DE60113243T2 - Neue kristalline form eines pyrrolidylthiocarbapenem-derivates - Google Patents
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- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
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Description
- Technisches Gebiet
- Die Erfindung betrifft einen neuartigen Kristall aus einem Pyrrolidylthiocarbapenemderivat und ein Verfahren zu seiner Herstellung.
- Hintergrundtechnik
- Die Verbindung (+)-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3-[[(3S,5S)-5-(sulfamoylaminomethyl)pyrrolidin-3-yl]thio]-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure (nachstehend einfach als S-4661 bezeichnet) mit einer Struktur der folgenden Formel ist ein Pyrrolidylthiocarbapenemderivat, bei dem es sich um eine nützliche Verbindung als antimikrobielles Medikament handelt.
- Formel 1
- Es wird darauf hingewiesen, dass diese Verbindung auch als "(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-(Sulfamoylaminomethyl)pyrrolidin-3-yl]thio]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0.]hept-2-en-2-carbonsäure" oder "(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-2-[(3S,5S)-5-sulfamoylaminomethyl-1-pyrrolidin-3-yl]thio-1-methyl-1-carba-2-penem-3-carbonsäure" bezeichnet wird.
- Das "Journal of Antibiotics", Band 49, Nr. 2, 1996, S. 199–209 beschreibt die Synthese und biologische Aktivität von S-4661. Eine alternative Synthese von S-4661 ist in "Tetrahedron", Band 53, Nr. 5, 1997, S. 1635–1646 beschrieben.
- S-4661 ist in EP-A-0 557 122 beschrieben. Allerdings beschreibt EP-A-0 557 122 nur Beispiele, in denen eine amorphe Form davon isoliert wurde. Der amorphe Feststoff von S-4661 ist bei der Lagerung nicht stabil genug, so dass eine langfristige Lagerung unter typischen Lagerbedingungen unvorteilhafterweise zur Verfärbung und einem Rückgang der Reinheit führt. Daher wird zur Weiterentwicklung von S-4661 als Medikament Medikament, besonders als Injektion, eine kristalline Zubereitung mit besser Lagerstabilität als amorphe Zubereitungen gewünscht.
- Aus diesem Grund wurden verschiedene Kristalle von S-4661 studiert, um ihre Lagerstabilität, den einfachen Umgang damit und dergleichen gegenüber S-4661 zu verbessern. Im Ergebnis wurden verschiedene Kristalle von S-4661 bestätigt.
- Beispielsweise offenbart EP-A-0 756 651 einen Kristall vom Typ I und einen Kristall vom Typ II von S-4661. Die Peaks des Kristalls vom Typs I und des Kristalls vom Typ II haben bei der Röntgenbeugung folgende charakteristische Beugungswinkel (2θ):
Typ I: 7,32, 14,72, 18,62, 20,42, 21,1, 22,18, 23,88, und 29,76 (Grad) und
Typ II: 6,06, 12,2, 14,56, 17,0, 18,38, 20,68, 24,38, 24,60, 25,88 und 30,12 (Grad)
(Messbedingungen der Röntgenbeugung: CuKα-Strahlen, 1,54 Å (Monochromator), Röhrenspannung 40 kV, Röhrenstrom 40 mA). - Dennoch besteht in der Technik Bedarf an einer weiteren Verbesserung der Stabilität von S-4661.
- Von der Erfindung zu lösende Probleme
- Die Erfindung löst die vorstehend beschriebenen herkömmlichen Probleme. Eine Aufgabe der Erfindung besteht darin, einen neuartigen Kristall mit ausgezeichneter Lagerstabilität, einfacher Verarbeitbarkeit und dergleichen sowie ein Verfahren zu seiner Herstellung bereitzustellen.
- Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines neuartigen Kristalls, der für eine Pulver-Einfüll-Zubereitung geeignet ist, und ein Verfahren zu seiner Herstellung.
- Offenbarung der Erfindung
- Wege zur Lösung des Problems
-
- (1) Erfindungsgemäß zur Verfügung gestellt wird ein Kristall von (+)-(4R,5S, 6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3[[(3S,5S)-5-(sulfamoylaminomethyl)pyrrolidin-3-yl]thio]-1-azobicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure mit einem Beugungsmuster in der Pulver-Röntgenbeugung mit Hauptpeaks bei Beugungswinkeln (2θ) = 13,04, 14,98, 15,88, 16,62, 20,62, 21,06, 22,18, 23,90, 26,08, 28,22 und 28,98 (Grad) oder eines Hydrats derselben.
- (2) Erfindungsgemäß zur Verfügung gestellt wird ein Medikament, enthaltend einen Kristall gemäß (1).
- (3) In einem Aspekt ist ein erfindungsgemäßes Verfahren ein Verfahren zur Herstellung eines injizierbaren Medikaments, umfassend das Lösen des Kristalls gemäß (1) in einem geeigneten Lösungsmittel.
- (4) In einer Ausführungsform ist das Medikament gemäß (2) eine Pulver-Einfüll-Zubereitung.
