morpholin-4-ylmethyl-2-propenamid; l) N-{4-[(3-Brom-4-fluorphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl}-4-dimethylamino-2-butenamid; m) N-{4-[(3-Brom-4-fluorphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl}-4-diethylamino-2-butenamid; n) N-{4-[(3-Brom-4-fluorphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl}-4-morpholino-2-butenamid; o) N-{4-[(3-Brom-4-fluorphenyl)amino]-3-cyano-7-methoxy-6-chinolinyl}-4-morpholino-2-butenamid; p) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-ethoxy-6-methoxy-3-chinolincarbonitril; q) 7-Ethoxy-4[(3-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-6-methoxy-3-chinolincarbonitril; r) N-[4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-dimethylamino-(z)-2-butenamid; s) N-(4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-methoxy-(z)-2-butenamid; t) 4-[[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]amino]-2-methylen-4-oxo-butansäure; u) N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-diethylamino-2-butinamid; v) N- [4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-(n-ethylpiperazino)-2-butinamid; w) N-[4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-diethylamino-2-butinamid; x) N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-(n-methylpiperazino)-2-butinamid; y) N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-(n-isopropyl-n-methylamino)-2-butinamid; z) N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-diisopropylamino-2-butinamid; aa) N-[4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-dimethylamino-2-butinamid; bb) N-[4-[-(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-methoxy-2-butinamid; cc) 4-[(3-Brom-4-fluorphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril; dd) 6-Amino-4-[(3-brom-4-fluorphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril; ee) N-[4-[(3-Brom-4-fluorphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-dimethylamino-2-butinamid; ff) 4-Diethylamino-but-2-ensäure[4-(3-brom-phenylamino)-3-cyano-7-methoxy-chinolin-6-yl]-amid; gg) 4-Morpholin-4-yl-but-2-ensäure[4-(3-brom-phenylamino)-3-cyano-7-methoxy-chinolin-6-yl]-amid; hh) 4-(3-Chlor-4-fluor-phenylamino)-7-methoxy-6-nitro-chinolin-3-carbonitril; ii) 6-Amino-4-(3-chlor-4-fluor-phenylamino)-7-methoxy-chinolin-3-carbonitril; jj) 4-(3-Brom-4-fluor-phenylamino)-7-methoxy-6-nitro-chinolin-3-carbonitril; kk) 6-Amino-4-(3-brom-4-fluor-phenylamino)-7-methoxy-chinolin-3-carbonitril; ll) 4-Diethylamino-but-2-ensäure[4-(3-brom-4-fluor-phenylamino)-3-cyano-7-methoxy-chinolin-6-yl]-amid; mm) 4-(3-Brom-phenylamino)-7-ethoxy-6-nitro-chinolin-3-carbonitril; nn) 6-Amino-4-(3-brom-phenylamino)-7-ethoxy-chinolin-3-carbonitril; oo) 4-Brom-but-2-ensäuref4-(3-brom-phenylamino)3-cyano-7-ethoxy-chinolin-6-yl]-amid; pp) 4-Morpholin-4-yl-but-2-ensäure[4-(3-brom-phenylamino)-3-cyano-7-ethoxy-chinolin-6-yl]-amid; qq) 6-Amino-4-(3-brom-phenylamino)-8-methoxy-chinolin-3-carbonitril; rr) 6-Amino-4-(3-brom-phenylamino)-8-methoxy-chinolin-3-carbonitril; ss) 4-Brom-but-2-ensäure[4-(3-brom-phenylamino)-3-cyano-8-methoxy-chinolin-6-yl]-amid; tt) 4-Dimethylamino-but-2-ensäure[4-(3-brom-phenylamino)-3-cyano-8-methoxy-chinolin-6-yl]-amid; uu) 4-Diethylamino-but-2-ensäure[4-(3-brom-phenylamino)-3-cyano-8-methoxy-chinolin-6-yl]-amid; vv) 4-Morpholin-4-yl-but-2-ensäure[4-(3-brom-phenylamino)-3-cyano-8-methoxy-chinolin-6-yl]-amid; ww) 4-Dimethylamino-but-2-insäure[4-(3-brom-phenylamino)-3-cyano-7-methoxy-chinol-6-yl]-amid; xx) 4-(4-Chlor-2-fluor-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril; yy) 4-(3-Hydroxy-4-methyl-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril; oder zz) 4-(3-Dimethylamino-phenylamino)-6,7,8-trimethoxy-chinolin-3-carbonitril; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon wird vorgesehen.