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DE10023085A1 - Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Publication number
DE10023085A1
DE10023085A1 DE2000123085 DE10023085A DE10023085A1 DE 10023085 A1 DE10023085 A1 DE 10023085A1 DE 2000123085 DE2000123085 DE 2000123085 DE 10023085 A DE10023085 A DE 10023085A DE 10023085 A1 DE10023085 A1 DE 10023085A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
alkyl
amino
substituted
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE2000123085
Other languages
English (en)
Inventor
Frank Himmelsbach
Elke Langkopf
Birgit Jung
Anke Baum
Flavio Solca
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Priority to CA002375259A priority patent/CA2375259C/en
Priority to MEP-455/08A priority patent/MEP45508A/xx
Priority to BRPI0011834A priority patent/BRPI0011834C1/pt
Priority to EA200200008A priority patent/EA004981B1/ru
Priority to TR2001/03692T priority patent/TR200103692T2/xx
Priority to JP2001504901A priority patent/JP3686610B2/ja
Priority to AU52214/00A priority patent/AU775285B2/en
Priority to CZ20014497A priority patent/CZ302365B6/cs
Priority to EEP200100695A priority patent/EE04748B1/xx
Priority to NZ516633A priority patent/NZ516633A/en
Priority to HK02106291.1A priority patent/HK1044769B/zh
Priority to HU0201900A priority patent/HUP0201900A3/hu
Priority to IL14713300A priority patent/IL147133A0/xx
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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel DOLLAR F1 in der DOLLAR A R¶a¶ bis R¶c¶, A bis E und X wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelte Signaltransduktion, deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Tumorerkrankungen, von Erkrankungen der Lunge und der Atemwege und deren Herstellung.

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind bicyclische Hetero­ cyclen der allgemeinen Formel
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze, insbe­ sonders deren physiologisch verträgliche Salze mit anorgani­ schen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelte Signal­ transduktion, deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Tumorerkrankungen, von Erkrankungen der Lunge und der Atemwege und deren Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
Ra ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe,
Rb eine Phenyl-, Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste R1 bis R3 substituiert ist, wobei
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C1-4-Alkyl-, Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, C3-6-Cycloalkyl-, C4-6-Cycloalkoxy-, C2-5-Alkenyl- oder C2-5-Alkinylgruppe,
eine Aryl-, Aryloxy-, Arylmethyl- oder Arylmethoxygruppe,
eine C3-5-Alkenyloxy- oder C3-5-Alkinyloxygruppe, wobei der ungesättigte Teil nicht mit dem Sauerstoffatom verknüpft sein kann,
eine C1-4-Alkylsulfenyl-, C1-4-Alkylsulfinyl-, C1-4-Alkylsul­ fonyl-, C1-4-Alkylsulfonyloxy-, Trifluormethylsulfenyl-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppe,
eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxygruppe,
eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethyl- oder Ethoxygruppe,
eine Cyano- oder Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-4-Alkylgruppen substituierte Aminogruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder
R1 zusammen mit R2, sofern diese an benachbarte Kohlen­ stoffatome gebunden sind, eine -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-NH- oder -CH=N-NH-Gruppe und
R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine C1-4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C1-4-Alkoxygruppe darstellen,
X eine durch eine Cyanogruppe substituierte Methingruppe oder ein Stickstoffatom,
A eine gegebenenfalls durch eine C1-4-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe,
B eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
C eine 1,3-Allenylen-, 1,1- oder 1,2-Vinylengruppe, die je­ weils durch eine oder zwei Methylgruppen oder durch eine Tri­ fluormethylgruppe substituiert sein können,
eine Ethinylengruppe oder
eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Methylgruppen oder durch eine Trifluormethylgruppe substituierte 1,3-Butadien-1,4-ylen­ gruppe,
D eine Alkylen-, -CO-alkylen- oder -SO2-alkylengruppe, in denen der Alkylenteil jeweils 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält und zusätzlich 1 bis 4 Wasserstoffatome im Alkylenteil durch Flu­ oratome ersetzt sein können, wobei die Verknüpfung der -CO-al­ kylen- oder -SO2-alkylengruppe mit der benachbarten Gruppe C jeweils über die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe erfolgen muß,
eine -CO-O-alkylen-, -CO-NR4-alkylen- oder -SO2-NR4-alkylen­ gruppe, in denen der Alkylenteil jeweils 1 bis 8 Kohlenstoff­ atome enthält, wobei die Verknüpfung mit der benachbarten Gruppe C jeweils über die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe erfol­ gen muß, in denen
R4 ein Wasserstoffatom oder eine C -Alkylgruppe darstellt,
oder, falls D an ein Kohlenstoffatom des Restes E gebunden ist, auch eine Bindung
oder, falls D an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist, auch ein Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
E eine Amino-, C1-4-Alkyl amino- oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminogruppe, in der die Alkylteile gleich oder verschieden sein können,
eine C2-4-Alkylaminogruppe, in der der Alkylteil in β-, γ- oder δ-Stellung zum Stickstoffatom der Aminogruppe durch den Rest R5 substituiert ist, wobei
R5 eine Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, Amino-, C1-4-Alkyl amino- oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminogruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen sub­ stituierte 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe oder
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen sub­ stituierte 6- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, in der jeweils eine Methylengruppe in Position 4 durch ein Sauer­ stoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino- oder N-(C1-4-Alkyl)-iminogruppe ersetzt ist, dar­ stellt,
eine N-(C1-4-Alkyl)-N-(C2-4-alkyl)-aminogruppe, in der der C2-4-Alkylteil in β-, γ- oder δ-Stellung zum Stickstoffatom der Aminogruppe durch den Rest R5 substituiert ist, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Di-(C2-4-Alkyl)-aminogruppe, in der beide C2-4-Alkylteile jeweils in β-, γ- oder δ-Stellung zum Stickstoffatom der Amino­ gruppe durch den Rest R5 substituiert sind, wobei die Substitu­ enten gleich oder verschieden sein können und R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine C3-7-Cycloalkylamino- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkylamino­ gruppe, in denen jeweils das Stickstoffatom durch eine weitere C1-4-Alkylgruppe substituiert sein kann,
eine Amino- oder C1-4-Alkylaminogruppe, in denen jeweils das Stickstoffatom durch eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 C1-4-Al- kylgruppen substituierte Tetrahydrofuran-3-yl-, Tetrahydropy­ ran-3-yl-, Tetrahydropyran-4-yl-, Tetrahydrofuranylmethyl-, 1-(Tetrahydrofuran-3-yl)-piperidin-4-yl-, 1-(Tetrahydropyran- 3-yl)-piperidin-4-yl-, 1-(Tetrahydropyran-4-yl)-piperidin- 4-yl-, 3-Pyrrolidinyl-, 3-Piperidinyl-, 4-Piperidinyl-, 3-Hexahydro-azepinyl- oder 4-Hexahydro-azepinylgruppe substi­ tuiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 C1-2-Alkylgruppen substi­ tuierte 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, die entweder an einem Ringkohlenstoffatom oder an einer der Alkylgruppen durch die Gruppe R5 substituiert sein kann, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine durch eine Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrofuranylmethylgruppe substituierte Piperidinogruppe,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 C1-2-Alkylgruppen substitu­ ierte 6- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, in der jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine durch den Rest R6 substituierte Imino­ gruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, wobei R6 ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkyl-, 2-Methoxy-ethyl-, 3-Methoxy-propyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C2-4-al­ kyl-, Tetrahydrofuran-3-yl-, Tetrahydropyran-3-yl-, Tetra­ hydropyran-4-yl-, Tetrahydrofuranylmethyl-, Formyl-, C1-4-Alkylcarbonyl-, C1-4-Alkylsulfonyl-, Aminocarbonyl-, C1-4-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminocarbonyl­ gruppe darstellt,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Methylgruppen substituierte Imidazolylgruppe,
eine C5-7-Cycloalkylgruppe, in der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine durch den Rest R6 substituierte Iminogruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonyl­ gruppe ersetzt ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
oder D zusammen mit E ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte C1-4-Alkylgruppe,
eine C3-6-Cycloalkylgruppe,
eine Aryl-, Heteroaryl-, C1-4-Alkylcarbonyl- oder Arylcarbonyl­ gruppe,
eine Carboxy-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-4-Alkyl­ aminocarbonyl- oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminocarbonylgruppe oder
eine Carbonylgruppe, die durch eine 4- bis 7-gliedrige Alky­ leniminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend er­ wähnten 6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwe­ felatom, durch eine durch den Rest R6 substituierte Imino­ gruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist, und
Rc eine C4-7-Cycloalkoxy- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkoxygruppe, in denen der Cycloalkylteil jeweils durch eine C1-3-Alkyl-, Hy­ droxy-, C1-4-Alkoxy-, Amino-, C1-4-Alkyl amino-, Di-(C1-4-alkyl)- amino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino-, N-(C1-2-Alkyl)-piperazino-, Hydroxy-C1-2-alkyl-, C1-4-Alkoxy- C1-2-alkyl-, Amino-C1-2-alkyl-, C1-4-Alkyl amino-C1-2-alkyl-, Di- (C1-4-alkyl)-amino-C1-2-alkyl-, Pyrrolidino-C1-2-alkyl-, Piperi­ dino-C1-2-alkyl-, Morpholino-C1-2-alkyl-, Piperazino-C1-2-alkyl- oder N-(C1-2-Alkyl)-piperazino-C1-2-alkylgruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten monosubstituierten Cyclo­ alkylteile zusätzlich durch eine C1-3-Alkylgruppe substituiert sein können,
eine Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy- oder Tetrahydrofuranylmethoxygruppe,
eine C2-4-Alkoxygruppe, die in β-, γ- oder δ-Stellung zum Sauerstoffatom durch eine Azetidin-1-yl-, 4-Methyl-homopipe­ razino- oder 4-Ethyl-homopiperazinogruppe substituiert ist,
eine 3-Pyrrolidinyloxy-, 2-Pyrrolidinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Pyr­ rolidinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Piperidinyloxy-, 4-Piperidinyloxy-, 2-Piperidinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Piperidinyl-C1-4-alkyloxy-, 4-Piperidinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Hexahydro-azepinyloxy-, 4-Hexa­ hydro-azepinyloxy-, 2-Hexahydro-azepinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Hexa­ hydro-azepinyl-C1-4-alkyloxy- oder 4-Hexahydro-azepinyl-C1-4-al­ kyloxygruppe, in denen jeweils das Ringstickstoffatom durch den Rest R6 substituiert ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist.
Unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Arylteilen ist eine Phenylgruppe zu verstehen, die jeweils durch R7 monosubstituiert, durch R5 mono-, di- oder trisubstituiert oder durch R7 monosubstituiert und zusätzlich durch R8 mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Sub­ stituenten gleich oder verschieden sein können und
R7 eine Cyano-, Carboxy-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbo­ nyl-, C1-4-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-4-alkyl)-aminocarbonyl-, C1-4-Alkylsulfenyl-, C1-4-Alkylsulfinyl-, C1-4-Alkylsulfonyl-, Hydroxy-, C1-4-Alkylsulfonyloxy-, Trifluormethyloxy-, Nitro-, Amino-, C1-4-Alkyl amino-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-, C1-4-Alkyl­ carbonylamino-, N-(C1-4-Alkyl)-C1-4-alkylcarbonylamino-, C1-4-Alkylsulfonylamino-, N-(C1-4-Alkyl)-C1-4-alkylsulfonyl­ amino-, Aminosulfonyl-, C1-4-Alkylaminosulfonyl- oder Di- (C1-4-Alkyl)-aminosulfonylgruppe oder eine Carbonylgruppe, die durch eine 5- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten 6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfin­ yl-, Sulfonyl-, Imino- oder N-(C1-4-Alkyl)-imino-Gruppe ersetzt sein kann, und
R8 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C1-4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C1-4-Alkoxygruppe oder
zwei Reste R8, sofern sie an benachbarte Kohlenstoffatome ge­ bunden sind, zusammen eine C3-5-Alkylen-, Methylendioxy- oder 1,3-Butadien-1,4-ylengruppe darstellen.