- (5) Erfindungsgemäß bereitgestellt wird ein Kristall von +)-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3[[(3S,5S)-5-(sulfamoylaminomethyl)pyrrolidin-3-yl]thio]-1-azobicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure mit einem Beugungsmuster in der Pulver-Röntgenbeugung mit Hauptpeaks bei Beugungswinkeln (2θ) = 6,78, 6,96, 15,74, 17,92, 21,16, 23,56 und 25,80 (Grad) oder eines Hydrats derselben.
- (6) In einem Aspekt handelt es sich bei einem erfindungsgemäßen Verfahren um ein Verfahren zur Erzeugung eines Kristalls gemäß (5), umfassend die Schritte: (A) Lösen von (+)-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3[[(3S,5S)-5-(sulfamoylaminomethyl)pyrrolidin-3-yl]thio]- 1-azobicyclo-[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure oder eines Hydrats davon in Wasser und (B) Abscheiden des Kristalls aus einer wässrigen Lösung, erhalten in Schritt (A), in Anwesenheit eines Impfkristalls, bei dem es sich um einen Kristall gemäß (5) handelt.
- (7) In einem anderen Aspekt handelt es sich bei einem erfindungsgemäßen Verfahren um ein Verfahren zur Herstellung eines Kristalls nach Anspruch 1, umfassend die Schritte: (A) Lösen von (+)-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3[[(3S,5S)-5-sulfamoylaminomethyl)pyrrolidin-3-yl]thio]-1-azobicyclo-[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure oder eines Hydrats davon in Wasser und (B') Abscheiden des Kristalls aus einer wässrigen Lösung, erhalten in Schritt (A), in Anwesenheit eines Impfkristalls, bei dem es sich um einen Kristall gemäß (5) handelt, worin ein Beugungsmuster des abgeschiedenen Kristalls in der Pulver-Röntgenbeugung Hauptpeaks bei Beugungswinkeln (2θ) = 6,78, 6,96, 15,74, 17,92, 21,16, 23,56 und 25,80 (Grad) aufweist, und (C) Trocknen des in Schritt (B'') erhaltenen Kristalls bei einer Temperatur von 20°C bis 100°C und unter einem Druck von 0 bis 13.330 Pa (0 bis 100 mmHg).
- Kurze Beschreibung der Zeichnungen
-
1 zeigt ein Ergebnis einer Messung durch Pulver-Röntgenbeugung für einen in Beispiel 1 erhaltenen Kristall vom Typ III. -
2 zeigt ein Ergebnis einer Messung durch Pulver-Röntgenbeugung für einen in Beispiel 2 erhaltenen Kristall vom Typ IV. -
3 zeigt ein Ergebnis einer Messung durch Pulver-Röntgenbeugung für einen in Beispiel 4 erhaltenen Kristall vom Typ IV. - Die beste Art zur Ausführung der Erfindung
- Ausführungsformen der Erfindung
- Erläuterung von S-4661
- Die Verbindung (+)-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3[[(3S,5S)-5-(sulfamoylaminomethyl)pyrrolidin-3-yl]thio]-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure (S-4661) ist ein Pyrrolidylthiocarbapenemderivat. S- 4661 ist brauchbar als antimikrobielles Medikament und wird oral oder parenteral verabreicht. Diese Verbindung weist ein breites Spektrum antibakterieller Wirkung auf und ist effektiv gegen alle grampositiven und gramnegativen Bakterien.
- Ein Kristall des vorstehend beschriebenen S-4661 kann ein innerer Salzkristall sei. Man nimmt an, dass der innere Salzkristall von S-4661 eine Betainstruktur der folgenden Formel aufweist.
- Formel 2
- Ein solcher innerer Salzkristall wird stärker bevorzugt, da der Kristall im Gegensatz zu einem Na-Salz oder dergleichen in reiner Form vorliegt, die keine anderen Gegenionen als die hier interessierende Komponente enthält.
- Die Ergebnisse der Pulver-Röntgenbeugungsmessung zeigten, dass zwei neue unterschiedliche Typen von S-4661-Kristallformen existieren. Diese beiden Typen von Kristallformen werden nachstehend als Typ III bzw. Typ IV bezeichnet. Der Kristall vom Typ III und der Kristall vom Typ VI werden durch ihre bei der Pulver-Röntgenbeugung erhaltenen charakteristischen Peaks identifiziert. Diese Kristalle können Hydrate sein. Vorzugsweise ist der Kristall vom Typ III ein Dihydrat und der Kristall vom Typ IV ein Monohydrat.
- Die Röntgenbeugungswinkel (2θ) charakteristischer Hauptpeaks jedes Kristalls sind im folgenden aufgeführt.
Typ III: Beugungswinkel (2θ) = 6,78, 6,96, 15,74, 17,92, 21,16, 23,56 und 25.80 (Grad).
