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DE60110900T2 - Neue verbindungen - Google Patents

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chloro
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Krister Henriksson
Tomas Klingstedt
Lars Pettersson
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, und ihre Verwendung bei der Therapie.
  • In der US 5 789 402 werden bestimmte Indolderivate beschrieben, die sich für die Behandlung von Krankheiten eignen sollen, die durch Störungen des serotoninergen Nervensystems verursacht bzw. beeinflußt werden, insbesondere denen, die den Serotonin-1A-Rezeptor betreffen und denen, die die Serotonin-Aufnahme betreffen. Weiterhin sind aus EP-A-903 349 bestimmte cyclische Aminderivate bekannt, die sich als CCR-3-Antagonisten eignen sollen.
  • Chemokine spielen eine wichtige Rolle bei der Immun- und Entzündungsantwort bei verschiedenen Krankheiten und Störungen, einschließlich Asthma und allergischen Krankheiten sowie Autoimmunpathologien, wie rheumatoider Arthritis und Atherosklerose. Bei diesen kleinen sezernierten Molekülen handelt es sich um eine wachsende Superfamilie von Proteinen mit einem Molekulargewicht von 8–14 kDa, die durch ein Strukturmotiv mit vier konservierten Cysteinen gekennzeichnet ist. Die Chemokin-Superfamilie kann in zwei Hauptgruppen mit charakteristischen Strukturmotiven unterteilt werden, die Cys-X-Cys- (C-X-C-) und die Cys-Cys- (C-C-) Familie. Diese unterscheiden sich voneinander durch Einschub einer einzigen Aminosäure zwischen den beiden NH-proximalen Cysteinresten und Sequenzähnlichkeit.
  • Zu den C-X-C-Chemokinen gehören mehrere hochwirksame Chemoattraktantien und Aktivatoren von Neutrophilen, wie Interleukin-8 (IL-8) und Neutrophile aktivierendes Peptid 2 (NAP-2).
  • Zu den C-C-Chemokinen gehören hochwirksame Chemoattraktantien für Monozyten und Lymphozyten, aber nicht für Neutrophile, wie beispielsweise humanes MCP-1, MCP-2 und MCP-3 (MCP = Monocyte Chemotactic Protein), RANTES (Regulated on Activation, Normal T Expressed und Secreted), Eotaxin sowie MIP-1α und MIP-1β (MIP = Macrophage Inflammatory Protein).
  • Untersuchungen haben gezeigt, daß die Wirkungen der Chemokine durch Unterfamilien von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren vermittelt werden, zu denen unter anderem die Rezeptoren mit der Bezeichnung CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 und CXCR4 gehören. Diese Rezeptoren stellen gute Ziele für die Arzneistoffentwicklung dar, da Mittel, die diese Rezeptoren modulieren, zur Verwendung bei der Behandlung von Störungen und Krankheiten wie den oben beschriebenen geeignet wären.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung werden daher Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00020001
    wobei
    R für eine Gruppe
    Figure 00020002
    steht;
    m für 0, 1, 2 oder 3 steht;
    die Reste R1 jeweils unabhängig voneinander für Halogen, Cyano, Nitro, Carboxyl, Hydroxy, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, C1-C6-Halogenalkyl, C1-C6-Halogenalkoxy, -NR9R10, C3-C6-Cycloalkylamino, C1-C6-Alkylthio, C1-C6-Alkylcarbonyl, C1-C6-Alkylcarbonylamino, Sulfonamido, C1-C6-Alkylsulfonyl, -C(O)NR11R12, -NR13C(O)–(NH)pR14, Phenyl oder gegebenenfalls durch Carboxyl oder C1-C6-Alkoxycarbonyl substituiertes C1-C6-Alkyl stehen;
    p für 0 oder 1 steht;
    X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine CH2-, CH(CH3)-, OCH2-, CH2O-, CH2NH-, NH- oder Carbonylgruppe steht und Y für ein Stickstoffatom oder eine CH- oder C(OH)-Gruppe steht, mit der Maßgabe, daß wenn X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine CH2O-, CH2NH- oder NH-Gruppe steht, Y für eine CH-Gruppe steht;
    Z1 für eine Bindung oder eine Gruppe (CH2)q steht, wobei q für 1 oder 2 steht;
    Z2 für eine Bindung oder eine Gruppe CH2 steht, mit der Maßgabe, daß Z1 und Z2 nicht beide gleichzeitig für eine Bindung stehen;
    Q für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe CH2 oder NH steht;
    R2 für eine Gruppe
    Figure 00040001
    steht;
    n für 0, 1 oder 2 steht;
    die Reste R3 jeweils unabhängig voneinander für eine C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxycarbonyl-, -CH2OH- oder Carboxylgruppe stehen;
    R4, R5, R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe stehen, oder R4, R5, R6 und R7 zusammen für eine C1-C4-Alkylenkette stehen, die die beiden Kohlenstoffatome, an die sie gebunden ist, unter Bildung eines 4- bis 7gliedrigen gesättigten Carbocyclus verbindet, oder R5, R6 und R7 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen und R4 und R8 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 5- bis 6gliedrigen gesättigten Carbocyclus bilden;
    R8 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe steht oder wie oben definiert an R4 gebunden ist;
    R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe stehen, oder R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden;
    R11 und R12 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch C1-C6-Alkoxycarbonyl substituierte C1-C6-Alkylgruppe stehen;
    R13 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe steht;
    R14 für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch Carboxyl, C1-C6-Alkoxy oder C1-C6-Alkoxycarbonyl substituierte C1-C6-Alkylgruppe steht;
    R15 für Carboxyl, C1-C6-Alkylcarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl-C1-C6-alkyl oder eine Gruppe -NR17R18, -NHSO2CH3, -NHC(O)CH3, -C(O)NR17R18, -NHC(O)NR17R18, -OC(O)NR17R18, -OCH2C(O)NR17R18, -NHC(O)OR17' oder -OR17'' steht;
    t für 0, 1, 2 oder 3 steht;
    die Reste R16 jeweils unabhängig voneinander für Halogen, Cyano, Nitro, Carboxyl, Hydroxy, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, C1-C6-Halogenalkyl, C1-C6-Halogenalkoxy, -NR19R20, C3-C6-Cycloalkylamino, C1-C6-Alkylthio, C1-C6-Alkylcarbonyl, C1-C6-Alkylcarbonylamino, Sulfonamido (-SO2NH2), C1-C6-Alkylsulfonyl, -C(O)NR21R22, -NR23C(O)(NH)vR24, Phenyl oder gegebenenfalls durch Carboxyl oder C1-C6-Alkoxycarbonyl substituiertes C1-C6-Alkyl stehen;
    R17 und R18 jeweils unabhängig voneinander für (i) ein Wasserstoffatom, (ii) einen 5- bis 6gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring, der wenigstens ein aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewähltes Heteroatom enthalten kann, wobei der Ring gegebenenfalls durch wenigstens einen aus Halogen, Methyl und Trifluormethyl ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, oder (iii) eine gegebenenfalls durch wenigstens einen aus Halogen, Trifluormethyl, Carboxyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl und einem 5- bis 6gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring, der wenigstens ein aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewähltes Heteroatom enthalten kann, wobei der Ring gegebenenfalls durch wenigstens einen aus Halogen, Methyl und Trifluormethyl ausgewählten Substituenten substituiert ist, ausgewählten Substituenten substituierte C1-C6-Alkylgruppe, stehen, oder
    R17 und R18 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden;
    R17' für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch Carboxyl oder C1-C6-Alkoxycarbonyl substituierte C1-C6-Alkylgruppe stehen;
    R17'' wie für R17 oben definiert ist, wobei allerdings R17'' nicht für ein Wasserstoffatom steht;
    R19 und R20 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe stehen, oder
    R19 und R20 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden;
    R21 und R22 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch C1-C6-Alkoxycarbonyl substituierte C1-C6-Alkylgruppe stehen;
    v für 0 oder 1 steht;
    R23 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe steht; und
    R24 für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch Carboxyl, C1-C6-Alkoxy oder C1-C6-Alkoxycarbonyl substituierte C1-C6-Alkylgruppe steht;
    und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate bereitgestellt.
  • Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung kann eine Alkylsubstituentengruppe oder eine Alkyleinheit in einer Substituentengruppe geradkettig oder verzweigt sein.
  • Die ganze Zahl m ist vorzugsweise 0, 1 oder 2.
  • Die Reste R1 stehen jeweils unabhängig voneinander für Halogen (beispielsweise Chlor, Fluor, Brom oder Iod), Cyano, Nitro, Carboxyl, Hydroxy, C3-C6-Cycloalkyl (Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl), C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkoxy (beispielsweise Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy oder n-Butoxy), C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkoxycarbonyl (beispielsweise Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl), C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Halogenalkyl (beispielsweise Trifluormethyl), C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Halogenalkoxy (beispielsweise Trifluormethoxy), -NR9R10, C3-C6-Cycloalkylamino (beispielsweise Cyclopropylamino, Cyclobutylamino, Cyclopentylamino oder Cyclohexylamino), C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkylthio (beispielsweise Methylthio oder Ethylthio), C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkylcarbonyl (beispielsweise Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, n-Pentylcarbonyl oder n-Hexylcarbonyl), C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkylcarbonylamino (bei spielsweise Methylcarbonylamino oder Ethylcarbonylamino), Sulfonamido, C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkylsulfonyl (beispielsweise Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, n-Butylsulfonyl, n-Pentylsulfonyl oder n-Hexylsulfonyl), -C(O)NR11R12, -NR13C(O)-(NH)pR14, Phenyl, oder C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkyl (beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl), gegebenenfalls substituiert durch Carboxyl oder C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkoxycarbonyl (beispielsweise Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl).
  • Ganz besonders bevorzugt stehen die Reste R1 jeweils unabhängig voneinander für Halogen (insbesondere Chlor oder Fluor), Cyano, Nitro, C1-C6-Alkoxy (vor allem Methoxy), C1-C6-Alkylcarbonyl (vor allem Methylcarbonyl) oder C1-C6-Alkylcarbonylamino (insbesondere Methylcarbonylamino).
  • X steht vorzugsweise für ein Sauerstoffatom oder eine CH2-, OCH2-, CH2O-, NH- oder Carbonylgruppe.
  • Y steht vorzugsweise für ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe.
  • Bevorzugte Kombinationen von X-Y schließen O-CH, OCH2-CH, NH-CH, CH2O-CH, CH2-N, C(O)-N und CH2-CH ein.
  • Zu den bevorzugten Kombinationen von Y, Z1 und Z2 zählen:
    Figure 00080001
    Q steht vorzugsweise für ein Sauerstoffatom.
  • Die Reste R3 stehen jeweils unabhängig voneinander für eine C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkyl- (zum Beispiel Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl- oder n-Hexyl-), C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkoxycarbonyl- (zum Beispiel Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonyl-), -CH2OH- oder Carboxylgruppe. Bevorzugt steht R3 für eine Methyl-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, -CH2OH- oder Carboxylgruppe.
  • R4, R5, R6 und R7 stehen jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkyl (zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl), oder R4, R5, R6 und R7 stehen zusammen für eine C1-C4-Alkylenkette, die die beiden Kohlenstoffatome, an die sie gebunden sind, unter Bildung eines 4- bis 7gliedrigen gesättigten Carbocyclus (zum Beispiel Cyclohexyl oder vorzugsweise Cyclopentyl) verbindet, oder R5, R6 und R7 stehen jeweils für ein Wasserstoffatom und R4 und R8 bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen gesättigten Carbocyclus (vorzugsweise Cyclopentyl).
  • R8 steht für ein Wasserstoffatom, eine C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkylgruppe (zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl) oder ist an wie oben definiertes R4 gebunden.
  • R9 und R10 stehen jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkylgruppe (zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl), oder R9 und R10 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7gliedrigen gesättigten Heterocyclus (vorzugsweise Pyrrolidinyl oder Piperidinyl).
  • R11 und R12 stehen jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkylgruppe (zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl), gegebenenfalls substituiert durch eine C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkoxycarbonylsubstituentengruppe.
  • R13 steht für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkylgruppe (zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl).
  • R14 steht für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkylgruppe (zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl), gegebenenfalls substituiert durch Carboxyl, C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkoxy oder C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkoxycarbonyl.
  • R15 steht für Carboxyl, C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkylcarbonyl (zum Beispiel Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, n-Pentylcarbonyl oder n-Hexylcarbonyl), C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkoxycarbonyl (zum Beispiel Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl), C1-C6-Alkoxycarbonyl-C1-C6-alkyl, vorzugsweise C1-C4-Alkoxycarbonyl-C1-C4-alkyl (zum Beispiel Methoxycarbonylmethyl oder Methoxycarbonylethyl), oder eine Gruppe -NR17R18, -NHSO2CH3, -NHC(O)CH3, -C(O)NR17R18, -NHC(O)NR17R18, -OC(O)NR17R18, -OCH2C(O)NR17R18, -NHC(O)OR17' oder -OR17''.
  • R15 steht vorzugsweise für C1-C4-Alkoxy (vor allem Methoxy), C1-C4-Alkylcarbonyl (vor allem Methylcarbonyl oder Ethylcarbonyl), C1-C4-Alkoxycarbonyl-C1-C4-Alkyl (insbesondere Methoxycarbonylmethyl oder Methoxycarbonylethyl), -NHC(O)CH3, -C(O)NR17R18, -NHSO2CH3 oder -NHC(O)NR17R18.
  • Die Reste R16 stehen jeweils unabhängig voneinander für Halogen (zum Beispiel Chlor, Fluor, Brom oder Iod), Cyano, Nitro, Carboxyl, Hydroxy, C3-C6-Cycloalkyl (Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl), C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkoxy (zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy oder n-Butoxy), C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkoxycarbonyl (zum Beispiel Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl), C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Halogenalkyl (zum Beispiel Trifluormethyl), C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Halogenalkoxy (zum Beispiel Trifluormethoxy), -NR19R20, C3-C6-Cycloalkylamino (zum Beispiel Cyclopropylamino, Cyclobutylamino, Cyclopentylamino oder Cyclohexylamino), C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkylthio (zum Beispiel Methylthio oder Ethylthio), C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkylcarbonyl (zum Beispiel Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, n-Pentylcarbonyl oder n-Hexylcarbonyl), C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkylcarbonylamino (zum Beispiel Methylcarbonylamino oder Ethylcarbonylamino), Sulfonamido, C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkylsulfonyl (zum Beispiel Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, n-Butylsulfonyl, n-Pentylsulfonyl oder n-Hexylsulfonyl), -C(O)NR21R22, -NR23C(O)–(NH)vR24, Phenyl, oder C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkyl (zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl) gegebenenfalls substituiert durch Carboxyl oder C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkoxycarbonyl (zum Beispiel Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl).
  • Die Reste R16 stehen vorzugsweise jeweils unabhängig voneinander für Halogen (insbesondere Chlor oder Fluor), Hydroxy, Cyano, C1-C4-Alkoxy (vor allem Methoxy), C1-C4-Alkoxycarbonyl (vor allem Methoxycarbonyl), C1-C4-Halogenalkyl (vor allem Trifluormethyl), C1-C4-Alkylcarbonyl (insbesondere Methylcarbonyl), Phenyl oder C1-C4-Alkyl (zum Beispiel Methyl oder tert.-Butyl).
  • R17 und R18 stehen jeweils unabhängig voneinander für (i) ein Wasserstoffatom, (ii) einen 5- bis 6gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Ring, der wenigstens ein Heteroatom (zum Beispiel ein, zwei oder drei Heteroatome unabhängig voneinander) ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann (wie Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Thienyl oder Furanyl), wobei der Ring gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten (zum Beispiel einen, zwei oder drei Substituenten unabhängig voneinander) ausgewählt aus Halogen (zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom oder Iod), Methyl und Trifluormethyl substituiert sein kann, oder (iii) eine C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkylgruppe (zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl) gegebenenfalls substituiert durch wenigstens einen Substituenten (zum Beispiel einen, zwei oder drei Substituenten unabhängig voneinander) ausgewählt aus Halogen (zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom oder Iod), Trifluormethyl, Carboxyl, C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkoxycarbonyl, vor allem Methoxycarbonyl, und einem 5- bis 6gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Ring, der wenigstens ein Heteroatom (zum Beispiel ein, zwei oder drei Heteroatome unabhängig voneinander) ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann (wie Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Thienyl oder Furanyl), wobei der Ring gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten (zum Beispiel einen, zwei oder drei Substituenten unabhängig voneinander) ausgewählt aus Halogen (zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom oder Iod), Methyl und Trifluormethyl substituiert sein kann, oder R17 und R18 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7gliedrigen gesättigten Heterocyclus (vorzugsweise Pyrrolidinyl oder Piperidinyl).
  • R17' steht für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkylgruppe (zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl) gegebenenfalls substituiert durch Carboxyl oder, besonders bevorzugt, C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkoxycarbonyl, vor allem Methoxycarbonyl,
  • R19 und R20 stehen jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkylgruppe (zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl), oder R19 und R20 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7gliedrigen gesättigten Heterocyclus (vorzugsweise Pyrrolidinyl oder Piperidinyl).
  • R21 und R22 stehen jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkylgruppe (zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl), gegebenenfalls substituiert durch eine C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkoxycarbonylsubstituentengruppe.
  • R23 steht für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkylgruppe (zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl).
  • R24 steht für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkylgruppe (zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.- Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl), gegebenenfalls substituiert durch Carboxyl, C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkoxy oder C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkoxycarbonyl.