Ferner ist unter den bei der Definition der vorstehend erwähn­ ten Resten erwähnten Heteroarylgruppen eine 5-gliedrige hete­ roaromatische Gruppe, die eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und ein oder zwei Stickstoffatome enthält, oder
eine 6-gliedrige heteroaromatische Gruppe zu verstehen, die ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
wobei die vorstehend erwähnten 5-gliedrigen heteroaromatischen Gruppen jeweils durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen und die vorstehend erwähnten 6-gliedrigen heteroaromatischen Grup­ pen jeweils durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen oder durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, durch eine Tri­ fluormethyl-, Hydroxy-, Methoxy- oder Ethoxygruppe substitu­ iert sein können.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine Phenyl-, Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste R1 bis R3 substituiert ist, wobei
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine C1-4-Alkyl-, Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, C3-6-Cycloalkyl-, C4-6-Cycloalkoxy-, C2-5-Alkenyl- oder C2-5-Alkinylgruppe,
eine Aryl-, Aryloxy-, Arylmethyl- oder Arylmethoxygruppe,
eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxygruppe,
eine Cyano- oder Nitrogruppe und
R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine C1-4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C1-4-Alkoxygruppe darstellen,
X eine durch eine Cyanogruppe substituierte Methingruppe oder ein Stickstoffatom,
A eine Iminogruppe,
B eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
C eine 1,3-Allenylen-, 1,1- oder 1,2-Vinylengruppe,
eine Ethinylen- oder 1,3-Butadien-1,4-ylengruppe,
D eine Alkylen-, -CO-alkylen- oder -SO2-alkylengruppe, in denen der Alkylenteil jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält und zusätzlich 1 bis 4 Wasserstoffatome im Alkylenteil durch Flu­ oratome ersetzt sein können, wobei die Verknüpfung der -CO-al­ kylen- oder -SO2-alkylengruppe mit der benachbarten Gruppe C jeweils über die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe erfolgen muß,
eine -CO-O-alkylen-, -CO-NR4-alkylen- oder -SO2-NR4-alkylen­ gruppe, in denen der Alkylenteil jeweils 1 bis 4 Kohlenstoff­ atome enthält, wobei die Verknüpfung mit der benachbarten Gruppe C jeweils über die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe erfol­ gen muß, in denen
R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe darstellt,
oder, falls D an ein Kohlenstoffatom des Restes E gebunden ist, auch eine Bindung
oder, falls D an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist, auch ein Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
E eine Di-(C1-4-Alkyl)-aminogruppe, in der die Alkylteile gleich oder verschieden sein können,
eine N-(C1-4-Alkyl)-N-(C2-4-alkyl)-aminogruppe, in der der C2-4-Alkylteil in β-, γ- oder δ-Stellung zum Stickstoffatom der Aminogruppe durch den Rest R5 substituiert ist, wobei
R5 eine Hydroxy-, C1-4-Alkoxy- oder Di-(C1-4-Alkyl)-amino­ gruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe oder
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen sub­ stituierte 6- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, in der jeweils eine Methylengruppe in Position 4 durch ein Sauer­ stoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl- oder N-(C1-4-Alkyl)-iminogruppe ersetzt ist, darstellt, eine Di-(C2-4-Alkyl)-aminogruppe, in der beide C2-4-Alkylteile jeweils in β-, γ- oder δ-Stellung zum Stickstoffatom der Amino­ gruppe durch den Rest R5 substituiert sind, wobei die Substitu­ enten gleich oder verschieden sein können und R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine C3-7-Cycloalkylamino- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkylamino­ gruppe, in denen jeweils das Stickstoffatom durch eine weitere C1-4-Alkylgruppe substituiert ist,
eine C1-4-Alkylaminogruppe, in der das Stickstoffatom durch eine Tetrahydrofuran-3-yl-, Tetrahydropyran-3-yl-, Tetrahydropyran- 4-yl-, Tetrahydrofuranylmethyl-, 1-(Tetrahydrofuran-3-yl)-pi­ peridin-4-yl-, 1-(Tetrahydropyran-3-yl)-piperidin-4-yl-, 1-(Tetrahydropyran-4-yl)-piperidin-4-yl-, N-(C1-2-Alkyl)-3-pyr­ rolidinyl-, N-(C1-2-Alkyl)-3-piperidinyl-, N-(C1-2-Alkyl)-4-pi­ peridinyl-, N-(C1-2-Alkyl)-3-hexahydro-azepinyl- oder N-(C1-2-Al­ kyl)-4-hexahydro-azepinylgruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Methylgruppen substituierte 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, die entweder an einem Ringkohlenstoffatom oder an einer der Methylgruppen durch die Gruppe R5 substituiert sein kann, wobei R5 wie vorstehend er­ wähnt definiert ist,
eine durch eine Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrofuranylmethylgruppe substituierte Piperidinogruppe,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte 6- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, in der jeweils eine Me­ thylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwe­ felatom, durch eine durch den Rest R6 substituierte Iminogrup­ pe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, wobei
R6 eine C1-4-Alkyl-, 2-Methoxy-ethyl-, 3-Methoxy-propyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C1-4-alkyl-, Tetrahydro­ furan-3-yl-, Tetrahydropyran-3-yl-, Tetrahydropyran-4-yl-, Tetrahydrofuranylmethyl-, Formyl-, C1-4-Alkylcarbonyl-, C1 4-Alkylsulfonyl-, Aminocarbonyl-, C1-4-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminocarbonylgruppe darstellt,
eine C5-7-Cycloalkylgruppe, in der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine durch den Rest R6 substituierte Iminogruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonyl­ gruppe ersetzt ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
oder D zusammen mit E ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte C1-4-Alkylgruppe,
eine C3-6-Cycloalkylgruppe,
eine Aryl-, C1-4-Alkylcarbonyl- oder Arylcarbonylgruppe,
eine Carboxy-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-4-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminocarbonylgruppe oder
eine Carbonylgruppe, die durch eine 4- bis 7-gliedrige Alky­ leniminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend er­ wähnten 6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwe­ felatom, durch eine durch den Rest R6 substituierte Imino­ gruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist, und
Rc eine C4-7-Cycloalkoxy- oder C3-7-Cycloalkycl-C1-6-alkoxygruppe, in denen der Cycloalkylteil jeweils durch eine C1-3-Alkyl-, Hy­ droxy-, C1-4-Alkoxy-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-, Pyrrolidino-, Pipe­ ridino-, Morpholino-, N-(C1-2-Alkyl)-piperazino-, Hydroxy- C1-2-alkyl-, C1-4-Alkoxy-C1-2-alkyl-, Di-(C1-4-alkyl)-amino- C1-2-alkyl-, Pyrrolidino-C1-2-alkyl-, Piperidino-C1-2-alkyl- Morpholino-C1-2-alkyl- oder N-(C1-2-Alkyl)-piperazino-C1-2-al­ kylgruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähn­ ten monosubstituierten Cycloalkylteile zusätzlich durch eine Alkylgruppe substituiert sein können,
eine Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy-, Te­ trahydropyran-4-yloxy- oder Tetrahydrofuranylmethoxygruppe,
eine C2-4-Alkoxygruppe, die in β-, γ- oder δ-Stellung zum Sauer­ stoffatom durch eine Azetidin-1-yl-, 4-Methyl-homopiperazino- oder 4-Ethyl-homopiperazinogruppe substituiert ist,
eine 3-Pyrrolidinyloxy-, 2-Pyrrolidinyl-C1-4-alkfLoxy-, 3-Pyr­ rolidinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Piperidinyloxy-, 4-Piperidinyloxy-, 2-Piperidinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Piperidinyl-C1-4-alkyloxy-, 4-Piperidinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Hexahydro-azepinyloxy-, 4-Hexa­ hydro-azepinyloxy-, 2-Hexahydro-azepinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Hexa­ hydro-azepinyl-C1-4-alkyloxy- oder 4-Hexahydro-azepinyl-C1-4-al­ kyloxygruppe, in denen jeweils das Ringstickstoffatom durch den Rest R6 substituiert ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist, bedeuten, wobei
unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Arylteilen eine Phenylgruppe zu verstehen ist, die jeweils durch R7 monosubstituiert, durch R5 mono-, di- oder trisubstituiert oder durch R7 monosubstituiert und zusätzlich durch R8 mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Sub­ stituenten gleich oder verschieden sein können und
R7 eine Cyano-, Carboxy-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbo­ nyl-, C1-4-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-4-alkyl)-aminocarbonyl-, C1-4-Alkylsulfenyl-, C1-4-Alkylsulfinyl-, C1-4-Alkylsulfonyl-, Hydroxy-, C1-4-Alkylsulfonyloxy-, Trifluormethyloxy-, Nitro-, Amino-, C1-4-Alkylamino-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-, C1-4-Alkyl­ carbonylamino-, N-(C1-4-Alkyl)-C1-4-alkylcarbonylamino-, C1-4-Alkylsulfonylamino-, N-(C1-4-Alkyl)-C1-4-alkylsulfonyl­ amino-, Aminosulfonyl-, C1-4-Alkylaminosulfonyl- oder Di- (C1-4-Alkyl)-aminosulfonylgruppe oder eine Carbonylgruppe, die durch eine 5- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten 6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfin­ yl-, Sulfonyl-, Imino- oder N-(C1-4-Alkyl)-imino-Gruppe ersetzt sein kann, und
R8 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C1-4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C1-4-Alkoxygruppe oder zwei Reste Ra, sofern sie an benachbarte Kohlenstoffatome ge­ bunden sind, zusammen eine C3-5-Alkylen-, Methylendioxy- oder 1,3-Butadien-1,4-ylengruppe darstellen,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
Besonders bevorzugte bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine Phenyl-, Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste R1 und R2 substituiert ist, wobei
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppe darstel­ len,
X ein Stickstoffatom,
A eine Iminogruppe,
B eine Carbonylgruppe,
C eine 1,2-Vinylengruppe,
eine Ethinylen- oder 1,3-Butadien-1,4-ylengruppe,
D eine C2-4-Alkylengruppe,
oder, falls D an ein Kohlenstoffatom des Restes E gebunden ist, auch eine Bindung
oder, falls D an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist, auch ein Carbonylgruppe,
E eine Di-(C1-4-Alkyl)-aminogruppe, in der die Alkylteile gleich oder verschieden sein können,
eine N-(C1-4-Alkyl)-N-(C2-4-alkyl)-aminogruppe, in der der C2-4-Alkylteil in β-, γ- oder δ-Stellung zum Stickstoffatom der Aminogruppe durch den Rest R5 substituiert ist, wobei
R5 eine Hydroxy-, C1-3-Alkoxy- oder Di-(C1-3-Alkyl)-amino­ gruppe,
eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe dar­ stellt,
eine Di-(C2-4-Alkyl)-aminogruppe, in der beide C2-4-Alkylteile jeweils in β-, γ- oder δ-Stellung zum Stickstoffatom der Amino­ gruppe durch den Rest R5 substituiert sind, wobei die Substitu­ enten gleich oder verschieden sein können und R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine C1-4-Alkylaminogruppe, in der das Stickstoffatom durch eine Tetrahydrofuran-3-yl-, Tetrahydropyran-3-yl-, Tetrahydropyran- 4-yl-, Tetrahydrofuranylmethyl-, 1-(C1-2-Alkyl)-pyrrolidin- 3-yl-, 1-(C1-2-Alkyl)-piperidin-3-yl-, 1-(C1-2-Alkyl)-piperidin- 4-yl-, 1-(Tetrahydrofuran-3-yl)-piperidin-4-yl-, 1-(Tetrahy­ dropyran-3-yl)-piperidin-4-yl- oder 1-(Tetrahydropyran-4-yl)- piperidin-4-yl-Gruppe substituiert ist,
eine C3-5-Cycloalkylamino- oder C3-5-Cycloalkyl-C1-3-alkylamino­ gruppe, in denen jeweils das Stickstoffatom durch eine weitere C1-3-Alkylgruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, die entweder an einem Ringkohlenstoffatom oder an einer der Methylgruppen durch die Gruppe R5 substituiert sein kann, wobei R5 wie vorstehend er­ wähnt definiert ist, oder
eine durch eine Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrofuranylmethylgruppe substituierte Piperidinogruppe,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte Piperidinogruppe, in der die Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder durch eine durch den Rest R6 substitu­ ierte Iminogruppe ersetzt ist, wobei
R6 eine C1-3-Alkyl-, 2-Methoxy-ethyl-, 3-Methoxy-propyl-, C3-6-Cycloalkyl-, C3-6-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, Tetrahydro­ furan-3-yl-, Tetrahydropyran-3-yl-, Tetrahydropyran-4-yl-, Tetrahydrofuranylmethyl-, C1-3-Alkylcarbonyl-, C1-3-Alkylsul­ fonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylaminocarbonyl- oder Di- (C1-3-Alkyl)-aminocarbonylgruppe darstellt,
oder D zusammen mit E ein Wasserstoffatom,
eine C1-3-Alkylgruppe,
eine Aryl- oder C1-4-Alkylcarbonylgruppe oder
eine C1-4-Alkoxycarbonylgruppe,
Rc eine C4-7-Cycloalkoxy- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-4-alkoxygruppe, in denen der Cycloalkylteil jeweils durch eine C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituiert sein kann,
eine Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy-, Te­ trahydropyran-4-yloxy- oder Tetrahydrofuranylmethoxygruppe,
eine C2-4-Alkoxygruppe, die in β-, γ- oder δ-Stellung zum Sauer­ stoffatom durch eine Azetidin-1-yl-, 4-Methyl-homopiperazino- oder 4-Ethyl-homopiperazinogruppe substituiert ist,
eine 3-Pyrrolidinyloxy-, 2-Pyrrolidinyl-C1-3-alkyloxy-, 3-Pyr­ rolidinyl-C1-3-alkyloxy-, 3-Piperidinyloxy-, 4-Piperidinyloxy-, 2-Piperidinyl-C1-3-alkyloxy-, 3-Piperidinyl-C1-3-alkyloxy-, 4-Pi­ peridinyl-C1-3-alkyloxy-, 3-Hexahydro-azepinyloxy-, 4-Hexahydro­ azepinyloxy-, 2-Hexahydro-azepinyl-C1-3-alkyloxy-, 3-Hexahydro­ azepinyl-C1-3-alkyloxy- oder 4-Hexahydro-azepinyl-C1-3-alkyloxy­ gruppe, in denen jeweils das Ringstickstoffatom durch eine Me­ thyl- oder Ethylgruppe substituiert ist, bedeuten, wobei
unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Arylteilen eine Phenylgruppe zu verstehen ist, die durch R8 mono-, di- oder trisubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
R8 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C1-4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C1-4-Alkoxygruppe darstellt,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugte bicycliche Heterocyclen der allge­ meinen Formel I sind diejenigen, in denen
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine Phenyl-, Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste R1 und R2 substituiert ist, wobei
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, je­ weils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom darstellen,
X ein Stickstoffatom,
A eine Iminogruppe,
B eine Carbonylgruppe,
C eine 1,2-Vinylen-, Ethinylen- oder 1,3-Butadien-1,4-ylen­ gruppe,
D eine C1-3-Alkylengruppe,
E eine Di-(C1-4-Alkyl)-aminogruppe, in der die Alkylteile gleich oder verschieden sein können,
eine Methylamino- oder Ethylaminogruppe, in denen jeweils das Stickstoffatom durch eine 2-Methoxy-ethyl-, 1-Methoxy-2-pro­ pyl-, 2-Methoxy-propyl-, 3-Methoxy-propyl-, Tetrahydrofuran- 3-yl-, Tetrahydropyran-4-yl-, Tetrahydrofuran-2-ylmethyl-, 1-Methyl-piperidin-4-yl-, 1-Ethyl-piperidin-4-yl-, 1-(Tetra­ hydrofuran-3-yl)-piperidin-4-yl-, Cyclopropyl- oder Cyclopro­ pylmethylgruppe substituiert ist,
eine Bis-(2-methoxyethyl)-aminogruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substi­ tuierte Pyrrolidino-, Piperidinö- oder Morpholinogruppe,
eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine Methyl-, Ethyl-, Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, 2-Methoxy-ethyl-, Tetrahydrofuran-3-yl-, Tetrahydropyran-4-yl- oder Tetrahy­ drofuran-2-ylmethylgruppe substituiert ist,
eine Thiomorpholino-, S-Oxido-thiomorpholino- oder S,S-Dioxi­ do-thiomorpholinogruppe,
eine 2-(Methoxymethyl)-pyrrolidino-, 2-(Ethoxymethyl)-pyrroli­ dino-, 4-Hydroxy-piperidino-, 4-Methoxy-piperidino-, 4-Ethoxy­ piperidino-, 4-(Tetrahydrofuran-3-yl)-piperidino- oder 4-Mor­ pholino-piperidinogruppe
oder D zusammen mit E ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Phe­ nyl-, Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylgruppe und
Rc eine Cyclopropylmethoxy-, Cyclobutylmethoxy-, Cyclopentyl­ methoxy- oder Cyclohexylmethoxygruppe,
eine Cyclobutyloxy-, Cyclopentyloxy- oder Cyclohexyloxygruppe, eine Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy- oder Tetrahydrofuran-2-ylmethoxygruppe,
