MXPA02009592A - Nueva forma cristalina de derivado de pirrolidiltiocarbapenema. - Google Patents

Abstract

Se proporciona un nuevo cristal de un derivado de pirrolidiltiocarbapenema que tiene excelente estabilidad. Segun la presente invencion se proporciona un cristal de acido (+) - (4R, 5S, 6S) -6- [ (1R) -1-hidroxietil] -4-metil-7-0x0-3 [[(3S,5S)-5-(sulfamoilaminometil)pirrolidin-3-il]tio]-1- azabiciclo[3.2.0]hepta-2-eno-2-carboxilico que tiene un patron de difraccion en difraccion de rayos X en polvo que tiene preferentemente los picos principales en los angulos de difraccion (28) - 13.04, 14.98, 15.88, 16.62, 20.62, 21.06, 22.18, 23.90, 26.08, 28.22 y 28.98 (grados).

Description

NUEVA FORMA. CRISTALINA. DE DERIVADO DE PIRROLIDILTIOCARBAPENEMA.

DESCRIPCIÓN Antecedentes y campo de la invención La presente invención se relaciona a un nuevo cristal derivado de pirrolidiltiocarbapenema y a un método para producir el mismo. El compuesto ácido (+) - (4R, 5S, 6S) -6- [ (IR) -1-hidroxietil-4-metil-7-oxo-3 [ [ (3S, 5S) -5- (sulfaiaoilaminometil) pirrolidin-3-il] tio] -1-azabiciclo [3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico (después simplemente referido como S-4661) tiene una estructura representada por la fórmula inferior es un derivado de pirrolidiltiocarbapenema que es un compuesto útil como un medicamento antimicrobiano.

(Fórmula 1) Nótese que este compuesto también se designa como " (ácido 4R, 5S, 6S) -3- [ [ (3S, 5S) -5- (sulfamoila inometil) pirrolidin-3-il] tio] -6- [ (IR) -1-hidroxietil] -4-metil-7-oxo-1-azabiciclo [3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico" o "ácido (IR, 5S,6S)-6-[ (lR)-l-hidroxietil]-2-( (3S,5S)-5-sulfamoilaminometil] -l-pirrolidin-3-il] tio-1-metil-l-carba-2-penema-3-carboxílico" . S-4661 se describe en la publicación japonesa Laid Open o. 5-294970. Sin embargo, la publicación japonesa ?o. 5-294970 describe sólo ejemplos en los cuales se aisló una forma amorfa de la misma. El sólido amorfo de S-4661 tiene estabilidad insuficiente durante almacenamiento, de manera que el almacenamiento a largo plazo bajo condiciones de almacenamiento típico conduce desventajosamente al descoloramiento y reducción en la pureza. Por consiguiente, para desarrollar S-4661 como un medicamento, particularmente una inyección, se desea una preparación cristalina que tenga estabilidad de almacenamiento superior comparada con preparaciones amorfas . Por esta razón, se han estudiado una variedad de cristales de S-4661 para mejoras en la estabilidad de almacenamiento, facilidad de manejo, y similares de S-4661. Como resultado, se confirmó una variedad de cristales de S- Por ejemplo, JP No. 2843444 describe un cristal tipo I y un cristal tipo II de S-4661. Las crestas del cristal tipo I y del cristal tipo II tienen ángulos de difracción (2?) característicos en difracción de rayos X como sigue: Tipo I: 7.32, 14.72, 18.62, 20.42, 21.1, 22.18, 23.88 y 29.76 (grados) y Tipo II: 6.06, 12.2, 14.56, 17.0, 18.38, 20.68, 24.38, 24.60, 25.88, y 30.12 (grados) (condiciones de medida de difracción de rayos-X: rayo CuKa, 1.54 Ángstrom (monocromático) , voltaje de tubo de 40 kV, corriente de tubo de 40 mA) . Sin embargo, en el estado de la técnica,~ se desea aún una mejora todavía adicional respecto a la estabilidad de S-4661.

(Problemas a ser resueltos por la invención) La presente invención resuelve los problemas convencionales arriba descritos. Un objeto de la presente invención es proporcionar un nuevo cristal que tenga excelente estabilidad de almacenamiento, buena facilidad de manejo y propiedades similares, y un método para producir el mismo .

Otro objeto de la presente invención es proporcionar un nuevo cristal aplicable a una preparación de relleno en polvo y a un método para producir el mismo.