  • Zu den bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen zählen:
    N-(2-{3-[3R,S-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]2R,S-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid-hydrochlorid,
    N-(5-Chlor-2-{3-[3R,S-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2R,S-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid-hydrochlorid,
    N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlor-phenoxy)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid,
    1-(2-Aminophenoxy)-3-[4-(3,4-dichlor-phenoxy)-1-piperidinyl]-2-propanol-dihydrochlorid,
    N-(2-{3-[3-(3,4-Dichlor-phenoxy)-1-pyrrolidinyl)-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid-hydrochlorid,
    2-{3-[4-(4-Fluorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}benzoesäuremethylester,
    2-(2-{3-[4-(3,4-Difluorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}benzoylamino)2-methyl-propionsäuremethylester,
    N-[2-({(1R,2S,3R)*-3-[4-(3,4-Dichlor-phenoxy)-1-piperidinyl)-2-hydroxycyclopentyl}oxy)phenyl]acetamid,
    N-[2-({(1S,2S,3R)*-3-[4-(3,4-Dichlor-phenoxy)-1-piperidinyl)-2-hydroxycyclopentyl}oxy)phenyl]acetamid,
    N-[2-({(2,3-trans)-3-[4-(3,4-Dichlor-phenoxy)-1-piperidinyl]-2-hydroxycyclohexyl}oxy)phenyl]acetamid,
    N-(5-Chlor-2-{3-[3-(3,4-dichlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid,
    N-(3-Acetyl-2-{3-[3-(3,4-dichlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-5-methylphenyl)acetamid,
    N-(2-{3-[3-(3,4-Dichlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)acetamid,
    N-(2-{3-[3-(3,4-Dichlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-5-fluorphenyl)acetamid,
    N-(4-{3-[3-(3,4-Dichlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}biphenyl-3-yl)acetamid,
    N-(2-{3-[3-(3,4-Dichlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-fluorphenyl)acetamid,
    N-(2-{3-[3-(3,4-Dichlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-5-methylphenyl)acetamid,
    N-(2-{3-[3-(3,4-Dichlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid,
    N-(5-Chlor-2-{3-[3-(4-chlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid,
    N-(3-Acetyl-2-{3-[3-(4-chlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-5-methylphenyl)acetamid,
    N-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)acetamid,
    N-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-5-fluorphenyl)acetamid,
    N-(4-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}biphenyl-3-yl)acetamid,
    N-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-fluorphenyl)acetamid,
    N-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-5-methylphenyl)acetamid,
    N-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid,
    N-(5-Chlor-2-{3-[3-(4-fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid,
    N-(3-Acetyl-2-{3-[3-(4-fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-5-methylphenyl)acetamid,
    N-(2-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)acetamid,
    N-(5-Fluor-2-{3-[3-(4-fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid,
    N-(4-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}biphenyl-3-yl)acetamid,
    N-(4-Fluor-2-{3-[3-(4-fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid,
    N-(2-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-5-methylphenyl)acetamid,
    N-(2-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid,
    N-(5-Chlor-2-{3-[3-(3,4-difluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid,
    N-(3-Acetyl-2-{3-[3-(3,4-difluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-5-methylphenyl)acetamid,
    N-(2-{3-[3-(3,4-Difluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)acetamid,
    N-(2-{3-[3-(3,4-Difluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-5-fluorphenyl)acetamid,
    N-(4-{3-[3-(3,4-Difluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}biphenyl-3-yl)acetamid,
    N-(2-{3-[3-(3,4-Difluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-fluorphenyl)acetamid,
    N-(2-{3-[3-(3,4-Difluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-5-methylphenyl)acetamid,
    N-(2-{3-[3-(3,4-Difluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid,
    N-(5-Chlor-2-{3-[4-(3,4-dichlor-phenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid,
    N-(3-Acetyl-2-{3-[4-(3,4-dichlor-phenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-5-methylphenyl)acetamid,
    N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlor-phenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)acetamid,
    N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlor-phenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-5-fluorphenyl)acetamid,
    N-(4-{3-[4-(3,4-Dichlor-phenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}biphenyl-3-yl)acetamid,
    N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlor-phenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-fluorphenyl)acetamid,
    N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlor-phenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-5-methylphenyl)acetamid,
    N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlor-phenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid,
    N-(5-Chlor-2-{3-[4-(4-chlor-phenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid,
    N-(3-Acetyl-2-{3-[4-(4-chlor-phenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-5-methylphenyl)acetamid,
    N-(2-{3-[4-(4-Chlor-phenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)acetamid,
    N-(2-{3-[4-(4-Chlor-phenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-5-fluorphenyl)acetamid,
    N-(4-{3-[4-(4-Chlor-phenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}biphenyl-3-yl)acetamid,
    N-(2-{3-[4-(4-Chlor-phenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-fluorphenyl)acetamid,
    N-(2-{3-[4-(4-Chlor-phenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-5-methylphenyl)acetamid,
    N-(2-{3-[4-(4-Chlor-phenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid,
    N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlor-phenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid,
    3-(2-{3-[4-(3,4-Dichlor-phenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)propionsäuremethylester,
    1-[4-(3,4-Dichlor-phenoxy)piperidin-1-yl]-3-(2,6-dimethoxyphenoxy)propan-2-ol,
    1-[4-(3,4-Dichlor-phenoxy)piperidin-1-yl]-3-(2-methoxyphenoxy)propan-2-ol,
    2-{3-[4-(3,4-Dichlor-phenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-N,N-dimethylbenzamid,
    1-(2-{3-[4-(3,4-Dichlor-phenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)propan-1-on,
    1-(2-{3-[4-(3,4-Dichlor-phenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy)phenyl)ethanon,
    3-(2-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)propionsäuremethylester,
    1-(2,6-Dimethoxyphenoxy)-3-[3-(4-fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]propan-2-ol,
    1-[3-(4-Fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-3-(2-methoxyphenoxy)propan-2-ol,
    (2-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}benzoylamino)essigsäuremethylester,
    (2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxymethyl)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}benzoylamino)essigsäuremethylester,
    2-(2-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}benzoylamino)-2-methylpropionsäuremethylester,
    2-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-N,N-dimethylbenzamid,
    1-(2-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-6-methoxyphenyl)ethanon,
    1-(2-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)propan-1-on,
    1-(2-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)ethanon,
    3-(2-{3-[3-(3,4-Difluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)propionsäuremethylester,
    1-[3-(3,4-Difluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-3-(2-methoxyphenoxy)propan-2-ol,
    (2-{3-[3-(3,4-Difluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}benzoylamino)essigsäuremethylester,
    2-{3-[3-(3,4-Difluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-N,N-dimethylbenzamid,
    1-(2-{3-[3-(3,4-Difluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-6-methoxyphenyl)ethanon,
    1-(2-{3-[3-(3,4-Difluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)propan-1-on,
    1-(2-{3-[3-(3,4-Difluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)ethanon,
    N-(2-{3-[4-(3,4-Dichloranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid,
    3-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)propionsäuremethylester,
    1-[3-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-3-(2,6-dimethoxyphenoxy)propan-2-ol,
    1-[3-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-3-(2-methoxyphenoxy)propan-2-ol,
    (2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}benzoylamino)essigsäuremethylester,
    2-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}benzoylamino)-2-methylpropionsäuremethylester,
    2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-N,N-dimethylbenzamid,
    1-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-6-methoxyphenyl)ethanon,
    1-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)propan-1-on,
    1-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)ethanon,
    N-(2-{3-[3-(4-Cyanophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid,
    3-(2-{3-[3-(4-Cyanophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)propionsäuremethylester,
    (2-{3-[3-(4-Cyanophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}benzoylamino)essigsäuremethylester,
    2-{3-[3-(4-Cyanophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-N,N-dimethylbenzamid,
    4-{1-[2-Hydroxy-3-(2-propionylphenoxy)propyl]pyrrolidin-3-yloxy}benzonitril,
    N-(2-{2-Hydroxy-3-[3-(4-methoxyphenoxy)pyrrolidin-1-yl]propoxy}phenyl)acetamid,
    N-(4-Chlor-2-{3-[4-(3,4-dichloranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid,
    3-(2-{3-[3-(3,4-Dichlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)propionsäuremethylester,
    1-[3-(3,4-Dichlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-3-(2-methoxyphenoxy)propan-2-ol,
    (2-{3-[3-(3,4-Dichlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}benzoylamino)essigsäuremethylester,
    2-(2-{3-[3-(3,4-Dichlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}benzoylamino)-2-methylpropionsäuremethylester,
    2-{3-[3-(3,4-Dichlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-N,N-dimethylbenzamid,
    1-(2-{3-[3-(3,4-Dichlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-6-methoxyphenyl)ethanon,
    1-(2-{3-[3-(3,4-Dichlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)propan-1-on,
    1-(2-{3-[3-(3,4-Dichlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)ethanon,
    N-(2-{3-[4-(3,4-Difluorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid,
    3-(2-{3-[4-(3,4-Difluorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)propionsäuremethylester,
    2-{3-[4-(3,4-Difluorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-N,N-dimethylbenzamid,
    1-(2-{3-[4-(3,4-Difluorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)propan-1-on,
    2-{3-[4-(3,4-Difluorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}benzoylamino)essigsäuremethylester,
    N-(2-{3-[3-(3,4-Difluorphenoxymethyl)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid,
    N-(2-{3-[4-(4-Fluorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid,
    3-(2-{3-[4-(4-Fluorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)propionsäuremethylester,
    1-(2,6-Dimethoxyphenoxy)-3-[4-(4-fluorphenoxy)piperidin-1-yl]propan-2-ol,
    1-[4-(4-Fluorphenoxy)piperidin-1-yl]-3-(2-methoxyphenoxy)propan-2-ol,
    1-(2-{3-[4-(4-Fluorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)ethanon,
    2-{3-[4-(4-Fluorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-N,N-dimethylbenzamid,
    1-(2-{3-[4-(4-Fluorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)propan-1-on,
    (2-{3-[4-(4-Fluorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}benzoylamino)essigsäuremethylester,
    N-(2-{3-[3-(4-Fluorphenoxymethyl)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid,
    3-(2-{3-[3-(4-Fluorphenoxymethyl)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)propionsäuremethylester,
    1-[3-(4-Fluorphenoxymethyl)piperidin-1-yl]-3-(2-methoxyphenoxy)propan-2-ol,
    1-(2-{3-[3-(4-Fluorphenoxymethyl)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)ethanon,
    2-(2-{3-[3-(4-Fluorphenoxymethyl)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}benzoylamino)-2-methylpropionsäuremethylester,
    2-{3-[3-(4-Fluorphenoxymethyl)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-N,N-dimethylbenzamid,
    1-(2-{3-[3-(4-Fluorphenoxymethyl)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-6-methoxyphenyl)ethanon,
    N-(2-{3-[4-(4-Acetylaminophenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid,
    N-(4-{1-[3-(2-Acetylphenoxy)-2-hydroxypropyl]piperidin-4-yloxy}phenyl)acetamid,
    N-(4-Cyano-2-{3-[4-(3,4-dichloranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid,
    3-(2-{3-[4-(4-Chlor-phenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)propionsäuremethylester,
    1-[4-(4-Chlor-phenoxy)piperidin-1-yl]-3-(2-methoxyphenoxy)propan-2-ol,
    1-(2-{3-[4-(4-Chlor-phenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)ethanon,
    2-(2-{3-[4-(4-Chlor-phenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}benzoylamino)-2-methylpropionsäuremethylester,
    2-{3-[4-(4-Chlor-phenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-N,N-dimethylbenzamid,
    1-(2-{3-[4-(4-Chlor-phenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-6-methoxyphenyl)ethanon,
    1-(2-{3-[4-(4-Chlor-phenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)propan-1-on,
    (2-{3-[4-(4-Chlor-phenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}benzoylamino)essigsäuremethylester,
    N-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxymethyl)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid,
    3-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxymethyl)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)propionsäuremethylester,
    1-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxymethyl)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)ethanon,
    2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxymethyl)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-N,N-dimethylbenzamid,
    1-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxymethyl)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)propan-1-on,
    N-[2-({(1R,2R)-2-[4-(3,4-Dichlor-phenoxy)-1-piperidinyl]-1-hydroxycyclopentyl}methoxy)phenyl)acetamid,
    (2S,4R)-1-{3-[2-(Acetylamino)phenoxy]-2-hydroxypropyl}-4-[(4-chlorbenzyl)oxy]-2-pyrrolidincarbonsäuremethylester-hydrochlorid,
    N-(2-{3-[4-(3,4-Dichloranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)acetamid,
    N-(2-{3-[4-(4-Chloranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid,
    N-(4-Chlor-2-{3-[4-(4-chloranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid,
    N-(2-{3-[4-(4-Chloranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy}-4-cyanophenyl)acetamid,
    N-(2-{3-[4-(4-Chloranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)acetamid,
    N-(5-Chlor-2-{3-[4-(4-fluoranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid,
    N-(5-Chlor-2-{3-[4-(3,4-difluoranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid,
    N-(5-Cyano-2-{3-[4-(4-fluoranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid,
    N-(5-Cyano-2-{3-[4-(3,4-difluoranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid,
    N-(2-{3-[4-(4-Fluoranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)acetamid,
    N-(2-{3-[4-(3,4-Difluoranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)acetamid,
    N-(2-{3-[3(S)-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-(R)-hydroxypropoxyphenyl)acetamid,
    N-(2-{3-[3S-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2S-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid-hydrochlorid,
    N-(2-{3-[3(R)-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-(S)-hydroxypropoxyphenyl)acetamid,
    N-[5-Chlor-2-({(2S)-3-[(3S)-3-(4-chlor-phenoxy)pyrrolidinyl]-2-hydroxypropyl}oxy)phenyl]acetamid,
    N-[5-Chlor-2-({(2R)-3-[(3R)-3-(4-chlor-phenoxy)pyrrolidinyl]-2-hydroxypropyl}oxy)phenyl]acetamid,
    N-[5-Chlor-2-({(2S)-3-[(3R)-3-(4-chlor-phenoxy)pyrrolidinyl]-2-hydroxypropyl}oxy)phenyl]acetamid,
    N-[5-Chlor-2-({(2R)-3-[(3S)-3-(4-chlor-phenoxy)pyrrolidinyl]-2-hydroxypropyl}oxy)phenyl]acetamid,
    N-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4,5-difluorphenyl)acetamid,
    N-{5-Chlor-2-[2-hydroxy-3-(3-phenoxypyrrolidin-1-yl)propoxy]phenyl}acetamid,
    N-{5-Chlor-2-{2-hydroxy-3-[3-(4-nitrophenoxy)pyrrolidin-1-yl]propoxy}phenyl)acetamid,
    N-(5-Acetyl-2-{3-[3-(3,4-dichlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid,
    4-Acetylamino-3-{3-[3-(3,4-dichlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}benzoesäuremethylester,
    N-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-5-cyanophenyl)acetamid,
    4-Acetylamino-3-{3-[3-(4-chlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}benzoesäuremethylester,
    N-(5-Cyano-2-{3-[4-(3,4-dichlor-phenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid,
    N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlor-phenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-5-trifluormethylphenyl)acetamid,
    N-(5-Chlor-2-{3-[3-(4-fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid-trifluoracetat,
    N-(5-Acetyl-2-{3-[3-(4-chlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid-trifluoracetat,
    N-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)-1-pyrrolidinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)methansulfonsäureamid,
    N-(5-Chlor-2-[3-[3,4-dichlor-phenoxy)-1-pyrrodinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)harnstoff,
    1-(3-{2-[(Aminocarbonyl)amino]phenoxy}-2-hydroxypropyl)-3-(4-chlor-phenoxy)pyrrolidinium-2,2,2-trifluoracetat,
    1-(3-{2-[(Aminocarbonyl)amino]phenoxy}-2-hydroxypropyl)-3-(3,4-dichlor-phenoxy)pyrrolidinium-2,2,2-trifluoracetat,
    1-(3-{2-[(Aminocarbonyl)amino]-4-chlor-phenoxy}-2-hydroxypropyl)-3-(4-chlor-phenoxy)pyrrolidinium-2,2,2-trifluoracetat,
    N-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)-1-pyrrolidinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-N'-ethylharnstoff-hydrochlorid,
    N-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)-1-pyrrolidinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-N'-methylharnstoff-hydrochlorid,
    (2S,4S)-1-{3-[2-(Acetylamino)phenoxy]-2-hydroxypropyl}-4-(4-chlor-phenoxy)-2-pyrrolidincarbonsäure; Verbindung mit Trifluoressigsäure,
    (2S,4S)-1-{3-[2-(Acetylamino)phenoxy]-2-hydroxypropyl}-4-(3,4-dichlor-phenoxy)-2-pyrrolidincarbonsäureethylester;
    Trifluoressigsäuresalz,
    N-[2-({(2S)-3-[(2S,4S)-4-(4-Chlor-phenoxy)-2-hydroxymethyl)pyrrolidinyl]-2-hydroxypropyl}oxy)phenyl]acetamid; Trifluoressigsäuresalz,
    N-[2-({(2R)-3-[(2S,4S)-4-(4-Chlor-phenoxy)-2-hydroxymethyl)pyrrolidinyl]-2-hydroxypropyl}oxy)phenyl]acetamid; Trifluoressigsäuresalz,
    N-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)-1-pyrrolidinyl]-2-hydroxy-2-methylpropoxy)phenyl]acetamid-hydrochlorid,
    N-(2-{(1S*,2R*,3S*)-3-[3-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxycyclopentyloxy}phenyl]acetamid,
    N-(2-{(1R*,2R*,3S*)-3-[3-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxycyclopentyloxy}phenyl]acetamid,
    N-(2-{(2R*,3R*)-3-[4-(3,4-Dichlor-phenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxybutoxy}phenyl]acetamid,
    N-(2-{(1S*,2R*,3S*)-3-[4-(4-Chlor-phenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxycyclopentyloxy}phenyl]acetamid,
    N-(2-{(2R*,3S*)-3-[4-(3,4-Dichlor-phenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxybutoxy}phenyl]acetamid,
    N-(2-{(2R*,3R*)-3-[3-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxybutoxy}phenyl]acetamid,
    N-(2-{(2R*,3S*)-3-[3-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxybutoxy}phenyl]acetamid,
    N-(2-{(1S*,2R*,3S*)-3-[4-(3-Chlor-phenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxycyclopentyloxy}phenyl]acetamid,
    N-[5-Chlor-2-({(1S,2R,3S)*-3-[4-(3,4-dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]-2-hydroxycyclopentyl}oxy)phenyl]acetamid,
    N-[4-Fluor-2-({(1S,2R,3S)*-3-[4-(3,4-dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]-2-hydroxycyclopentyl}oxy)phenyl]acetamid,
    N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid-dihydrochlorid,
    N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropoxy}-4-fluorphenyl)acetamid,
    N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)-2,5-dimethyl-1-piperazinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid,
    N-(5-Chlor-2-{3-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid,
    N-(5-Chlor-2-{3-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)-2,5-dimethyl-1-piperazinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid,
    N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)-2,5-dimethyl-1-piperazinyl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)acetamid,
    N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)-2,5-dimethyl-1-piperazinyl]-2-hydroxypropoxy}-4-fluorphenyl)acetamid,
    N-(2-{3-[(S*R*)-4-(3,4-Dichlorbenzyl)-2,5-dimethyl-1-piperazinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid,
    N-(2-{3-[(S*R*)-4-(4-Chlorbenzyl)-2,5-dimethyl-1-piperazinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid,
    N-(5-Chlor-2-{3-[(S*R*)-4-(3,4-dichlorbenzyl)-2,5-dimethylpiperazinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid,
    N-(5-Chlor-2-(3-[(S*R*)-4-(4-chlorbenzyl)-2,5-dimethylpiperazinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid,
    1-(5-Chlor-2-{3-[4-(4-chlorbenzoyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-1-ethanon,
    N-(5-Cyano-2-(3-[(S*R*)-4-(3,4-dichlorbenzyl)-2,5-dimethylpiperazinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid,
    N-(2-{3-[(S*R*)-4-(4-Chlorbenzyl)-2,5-dimethylpiperazinyl]-2-hydroxypropoxy}-5-cyanophenyl)acetamid,
    N-(5-Chlor-2-{3-[4-(4-chlorbenzyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid,
    N-(4-Chlor-2-(3-[4-(4-chlorbenzyl)-2,5-dimethyl-1-piperazinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid,
    N-(2-{3-[4-(4-Chlorbenzoyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropoxy}-5-cyanophenyl)acetamid,
    N-(2-{3-[4-(4-Chlorbenzoyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)acetamid,
    N-[5-Chlor-2-({1R,2S,3R)-3-[(3S)-(4-chlorphenoxy)pyrrolidinyl]-2-hydroxycyclopentyl}oxy)phenyl]acetamid,
    N-{2-[(2S)-(3-{(3S)-3-[(4-Chlorphenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2-hydroxypropyl)oxy]-4-fluorphenyl}acetamid,
    N-[2-({(2S)-3-[(3S)-3-(4-Chlorbenzyl)pyrrolidinyl]-2-hydroxypropyl}oxy)phenyl]acetamidhydrochlorid,
    N-(5-Chlor-2-{3-[3-(4-chlorbenzyl)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid; Trifluoressigsäuresalz,
    N-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)-1-pyrrolidinyl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)-1-pyrrolidincarboxamid-trifluoracetat,
    N-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)-1-pyrrolidinyl]-2-hydroxypropoxy}-4-hydroxyphenyl)acetamid-trifluoracetat,
    N-[2-({(2S)-3-[4-(3,4-Dichlor-phenoxy)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropyl}oxy)-4-fluorphenyl]acetamid; Trifluoressigsäuresalz,
    N-(2-(3-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl)-2-hydroxypropoxy)-4,6-difluorphenyl)acetamid-hydrochlorid,
    N-[2-({(2S)-3-[(2S,4S)-4-(4-Chlor-phenoxy)-2-methylpyrrolidinyl]-2-hydroxypropyl}oxy)-4-fluorphenyl]acetamid; Trifluoressigsäuresalz,
    N-[2-({(2S)-3-[(3R)-3-(4-Chlorbenzyl)pyrrolidinyl]-2-hydroxypropyl}oxy)phenyl]acetamid-hydrochloride
    N-{2-[(2R)-(3-{(3S)-3-[(4-Chlorphenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2-hydroxypropyl)oxy]-4-fluorphenyl}acetamid,
    N-[2-({(2S)-3-[(2R,4S)-4-(4-Chlor-phenoxy)-2-methylpyrrolidinyl]-2-hydroxypropyl}oxy)phenyl]acetamid; Trifluoressigsäuresalz,
    N-{2-[(2S)-(3-{(3R)-3-[(4-Chlorphenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2-hydroxypropyl)oxy]-4-fluorphenyl}acetamid,
    N'-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)-1-pyrrolidinyl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)-N,N-dimethylharnstoff-trifluoracetat,
    N-(2-{3-[3-(4-Chloranilino)-1-pyrrolidinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid,
    N-{2-[(3-{3-[(4-Chlorphenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2-hydroxy-1-methylpropyl)oxy]phenyl}acetamidhydrochlorid,
    N-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)-1-pyrrolidinyl]-2-hydroxypropoxy}-4-methoxyphenyl)acetamid-hydrochloride
    N-(2-[3-(4-Chlorbenzyloxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy)phenyl)acetamid; Trifluoressigsäuresalz,
    N-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-2-methylpropoxy}phenyl)acetamid,
    N-(2-{(1S,2R,3S)*-3-[(3S)-3-(3,4-Difluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxycyclopentyloxy}-5-chlorphenyl)acetamid (diastereomere Mischung),
    N-[2-({(2R,3S)*-3-[(3S)-3- 4-Chlor-phenoxy)pyrrolidinyl]-2-hydroxybutyl}oxy)-4-methylphenyl]acetamid (diastereomere Mischung),
    N-{2-[(3-{4-[(3,4-Dichlorphenyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-hydroxy-2-methylpropyl)oxy]-4-fluorphenyl}acetamid-hydrochlorid,
    N-(2-{(1S,2R,3S)*-3-[(3S)-3-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxycyclopentyloxy}-4-fluorphenyl)acetamid (diastereomere Mischung),
    N-(5-Chlor-2-{3-[3-(3,4-difluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid,
    N-(5-Chlor-2-{3-[3-(4-fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid,
    N-(4-Cyano-2-{3-[4-(3,4-dichloranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid,
    N-(4-Hydroxy-2-{(1S,2R,3S)*-3-[(3S)-3-(4-chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxycyclopentyloxy}phenyl)acetamid (diastereomere Mischung),
    N-(4-Hydroxy-2-{(1S,2R,3S)-3-[(3S)-3-(4-chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxycyclopentyloxy}phenyl)acetamid,
    N-(4-Hydroxy-2-{(1R,2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxycyclopentyloxy}phenyl)acetamid,
    N-[2-({(1S,2R,3S)-3-[(3S)-3-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidinyl]-2-hydroxycyclopentyl}oxy)phenyl]acetamid,
    N-[2-({(1R,2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidinyl]-2-hydroxycyclopentyl}oxy)phenyl]acetamid,
    N-[5-Chlor-2-({(1S,2R,3S)-3-[(3S)-3-(4-chlorphenoxy)pyrrolidinyl]-2-hydroxycyclopentyl}oxy)phenyl]acetamid,
    N-{5-Chlor-2-[((1S,2R,3S)*-3-{[1-(4-chlorbenzyl)- 4-piperidinyl]amino}-2-hydroxycyclopentyl)oxy]phenyl}acetamid (racemische Mischung) und
    N-[2-({(2S)-3-[(3S)-3-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidinyl]-2-hydroxypropyl}oxy)-4-hydroxyphenyl]acetamid.
  • Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer wie oben definierten Verbindung der Formel (I') bereit, bei dem man
    • (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel R-H (II')in welcher R wie in Formel (I') definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
      Figure 00290001
      in welcher Q, R2, R4, R5, R6, R7 und R8 wie in Formel (I') definiert sind, umsetzt; oder
    • (b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
      Figure 00290002
      in welcher R, R4, R5, R6, R7 und R8 wie in Formel (I') definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel L1-Q-R2 (V') in welcher L1 für ein Wasserstoffatom oder eine aktivierende Gruppe (zum Beispiel Li, wenn Q für CH2 steht) steht und Q und R2 wie in Formel (I') definiert sind, umsetzt; und gegebenenfalls anschließend die Verbindung der Formel (I') in eine weitere Verbindung der Formel (I') umwandelt; und, falls gewünscht, ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat der Verbindung der Formel (I') bildet.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren kann zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel, z.B. einem organischen Lösungsmittel wie einem Alkohol (z.B. Methanol oder Ethanol), einem Kohlenwasserstoff (z.B. Toluol) oder Acetonitril bei einer Temperatur von beispielsweise 15°C oder darüber, wie z.B. einer Temperatur im Bereich von 20 bis 120°C, durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formeln (II'), (III'), (IV') und (V'), sind entweder im Handel erhältlich, in der Literatur gut bekannt oder leicht nach bekannten Verfahren herstellbar.
  • Verbindungen der Formel (I') lassen sich unter Anwendung von Standardvorschriften in andere Verbindungen der Formel (I') umwandeln.
  • Wie für den Fachmann leicht ersichtlich ist, müssen bei dem erfindungsgemäßen Verfahren bestimmte funktionelle Gruppen, wie Hydroxyl- oder Aminogruppen, in den Edukten oder Zwischenverbindungen möglicherweise durch Schutzgruppen geschützt werden. Somit kann die Herstellung der Verbindungen der Formel (I') die Abspaltung einer oder mehrerer Schutzgruppen in einer geeigneten Stufe umfassen.