Typ IV: Beugungswinkel (2θ) = 13,04, 14,98, 15,88, 16,62, 20,62, 21,06, 22,18, 23,90, 26,08, 28,22 und 28,98 (Grad)
(Messbedingungen der Röntgenbeugung: CuKα-Strahlen, 1,54 Å (Monochromator), Röhrenspannung 40 kV, Röhrenstrom 40 mA). - Wenn der erfindungsgemäße Kristall durch Röntgenbeugung gemessen wird, kam es in Peaks je nach Messapparat oder Messbedingungen in einem gewissen Ausmaß zu Messfehlern kommen. Spezifisch kann beispielsweise ein Messfehler von etwa ±0,2 im Wert 28 auftreten. Selbst wenn ein Hochpräzisionsgerät verwendet wird, kann es zu einem Messfehler von etwa ±0,1 kommen. Daher sollten bei der Identifizierung jeder Kristallstruktur Messfehler berücksichtigt werden. Es wird darauf hingewiesen, dass selbst bei der Berücksichtigung von Messfehlern bei der Röntgenbeugung die vorstehend beschriebenen charakteristischen Peaks von Kristallen vom Typ I bis Typ IV bei der Röntgenbeugung völlig unterschiedlich sind. Daher kann die Messung durch Röntgenbeugung dazu eingesetzt werden, den Unterschied zwischen den erfindungsgemäßen Kristallen und anderen Kristallen auf einfache Weise zu bestätigen.
- Die Herstellung dieser Kristalle von S-4661 ist eine neue Erkenntnis. Die Stabilität der Kristalle vom Typ III und Typ IV ist größer als bei den herkömmlichen Kristallen vom Typ I und Typ II. Daher werden die Kristalle vom Typ III und IV gegenüber den Kristallen vom Typ I und II bevorzugt. Wenn man Typ III mit Typ IV vergleicht, ist die Stabilität des Kristalls vom Typ IV größer als die des Kristalls vom Typ III. Daher wird der Kristall vom Typ IV gegenüber dem Kristall vom Typ III bevorzugt.
- Syntheseverfahren von S-4661
- S-4661 kann durch schon länger bekannte Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise steht ein in EP-A-0 557 122 offenbartes Verfahren zur Verfügung. Im einzelnen wird beispielsweise 4-Hydroxypyrrolidin-2-carbonsäure oder ein Derivat davon als Ausgangsmaterial verwendet. Die Schritte umfassen die Umwandlung einer Hydroxylgruppe an der Position 4 des 4-Hydroxypyrrolidin-2-carbonsäurederivats in eine Mercaptogruppe; die Umwandlung einer Carboxygruppe an der Position 2 in eine Hydroxymethylgruppe; die Umwandlung einer Hydroxylgruppe der Hydroxymethylgruppe direkt zu Sulfamid oder die Umwandlung zu einer Aminogruppe und dann die weitere Umwandlung zu Sulfamoyl sowie ggfs. die Entfernung einer Schutzgruppe Y1, um das Pyrrolidinderivat herzustellen. Die Reihenfolge der Schritte kann nach Wunsch geändert werden. Die Position 4 eines Pyrrolidinrings des resultierenden Pyrrolidinderivats kann ggfs. zu einer SH-Gruppe entschützt werden. Anschließend wird das Pyrrolidinderivat mit einem Carbapenemderivat umgesetzt, um ein Pyrrolidylcarbapenemderivat zu gewinnen.
- Herstellungsverfahren der Kristalle
- Der erfindungsgemäße Kristall von S-4661 kann durch ein Verfahren der Umkristallisation und dergleichen gewonnen werden.
- In einer Ausführungsform wird der erfindungsgemäße Kristall vom Typ III durch Umkristallisation aus Wasser erhalten.
- In einer Ausführungsform wird der erfindungsgemäße Kristall vom Typ IV durch Trocknen des Kristalls vom Typ III gewonnen.
- Verfahren zur Herstellung des Kristalls vom Typ III
- Der Typ-III-Kristall von S-4661 kann beispielsweise durch Kristallisation von S-4661, das durch das vorstehend beschriebene Verfahren aus einer Lösung synthetisiert wurde, gewonnen werden. Genauer wird S-4661 beispielsweise aus einem organischen Lösungsmittel (z.B. Alkohol, Aceton, Acetonitril und Tetrahydrofuran), Wasser oder einem Gemisch davon kristallisiert. Vorzugsweise wird nur Wasser als Lösungsmittel verwendet. Kristalle werden vorzugsweise aus im Wesentlichen reinem Wasser, das keine Ionen und dergleichen enthält, abgeschieden. Beispiele von Alkohol, der hier verwendet werden kann, umfassen Methanol, Ethanol, Isopropanol und Isobutanol. Wenn ein gemischtes Lösungsmittel aus einem organischen Lösungsmittel und Wasser verwendet wird, beträgt das Mischverhältnis von Wasser zum organischen Lösungsmittel vorzugsweise 1 : 0,5 bis 1 : 100 (Vol./Vol.).
- Um den Kristall vom Typ III zu gewinnen, wird S-4661 vorzugsweise in Wasser oder dem vorstehend beschriebenen gemischten Lösungsmittel aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel gelöst, um die S-4661-Lösung herzustellen. Die Konzentration der S-4661-Lösung beträgt vorzugsweise etwa 5 bis 40 Gew.-%. Um einen Kristall von S-4661 aus der Lösung abzuscheiden, kann jeder beliebige Kristallisationsschritt wie z.B. Kühlen und/oder Rühren und dergleichen durchge führt werden. Vorzugsweise wird die Lösung gerührt, während sie auf etwa 0 bis 10°C abgekühlt wird, um einen Kristall von S-4661 zu erhalten.