Medios para resolver los problemas (1) De acuerdo a la presente invención, se proporciona un cristal de ácido (+) - (4R, 5S, 6S) -6- [ (IR) -1-hidroxietil]-4 metil-7-oxo-3 [[(3S,5S)-5- (sulfamoilaminometil) pirrolidin-3-il] tio] -1-azabiciclo [3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico que tiene un patrón de difracción en difracción de rayos X de polvo que tiene las crestas o picos principales en ángulos de difracción (2?)= 13.04, 14.98, 15.88, 16.62, 20.62, 21.06, 22.18, 23.90, 26.08, 28.22 y 28.98 (grados) o un hidrato del mismo. (2) De acuerdo a la presente invención, se proporciona un medicamento que contiene el cristal de (1) . (3) En una modalidad, el medicamento de (2) es una inyección. (4) En una modalidad, el medicamento de (2) es una preparación de relleno en polvo. (5) De acuerdo a presente invención, también se proporciona un cristal de ácido (+) - (4R, 5S, 6S) -6- [ (IR) -1-hidroxietil] -4-metil-7-oxo-3 [ [ (3S, 5S) -5- (sulfamoilaminometil) pirrolidin-3-il] tio] -1-azabiciclo [3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico que tiene un patrón de difracción en difracción de rayos X de polvo que tiene las crestas principales en los ángulos de difracción (2?) = 6.78, 6.96, 15.74, 17.92, 21.16, 23.56, y 25.80 (grados) o un hidrato del mismo. (6) En un aspecto, un método según la presente invención es un método para producir el cristal de (5) , que comprende los pasos de: (A) disolver en agua ácido (+) - (4R, 5S, 6S) -6-[ (lR)-l-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-3 [ [ (3S, 5S) -5- (sulfamoilaminometil) pirrslidin-3-il] tio -1-azabiociclo [3.2.0] ept-2-eno-2-carboxílico : y (B) depositar el cristal a partir de una solución acuosa que se obtuvo en el paso (A) . (7) En otro aspecto, un método de conformidad con la presente invención, es un método para producir el cristal de (1), que comprende los pasos de: (A) Disolver en agua ácido (+) - (4R, 5S, 6S) -6-[ (IR) -1-hidroxietil] -4-metil-7-oxo-3- [ [ (3S, 5S) -5- (sulfamoilaminometil) pirrolidin-3-il] tio] -1-azabiciclo [3.2.0) hept-2-eno~2-carboxílico; (B' ) Depositar el cristal a partir de una solución acuosa obtenida en el paso (A) , en donde un patrón de difracción del cristal depositado en difracción de rayos X de polvo tiene las crestas principales a ángulos de difracción (2?)= 6.78, 6.96,15.74, 17.92, 21.16, 23.56, y 25.80 (grados); y (C) Secar el cristal obtenido el paso (B' ) .

Breve descripción de los dibujos La figura 1 muestra un resultado de medición de difracción de rayos X de polvo para un cristal tipo III obtenido en el e emplo 1. La figura 2 muestra un resultado de medición de difracción de rayos X de polvo para un cristal tipo IV obtenido en el ej emplo 2. La figure 3 muestra un resultado de medición de difracción de rayos X de polvo para un cristal tipo IV obtenido en el ejemplo 4.