  • Eine vollständige Beschreibung der Schätzung und Entschützung funktioneller Gruppen findet sich in "Protective Groups in Organic Chemistry", Herausgeber J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973), und "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Auflage, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1991).
  • Die Verbindungen der obigen Formel (I') können in ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, vorzugsweise ein Säureadditionssalz, wie z.B. ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat, Acetat, Fumarat, Maleat, Tartrat, Citrat, Oxalat, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat, umgewandelt werden.
  • Verbindungen der Formel (I') können in stereoisomeren Formen vorliegen. Es versteht sich, daß die Erfindung die Verwendung aller geometrischen und optischen Isomere der Verbindungen der Formel (I') und deren Mischungen einschließlich Racemate einschließt. Die Verwendung von Tautomeren und deren Mischungen bildet einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung. Enantiomerenreine Formen sind besonders erwünscht.
  • Die Verbindungen der Formel (I') haben Wirkung als Pharmazeutika, insbesondere als Modulatoren der Aktivität von Chemokinrezeptoren (insbesondere des MIP-1α-Chemokinrezeptors), und können zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen, entzündlichen Erkrankungen, proliferativen und hyperproliferativen Erkrankungen und durch das Immunsystem vermittelten Krankheiten einschließlich der Abstoßung transplantierter Organe oder Gewebe und der erworbenen Immunschwäche (Acquired Immunodeficiency Syndrome, AIDS) verwendet werden.
  • Beispiele für derartige Beschwerden/Krankheiten sind:
    • (1) (Atemwege) Atemwegserkrankungen einschließlich chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) wie irreversible COPD; Asthma, wie z.B. Bronchialasthma, allergisches Asthma, Intrinsic-Asthma, Extrinsic-Asthma und stauballergisches Asthma, insbesondere chronisches oder inveteriertes Asthma (z.B. Spätasthma und Überreaktion der Atemwege); Bronchitis; akute, allergische, atrophische Rhinitis und chronische Rhinitis einschließlich Rhinitis caseosa, hypertrophischer Rhinitis, Rhinitis purulenta, Rhinitis sicca und Rhinitis medicamentosa; membranöse Rhinitis einschließlich kruppöser, fibrinöser und pseudomembranöser Rhinitis und scrofulöser Rhinitis; saisonale Rhinitis einschließlich Rhinitis nervosa (Heuschnupfen) und vasomotorischer Rhinitis; Sarkoidose, Drescherkrankheit und verwandte Krankheiten, Lungenfibrose und idiopathische interstitielle Pneumonie;
    • (2) (Knochen und Gelenke) rheumatoide Arthritis, seronegative Spondyloarthropathien (einschließlich Spondylitis ankylosans, Arthritis psoriatica und Reiter-Krankheit), Behcet-Krankheit, Sjögren-Syndrom und systemische Sklerose;
    • (3) (Haut) Psoriasis, atopische Dermatitis, Kontaktdermatitis und andere Arten von Ekzemen, seborrhoische Dermatitis, Lichen planus, Pemphigus, bullöser Pemphigus, Epidermolysis bullosa, Urticaria, angioneurotische Ödeme, Gefäßentzündungen, Erytheme, kutane Eosinophilien, Uveitis, Alopecia areata und Frühjahrskonjunktivitis;
    • (4) (Magen-Darm-Trakt) Zöliakie, Proctitis, eosinophile Gastroenteritis, Mastozytose, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, nahrungsbedingte Allergien mit Wirkung auf darmferne Stellen, z.B. Migräne, Rhinitis und Ekzem;
    • (5) (andere Gewebe und systemische Krankheiten) multiple Sklerose, Atherosklerose, erworbene Immunschwäche (Acquired Immunodeficiency Syndrome, AIDS), Lupus erythematodes, systemischer Lupus erythematodes, Hashimoto-Thyroiditis, Myasthenia gravis, Typ-I-Diabetes, nephrotisches Syndrom, Eosinophilia fascitis, Hyper-IgE-Syndrom, lepromatöse Lepra, Sézary-Syndrom und idiopathische thrombozytopenische Purpura;
    • (6) (Allograft-Abstoßung) akut und chronisch, beispielsweise nach Transplantation von Niere, Herz, Leber, Lunge, Knochenmark, Haut und Hornhaut; und chronische Graft-Versus-Host-Reaktion;
    • (7) Krebs, insbesondere nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom (NSCLC) und Plattenepithelsarkom;
    • (8) Krankheiten, bei denen die Angiogenese mit erhöhten CXCR2-Chemokinspiegeln assoziiert ist (z.B. NSCLC); und
    • (9) zystische Fibrose, Schlaganfall, Reperfusionsverletzungen in Herz, Gehirn und peripheren Gliedmaßen und Sepsis.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demgemäß eine Verbindung der Formel (I') oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon gemäß obiger Definition zur Verwendung bei der Therapie.
  • Einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet die Verwendung einer Verbindung der Formel (I') oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon gemäß obiger Definition bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung in der Therapie.
  • Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung schließt der Begriff "Therapie" auch „Prophylaxe" ein, sofern nicht ausdrücklich anders vermerkt. Der Begriff "therapeutisch" ist entsprechend aufzufassen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einem Verfahren zur Behandlung einer entzündlichen Erkrankung bei einem an einer solchen Erkrankung leidenden Patienten bzw. bei einem Patienten, bei dem das Risiko einer solchen Erkrankung besteht, eingesetzt werden, wobei man dem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I') oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon gemäß obiger Definition verabreicht.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einem Verfahren zur Behandlung einer Atemwegserkrankung bei einem an einer solchen Erkrankung leidenden Patienten bzw. bei einem Patienten, bei dem das Risiko einer solchen Erkrankung besteht, eingesetzt werden, wobei man dem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I') oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon gemäß obiger Definition verabreicht.
  • Für die obigen therapeutischen Anwendungen variiert die verabreichte Dosierung natürlich mit der eingesetzten Verbindung, der Verabreichungsart, der gewünschten Behandlung und der indizierten Störung. Die Tagesdosis der Verbindung der Formel (I') kann im Bereich von 0,001 mg/kg bis 30 mg/kg liegen.
  • Die Verbindungen der Formel (I') und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate davon können für sich allein verwendet werden, werden aber im allgemeinen in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht, in der die Verbindung der Formel (I') bzw. das Salz bzw. das Solvat (Wirkstoff) zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger vorliegt. Je nach der Verabreichungsart enthält die pharmazeutische Zusammen setzung vorzugsweise 0,05 bis 99 Gew.-% (Gewichtsprozent), besonders bevorzugt 0,05 bis 80 Gew.-%, noch weiter bevorzugt 0,10 bis 70 Gew.-% und noch weiter bevorzugt 0,10 bis 50 Gew.-% Wirkstoff, wobei sich alle Gewichtsprozentangaben auf die gesamte Zusammensetzung beziehen.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I') oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon gemäß obiger Definition zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger.
  • Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung, bei dem man eine Verbindung der Formel (I') oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon gemäß obiger Definition mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger mischt.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können topisch (z.B. in die Lunge und/oder die Atemwege oder auf die Haut) in Form von Lösungen, Suspensionen, Heptafluoralkan-Aerosolen und Trockenpulverformulierungen, oder systemisch, z.B. durch orale Verabreichungen in Form von Tabletten, Kapseln, Sirupen, Pulvern oder Granulaten, oder durch parenterale Verabreichung in Form von Lösungen oder Suspensionen oder durch subkutane Verabreichung oder durch rektale Verabreichung in Form von Suppositorien oder transdermal verabreicht werden.
  • Die Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die folgenden, zur Veranschaulichung dienenden Beispiele näher erläutert. In den Beispielen wurden die 1H-NMR-Spektren auf einem Spektrometer des Typs Varian Unity Inova 400 aufgenommen. Der zentrale Lösungsmittelpeak von Chloroform-d (δH 7,27 ppm) wurde als interner Standard verwendet. Massenspektren mit geringer Auflösung und genaue Massenbestimmungen wurden auf einem mit APCI/ESI-Ionisationskammern ausgestatteten Hewlett-Packard 1100 LC-MS-System aufgenommen bzw. durchgeführt. Alle Lösungsmittel und im Handel erhältlichen Reagentien waren von Laborqualität und wurden so verwendet, wie sie erhalten wurden. Die für die Verbindungen verwendete Nomenklatur wurde mit ACD/IUPAC Name Pro erstellt.
  • Beispiel 1
  • N-(2-{3-[3R,S-(4-Chlor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2R,S-hydroxy-propoxy}-phenyl)-acetamid-hydrochlorid
  • (i) 3-Hydroxy-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Eine Lösung von Pyrrolidin-3-ol (16,25 g, 186,5 mmol) und Dikohlensäuredi-tert.-butylester (40,7 g, 186,5 mmol) in trockenem THF (50 ml) wurde unter Stickstoff über Nacht gerührt. Einengen im Vakuum und Aufreinigung durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (EtOAc:Heptan, 7:3) lieferte 31,9 g (91%) der im Untertitel genannten Verbindung.
    1H-400 MHz, DMSO-d6): δ 4,87 (d, 1H, J = 3,4 Hz), 4,21 (bs, 1H), 3,31–3,22 (m, 3H), 3,10 (d, 1H, J = 11,5 Hz), 1,83 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,39 (s, 9H).
    APCI-MS: m/z 132 [MH+ – 56]
  • (ii) 3-(4-Chlor-phenoxy)-pyrrolidin
  • 3-Hydroxy-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (2,1 g, 9,9 mmol) und Triphenylphosphin (2,59 g, 9,9 mmol) wurden unter Stickstoff in trockenem THF (35 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und mit in trockenem THF (10 ml) gelöstem 4-Chlorphenol (1,28 g, 9,9 mmol) und dann mit Azodicarbonsäurediethylester (DEAD) (1,55 ml, 9,9 mmol) versetzt. Nach 15 Minuten wurde das Eisbad entfernt, und der Ansatz wurde über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde mit Ether gerührt. Das feste Triphenylphosphinoxid wurde abfiltriert. Die Lösung wurde dreimal mit Natriumhydroxid (1 M) gewaschen und eingeengt. Das BOC-geschützte Produkt wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von EtOAc/Heptan als Laufmittel aufgereinigt. Es wurde in Dichlormethan (35 ml) und Trifluoressigsäure (17 ml) gelöst. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, eingeengt und durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (MeOH:CHCl3:NH3, 100:100:1) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (1,72 g, 88%) erhielt.
    1H-NMR 400 MHz, DMSO-d6): δ 7,30 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,91 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 4,82 (m, 1H), 3,03 (dd, 1H, J = 12,3, 5,4 Hz), 2,82 (m, 3H), 1,99 (m, 1H), 1,72 (m, 1H).
    APCI-MS: m/z 198 [MH+]
  • (iii) N-(2-{3-[3R,S-(4-Chlor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2R,S-hydroxy-propoxy}-phenyl)-acetamid-hydrochlorid
  • Eine Lösung von 3-(4-Chlor-phenoxy)-pyrrolidin (0,059 g, 0,298 mmol) und N-Acetyl-2-(2,3-epoxypropoxy)anilin (0,062 g, 0,299 mmol) in EtOH (1,5 ml, 99,5%) wurde in einer geschlossenen Ampulle 3 Stunden lang bei 75°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde nach dem Ende der Umsetzung abgedampft, und der Rückstand wurde an Kieselgel aufgereinigt (CH2Cl2:MeOH, 98:2 bis 97:3), was 88 mg des freien Amins der Titelverbindung lieferte. Das Amin wurde in MeOH:Wasser 1:1 (30 ml) gelöst, und die Lösung wurde mit 2 M Salzsäure angesäuert. Das Methanol wurde abgedampft und die verbliebene wäßrige Lösung wurde lyophilisiert, wodurch man 92 mg (70%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff erhielt.
    APCI-MS: m/z 405,2, 407,2 [MH+, Isotopenmuster]
  • Beispiel 2
  • N-(5-Chlor-2-{3-[3R,S-(4-chlor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2R,S-hydroxy-propoxy}-phenyl)-acetamid-hydrochlorid
  • (i) N-(5-Chlor-2-hydroxy-phenyl)acetamid
  • Eine Lösung von 4-Amino-2-chlorphenol (2,0 g, 13,9 mmol) und Essigsäureanhydrid (1,77 g, 17,3 mmol) in Wasser (40 ml) wurde 5 Minuten lang kräftig gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann unter Rühren 30 Minuten lang auf 60°C erhitzt und wurde dann abkühlen gelassen. Es bildete sich ein rosafarbener Feststoff, und der Niederschlag wurde abfiltriert, zweimal mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man 1,8 g (70%) der im Untertitel genannten Verbindung erhielt.
    1H-NMR 400 MHz, DMSO-d6): δ 10,09 (1H, s); 9,25 (1H, bs); 7,93 (1H, s); 6,93 (1H, dd, J 8,8, 2,7 Hz); 6,84 (1H, d, J 8,6 Hz); 2,09 (3H, s)
    APCI-MS: m/z 186,0 [MH+]
  • (ii) N-(5-Chlor-2-oxiranylmethoxy-phenyl)-acetamid
  • Eine Lösung von N-(5-Chlor-2-hydroxy-phenyl)-acetamid (0,499 g, 2,68 mmol), K2CO3 (0,60 g, 4,35 mmol) und Epibromhydrin (0,405 g, 2,95 mmol) in DMF (5 ml) wurde unter Rühren 2 Stunden lang auf 50°C erhitzt. Die Mischung wurde dann zwischen EtOAc und Wasser 40 + 40 ml verteilt. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und schließlich im Vakuum zu einem Rohprodukt eingeengt. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel aufgereinigt (Heptan:EtOAc, 1:1), wodurch man 0,43 g (66%) eines weißen Feststoffs erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,46 (1H, d, J 2,3 Hz); 7,90 (1H, bs); 6,98 (1H, dd, J 8,7, 2,4 Hz); 6,83 (1H, d, J 8,8 Hz); 4,36 (1H, dd, J 11,5, 2,4 Hz); 3,94 (1H, dd, J 11,6, 6,0 Hz); 3,41–3,36 (1H, m); 2,97 (1H, dd, J 4,7, 4,2 Hz); 2,80 (1H, dd, J 4,6, 2,6 Hz); 2,23 (3H, s)
  • (iii) N-(5-Chlor-2-{3-[3R,S-(4-chlor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2R,S-hydroxypropoxy}-phenyl)-acetamid-hydrochlorid
  • Dargestellt nach einem Verfahren analog dem in Beispiel 1, Schritt (iii) beschriebenen.
  • Beispiel 3
  • N-(2-{3-[4(3,4-Dichlor-phenoxy)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-acetamid
  • Dargestellt nach den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren. Aufgereinigt und isoliert als freies Amin in 73% Ausbeute durch C18-Säulenchromatographie (H2O:CH3CN, 0,1 M NH4OAc-Puffer, Gradient von 30% bis 95% CH3CN).
    APCI-MS m/z: 453, 455 [MH+]
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,32 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,85–8,80 (m, 2H), 6,78–6,69 (m, 3H), 4,31 (m, 1H), 4,15–4,09 (m, 1H), 4,18–3,18 (bs, 3H), 2,91 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,62–2,52 (m, 3H), 2,35 (m, 1H), 2,05–1,93 (m, 2H), 1,89–1,77 (m, 2H)
  • Beispiel 4
  • 1-(2-Aminophenoxy)-3-[4-(3,4-dichlor-phenoxy)-1-piperidinyl]-2-propanol-dihydrochlorid
  • N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlor-phenoxy)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid (1,418 g, 3,13 mmol) wurde in 50 ml HCl (35%/aq., puriss.) gelöst und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Produkt fiel aus und wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,835 g (65%) der Titelverbindung erhielt.
    APCI-MS m/z: 411, 413 [MH+]
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,39–3,31 (m, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,01–6,98 (m, 3H), 6,94–6,91 (m, 1H), 6,75 (dd, 1H), 4,31 (m, 1H), 4,12–4,02 (m, 2H), 3,92 (dd, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,62–2,51 (m, 2H), 2,46 (dd, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,04–1,93 (m, 2H), 1,89–1,77 (m, 2H).
  • Beispiel 5
  • N-(2-{3-[3-(3,4-Dichlor-phenoxy)-1-pyrrolidinyl)-2-hydroxypropoxy}phenyl)-acetamid-hydrochlorid
  • Dargestellt nach den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wodurch man 68 mg (68%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff erhielt.
    APCI-MS m/z: 439, 441 [MH+]
  • Beispiel 6
  • 2-{3-[4-(4-Fluor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-benzoesäuremethylester
  • (i) 2-Oxiranylmethoxy-benzoesäuremethylester
  • Dargestellt nach dem in Beispiel 2, Schritt (ii) beschriebenen Verfahren.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (1H, dd, J 7,7, 1,7 Hz); 7,46 (1H, dt, J 7,7, 1,7 Hz); 7,05–6,98 (2H, m); 4,33 (1H, dd, J 11,3, 3,0 Hz); 4,11 (1H, dd, J 11,3, 4,8 Hz); 3,90 (3H, s); 3,43–3,37 (1H, m); 2,93–2,90 (2H, m)
  • (ii) 2-{3-[4-(4-Fluor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-benzoesäuremethylester
  • Dargestellt nach dem in Beispiel 1, Schritt (ii) beschriebenen Verfahren. Isoliert als freies Amin
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (1H, dd, J 8,1, 1,8 Hz); 7,46 (1H, dt, J 7,8, 1,7 Hz); 7,03–6,91 (4H, m); 6,86–6,82 (2H, m); 4,28–4,10 (3H, m); 4,08–4,00 (1H, m); 3,88 (3H, s); 2,92–2-84 (1H, m); 2,83–2,76 (1H, m); 2,66–2,53 (2H, m); 2,46 (1H, t, J 10,2 Hz); 2,36 (1H, t, J 10,2 Hz); 2,02–1,92 (2H, m); 1,86–1,74 (2H, m); 1,63 (1H, bs)
    APCI-MS: m/z 404,2 [MH+]
  • Beispiel 7
  • 2-(2-{3-[4-(3,4-Difluor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-benzoylamino)-2-methylpropionsäuremethylester
  • (i) 2-[(2-Hydroxybenzoyl)amino]-2-methylpropionsäuremethylester
  • Eine Lösung von Essigsäure-2-(chlorcarbonyl)phenylester (20 mmol, 3,96 g) in Toluol (50 ml) wurde mit N-Ethyl-N,N-diisopropylamin (22 mmol, 2,84 g) und 2-Methylalanin (22 mmol, 2,27 g) versetzt. Nachdem die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde die Mischung mit 250 ml Toluol verdünnt und mit 1,8%iger wäßriger HCl (250 ml) und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung (250 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in MeOH (50 ml) gelöst und mit 3 Tropfen konz. H2SO4 versetzt. Die Mischung wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 250 ml EtOAc gelöst und mit gesättigter wäßriger NaHCO3-Lösung (250 ml) und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung (250 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohmaterial wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet.
    APCI-MS m/z: 238 [MH+]
  • (ii) 2-Methyl-2-{[2-(2-oxiranylmethoxy)benzoyl]amino}propionsäuremethylester
  • Eine Lösung von 2-[(2-Hydroxybenzoyl)amino]-2-methylpropionsäuremethylester, K2CO3 (20 mmol, 2,68 g) und 2-(Chlormethyl)oxiran (22 mmol, 2,03 g) in Acetonitril (60 ml) wurde über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit EtOAc verdünnt und mit 1,8%iger wäßriger HCl (250 ml) und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung (250 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde an einer C18-Säule (H2O:CH3CN, 0,1 M NH4OAc-Puffer, Gradient von 10% bis 95% CH3CN) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (244 mg, 5% Ausbeute, zwei Schritte) erhielt.
    APCI-MS m/z: 294 [MH+]
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,40 (s, 1H), 8,14 (dd, 1H), 7,41 (dt, 1H), 7,07 (t, 1H), 6,90 (d, 1H), 4,44 (dd, 1H), 4,07 (dd, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,45 (m, 1H), 2,94 (dd, 1H), 2,84 (dd, 1H), 1,64 (d, 6H)
  • (iii) 2-(2-{3-[4-(3,4-Difluor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-benzoylamino)-2-methylpropionsäuremethylester
  • Eine Lösung von 4-(3,4-Difluorphenoxy)piperidin (0,03 ml, 0,5 M) in Toluol wurde mit einer Lösung von 2-Methyl-2-{[2-(2-oxiranylmethoxy)benzoyl]amino}propionsäuremethylester (0,03 ml, 0,5 M) in Toluol versetzt. Die Mischung wurde mit 0,20 ml Toluol und 0,05 ml Methanol verdünnt. Die Reaktionsmischung wurde in geschlossenen Ampullen über Nacht bei 100°C gerührt.
  • Das Produkt wurde im Vakuum eingeengt und ohne Aufreinigung verwendet.
    APCI-MS m/z: 507 [MH+]
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,13 (s, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,33 (dt, 1H), 7,07–6,96 (m, 2H), 6,89 (d, 1H), 6,73–6,68 (m, 1H), 6,58–6,55 (m, 1H), 4,77–4,72 (m, 1H), 4,49 (bs, 1H), 4,20–4,13 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,58–3,44 (m, 2H), 3,39–3,26 (m, 4H), 2,54–2,40 (m, 2H), 2,13–2,04 (m, 2H), 1,60 (d, 6H)
  • Beispiel 8
  • N-[2-({(1R,2S,3R)*-3-[4-(3,4-Dichlor-phenoxy)-1-piperidinyl)-2-hydroxycyclopentyl}oxy)phenyl]acetamid und N-[2-({(1S,2S,3R)*-3-[4-(3,4-Dichlor-phenoxy)-1-piperidinyl)-2-hydroxycyclopentyl}oxy)phenyl]acetamid
  • (i) N-[2-(2-Cyclopenten-1-yloxy)phenyl]acetamid
  • Eine Suspension von Natriumhydrid (60% in Paraffin; 297 mg, 7,43 mmol, 1,1 Äquiv.) in DMF (3 ml) wurde bei 0°C tropfenweise mit einer Lösung von 2-Acetamido-phenol (1,02 g, 6,75 mmol, 1,0 Äquiv.) in DMF (12 ml) versetzt. Nach 30 Minuten wurde mit einer Spritze Chlorcyclopent-2-en (R. Moffett, Organic Synthesis, Wiley: New York 1963, Collect. Vol. IV, S. 238–241) (762 mg, 0,76 ml, 7,43 mmol, 1,1 Äquiv.) zugesetzt, und es wurde über Nacht weitergerührt. Wäßriges Aufarbeiten und anschließende Flash-Chromatographie an Kieselgel (Heptan/Essigsäureethylester, 2:1 bis 1:1) lieferte 992 mg (68%) der im Untertitel genannten Verbindung als ein dunkles, gelbes Öl.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,35 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,73 (1H, bs), 7,00 (1H, td, J 7,9, 1,5 Hz), 6,90–6,95 (2H, m), 6,17 (1H, m), 5,95 (1H, m), 5,36 (1H, d, J 5,9 Hz), 2,59 (1H, m), 2,38 (2H, m), 2,17 (3H, s), 1,97 (1H, m).