eine geradkettige C2-4-Alkoxygruppe, die endständig durch eine Azetidin-1-yl-, 4-Methyl-homopiperazino- oder 4-Ethyl-homo­ piperazinogruppe substituiert ist,
eine 1-Methyl-piperidin-4-yloxy- oder 1-Ethyl-piperidin-4-yl­ oxygruppe,
eine (1-Methyl-piperidin-4-yl)-C1-3-alkyloxy- oder (1-Ethyl-pi­ peridin-4-yl)-C1-3-alkyloxygruppe bedeuten,
insbesonders diejenigen, in denen
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine 1-Phenylethylgruppe oder eine Phenylgruppe, in der der Phenylkern durch die Reste R1 und R2 substituiert ist, wobei
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom darstellen,
X ein Stickstoffatom,
A eine Iminogruppe,
B eine Carbonylgruppe,
C eine 1,2-Vinylen-, Ethinylen- oder 1,3-Butadien-1,4-ylen­ gruppe,
D eine Methylengruppe,
E eine Dimethylamino-, Diethylamino-, Bis-(2-methoxy-ethyl)- amino-, N-Methyl-N-(2-methoxy-ethyl)-amino-, N-Ethyl- N-(2-methoxy-ethyl)-amino-, N-Methyl-N-cyclopropyl-amino-, N-Methyl-N-cyclopropylmethyl-amino-, N-Methyl-N-(1-methoxy- 2-propyl)-amino-, N-Methyl-N-(2-methoxy-propyl)-amino-, N-Me­ thyl-N-(3-methoxy-propyl)-amino-, N-Methyl-N-(tetrahydrofuran- 3-yl)-amino-, N-Methyl-N-(tetrahydropyran-4-yl)-amino-, N-Me­ thyl-N-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-amino- oder N-Methyl- N-(1-methyl-piperidin-4-yl)-aminogruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen sub­ stituierte Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe,
eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine Methyl-, Ethyl-, Cyclopropylmethyl- oder 2-Methoxy-ethylgruppe sub­ stituiert ist,
eine S-Oxido-thiomorpholinogruppe,
eine 2-(Methoxy-methyl)-pyrrolidino-, 4-Hydroxy-piperidino- oder 4-Methoxy-piperidinogruppe
oder D zusammen mit E ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Phenyl- oder Ethoxycarbonylgruppe und
Rc eine Cyclopropylmethoxy-, Cyclobutyloxy- oder Cyclopentyl­ oxygruppe,
eine Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy- oder Tetrahydrofuran-2-ylmethoxygruppe,
eine geradkettige C2-4-Alkoxygruppe, die endständig durch eine Azetidin-1-yl- oder 4-Methyl-homopiperazinogruppe substituiert ist,
eine 1-Methyl-piperidin-4-yloxygruppe oder
eine (1-Methyl-piperidin-4-yl)-C1-3-alkyloxygruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
Beispielsweise seien folgende besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I erwähnt:
  • a) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[3-(1-methyl-piperidin- 4-yl)propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
  • b) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-diethylamino)- 1-oxo-2-buten-1-yl]amino-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin und
  • c) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)- 1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
sowie deren Salze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich bei­ spielsweise nach folgenden Verfahren herstellen:
  • a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    Ra bis Rc, A und X wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Z1-B-C-D-E (III),
    in der
    B bis E wie eingangs erwähnt definiert sind und
    Z1 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, oder eine Hydroxygruppe darstellt.
Die Umsetzung wird gegebenenfalls in eineuv Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahy­ drofuran oder Dioxan gegebenenfalls in Gegenwart einer anor­ ganischen oder organischen Base und gegebenenfalls in Gegen­ wart eines wasserentziehenden Mittels zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -50 und 150°C, vorzugsweise bei Tempe­ raturen zwischen -20 und 80°C, durchgeführt.
Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der 21 eine Austrittsgruppe darstellt, wird die Umsetzung gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylen­ chlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetra­ hydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan zeckmäßiger­ weise in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Tri­ ethylamin, Pyridin oder 2-Dimethylaminopyridin, in Gegenwart von N-Ethyl-diisopropylamin (Hünig-Base), wobei diese orga­ nischen Basen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen kön­ nen, oder in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natrium­ karbonat, Kaliumcarbonat oder Natronlauge zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -50 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -20 und 80°C, durchgeführt.
Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der Z1 eine Hydroxygruppe darstellt, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethyl­ chlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, Hexamethyl­ disilazan, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcar­ bodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino-py­ ridin, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetra­ chlorkohlenstoff zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Chlorbenzol, Dimethylsulfoxid, Ethylenglycolmonomethylether, Ethylenglycol­ diethylether oder Sulfolan und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie 4-Dimethylaminopyridin bei Temperaturen zwischen -50 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -20 und 80°C, durchgeführt.
  • a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der der Rest E über ein Stickstoffatom mit dem Rest D ver- knüpft ist:
    Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    Ra bis Rc, A bis D und X wie eingangs erwähnt definiert sind und
    Z2 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine substitu­ ierte Hydroxy- oder Sulfonyloxygruppe wie ein Chlor- oder Bromatom, eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxy­ gruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    H-E' (V),
    in der
    E' einen der für E eingangs erwähnten Reste darstellt, der über ein Stickstoffatom mit dem Rest D verknüpft ist.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Isopropanol, Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Chlorbenzol, Dimethylformamid, Dimethylsulföxid, Methylen­ chlorid, Ethylenglycolmonomethylether, Ethylenglycoldiethyl­ ether oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anor­ ganischen oder tertiären organischen Base, z. B. Natriumcar­ bonat oder Kaliumhydroxid, einer tertiären organischen Base, z. B. Triethylamin, oder in Gegenwart von N-Ethyl-diisopropyl­ amin (Hünig-Base), wobei diese organischen Basen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie einem Alkaliha­ logenid bei Temperaturen zwischen -20 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 100°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel oder in ei­ nem Überschuß der eingesetzten Verbindung der allgemeinen For­ mel V durchgeführt werden.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe ent­ hält, so kann diese mittels Acylierung oder Sulfonylierung in eine entsprechende Acyl- oder Sulfonylverbindung der allge­ meinen Formel I übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, so kann diese mittels Alkylierung oder reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy- oder Hydroxyphosphorylgruppe enthält, so kann diese mittels Veresterung in einen entsprechenden Ester der allgemeinen Formel I übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy- oder Estergruppe enthält, so kann diese durch Umsetzung mit einem Amin in ein entsprechendes Amid der allgemeinen Formel I übergeführt werden.
Die nachträgliche Veresterung wird gegebenenfalls-in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydro­ furan, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan oder besonders vor­ teilhaft in einem entsprechenden Alkohol gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlor­ ameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlor­ silan, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcar­ bodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino-pyridin, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, zweck­ mäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugs­ weise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
Die nachträgliche Esterbildung kann auch durch Umsetzung einer Verbindung, die eine Carboxy- oder Hydroxyphosphorylgruppe enthält, mit einem entsprechenden Alkylhalogenid erfolgen.
Die nachträgliche Acylierung oder Sulfonylierung wird gegebe­ nenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorben­ zol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einem entsprechenden Acyl- oder Sulfonylderivat gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder in Gegen­ wart einer anorganischen Base oder in Gegenwart eines wasser­ entziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäure­ isobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Schwefel­ säure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortri­ chlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hy­ droxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino-pyridin, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Tempera­ turen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
Die nachträgliche Alkylierung wird gegebenenfalls in einem Lö­ sungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Di­ methylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einem Alkylierungsmit­ tel wie einem entsprechenden Halogenid oder Sulfonsäureester, z. B. mit Methyljodid, Ethylbromid, Dimethylsulfat oder Benzyl­ chlorid, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organi­ schen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base zweck­ mäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugs­ weise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.
Die nachträgliche reduktive Alkylierung wird mit einer ent­ sprechenden Carbonylverbindung wie Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Aceton oder Butyraldehyd in Gegenwart eines komplexen Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithiumborhy­ drid, Natriumtriacetoxyborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid zweckmäßigerweise bei einem pH-Wert von 6-7 und bei Raumtem­ peratur oder in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium/Kohle, bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar durchgeführt. Die Methylie­ rung kann auch in Gegenwart von Ameisensäure als Reduktions­ mittel bei erhöhten Temperaturen, z. B. bei Temperaturen zwi­ schen 60 und 120°C, durchgeführt werden.
Die nachträgliche Amidbildung wird durch Umsetzung eines ent­ sprechenden reaktionsfähigen Carbonsäurederivates mit einem entsprechenden Amin gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetra­ hydrofuran oder Dioxan, wobei das eingesetzte Amin gleich­ zeitig als Lösungsmittel dienen kann, gegebenenfalls in Ge­ genwart einer tertiären organischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base oder mit einer entsprechenden Car­ bonsäure in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlo­ rid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpent­ oxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodi­ imid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino­ pyridin, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Te­ trachlorkohlenstoff, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwi­ schen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen­ falls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Phosphono-, O-Alkyl-phosphono-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-, tert-Bu­ tyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert-Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyran­ ylgruppe,
als Schutzreste für eine Phosphonogruppe eine Alkylgruppe wie die Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- oder n-Butylgruppe, die Phe­ nyl- oder Benzylgruppe und
als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxy­ benzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Na­ triumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z. B. in Ge­ genwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy­ carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Pal­ ladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwi­ schen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycarbo­ nylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säu­ re wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Di­ ethylether.
Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Tempera­ turen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natron­ lauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Te­ trahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methyl­ amin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.
Die Spaltung nur eines Alkylrestes von einer O,O'-Dialkylphos­ phonogruppe erfolgt beispielsweise mit Natriumiodid in einem Lösungsmittel wie Aceton, Ethyl-methylketon, Acetonitril oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen 40 und 150°C, vor­ zugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 60 und 100°C.
Die Abspaltung beider Alkylreste von einer O,O'-Dialkylphos­ phonogruppe erfolgt beispielsweise mit Jodtrimethylsilan, Bromtrimethylsilan oder Chlortrimethylsilan/Natriumiodid in einem Lösungsmittel wie Methylchlorid, Chloroform oder Aceto­ nitril bei Temperaturen zwischen 0°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For­ mel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiome­ ren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können bei­ spielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis- und trans-Iso­ mere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Ge­ mische durch Chromatographie in ihre cis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N.L. und Eliel E.L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch­ chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemi­ scher Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die En­ antiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen­ trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, ins­ besondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Wein­ säure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäu­ re, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparagin­ säure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt bei­ spielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)-oder (-)- Menthyloxycar­ bonyl in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe­ felsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bern­ steinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Malein­ säure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxy-, Hydroxyphosphoryl-, Sulfo- oder 5-Tetrazolylgruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kom­ men hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Arginin, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Tri­ ethanolamin in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemei­ nen Formeln II bis V sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach an sich literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele I bis III).
Beispielsweise erhält man eine Ausgangsverbindung der allge­ meinen Formel II durch Umsetzung einer in 4-Stellung entspre­ chend substituierten 7-Fluor-6-nitroverbindung mit einem ent­ sprechenden Alkoholat und anschließender Reduktion der so er­ haltenen Nitroverbindung oder
eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel IV durch Um­ setzung einer in 4-Stellung entsprechend substituierten 7-Fluor-6-nitroverbindung mit einem entsprechenden Alkoholat, anschließender Reduktion der so erhaltenen Nitroverbindung und anschließend Acylierung mit einer entsprechenden Verbindung.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch den Epidermal Growth Factor-Rezeptor (EGF-R) vermittelte Signaltransduktion, wobei diese beispielsweise durch eine Inhibition der Liganden­ bindung, der Rezeptordimerisierung oder der Tyrosinkinase selbst bewirkt werden kann. Außerdem ist es möglich, daß die Signalübertragung an weiter abwärtsliegenden Komponenten blockiert wird.
Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurden wie folgt geprüft:
Die Hemmung der EGF-R vermittelten Signalübertragung kann z. B. mit Zellen nachgewiesen werden, die humanen EGF-R exprimieren und deren Überleben und Proliferation von Stimulierung durch EGF bzw. TGF-alpha abhängt. Hier wurde eine Interleukin- 3-(IL-3) abhängige Zellinie murinen Ursprungs verwendet, die derart genetisch verändert wurde, daß sie funktionellen hu­ manen EGF-R exprimiert. Die Proliferation dieser F/L-HERc genannten Zellen kann daher entweder durch murines IL-3 oder durch EGF stimuliert werden (siehe von Rüden, T. et al. in EMBO J. 7, 2749-2756 (1988) und Pierce, J.H. et al. in Science 239, 628-631 (1988)).
Als Ausgangsmaterial für die F/L-HERc Zellen diente die Zell­ linie FDC-P1, deren Herstellung von Dexter, T.M. et al. in J. Exp. Med. 152, 1036-1047 (1980) beschrieben wurde. Alternativ können aber auch andere Wachstumsfaktor-abhängige Zellen ver­ wendet werden (siehe beispielsweise Pierce, J. H. et al. in Science 239, 628-631 (1988), Shibuya, H. et al. in Cell 70, 57-67 (1992) und Alexander, W.S. et al. in EMBO J. 10, 3683- 3691 (1991)). Zur Expression der humanen EGF-R cDNA (siehe Ullrich, A. et al. in Nature 309, 418-425 (1984)) wurden re­ kombinante Retroviren verwendet, wie in von Rüden, T. et. al., EMBO J. 2, 2749-2756 (1988) beschrieben, mit dem Unterschied, daß zur Expression der EGF-R cDNA der retrovirale Vektor LXSN (siehe Miller, A. D. et al. in BioTechniques 2, 980-990 (1989)) eingesetzt wurde und als Verpackungszelle die Linie GP+E86 (siehe Markowitz, D. et al. in J. Virol. 62, 1120-1124 (1988)) diente.
Der Test wurde wie folgt durchgeführt:
F/L-HERc Zellen wurden iri RPMI/1640 Medium (BioWhittaker), supplementiert mit 10% foetalem Rinderserum (FCS, Boehringer Mannheim), 2 mM Glutamin (BioWhittaker), Standardantibiotika und 20 ng/ml humanem EGF (Promega), bei 37°C und 5% CO2 kulti­ viert. Zur Untersuchung der inhibitorischen Aktivität der er­ findungsgemäßen Verbindungen wurden 1,5 × 104 Zellen pro Ver­ tiefung in Triplikaten in 96-Loch-Platten in obigem Medium (200 µl) kultiviert, wobei die Proliferation der Zellen ent­ weder mit EGF (20 ng/ml) oder murinem IL-3 stimuliert wurde. Als Quelle für IL-3 dienten Kulturüberstände der Zellinie X63/0 mIL-3 (siehe Karasuyama, H. et al. in Eur. J. Immunol. 18, 97-104 (1988)). Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in 100% Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst und in verschiedenen Verdünnungen den Kulturen zugefügt, wobei die maximale DMSO Konzentration 1% betrug. Die Kultuten wurden für 48 Stunden bei 37°C inkubiert.
Zur Bestimmung der inhibitorischen Aktivität der erfindungs­ gemäßen Verbindungen wurde die relative Zellzahl mit dem Cell Titer 96™ AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay (Promega) in O.D. Einheiten gemessen. Die relative Zellzahl wurde in Prozent der Kontrolle (F/LHERc Zellen ohne Inhibitor) berechnet und die Wirkstoffkonzentration, die die Prolifera­ tion der Zellen zu 50% hemmt (IC50), abgeleitet. Hierbei wur­ den folgende Ergebnisse erhalten:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen somit die Signaltransduktion durch Tyrosinkinasen, wie am Beispiel des humanen EGF-Rezeptors gezeigt wurde, und sind daher nützlich zur Behandlung pathophysiologischer Prozesse, die durch Überfunktion von Tyrosinkinasen hervorgerufen wer­ den. Das sind z. B. benigne oder maligne Tumoren, insbesondere Tumoren epithelialen und neuroepithelialen Ursprungs, Metasta­ sierung sowie die abnorme Proliferation vaskulärer Endothel­ zellen (Neoangiogenese).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch nützlich zur Vor­ beugung und Behandlung von Erkrankungen der Atemwege und der Lunge, die mit einer vermehrten oder veränderten Schleimpro­ duktion einhergehen, die durch Stimulation von Tyrosinkinasen hervorgerufen wird, wie z. B. bei entzündlichen Erkrankungen der Atemwege wie chronische Bronchitis, chronisch obstruktive Bronchitis, Asthma, Bronchiektasien, allergische oder nicht­ allergische Rhinitis oder Sinusitis, zystische Fibrose, α1-An­ titrypsin-Mangel, oder bei Husten, Lungenemphysem, Lungenfib­ rose und hyperreaktiven Atemwegen.
Die Verbindungen sind auch geeignet für die Behandlung von Er­ krankungen des Magen-Darm-Traktes und der Gallengänge und -blase, die mit einer gestörten Aktivität der Tyrosinkinasen einhergehen, wie sie z. B. bei chronisch entzündlichen Verän­ derungen zu finden sind, wie Cholezystitis, M. Crohn, Colitis ulcerosa, und Geschwüren im Magen-Darm-Trakt oder wie sie bei Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes, die mit einer vermehrten Sekretion einhergehen, vorkommen, wie M. Menetrier, sezernie­ rende Adenome und Proteinverlustsyndrome.
Außerdem können die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträglichen Salze zur Behandlung anderer Krankheiten verwendet werden, die durch aberrante Funktion von Tyrosinkinasen verursacht werden, wie z. B. epidermaler Hyper­ proliferation (Psoriasis), inflammatorischer Prozesse, Erkran­ kungen des Immunsystems, Hyperproliferation hämatopoetischer Zellen etc.
Auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften können die erfin­ dungsgemäßen Verbindungen allein oder in Kombination mit an­ deren pharmakologisch wirksamen Verbindungen angewendet wer­ den, beispielsweise in der Tumortherapie in Monotherapie oder in Kombination mit anderen Anti-Tumor Therapeutika, beispi 40691 00070 552 001000280000000200012000285914058000040 0002010023085 00004 40572els­ weise in Kombination mit Topoisomerase-Inhibitoren (z. B. Eto­ poside), Mitoseinhibitoren (z. B. Vinblastin), mit Nuklein­ säuren interagierenden Verbindungen (z. B. cis-Platin, Cyclo­ phosphamid, Adriamycin), Hormon-Antagonisten (z. B. Tamoxifen), Inhibitoren metabolischer Prozesse (z. B. 5-FU etc.), Zytokinen (z. B. Interferonen), Antikörpern etc. Für die Behandlung von Atemwegserkrankungen können diese Verbindungen allein oder in Kombination mit anderen Atemwegstherapeutika, wie z. B. sekre­ tolytisch, broncholytisch und/oder entzündungshemmend wirk­ samen Substanzen angewendet werden. Für die Behandlung von Erkrankungen im Bereich des Magen-Darm-Traktes können diese Verbindungen ebenfalls alleine oder in Kombination mit Moti­ litäts- oder Sekretions-beeinflussenden Substanzen gegeben werden. Diese Kombinationen können entweder simultan oder se­ quentiell verabreicht werden.
Die Anwendung dieser Verbindungen entweder alleine oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen kann intravenös, subkutan, intramuskulär, intraperitoneal, intranasal, durch Inhalation oder transdermal oder oral erfolgen, wobei zur Inhalation ins­ besondere Aerosolformulierungen geeignet sind.
Bei der pharmazeutischen Anwendung werden die erfindungsge­ mäßen Verbindungen in der Regel bei warmblütigen Wirbeltieren, insbesondere beim Menschen, in Dosierungen von 0,01-100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise bei 0,1-15 mg/kg verwendet. Zur Verabreichung werden diese mit einem oder mehreren üblichen inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellu­ lose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/­ Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Stearylal­ kohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspen­ sionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen eingearbeitet.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern ohne diese zu beschränken:
Herstellung der Ausgangsverbindungen Beispiel I 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-7-[3-(1-methyl-piperidin- 4-yl)propyloxy]-chinazolin
1.00 g 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[3-(1-methyl-piperidin-4-yl)- propyloxy]-6-nitro-chinazolin wird in 16 ml Wasser, 35 ml Ethanol und 1.3 ml Eisessig gelöst und zum Sieden erhitzt. Dann werden unter Rühren 540 mg Eisenpulver zugegeben. Das Reaktionsgemisch noch ca. 35 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung wird das abgekühlte Reaktionsgemisch mit 15 ml Etanol verdünnt, mit 15 N Natronlauge alkalisch gestellt, mit 20 g Extrelut versetzt und ca. 20 Minuten gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und mit 200 ml warmem Ethanol nachgewaschen. Das Filtrat wird eingeengt, mit ca. 30 ml Wasser versetzt und 3 × mit je 70 ml Methylenchlorid/- Methanol (9 : 1) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein beige­ farbener Feststoff zurückbleibt.
Ausbeute: 716 mg (76% der Theorie)
Schmelzpunkt: 191-198°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 470, 472 [M+H]+
Analog Beispiel I werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-7-[2-(1-methyl-piperidin- 4-yl)ethoxy]-chinazolin
Schmelzpunkt: 197°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 456, 458 [M+H]+
(2) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-7-[(1-methyl-piperidin- 4-yl)methoxy]-chinazolin
Schmelzpunkt: 207-208°C
Massenspektrum (ESI) m/z = 442, 444 [M+H]+
(3) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-7-[(1-methyl-piperidin- 4-yl)oxy]-chinazolin
Schmelzpunkt: 170°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 428, 430 [M+H]+
(4) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-cyclopropyl­ methoxy-chinazolin
Schmelzpunkt: 209°C
Rf-Wert: 0.68 (Kieselgel, Essigester)
(5) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-cyclobutyloxy­ chinazolin
Rf-Wert: 0.32 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 3 : 4) Massenspektrum (ESI+): m/z = 359, 361 [M+H]+
(6) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-cyclopentyloxy­ chinazolin
Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 373, 375 [M+H]+
(7) 6-Amino-4-[(R)-(1-phenyl-ethyl)amino]-7-cyclobutyloxy­ chinazolin
Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 335 [M+H]+
(8) 6-Amino-4-[(R)-(1-phenyl-ethyl)amino]-7-cyclopropylmeth­ oxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 335 [M+H]+
(9) 6-Amino-4-[(R)-(1-phenyl-ethyl)amino]-7-cyclopentyloxy­ chinazolin
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+): m/z = 349 [M+H]+
(10) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[3-(1-methyl­ piperidin-4-yl)propyloxy]-chinazolin
Rf-Wert: 0.12 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier­ te wäßrige Ammoniak-Lösung = 90 : 10 : 0.1)
Massenspektrum (ESI+) m/z = 444, 446 [M+H]+
Beispiel II 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[3-(1-methyl-piperidin-4-yl)propyl­ oxy]-6-nitro-chinazolin
Zu einer Lösung aus 1.45 g 3-(1-Methyl-piperidin-4-yl)-propan- 1-ol in 40 ml Tetrahydrofuran werden 360 mg Natriumhydrid ge­ geben. Die entstandene weiße Suspension wird 15 Minuten bei 65°C gerührt, abgekühlt und mit 1.45 g 4-[(3-Bromphenyl)ami­ no]-7-fluor-6-nitro-chinazolin versetzt, wobei sich das Ge­ misch schlagartig dunkelrot färbt. Das Reaktionsgemisch wird zunächst noch 10 Minuten bei Raumtemperatur, anschließend 45 Minuten bei 65°C gerührt. Da die Umsetzung noch nicht voll­ ständig ist, werden nochmals 150 mg Natriumhydrid zugesetzt und es wird weitere 45 Minuten bei 65°C gerührt. Das Lösungs­ mittel wird am Rotationsverdampfer abdestilliert und der braune Rückstand mit 50 ml Eiswasser verrührt. Die wäßrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat ge­ trocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird chromatographisch über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol/kon­ zentrierter Ammoniak-Lösung (90 : 10 : 0.05) gereinigt.