Mejor modo para llevar a cabo la invención Modalidades de la invención (Explicación de S-4661; El compuesto ácido (+) -, (4R, 5S, 6S) -6- [ (IR) -1-hidroxietil] -4-metil-7-oxo-3 [ [ (3S, 5S) -5- (sulfamoilaminometil) pirrolidin-3-il] tio] -1-azabiciclo [3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico (S-4661) es un derivado de pirrolidiltiocarbapenema. S-4661 es útil como un medicamento antimicrobiano y se administra de manera oral o parenteralmente. Este compuesto tiene espectro amplio de actividad antibacteriana y es eficaz contra cualquier bacteria gram positiva y gram negativa. Un cristal de S-4661 arriba descrito puede ser un cristal de sal interna. Se cree que el cristal de sal interna de S-4661 tiene una estructura betaina representada por la fórmula siguiente: (Fórmula 2 ) Tal cristal de sal interna es más preferible puesto que el cristal está en una forma pura que no contiene ningún contra ion diferente al componente de interés, a diferencia de sal de Na o similar. Los resultados de medición de difracción de rayos X de polvo revelaron que existen dos nuevas formas de tipos de cristal diferentes de S-4661. Estos dos tipos de formas de cristal se denominan de aquí en adelante como tipo III y tipo IV, respectivamente. El cristal tipo III y el cristal tipo IV se identifican por sus crestas características obtenidas la difracción de rayos X de polvo. Estos cristales pueden ser hidratos. Preferentemente, el cristal tipo III es un dihidrato y el cristal tipo IV es un monohidrato . Los ángulos de difracción (2?) de crestas principales características de cada cristal se indican abajo. Tipo III: ángulo de difracción (2?) = 6.78, 6.96, 15.74, 17.92, 21.16, 23.56, y 25.80 (grados). Tipo IV: ángulo de difracción 2?) -13.04, 14.98, 15.88, 16.62, 20.62, 21.06, 22.18, 23.90, 26.08, 28.22 y 28.98 (grados) (condiciones para la medida de difracción de rayos X: rayo CuKa, 1.54 Ángstrom (monocromático), voltaje de tubo 40 kV, corriente de tubo 40 mA) . Cuando se mide el cristal de la presente invención por difracción de rayos X, el error medido puede ocurrir en crestas de alguna magnitud dependiendo del aparato de medición . o condiciones de medición. Específicamente, por ejemplo, un error de medición de aproximadamente + 0.2 puede ocurrir en el valor de 2?. Incluso cuando se usa un mismo equipo de alta precisión, puede ocurrir un error de la medición de aproximadamente + 0.1. Por consiguiente, el error de la medición debe ser considerado en la identificación de cada estructura de cristal. Nótese que incluso cuando se considera el error de la medición en la difracción de rayos X, las crestas características arriba descritas de cristales del tipo I al tipo IV en la difracción de rayos X son absolutamente diferentes entre si. Por consiguiente, puede usarse la difractometría de rayos X para confirmar la diferencia entre los cristales de la presente invención y otros cristales. La producción de estos cristales de S-4661 es un nuevo hallazgo. La estabilidad de los cristales tipo III y tipo IV es mayor que la de los cristales convencionales tipo I y tipo II. Por consiguiente, se prefieren más los cristales tipo III y tipo IV que los cristales tipo I y tipo II. Comparando el tipo III con el tipo IV, la estabilidad del cristal tipo IV es superior a la del cristal tipo III. Por lo tanto, el cristal tipo IV es más preferible que el cristal tipo III.

Método de síntesis de S-4661 Los S-4661 pueden ser sintetizados por métodos convencionalmente conocidos. Por ejemplo, está disponible un método descrito en la publicación japonesa Laid-Open No. 5-294970. Específicamente, por ejemplo, el ácido 4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico o un derivado del mismo se emplea como materia prima. Los pasos comprenden convertir un grupo hidroxilo en la posición 4 del derivado del ácido 4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico a un grupo mercapto; convertir un grupo carboxi en la posición 2 a un grupo hidroximetilo; convertir un grupo hidroxilo del grupo de hidroximetilo directamente a sulfamida ? convertir a un grupo amino y después además convertir a sulfamoilo; y opcionalmente eliminar un grupo protector Yl, puede preparar el derivado de pirrolidina. El orden de los pasos puede cambiarse, como se desee. La posición 4 de un anillo de pirrolidina del derivado de pirrolidina puede ser opcionalmente desprotegido a un grupo SH. Después de esto, el derivado de pirrolidina se hace reaccionar con un derivado de carbapenema para obtener un derivado de carbapenema de pirrolidilo.

Método de producción de cristales El cristal de S-4661 de la presente invención puede obtenerse por un método de recristalización o algo similar.

En una modalidad, el cristal tipo III de la presente invención se obtiene por recristalización a partir de agua. En una modalidad, el cristal tipo IV de la presente invención se obtiene secando deL cristal tipo III.