    MS-ESI+: m/z 218,1 [MH+].
  • (ii) N-{2-(6-Oxabicyclo[3.1.0]hex-2-yloxy)phenyl}acetamid
  • Eine in einem Eisbad gekühlte Lösung von N-[2-(2-Cyclopenten-1-yloxy)phenyl]acetamid (149 mg, 686 μmol, 1,0 Äquiv.) in Dichlormethan (4 ml) wurde mit m-Chlorperbenzoesäure (85%; 146 μmol, 1,1 Äquiv.) versetzt. Nachdem über Nacht mit langsamem Erwärmen auf Raumtemperatur gerührt worden war, wurde die Reaktionsmischung mit tert.-Butyl(methyl)ether verdünnt, nacheinander mit einer gesättigten Natriumbisulfatlösung, 5%iger Natriumhydroxidlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels und Flash-Chromatographie an Kieselgel (Essigsäureethylester/Heptan, 2:3 bis Essigsäureethylester) lieferte 93 mg (58%) der im Untertitel genannten Verbindung als eine Mischung der diastereoisomeren trans- (Nebenprodukt) und cis- (Hauptprodukt) Epoxide als ein hellgelbes Öl. Das cis/trans-Verhältnis wurde durch 1H-NMR als 2:1 bestimmt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,39 (1H [A], m), 8,34 (1H [B], d, J 8,2 Hz), 7,91 (1H [A], bs), 7,59 (1H, [B], bs), 6,92–7,25 (3H [A] + 3H [B], m), 4,89 (1H [B], d, J 5,2 Hz), 4,77 (1H [A], td, J 8,0, 1,3 Hz), 3,66 (1H [B], m), 3,64 (1H [B], m), 3,60 (1H, [A], m), 3,54 (1H [A], m), 2,23 (1H [B], d, J 8,4 Hz), 2,21 (3H [A], s), 2,19 (3H [B], s), 2,10 (2H [A], m), 1,72–1,92 (m), 1,53–1,63 (m) (2H [A] + 3H [B]). (A = trans, B = cis)
    MS-ESI+: m/z 234,1 [MH+].
  • (iii) N-[2-({(1R,2S,3R)*-3-[4-(3,4-Dichlor-phenoxy)-1-piperidinyl)-2-hydroxycyclopentyl}oxy)phenyl]acetamid und N-[2-({(1S,2S,3R)*-3-[4-(3,4-Dichlor-phenoxy)-1-piperidinyl)-2-hydroxycyclopentyl}oxy)phenyl]acetamid
  • N-{2-(6-Oxabicyclo[3.1.0]hex-2-yloxy)phenyl}acetamid (racemische Mischung der trans- und cis-Diastereoisomere) (87 mg, 373 μmol, 1,0 Äquiv.) und 4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin (92 mg, 394 μmol, 1,06 Äquiv.) wurde in 2 M Lithiumperchlorat in Acetonitril (3 ml) gelöst und in einem verschlossenen Röhrchen über Nacht auf 85°C erhitzt. Wäßriges Aufarbeiten und Flash-Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel (Heptan/Essigsäureethylester/Methanol/Ammoniak = 1:3:0:0 bis 0:90:10:1 bis 0:80:20:3) führte zur Trennung der beiden diastereoisomeren Additionsprodukte, wodurch man 24 mg (14%) des (1S,2S,3R)-Diastereoisomers (eluiert zuerst) und 75 mg (42%) des als zweites eluierenden (1R,2S,3R)-Diastereoisomers erhielt.
  • Für das (1S,2S,3R)-Diastereoisomer:
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,27 (1H, dd, J 7,6, 1,7 Hz), 7,91 (1H, s), 7,29 (1H, d, J 8,9 Hz), 6,88–7,00 (4H, m), 6,73 (1H, dd, J 8,9, 2,8 Hz), 4,45 (1H, m), 4,28 (1H, hept, J 3,6 Hz), 4,18 (1H, dd, J 7,1, 4,6 Hz), 2,87 (3H, m), 2,71 (1H, q, J 7,5 Hz), 2,15 (3H, s), 2,11 (1H, m), 1,78–2,02 (7H, m).
    MS-APCI+: m/z 479,1 [MH+].
  • Für das (1R,2S,3R)-Diastereoisomer:
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,20–8,25 (2H, m), 7,29 (1H, d, J 8,9 Hz), 6,91–7,00 (4H, m), 6,74 (1H, dd, J 8,9, 2,8 Hz), 4,46 (1H, bq, J 4,8 Hz), 4,29 (1H, m), 4,13 (1H, d, J 7,2 Hz), 2,95 (2H, m), 2,84 (2H, m), 2,50 (2H, m), 2,15 (3H, s), 1,93–2,07 (5H, m), 1,82 (2H, m), 1,58 (1H, m).
    MS-APCI+: m/z 479,1 [MH+].
  • Beispiel 9
  • N-[2-({(2,3-trans)-3-[4-(3,4-Dichlor-phenoxy)-1-piperdinyl]-2-hydroxycyclohexyl}oxy)phenyl]acetamid
  • (i) N-[2-(2-Cyclohexen-1-yloxy)phenyl]acetamid
  • 2-Cyclohexenol (491 mg, 0,49 ml, 5,00 mmol, 1,0 Äquiv.), 2-Acetamidophenol (756 mg, 5,00 mmol, 1,0 Äquiv.) und Triphenylphosphin (1,44 g, 5,50 mmol, 1,1 Äquiv.) wurden in THF (10 ml) gelöst und mit einem Wasserbad bei Raumtemperatur gehalten. Nach tropfenweiser Zugabe von in THF (3 ml) gelöstem Azodikohlensäurediethylester (871 mg, 0,78 ml, 5,00 mmol, 1,0 Äquiv.) wurde die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Aufarbeiten durch Extraktion und Flash-Chromatographie an Kieselgel (Heptan/tert.-Butyl(methyl)ether = 1:1) lieferte 224 mg (19%) der Titelverbindung als ein gelbes Öl.
    MS-ESI+: m/z 232,2 [MH+].
  • (ii) N-[2-(7-Oxabicyclo[4.1.0]hept-2-yloxy)phenyl]acetamid
  • Eine Lösung von N-[2-(2-Cyclohexen-1-yloxy)phenyl]acetamid (76 mg, 329 μmol, 1,0 Äquiv.) in Dichlormethan (5 ml) wurde bei 0°C mit m-Chlorbenzoesäure (85%ig; 121 mg, 559 μmol, 1,7 Äquiv.) versetzt. Es wurde über Nacht weitergerührt, wobei die Reaktionsmischung langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen wurde. Die heterogene Mischung wurde mit Essigsäureethylester verdünnt und mit gesättigter Natriumsulfitlösung, 5%iger Natriumhydroxidlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Trocknen über Natriumsulfat, Abdampfen des Lösungsmittels und Flash-Chromatographie an Kieselgel lieferte 59 mg (73%) der Titelverbindung als eine Mischung der Diastereoisomeren (Verhältnis A:B = trans:cis = 5:3 [1H-NMR]).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,35 (1H [A] + 1H [B], m), 8,02 (1H [A], bs), 7,70 (1H [B], bs), 6,95–7,04 (3H [A] + 3H [B], m), 4,62 (1H [A], dd, J 8,4, 5,5, 2,1 Hz), 4,55 (1H [B], dd, J 7,5, 6,7 Hz), 3,30–3,36 (2H [A] + 1H [B], m), 3,19 (1H [B], t, J 3,6 Hz), 1,26–2,23 (10H [A] + 10H [B], m).
    LC/MS-ESI+: m/z 248,1 [MH+ (A)], 248,2 [MH+ (B)].
  • (iii) N-[2-({(2,3-trans)-3-[4-(3,4-Dichlor-phenoxy)-1-piperidinyl]-2-hydroxycyclohexyl}oxy)phenyl]acetamid
  • Die diastereoisomere Mischung von N-[2-(7-Oxabicyclo[4.1.0]hept-2-yloxy)phenyl]acetamid (59 mg, 239 μmol, 1,0 Äquiv.) und 4-(3,4-Dichlor-phenoxy)piperidin (56 mg, 239 μmol, 1,0 Äquiv.) wurden in 2 M Lithiumperchlorat in Acetonitril (2 ml) gelöst und in einem geschlossenen Röhrchen über Nacht auf 85°C erhitzt. Wäßriges Aufarbeiten und Flash-Chromatographie an Kieselgel (Heptan/Essigsäureethylester/Methanol = 50:100:3) lieferte 86 mg (75%) als ein gelbes Öl in einem Diastereoisomerenverhältnis von 69:31 = A:B (1H-NMR). Auf Umkehrphasensäulen konnte keine Trennung der Diastereoisomeren beobachtet werden. Die relative Stereochemie von Haupt- bzw. Nebendiastereoisomeren konnte aufgrund des komplexen Spektrums der Mischung nicht zugeordnet werden.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9,48 (1H [A], bs), 9,25 (1H [B], bs), 8,46 (1H [A] + 1H [B], t, J 9,1 Hz), 7,22–7,32 (2H [A] + 1H [B], m), 6,93–7,08 (4H [A] + 5H [B], m), 6,72–6,76 (1H [A] + 1H [B], m), 4,08–4,30 (3H [A] + 3H [B], m), 3,55–3,64 (2H [A] + 1H [B], m), 2,96–3,07 (2H [A] + 2H [B], m), 2,71 (2H [A] + 3H [B], m), 2,19 (3H [A], s), 2,16 (3H [B], s), 1,47–2,37 (10H [A] + 10H [B], m).
    MS-ESI+: m/z 493,1 [MH+ (A, B)].
  • Die folgenden Verbindungen wurden analog den in den vorherigen Beispielen beschriebenen dargestellt.
  • Beispiel 10
  • N-(5-Chlor-2-{3-[3-(3,4-dichlor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-phenyl)-acetamid
    • APCI-MS: m/z 473,1 475,1 [MH+]
  • Beispiel 11
  • N-(3-Acetyl-2-{3-[3-(3,4-dichlor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy)-5-methyl-phenyl)-acetamid
    • APCI-MS: m/z 495,1 497,1 [MH+]
  • Beispiel 12
  • N-(2-{3-[3-(3,4-Dichlor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-4-methyl-phenyl)acetamid
    • APCI-MS: m/z 453,1 455,1 [MH+]
  • Beispiel 13
  • N-(2-{3-[3-(3,4-Dichlor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-5-fluor-phenyl)-acetamid
    • APCI-MS: m/z 457,1 459,1 [MH+]
  • Vergleichsbeispiel 14
  • 1-[3-(3,4-Dichlor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-3-(1H-indol-7-yloxy)-propan-2-ol
    • APCI-MS: m/z 421,1 423,1 [MH+]
  • Vergleichsbeispiel 15
  • 1-(7-{3-[3-(3,4-Dichlor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-indol-1-yl)-ethanon
    • APCI-MS: m/z 463,1 465,1 [MH+]
  • Beispiel 16
  • N-(4-{3-[3-(3,4-Dichlor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-biphenyl-3-yl)-acetamid
    • APCI-MS: m/z 515,1 517,1 [MH+]
  • Beispiel 17
  • N-(2-{3-[3-(3,4-Dichlor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}4-fluor-phenyl)-acetamid
    • APCI-MS: m/z 457,1 459,1 [MH+]
  • Beispiel 18
  • N-(2-{3-[3-(3,4-Dichlor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-5-methyl-phenyl)-acetamid
    • APCI-MS: m/z 453,1 455,1 [MH+]
  • Beispiel 19
  • N-(2-{3-[3-(3,4-Dichlor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-phenyl)-acetamid
    • APCI-MS: m/z 439,1 441,1 [MH+]
  • Beispiel 20
  • N-(5-Chlor-2-{3-[3-(4-chlor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-phenyl)-acetamid
    • APCI-MS: m/z 439,1 441,1 [MH+]
  • Beispiel 21
  • N-(3-Acetyl-2-{3-[3-(4-chlor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-5-methyl-phenyl)-acetamid
    • APCI-MS: m/z 461,1 [MH+]
  • Beispiel 22
  • N-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-4-methyl-phenyl)-acetamid
    • APCI-MS: m/z 419,1 [MH+]
  • Beispiel 23
  • N-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-5-fluor-phenyl)-acetamid
    • APCI-MS: m/z 423,1 [MH+]
  • Vergleichsbeispiel 24
  • 1-[3-(4-Chlor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-3-(1H-indol-7-yloxy)-propan-2-ol
    • APCI-MS: m/z 387,1 [MH+]
  • Vergleichsbeispiel 25
  • 1-(7-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-indol-1-yl)-ethanon
    • APCI-MS: m/z 429,1 [MH+]
  • Beispiel 26
  • N-(4-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-biphenyl-3-yl)-acetamid
    • APCI-MS: m/z 481,1 [MH+]
  • Beispiel 27
  • N-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-4-fluor-phenyl)-acetamid
    • APCI-MS: m/z 423,1 [MH+]
  • Beispiel 28
  • N-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-5-methyl-phenyl)-acetamid
    • APCI-MS: m/z 419,1 [MH+]
  • Beispiel 29
  • N-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-phenyl)-acetamid
    • APCI-MS: m/z 405,1 [MH+]
  • Beispiel 30
  • N-(5-Chlor-2-{3-[3-(4-fluor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-phenyl)-acetamid
    • APCI-MS: m/z 423,1 [MH+]
  • Beispiel 31
  • N-(3-Acetyl-2-{3-[3-(4-fluor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-5-methyl-phenyl)-acetamid
    • APCI-MS: m/z 445,3 [MH+]
  • Beispiel 32
  • N-(2-{3-[3-(4-Fluor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-4-methyl-phenyl)acetamid
    • APCI-MS: m/z 403,3 [MH+]
  • Beispiel 33
  • N-(5-Fluor-2-{3-[3-(4-fluor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-phenyl)-acetamid
    • APCI-MS: m/z 407,1 [MH+]
  • Vergleichsbeispiel 34
  • 1-[3-(4-Fluor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-3-(1H-indol-7-yloxy)-propan-2-ol
    • APCI-MS: m/z 371,1 [MH+]
  • Vergleichsbeispiel 35
  • 1-(7-{3-[3-(4-Fluor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-indol-1-yl)-ethanon
    • APCI-MS: m/z 413,1 [MH+]
  • Beispiel 36
  • N-(4-{3-[3-(4-Fluor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-biphenyl-3-yl)-acetamid
    • APCI-MS: m/z 465,3 [MH+]
  • Beispiel 37
  • N-(4-Fluor-2-{3-[3-(4-fluor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-phenyl)-acetamid
    • APCI-MS: m/z 407,1 [MH+]
  • Beispiel 38
  • N-(2-{3-[3-(4-Fluor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-5-methyl-phenyl)-acetamid
    • APCI-MS: m/z 403,1 [MH+]
  • Beispiel 39
  • N-(2-{3-[3-(4-Fluor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-phenyl)-acetamid
    • APCI-MS: m/z 389,1 [MH+]
  • Beispiel 40
  • N-(5-Chlor-2-{3-[3-(3,4-difluor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-phenyl)-acetamid
    • APCI-MS: m/z 441,1 [MH+]
  • Beispiel 41
  • N-(3-Acetyl-2-{3-[3-(3,4-difluor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-5-methyl-phenyl)-acetamid
    • APCI-MS: m/z 463,3 [MH+]
  • Beispiel 42
  • N-(2-{3-[3-(3,4-Difluor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-4-methyl-phenyl)acetamid
    • APCI-MS: m/z 421,1 [MH+]
  • Beispiel 43
  • N-(2-{3-[3-(3,4-Difluor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-5-fluor-phenyl)-acetamid
    • APCI-MS: m/z 425,1 [MH+]
  • Vergleichsbeispiel 44
  • 1-[3-(3,4-Difluor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-3-(1H-indol-7-yloxy)-propan-2-ol
    • APCI-MS: m/z 389,1 [MH+]
  • Vergleichsbeispiel 45
  • 1-(7-{3-[3-(3,4-Difluor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-indol-1-yl)-ethanon
    • APCI-MS: m/z 431,1 [MH+]
  • Beispiel 46
  • N-(4-{3-[3-(3,4-Difluor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-biphenyl-3-yl)-acetamid
    • APCI-MS: m/z 483,3 [MH+]
  • Beispiel 47
  • N-(2-{3-[3-(3,4-Difluor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-4-fluor-phenyl)-acetamid
    • APCI-MS: m/z 425,1 [MH+]
  • Beispiel 48
  • N-(2-{3-[3-(3,4-Difluor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-5-methyl-phenyl)-acetamid
    • APCI-MS: m/z 421,1 [MH+]
  • Beispiel 49
  • N-(2-{3-[3-(3,4-Difluor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-phenyl)-acetamid
    • APCI-MS: m/z 407,1 [MH+]
  • Beispiel 50
  • N-(5-Chlor-2-{3-[4-(3,4-dichlor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-phenyl)acetamid
    • APCI-MS: m/z 487,1 489,1 [MH+]
  • Beispiel 51
  • N-(3-Acetyl-2-{3-[4-(3,4-dichlor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-5-methyl-phenyl)-acetamid
    • APCI-MS: m/z 509,1 511,1 [MH+]
  • Beispiel 52
  • N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-4-methyl-phenyl)-acetamid
    • APCI-MS: m/z 467,1 469,1 [MH+]
  • Beispiel 53
  • N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy)-5-fluor-phenyl)-acetamid
    • APCI-MS: m/z 471,1 473,1 [MH+]
  • Vergleichsbeispiel 54
  • 1-[4-(3,4-Dichlor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-3-(1H-indol-7-yloxy)-propan-2-ol
    • APCI-MS: m/z 435,1 437,1 [MH+]
  • Vergleichsbeispiel 55
  • 1-(7-{3-[4-(3,4-Dichlor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-indol-1-yl)-ethanon
    • APCI-MS: m/z 477,1 479,1 [MH+]
  • Beispiel 56
  • N-(4-{3-[4-(3,4-Dichlor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-biphenyl-3-yl)-acetamid
    • APCI-MS: m/z 429,1 431,1 [MH+]
  • Beispiel 57
  • N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-fluor-phenyl)-acetamid
    • APCI-MS: m/z 471,1 473,1 [MH+]
  • Beispiel 58
  • N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-5-methyl-phenyl)-acetamid
    • APCI-MS: m/z 467,1 469,1 [MH–]
  • Beispiel 59
  • N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-phenyl)-acetamid
    • APCI-MS: m/z 453,1 455,1 [MH+]
  • Beispiel 60
  • N-(5-Chlor-2-{3-[4-(4-chlor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-phenyl)-acetamid
    • APCI-MS: m/z 453,1 455,1 [MH–]
  • Beispiel 61
  • N-(3-Acetyl-2-{3-[4-(4-chlor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-5-methyl-phenyl)-acetamid
    • APCI-MS: m/z 475,3 [MH+]
  • Beispiel 62
  • N-(2-{3-[4-(4-Chlor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-4-methyl-phenyl)-acetamid
    • APCI-MS: m/z 433,1 [MH+]
  • Beispiel 63
  • N-(2-{3-[4-(4-Chlor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-5-fluor-phenyl)-acetamid
    • APCI-MS: m/z 437,1 [MH+]
  • Vergleichsbeispiel 64
  • 1-[4-(4-Chlor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-3-(1H-indol-7-yloxy)-propan-2-ol
    • APCI-MS: m/z 401,1 [MH+]
  • Vergleichsbeispiel 65
  • 1-(7-{3-[4-(4-Chlor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-indol-1-yl)-ethanon
    • APCI-MS: m/z 443,1 [MH+]
  • Beispiel 66
  • N-(4-{3-[4-(4-Chlor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-biphenyl-3-yl)-acetamid
    • APCI-MS: m/z 495,3 [MH+]
  • Beispiel 67
  • N-(2-{3-[4-(4-Chlor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-4-fluor-phenyl)-acetamid
    • APCI-MS: m/z 437,1 [MH+]
  • Beispiel 68
  • N-(2-{3-[4-(4-Chlor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-5-methyl-phenyl)-acetamid
    • APCI-MS: m/z 433,1 [MH+]
  • Beispiel 69
  • N-(2-{3-[4-(4-Chlor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-phenyl)-acetamid
    • APCI-MS: m/z 419,1 [MH+]
  • Vergleichsbeispiel 70
  • N-{5-Chlor-2-[3-(8-chlor-1,3,4,5-tetrahydro-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)-2-hydroxy-propoxy]-phenyl}-acetamid
    • APCI-MS: m/z 448,1 450,1 [MH+]
  • Vergleichsbeispiel 71
  • N-{3-Acetyl-2-[3-(8-chlor-1,3,4,5-tetrahydro-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)-2-hydroxy-propoxy]-5-methyl-phenyl}-acetamid
    • APCI-MS: m/z 470,1 [MH+]
  • Vergleichsbeispiel 72
  • N-{2-(3-(8-Chlor-1,3,4,5-tetrahydro-pyrido(4,3-b]indol-2-yl)-2-hydroxy-propoxy]-4-methyl-phenyl}-acetamid
    • APCI-MS: m/z 428,1 [MH+]
  • Vergleichsbeispiel 73
  • N-{2-[3-(8-Chlor-1,3,4,5-tetrahydro-pyrido[4,3-b]indol-2-yl}-2-hydroxy-propoxy]-5-fluor-phenyl}-acetamid
    • APCI-MS: m/z 432,1 [MH+]
  • Vergleichsbeispiel 74
  • 1-(8-Chlor-1,3,4,5-tetrahydro-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)-3-(1H-indol-7-yloxy)-propan-2-ol
    • APCI-MS: m/z 396,1 [MH+]
  • Vergleichsbeispiel 75
  • 1-{7-[3-(8-Chlor-1,3,4,5-tetrahydro-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)-2-hydroxy-propoxy]-indol-1-yl}-ethanon
    • APCI-MS: m/z 438,1 [MH+]
  • Vergleichsbeispiel 76
  • N-{4-[3-(8-Chlor-1,3,4,5-tetrahydro-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)-2-hydroxy-propoxy]-biphenyl-3-yl}-acetamid
    • APCI-MS: m/z 490,1 [MH+]
  • Vergleichsbeispiel 77
  • N-{2-[3-(8-Chlor-1,3,4,5-tetrahydro-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)-2-hydroxy-propoxy]-4-fluor-phenyl}-acetamid
    • APCI-MS: m/z 432,1 [MH+]
  • Vergleichsbeispiel 78
  • N-{2-[3-(8-Chlor-1,3,4,5-tetrahydro-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)-2-hydroxy-propoxy]-5-methyl-phenyl}-acetamid
    • APCI-MS: m/z 428,1 [MH+]