Ausbeute: 1.30 g (65% der Theorie)
Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier­ te wäßrige Ammoniak-Lösung = 90 : 10 : 0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 500, 502 [M+H]+
Analog Beispiel II werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[2-(1-methyl-piperidin-4-yl)- ethoxy]-6-nitro-chinazolin
Schmelzpunkt: 152°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 486, 488 [M+H]+
(2) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[(1-methyl-piperidin-4-yl)- methoxy]-6-nitro-chinazolin
Schmelzpunkt: 205-207°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 472, 474 [M+H]+ (3) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[(1-methyl-piperidin-4-yl)oxy]- 6-nitro-chinazolin
Schmelzpunkt: 219°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 458, 460 [M+H]+
(4) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-cyclopropylmethoxy- 6-nitro-chinazolin (Durchführung in Dimethylformamid mit Kalium-tert.butylat als Base)
Schmelzpunkt: 211-213°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 389, 391 [M+H]+
(5) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-cyclobutyloxy-6-nitro­ chinazolin (Durchführung in Dimethylformamid mit Kalium-tert.- butylat als Base)
Schmelzpunkt: 235°C
Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 3 : 4)
(6) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-cyclopentyloxy-6-nitro­ chinazolin (Durchführung in Dimethylformamid mit Kalium-tert.- butylat als Base)
Schmelzpunkt: 230°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 403, 405 [M+H]+
(7) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-7-cyclobutyloxy-6-nitro­ chinazolin (Durchführung in Dimethylformamid mit Kalium-tert.- butylat als Base)
Schmelzpunkt: 108-110°C
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel, Essigester)
(8) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-7-cyclopropylmethoxy-6-ni­ tro-chinazolin (Durchführung in Dimethylformamid mit Kalium­ tert.-butylat als Base)
Schmelzpunkt: 155°C
Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)
(9) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-7-cyclopentyloxy-6-nitro­ chinazolin (Durchführung in Dimethylformamid mit Kalium-tert.- butylat als Base)
Re-Wert: 0.24 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1 : 1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 379 [M+H]+ (10) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-nitro-7-[3-(1-methyl­ piperidin-4-yl)propyloxy]-chinazolin
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier­ te wäßrige Ammoniak-Lösung = 90 : 10 : 0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 474, 476 [M+H]+
Beispiel III 4-[(R)-(1-Phenyl-ethy)amino]-6-nitro-7-fluor-chinaolin
Zu 108.8 g 4-Chlor-6-nitro-7-fluor-chinazolin in 800 ml Me­ thylenchlorid wird eine Lösung von 74 ml (R)-1-Phenyl-ethyl­ amin in 100 ml Dioxan unter Kühlung zugetropft. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird mit Wasser ausgeschüttelt, die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Der Rück­ stand wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule (Petrolether/Essigester = 1 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 52.9 g (35% der Theorie),
Schmelzpunkt: 203°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 313 [M+H]+
Herstellung der Endprodukte
Bespiel 1
4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[3-(1-methyl-piperidin-4-yl)propyl­ oxy]-6-[vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
Zu einer Lösung aus 300 mg 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]- 7-[3-(1-methyl-piperidin-4-yl)propyloxy]-chinazolin in 7 ml Dichlormethan werden 0.28 ml Triethylamin gegeben. Das Reak­ tionsgemisch wird im Eis/Natriumchlorid-Kühlbad auf etwa -10°C abgekühlt. Anschließend wird eine Lösung aus 59 jil Acrylsäure­ chlorid in 1 ml Tetrahydrofuran innerhalb von 10 Minuten zuge­ tropft. Das Kühlbad wird entfernt und das Gemisch wird noch 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch auf 20 ml Eiswasser gegossen und mit 2-3 ml 2 N Natronlauge versetzt, wobei ein heller Niederschlag ausfällt. Der Niederschlag wirdabgesaugt, mit kaltem Wasser nachgewaschen und in Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das harzartige Rohprodukt wird chromatographisch über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol/konzentrierter Ammoniak-Lösung (90 : 10 : 0.5) gereinigt.
Ausbeute: 118 mg (35% der Theorie)
Re-Wert: 0.35 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier­ te wäßrige Ammoniak-Lösung = 90 : 10 : 0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 524, 526 [M+H]+
Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[2-(1-methyl-piperidin-4-yl)- ethoxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
Schmelzpunkt: 129°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 510, 512 [M+H]+
(2) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[(1-methyl-piperidin-4-yl)- methoxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
Schmelzpunkt: 174°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 496, 498 [M+H]+
(3) 4-[(3 -Bromphenyl)amino]-7 -[(1-methyl-piperidin-4-yl)oxy]- 6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
Schmelzpunkt: 166°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 482, 484 [M+H]+
(4) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[(1-methyl-piperidin-4-yl)oxy]- 6-[(1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-chinazolin
Rf-Wert: 0.67 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier­ te wäßrige Ammoniak-Lösung = 40 : 10 : 0.5)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 496, 498 [M+H]+
(5) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[(1-methyl-piperidin-4-yl)- methoxy]-6-[(1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-chinazolin
Rf-Wert: 0.45 (Aluminiumoxid, Aktivität III; Essigester/Metha­ nol = 4 : 1)
Massenspektrum (EI): m/z = 509, 511 [M]+
(6) 4-[(3 -Bromphenyl)amino]-7-[3-(1-methyl-piperidin-4-yl)pro­ pyloxy]-6-[(3-ethoxycarbonyl-1-oxo-2-propen-1-yl)amino]-chi­ nazolin
Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier­ te wäßrige Ammoniak-Lösung = 90 : 10 : 0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 596, 598 [M+H]+
(7) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[3-(1-methyl-piperidin- 4-yl)propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier­ te wäßrige Ammoniak-Lösung = 90 : 10 : 0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 498, 500 [M+H]+
Beispiel 2 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[3-(1-methyl-piperidin-4-yl)pro­ pyloxy]-6-[(1-oxo-2,4-hexadien-1-yl)amino]-chinaolin
Zu 31 mg Sorbinsäure 1 ml Tetrahydrofuran werden unter Eis­ bad-Kühlung 40 µl Isobutylchloroformat gefolgt von 45 µl N-Me­ thylmorpholin gegeben. Die weiße Suspension wird eine Minute gerührt, dann wird eine Lösung aus 100 mg 6-Amino-4-[(3-brom­ phenyl)amino]-7-[3-(1-methyl-piperidin-4-yl)propyloxy]-china­ zolin in 1.5 ml Pyridin zugesetzt. Das Eisbad wird entfernt und das Reaktionsgemisch über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wird es auf 20 ml Eiswasser gegossen, 30 Minuten gerührt und mit einigen Tropfen 2 N Natronlauge auf pH 9-10 eingestellt. Die wäßrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat ge­ trocknet und eingeengt. Das harzartige Rohprodukt wird chro­ matographisch über eine Aluminiumoxid-Säule (Aktivität III) mit Methylenchlorid/Methanol (99.5 : 0.5) gereinigt.
Ausbeute: 62 mg (52% der Theorie)
Rf-Wert: 0.29 (Aluminiumoxid, Aktivität III; Methylenchlorid/­ Methanol = 98 : 2)
Massenspektrum (EI): m/z = 563, 565 [M]+
Analog Beispiel 2 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[3-(1-methyl-piperidin-4-yl)pro­ pyloxy]-6-[(1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-chinazolin
Rf-Wert: 0.26 (Aluminiumoxid, Aktivität III; Methylenchlorid/­ Methanol = 98 : 2)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 538, 540 [M+H]+
(2) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[3-(1-methyl-piperidin-4-yl)pro­ pyloxy]-6-[(3-phenyl-1-oxo-2-propen-1-yl)amino]-chinazolin
Rf-Wert: 0.26 (Aluminiumoxid, Aktivität III; Methylenchlorid/­ Methanol = 98 : 2)
Massenspektrum (EI): m/z = 599, 601 [M]+
(3) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[3-(1-methyl-piperidin-4-yl)pro­ pyloxy]-6-[(1-oxo-2-butin-1-yl)amino]-chinazolin
Rf-Wert: 0.40 (Aluminiumoxid, Aktivität III; Methylenchlorid/- Methanol = 98 : 2)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 536, 538 [M+H]+
Beispiel 3 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-diethylamino)- 1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
Zu einer Lösung aus 640 mg 4-Brom-2-butensäure in 10 ml Me­ thylenchlorid werden bei Raumtemperatur 0.67 ml Oxalylchlorid und ein Tropfen Dimethylformamid gegeben Das Reaktionsgemisch wird noch ca. eine halbe Stunde bei Raumtemperatur gerührt, bis die Gasentwicklung beendet ist. Das entstandene Säurechlo­ rid wird am Rotationsverdampfer im Vakuum weitgehend vom Lö­ sungsmittel befreit. Anschließend wird das Rohprodukt in 10 ml Methylenchlorid gelöst und unter Eisbad-Kühlung zu einer Mi­ schung aus 1.00 g 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin und 1.60 ml Hünigbase in 50 ml Tetrahydrofuran getropft. Das Reaktionsgemisch wird 1.5 Stun­ den im Eisbad und weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur ge­ rührt. Dann werden 2.90 ml Diethylamin zugesetzt und das Ge­ misch wird 2.5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbei­ tung wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat ein­ geengt. Der Kolbenrückstand wird chromatographisch über eine Kieselgelsäule mit Essigester/Methanol (19 : 1) gereinigt. Ausbeute: 550 mg (40% der Theorie)
Schmelzpunkt: 114°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 498, 500 [M+H]+
Analog Beispiel 3 werden die folgenden Verbindungen erhalten:
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1- oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.53 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 510, 512 [M-H]-
(2) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(4-ethyl-piperazin- 1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-china­ zolin
Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel, E sigester/Methanol/konzentrierte wäßrige Ammoniak-Lösung = 9 : 1 : 0.1)
Massenspektrum (EI): m/z = 538, 540 [M]+
(3) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(2,6-dimethyl-mor­ pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy­ chinazolin
Schmelzpunkt: 160°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 540, 542 (M+H]+
(4) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(dimethylamino)- 1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
Schmelzpunkt: 137°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 470, 472 (M+H]+
(5) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(1-oxido-thiomor­ pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy­ chinazolin
Schmelzpunkt: 239°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 544, 546 [M+H]+
(6) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)aminol]-6-{[4-(morpholin-4-yl)- 1-oxo-2-buten-1-yl]amino-7-cyclobutyloxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 512, 514 [M+H]+
(7) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)- 1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin
Schmelzpunkt: 143°C
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
(8) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(diethylamino)- 1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclobutyloxy-chinazolin
Schmelzpunkt: 111°C
Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
(9) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(diethylamino)- 1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin
Schmelzpunkt: 105°C
Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
(10) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)- 1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclobutyloxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 488 [M+H]+
(11) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)- 1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 488 [M+H]+
(12) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)- 1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 502 [M+H]+
(13) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(diethylamino)-1-oxo- 2-buten-1-yl]amino}-7-cyclobutyloxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.26 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 4 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 474 [M+H]+
(14) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(diethylamino)-1-oxo- 2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 4 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 488 [M+H]+
(15) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(diethylamino)-1-oxo- 2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 474 [M+H]+
(16) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-methyl-N-(1-me­ thyl-piperidin-4-yl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclo­ propylmethoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wäßriges Ammoniak = 80 : 20 : 2)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 553, 555 [M+H]+
(17) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[(R)-2-methoxy­ methyl-pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclo­ propylmethoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI'): m/z = 540, 542 [M+H]+
(18) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[(S)-2-methoxyme­ thyl-pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopro­ pylmethoxy-chinazolin
Schmelzpunkt: 120°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 5401 542 [M+H]+
(19) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[bis-(2-methoxy­ ethyl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy­ chinazolin
Rf-Wert: 0.51 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 558, 560 [M+H]+
(20) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-ethyl- N-(2-methoxyethyl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 528, 530 [M+H]+
(21) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(piperidin-1-yl)- 1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 510, 512 [M+H]+
(22) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(2-methyl-pipe­ ridin-1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy­ chinazolin
Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 524, 526 [M+H]+
(23) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(pyrrolidin-1-yl)- 1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.10 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 496, 498 [M+H]+
(24) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(4-cyclopropylme­ thyl-piperazin-1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropyl­ methoxy-chinazolin
Schmelzpunkt: 117°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 565, 567 [M+H]+
Analog den vorstehenden Beispielen und anderen literaturbe­ kannten Verfahren können auch die folgenden Verbindungen er­ halten werden:
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethyl­ amino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-china­ zolin
(2) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dibutylamino)- 1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(3) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(piperidin-1-yl)- 1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(4) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(2,6-dimethyl-mor­ pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy- chinazolin
(5) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(4-methyl-pipera­ zin-1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chi­ nazolin