- Der Kristall vom Typ III kann durch entsprechende Steuerung der Kristallisationsbedingungen als Einkristall gewonnen werden. Beispielsweise kann der Kristall vom Typ III dadurch erhalten werden, dass man S-4661 aus Wasser oder einem Wasser/Ethanol-System kristallisiert. Vorzugsweise wird der Kristall vom Typ III aus Wasser kristallisiert.
- Wenn kein Impfkristall verwendet wird, kann hier ein Kristall eines anderen Typs als III abgeschieden werden. Beispielsweise kann der Kristall vom Typ I oder der Kristall vom Typ II abgeschieden werden. Deshalb verwendet man bevorzugt einen Impfkristall, um den Kristall vom Typ III selektiv und effektiv abzuscheiden.
- Nach der Kristallisation aus der Lösung wird der Kristall bei Bedarf getrocknet. Dazu kann man traditionell bekannte Trocknungsverfahren verwenden. Beispielsweise kann ein Trocknungsverfahren bei verringertem Druck unter Einsatz einer Luftsaugpumpe und dergleichen eingesetzt werden. Spezifische Trocknungsbedingungen sind beispielsweise wie folgt. Die Temperatur beträgt vorzugsweise 10 bis 50°C, stärker bevorzugt 15 bis 40°C, noch stärker bevorzugt Raumtemperatur. Der Druck beträgt beispielsweise bevorzugt 1.333 bis 46.000 Pa (10 bis 300 mmHg), stärker bevorzugt 0 bis 13.330 Pa (0 bis 100 mmHg), noch stärker bevorzugt 0 bis 6.665 Pa (0 bis 50 mmHg) und am meisten bevorzugt 1.333 bis 5.333 Pa (10 bis 40 mmHg). Die Trocknungszeit beläuft sich beispielsweise bevorzugt auf 1 Minute bis 1 Stunde, stärker bevorzugt 2 bis 30 Minuten, noch stärker bevorzugt 5 bis 20 Minuten.
- Der Feuchtigkeitsgehalt des Kristalls vom Typ III muss nicht unbedingt konstant sein, sondern hängt von den Trocknungs- und Lagerbedingungen ab. Vorzugsweise ist der Kristall vom Typ III ein Dihydrat. Die Menge des im Kristall verbleibenden organischen Lösungsmittels ist nicht konstant sondern schwankt je nach dem Kristallisationsverfahren, den Trocknungsbedingungen und dergleichen.
- Wie bei anderen Kristallen kann der Kristall vom Typ III vorzugsweise als Material für pharmazeutische Zubereitungen verwendet werden. Darüber hinaus kann der Kristall vom Typ III als Zwischenprodukt verwendet werden, um den Kristall vom Typ IV auf einfache Weise herzustellen. Deshalb ist der Kristall vom Typ III sehr nützlich als Zwischenprodukt bei der Herstellung des Kristalls vom Typ IV.
- Herstellungsverfahren für den Kristall vom Typ IV
- Der Kristall vom Typ IV kann auf einfache Weise gewonnen werden, vorzugsweise durch Trocknen des vorstehend beschriebenen Kristalls vom Typ III. Dazu kann man traditionelle Trocknungsverfahren verwenden. Vorzugsweise wird durch Aufbringen von Wärme und verringertem Druck getrocknet. Im einzelnen beträgt die Temperatur vorzugsweise 30 bis 70°C, stärker bevorzugt 40 bis 60°C. Außerdem beträgt der Druck vorzugsweise z.B. 0 bis 13.330 Pa (0 bis 100 mmHg), stärker bevorzugt 0 bis 4.000 Pa (0 bis 30 mmHg), noch stärker bevorzugt 0 bis 2.666 Hg (0 bis 20 mmHg) und besonders bevorzugt 0 bis 1.333 Pa (0 bis 10 mgHg). Die Trocknungszeit beträgt z.B. vorzugsweise 1 bis 20 Stunden, stärker bevorzugt 2 bis 15 Stunden und besonders bevorzugt 5 bis 10 Stunden.
- Der Feuchtigkeitsgehalt des Kristalls vom Typ IV muss nicht unbedingt konstant sein, sondern hängt von den Trocknungs- und Lagerbedingungen ab. Vorzugsweise ist der Kristall vom Typ IV jedoch ein Monohydrat. Die Menge des im Kristall verbleibenden organischen Lösungsmittels schwankt je nach dem Kristallisationsverfahren, den Trocknungsbedingungen und dergleichen, d.h. sie ist nicht konstant. Es wird darauf hingewiesen, dass der Kristall vom Typ IV vorzugsweise durch Trocknen eines als Dihydrat vorliegenden Kristalls vom Typ III als Monohydrat isoliert wird.
- Somit wird erfindungsgemäß ein Kristall von S-4661 mit ausgezeichneter Kristalllagerstabilität und einem hohen Wert für die industrielle Nutzung gewonnen.
- Medikamente, die die erfindungsgemäßen Kristalle enthalten
- Erfindungsgemäße Kristalle können als Zubereitungen für alle Medikamentenanwendungen eingesetzt werden, in denen schon bisher Pyrrolidylthiocarbapenemderivate verwendet wurden. Besonders brauchbar sind die erfindungsgemäßen Kristalle als antimikrobielle Medikamente.