Método de producción del cristal tipo III El cristal tipo III de S-4661 puede obtenerse, por ejemplo, cristalizando el S-4681 sintetizado por el método arriba descrito a partir de la solución. Específicamente, por ejemplo S-4661 se cristaliza a partir de un solvente orgánico (por ejemplo, alcohol, acetona, acetonitrilo y tetrahidrofurano) , agua o una mezcla de sus mezclas. Preferentemente, se usa agua sola como un solvente. Preferentemente se depositan cristales de agua substancialmente pura que no contiene ningún ion inorgánico o algo similar. Ejemplos de alcohol que pueden usarse aquí incluyen metanol, etanol, isopropanol e isobutanol. Cuando se usa un solvente mezclado de un solvente orgánico y agua, la proporción de la mezcla de solvente agua/orgánico es preferentemente 1:0.5 a 1:100 (v/v). Para obtener el cristal tipo III, se disuelve S-4661 preferentemente en agua o el solvente mezclado arriba descrito de agua y un solvente orgánico para preparar la solución de S-4661. La concentración de la solución de S-4661 es preferentemente de 5 a 40% en peso. Para depositar un cristal de S-4661 a partir de la solución, puede realizarse cualquier operación de cristalización, tal como enfriamiento y/o agitación, o algo similar. Preferentemente, la solución se agita mientras se enfría a aproximadamente 0 a 10°C para obtener un cristal de S-4661. El cristal tipo III puede obtenerse como un solo cristal controlando las condiciones de cristalización. Por ejemplo, el cristal tipo III puede obtenerse cristalizando S-4661 de agua o un sistema agua/etanol. Preferentemente, el cristal tipo III se cristaliza a partir de agua. Aquí, cuando no se emplea un cristal embrionario, pueden depositarse un cristal de otros tipos diferentes al tipo III. Por ejemplo, puede depositarse el cristal tipo I o el cristal tipo II. Por consiguiente, es preferible emplear un cristal embrionario para depositar selectiva y eficazmente el cristal tipo III. Después de la cristalización de la solución, opcionalmente se seca el cristal. Como tal método de secado, pueden emplearse métodos de secado convencionalmente conocidos. Por ejemplo, puede usarse un método de secado bajo presión reducida utilizando un aspirador o algo similar. Condiciones específicas de secado son, por ejemplo, como sigue. La temperatura es preferentemente de 10°C a 50°C, más preferentemente de 15°C a 40°C, y más preferentemente, a temperatura ambiente. La presión es por ejemplo, preferentemente de 10 a 300 mmHg, más preferentemente 10 a 100 mmHg, más preferentemente de 0 a 50 mmHg, y más aun preferentemente 10 a 40 mmHg. El tiempo de secado es, por ejemplo, preferentemente de 1 minuto a 1 hora, más preferentemente de 2 a 30 minutos, y más aun preferentemente 5 a 20 minutos. El contenido de humedad del cristal tipo III no es necesariamente constante, pero depende de las condiciones de secado y almacenamiento. Preferentemente, el cristal tipo III es un dihidrato. La cantidad de solvente orgánico remanente en el cristal no es constante, variando dependiendo del método de cristalización, las condiciones de secado y otras parecidas . Como con otros cristales, puede usarse preferentemente el cristal tipo III. Es más, como se describe abajo, puede utilizarse el cristal tipo III como un intermediario para producir fácilmente el cristal tipo IV. Por consiguiente, el cristal tipo III es muy útil como un intermediario para la producción del cristal tipo IV.

Método de producción del cristal tipo IV El cristal tipo IV puede obtenerse fácilmente preferentemente secando el cristal tipo III descrito anteriormente. Como el método de secado, pueden adoptarse los métodos de secado convencionalmente conocidos. Preferentemente, el secado se realiza aplicando calor y presión reducida. Específicamente, por ejemplo, la temperatura es preferentemente de 20°C a 100°C, más preferentemente de 30°C a 70°C, y más aun preferentemente de 40°C a 60°C. Además, la presión es preferentemente, por ejemplo, de 0 a 100 mmHg, más preferentemente 0 a 30 mmHg, más aún preferentemente 0 a 20 mmHg, y particularmente preferentemente 0 a 10 mmHg. Por ejemplo, el tiempo de secado es preferentemente de 1 a 20 horas, más preferentemente de 2 a 15 horas, y más aun preferentemente de 5 a 10 horas. El contenido de humedad del cristal tipo IV no es necesariamente constante, sino que depende de las condiciones de secado y de las condiciones de almacenamiento. Sin embargo, preferentemente, el cristal tipo IV es un monohidrato. La cantidad de solvente orgánico que permanece en el cristal varía dependiendo del método de cristalización, de las condiciones de secado, y similares, es decir, no es constante. Nótese que el cristal tipo IV se aisla preferentemente como un monohidrato por secado del cristal tipo III dihidrato. Por lo tanto, de acuerdo con la presente invención, se obtiene un cristal de S-4661 que tiene una excelente estabilidad de almacenamiento de cristal y un alto valor de utilidad industrial.