(6) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(4-cyclopropylme­ thyl-piperazin-1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropyl­ methoxy-chinazolin
(7) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(4-cyclopropyl-pi­ perazin-1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy- chinazolin
(8) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(4-methylsulfonyl­ piperazin-1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmeth­ oxy-chinazolin
(9) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(4-acetyl-pipera­ zin-1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chi­ nazolin
(10) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{4-[(N,N-di­ methylamino)carbonyl]-piperazin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl)- amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(11) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(pyrrolidin-1-yl)- 1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(12) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N-cyclopropyl-N­ methylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy- chinazolin
(13) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N-cyclopropyl­ methyl-N-methylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropyl­ methoxy-chinazolin
(14) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylami­ no)-1-oxo-2-butin-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(15) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-diethylamino)- 1-oxo-2-butin-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(16) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)-amino]-6-{[4-(piperidin-1-yl)- 1-oxo-2-butin-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(17) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)- 1-oxo-2-butin-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(18) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(4-methyl-pipera­ zin-1-yl)-1-oxo-2-butin-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chi­ nazolin
(19) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(4-methylsulfonyl­ piperazin-1-yl)-1-oxo-2-butin-1-yl]amino}-7-cyclopropylmeth­ oxy-chinazolin
(20) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)- 1,4-dioxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(21) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[(3-N,N-dimethyl­ amino-propan-1-yl)amino]-1,4-dioxo-2-buten-1-yl}amino]-7-cyc­ lopropylmethoxy-chinazolin
(22) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({2-[(N,N-diethylami­ no)methyl]-1-oxo-2-propen-1-yl}amino]-7-cyclopropylmethoxy- chinazolin
(23) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(2-methoxymethyl­ pyrrolidin-1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmeth­ oxy-chinazolin
(24) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N,N-bis (2-methoxy­ ethyl)amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy- chinazolin
(25) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy­ ethyl)-N-methylamino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopro­ pylmethoxy-chinazolin
(26) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylami­ no)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclobutylmethoxy-chinazolin
(27) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylami­ no)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentylmethoxy-chinazolin
(28) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylami­ no)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclohexylmethoxy-chinazolin
(29) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylami­ no)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-(2-cyclopropyl-ethoxy)-china­ zolin
(30) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylami­ no)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-(3-cyclopropyl-propyloxy)-chi­ nazolin
(31) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[4-(tetrahydro­ furan-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclo­ propylmethoxy-chinazolin
(32) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[4-(morpholin- 4-yl)-piperidin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclo­ propylmethoxy-chinazolin
(33) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[4-(tetrahydrofu­ ran-3-yl)-piperazin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclo­ propylmethoxy-chinazolin
(34) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[4-(tetrahydrofu­ ran-2-yl-methyl)-piperazin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)- 7-cyclapropylmethoxy-chinazolin
(35) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4- {N-methyl-N-[1-(te­ trahydrofuran-3-yl)-piperidin-4-yl]-amino-1-oxo-2-buten- 1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(36) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[(S)-2-methoxyme­ thyl-pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclobutyl­ oxy-chinazolin
(37) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[(R)-2-methoxyme­ thyl-pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclobutyl­ oxy-chinazolin
(38) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[bis-(2-methoxy­ ethyl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclobutyloxy-chin­ azolin
(39) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-methyl- N-(2-methoxyethyl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclo­ butyloxy-chinazolin
(40) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[(S)-N-methyl- N-(1-methoxy-2-propyl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)- 7-cyclobutyloxy-chinazolin
(41) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[(R)-N-methyl- N-(1-methoxy-2-propyl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)- 7-cyclobutyloxy-chinazolin
(42) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-methyl- N-(1-methoxy-2-propyl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(43) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-methyl- N-(2-methoxypropyl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(44) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-methyl- N-(3-methoxypropyl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(45) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-methyl-N-(tetra­ hydrofuran-3-yl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopro­ pylmethoxy-chinazolin
(46) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[(S)-N-methyl- N-(tetrahydrofuran-3-yl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl)amino)- 7-cyclobutyloxy-chinazolin
(47) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[(R)-N-methyl- N-(tetrahydrofuran-3-yl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)- 7-cyclobutyloxy-chinazolin
(48) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-methyl-N-(te­ trahydropyran-4-yl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclo­ propylmethoxy-chinazolin
(49) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-methyl-N-(tetra­ hydropyran-4-yl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclobu­ tyloxy-chinazolin
(50) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(4-cyclopropyl­ piperazin-1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclobutyloxy- chinazolin
(51) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(4-cyclopropylme­ thyl-piperazin-1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclobutyl­ oxy-chinazolin
(52) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N-cyclopropyl- N-methyl-amino)-1-oxo-2-buten-1-yllamino}-7-cyclobutyloxy- chinazolin
(53) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N-cyclopropylme­ thyl-N-methyl-amino)-1-oxo-2-buten-1-yl]aminc}-7-cyclobutyl­ oxy-chinazolin
(54) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-methyl-N-(tetra­ hydrofuran-2-ylmethyl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyc­ lopropylmethoxy-chinazolin
(55) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[(R)-N-methyl- N-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}- amino)-7-cyclobutyloxy-chinazolin
(56) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[(S)-N-methyl- N-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}- amino)-7-cyclobutyloxy-chinazolin
(57) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(pyrrolidin-1-yl)- 1-oxo-2-buten-1-yl]amino-7-cyclobutyloxy-chinazolin
(58) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(2-methyl-pyrroli­ din-1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino)-7-cyclobutyloxy-chinazolin
(59) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(2, 5-dimethyl-pyr­ rolidin-1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclobutyloxy-chin­ azolin
(60) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(piperidin-1-yl)- 1-oxo-2-buten-1-yl]amino-7-cyclobutyloxy-chinazolin
(61) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(2-methyl-piperi­ din-1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino-7-cyclobutyloxy-chinazolin
(62) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(2,6-dimethyl-pipe­ ridin-1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclobutyloxy-chinazo­ lin
(63) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(4-hydroxy-piperi­ din-1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclobutyloxy-chinazolin
(64) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(4-methoxy-piperi­ din-1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclobutyloxy-chinazolin
(65) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[4-(2-methoxy­ ethyl)-piperazin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclobu­ tyloxy-chinazolin
(66) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(3-methyl-morpho­ lin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclobutyloxy-chinazolin
(67) 4-((3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(3,5-dlmethyl-mor­ pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclobutyloxy-chin­ azolin
(68) 4-((3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-methyl- N-(2-methoxyethyl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-(te­ trahydrofuran-3-yl-oxy)-chinazolin
(69) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-methyl- N-(2-methoxyethyl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-(te­ trahydropyran-4-yl-oxy)-chinazolin
(70) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-methyl- N-(2-methoxyethyl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-(te­ trahydrofuran-2-yl-methoxy)-chinazolin
(71) 4-((3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[3-(azetidin-1-yl)pro­ pyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino-chinazolin
(72) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[3-(4-methyl-homopipe­ razin-1-yl)propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
Beispiel 4 Dragées mit 75 mg Wirksubstanz
1 Dragéekern enthält:
Wirksubstanz 75,0 mg
Calciumphosphat 93,0 mg
Maisstärke 35,5 mg
Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
Hydroxypropylmethylcellulose 15,0 mg
Magnesiumstearat 1,5 mg
230,0 mg
Herstellung
Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Polyvin­ ylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Auf einer Tablet­ tiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der ge­ wünschten Form gepreßt.
Kerngewicht: 230 mg
Stempel: 9 mm, gewölbt.
Die so hergestellten Drageekerne werden mit einem Film über­ zogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertigen Filmdragees werden mit Bienenwachs ge­ glänzt.
Drageegewicht: 245 mg.
Beispiel 5 Tabletten mit 100 mg Wirksubstanz Zusammensetzung
1 Tablette enthält:
Wirksubstanz 100,0 mg
Milchzucker 80,0 mg
Maisstärke 34,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg
Magnesiumstearat 2,0 mg
220,0 mg
Herstellungaverfahren
Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuch­ tet. Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt (1,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.
Tablettengewicht: 220 mg
Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Beispiel 6 Tabletten mit 150 mg Wirksubstanz Zusammensetzung
1 Tablette enthält:
Wirksubstanz 150,0 mg
Milchzucker pulv. 89,0 mg
Maisstärke 40,0 mg
Kolloide Kieselgelsäure 10,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
300,0 mg
Herrstellung
Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirk­ substanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidon­ lösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite geschlagen.
Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.
Tablettengewicht: 300 mg
Stempel: 10 mm, flach
Beispiel 7 Hartgelatine-Kapswln mit 150 mg Wirksubstanz
1 Kapsel enthält:
Wirkstoff 150,0 mg
Maisstärke getr. ca. 180,0 mg
Milchzucker pulv. ca, 87,0 mg
Magnesiumstearat 3,0 mg
ca. 420,0 mg
Herstellung
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0,75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt.
Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 ab­ gefüllt.
Kapselfüllung: ca. 320 mg
Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.
Beispiel 8 Suppositorien mit 150 mg Wirksubstanz
1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff 150,0 mg
Polyäthylenglykol 1500 550,0 mg
Polyäthylenglykol 6000 460,0 mg
Polyoxyäthylensorbitanmonostearat 840,0. mg
2000,0 mg
Herstellung
Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.
Beispiel 9 Suspension mit 50 mg Wirksubstanz
100 ml Suspension enthalten:
Wirkstoff 1,00 g
Carboxymethylcellulose-Na-Salz 0,10 g
p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 g
p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,01 g
Rohrzucker 10,00 g
Glycerin 5,00 g
Sorbitlösung 70%ig 20,00 g
Aroma 0,30 g
Wasser dest. ad 100 ml
Herstellung
Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose-Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zuge­ geben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.
Beispiel 10 Ampullen mit 10 mg Wirksubstanz Zusammensetzung
Wirkstoff 10,0 mg
AL=L<0,01 n Salzsäure s.q.
Aqua bidest ad 2,0 ml
Herstellung
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.
Beispiel 11 Ampullen mit 50 mg Wirksnhstanz Zusammensetzung
Wirkstoff 50,0 mg
AL=L<0,01 n Salzsäure s.q.
Aqua bidest ad 10,0 ml
Herstellung
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.
Beispiel 12 Kapselen zur Pulverinhalation mit 5 mg Wirksubstanz
1 Kapsel enthält:
Wirksubstanz 5,0 mg
Lactose für Inhalationszwecke 152,0 mg
20,0 mg
Herstellung
Die Wirksubstanz wird mit Lactose für Inhalationszwecke gemischt. Die Mischung wird auf einer Kapselmaschine in Kapseln (Gewicht der Leerkapsel ca. 50 mg) abgefüllt.
Kapselgewicht: 70,0 mg
Kapselgröße = 3.
Beispiel 13 Inhalationslösung für Handvernebler mit 2,5 mg Wirksubstanz
1 Hub enthält:
Wirksubstanz 2,500 mg
Benzalkoniumchlorid 0,001 mg
AL=L<1N-Salzsäure q.s.
Ethanol/Wasser (50/50) ad 15,000 mg
Herstellung
Die Wirksubstanz und Benzalkoniumchlorid werden in Ethanol/- Wasser (50/50) gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird mit 1N-Salzsäure eingestellt. Die eingestellte Lösung wird filtriert und in für den Handvernebler geeignete Behälter (Kartuschen) abgefüllt.
Füllmasse des Behälters: 4,5 g

Claims (11)

1. Bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel
in der
Ra ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe,
Rb eine Phenyl-, Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste R1 bis R3 substituiert ist, wobei
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine C1-4-Alkyl-, Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, C3-6-Cycloalkyl-, C4-6-Cycloalkoxy-, C2-5-Alkenyl- oder C2-5-Alkinylgruppe,
eine Aryl-, Aryloxy-, Arylmethyl- oder Arylmethoxygruppe,
eine C3-5-Alkenyloxy- oder C3-5-Alkinyloxygruppe, wobei der ungesättigte Teil nicht mit dem Sauerstoffatom verknüpft sein kann,