  • Vergleichsbeispiel 79
  • N-{2-[3-(8-Chlor-1,3,4,5-tetrahydro-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)-2-hydroxy-propoxy]-phenyl}-acetamid
    • APCI-MS: m/z 414,1 [MH+]
  • Vergleichsbeispiel 80
  • N-{5-Chlor-2-[3-(8-fluor-1,3,4,5-tetrahydro-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)-2-hydroxy-propoxy]-phenyl}-acetamid
    • APCI-MS: m/z 432,1 [MH+]
  • Vergleichsbeispiel 81
  • N-{3-Acetyl-2-[3-(8-fluor-1,3,4,5-tetrahydro-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)-2-hydroxy-propoxy]-5-methyl-phenyl}-acetamid
    • APCI-MS: m/z 454,3 [MH+]
  • Vergleichsbeispiel 82
  • N-{2-[3-(8-Fluor-1,3,4,5-tetrahydro-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)-2-hydroxy-propoxy]-4-methyl-phenyl}-acetamid
    • APCI-MS: m/z 412,1 [MH+]
  • Vergleichsbeispiel 83
  • N-{5-Fluor-2-[3-(8-fluor-1,3,4,5-tetrahydro-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)-2-hydroxy-propoxy]-phenyl}-acetamid
    • APCI-MS: m/z 416,1 [MH+]
  • Vergleichsbeispiel 84
  • 1-(8-Fluor-1,3,4,5-tetrahydro-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)-3-(1H-indol-7-yloxy)-propan-2-ol
    • APCI-MS: m/z l380,1 [MH+]
  • Vergleichsbeispiel 85
  • 1-{7-[3-(8-Fluor-1,3,4,5-tetrahydro-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)-2-hydroxy-propoxy]-indol-1-yl}-ethanon
    • APCI-MS: m/z 422,1 [MH+]
  • Vergleichsbeispiel 86
  • N-{4-[3-(8-Fluor-1,3,4,5-tetrahydro-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)-2-hydroxy-propoxy]-biphenyl-3-yl}-acetamid
    • APCI-MS: m/z 474,3 [MH+]
  • Vergleichsbeispiel 87
  • N-{4-Fluor-2-[3-(8-fluor-1,3,4,5-tetrahydro-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)-2-hydroxy-propoxy]-phenyl}-acetamid
    • APCI-MS: m/z 416,1 [MH+]
  • Vergleichsbeispiel 88
  • N-{2-[3-(8-Fluor-1,3,4,5-tetrahydro-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)-2-hydroxy-propoxy]-5-methyl-phenyl}-acetamid
    • APCI-MS: m/z 412,1 [MH+]
  • Vergleichsbeispiel 89
  • N-{2-[3-(8-Fluor-1,3,4,5-tetrahydro-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)-2-hydroxy-propoxy]-phenyl}-acetamid
    • APCI-MS: m/z 398,1 [MH+]
  • Beispiel 90
  • N-(2-{3-(4-(3,4-Dichlor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-phenyl)-acetamid
    • APC-MS m/z: 453, 455 [MH+]
  • Beispiel 91
  • 3-(2-{3-[4-(3,4-Dichlor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-phenyl)-propionsäuremethylester
    • APCI-MS m/z: 482, 484 [MH+]
  • Beispiel 92
  • 1-[4-(3,4-Dichlor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-3-(2,6-dimethoxy-phenoxy)-propan-2-ol
    • APCI-MS m/z: 456, 458 [MH+]
  • Beispiel 93
  • 1-[4-(3,4-Dichlor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-3-(2-methoxy-phenoxy)-propan-2-ol
    • APCI-MS m/z: 426, 428 [MH+]
  • Beispiel 94
  • 2-{3-[4-(3,4-Dichlor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-N,N-dimethyl-benzamid
    • APCI-MS m/z: 467, 469 [MH+]
  • Beispiel 95
  • 1-(2-{3-[4-(3,4-Dichlor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-phenyl)-propan-1-on
    • APCI-MS m/z: 452, 454 [MH+]
  • Beispiel 96
  • 1-(2-{3-[4-(3,4-Dichlor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-phenyl)-ethanon
    • APCI-MS m/z: 438, 440 [MH+]
  • Beispiel 97
  • 3-(2-{3-[3-(4-Fluor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-phenyl)-propionsäuremethylester
    • APCI-MS m/z: 418 [MH+]
  • Beispiel 98
  • 1-(2,6-Dimethoxy-phenoxy)-3-[3-(4-fluor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-propan-2-ol
    • APCI-MS m/z: 392 [MH+]
  • Beispiel 99
  • 1-[3-(4-Fluor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-3-(2-methoxy-phenoxy)-propan-2-ol
    • APCI-MS m/z: 362 [MH+]
  • Beispiel 100
  • (2-{3-[3-(4-Fluor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-benzoylamino)-essigsäuremethylester
    • APCI-MS m/z: 447 [MH+]
  • Beispiel 101
  • (2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxymethyl)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-benzoylamino)-essigsäuremethylester
    • APCI-MS m/z: 491 [MH+]
  • Beispiel 102
  • 2-(2-{3-[3-(4-Fluor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-benzoylamino)-2-methylpropionsäuremethylester
    • APCI-MS m/z: 475 [MH+]
  • Beispiel 103
  • 2-{3-[3-(4-Fluor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-N,N-dimethyl-benzamid
    • APCI-MS m/z: 403 [MH+]
  • Beispiel 104
  • 1-(2-{3-[3-(4-Fluor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-6-methoxy-phenyl)-ethanon
    • APCI-MS m/z: 404 [MH+]
  • Beispiel 105
  • 1-(2-{3-[3-(4-Fluor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-phenyl)-propan-1-on
    • APCI-MS m/z: 388 [MH+]
  • Beispiel 106
  • 1-(2-{3-[3-(4-Fluor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-phenyl)-ethanon
    • APCI-MS m/z: 374 [MH+]
  • Vergleichsbeispiel 107
  • N-[2-(3-{[1-(3,4-Dichlorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2-hydroxypropoxy)-4-methylphenyl]acetamid
    • APCI-MS: m/z 480 [MH+]
  • Beispiel 108
  • 3-(2-{3-[3-(3,4-Difluor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-phenyl)-propionsäuremethylester
    • APCI-MS m/z: 436 [MH+]
  • Beispiel 109
  • 1-[3-(3,4-Difluor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-3-(2-methoxy-phenoxy)-propan-2-ol
    • APCI-MS m/z: 380 [MH+]
  • Beispiel 110
  • (2-{3-[3-(3,4-Difluor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-benzoylamino)-essigsäuremethylester
    • APCI-MS m/z: 465 [MH+]
  • Beispiel 111
  • 2-{3-[3-(3,4-Difluor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-N,N-dimethyl-benzamid
    • APCI-MS m/z: 421 [MH+]
  • Beispiel 112
  • 1-(2-{3-[3-(3,4-Difluor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-6-methoxy-phenyl)-ethanon
    • APCI-MS m/z: 422 [MH+]
  • Beispiel 113
  • 1-(2-{3-[3-(3,4-Difluor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-phenyl)-propan-1-on
    • APCI-MS m/z: 406 [MH+]
  • Beispiel 114
  • 1-(2-{3-[3-(3,4-Difluor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-phenyl)-ethanon
    • APCI-MS m/z: 392 [MH+]
  • Beispiel 115
  • N-(2-{3-[4-(3,4-dichloranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid
    • APCI-MS: m/z 452,1 [MH+]
  • Beispiel 116
  • 3-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-phenyl)-propionsäuremethylester
    • APCI-MS m/z: 434 [MH+]
  • Beispiel 117
  • 1-[3-(4-Chlor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-3-(2,6-dimethoxy-phenoxy)-propan-2-ol
    • APCI-MS m/z: 408 [MH+]
  • Beispiel 118
  • 1-[3-(4-Chlor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-3-(2-methoxy-phenoxy)-propan-2-ol
    • APCI-MS m/z: 378 [MH+]
  • Beispiel 119
  • (2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-benzoylamino)-essigsäuremethylester
    • APCI-MS m/z: 463 [MH+]
  • Beispiel 120
  • 2-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-benzoylamino)-2-methyl-propionsäuremethylester
    • APCI-MS m/z: 491 [MH+]
  • Beispiel 121
  • 2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-N,N-dimethyl-benzamid
    • APCI-MS m/z: 419 [MH+]
  • Beispiel 122
  • 1-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-6-methoxy-phenyl)ethanon
    • APCI-MS m/z: 420 [MH+]
  • Beispiel 123
  • 1-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-phenyl)-propan-1-on
    • APCI-MS m/z: 404 [MH+]
  • Beispiel 124
  • 1-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-phenyl)-ethanon
    • APCI-MS m/z: 390 [MH+]
  • Beispiel 125
  • N-(2-{3-[3-(4-Cyano-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-phenyl)-acetamid
    • APCI-MS m/z: 396 [MH+]
  • Beispiel 126
  • 3-(2-{3-[3-(4-Cyano-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-phenyl}-propionsäuremethylester
    • APCI-MS m/z: 425 [MH+]
  • Beispiel 127
  • (2-{3-[3-(4-Cyano-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-benzoylamino)-essigsäuremethylester
    • APCI-MS m/z: 454 [MH+]
  • Beispiel 128
  • 2-{3-[3-(4-Cyano-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-N,N-dimethyl-benzamid
    • APCI-MS m/z: 410 [MH+]
  • Beispiel 129
  • 4-{1-[2-Hydroxy-3-(2-propionyl-phenoxy)-propyl]-pyrrolidin-3-yloxy}-benzonitril
    • APCI-MS m/z: 395 [MH+]
  • Beispiel 130
  • N-(2-{2-Hydroxy-3-[3-(4-methoxy-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-propoxy}-phenyl)-acetamid
    • APCI-MS m/z: 401 [MH+]
  • Beispiel 131
  • N-(4-Chlor-2-{3-[4-(3,4-dichloranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid
    • APCI-MS: m/z 486 [MH+]
  • Beispiel 132
  • 3-(2-{3-[3-(3,4-Dichlor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-phenyl)-propionsäuremethylester
    • APCI-MS m/z: 468, 470 [MH+]
  • Beispiel 133
  • 1-[3-(3,4-Dichlor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-3-(2-methoxy-phenoxy)-propan-2-ol
    • APCI-MS m/z: 412, 414 [MH+]
  • Beispiel 134
  • (2-{3-[3-(3,4-Dichlor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-benzoylamino)-essigsäuremethylester
    • APCI-MS m/z: 497, 499 [MH+]
  • Beispiel 135
  • 2-(2-{3-[3-(3,4-Dichlor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-benzoylamino)-2-methyl-propionsäuremethylester
    • APCI-MS m/z: 525, 527 [MH+]
  • Beispiel 136
  • 2-{3-[3-(3,4-Dichlor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-N,N-dimethyl-benzamid
    • APCI-MS m/z: 453, 455 [MH+]
  • Beispiel 137
  • 1-(2-{3-[3-(3,4-Dichlor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-6-methoxy-phenyl)-ethanon
    • APCI-MS m/z: 454, 456 [MH+]
  • Beispiel 138
  • 1-(2-{3-[3-(3,4-Dichlor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-phenyl)-propan-1-on
    • APCI-MS m/z: 438, 440 [MH+]
  • Beispiel 139
  • 1-(2-{3-[3-(3,4-Dichlor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-phenyl)-ethanon
    • APCI-MS m/z: 424, 426 [MH+]
  • Beispiel 140
  • N-(2-{3-[4-(3,4-Difluor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-phenyl)-acetamid
    • APCI-MS m/z: 421 [MH+]
  • Beispiel 141
  • 3-(2-{3-[4-(3,4-Difluor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-phenyl)-propionsäuremethylester
    • APCI-MS m/z: 450 [MH+]
  • Beispiel 142
  • 2-{3-[4-(3,4-Difluor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-N,N-dimethyl-benzamid
    • APCI-MS-m/z: 435 [MH+]
  • Beispiel 143
  • 1-(2-{3-[4-(3,4-Difluor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-phenyl)-propan-1-on
    • APCI-MS m/z: 420 [MH+]
  • Beispiel 144
  • (2-{3-[4-(3,4-Difluor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-benzoylamino)-essigsäuremethylester
    • APCI-MS m/z: 479 [MH+]
  • Beispiel 145
  • N-(2-{3-[3-(3,4-Difluor-phenoxymethyl)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-phenyl)-acetamid
    • APCI-MS m/z: 435 [MH+]
  • Beispiel 146
  • N-(2-{3-[4-(4-Fluor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-phenyl)-acetamid
    • APCI-MS m/z: 403 [MH+]
  • Beispiel 147
  • 3-(2-{3-[4-(4-Fluor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-phenyl)-propionsäuremethylester
    • APCI-MS m/z: 432 [MH+]
  • Beispiel 148
  • 1-(2,6-Dimethoxy-phenoxy)-3-[4-(4-fluor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-propan-2-ol
    • APCI-MS m/z: 406 [MH+]
  • Beispiel 149
  • 1-[4-(4-Fluor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-3-(2-methoxy-phenoxy)-propan-2-ol
    • APCI-MS m/z: 376 [MH+]
  • Beispiel 150
  • 1-(2-{3-[4-(4-Fluor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-phenyl)-ethanon
    • APCI-MS m/z: 388 [MH+]
  • Beispiel 151
  • 2-{3-[4-(4-Fluor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-N,N-dimethyl-benzamid
    • APCI-MS m/z: 417 [MH+]
  • Beispiel 152
  • 1-(2-{3-[4-(4-Fluor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-phenyl)-propan-1-on
    • APCI-MS m/z 402 [MH+]
  • Beispiel 153
  • (2-{3-[4-(4-Fluor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-benzoylamino)-essigsäuremethylester
    • APCI-MS m/z: 46,1 [MH+]
  • Beispiel 154
  • N-(2-{3-[3-(4-Fluor-phenoxymethyl)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-phenyl)-acetamid
    • APCI-MS m/z: 417 [MH+]
  • Beispiel 155
  • 3-(2-{3-[3-(4-Fluor-phenoxymethyl)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-phenyl)-propionsäuremethylester
    • APCI-MS m/z: 446 [MH+]
  • Beispiel 156
  • 1-[3-(4-Fluor-phenoxymethyl)-piperidin-1-yl]-3-(2-methoxy-phenoxy)-propan-2-ol
    • APCI-MS m/z: 390 [MH+]
  • Beispiel 157
  • 1-(2-{3-[3-(4-Fluor-phenoxymethyl)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-phenyl)-ethanon
    • APCI-MS m/z: 402 [MH+]
  • Beispiel 158
  • 2-(2-{3-[3-(4-Fluor-phenoxymethyl)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-benzoylamino)-2-methyl-propionsäuremethylester
    • APCI-MS m/z: 503 [MH+]
  • Beispiel 159
  • 2-{3-[3-(4-Fluor-phenoxymethyl)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-N,N-dimethyl-benzamid
    • APCI-MS m/z: 431 [MH+]
  • Beispiel 160
  • 1-(2-{3-[3-(4-Fluor-phenoxymethyl)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-6-methoxy-phenyl)-ethanon
    • APCI-MS m/z: 432 [MH+]
  • Beispiel 161
  • N-(2-{3-[4-(4-Acetylamino-phenoxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-phenyl)-acetamid
    • APCI-MS m/z: 442 [MH+]
  • Beispiel 162
  • N-(4-{1-[3-(2-Acetyl-phenoxy)-2-hydroxy-propyl]-piperidin-4-yloxy}-phenyl)-acetamid
    • APCI-MS m/z: 427 [MH+]
  • Beispiel 163
  • N-(4-cyano-2-{3-[4-(3,4-dichloranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid
    • APCI-MS: m/z 477 [MH+]
  • Beispiel 164
  • 3-(2-{3-[4-(4-Chlor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-phenyl)-propionsäuremethylester
    • APCI-MS m/z: 448 [MH+]
  • Beispiel 165
  • 1-[4-(4-Chlor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-3-(2-methoxy-phenoxy)-propan-2-ol
    • APCI-MS m/z: 392 [MH+]
  • Beispiel 166
  • 1-(2-{3-[4-(4-Chlor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-phenyl)-ethanon
    • APCI-MS m/z: 404 [MH+]
  • Beispiel 167
  • 2-(2-{3-[4-(4-Chlor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-benzoylamino)-2-methyl-propionsäuremethylester
    • APCI-MS m/z: 505 [MH+]
  • Beispiel 168
  • 2-{3-[4-(4-Chlor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-N,N-dimethyl-benzamid
    • APCI-MS m/z: 433 [MH+]
  • Beispiel 169
  • 1-(2-{3-[4-(4-Chlor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-6-methoxy-phenyl)-ethanon
    • APCI-MS m/z: 434 [MH+]
  • Beispiel 170
  • 1-(2-{3-[4-(4-Chlor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-phenyl)-propan-1-on
    • APCI-MS m/z: 418 [MH+]
  • Beispiel 171
  • (2-{3-[4-(4-Chlor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-benzoylamino)-essigsäuremethylester
    • APCI-MS m/z: 477 [MH+]
  • Beispiel 172
  • N-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxymethyl)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-phenyl)-acetamid
    • APCI-MS m/z: 433 [MH+]
  • Beispiel 173
  • 3-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxymethyl)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-phenyl)-propionsäuremethylester
    • APCI-MS m/z: 462 [MH+]
  • Beispiel 174
  • 1-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxymethyl)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-phenyl)-ethanon
    • APCI-MS m/z: 418 [MH+]
  • Beispiel 175
  • 2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxymethyl)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-N,N-dimethyl-benzamid
    • APCI-MS n/z: 447 [MH+]
  • Beispiel 176
  • 1-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxymethyl)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-phenyl)-propan-1-on
    • APCI-MS m/z: 432 [MH+]
  • Beispiel 177
  • N-[2-({(1R,2R)-2-[4-(3,4-Dichlor-phenoxy)-1-piperidinyl]-1-hydroxycyclopentyl}methoxy)phenyl]acetamid
  • Beispiel 178
  • (2S,4R)-1-{3-[2-(Acetylamino)phenoxy]-2-hydroxypropyl}-4-[(4-chlorbenzyl)oxy]-2-pyrrolidincarbonsäuremethylester-hydrochlorid
  • Beispiele 179–189
  • Ausgangsmaterialien:
  • A) (3,4-Dichlor-phenyl)-piperidin-4yl-amin
  • 4-Oxo-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (2,46 g, 12,3 mmol) und 3,4-Dichlor-phenylamin (1,0 g, 6,17 mmol) wurden in einem mit Stickstoff gefüllten Reaktionsgefäß in Dichlormethan (28 ml) und Essigsäure (2,12 ml) gelöst. Natriumtriacetoxyborhydrid (3,67 g, 17,3 mmol) wurde bei Raumtemperatur zugesetzt. Der Ansatz wurde über Nacht gerührt und in eine Natriumhydrogencarbonatlösung (5%) gegossen. Die wäßrige Phase wurde dreimal mit Essigsäureethylester (EtOAc) ausgeschüttelt. Die vereinigte organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und durch Flash-Chromatographie (EtOAc:Heptan 3:7) aufgereinigt, wodurch man 1,7 g, 81%, der reinen Verbindung erhielt. Die BOC-geschützte Titelverbindung wurde in Dichlormethan (26 ml) und Trifluoressigsäure (13 ml) gelöst und 3 h bei Raumtemperatur gerührt, eingedampft und in Diethylether und Natriumhydroxid (1 M) gelöst. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wäßrige Phase wurde zweimal mit Ether gewaschen. Die vereinigte organische Phase wurde mit einer kleinen Menge Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch man 1,15 g (76%) der Titelverbindung erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,20 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 6,54 (dd, 1H, J = 8,8, 2,7 Hz), 5,95 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 3,22 (m, 1H), 2,91 (bd, 2H, J = 12,6 Hz), 2,51 (m, 2H), 2,02 (bs, 1H), 1,81 (bd, 2H, J = 12,4 Hz), 1,18 (m).