- Die erfindungsgemäße Zubereitung kann jeden der vorstehend beschriebenen beiden Kristalle (d.h. den Kristall vom Typ III und den Kristall vom Typ IV) allein oder als Gemisch enthalten. Wenn die erfindungsgemäße Zubereitung das Gemisch aus beiden Kristallen enthält, können die Kristalle in einem beliebigen Mischverhältnis vorliegen. Der Kristall vom Typ IV ist dem Kristall vom Typ III in Bezug auf Lagerfähigkeit überlegen. Deshalb wird die Verwendung des Kristalls vom Typ IV bevorzugt.
- Wenn eine einen erfindungsgemäßen Kristall enthaltende Zusammensetzung als antimikrobielles Medikament verabreicht wird, erfolgt die Verabreichung oral oder parenteral. Beispiele für die Dosierungsform umfassen Injektionen (Ampullen, Phiolen, Lösungen, Suspensionen und dergleichen für intravenöse, intramuskuläre, Tropf- oder subkutane Injektionen), externe Mittel, topisch verabreichte Mittel (Ohrentropfen, Nasentropfen, Augentropfen, Salben, Emulsionen, Sprühmittel, Zäpfchen und dergleichen) sowie oral verabreichte Mittel. Insbesondere kann die Injektion unter Einsatz einer Pulver-Einfüll-Zubereitung oder einer lyophilisierten Zubereitung, die den erfindungsgemäßen Kristall enthalten, hergestellt werden.
- Die vorstehend beschriebenen Zubereitungen können je nach Dosierungsform einen geeigneten Arzneimittelträger, ein Hilfsmittel, ein Stabilisierungsmittel, einen Emulgator und andere Additive enthalten. Dabei muss es sich um Substanzen handeln, die pharmazeutisch und pharmakologisch eingesetzt werden können und keinen Einfluss auf das Pyrrolidylthiocarbapenemderivat haben. Beispielsweise können die oralen Zubereitungen Lactose, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Ton, Saccharose, Maisstärke, Talkum, Gelatine, Agar, Pektin, Erdnussöl, Olivenöl, Kakaobutter, Ethylenglycol, Weinsäure, Citronensäure, Fumarsäure und dergleichen enthalten. Die parenteralen Zubereitungen können ein Lösungsmittel (Alkohol, Puffer, Methyloleat, Wasser und dergleichen), eine Pufferlösung, ein Dispergiermittel, ein Hilfslösungsmittel, ein Stabilisierungsmittel (Methyl-p-hydroxybenzoat oder Ethyl-p-hydroxybenzoat, Sorbinsäure und dergleichen), ein absorbierfähig machendes Mittel (ein Mono- oder Dioctanat von Glycerin), ein Antioxidans, ein Parfum, ein Schmerzmittel, ein Dispergiermittel, einen Inhibitor gegen unangenehme Nebenwirkungen, ein die Wirkung potenzierendes Mittel (ein Mittel zur Regulierung der Absorption und Eliminierung, einen Inhibitor gegen die Enzymzersetzung, einen β-Lactamaseinhibitor, andere antimikrobielle Medikamente) und dergleichen enthalten.
- Die Dosis des erfindungsgemäßen Kristalls des Pyrrolidylthiocarbapenemderivats hängt jeweils vom Alter des Patienten, dem Typ und Stadium der Krankheit, dem eingesetzten Verbindungstyp und dergleichen ab. Im Allgemeinen fällt die tägliche Dosis in den Bereich zwischen 1 mg/Patient (externe Anwendung) und etwa 4000 mg/Patient (intravenöse Injektion). Bei Bedarf kann eine solche Menge oder mehr verabreicht werden. Zur Behandlung infektiöser Krankheiten wird der erfindungsgemäße Kristall beispielsweise mehrmals täglich verabreicht, wenn eine Dosis 1 mg beträgt (externe Anwendung), und zwei- bis viermal täglich, wenn eine Dosis 1000 mg beträgt (intervenöse Injektion).
- Wenn der erfindungsgemäße Kristall des Pyrrolidylthiocarbapenemderivats als antimikrobielles Medikament verwendet wird, sind die Zielbakterien alle Bakterien, die von herkömmlichen Pyrrolidylthiocarbapenemderivaten angegriffen werden. Er weist starke antimikrobielle Aktivität sowohl gegen grampositive Bakterien als auch gramnegative Bakterien auf.