eine C1-4-Alkylsulfenyl-, C1-4-Alkylsulfinyl-, C1-4-Alkylsul­ fonyl-, C1-4-Alkylsulfonyloxy-, Trifluormethylsulfenyl-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppe,
eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxygruppe,
eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethyl- oder Ethoxygruppe,
eine Cyano- oder Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-4-Alkylgruppen substituierte Aminogruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder
R1 zusammen mit R2, sofern diese an benachbarte Kohlen­ stoffatome gebunden sind, eine -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-NH- oder -CH=N-NH-Gruppe und
R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine C1-4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C,4-Alkoxygruppe darstellen,
X eine durch eine Cyanogruppe substituierte Methingruppe oder ein Stickstoffatom,
A eine gegebenenfalls durch eine C1-4-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe,
B eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
C eine 1,3-Allenylen-, 1,1- oder 1,2-Vinylengruppe, die je­ weils durch eine oder zwei Methylgruppen oder durch eine Tri­ fluormethylgruppe substituiert sein können,
eine Ethinylengruppe oder
eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Methylgruppen oder durch eine Trifluormethylgruppe substituierte 1,3-Butadien-1,4-ylen­ gruppe,
D eine Alkylen-, -CO-alkylen- oder -SO2-alkylengruppe, in denen der Alkylenteil jeweils 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält und zusätzlich 1 bis 4 Wasserstoffatome im Alkylenteil durch Flu­ oratome ersetzt sein können, wobei die Verknüpfung der -CO-al­ kylen- oder -SO2-alkylengruppe mit der benachbarten Gruppe C jeweils über die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe erfolgen muß,
eine -CO-O-alkylen-, -CO-NR4-alkylen- oder -SO2-NR4-alkylen­ gruppe, in denen der Alkylenteil jeweils 1 bis 8 Kohlenstoff­ atome enthält, wobei die Verknüpfung mit der benachbarten Gruppe C jeweils über die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe erfol­ gen muß, in denen
R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe darstellt,
oder, falls D an ein Kohlenstoffatom des Restes E gebunden ist, auch eine Bindung
oder, falls D an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist, auch ein Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
E eine Amino-, C1-4-Alkyl amino- oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminogruppe, in der die Alkylteile gleich oder verschieden sein können,
eine C2-4-Alkylaminogruppe, in der der Alkylteil in β-, γ- oder δ-Stellung zum Stickstoffatom der Aminogruppe durch den Rest R5 substituiert ist, wobei
R5 eine Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, Amino-, C1-4-Alkylamino- oder Di -(C1-4-Alkyl)-aminogruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen sub­ stituierte 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe oder
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen sub­ stituierte 6- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, in der jeweils eine Methylengruppe in Position 4 durch ein Sauer­ stoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino- oder N-(C1-4-Alkyl)-iminogruppe ersetzt ist, dar­ stellt,
eine N-(C1-4-Alkyl)-N-(C2-4-alkyl)-aminogruppe, in der der C2-4 -Alkylteil in β-, γ- oder δ-Stellung zum Stickstoffatom der Aminogruppe durch den Rest R5 substituiert ist, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Di-(C2-4-Alkyl)-aminogruppe, in der beide C2-4-Alkylteile jeweils in β-, γ- oder δ-Stellung zum Stickstoffatom der Amino­ gruppe durch den Rest R5 substituiert sind, wobei die Substitu­ enten gleich oder verschieden sein können und R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine C3-7-Cycloalkylamino- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkylamino­ gruppe, in denen jeweils das Stickstoffatom durch eine weitere C1-4-Alkylgruppe substituiert sein kann,
eine Amino- oder C1-4-Alkylaminogruppe, in denen jeweils das Stickstoffatom durch eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 C1-4-Al­ kylgruppen substituierte Tetrahydrofuran-3-yl-, Tetrahydropy­ ran-3-yl-, Tetrahydropyran-4-yl-, Tetrahydrofuranylmethyl-, 1-(Tetrahydrofuran-3-yl)-piperidin-4-yl-, 1-(Tetrahydropyran- 3-yl)-piperidin-4-yl-, 1-(Tetrahydropyran-4-yl)-piperidin- 4-yl-, 3-Pyrrolidinyl-, 3-Piperidinyl-, 4-Piperidinyl-, 3-Hexahydro-azepinyl- oder 4-Hexahydro-azepinylgruppe substi­ tuiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 C1-2-Alkylgruppen substi­ tuierte 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, die entweder an einem Ringkohlenstoffatom oder an einer der Alkylgruppen durch die Gruppe R5 substituiert sein kann, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine durch eine Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrofuranylmethylgruppe substituierte Piperidinogruppe,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 C1-2-Alkylgruppen substitu­ ierte 6- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, in der jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine durch den Rest R6 substituierte Imino­ gruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, wobei
R6 ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkyl-, 2-Methoxy-ethyl-, 3-Methoxy-propyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C1-4-al­ kyl-, Tetrahydrofuran-3-yl-, Tetrahydropyran-3-yl-, Tetra­ hydropyran-4-yl-, Tetrahydrofuranylmethyl-, Formyl-, C1-4 -Alkylcarbonyl-, C1-4-Alkylsulfonyl-, Aminocarbonyl-, C1-4-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminocarbonyl­ gruppe darstellt,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Methylgruppen substituierte Imidazolylgruppe,
eine C5-7-Cycloalkylgruppe, in der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine durch den Rest R6 substituierte Iminogruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonyl­ gruppe ersetzt ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
oder D zusammen mit E ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte C1-4-Alkylgruppe,
eine C3-6-Cycloalkylgruppe,
eine Aryl-, Heteroaryl-, C1-4-Alkylcarbonyl- oder Arylcarbonyl­ gruppe,
eine Carboxy-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-4-Alkyl­ aminocarbonyl- oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminocarbonylgruppe oder
eine Carbonylgruppe, die durch eine 4- bis 7-gliedrige Alky­ leniminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend er­ wähnten 6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwe­ felatom, durch eine durch den Rest R6 substituierte Imino­ gruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist, und
Rc eine C4-7-Cycloalkoxy- oder C3-7-Cycloaloal-C1-6-alkoxygruppe, in denen der Cycloalkylteil jeweils durch eine C1-3-Alkyl-, Hy­ droxy-, C1-4-Alkoxy-, Amino-, C1-4-Alkylamino-, Di-(C1-4-alkyl)- amino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperäzino-, N-(C1-2-Alkyl)-piperazino-, Hydroxy-C1-2-alkyl-, C1-4-Alkoxy- C1-2-alkyl-, Amino-C1-2-alkyl-, C1-4-Alkylamino-C1-2-alkyl-, Di- (C1-4-alkyl)-amino-C1-2-alkyl-, Pyrrolidino-C1-2-alkyl-, Piperi­ dino-C1-2-alkyl-, Morpholino-C1-2-alkyl-, Piperazino-C1-2-alkyl- oder N-(C1-2-Alkyl)-piperazino-C1-2-alkylgruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten monosubstituierten Cyclo­ alkylteile zusätzlich durch eine C1-3-Alkylgruppe substituiert sein können,
eine Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy- oder Tetrahydrofuranylmethoxygruppe,
eine C2-4-Alkoxygruppe, die in β-, γ- oder δ-Stellung zum Sauerstoffatom durch eine Azetidin-1-yl-, 4-Methyl-homopipe­ razino- oder 4-Ethyl-homopiperazinogruppe substituiert ist,
eine 3-Pyrrolidinyloxy-, 2-Pyrrolidinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Pyr­ rolidinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Piperidinyloxy-, 4-Piperidinyloxy-, 2-Piperidinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Piperidinyl-C1-4-alkyloxy-, 4-Piperidinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Hexahydro-azepinyloxy-, 4-Hexa­ hydro-azepinyloxy-, 2-Hexahydro-azepinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Hexa­ hydro-azepinyl-C1-4-alkyloxy- oder 4-Hexahydro-azepinyl-C1-4-al­ kyloxygruppe, in denen jeweils das Ringstickstoffatom durch den Rest R6 substituiert ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist, bedeuten, wobei
unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Arylteilen eine Phenylgruppe zu verstehen ist, die jeweils durch R7 monosubstituiert, durch R8 mono-, di- oder trisubstituiert oder durch R7 monosubstituiert und zusätzlich durch R8 mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Sub­ stituenten gleich oder verschieden sein können und
R7 eine Cyano-, Carboxy-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbo­ nyl-, C1-4-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-4-alkyl)-aminocarbonyl-, C1-4-Alkylsulfenyl-, C1-4-Alkylsulfinyl-, C1-4-Alkylsulfonyl-, Hydroxy-, C1-4-Alkylsulfonyloxy-, Trifluormethyloxy-, Nitro-, Amino-, C1-4-Alkyl amino-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-, C1-4-Alkyl­ carbonylamino-, N-(C1-4-Alkyl)-C1-4-alkylcarbonylamino-, C1-4-Alkylsulfonylamino-, N-(C1-4-Alkyl)-C1-4-alkylsulfonyl­ amino-, Aminosulfonyl-, C1-4-Alkylaminosulfonyl- oder Di- (C1-4-Alkyl)-aminosulfonylgruppe oder eine Carbonylgruppe, die durch eine 5- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten 6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfin­ yl-, Sulfonyl-, Imino- oder N-(C1-4-Alkyl)-imino-Gruppe ersetzt sein kann, und
R8 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C1-4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C1-4-Alkoxygruppe oder
zwei Reste R8, sofern sie an benachbarte Kohlenstoffatome ge­ bunden sind, zusammen eine C3-5-Alkylen-, Methylendioxy- oder 1, 3-Butadien-1, 4-ylengruppe darstellen,
und unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Res­ ten erwähnten Heteroarylgruppen eine 5-gliedrige heteroaroma­ tische Gruppe, die eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und ein oder zwei Stickstoffatome enthält, oder
eine 6-gliedrige heteroaromatische Gruppe zu verstehen ist, die ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
wobei die vorstehend erwähnten 5-gliedrigen heteroaromatischen Gruppen jeweils durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen und die vorstehend erwähnten 6-gliedrigen heteroaromatischen Grup­ pen jeweils durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen oder durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, durch eine Tri­ fluormethyl-, Hydroxy-, Methoxy- oder Ethoxygruppe substitu­ iert sein können,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
2. Bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß An­ spruch 1, in denen
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine Phenyl-, Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste R1 bis R3 substituiert ist, wobei
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine C1-4-Alkyl-, Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, C3-6-Cycloalkyl-, C4-6-Cycloalkoxy-, C2-5-Alkenyl- oder C2-5-Alkinylgruppe,
eine Aryl-, Aryloxy-, Arylmethyl- oder Arylmethoxygruppe,
eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxygruppe,
eine Cyano- oder Nitrogruppe und
R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine C1-4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C1-4-Alkoxygruppe darstellen,
X eine durch eine Cyanogruppe substituierte Methingruppe oder ein Stickstoffatom,
A eine Iminogruppe,
B eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
C eine 1,3-Allenylen-, 1,1- oder 1,2-Vinylengruppe,
eine Ethinylen- oder 1, 3-Butadien-1, 4-ylengruppe,
D eine Alkylen-, -CO-alkylen- oder -SO2-alkylengruppe, in denen der Alkylenteil jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält und zusätzlich 1 bis 4 Wasserstoffatome im Alkylenteil durch Flu­ oratome ersetzt sein können, wobei die Verknüpfung der -CO-al­ kylen- oder -SO2-alkylengruppe mit der benachbarten Gruppe C jeweils über die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe erfolgen muß,
eine -CO-O-alkylen-, -CO-NR4-alkylen- oder -SO2-NR4-alkylen­ gruppe, in denen der Alkylenteil jeweils 1 bis 4 Kohlenstoff­ atome enthält, wobei die Verknüpfung mit der benachbarten Gruppe C jeweils über die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe erfol­ gen muß; in denen
R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe darstellt,
oder, falls D an ein Kohlenstoffatom des Restes E gebunden ist, auch eine Bindung
oder, falls D an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist, auch ein Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
E eine Di-(C1-4-Alkyl)-aminogruppe, in der die Alkylteile gleich oder verschieden sein können,
eine N-(C1-4-Alkyl)-N-(C2-4-alkyl)-aminogruppe, in der der C2-4-Alkylteil in β-, γ- oder δ-Stellung zum Stickstoffatom der Aminogruppe durch den Rest R5 substituiert ist, wobei
R5 eine Hydroxy-, C1-4-Alkoxy- oder Di-(C1-4-Alkyl)-amino­ gruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe oder
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen sub­ stituierte 6- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, in der jeweils eine Methylengruppe in Position 4 durch ein Sauer­ stoff oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl- oder N-(C1-4-Alkyl)-iminogruppe ersetzt ist, darstellt,
eine Di-(C2-4-Alkyl)-aminogruppe, in der beide C2-4-Alkylteile jeweils in β-, γ- oder δ-Stellung zum Stickstoffatom der Amino­ gruppe durch den Rest R5 substituiert sind, wobei die Substitu­ enten gleich oder verschieden sein können und R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine C3-7-Cycloalkylamino- oder C3-7 -Cycloalkyl-C1-3-alkylamino­ gruppe, in denen jeweils das Stickstoffatom durch eine weitere C1-4-Alkylgruppe substituiert ist,
eine C1-4-Alkylaminogruppe, in der das Stickstoffatom durch eine Tetrahydrofuran-3-yl-, Tetrahydropyran-3-yl-, Tetrahydropyran- 4-yl-, Tetrahydrofuranylmethyl-, 1-(Tetrahydrofuran-3-yl)-pi­ peridin-4-yl-, 1-(Tetrahydropyran-3-yl)-piperidin-4-yl-, 1-(Tetrahydropyran-4-yl)-piperidin-4-yl-, N-(C1-2-Alkyl)-3-pyr­ rolidinyl-, N-(C1-2-Alkyl)-3-piperidinyl-, N-(C1-2-Alkyl)-4-pi­ peridinyl-, N-(C1-2-Alkyl)-3-hexahydro-azepinyl- oder N-(C1-2-Al­ kyl)-4-hexahydro-azepinylgruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Methylgruppen substituierte 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, die entweder an einem Ringkohlenstoffatom oder an einer der Methylgruppen durch die Gruppe R5 substituiert sein kann, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine durch eine Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrofuranylmethylgruppe substituierte Piperidinogruppe,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte 6- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, in der jeweils eine Me­ thylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwe­ felatom, durch eine durch den Rest R6 substituierte Iminogrup­ pe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, wobei
R6 eine C1-4-Alkyl-, 2-Methoxy-ethyl-, 3-Methoxy-propyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C1-4-alkyl-, Tetrahydro­ furan-3-yl-, Tetrahydropyran-3-yl-, Tetrahydropyran-4-yl-, Tetrahydrofuranylmethyl-, Formyl-, C1-4-Alkylcarbonyl-, C1-4-Alkylsulfonyl-, Aminocarbonyl-, C1-4-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminocarbonylgruppe darstellt,
eine C5-7-Cycloalkylgruppe, in der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine durch den Rest R6 substituierte Iminogruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonyl­ gruppe ersetzt ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