Medicamentos que contienen los cristales de la presente invención Pueden emplearse los cristales de la presente invención como preparaciones para cualquier aplicación de medicamento en los cuales se han usado convencionalmente los derivados de pirrolidiltiocarbapenema. Particularmente, los cristales de la presente invención son útiles como medicamentos antimicrobianos. La preparación de la presente invención puede contener cualquiera de los dos cristales arriba descritos (es decir, el cristal tipo III y el cristal tipo IV) solo o una mezcla de los mismos. Cuando la preparación de la presente invención contiene la mezcla de los dos cristales, los cristales pueden contenerse en una proporción de mezcla arbitraria. El cristal tipo IV es superior al cristal tipo III en lo que se refiere a la estabilidad de almacenamiento. Por consiguiente, el cristal tipo IV es utilizado preferentemente. Cuando una composición que contiene un cristal de la presente invención se administra como una medicamento antimicrobiano, una ruta de la administración es oral o parenteral. Ejemplos de la forma de dosis incluyen inyecciones (ampolletas, frasquitos, soluciones, suspensiones, y similares para inyecciones intravenosas, intramusculares, de goteo e hipodérmicas) , agentes externos, agentes tópicamente administrados (gotas para los oídos, gotas nasales, colirios, ungüentos, emulsión, agentes de rocío, supositorios y similares) , y agentes administrados oralmente. Particularmente, puede prepararse la inyección utilizando una preparación de relleno de polvo o una preparación liofilizada que contiene el cristal de la presente invención. Las preparaciones arriba descritas pueden contener un excipiente apropiado, un agente auxiliar, un estabilizador, un agente humectante, un emulsionador y otros aditivos dependiendo de la forma de dosificación. Estos deben ser substancias que pueden ser utilizadas farmacéutica y farmacológicamente y que no tengan influencia en los derivados de pirrolidiltiocarbapenema. Por ejemplo, las preparaciones orales pueden contener lactosa, ácido esteárico, estearato de magnesio, arcilla, sacarosa, maicena, talco, gelatina, agar, pectina, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de cacao, etilenglicol, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, y similares. Las preparaciones parentales pueden contener un solvente (alcohol, solución amortiguadora, oleato de metilo, agua, y similares) , una solución amortiguadora, un agente de dispersión, un agente de disolución auxiliar, un estabilizador (metilo de p-hidroxibenzoato o etilo de p-hidroxibenzoato, ácido sórbico, y similares) , un absorbefaciente (un mono o dioctanato de glicerina) , un antioxidante, un perfume, un analgésico, un agente dispersante, un inhibidor de efecto adverso, un incrementador de acción (agente para regular la absorción y eliminación, un inhibidor para descomposición de enzima, un inhibidor de ß-lactamasa, otros medicamentos antimicrobianos) y similares. La dosis del cristal de derivado de pirrolidiltiocarbapenema de la presente invención varía dependiendo de la edad del paciente, el tipo y estado de la enfermedad, el tipo de compuesto utilizado, y similares. En general, la dosis diaria cae dentro de la gama de entre 1 mg/paciente (aplicación externa) a aproximadamente 4000 mg/paciente (inyección intravenosa) . Más de o iguala a tal cantidad puede administrarse, si es necesario. Para el tratamiento de enfermedades infecciosas, el cristal de la presente invención se administra, por ejemplo, varias veces por día en donde una dosis es de 1 mg (aplicación externa) , y 2 a 4 veces por día en donde una dosis es de 1000 mg (inyección intravenosa) . Cuando el cristal de derivado de pirrolidiltiocoarbapenema de la presente invención se utiliza como un medicamento antimicrobiano, las bacterias designadas son cualquier bacteria las cuales son atacadas por derivados convencionales de pirrolidiltiocarbapenema. Éste exhibe fuerte actividad antimicrobiana contra ambas bacterias gram-positivas y gram-negativas.