- Beispiele
- Beispiel 1
- Herstellungsverfahren für den Kristall des Typs III
- Rohes S-4661 (20,0 g) wird zu einem Ionenaustausch unterzogenem Wasser (360 ml) gegeben und durch Erwärmen auf etwa 50 bis 55°C gelöst. Dann wird die Lösung durch ein Filtrierinstrument filtiert, das mit Aktivkohle (600 mg) beschichtet ist, während man die Temperatur auf mindestens 50°C hält. Nach dem Abkühlen des Filtrats auf 15 bis 20°C wurde ein Impfkristall vom Kristalltyp III (20 mg) in die Lösung gelegt und etwa 120 Minuten gerührt, um einen Kristall abzuscheiden. Weiterhin wurde der Kristall auf 0 bis 5°C gekühlt und zwei Stunden altern gelassen. Isopropylalkohol (200 ml) wurde über etwa eine Stunde in die Lösung gegossen. Anschließend wurde der Kristall weiter abgeschieden und bei 0 bis 5°C Stunden und dann über Nacht bei der gleichen Temperatur altern gelassen. Danach wurde der Kristall ausfiltriert. Der resultierende Kristall wurde mit 80%igem Isopropylalkoholwasser (40 ml) gewaschen und dann etwa 10 Minuten unter verringertem Druck [2.666 bis 4.000 Pa (20 bis 30 mmHg)) mit einer Luftsaugpumpe getrocknet, wobei man Leitungswasser von Raumtemperatur verwendete, um den S-4661-Kristall vom Typ III (18,1) zu gewinnen (Ausbeute 90,5%).
- Ein Ergebnis der Messung durch Röntgenbeugung für die resultierenden Kristalle ist in
1 zu sehen. Für den resultierenden Kristall hatte das Beugungsmuster der Pulver-Röntgenbeugung Hauptpeaks bei Beugungswinkeln (2θ) von 6,78, 6,96, 15,74, 17,92, 21,16, 23,56 und 25.80 (Grad). Außerdem waren relativ niedrige Peaks bei folgenden Beugungswinkeln (2θ) vorhanden: 11,56, 11,74, 13,38, 14,90, 16,88, 18,92, 19,82, 22,18, 23,02, 24,96, 25,32, 26,52, 27,66, 28,40, 29,70, 31,26, 33,00, 34,40, 39,46 und 39,70 (Grad).
Elementaranalyse für C15H24N4O6S2·2H2O
Theoretische Werte: C 39,46, H 6,18, N 12,27, S 14,05
Analytische Werte: C 39,53, H 6,14, N 12,40, S 14,06 - Feuchtigkeitsgehalt:
-
- Theoretischer Wert (Dihydrat): 7,89
- Mit dem Karl-Fischer-Feuchtigkeitsmesser (KF) gemessener Wert: 7,74%
- Schmelzpunkt: 173°C (Zersetzung)
- Beispiel 2
- Herstellungsverfahren für den Kristall des Typs IV
- Der im vorstehend beschriebenen Beispiel 1 gewonnene Kristall vom Typ III (5,0 g) wurde auf eine Petrischale aus Glas gestrichen und unter verringertem Druck von 0 bis 66 Pa (0 bis 5 mmHg) 7 Stunden zum Trocknen stehen gelassen. Auf diese Weise wurde der Kristall vom Typ IV (4,8 g) erhalten (Ausbeute: 96,0%). Ein Ergebnis der Pulver-Röntgenbeugungsmessung des resultierenden Kristalls ist in
2 zu sehen Das Beugungsmuster des resultierenden Kristalls bei der Pulver-Röntgenbeugung hatte Hauptpeaks bei den Beugungswinkeln (2θ): 13,04, 14,98, 15,88, 16,62, 20,62, 21,06, 22,18, 23,90, 26,08, 28,22 und 28,98 (Grad). Außerdem waren relativ niedrige Peaks bei folgenden Beugungswinkeln (2θ) vorhanden: 23,42, 24,20, 24,46, 27,54, 31,70, 34,14, 34,36, 34,92, 39,82 und 45,24 (Grad).
Elementaranalyse für C15H24N4O6S2·H2O
Theoretische Werte: C 41,08, H 5,98, N 12,78, S 14,62
Analytische Werte: C 41,01, H 5,92, N 12,83, S 14,56 - Feuchtigkeitsgehalt:
-
- Theoretischer Wert (Monohydrat): 4,11%
- Mit dem Karl-Fischer-Feuchtigkeitsmesser (KF) gemessener Wert: 4,28%
- Schmelzpunkt: 173°C (Zersetzung)
- Beispiel 3
- Wiederholbarkeit der Herstellung von Kristall vom Typ III
- Es wurde ein Wiederholungsexperiment durchgeführt, um die Wiederholbarkeit des vorstehend beschriebenen Beispiels 1 zu bestätigen.
- Das Beugungsmuster eines resultierenden Kristalls vom Typ III bei der Pulver-Röntgenbeugung hatte Hauptpeaks bei den Beugungswinkeln (2θ): 6,62, 13,04, 15,44, 16,58, 17,64, 20,88, 23,26, 25,02 und 25,52 (Grad).
- Beispiel 4
- Wiederholbarkeit der Herstellung von Kristall vom Typ IV
- Es wurde ein Wiederholungsexperiment durchgeführt, um die Wiederholbarkeit des vorstehend beschriebenen Beispiels 2 zu bestätigen.
- Der im vorstehend beschriebenen Beispiel 3 gewonnene Kristall vom Typ III wurde dazu verwendet, nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren Kristall vom Typ IV herzustellen. Ein Ergebnis eines resultierenden Kristalls in der vorstehenden Pulver-Röntgenbeugungsmessung ist in
3 zu sehen. - Das Beugungsmuster des resultierenden Kristalls vom Typ IV bei der Pulver-Röntgenbeugung hatte Hauptpeaks bei den Beugungswinkeln (2θ): 12,90, 15,74, 16,48, 23,78 und 25,92 (Grad).