oder D zusammen mit E ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte C1-4-Alkylgruppe,
eine C3-6-Cycloalkylgruppe,
eine Aryl-, C1-4-Alkylcarbonyl- oder Arylcarbonylgruppe,
eine Carboxy-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-4-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminocarbonylgruppe oder
eine Carbonylgruppe, die durch eine 4- bis 7-gliedrige Alky­ leniminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend er­ wähnten 6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwe­ felatom, durch eine durch den Rest R6 substituierte Imino­ gruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist, und
Rc eine C4-7-Cycloalkoxy- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkoxygruppe, in denen der Cycloalkylteil jeweils durch eine C1-3-Alkyl-, Hy­ droxy-, C1-4-Alkoxy-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-, Pyrrolidino-, Pipe­ ridino-, Morpholino-, N-(C1-2-Alkyl)-piperazino-, Hydroxy- C1-2-alkyl-, C1-4-Alkoxy-C1-2-alkyl-, Di-(C1-4-alkyl)-amino- C1-2-alkyl-, Pyrrolidino-C1-2-alkyl-, Piperidino-C1-2-alkyl-, Morpholino-C1-2-alkyl- oder N-(C1-2-Alkyl)-piperazino-C1-2-al­ kylgruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähn­ ten monosubstituierten Cycloalkylteile zusätzlich durch eine C1-3-Alkylgruppe substituiert sein können,
eine Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy-, Te­ trahydropyran-4-yloxy- oder Tetrahydrofuranylmethoxygruppe,
eine C2-4-Alkoxygruppe, die in β-, γ- oder δ-Stellung zum Sauer­ stoffatom durch eine Azetidin-1-yl-, 4-Methyl-homopiperazino- oder 4-Ethyl-homopiperazinogruppe substituiert ist,
eine 3-Pyrrolidinyloxy-, 2-Pyrrolidinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Pyr­ rolidinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Piperidinyloxy-, 4-Piperidinyloxy-, 2-Piperidinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Piperidinyl-C1-4-alkyloxy-, 4-Piperidinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Hexahydro-azepinyloxy-, 4-Hexa­ hydro-azepinyloxy-, 2-Hexahydro-azepinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Hexa­ hydro-azepinyl-C1-4-alkyloxy- oder 4-Hexahydro-azepinyl-C1-4-al­ kyloxygruppe, in denen jeweils das Ringstickstoffatom durch den Rest R6 substituiert ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist, bedeuten, wobei
unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Arylteilen eine Phenylgruppe zu verstehen ist, die jeweils durch R7 monosubstituiert, durch R5 mono-, di- oder trisubstituiert oder durch R7 monosubstituiert und zusätzlich durch R8 mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Sub­ stituenten gleich oder verschieden sein können und
R7 eine Cyano-, Carboxy-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbo­ nyl-, C2-4-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-4-alkyl)-aminocarbonyl-, C1-4-Alkylsulfenyl-, C1-4-Alkylsulfinyl-, C1-4-Alkylsulfonyl-, Hydroxy-, C1-4-Alkylsulfonyloxy-, Trifluormethyloxy-, Nitro-, Amino-, C1-4-Alkylamino-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-, C1-4-Alkyl­ carbonylamino-, N-(C1-4-Alkyl)-C1-4-alkylcarbonylamino-, C1-4-Alkylsulfonylamino-, N-(C1-4-Alkyl)-C1-4-alkylsulfonyl­ amino-, Aminosulfonyl-, C1-4-Alkylaminosulfonyl- oder Di- (C1-4-Alkyl)-aminosulfonylgruppe oder eine Carbonylgruppe, die durch eine 5- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten 6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfin­ yl-, Sulfonyl-, Imino- oder N-(C1-4-Alkyl)-imino-Gruppe ersetzt sein kann, und
R8 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C1-4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C1-4-Alkoxygruppe oder
zwei Reste R8, sofern sie an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, zusammen eine C3-5-Alkylen-, Methylendioxy- oder 1,3-Butadien-1,4-ylengruppe darstellen,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
3. Bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß An­ spruch 1, in denen
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine Phenyl-, Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste R1 und R2 substituiert ist, wobei
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppe darstel­ len,
X ein Stickstoffatom,
A eine Iminogruppe,
B eine Carbonylgruppe,
C eine 1,2-Vinylengruppe,
eine Ethinylen- oder 1,3-Butadien-1,4-ylengruppe,
D eine C1-4-Alkylengruppe,
oder, falls D an ein Kohlenstoffatom des Restes E gebunden ist, auch eine Bindung
oder, falls D an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist, auch ein Carbonylgruppe,
E eine Di-(C1-4-Alkyl)-aminogruppe, in der die Alkylteile gleich oder verschieden sein können,
eine N-(C1-4-Alkyl)-N-(C2-4-alkyl)-aminogruppe, in der der C2-4-Alkylteil in β-, γ- oder δ-Stellung zum Stickstoffatom der Aminogruppe durch den Rest R5 substituiert ist, wobei
R5 eine Hydroxy-, C1-3-Alkoxy- oder Di-(C1-3-Alkyl)-amino­ gruppe,
eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe darstellt,
eine Di-(C2-4-Alkyl)-aminogruppe, in der beide C2-4-Alkylteile jeweils in β-, γ- oder δ-Stellung zum Stickstoffatom der Amino­ gruppe durch den Rest R5 substituiert sind, wobei die Substitu­ enten gleich oder verschieden sein können und R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine C1-4-Alkylaminogruppe, in der das Stickstoffatom durch eine Tetrahydrofuran-3-yl-, Tetrahydropyran-3-yl-, Tetrahydropyran- 4-yl-, Tetrahydrofuranylmethyl-, 1-(C1-2-Alkyl)-pyrrolidin- 3-yl-, 1-(C1-2-Alkyl)-piperidin-3-yl-, 1-(C1-2-Alkyl)-piperidin- 4-yl-, 1-(Tetrahydrofuran-3-yl)-piperidin-4-yl-, 1-(Tetrahy­ dropyran-3-yl)-piperidin-4-yl- oder 1-(Tetrahydropyran-4-yl)- piperidin-4-yl-Gruppe substituiert ist,
eine C3-5-Cycloalkylamino- oder C3-5-Cycloalkyl-C1-3-alkylamino­ gruppe, in denen jeweils das Stickstoffatom durch eine weitere C1-3-Alkylgruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, die entweder an einem Ringkohlenstoffatom oder an einer der Methylgruppen durch die Gruppe R5 substituiert sein kann, wobei R5 wie vorstehend er­ wähnt definiert ist, oder
eine durch eine Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrofuranylmethylgruppe substituierte Piperidinogruppe,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte Piperidinogruppe, in der die Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder durch eine durch den Rest R6 substitu­ ierte Iminogruppe ersetzt ist, wobei
R6 eine C1-3-Alkyl-, 2-Methoxy-ethyl-, 3-Methoxy-propyl-, C36-Cycloalkyl-, C3-6-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, Tetrahydro­ furan-3-yl-, Tetrahydropyran-3-yl-, Tetrahydropyran-4-yl-, Tetrahydrofuranylmethyl-, C1-3-Alkylcarbonyl-, C1-3-Alkylsul­ fonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylaminocarbonyl- oder Di- (C1-3-Alkyl)-aminocarbonylgruppe darstellt,
oder D zusammen mit E ein Wasserstoffatom,
eine C1-3-Alkylgruppe,
eine Aryl- oder C1-4-Alkylcarbonylgruppe oder
eine C1-4-Alkoxycarbonylgruppe,
Rc eine C4-7-Cycloalkoxy- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-4-alkoxygruppe, in denen der Cycloalkylteil jeweils durch eine C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituiert sein kann,
eine Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy-, Te­ trahydropyran-4-yloxy- oder Tetrahydrofuranylmethoxygruppe,
eine C2-4-Alkoxygruppe, die in β-, γ- oder δ-Stellung zum Sauer­ stoffatom durch eine Azetidin-1-yl-, 4-Methyl-homopiperazino- oder 4-Ethyl-homopiperazinogruppe substituiert ist,
eine 3-Pyrrolidinyloxy-, 2-Pyrrolidinyl-C1-3-alkyloxy-, 3-Pyr­ rolidinyl-C1-3-alkyloxy-, 3-Piperidinyloxy-, 4-Piperidinyloxy-, 2-Piperidinyl-C1-3-alkyloxy-, 3-Piperidinyl-C1-3 -alkyloxy-, 4-Pi­ peridinyl-C1-3-alkyloxy-, 3-Hexahydro-azepinyloxy-, 4-Hexahydro­ azepinyloxy-, 2-Hexahydro-azepinyl-C1-3-alkyloxy-, 3-Hexahydro­ azepinyl-C1-3-alkyloxy- oder 4-Hexahydro-azepinyl-C1-3-alkyloxy­ gruppe, in denen jeweils das Ringstickstoffatom durch eine Me­ thyl- oder Ethylgruppe substituiert ist, bedeuten, wobei
unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Arylteilen eine Phenylgruppe zu verstehen ist, die durch R8 mono-, di- oder trisubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
R8 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C1-4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C1-4-Alkoxygruppe darstellt,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
4. Bicycliche Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine Phenyl-, Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste R1 und R2 substituiert ist, wobei
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, je­ weils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom darstellen,
X ein Stickstoffatom,
A eine Iminogruppe,
B eine Carbonylgruppe,
C eine 1,2-Vinylen-, Ethinylen- oder 1,3-Butadien-1,4-ylen­ gruppe,
D eine C1-3-Alkylengruppe,
E eine Di-(C1-4-Alkyl)-aminogruppe, in der die Alkylteile gleich oder verschieden sein können,
eine Methylamino- oder Ethylaminogruppe, in denen jeweils das Stickstoffatom durch eine 2-Methoxy-ethyl-, 1-Methoxy-2-pro­ pyl-, 2-Methoxy-propyl-, 3-Methoxy-propyl-, Tetrahydrofuran- 3-yl-, Tetrahydropyran-4-yl-, Tetrahydrofuran-2-ylmethyl-, 1-Methyl-piperidin-4-yl-, 1-Ethyl-piperidin-4-yl-, 1-(Tetra­ hydrofuran-3-yl)-piperidin-4-yl-, Cyclopropyl- oder Cyclopro­ pylmethylgruppe substituiert ist,
eine Bis-(2-methoxyethyl)-aminogruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substi­ tuierte Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe,
eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine Methyl-, Ethyl-, Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, 2-Methoxy-ethyl-, Tetrahydrofuran-3-yl-, Tetrahydropyran-4-yl- oder Tetrahy­ drofuran-2-ylmethylgruppe substituiert ist,
eine Thiomorpholino-, S-Oxido-thiomorpholino- oder S,S-Dioxi­ do-thiomorpholinogruppe,
eine 2-(Methoxymethyl)-pyrrolidino-, 2-(Ethoxymethyl)-pyrroli­ dino-, 4-Hydroxy-piperidino-, 4-Methoxy-piperidino-, 4-Ethoxy­ piperidino-, 4-(Tetrahydrofuran-3-yl)-piperidino- oder 4-Mor­ pholino-piperidinogruppe
oder D zusammen mit E ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Phe­ nyl-, Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylgruppe und
Rc eine Cyclopropylmethoxy-, Cyclobutylmethoxy-, Cyclopentyl- methoxy- oder Cyclohexylmethoxygruppe,
eine Cyclobutyloxy-, Cyclopentyloxy- oder Cyclohexyloxygruppe,
eine Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy- oder Tetrahydrofuran-2-ylmethoxygruppe,
eine geradkettige C2-4-Alkoxygruppe, die endständig durch eine Azetidin-1-yl-, 4-Methyl-homopiperazino- oder 4-Ethyl-homo­ piperazinogruppe substituiert ist,
eine 1-Methyl-piperidin-4-yloxy- oder 1-Ethyl-piperidin-4-yl­ oxygruppe,
eine (1-Methyl-piperidin-4-yl)-C1-3 -alkyloxy- oder (1-Ethyl-pi­ peridin-4-yl)-C1-3-alkyloxygruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
5. Bicycliche Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine 1-Phenylethylgruppe oder eine Phenylgruppe, in der der Phenylkern durch die Reste R1 und R2 substituiert ist, wobei
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom darstellen,
X ein Stickstoffatom,
A eine Iminogruppe,
B eine Carbonylgruppe,
C eine 1,2-Vinylen-, Ethinylen- oder 1,3-Butadien-1,4-ylen­ gruppe,
D eine Methylengruppe,
E eine Dimethylamino-, Diethylamino-, Bis-(2-methoxy-ethyl)- amino-, N-Methyl-N-(2-methoxy-ethyl)-amino-, N-Ethyl- N-(2-methoxy-ethyl)-amino-, N-Methyl-N-cyclopropyl-amino-, N-Methyl-N-cyclopropylmethyl-amino-, N-Methyl-N-(1-methoxy- 2-propyl)-amino-, N-Methyl-N-(2-methoxy-propyl)-amino-, N-Me­ thyl-N-(3-methoxy-propyl)-amino-, N-Methyl-N-(tetrahydrofuran- 3-yl)-amino-, N-Methyl-N-(tetrahydropyran-4-yl)-amino-, N-Me­ thyl-N-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-amino- oder N-Methyl-N-(1- methyl-piperidin-4-yl)-aminogruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe,
eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine Methyl-, Ethyl-, Cyclopropylmethyl- oder 2-Methoxy-ethylgruppe sub­ stituiert ist,
eine S-Oxido-thiomorpholinogruppe,
eine 2-(Methoxy-methyl)-pyrrolidino-, 4-Hydroxy-piperidino- oder 4-Methoxy-piperidinogruppe
oder D zusammen mit E ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Phenyl- oder Ethoxycarbonylgruppe und
Rc eine Cyclopropylmethoxy-, Cyclobutyloxy- oder Cyclopentyl­ oxygruppe,
eine Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy- oder Tetrahydrofuran-2-ylmethoxygruppe,
eine geradkettige C2-4-Alkoxygruppe, die endständig durch eine Azetidin-1-yl- oder 4-Methyl-homopiperazinogruppe substituiert ist,
eine 1-Methyl-piperidin-4-yloxygruppe oder
eine (1-Methyl-piperidin-4-yl)-C1-3-alkyloxygruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
6. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1:
  • a) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[3-(1-methyl-piperidin- 4-yl)propyloxyl-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
  • b) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-diethylamino)- 1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin und
  • c) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)- 1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
sowie deren Salze.
7. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach min­ destens einem der Ansprüche 1 bis 6 mit anorganischen oder or­ ganischen Säuren oder Basen.
8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein physiologisch verträg­ liches Salz gemäß Anspruch 7 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
9. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An­ sprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von benignen oder malignen Tumoren, zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen der Atemwege und der Lunge sowie zur Behandlung von Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes und der Gallengänge und -blase geeignet ist.
10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An­ spruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmit­ tel eingearbeitet wird.
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß
  • a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    Ra bis Rc, A und X wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt defi­ niert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Z1-B-C-D-E (III),
    in der
    B bis E wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind und
    Z1 eine Austrittsgruppe darstellt, umgesetzt wird oder
  • b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der der Rest E über ein Stickstoffatom mit dem Rest D ver­ knüpft ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    Ra bis Rc, A bis D und X wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind und
    Z2 eine Austrittsgruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    H-E' (V),
    in der
    E' einen der für E in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Reste darstellt, der über ein Stickstoffatom mit dem Rest D ver­ knüpft ist, umgesetzt wird und
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe ent­ hält, mittels Acylierung oder Sulfonylierung in eine entspre­ chende Acyl- oder Sulfonylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, mittels Alkylie­ rung oder reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkyl­ verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy- oder Hydroxyphosphorylgruppe enthält, mittels Vereste­ rung in einen entsprechenden Ester der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy- oder Estergruppe enthält, mittels Umsetzung mit einem entsprechenden Amin in ein entsprechendes Amid der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder
erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Umset­ zungen verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträgliche Salze übergeführt wird.
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