    APCI-MS: m/z 245 [M+]
  • B) (4-Chlor-phenyl)-piperidin-4yl-amin
  • Wurde auf die gleiche Weise wie (A) aus 4-Oxopiperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (3,59 g, 18,0 mmol), 4-Chlor-phenylamin (1,15 g, 9,0 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (5,34 g, 25,2 mmol) in Dichlormethan (40 ml) und Essigsäure (3,1 ml) synthetisiert. Das Entschützen erfolgte in Dichlormethan (37 ml) und Trifluoressigsäure (18 ml). Ausbeute 1,5 g, 79%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,04 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,55 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 5,62 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 3,18 (m, 1H), 2,92 (bd, 2H, J = 12,6 Hz), 2,50 (m, 2H), 1,99 (bs, 1H), 1,82 (d, 2H, J = 12,7 Hz), 1,18 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 211 [MH+]
  • C) (4-Fluor-phenyl)-piperidin-4yl-amin
  • Wurde auf die gleiche Weise wie (A) aus 4-Oxopiperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (3,59 g, 18,0 mmol), 4-Fluor-phenylamin (1,0 g, 9,0 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (5,34 g, 25,2 mmol) in Dichlormethan (40 ml) und Essigsäure (3,1 ml) synthetisiert. Das Entschützen erfolgte in Dichlormethan (37 ml) und Trifluoressigsäure (18 ml). Ausbeute 1,1 g, 63%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6,85 (t, 2H, J = 9,0 Hz), 6,51 (dd, 2H, J = 9,1, 4,6 Hz), 5,27 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 3,13 (m, 1H), 2,89 (bd, 2H, J = 12,5 Hz), 2,48 (m, 2H), 1,80 (bd, 2H, J = 12,3 Hz), 1,14 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 195 [MH+]
  • D) (3,4-Difluor-phenyl)-piperidin-4yl-amin
  • Wurde auf die gleiche Weise wie (A) aus 4-Oxopiperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (3,59 g, 18,0 mmol), 3,4-Difluor-phenylamin (1,16 g, 9,0 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (5,34 g, 25,2 mmol) in Dichlormethan (40 ml) und Essigsäure (3,1 ml) synthetisiert. Das Entschützen erfolgte in Dichlormethan (37 ml) und Trifluoressigsäure (18 ml). Ausbeute 1,26 g, 66%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,05 (dt, 1H, J = 10,8, 9,2 Hz), 6,50 (ddd, 1H, J = 14,1, 7,0, 2,8 Hz), 6,32 (bd, 1H, J = 9,20 Hz), 5,64 (d, 1H, J = 8,14 Hz), 3,17 (m, 1H), 2,90 (bd, 2H, J = 12,6 Hz), 2,50 (m, 2H), 2,00 (bs, 1H), 1,81 (bd, 2H, J = 12,6 Hz), 1,16 (m, 2H)
    APCI-MS: m/z 213 [MH+]
  • Beispiel 179
  • N-(2-{3-[4-(3,4-Dichloranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)acetamid
    • APCI-MS: m/z 466 [MH+]
  • Beispiel 180
  • N-(2-{3-[4-(4-Chloranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid
    • APCI-MS: m/z 418 [MH+]
  • Beispiel 181
  • N-(4-Chlor-2-{3-[4-(4-chloranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-acetamid
    • APCI-MS: m/z 452 [MH+]
  • Beispiel 182
  • N-(2-{3-[4-(4-Chloranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy}-4-cyanophenyl)acetamid
    • APCI-MS: m/z 443 [MH+]
  • Beispiel 183
  • N-(2-{3-[4-(4-Chloranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)acetamid
    • APCI-MS: m/z 432 [MH+]
  • Beispiel 184
  • N-(5-Chlor-2-{3-[4-(4-fluoranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid
    • APCI-MS: m/z 436 [MH+]
  • Beispiel 185
  • N-(5-Chlor-2-{3-[4-(3,4-difluoranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid
    • APCI-MS: m/z 454 [MH+]
  • Beispiel 186
  • N-(5-Cyano-2-{3-[4-(4-fluoranilino)-1-piperidinyl]-2- hydroxypropoxy}-phenyl)acetamid
    • APCI-MS: m/z 427 [MH+]
  • Beispiel 187
  • N-(5-Cyano-2-{3-[4-(3,4-difluoranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid
    • APCI-MS: m/z 445 [MH+]
  • Beispiel 188
  • N-(2-{3-[4-(4-Fluoranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)acetamid
    • APCI-MS: m/z 416 [MH+]
  • Beispiel 189
  • N-(2-{3-(4-(3,4-Difluoranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)acetamid
    • APCI-MS: m/z 434 [MH+]
  • Beispiel 190
  • N-(2-{3-[3(S)-(4-Chlor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-(R)-hydroxy-propoxy-phenyl}acetamid
  • i) 3-(S)-(4-Chlor-phenoxy)-pyrrolidin CF3COOH
  • Eine Lösung von Triphenylphosphin (4,2 g, 16,02 mmol) in THF (75 ml) wurde bei 0°C mit Azodicarbonsäurediethylester (2,52 ml) versetzt, nach 15 min wurde 4-Chlorphenol (2,05 g, 16,02 mmol) zugegeben und nach weiteren 10 min wurde langsam mit 3-Hydroxy-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (3,0 g, 16,02 mmol) in THF (20 ml) versetzt. Nach Ende der Zugabe wurde das Eisbad entfernt, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gehalten. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand wurde mit Diethylether gerührt, das feste Triphenylphosphin wurde abfiltriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (0–0,5% MeOH in CHCl3) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (3,65 g, 76%) erhielt, die in Dichlormethan (60 ml) gelöst und mit Trifluoressigsäure (15 ml) versetzt wurde. Die Reaktionsmischung wurde 30 min bei Raumtemperatur gehalten. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und mit Diethylether und Hexan versetzt. Der Feststoff wurde abfiltriert, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung erhielt 3,70 g, 97%.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 10,20 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 7,25 (d, J 8,8 Hz, 2H), 6,78 (d, J 8,8 Hz, 2H), 4,99 (m, 1H), 3,41 (m, 4H), 2,30 (m 1H), 2,20 (m, 1H).
    APCI-MS: m/z 198 (MH+).
  • ii) N-(2-{3-[3(S)-(4-Chlor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-(R)-hydroxy-propoxyphenyl)acetamid
  • Eine Mischung aus 3-(S)-(4-Chlor-phenoxy)-pyrrolidin CF3COOH (312 mg, 1,0 mmol), N-Acetyl-2-(2,3-epoxypropoxy)anilin (207 mg, 1,0 mmol) und K2CO3 (560 mg) in EtOH (10 ml) wurde 4 h bei 65°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit wäßriger NHCl- Lösung und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (0–3% MeOH in CHCl3) aufgereinigt, was eine Diastereomerenmischung (310 mg, 77%) lieferte. Die Diastereomere wurden durch HPLC getrennt, wodurch man N-(2-{3-[3(S)-(4-Chlor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-(R)-hydroxy-propoxy-phenol)acetamid (57 mg) erhielt
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8,36 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,25 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 6,93 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,96 (m, 1H), 3,11 (dd, J 5,9 10,5 Hz, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,82 (m, 2H), 2,59 (m, 1H), 2,51 (dd, J 3,2, 12,0 Hz, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,01 (m, 1H). APCI-MS: m/z 405 (MH+).
  • Beispiel 191
  • N-(2-{3-[3S-(4-Chlor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2S-hydroxy-propoxy}-phenyl)-acetamid-hydrochlorid
  • Die Umsetzung wurde analog Beispiel 190 durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8,35 (m, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,24 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 6,92 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,80 (m, 3H), 2,52 (dd, 3,4, 12,2 Hz, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,01 (m, 1H).
    APCI-MS: m/z 405 (MH+).
  • Beispiel 192
  • N-(2-{3-[3(R)-(4-Chlor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-(S)-hydroxy-propoxy-phenyl)acetamid
  • Die Umsetzung wurde analog Beispiel 190 durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8,36 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,25 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 6,93 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,96 (m, 1H), 3,11 (dd, J 5,9 10,5 Hz, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,82 (m, 2H), 2,59 (m, 1H), 2,51 (dd, J 3,2, 12,0 Hz, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,01 (m, 1H).
    APCI-MS: m/z 405 (MH+).
  • Beispiel 193
  • N-[5-Chlor-2-({(2S)-3-[(3S)-3-(4-chlor-phenoxy)pyrrolidinyl]-2-hydroxypropyl}oxy)phenyl]acetamid
  • Die Umsetzung wurde analog Beispiel 190 durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8,45 (m, 1H), 8,36 (br, S, 1H), 7,23 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 4,07 (m, 2H), 3,91 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,80 (m, 3H), 2,49 (dd, J 3,2, 12,0 Hz, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,03 (m, 1H).
    APCI-MS: m/z 439 (MH+).
  • Beispiel 194
  • N-[5-Chlor-2-({(2R)-3-[(3R)-3-(4-chlor-phenoxy)pyrrolidinyl]-2-hydroxypropyl}oxy)phenyl]acetamid
  • Die Umsetzung wurde analog Beispiel 190 durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8,45 (m, 1H), 8,36 (br. S, 1H), 7,23 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 4,07 (m, 2H), 3,91 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,80 (m, 3H), 2,49 (dd, J 3,2, 12,0 Hz, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,03 (m, 1H).
    APCI-MS: m/z 439 (MH+).
  • Beispiel 195
  • N-[5-Chlor-2-({(2S)-3-[(3R)-3-(4-chlor-phenoxy)pyrrolidinyl]-2-hydroxypropyl}oxy)phenyl]acetamid
  • Die Umsetzung wurde analog Beispiel 190 durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8,45 (m, 1H), 8,34 (br. S, 1H), 7,22 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,11 (dd, J 5,9, 10,5 Hz, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,81 (m, 2H), 2,58 (m 1H), 2,49 (dd, J 3,5, 12,1 Hz, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,01 (m, 1H).
    APCI-MS: m/z 439 (MH+).
  • Beispiel 196
  • N-[5-Chlor-2-({(2R)-3-[(3S)-3-(4-chlor-phenoxy)pyrrolidinyl]-2-hydroxypropyl}oxy)phenyl]acetamid
  • Die Umsetzung wurde analog Beispiel 190 durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8,45 (m, 1H), 8,34 (br. S, 1H), 7,22 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,11 (dd, J 5,9, 10,5 Hz, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,81 (m, 2H), 2,58 (m 1H), 2,49 (dd, J 3,5, 12,1 Hz, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,01 (m, 1H).
    APCI-MS: m/z 439 (MH+).
  • Beispiel 197
  • N-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-4,5-difluor-phenyl)-acetamid
  • i) 4,5-Difluor-2-nitro-phenol
  • 3,4-Difluorphenol (3,10 g, 23,7 mmol) wurde in einem Kolben in Essigsäure (15 ml) gelöst. Die gerührte Lösung wurde tropfenweise mit einer Lösung von rauchender HNO3 (1,25 g, 29,7 mmol) in Essigsäure (6 ml) versetzt. Die Temperatur wurde während der gesamten Zugabe unter 50°C gehalten. Nach Ende der Zugabe wurde die Mischung noch eine weitere Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann in Eiswasser gegossen, worauf ein gelblicher Feststoff ausfiel. Der Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Der Feststoff wurde an Kieselgel aufgereinigt (Heptan:EtOAc 5:1), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (2,05 g, 50%) als ein gelbes Öl erhielt, das beim Stehenlassen kristallisierte.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10,61 (1H, s); 8,00 (1H, dd, J 9,6 8,2 Hz); 7,00 (1H, dd, J 10,4 6,8 Hz)
  • ii) N-(4,5-Difluor-2-hydroxy-phenyl)-acetamid
  • Das in i) erhaltene Produkt (0,59 g, 3,37 mmol) und Essigsäure (10 ml) wurden in einen Kolben gegeben. Die Lösung wurde unter Rühren auf 90°C erhitzt und mit Zinn (Pulver, 1,60 g, 13,5 mmol) versetzt. Der Kolben wurde verschlossen und unter Rühren eine weitere Stunde lang erhitzt, und die heiße Lösung wurde über Celite filtriert. Der Filter wurde dann mit weiteren 10 ml heißer Essigsäure gewaschen. Das Filtrat wurde mit Wasser (25 ml) und Essigsäureanhydrid (0,5 ml, 5,29 mmol) versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde unter Rühren 20 Minuten lang auf 60°C erhitzt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen und zwischen EtOAc und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde gesammelt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde eingedampft, wodurch man die 0,63 g (100%) der im Untertitel genannten Verbindung als einen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10,25 (1H, s); 9,31 (1H, bs); 7,88 (1H, dd, J 12,8 7,9 Hz); 6,83 (1H, dd, J 12,1 7,7 Hz); 2,08 (3H, s)
  • iii) N-(4,5-Difluor-2-oxiranylmethoxy-phenyl)-acetamid
  • Die in ii) erhaltene Verbindung (0,4 g, 2,137 mmol), Epibromhydrin (0,35 g, 2,55 mmol), K2CO3 (0,6 g, 4,4 mmol) und DMF (2 ml) wurden in eine Ampulle gegeben. Die Ampulle wurde verschlossen und unter Rühren erhitzt (2 Stunden, 60°C). Die Mischung wurde dann zwischen EtOAc und Wasser verteilt, und die organische Phase wurde zweimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und schließlich eingedampft, wodurch man einen braunen Feststoff erhielt. Das rohe Epoxid wurde an Kieselgel aufgereinigt, was 0,27 g (52%) der im Untertitel genannten Verbindung als einen leicht rosa gefärbten Feststoff lieferte.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,37 (1H, dd, J 12,2 8,8 Hz); 7,85 (1H, bs); 6,78 (1H, dd, J 11,2 7,1 Hz); 4,34 (1H, dd, 11,5 2,2 Hz); 3,90 (1H, dd, 11,6 6,3 Hz); 3,40–3,36 (1H, m); 2,98 (1H t, J 4,5 Hz); 2,81 (1H, dd, J 4,7 6,3 Hz); 2,22 (3H, s)
  • iv) N-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-4,5-difluorphenyl)-acetamid
  • Die in iii) erhaltene Verbindung (0,059 g, 0,24 mmol), 3-(4-Chlor-phenoxy)-pyrrolidin (0,048 g, 0,24 mmol) und Ethanol (2 ml, 99,5%) wurden in eine Ampulle gegeben. Die Ampulle wurde verschlossen und unter Rühren 2 Stunden lang auf 75°C erhitzt. Die rohe Lösung wurde eingedampft und das so erhaltene Öl wurde an Kieselgel zur Titelverbindung aufgereinigt, die als Hydrochlorid lyophilisiert wurde. Man erhielt die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (0,075 g, 65%). Bei der Verbindung handelte es sich um eine Mischung aus vier Stereoisomeren, was sich auf das NMR-Spektrum auswirkte.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10,78–10,30 (1H, m); 9,30 (1H, s); 8,07 (1H, dd, J 12,8 9,3 Hz); 7,40–7,34 (2H, m); 7,23 (1H, dd, J 12,7 7,5 Hz); 7,05–6,99 (2H, m); 6,19 (1H, bs); 5,23–5,11 (1H, m); 4,35 (1H,bs); 4,08–3,97 (1,5H, m), 3,96–3,90 (1H, m); 3,84–3,70 (1,5H, m); 3,63–3,23 (4H, m); 2,66–2,00 (5H, m)
    APCI-MS: m/z 411,1 [MH+]
  • Beispiel 198
  • N-{5-Chlor-2-[2-hydroxy-3-(3-phenoxy-pyrrolidin-1-yl)-propoxy]-phenyl}-acetamid
  • Die Verbindung wurde analog Beispiel 197 dargestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10,80–10,36 (1H, m); 9,26 (1H, s); 8,14 (1H, s); 7,32 (2H, t, J 8,35 Hz); 7,11–6,95 (5H, m); 6,31–6,02 (1H, m); 5,24–5,12 (1H, m); 4,37 (1H, bs); 4,10–3,97 (1,5H, m); 3,95–3,88 (1H, m) 3,84–3,68 (1,5H, m); 3,64–3,26 (4H, m); 2,65–2,52 (0,5H, m); 2,35–2,02 (4,5H, m)
    APCI-MS: m/z 405,2 [MH+]
  • Beispiel 199
  • N-(5-Chlor-2-{2-hydroxy-3-[3-(4-nitro-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-propoxy}-phenyl)-acetamid
  • Die Verbindung wurde analog Beispiel 197 dargestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10,95–10,48 (1H, m); 9,26 (1H, s); 8,24 (2H, d, J 9,6 Hz); 8,13 (1H, bs); 7,23–7,17 (2H, m); 7,12–7,02 (2H, m); 6,20 (1H, bs); 5,43–5,30 (1H, m); 4,38 (1H, m); 4,18–4,06 (0,5H, m); 4,05–3,97 (1H, m); 3,95–3,87 (1H, m); 3,86–3,72 (1,5H, m); 3,69–3,27 (4H, m); 2,73–2,60 (0,5H, m); 2,46–2,08 (4,5H, m)
    APCI-MS: m/z 450,1 [MH+]
  • Beispiel 200
  • N-(5-Acetyl-2-{3-[5-(3,4-dichlor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-phenyl)-acetamid
  • Die Verbindung wurde analog Beispiel 197 dargestellt.
    APCI-MS: m/z 481,2, 483,2 [MH+]
  • Beispiel 201
  • 4-Acetylamino-3-{3-[3-(3,4-dichlor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-benzoesäuremethylester
  • Die Verbindung wurde analog Beispiel 197 dargestellt.
    APCI-MS: m/z 497,1, 499,2 [MH+]
  • Vergleichsbeispiel 202
  • N-(3-{3-[3-(3,4-Dichlor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-naphthalin-2-yl)-acetamid
  • Die Verbindung wurde analog Beispiel 197 dargestellt.
    APCI-MS: m/z 489,2, 491,2 [MH+]
  • Beispiel 203
  • N-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-5-cyano-phenyl)-acetamid
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 197 dargestellt.
    APCI-MS: m/z 430,2 [MH+]
  • Beispiel 204
  • 4-Acetylamino-3-{3-[3-(4-chlor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-benzoesäuremethylester
  • Die Verbindung wurde analog Beispiel 197 dargestellt.
    APCI-MS: m/z 463,2 [MH+]
  • Vergleichsbeispiel 205
  • N-(3-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-naphthalin-2-yl)-acetamid
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 197 dargestellt.
    APCI-MS: m/z 455,2 [MH+]
  • Beispiel 206
  • N-(5-Cyano-2-{3-[4-(3,4-dichlor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-phenyl)-acetamid
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 197 dargestellt.
    APCI-MS: m/z 478,2 480,1 [MH+]
  • Beispiel 207
  • N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-5-trifluormethyl-phenyl)-acetamid
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 197 dargestellt.
    APCI-MS: m/z 521,1 523,2 [MH+]
  • Beispiel 208
  • N-(5-Chlor-2-{3-[3-(4-fluor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-phenyl)-acetamid-trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 197 dargestellt.
    APCI-MS: m/z 423,1, 424,9 [MH+]
  • Beispiel 209
  • N-(5-Acetyl-2-{3-[3-(4-chlor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-phenyl)-acetamid-trifluoracetat
  • i) N-(5-Acetyl-2-oxiranylmetoxy-fenyl)-acetamid
  • Eine Lösung von 4-Acetyl-2-nitrophenol (0,50 g, 2,76 mmol) in THF (20 ml) wurde mit 10% Pd/C (0,15 g) versetzt. Die so erhaltene Mischung wurde 5 Stunden lang bei 1 atm mit H2 hydriert und dann über Celite filtriert und eingedampft, wodurch man 0,63 g eines roten Öls erhielt. Wasser (20 ml) und Essigsäureanhydrid (0,35 g, 3,44 mmol) wurden zugegeben, und die Mischung wurde 5 Minuten lang kräftig gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann 30 Minuten lang unter Rühren auf 60°C erhitzt und dann abkühlen gelassen. Es bildete sich ein roter Feststoff, und der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man 0,27 g (1,40 mmol) N-(5-Acetyl-2-hydroxy-phenyl)-acetamid erhielt. Dieses wurde in DMF (5 ml) gelöst. K2CO3 (0,34 g, 2,45 mmol) und Epibromhydrin (0,21 g, 1,54 mmol) wurden zugesetzt, und die so erhaltene Mischung wurde unter Rühren 3 Stunden lang auf 50°C erhitzt. Die Mischung wurde zwischen EtOAc und Wasser 40 + 40 ml verteilt. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und schließlich im Vakuum eingeengt, was ein rotes Öl lieferte. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel aufgereinigt (Heptan/EtOAc, 1:2–1:4), wodurch man 110 mg (16%) der im Untertitel genannten Verbindung erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9,03 (1H, d, J 1,9 Hz), 7,81 (1H, bs), 7,74 (1H, dd, J 8,6, 2,3 Hz), 6,96 (1H, d, J 8,6 Hz), 4,48 (1H, dd, J 11,3, 2,4 Hz) 4,00 (1H, dd, J 11,4, 6,4 Hz), 3,45–3,40 (1H, m), 2,99 (1H, t, J 4,4 Hz), 2,79 (1H, dd, J 4,7, 2,6 Hz), 2,59 (3H, s), 2,26 (3H, s).
  • ii) N-(5-Acetyl-2-{3-[3-(4-chlor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-phenyl)-acetamid-trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 197 beschriebenen Verfahren dargestellt.
    APCI-MS: m/z 447, 449 [MH+]
  • Beispiel 210
  • N-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)-1-pyrrolidinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-methansulfonamid
  • i) 1-(2-Aminophenoxy)-3-[3-(4-chlor-phenoxy)-1-pyrrolidinyl]-2-propanol-dihydrochlorid
  • Eine Mischung aus N-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)-1-pyrrolidinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid (0,95 g, 2,34 mmol) und konzentrierter Salzsäure (25 ml) wurde 3 Stunden lang erhitzt (100–105°C) und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Mischung wurde im Vakuum auf ein Drittel seines Volumens eingeengt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung basisch gestellt. Die so erhaltene Suspension wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, wodurch man ein hellbraunes Öl erhielt. Dieses Öl wurde in der kleinstmöglichen Menge Methanol gelöst und mit Ethylether verdünnt, und das Produkt wurde durch Zugabe von mit HCl gesättigtem Ethylether ausgefällt. Das Produkt wurde filtriert, was das im Untertitel genannte Produkt (0,93 g, 91,2%) lieferte.
    APCI-MS: m/z 363 [MH+] für die freie Base.
  • ii) N-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)-1-pyrrolidinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-methansulfonamid
  • Methansulfonylchlorid (35 mg, 0,3 mmol) wurde zu einer kalten (0 C), gerührten Mischung des obigen Amins (110 mg, 0,25 mmol) und Pyridin (0,4 ml) in trockenem Dichlormethan (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde dann 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde eingeengt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, Dichlormethan-Methanol, 25:1) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (68 mg, 61,8%) als einen Schaum erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,51 (dd, 1H, J = 1,4 und 8,0 Hz), 7,22 (m, 2H), 7,1 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 6,92 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,76 (m, 2H), 5,78 (sehr bs, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,89 (m, 2H), 2,74 (m, M), 2,68 (dd, 1H, J = 4,0 und 12,2 Hz), 2,3 (m, 1H), und 2,02 (m, 1H). 13C-NMR, 400 MHz, CDCl3): δ 155,9, 149,4, 129,4, 126,9, 125,8, 125,77, 125,75, 122,29, 122,26, 12217, 115,5, 113,52, 113,50, 76,52, 76,49, 72,15, 72,09, 67,18, 67,08, 60,24, 60,07, 57,96, 57,94, 53,18, 52,98, 39,1, 31,92, 31,90.
    APCI-MS: m/z 441 [MH+].
  • Beispiel 211
  • N-(5-Chlor-2-[3-[3,4-dichlor-phenoxy)-1-pyrrodinyl]-2-hydroxypropoxy]-phenyl)harnstoff
  • i) N-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)harnstoff
  • Eine Lösung von Kaliumcyanat (6,14 g, 75,6 mmol) in Wasser (50 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 2-Amino-4-chlorphenol (5,00 g, 34,8 mmol) in einer Mischung aus Essigsäure (350 ml) und Wasser (250 ml) gegeben, und die so erhaltene Lösung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dreimal mit Ethylether extrahiert. Die Etherextrakte wurden vereinigt und zu einem dicken Öl eingeengt. Das obige Öl wurde mit einer 10%igen Natriumhydrogencarbonatlösung (250 ml) versetzt. Das feste Produkt wurde abfiltriert und mehrmals mit Wasser gewaschen und umkristallisiert (Toluol mit etwas Methanol), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (3,27 g, 50,4%) erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,1 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 8,04 (s, 1H), 6,75–6,78 (m, 2H), 6,29 (bs, 2H).