Elementaranalyse für C15H24N4O6S2·H2O
Theoretischer Wert: C 41,08, H 5,98, N 12,78, S 14,62
Analytischer Wert: C 41,93, H 6,03, N 13,02,5 14,52 - Feuchtigkeitsgehalt:
-
- Theoretischer Wert (Monohydrat): 4,11%
- Mit dem Karl-Fischer-Feuchtigkeitsmesser (KF) gemessener Wert: 4,3%
- Untersuchung der Stabilität
- Die Lagerstabilität des auf diese Weise gewonnenen erfindungsgemäßen Kristalls wurde untersucht. Als Ergebnis wurde festgestellt, dass der erfindungsgemäße Kristall vom Typ III im Vergleich zu herkömmlichen Kristallen des Typs I oder II über ausgezeichnete Lagerstabilität verfügt. Der erfindungsgemäße Kristall vom Typ IV hat eine noch bessere Lagerstabilität.
- Im Folgenden ist ein Ergebnis des Vergleichs der Stabilität der erfindungsgemäßen Kristalle mit der eines herkömmlichen Kristalls (Kristall vom Typ II) spezifisch aufgeführt.
- Die Stabilität des Typ-II-Kristalls von S-4661 (herkömmlicher Kristall) wurde mit der von Kristall vom Typ IV verglichen, der im vorstehend beschriebenen Beispiel 4 gewonnen worden war.
- Als erstes wird das Testverfahren beschrieben.
- Die Lagerbedingungen waren 40°C und 75 relative Luftfeuchtigkeit. Die Lagerzeiten betrugen 1 Woche, 2 Wochen und 1 Monat. Während dieser Lagerzeiten wurden die Proben in offenen Petrischalen gelagert.
- Nach der Lagerung auf diese Weise wurde die Feuchtigkeit und Wirkkraft jeder Probe gemessen.
- Die Feuchtigkeit wurden nach den "ANFORDERUNGEN AN ANTIBIOTISCHE PRODUKTE VON JAPAN, allgemeine Tests, FEUCHTIGKEITSBESTIMMUNG II, Wasserbestimmung" gemessen. Es wird darauf hingewiesen, dass als Lösungsmittel ein Karl-Fischer-Formamid·Methanol-Gemisch II verwendet wurde.
- Ein Test der Wirkkraft wurde durch folgendes Verfahren durchgeführt. Jeweils etwa 0,025 g des Beispiel 4 gewonnenen Kristalls vom Typ IV, eines Kristalls vom Typ II und eines Standardprodukts von S-4661 wurden genau abgemessen. Jede Probe wurde in Wasser auf genau 100 ml gelöst. 10 ml jeder Lösung wurden genau gemessen. Dazu gab man 5 ml einer Referenzlösung. Als Referenzlösung verwendete man wässrige Acetaminophenlösung (Konzentration 1/20.000: 1 g Acetaminophen in 20.000 ml der Lösung). Anschließend wurde jeder Lösung Wasser auf 50 ml zugesetzt. Aus Kristallen vom Typ IV oder II hergestellte Lösungen wurden als Probelösungen verwendet. Eine aus einem Standardprodukt von S-4661 hergestellte Lösung wurde als Standardlösung verwendet. 10 μl jeder Probelösung und der Standardlösung wurden unter folgenden Bedingungen einer Flüssigchromatographie unterzogen. Bei der Probelösung wurde das Verhältnis QT der Peakfläche von S-4661 zur Peakfläche der Referenzsubstanz festgestellt. Bei der Standardlösung wurde das Verhältnis QS der Peakfläche von S-4661 zur Peakfläche der Referenzsubstanz festgestellt.
- Betriebsbedingungen:
- Detektor:
-
- UV-Absorptionsmesser (Messwellenlänge: 240 nm)
- Säule:
- Eine Röhre aus rostfreiem Stahl mit einem Innendurchmesser von etwa 4,6 mm und einer Länge von etwa 15 cm wurde mit 5 μm mit Octadecyl silyliertem Silicagel für die Flüssigchromatographie gefüllt (L-Säule ODS).
- Säulentemperatur: konstante Temperatur von etwa 25°C.
- Mobile Phase: 2 mMol/l Phosphatpuffer pH 5,8/Acetonitril-Gemisch (191 : 9).
- Fließgeschwindigkeit:
- Die Fließgeschwindigkeit wurde so eingestellt, dass die Rückhaltezeit von S-4661 etwa 8 bis 9 Minuten (etwa 1 ml/min) betrug.
- Wahl der Säule:
- 10 μl Standardlösung wurden verwendet und der Vorgang unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen durchgeführt. Eine Säule, die S-4661 und die Referenzsubtanz in dieser Reihenfolge eluiert und eine Auflösung zwischen S-4661 und der Referenzsubstanz von mindestens 3 hat, wurde verwendet.
- Die Wirkkraft wurde nach folgender Gleichung ausgedrückt:
-
- Die erhaltenen Testergebnisse sind im Folgenden aufgeführt.