Ejemplos Ejemplo 1 Método de producción del cristal tipo III Se agregó S-4661 crudo (20.0 g) a agua de ion intercambiado (360 ml) y se disolvió por calentamiento a aproximadamente 50 a 55°C, seguido por filtración de la solución a través de un instrumento de filtración recubierto con carbón activado (600 mg) mientras se mantenía a una temperatura de por lo menos 50°C. Después de que se enfrió el filtrado a una temperatura de 15 a 20°C, se colocó en la solución un cristal embrionario del cristal tipo III (20 mg) y se agitó durante aproximadamente 120 minutos para depositar un cristal. Además, se enfrió el cristal a una temperatura de 0 a 5°C y se dejó madurar durante 2 horas. Se vació alcohol isopropílico (200 ml) en la solución durante aproximadamente 1 hora. Después de esto, el cristal fue además depositado y madurado a una temperatura de 0 a 5°C durante 2 horas y toda la noche a la misma temperatura. Entonces se filtró el cristal. Se lavó el cristal resultante con 80% de agua de alcohol isopropilico (40 ml) , seguido por secado bajo presión reducida (20 a 30 mmHg) con un aspirador que usa agua de la llave a temperatura ambiente durante aproximadamente 10 minutos para obtener el cristal tipo III de S-4661 (18.1 g) (tasa de recuperación: 90.50%). Un resultado de la medición de difracción de rayos X de polvo para el cristal resultante se muestra en la Figura 1. Para el cristal resultante, el patrón de difracción de difracción de rayos X de polvo tenía las crestas principales en los ángulos de difracción (2?) = 6.78, 6.96, 15.74, 17.92, 21.16, 23.56, y 25.80 (grados). Además, las crestas relativamente bajas estaban presentes a ángulos de difracción (2?) = 11.56, 11.74, 13.38, 14.90, 16.88, 18.92, 19.82, 22.18, 23.02, 24.96, 25.32, 26.52, 27 . 66, 28 . 40, 29.70, 31 .26," 33 . 00, 34 . 40, 39. 46 y 39.70 (grados) . Análisis elemental : para Ci5H24N ?5S2-2H20 Valores teóricos: C39.46, H6.18, N12.27, S14.05 Valores analíticos: C39.53, H6.14, N12.40, S14.06 Contenido de humedad Valor Teórico (dihidrato): 7.89% Medidor de humedad Karl Fischer (KF) valor medido: 7.74% Punto de fusión: 173°C (descomposición) .

Ejemplo 2 Método de producción del cristal tipo IV El cristal tipo III (5.0 g) obtenido en el Ejemplo 1 antes descrito se extendió en una placa de petri, y se dejó reposar, se mantuvo a 50°C bajo presión reducida (0 a 5 mmHg) durante aproximadamente 7 horas para secado. Así, se obtuvo el cristal tipo IV (4.8 g) (proporción de recuperación: 96.0 %) . Se muestra un resultado de la medición de difracción rayos X de polvo del cristal resultante en la figura 2. El patrón de difracción del cristal resultante en la difracción de rayos X de polvo tuvo crestas principales en ángulos de difracción (2?) = 13.04, 14.98, 15.88, 16.62, 20.62, 21.06, 22.18, 23.90, 26.08, 28.22 y 28.98 (grados). Además, se presentaron crestas relativamente bajas en ángulos de difracción (2?) = 23.42, 24.20, 24.46, 27.54, 31.70, 34.14, 34.36, 34.92, 39.82 y 45.24 (grados).

Análisis elemental: para C?5H24N?6S2 H20 Valores teóricos: C41.08, H5.98, N12.78, S14.62, Valores analíticos: C41.01, H5.92, N12.83, S14.56, Contenido de humedad Valor teórico (monohidrato): 4.11% Medidor de humedad Karl Fischer (KF) Valor medido: 4.28% Punto de fusión: 173°C (descomposición) .

Ejemplo 3 Reproducibilidad de producción del cristal tipo III Se realizó una repetición del experimento para confirmar la reproducibilidad del Ejemplo 1 arriba descrito. El patrón de difracción resultante de un cristal tipo III en la difracción de rayos X de polvo tenía las crestas principales en ángulos de difracción (29)= 6.62, 13.04, 15.44, 16.58, 17.64, 20.88, 23.26, 25.02 y 25.52 (grados) .