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel I eine der Folgenden ist: a) 4-(3-Hydroxy-4-methyl-phenylamino)-6,7,8-trimethoxy-chinolin-3-carbonitril; b) 4-(4-Chlor-2-fluor-phenylamino)-6,7,8-trimethoxy-chinolin-3-carbonitril; c) 4-(4-Chlor-2-fluor-phenylamino)-5,8-dimethoxy-chinalin-3-carbonitril; d) 4-(3-Hydroxy-4-methyl-phenylamino)-5,8-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril; e) 4-(3-Brom-phenylamino)-5,8-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril; f) 4-(3-Brom-phenylamino)-6,7,8-trimethoxy-chinolin-3-carbo nitril; g) 4-(3-Dimethylamino-phenylamino)-5,8-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril; h) 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxy-phenylamino)-5,8-dimethoxychinolin-3-carbonitril; i) 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxy-phenylamino)-6,7,8-trimethoxy-chinolin-3-carbonitril; j) 4-(3-Hydroxy-2-methyl-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril; k) 4-(2-Hydroxy-6-methyl-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril; l) 4-(3-Brom-4-methyl-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril; m) 4-(3-Chlor-4-hydroxy-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril; n) 6,7-Dimethoxy-4-(2-methylsulfanyl-phenylamino)-chinolin-3-carbonitril; o) 1,4-Dihydrochinolin-6,7-diethoxy-4-oxo-3-carbonitril; p) 4-[3-Chlor-4-(phenylthio)phenylamino]-6,7-diethoxy-3-chinolin-carbonitril; q) 4-[3-Chlor-4-(phenylthio)phenylamino]-6,7-dimethoxy-3-chinolin-carbonitril; r) 4-(3-Chlor-4-fluorphenylamino)-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril; s) 4-(3-Acetylphenylamino)-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril; t) 4-(n-Methylphenylamino)-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril; u) 4-(Phenylamino)-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril; v) 4-(4-Fluorphenylamino)-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril; w) 4-(4-Fluor-2-methylphenylamino)-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril; x) 4-(3-Chlorphenylamino)-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril; y) 4-(3-Fluorphenylamino)-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril; z) 4-(3-Aminophenylamino)-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril; aa) 4-(3-Acetamidophenylamino)-6,7-dimethoxy-3-chinolin carbonitril; bb) 4-[3-(2-Butinoylamino)phenylamino)]-6,7-dimethoxy-3-chinolin-carbonitril; cc) 4-[3-(Hydroxymethyl)phenylamino]-6,7-dimethoxy-3-chinolin-carbonitril; dd) 4-[3-(Chlormethyl)phenylamino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril; ee) 4-[3-(Acetylthiomethyl)phenylamino]-6,7-dimethoxy-3-chinolin-carbonitril; ff) 4-[3-(Thiomethyl)phenylamino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril; gg) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-8-methoxy-3-chinolincarbonitril; hh) 4-(4-Chlor-2-fluor-phenylamino)-8-methoxy-chinolin-3-carbonitril; ii) 4-(3-Hydroxy-4-methyl-phenylamino)-8-methoxy-chinolin-3-carbonitril; jj) 4-(3-Dimethylamino-phenylamino)-8-methoxy-chinolin-3-carbonitril; kk) 4-(4-Brom-3-hydroxy-phenylamino)-8-methoxy-chinolin-3-carbonitril; ll) 4-(3-Hydroxy-4-methoxy-phenylamino)-8-methoxy-chinolin-3-carbonitril; mm) 8-Methoxy-4-(2,4,6-trifluor-phenylamino)-chinolin-3-carbonitril; nn) 4-(3-Hydroxy-4-methyl-phenylamino)-7-methoxy-chinolin-3-carbonitril; oo) 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxy-phenylamino)-7-methoxy-chinolin-3-carbonitril; pp) 4-(4-Chlor-2-fluor-phenylamino)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril; qq) 4-(3-Hydroxy-4-methyl-phenylamino)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril; rr) 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxy-phenylamino)-6-methoxy-chinolin3-carbonitril; ss) 4-(3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril; tt) 4-(2-Hydroxy-4-methyl-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril; uu) 4-(4-Hydroxy-3,5-dimethyl-phenylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-carbonitril; vv) 4-(5-Chlor-2-hydroxy-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril; ww) 4-(3,5-Dibrom-4-hydroxy-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril; xx) 4-(4-Hydroxy-2-methyl-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril; yy) 6,7-Dimethoxy-4-(pyridin-3-ylamino)-chinolin-3-carbonitril; oder zz) 6,7-Dimethoxy-4-(3-methylsulfanyl-phenylamino)-chinolin-3-carbonitril; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon wird vorgesehen.