-
- Im Falle des Kristalls vom Typ II ist ersichtlich, dass die Feuchtigkeit im Laufe der Zeit zunahm und nach etwa zwei Wochen konstant wurde (etwa 10%). Beim Kristall des Typs IV dagegen wurde das anfängliche Feuchtigkeitsniveau lange aufrechterhalten. Daher wurde bestätigt, dass zwar der Kristall vom Typ II Feuchtigkeit absorbiert, der Kristall vom Typ IV aber im Wesentlichen keine Feuchtigkeit absorbiert.
-
- Im Falle des Kristalls vom Typ II wurde bestätigt, dass die Wirkkraft im Laufe der Zeit abnahm. In Falle des Kristalls vom Typ IV war keine signifikante Veränderung nachzuweisen.
- Wie aus dem Ergebnis der Feuchtigkeitsmessung hervorgeht, hat der Kristall vom Typ II die Fähigkeit, Feuchtigkeit zu absorbieren. Daher muss das Wiegeverfahren bei Kristallen des Typs II in einer Trockenkammer durchgeführt werden. Andere Verfahren müssen unter konstanter Feuchtigkeit durchgeführt werden. Andererseits ist nicht zu beobachten, dass der Kristall vom Typ IV in einem Milieu von 40°C und 75% relativer Luftfeuchtigkeit Feuchtigkeit absorbiert; deshalb kann man auf die beschriebenen Verfahren verzichten. Andere Testergebnisse zeigten, dass der Kristall vom Typ IV stabiler war als der Kristall vom Typ II.
- Beurteilung der Zubereitungen
- Zubereitungen, in denen der erfindungsgemäße Kristall verwendet wird, werden wie folgt beurteilt. 250 mg des Kristalls vom Typ IV werden in 100 ml physiologischer Salzlösung gelöst, um eine Injektion herzustellen. Wenn die Wirksamkeit der Injektion beurteilt wird, bestätigt sich, dass der Kristall vom Typ IV eine ähnliche Wirksamkeit hat wie die herkömmlichen Kristalle vom Typ I und II.
- Industrielle Anwendbarkeit
- Auswirkung der Erfindung
- Erfindungsgemäß zur Verfügung gestellt werden neuartige Kristalle mit ausgezeichneter Lagerstabilität und ein Herstellungsverfahren dafür. Außerdem stellt die Erfindung neuartige Kristalle, die in Pulver-Einfüll-Zubereitungen und dergleichen verwendet werden können, und ein Herstellungsverfahren dafür bereit.
Claims (7)
- Kristall von (+)-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3[[(3S,5S)-5-(sulfamoylaminomethyl)pyrrolidin-3-yl]thio]-1-azobicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure mit einem Beugungsmuster in der Pulver-Röntgenbeugung mit Hauptpeaks bei Beugungswinkeln (2θ) = 13,04, 14,98, 15,88, 16,62, 20,62, 21,06, 22,18, 23,90, 26,08, 28,22 und 28,98 (Grad) oder eines Hydrats derselben.
- Medikament, enthaltend einen Kristall nach Anspruch 1.
- Verfahren zur Herstellung eines injizierbaren Medikaments, umfassend das Lösen des Kristalls nach Anspruch 1 in einem geeigneten Lösungsmittel.
- Medikament nach Anspruch 2, worin das Medikament eine Pulver-Einfüll-Zubereitung ist.
- Kristall von (+)-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3[[(3S,5S)-5-(sulfamoylaminomethyl)pyrrolidin-3-yl]thio]-1-azobicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure mit einem Beugungsmuster in der Pulver-Röntgenbeugung mit Hauptpeaks bei Beugungswinkeln (28) = 6,78, 6,96, 15,74, 17,92, 21,16, 23,56 und 25,80 (Grad) oder eines Hydrats derselben.
- Verfahren zur Erzeugung eines Kristalls nach Anspruch 5, umfassend die Schritte: (A) Lösen von (+)-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3[[(3S,5S)-5-(sulfamoylaminomethyl)pyrrolidin-3-yl]thio]-1-azobicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure oder eines Hydrats davon in Wasser und (B) Abscheiden des Kristalls aus einer wässrigen Lösung, erhalten in Schritt (A), in Anwesenheit eines Impfkristalls, bei dem es sich um einen Kristall nach Anspruch 5 handelt.
- Verfahren zur Herstellung eines Kristalls nach Anspruch 1, umfassend die Schritte: (A) Lösen von (+)-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3[[(3S,5S)-5-(sulfamoylaminomethyl)pyrrolidin-3-yl]thio]-1-azobicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure oder eines Hydrats davon in Wasser und (B') Abscheiden des Kristalls aus einer wässrigen Lösung, erhalten in Schritt (A), in Anwesenheit eines Impfkristalls, bei dem es sich um einen Kristall nach Anspruch 5 handelt, worin ein Beugungsmuster des abgeschiedenen Kristalls in der Pulver-Röntgenbeugung Hauptpeaks bei Beugungswinkeln (2θ) = 6,78, 6,96, 15,74, 17,92, 21,16, 23,56 und 25,80 (Grad) aufweist, und (C) Trocknen des in Schritt (B') erhaltenen Kristalls bei einer Temperatur von 20°C bis 100°C und unter einem Druck von 0 bis 13.330 Pa (0 bis 100 mmHg).
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