Ejemplo 4 Reproducibilidad de producción del cristal tipo IV Se realizó una repetición del experimento para confirmar la reproducibilidad del ejemplo 2 arriba descrito. Se utilizo el cristal tipo III obtenido en el ejemplo 3 arriba descrito para preparar el cristal tipo IV de acuerdo con el método del ejemplo 2 arriba descrito. Un resultado de una medición de la difracción de rayos X en polvo del cristal resultante se muestra en la figura 3. El patrón de difracción del cristal resultante tipo IV en difracción de rayos X de polvo tenía las crestas principales a los ángulos de difracción (2?) = 12.90, 15.74, 16.48, 23.78 y 25.92 (grados) . Análisis elemental: para Ci5H2N406S2 - H20 Valores teóricos: C41.08, H5.98, N12.78, S14.62, Valores analíticos: C41.93, H6.03, N13.02, S14.52. Contenido de humedad Valor teórico (monohidrato): 4.11% Medidor de humedad Karl Fischer (KF) Valor medido: 4.3% Valoración de estabilidad Fue evaluada la estabilidad de almacenamiento del cristal así obtenido de la presente invención. Como resultado, se encontró que el cristal tipo III de la presente invención tiene excelente estabilidad de almacenamiento comparado con los cristales convencionales tipo I o II, y el cristal tipo IV de la presente invención tiene la mejor estabilidad de almacenamiento. En adelante, se muestra específicamente un resultado de evaluación de la comparación de la estabilidad de los cristales de la presente invención con aquella de un cristal convencional (cristal tipo II) . La estabilidad del cristal tipo II de S4661 (cristal convencional) se comparó con aquella del cristal tipo IV obtenido en el ejemplo 4 arriba descrito. Primeramente, se describirá el método de prueba. Las condiciones de almacenamiento fueron de 40°C y 75% humedad relativa. Los períodos de tiempo para el almacenamiento fueron de 1 semana, 2 semanas y 1 mes .

Durante éstos períodos de almacenamiento, se almacenaron las muestras en placas petri abiertas. Después del almacenamiento en esta manera, se midió la humedad y la actividad de cada muestra. Se midió la humedad según el REQUIREMENT FOR ANTIBIOTIC PRODUCTS OF JAPA? General Test MOISTURE DETERMI?ATIO? II Water determination (REQUERIMIENTO PARA PRODUCTOS ANTIBIÓTICOS DE JAPÓN Pruebas Generales DETERMINACIÓN II DE HUMEDAD determinación de Agua) . Nótese que se utilizó la mezcla II de metanol-formamida Karl Fischer como solvente. Se realizó una prueba de actividad por el método siguiente. Se midió de manera precisa aproximadamente 0.025 g de cada uno del cristal tipo IV obtenido en el ejemplo 4 y cristal tipo II y un producto normal de S-4661. Se disolvió cada muestra en agua a precisamente 100 ml. Se midió precisamente 10 ml de cada solución, para lo cual se agregaron 5 ml de solución patrón interna. Como la solución patrón interna, se usó la solución acuosa de acetaminofen (concentración 1/20000: lg de acetaminofen en 20000 ml de solución) . Después de esto, se agregó agua a cada solución a 50 mi. Soluciones preparadas para los cristales tipo IV o II se usaron como soluciones muestra. Se usó una solución preparada de un producto normal de S-4661 como una solución patrón. Se sometieron lOµL de cada una de las soluciones muestra y la solución patrón a cromatografía de líquidos bajo las siguientes condiciones. Para la solución muestra, se obtuvo la proporción Qt del área cresta de S-4661 al área cresta de la sustancia patrón interna. Para la solución patrón, se obtuvo la proporción Qs del área cresta de S-4661 al área cresta de la sustancia patrón interna.

Condiciones de funcionamiento Detector: absorciómetro ultravioleta (medida de longitud de onda: 240 nm) Columna: un tubo de acero inoxidable que tiene un diámetro interno de aproximadamente 4.6 mm y una longitud de aproximadamente 15 cm se lleno con 5µ de gel de silicio de octadecilsililatado para cromatografía de líquidos (columna L ODS) . Temperatura de columna: una temperatura constante de alrededor de 25°C Fase móvil; 2 mmol/l de mezcla (191:9) de solución amortiguadora de fosfato de pH 5.8/ acetonitrilo. Gasto: se ajustó el gasto para que el tiempo de retención de S-4661 fuera aproximadamente de 8 a 9 minutos (aproximadamente 1 ml/min) .