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel I eine der Folgenden ist: a) 4-(2-Hydroxy-5-methyl-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril; b) 4-(2-Chlor-4-hydroxy-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril; c) 6,7-Dimethoxy-4-(4-methylsulfanyl-phenylamino)-chinolin-3-carbonitril; d) 4-[4-(2-Hydroxy-ethyl)-phenylamino]-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril; e) 4-(2,4-Dihydroxy-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril; f) 4-[2-(2-Hydroxy-ethyl)-phenylamino]-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril; g) 4-(3-Bromphenylamino)-6,7-dihydroxy-3-chinolincarbonitril; h) 4-(3-Bromphenylamino)-6,7-di-n-propoxy-3-chinolincarbonitril; i) 4-[(3-Bromphenyl)-n-acetylamino]-6,7-dihydroxy-3-chinolin-carbonitril; j) 4-(3-Bromphenylamino)-6,7-di-n-butoxy-3-chinolincarbonitril; k) 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-methoxy-3-chinolincarbonitril; l) 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-hydroxy-3-chinolincarbonitril; m) 4-[(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-n-acetylamino]-7-hydroxy-3-chinolincarbonitril; n) 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-ethoxy-3-chinolincarbo nitril; o) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-3-chinolin-carbonitril; p) 4-(2-Aminophenylmethylamino)-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril; q) 4-(3,4-Difluorphenylmethylamino)-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril; r) 4-Methoxy-but-2-ensäure[4-(3-brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-amid; s) 7-Benzyloxy-4-(4-chlor-2-fluor-phenylamino)-6-methoxychinolin-3-carbonitril; t) 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxy-phenylamino)-7-methoxy-6-(3-morpholin-4-yl)-propoxy]-chinolin-3-carbonitril; u) N-[4-(3-Brom-phenylamino)-3-cyano-chinolin-6-yl]-3-chlor-(e)acrylamid; v) N-[4-(3-Brom-phenylamino)-3-cyano-chinolin-6-yl]-3-chlor-(z)-acrylamid; w) N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-morpholino-2-butinamid; x) N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-dimethylamino-2-butinamid; y) N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-t-butyldimethylsiloxy-2-butinamid; z) N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-hydroxy-2-butinamid; aa) 4-(3-Hydroxymethyl-2-methylphenylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-carbonitril; bb) 4-(2-Amino-4,5-dimethylphenylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-carbonitril; cc) 4-(4-Ethylphenylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-carbonitril; dd) 4-(4-Chlor-2-methylphenylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-carbonitril; ee) 6,7-Dimethoxy-4-(3-phenoxyphenylamino)chinolin-3-carbonitril; ff) 4-(4-Chlor-3-trifluormethylphenylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-carbonitril; gg) 4-(3-Hydroxy-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril; hh) 4-(4-Methyl-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbo nitril; ii) 4-(3-Hydroxy-4-methyl-phenylamino)-8-methoxy-6-nitrochinolin-3-carbonitril; jj) 4-(4-Chlor-2-fluor-phenylamino)-8-methoxy-6-nitro-chinolin-3-carbonitril; kk) 4-(3-Hydroxy-4-methoxy-phenylamino)-8-methoxy-6-nitrochinolin-3-carbonitril; ll) 6-Amino-4-(3-hydroxy-4-methyl-phenylamino)-8-methoxychinolin-3-carbonitril; mm) 6-Amino-4-(3-hydroxy-4-methoxy-phenylamino)-8-methoxychinolin-3-carbonitril; nn) N-{4-[(3-Brom-4-fluorphenyl)amino]-3-cyano-7-methoxy-6-chinolinyl}-4-brom-2-butenamid; oo) N-{4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-7-methoxy-6-chinolinyl}-4-chlor-2-butenamid; pp) N-{3-Cyano-4-[(3-iodphenyl)amino]-6-chinolinyl}-2-butinamid; qq) N-{3-Cyano-4-[(3-methylphenyl)amino]-6-chinolinyl}-2-propenamid; rr) N-{4-[(4-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl}-2-butinamid; ss) N-{4-[(3-Chlor-4-thiophenaxyphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl}-2-propenamid; tt) N-{3-Cyano-4-[(3,4-difluorphenyl)amino]-6-chinolinyl}-2-butinamid; uu) N-{4-[(3-Chlorphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl}-2-butinamid; vv) N-{3-Cyano-4-[(3-isopropylphenyl)amino]-6-chinolinyl}-2-butinamid; ww) N-{3-Cyano-4-[(3-isopropylphenyl)amino]-6-chinolinyl}-2-propenamid; xx) 