    13C-NMR: δ 156,0, 144,1, 130,0, 122,5, 120,2, 117,5, 115,2.
  • ii) N-[5-Chlor-2-(2-oxiranylmethoxy)phenyl]harnstoff
  • Eine Suspension von N-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)harnstoff (53 mg, 0,28 mmol), Cäsiumcarbonat (92 mg, 0,28 mmol) und Epibromhydrin (49 mg, 0,36 mmol) in trockenem DMF (0,6 ml) wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde dann zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem festen Rückstand eingeengt. Dieses Rohprodukt wurde umkristallisiert (Ethylether und Heptan, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (18 mg, 26,5%) erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,20 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 8,00 (s, 1H), 7,00 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,88 (dd, 1H, J = 2,4 und 8,6 Hz), 6,40 (bs, 2H), 4,40 (dd, 1H, J = 2,2 und 12,0 Hz), 3,90 (dd, 1H, J = 6,6 und 12,0 Hz), 3,37 (m, 1H), 2,88 (t, 1H, H = 4,8 Hz), 2,74 (m, 1H).
  • iii) N-(5-Chlor-2-[3-[3,4-dichlor-phenoxy)-1-pyrrodinyl]-2-hydroxypropoxy]-phenyl)harnstoff
  • Eine Lösung von der im Untertitel genannten Verbindung (ii) (16 mg, 0,07 mmol) und 3-(3,4-Dichlor-phenoxy)pyrrolidin (17 mg, 0,07 mmol) in absolutem Ethanol (1 ml) 2 Stunden lang. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (Dichlormethan-Methanol, 15:1) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (11 mg, 33%) erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,18 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,94 (s, 1H), 7,5 (d, 1H, J = 0,0 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 6,82–6,98 (m, 3H), 6,33 (bs, 2H), 4,98 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 3,85–4,07 (m, 3H), 2,63–2,93 (m, 5H), 2,21–2,30 (m, 1H), 1,74 (m, 1H).
    APCI-MS: m/z 198 [MH+]
  • Beispiel 212
  • 1-(3-{2-[(Aminocarbonyl)amino]phenoxy}-2-hydroxypropyl)-3-(4-chlor-phenoxy)pyrrolidinium-2,2,2-trifluoracetat
  • i) N-(2-Hydroxyphenyl)harnstoff
  • Eine Lösung von Kaliumcyanat (3,94 g, 48,6 mmol) in Wasser (30 ml) wurde im Verlauf von 15 Minuten zu einer Suspension von 2-Aminophenol (2,41 g, 22,1 mmol) in 50%iger wäßriger Essigsäure (160 ml) gegeben. Die so erhaltene Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann mit Ethylether extrahiert (3mal). Die vereinigten organischen Extrakte wurden auf ein kleines Volumne eingeengt und in kalte gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wodurch man die im Untertitel genannten Verbindung (1,61 g, 47,9%) erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9, 88 (s, 1H), 7, 97 (s, 1H), 7,80 (bd, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,68 (m, 1H), 6,17 (s, 2H),
  • ii) N-[2-(2-Oxiranylmethoxy)phenyl]harnstoff
  • Eine Lösung von Epibromhydrin (0,94 g, 6,84 mmol) in trockenem DMF (2 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von N-(2-Hydroxyphenyl)harnstoff (0,65 g, 4,27 mmol) und Cäsiumcarbonat (2,22 g, 6,84 mmol) in DMF (8 ml) gegeben. Nach 2 Stunden wurde die Mischung zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, und die vereinigte organische Phase wurde mit Wasser gewaschen (3mal), getrocknet und eingeengt. Der halbfeste Rückstand wurde in Dichlormethan/Ethylether gelöst und filtriert, und Heptan wurde zugesetzt, bis die Mischung trübe wurde. Nachdem die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gestanden hatte, wurde der Feststoff abfiltriert, was die im Untertitel genannte Verbindung (0,28 g, 32%) lieferte.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,07 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,85 (m, 2H), 6,24 (bs, 2H), 4,37 (dd, 1H, J = 2,5 und 11,6 Hz), 3,89 (dd, 1H, J = 6,4 und 11,6 Hz), 3,38 (m, 1H), 2,87 (t, 1H, J = 4,6 Hz), 2,75 (dd, 1H, J-2,6 und 5,2 Hz).
    APCI-MS: m/z 209 [MH+].
  • iii) 1-(3-{2-[(Aminocarbonyl)amino]phenoxy}-2-hydroxypropyl)-3-(4-chlor-phenoxy)pyrrolidinium-2,2,2-trifluoracetat
  • Eine Lösung von N-[2-(2-Oxiranylmethoxy)phenyl]harnstoff (78 mg, 0,37 mmol) und 3-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidin (70 mg, 0,36 mmol) in absolutem Ethanol (4 ml) wurde 2,5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde dann eingeengt und der Rückstand wurde durch HPLC aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (102 mg, 54,5%) erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O): δ 7,98 (bd, 1H, J = 7,2 Hz), 7,36 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,95–7,02 (m, 3H), 6,88 (m, 2H), 5,15 (bd, 1H). 4,26 (m, 1H). Die restlichen 10 aliphatischen Protonen erscheinen als komplizierte überlappende Multiplets zwischen δ 2,04 und 4,04.
    APCI-MS: m/z 406 [MH+] und 408 [MH+ + 2] für die freie Base.
  • Beispiel 213
  • 1-(3-{2-[(Aminocarbonyl)amino]phenoxy}-2-hydroxypropyl)-3-(3,4-dichlor-phenoxy)pyrrolidinium-2,2,2-trifluoracetat
  • Eine Lösung von N-[2-(2-Oxiranylmethoxy)phenyl]harnstoff (beschrieben unter Beispiel 22, Schritt ii; 69 mg, 0,33 mmol) und 3-(3,4-Dichlor-phenoxy)pyrrolidin (77 mg, 0,33 mmol) in absolutem Ethanol (4,5 ml) wurde 2 Stunden lang auf 70°C erhitzt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbliebene Rückstand wurde durch HPLC zur Titelverbindung (133 mg, 72,3%) aufgereinigt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O): δ 7, 96 (bd, 1H, J = 7,4 Hz), 7,54 (bd, 1H, J = 9,0 Hz), 7,27 (bs, 1H), 6,84–7,00 (m, 4H), 5,20 (bd, 1H), 4,26 (m, 1H). Die restlichen 10 aliphatischen Protonen erscheinen als komplizierte überlappende Multiplets zwischen δ 2,05 und 4,03.
    APCI-MS: m/z 439,9 [M] und 442 [M + 2] für die freie Base.
  • Beispiel 214
  • 1-(3-{2-[(Aminocarbonyl)amino]-4-chlor-phenoxy)-2-hydroxypropyl)-3-(4-chlor-phenoxy)pyrrolidinium-2,2,2-trifluoracetat
  • Eine Lösung von N-[2-(2-Oxiranylmethoxy)phenyl]harnstoff (beschrieben unter Beispiel 212, Schritt ii; 47 mg, 0,22 mmol) und 3-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidin (41 mg, 0,2 mmol) in absolutem Ethanol (3 ml) wurde 1,5 Stunden lang auf 70°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann abgedampft und der Rückstand wurde durch HPLC zur Titelverbindung (67 mg, 60,9%) aufgereinigt.
    1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,04 (s, 1H), 7,31 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,94–6,98 (m, 4H), 5,20 (bs, 1H), 4,40 (m, 11H). Die restlichen 10 aliphatischen Protonen erscheinen als komplizierte überlappende Multipletls zwischen δ 2,25 und 4,13.
    APCI-MS: m/z 440,1 [M] und 442,1 [M + 2] für die freie Base.
  • Beispiel 215
  • N-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)-1-pyrrolidinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-N'-ethylharnstoff-hydrochlorid
  • Eine Etherlösung von N-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)-1-pyrrolidinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)harnstoff [erhalten aus dem Hydrochlorid (110 mg, 0,25 mmol) durch Behandeln mit 1 M NaOH und Extrahieren mit Ether] wurde bei Raumtemperatur in einer verschlossenen Ampulle 15 h mit Ethylisocyanat (16 μl, 0,2 mmol) behandelt. Nach dem Eindampfen und Aufreinigung durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (EtOAc/MeOH 100/5) wurden die entsprechenden Fraktionen mit 1 M HCl angesäuert und aus Essigsäure lyophilisiert, wodurch man die Titelverbindung als einen weißen amorphen Feststoff (35 mg, 37%) erhielt. Bei der Substanz handelt es sich um eine Mischung aus zwei diastereomeren Paaren.
    APCI-MS: m/z 434 [MH+]
  • Beispiel 216
  • N-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)-1-pyrrolidinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-N'-methylharnstoff-hydrochlorid
  • Eine Lösung von N-(2-{3-[3-(4-chlor-phenoxy)-1-pyrrolidinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)harnstoff [erhalten aus dem Hydrochlorid (44 mg, 0,1 mmol) durch Behandeln mit 1 M NaOH und Extrahieren mit Ether] in DCM (3 ml) wurde mit Trikohlensäuredi(tert.-butyl)ester (26 mg, 0,1 mmol) versetzt, und die Lösung wurde 15 min stehengelassen. Methylamin (2 M in DCM, 100 μl, 0,2 mmol) wurde zugegeben, und die Lösung wurde über Nacht stehengelassen. Nach dem Eindampfen wurde das Rohprodukt durch präparative RP-HPLC unter Verwendung von Acetonitril und Wasser mit 0,1% TFA als Laufmittel aufgereinigt. Die entsprechende Fraktion wurde im Vakuum eingeengt und mit 1 M NaOH und Ether extrahiert. Der Rückstand aus der organischen Phase wurde mit 1 M HCl angesäuert und aus Essigsäure lyophilisiert, wodurch man die Titelverbindung als einen weißen amorphen Feststoff (15 mg, 30%) erhielt. Bei der Substanz handelt es sich um eine Mischung aus zwei diastereomeren Paaren.
    APCI-MS: m/z 420 [MH+]
  • Beispiel 217
  • (2S,4S)-1-{3-[2-(Acetylamino)phenoxy]-2-hydroxypropyl}-4-(4-chlor-phenoxy)-2-pyrrolidincarbonsäure; Verbindung mit Trifluoressigsäure
  • (i) (2S,4S)-1-{3-[2-(Acetylamino)phenoxy]-2-hydroxypropyl]-4-(4-chlor-phenoxy)-2-pyrrolidincarbonsäuremethylester-hydrochlorid
  • (2S,4S)-4-(4-Chlor-phenoxy)-2-pyrrolidincarbonsäuremethylester (370 mg, 1,0 mmol) und N-[2-(2-Oxiranylmethoxy)phenyl]acetamid (207 mg, 1,0 mmol), gelöst in tert.-Butanol (7 ml), wurden über Nacht bei 100°C in einer verschlossenen Ampulle gerührt. Aufarbeiten des rohen Materials durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (DCM/MeOH 100/2), Ansäuern der entsprechenden Fraktionen mit 1 M HCl und Lyophilisieren aus Essigsäure lieferte die im Untertitel genannte Verbindung als einen weißen amorphen Feststoff (360 mg, 72%). Bei der Substanz handelt es sich um eine diastereomere Mischung.
    APCI-MS: m/z 463 [MH+]
  • ii) (2S,4S)-1-{3-[2-(Acetylamino)phenoxy]-2-hydroxypropyl}-4-(4-chlor-phenoxy)-2-pyrrolidincarbonsäure; Verbindung mit Trifluoressigsäure
  • Verbindung (i) (50 mg, 0,1 mmol) wurde in Acetonitril (2 ml) und Wasser (3 ml) gelöst. Lithiumhydroxid-hydrat (8 mg, 0,2 mmol), gelöst in Wasser (0,5 ml), wurde zugesetzt. Gemäß analytischer HPLC war die Umsetzung nach 0,5 h beendet. Die Mischung wurde mit TFA angesäuert und durch präparative RP-HPLC unter Verwendung von Acetonitril und Wasser mit 0,1% TFA als Laufmittel aufgereinigt. Die entsprechende Fraktion wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde aus Essigsäure lyophilisiert, wodurch man die Titelverbin dung als einen weißen amorphen Feststoff (27 mg, 48%) erhielt. Bei der Substanz handelt es sich um eine diastereomere Mischung.
    APCI-MS: m/z 449 [MH+], 431 [MH+, Lacton, geringe Menge]
  • Beispiel 218
  • (25,4)-1-{3-[2-(Acetylamino)phenoxy]-2-hydroxypropyl}-4-(3,4-dichlor-phenoxy)-2-pyrrolidincarbonsäureethylester; Trifluoressigsäuresalz
  • i) (2S,4S)-4-(3,4-Dichlor-phenoxy)-2-pyrrolidincarbonsäuremethylester
  • Die Verbindung wurde analog Beispiel 217(ii) aus N-Boc-cis-4-Hydroxy-L-prolinmethylester und 3,4-Dichlorphenol dargestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,64 (bs, 2H); 7,58 (d, 1H); 7,25 (d, 1H); 6,94 (dd, 1H); 5,24 (m, 1H); 4,66 (dd, 1H); 3,76 (s, 3H); 3,55 (dd, 1H); 3,47 (d, 1H); 2,67–2,58 (m, 1H); 2,38 (d, 1H)
    APCI-MS: m/z 290, 292 [MH+, Isotopenmuster]
  • ii) (2S,4S)-1-{3-[2-(Acetylamino)phenoxy]-2-hydroxypropyl}-4-(3,4-dichlor-phenoxy)-2-pyrrolidincarbonsäureethylester; Trifluoressigsäuresalz
  • Die Verbindung wurde analog Beispiel 217 aus Verbindung i) (404 mg, 1, 0 mmol) und N-[2-(2-Oxiranylmethoxy)-phenyl]acetamid (207 mg, 1,0 mmol), wobei allerdings Ethanol als Lösungsmittel verwendet wurde. Es kam zu einer Rückveresterung, und nach dem Aufarbeiten und dem Auf reinigen wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff (209 mg, 33%) isoliert. Bei der Substanz handelt es sich um eine diastereomere Mischung.
    APCI-MS: m/z 511, 513 [MH+, Isotopenmuster]
  • Beispiel 219
  • N-[2-({(2S)-3-[(2S,4S)-4-(4-Chlorphenoxy)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidinyl]-2-hydroxypropyl}oxy)phenyl]acetamid; Trifluoressigsäuresalz und N-[2-({(2R)-3-[(2S,4S)-4-(4-Chlorphenoxy)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidinyl]-2-hydroxypropyl}oxy)phenyl]acetamid; Trifluoressigsäuresalz
  • i) [(25,45)-4-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidinyl]methanol
  • (2S,4S)-4-(4-chlor-phenoxy)-2-pyrrolidincarbonsäuremethylester (dargestellt aus cis-4-Hydroxy-L-prolinmethylester gemäß Beispiel 217ii)) (850 mg, 3,32 mmol) in trockenem THF (20 ml) wurde unter einer Argonatmosphäre bei 0°C im Verlauf von 40 Minuten zu einer Mischung aus Lithiumaluminiumhydrid (505 mg, 13,3 mmol) in trockenem THF (10 ml) gegeben. Nachdem über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde Natriumsulfat-decahydrat (1 g) zugesetzt, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von Wasser (0,5 ml), Natriumhydroxid (15% w/v, 0,5 ml) und Wasser (1,5 ml). Filtrieren und Eindampfen lieferte einen Sirup, der durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol/konzentrierter Ammoniak 100/20/1) aufgereinigt wurde, wodurch man die im Untertitel genannten Verbindungen (0,60 g, 79%) erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,22 (m, 2H), 6,78 (m, 2H), 4,79 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,39 (m, 1H), 3,23 (bd, 1H), 3,14 (dd, 1H, J 5,0 Hz, 12,2 Hz), 2,28 (m, 1H), 1,72, (m, 1H).
    MS-APCI+: m/z 228 [MH+]
  • ii) N-[2-({(2S)-3-[(2S,4S)4-(4-Chlor-phenoxy)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidinyl]-2-hydroxypropyl}oxy)phenyl] acetamid; Trifluoressigsäuresalz und N-[2-({(2)-3-[(2S,4S)-4-(4-Chlor-phenoxy)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidinyl]-2-hydroxypropyl}oxy)phenyl]acetamid; Trifluoressigsäuresalz
  • [(2S,4S)-4-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidinyl]methanol (380 mg, 1,67 mmol) und N-[2-(2-Oxiranylmethoxy)phenyl]acetamid (414 mg, 2,00 mmol) wurden in tert.-Butanol (5 ml) gelöst und in einer verschlossenen Ampulle 3 h bei 100°C gerührt. Die Lösung wurde eingeengt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 13/1) und anschließende präparative RP-HPLC unter Verwendung von Acetonitril/Wasser mit 0,1% Trifluoressigsäure als Laufmittel aufgereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden lyophilisiert, wodurch man die Titelverbindungen (Epimer A: 248 mg, 27%, Epimer B: 115 mg, 13%; Stereochemie am epimeren Zentrum nicht bestimmt) erhielt.
  • Epimer A:
    • 1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ 7,82 (dd, 1H; J 1,3 Hz, 8,0 Hz), 7,31 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,96 (m, 3H), 5,20 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,11 (bd, 2H), 3,79–4,05 (m, 5H), 3,73 (dd, 1H, J 5,2 Hz, 12,5 Hz), 3,43 (dd, 1H, J 2,6 Hz, 13,0 Hz), 2,80 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,12 (m, 1H).
    • MS-APCI+: m/z 435 [MH+]
  • Epimer B:
    • 1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ 7,79 (dd, 1H, J 1,3 Hz, 7,9 Hz), 7,32 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,97 (m, 3H), 5,18 (m, 1H), 4,49 (m, 1H), 3,83–4,19 (m, 7H), 3,69 (dd, 1H, J 4,8 Hz, 13,2 Hz), 3,34 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,07 (m, 1H).
    • MS-APCI+: m/z 435 [MH+]
  • Beispiel 220
  • N-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)-1-pyrrolidinyl]-2-hydroxy-2-methylpropoxy}phenyl)acetamid-hydrochlorid
  • i) N-{2-[(2-Methyl-2-propenyl)oxy]phenyl}acetamid
  • Die Verbindung (1,74 g, 85%) wurde analog der in Beispiel 8(i) beschriebenen Vorschrift aus 3-Chlor-2-methylpropen (1,09 g, 11,9 mmol) und 2-Acetamidophenol (1,50 g, 9,92 mmol) dargestellt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,36 (dd, 1H, J 1,7 Hz, 7,8 Hz), 7,80 (bs, 1H), 6,98 (m, 2H), 6,87 (dd, 1H, J 1,6 Hz, 7,9 Hz), 5,08 (s, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,85 (s, 3H).
  • ii) N-{2-[(2-Methyl-2-oxiranyl)methoxy]phenyl}acetamid
  • Die Verbindung (0,56 g, 65%) wurde analog der in Beispiel 8 (ii) beschriebenen Vorschrift aus N-{2-[(2-Methyl-2-propenyl)oxy]phenyl}acetamid (800 mg, 3,90 mmol) und m-Chlorperbenzoesäure (80%, 1,10 g, 5,22 mmol) dargestellt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,36 (m, 1H), 8,01 (bs, 1H), 7,01 (m, 2H), 6,91 (m, 1H), 4,07 (m, 2H), 2,96 (d, 1H, J 4,8 Hz), 2,79 (d, 1H, J 4,8 Hz), 2,22 (s, 3H), 1,49 (s, 3H).
  • iii) N-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)-1-pyrrolidinyl]-2-hydroxy-2-methylpropoxy}phenyl)acetamid-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung (255 mg, 110%) wurde analog der in Beispiel 1 (iii) beschriebenen Vorschrift aus N-{2-[(2-Methyl-2-oxiranyl)methoxy]phenyl}acetamid (123 mg, 0,557 mmol) und 3-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidin (100 mg, 0,506 mmol) dargestellt.
    1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ 7,61 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,96 (m, 3H), 5,18 (m, 1H), 3,91–4,22 (m, 4H), 3,37–3,76 (m, 4H), 2,66 (m, ½H), 2,37 (m, 1H), 2,25 (m, ½H), 2,15 (m, 3H), 1,45 (m, 3H).
    MS-APCI+: m/z 419 [MH+]
  • Allgemeine Vorschriften und Darstellung der Ausgangsmaterialien für die Beispiele 221–230
  • Darstellung der Epoxide:
  • A) N-(2-{[(2S*,3S*)-3-Methyloxiranyl]methoxy}phenyl)acetamid
  • i) N-{2-[(E)-1-Propenyloxy]phenyl}acetamid
  • Eine heterogene Mischung von im Handel erhältlichem 1-Chlor-2-buten (Aldrich, vorwiegend trans) (453 mg, 0,49 ml, 5,00 mmol), 2-Acetamidophenol (756 mg, 5,00 mmol) und Kaliumcarbonat (691 mg, 5,00 mmol) in Aceton (10 ml) wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Essigsäureethylester und Wasser aufgenommen. Waschen der organischen Phase mit Wasser, 5%iger Natriumhydroxidlösung und Kochsalzlösung und Abdampfen des Lösungsmittels lieferte das Rohprodukt, das durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Heptan/EtOAc = 3:2) aufgereinigt wurde. Ausbeute: 732 mg (71%) eines bräunlich-gelben Feststoffs. Trans:cis = 81:19 (Verhältnis bestimmt durch 1H-NMR; 400 MHz, CDCl3):
    MS-APCI+: m/z 206, 1 [MH+].