Selección de columna: se usó lOµl de solución patrón y la operación se realizó bajo las condiciones arriba descritas. Se usó una columna, la cual eluye S-4661 y la sustancia patrón interna en este orden y tiene una resolución entre S-4661 y la sustancia patrón interior de por lo menos 3. Se calcularon las actividades por medio de la siguiente expresión: Actividad por 1 mg del cristal tipo IV o II Qs Peso (mg) equivalente a producto dehidratado de cristal Los resultados de la prueba obtenidos se muestran abajo . Resultados de medición de Humedad (%) Unidad (%) 0 1 2 3 4 Periodo de almacenamiento (semanas) En el caso del cristal tipo II, puede entenderse que la humedad aumentada sobre el tiempoj. y la humedad se hizo constante después de aproximadamente dos semanas (aproximadamente 10%) . Por otro lado, en el caso del cristal tipo IV, la cantidad inicial de humedad se mantuvo por un período largo de tiempo. Por consiguiente, se confirmó que mientras que el cristal tipo II absorbe humedad, el cristal tipo IV no absorbe substancialmente humedad. Resultado de medida de actividad Unidad ( /m ) Periodo de almacenamiento (semanas) En el caso del cristal tipo II, se confirmó que la actividad disminuyó con el tiempo . En el caso del cristal tipo IV, no se descubrió ningún cambio significante. Como puede verse del resultado de la medición de humedad, el cristal tipo II tiene la habilidad de absorción de humedad. Por consiguiente, un procedimiento de pesar el cristal tipo II tiene que ser realizado en una cámara seca. Otros procedimientos tienen que ser realizados bajo humedad constante. Por otro lado, el cristal tipo IV no se observa para absorber la humedad en un ambiente de 40°C y 75% humedad relativa y por consiguiente pueden omitirse los procedimientos antes descritos. Otros resultados de prueba revelaron que el cristal tipo IV es más estable que el cristal tipo II.

Valoración de preparaciones Preparaciones que emplean el cristal de la presente invención se evalúan como sigue. 250 mg de cristal tipo IV se disolvieron en 100 ml de salina fisiológica para preparar una inyección. Si la eficacia de la inyección se evalúa, se confirma que el cristal tipo IV tiene la eficacia similar a aquella de los cristales convencionales tipo I y II.

APLICACIÓN INDUSTRIAL Según la presente invención, se proporcionan nuevos cristales que tienen excelente estabilidad de almacenamiento y un método de producción de los mismos.

Además, de conformidad con la presente invención, se proporcionan nuevos cristales que pueden ser usados en preparaciones de relleno de polvo y similares y un método de producción de los mismos.

Claims (7)

REIVINDICACIONES

1. Un cristal de ácido (+) - (4R, 5S, 6S) -6-[ (IR) , 1-hidroxietil] -4-metil-7-oxo-3 [ [ (3S, 5S) -5-(sulfamoilaminometil) pirrolidin-3-il] tio] -1-azabiciclo [3.2.0] hept-2-eno-2-carboxilico caracterizado porque tiene un patrón de difracción en difracción de rayos X de polvo que tiene las crestas principales en ángulos de difracción (2T) = 13.04, 14.98, 15.88, 16.62, 20.62, 21.06, 22.18,. 23.90, 26.08, 28.22 y 28.98 (grados), o uno de sus hidratos .

2. Un medicamento que contiene un cristal de conformidad con la reivindicación 1.

3. Un medicamento de conformidad con la reivindicación 2, en donde el medicamento es una inyección.

4. Un medicamento de conformidad con la reivindicación 2, en donde el medicamento es una preparación de relleno de polvo.

5. Un cristal de ácido (+) - (4R, 5S, 6S) -6- [ (IR) -l-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-3 [[(3S,5S)-5- (sulfamoilaminometil)pirrolidin-3-il] tio] -1-azabiciclo [3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico que tiene un patrón de difracción en difracción de rayos X de polvo que tiene las crestas principales en los ángulos de difracción (2?) = 6.78, 6.96, 15.74, 17.92, 21.16, 23.56, y 25.80 (grados), o uno de sus hidratos.

6. Un método para producir un cristal de conformidad con la reivindicación 5, que comprende los pasos de: (A) disolver en agua ácido (+) - (4R, 5S, 6S) -6-[ (IR) -1-hidroxietil] -4-metil-7-oxo-3 [ [ (3S, 5S) -5- (sulfamoilaminometil) pirrolidin-3-il] tio] -1-azabiciclo [3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico o uno de sus hidratos; y (B) depositar el cristal de una solución acuosa obtenida en el paso (A) .

7. Un método para producir un cristal de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende los pasos de: (A) disolver en agua ácido (+ ) - (4R, 5S, 6S) -6- [ (lR)-l-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-3 [[ (3S,5S)-5- (sulfamoilaminometil)pirrolidin-3-il) tio) -1-azabiciclo [3.2.0) hept-2-eno-2-carboxílico o uno de sus hidratos; y (B' ) depositar el cristal de una solución acuosa obtenida en el paso (A) , en donde un patrón de difracción del cristal depositado en difracción de rayos X de polvo tiene las crestas principales en los ángulos de difracción (2?) = 6.78, 6.96, 15.74, 17.92, 21.16, 23.56, y 25.80 (grados) ; y (C) secar el cristal obtenido en el paso (B' ) .