6-Amino-4-[(3-isopropylphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril; yy) 4-[(3-Isopropylphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril; oder zz) 4-(3-Brom-phenylamino)-6-(3-pyrrolidin-1-yl-propylamino)-chinolin-3-carbonitril; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel I eine der Folgenden ist: a) 4-(3-Azido-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril; b) 6-Amino-4-[(4-chlor-2-fluorphenyl)amino]-7-methoxy-3-chinolincarbonitril; c) 4-[(4-Chlor-2-fluorphenyl)amino]-7-methoxy-6-nitro-3-chinolincarbonitril; d) 4-[(3,4-Dichlorphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril; e) 6-Amino-4-[(3-methylsulfanylphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril; f) 4-[(3-Methylsulfanylphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril; g) 4-[(3-Trifluormethoxyphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril; h) 4-(3-Dimethylamino-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril; i) 6,7-Dimethoxy-4-(4-methoxy-2-methyl-phenylamino)-chinolin-3-carbonitril; j) 4-(3-Hydroxy-4-methoxy-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril; k) 4-(3-Chlor-4-methyl-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril; l) 6,7-Dimethoxy-4-(4-phenoxy-phenylamino)-chinolin-3-carbonitril; m) 4-(5-Chlor-2-methoxy-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril; n) 3-(3-Cyano-6,7-dimethoxy-chinolin-4-ylamino)-2-methylbenzoesäure; o) 4-(4-Chlor-2-fluor-phenylamino)-6,7-dihydroxy-chinolin-3-carbonitril; p) 4-(3-Hydroxy-2-methyl-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril; q) 4-(3-Chlor-4-methoxy-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril; r) 6,7-Dimethoxy-4-(4-trifluormethyl-phenylamino)-chinolin-3-carbonitril; s) 4-(3,4-Dibromphenylamino)-6-nitrochinolin-3-carbonitril; t) 6-Amino-4-(3-trifluormethylphenylamino)chinolin-3-carbonitril; u) 6-Amino-4-(3,4-dibromphenylamino)chinolin-3-carbonitril; v) N-[3-Cyano-4-(3,4-dibromphenylamino)chinolin-6-yl]acrylamid; w) N-[4-(3-Bromphenylamino)-3-cyanochinolin-6-yl]propionamid; x) (e)-But-2-ensäure[4-(3-bromphenylamino)-3-cyanochinolin-6-yl]amid; y) N-[4-(3-Bromphenylamino)-3-cyanochinolin-6-yl]-2-methylacrylamid; z) 4-(3-Fluorphenylamino)-6-nitrochinolin-3-carbonitril; aa) 6-Amino-4-(3-fluorphenylamino)chinolin-3-carbonitril; bb) 4-(3-Dimethylaminophenylamino)-6-nitrochinolin-3-carbonitril; cc) 4-(4-Dimethylaminophenylamino)-6-nitrochinolin-3-carbonitril; dd) 6-Amino-4-(3-dimethylaminophenylamino)chinolin-3-carbonitril; ee) 6-Amino-4-(4-dimethylaminophenylamino)chinolin-3-carbonitril; ff) But-2-insäure[4-(3-fluorphenylamino)-3-cyanochinolin-6-yl]amid; gg) N-[3-Cyano-4-(3-dimethylaminophenylamino)chinolin-6-yl]acrylamid; hh) N-[3-Cyano-4-(4-dimethylaminophenylamino)chinolin-6-yl]acrylamid; ii) But-2-insäure[3-cyano-4-(3-dimethylaminophenylamino)chinolin-6-yl]amid; jj) But-2-insäure[3-cyano-4-(4-dimethylaminophenylamino)chinolin-6-yl]amid; kk) 4-(3-Bromphenylamino)-6-dimethylaminochinolin-3-carbonitril-hydrochlorid; ll) 6-Dimethylamino-4-(3-methoxyphenylamino)chinolin-3-carbonitril-hydrochlorid; mm) 2-Brom-n-[4-(3-bromphenylamino)-3-cyanochinolin-6-yl]-acetamid; nn) 6-Iod-4-(3-methoxyphenylamino)chinolin-3-carbonitril; oo) 4-(4-Hydroxy-2-methyl-phenylamino)-6-methoxy-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-chinolin-3-carbonitril; pp) 4-(3-Brom-phenylamino)-6-methoxy-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-chinolin-3-carbonitril; qq) 6-Methoxy-4-(2-methylsulfanyl-phenylamino)-7-(3-morpho lin-4-yl-propoxy)-chinolin-3-carbonitril; oder rr) 4-(4-Hydroxy-3,5-dimethyl-phenylamino)-6-methoxy-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-chinolin-3-carbonitril; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon wird vorgesehen.