  • ii) m-Chlorperbenzoesäure (70%; 270 mg, 1,92 mmol, 2,0 Äquiv.) wurde zu einer in einem Eisbad gekühlten Lösung von Verbindung i) (112 mg, 546 μmol) gelöst in Dichlormethan (3 ml) gegeben, und es wurde ohne weiteres Kühlen über Nacht gerührt. Nach Zugabe von Essigsäureethylester wurde die Mischung mit gesättigter Natriumsulfitlösung, 5%iger Natriumhydroxidlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Trocknen über Natriumsulfat, Abdampfen des Lösungsmittels und Flash-Chromatographie an Kieselgel lieferte 86 mg (71%) des Produkts als einen beigefarbenen Feststoff in einem durch 1H-NMR bestimmten trans:cis-Verhältnis von 83:17.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3; aufgeführt sind lediglich die Signale für das Hauptisomer): δ 8,35 (1H, m), 7,90 (1H, br.s), 7,00 (2H, m), 6,88 (1H, m), 4,30 (1H, dd, J 11,4, 2,5 Hz), 3,96 (1H, dd, J 11,4, 5,7 Hz), 3,08 (2H, m), 2,21 (3H, s), 1,40 (3H, d, J 5,2 Hz).
    MS-APCI+: m/z 222,1 [MH+].
  • B) N-(2-{[(2S,3R)-3-Methyloxiranyl]methoxy}phenyl)acetamid
  • i) N-[2-(2-Butinyloxy)phenyl]acetamid
  • Eine Mischung aus 1-Brom-2-butin (1,39 g (10,4 mmol), 2-Acetamidophenol (1,58 mg, 10,4 mmol), wasserfreiem Kaliumcarbonat (1,44 g, 10,4 mmol) und Natriumiodid (30 mg) in Butanon (50 ml) wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung filtriert, das Filtrat wurde eingedampft und der so erhaltene Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen. Die so erhaltene Lösung wurde mit 5%iger Natriumhydroxidlösung, Kochsalzlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde aus Heptan/MTB (1:1) umkristallisiert, wodurch man 1,57 g (74%) hellbrauner Nadeln erhielt.
    MS-APCI+: m/z 204,1 [MH+].
  • ii) N-{2-[(Z)-2-Butenyloxy]phenyl}acetamid
  • Eine Mischung aus dem Alkin i) (357 mg, 1,76 mmol) und 5% Pd/BaSO4 (22 mg) in Pyridin (2,0 ml) wurde bei Raumtemperatur 2 h 30 min unter Normaldruck hydriert. Zu diesem Zeitpunkt war das Ausgangsmaterial vollständig verbraucht, es wurde jedoch mittels LC/MS eine gewisse Überreduktion zum entsprechenden Alkan beobachtet. Die Reaktionsmischung wurde über Celite filtriert, das gründlich mit Essigsäureethylester gewaschen wurde. Anschließend wurde das Filtrat mit 1 N HCl gewaschen, bis die Waschlösung sauer reagierte, und schließlich wurde mit Kochsalzlösung neutral gewaschen. Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels lieferte 318 mg (88%) Rohprodukt, das neben dem gewünschten Z-Olefin auch etwas E-Olefin und das entsprechende Alkan als Nebenprodukte enthielt. Das Verhältnis wurde durch 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) als E:Z:Alkan 83:10:7 bestimmt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung für den nächsten Schritt verwendet.
    MS-APCI+: m/z 206,1 [MH+].
  • iii) Das Olefin ii) (310 mg, 1,51 mmol) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und bei 0°C mit m-Chlorperbenzoesäure (80%iger; 587 mg, 2,72 mmol, 1,8 Äquiv.) versetzt. Nachdem über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel abgedampft und der so erhaltene Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen, mit gesättigter Natriumsulfitlösung, 5%iger Natriumhydroxidlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels und Flash-Chromatographie an Kieselgel (Essigsäureethylester/Heptan = 2:1 bis Essigsäureethylester) lieferte 269 mg (81%) des Epoxids in einem E:Z-Verhältnis von 82:18 (bestimmt durch 1H-NMR) als ein weißes Pulver.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3; aufgeführt sind nur die Signale für das Hauptisomer): δ 8,37 (1H, dd, J 7,5, 2,1 Hz), 7,81 (1H, br.s), 7,02 (2H, m), 6,91 (1H, dd, J 7,4, 1,7 Hz), 4,32 (1H, dd, J 11,1, 3,6 Hz), 4,03 (1H, dd, J 11,1, 6,9 Hz), 3,33 (1H, dt, J 7,0, 4,0 Hz), 3,24 (1H, dt, J 9,9, 5,5 Hz), 2,21 (3H, s), 1,38 (3H, d, J 5,7 Hz).
    MS-APCI+: m/z 222,1 [MH+].
  • C) N-{2-[(1R,2S,5R)*-6-Oxabicyclo[3.1.0]hex-2-yloxy]phenyl}acetamid
  • i) (2-Cyclopenten-1-yloxy)(triisopropyl)silan
  • Eine Lösung von 2-Cyclopentenol (K. Alder, F. H. Flock, Chem. Ber. 1956, 89, 1732.) (2,31 g, 27,5 mmol), (Triisopropyl)chlorsilan (5,30 g, 5,9 ml, 27,5 mmol) und Imidazol (2,06 g, 30,2 mmol) in DMF (50 ml) wurde 3h bei Raumtemperatur und eine weitere Stunde bei 50°C gerührt. Die Lösung wurde dann mit Essigsäureethylester verdünnt, viermal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels lieferte 6,32 g (96%) des Silylethers 513/13 als eine farblose Flüssigkeit. Im 1H-NMR-Spektrum waren keine größeren Verunreinigungen sichtbar.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5,88 (1H, m), 5,76 (1H, m), 4,98 (1H, m), 2,48 (1H, m), 2,27–2,17 (2H, m), 1,70 (1H, m), 1,12–1,05 (21H, m).
  • ii) Triisopropyl[(1R,2R,5R)*-6-oxabicyclo[3.1.0]hex-2-yloxy]silan
  • m-Chlorperbenzoesäure (70%; 5,41 g, 21,9 mmol, 1,7 Äquiv.) wurde zu einer in einem Eisbad gekühlten Lösung von in Dichlormethan (25 ml) gelöster Verbindung i) (3,10 g, 12,9 mmol) gegeben, und es wurde ohne weiteres Kühlen 90 min gerührt. Nach dem Filtrieren der Reaktionsmischung und dem Eindampfen des Filtrats wurde der Rückstand in Essigsäureethylester gelöst, mit gesättigter Natriumsulfitlösung, 5%iger Natriumhydroxidlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels lieferte das Rohprodukt als eine Mischung der diastereomeren Epoxide in einem trans/cis-Verhältnis von 78:22 (1H-NMR). Trennung durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Heptan/Essigsäureethylester = 95:5 bis 90:10) lieferte 1,65 g (50%) des gewünschten trans-Epoxids (1R,2R,5R)* als zuerst eluierendes Diastereomer. Die Gesamtausbeute an den beiden diastereomeren Epoxiden betrug 2,86 g (87%).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4,39 (1H, d, J 3,4 Hz), 3,54 (1H, d, J 2,5 Hz), 3,37 (1H, d, J 2,5 Hz), 1,94 (1H, m), 1,84 (dtd, J 13,7, 9,3, 1,1 Hz), 1,60–1,55 (2H, m), 1,13–1,04 (21H, m).
  • iii) (1S,2R,5R)*-6-Oxabicyclo[3.1.0]hexan-2-ol
  • Eine Lösung des Silylethers ii) (280 mg, 1,09 mmol) in THF (2,0 ml) wurde mit Tetrabutylammoniumfluorid (1,0 M in THF; 1,2 ml, 1,20 mmol) versetzt. Nachdem 3 h bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde die Mischung mit Essigsäureethylester verdünnt, mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Chromatographische Filtration an Kieselgel (Heptan/tert.-Butylmethylether 2:1 bis Essigsäureethylester) lieferte 79 mg (72%) als ein hellgelbes Öl.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4,36 (1H, d, J 5,1 Hz), 3,55 (1H, s), 3,42 (1H, d, J 1,5 Hz), 1,99 (1H, m), 1,84 (1H, dddd, J 13,9, 10,1, 9,0, 1,1 Hz), 1,69–1,53 (3H, m).
  • iv) Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Vorschrift (I) unten dargestellt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,38 (1H, m), 7,91 (1H, br. s), 7,02–6,98 (2H, m), 6,94 (1H, m), 4,78 (1H, td, J 8,0, 1,2 Hz), 3,61 (1H, m), 3,54 (1H, d, J 2,7 Hz), 2,21 (3H, s), 2,21 (1H, m), 2,10 (1H, dt, J 12,8, 12,0 Hz), 1,76 (H, dtd, J 14,3, 10,4, 1,4 Hz), 1,58 (1H, m).
    MS-APCI+: m/z 234,1 [MH+].
  • Allgemeine Vorschrift (2) für die Darstellung von N-{2-[(1R,2S,5R)*-6-Oxabicyclo[3.1.0]hex-2-yloxy]phenyl}acetamiden
  • Schritt 1 – Mitsunobu-Kupplung:
  • Eine in einem Eisbad gekühlte Lösung von Epoxyalkohol 546/16 (1,0 Äquiv.), Triphenylphosphin (1,2 Äquiv.) und einem 2-Nitrophenol (1,0 Äquiv.) in trockenem THF (2 ml/mmol) wurde tropfenweise mit Diazodicarbonsäurediethylester (1,2 Äquiv.) versetzt. Es wurde ohne weiteres Kühlen über Nacht weitergerührt. Wäßrige, basische Aufarbeitung und anschließende Flash-Chromatographie an Kieselgel (typisches Laufmittel: Heptan/Essigsäureethylester = 1:1) lieferte die 2-Nitrophenolester, die häufig eine äquimolare Menge des Nebenprodukts 1,2-Hydrazindicarbonsäurediethylester enthielten.
  • Schritt 2 – Hydrierung:
  • Eine Mischung aus 2-Nitrophenolestern, wie sie aus Schritt 1 erhalten worden war, Diisopropyl(ethyl)amin (2,0 Äquiv.), Essigsäureanhydrat (2,0 Äquiv.) und 5% Pt/C (10 mg/mmol) in Essigsäureethylester (10 ml/mmol) wurde bei Raumtemperatur 1 h unter Normaldruck hydriert. Bei nicht-halogenierten Aromaten konnte man Pd/C und kürzere Reaktionszeiten, typischerweise etwa 5 min, anwenden. Anschließend wurde der Katalysator über einen mit Celite gefüllten Filtertrichter abfiltriert und mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft und der verbliebene Rückstand wurde einer wäßrigen, basischen Aufarbeitung unterzogen. Anschließende Flash-Chromatographie an Kieselgel (typisches Laufmittel: Essigsäureethylester/Heptan = 2:1) lieferte die entsprechenden Acetamide in typischen Ausbeuten von 50–70% (2 Schritte).
  • D) N-{5-Chlor-2-[(1R,2S,5R)*-6-oxabicyclo[3.1.0]hex-2-yloxy]phenyl}acetamid
  • Darstellung gemäß Vorschrift (I).
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,47 (1H, d, J 2,5 Hz), 7,89 (1H, br.s), 6,97 (1H, dd, J 8,8, 2,5 Hz), 6,85 (1H, d, J 8,8 Hz), 4,74 (1H, td, J 8,0, 1,3 Hz), 3,58 (1H, m), 3,56 (1H, m), 2,21 (1H, m), 2,21 (3H, s), 2,09 (dt, J 13,0, 7,4 Hz), 1,76 (1H, dtd, J 14,3, 10,1, 1,3 Hz), 1,56 (1H, m)
    • MS-APCI+: m/z 268,0 [MH+].
  • E) N-{4-Fluor-2-[(1R,2S,5R)*-6-oxabicyclo[3.1.0]hex-2-yloxy]phenyl}acetamid
  • Darstellung gemäß Vorschrift (I).
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,23 (1H, dd, J 10,7, 2,8 Hz), 7,99 (1H, br.s), 6,89 (1H, dd, J 9,0, 5,5 Hz), 6,69 (1H, ddd, J 11,1, 9,0, 3,1 Hz), 4,70 (1H, t, J 7,8 Hz), 3,56 (2H, s), 2,21 (1H, dd, J 14,7, 8,4 Hz), 2,21 (3H, s), 2,08 (1H, dt, J 13,0, 8,2 Hz), 1,75 (1H, dtm, J 14,3, 9,5 Hz).
    • MS-APCI+: m/z 252,1 [MH+].
  • Allgemeine Vorschrift (II) für die Addition von Aminocyclen an substituierte 2-(Aryloxymethyl)oxirane
  • Äquimolare Mengen von Aminocyclus und Epoxide, gelöst in einer gesättigten Lösung von LiClO4 in Acetonitril (1 ml/100 μmol), wurden in einem verschlossenen Röhrchen auf 100°C erhitzt. Typische Reaktionszeiten lagen im Bereich von 3 h für offenkettige Epoxide bis 18 h für Oxabicyclo[3.1.0]hexane. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Essigsäureethylester verdünnt und einer wäßrigen Aufarbeitung unterzogen. Die Rohprodukte wurden normalerweise in quantitativen Ausbeuten erhalten und durch Flash-Chromatographie an Kieselgel aufgereinigt (typisches Laufmittel: Essigsäureethylester/Methanol = 80:20).
  • Die Beispiele 221–230 unten wurden gemäß der allgemeinen Vorschriften (I) und (II) dargestellt.
  • Beispiel 221
  • N-(2-{(1S*,2R*,3S*)-3-[3-(4-Chlor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-cyclopentyloxy}-phenyl)-acetamid
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,20 (1H, d, J 7,4 Hz), 8,07 (1H, br. s), 7,21 (2H, m), 7,01–6,96 (2H, m), 6,92 (1H, dm, J 7,4 Hz), 6,77 (2H, dm, J 8,8 Hz), 4,77 (1H, m), 4,54 (1H, br.q, J 4,8 Hz), 4,15 (1H, m), 3,04–2,91 (3H, m), 2,81 (1H, q, J 6,8 Hz), 2,62 (1H, quint, J 7,3 Hz), 2,29 (1H, m), 2,16 (3H, s), 2,13–1,90 (5H, m), 1,63 (1H, m).
    • MS-APCI+: m/z 431,2 [MH+].
  • Beispiel 222
  • N-(2-{(1R*;2R*,3S*)-3-[3-(4-Chlor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-cyclopentyloxy}-phenyl)-acetamid
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,26 (1H, m), 7,90 (1H, br.d, J 9,5 Hz), 7,20 (2H, m), 6,97 (2H, m), 6,88 (1H, br. d, J 7,3 Hz), 6,76 (2H, m), 4,76 (1H, m), 4,50 (1H, m), 4,21 (1H, dt, J 14,1, 5,5 Hz), 3,00–2,89 (3H, m), 2,67–2,54 (2H, m), 2,28 (1H, m), 2,15 (3H, s), 2,11 (1H, m), 1,97 (2H, m), 1,87 (2H, m).
    • MS-APCI+: m/z 431,2 [MH+].
  • Beispiel 223
  • N-(2-{(2R*,3R*)-3-[4-(3,4-Dichlor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-butoxy]-phenyl)-acetamid
    • 400 MHz, CDCl3): δ 8,27 ((1H, dd, J 7,6, 1,6 Hz), 8,07 (1H, br. s), 7,30 (1H, d, J 8,8 Hz), 7,04–6,92 (4H, m), 6,74 (1H, dd, J 8,8, 2,9 Hz), 4,26 (1H, m), 4,23 (1H, dd J 9,9, 2,7 Hz), 4,06 (1H, m), 3,96 (1H, dd, J 9,9, 8,0 Hz), 2,86–2,72 (3H, m), 2,58 (1H, m), 2,47 (1H, m), 2,18 (3H, s), 1,99 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,12 (3H, d, J 6,9 Hz).
    • MS-APCI+: m/z 469,1 [MH+].
  • Beispiel 224
  • N-(2-{(1S*,2R*,3S*)-3-[4-(4-Chlor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-cyclopentyloxy}-phenyl)-acetamid
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,26 (1H, m), 8,20 (1H, br. s), 7,19 (2H, m), 7,02 (2H, m), 6,95 (1H, m), 6,84 (2H, m), 4,49 (1H, q, J 5,2 Hz), 4,31 (1H, m), 4,15 (1H, m), 2,95 (2H, g, J 7,8 Hz), 2,87 (1H, m), 2,51 (2H, br.q, J 10,2 Hz), 2,19 (3H, s), 2,10–1,95 (5H, m), 1,86 (2H, m), 1,60 (1H, m).
    • MS-APCI+: m/z 445,0 [MH+].
  • Beispiel 225
  • N-(2-{(2R*,3S*)-3-[4-(3,4-Dichlor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-butoxy}-phenyl)-acetamid
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,47 (1H, br. s), 8,36 (1H, dd, J 7,2, 1,3 Hz), 7,32 (1H, d, J 9,0), 7,04–6,93 (4H, m), 6,75 (1H, dd, J 9,0, 2,9 Hz), 4,34 (1H, m), 4,11 (1H, m), 3,96 (1H, dd, J 10,5, 5,2 Hz), 3,66 (1H, m), 3,00–2,80 (2H, m), 2,71 (2H, m), 2,42 (1H, m), 2,19 (3H, s), 2,05 (1H, m), 1,94–1,81 (2H, m), 1,08 (3H, d, J 6,7 Hz).
    • MS-APCI+: m/z 466,9 [MH+].
  • Beispiel 226
  • N-(2-{(2R*,3R*)-3-[3-(4-Chlor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-butoxy}-phenyl)-acetamid
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,34 (1H, t, J 4,5 Hz), 8,18 (1H, br. s), 7,22 (2H, m), 6,99 (2H, m), 6,93 (1H, m), 6,76 (2H, m), 4,78 (1H, m), 4,20 (1H, m), 4,07 (1H, dt, J 10,1, 2,9 Hz), 3,95 (1H, dd, J 10,1, 8,2 Hz), 3,15 (0,5H, dd, J 10,7, 6,1 Hz), 2,97–2,94 (1,5H, m), 2,89 (0,5H, q, J 7,6 Hz), 2,82 (0,5H, dd, J 10,5, 2,5 Hz), 2,73 (0,5H, qm, J 7,5 Hz), 2,65 (0,5H, m), 2,58 (1H, m), 2,26 (1H, m), 2,01 (1H, m), 1,09 (3H, scheinbares dd, J 6,7, 1,7 Hz).
    • MS-APCI+: m/z 419,1 [MH+].
  • Beispiel 227
  • N-(2-{(2R*,3S*)-3-[3-(4-Chlor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-butoxy}-phenyl)-acetamid
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,48 (1H, m), 8,37 (1H, m), 7,22 (2H, m), 7,04–6,93 (3H, m), 6,77 (2H, m), 4,80 (1H, m), 4,12 (1H, m), 3,97 (1H, dd, J 10,5, 5,3 Hz), 3,65 (1H, m), 3,09 (0,5H, dd, J 10,3, 6,0 Hz), 3,06–2,99 (1,5H, m), 2,94 (0,5H, q, J 8,0 Hz), 2,87–2,67 (2,5H, m), 2,25 (1H, m), 2,02 (1H, m), 1,05 (3H, scheinbares dd, J 6,7, 5,2 Hz).
    • MS-APCI+: m/z 418,9 [MH+].
  • Beispiel 228
  • N-(2-{(1S*,2R*,3S*)-3-[4-(3-Chlor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-cyclopentyloxy}-phenyl)-acetamid
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,25 (1H, m), 8,17 (1H, br. s), 7,18 (1H, t, J 8,1 Hz), 7,01 (2H, m), 6,97–6,90 (3H, m), 6,79 (1H, dm, J 9,0 Hz), 4,48 (1H, q, J 5,5 Hz), 4,34 (1H, hept, J 3,5 Hz), 4,15 (1H, dd, J 7,2, 5,5 Hz), 2,95 (2H, q, J 7,4 Hz), 2,87 (1H, m), 2,52 (2H, br.q), J 9,6 Hz), 2,19 (3H, s), 2,09–1,94 (6H, m), 1,86 (2H, m), 1,59 (1H, m).
    • MS-APCI+: m/z 445,1 [MH+].
  • Beispiel 229
  • N-[5-Chlor-2-({(1S,2R,3S)*-3-[4-(3,4-dichlor-phenoxy)-1-piperidinyl]-2-hydroxycyclopentyl}oxy)phenyl]acetamid
    • 1H-NMR (400 Mz, CDCl3): δ 8,38 (2H, m), 7,31 (1H, d, J 8,7 Hz), 6,99 (1H, d, J 8,8 Hz), 6,95 (1H, dd, J 8,8, 2,6 Hz), 6,86 (1H, d, J 8,8 Hz), 6,75 (1H, dd, J 8,8, 2,9 Hz), 4,38 (1H, q, J 4,0 Hz), 4,31 (1H, hept, J 3,7 Hz), 4,10 (1H, dd, J 7,6 Hz), 3,00 (1H, g, J 7,1 Hz), 2,91–2,82 (1H, m), 2,53 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,08–1,93 (5H, m), 1,85 (2H, m), 1,60 (1H, m).
    • MS-APCI+: m/z 513,1 [MH+].
  • Beispiel 230
  • N-[4-Fluor-2-({(15,2R,3S)*-3-[4-(3,4-dichlor-phenoxy)-1-piperidinyl]-2-hydroxycyclopentyl}oxy)phenyl]acetamid
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,58 (1H, br. s), 8,19 (1H, dd, J 10,9, 3,2 Hz), 7,31 (1H, d, J 8,8 Hz), 7,00 (1H, d, J 2,9 Hz), 6,89 (1H, dd, J 9,0, 5,2 Hz), 6,75 (1H, dd, J 9,0, 2,9 Hz), 6,67 (1H, td, J 8,8, 3,1 Hz), 4,35–4,29 (2H, m), 4,09 (1H, dd, J 7,8, 5,0 Hz), 3,04 (1H, q, J 7,8 Hz), 2,88 (2H, m), 2,54 (2H, m), 2,18 (3H, s), 2,08 (5H, m), 1,85 (2H, m), 1,61 (1H, m).
    • MS-APCI+: m/z 497,2 [MH+].
  • Darstellung von Ausgangsmaterialien für die Beispiele 231–248
  • A) (S*R*)-1-(3,4-Dichlor-benzyl)-2,5-dimethyl-piperazin
  • Eine Lösung von 1,2-Dichlor-4-chlormethyl-benzol (1,1 ml 7,89 mmol) in DMF (5 ml) wurde zu in DMF (25 ml) gelöstem 2,5-Dimethyl-piperazin (1,0 g, 8,77 mmol) gegeben. Der Ansatz wurde über Nacht gerührt und in eine Mischung aus EtOAc und Natriumcarbonat (5%) gegossen. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit EtOAc gewaschen, und die vereinigte organische Phase wurde einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen des Rohprodukts wurde in Methanol gelöst. Das dibenzylierte Piperazin ging nicht in Lösung. Das Filtrat wurde unter Verwendung von Methanol als Laufmittel über eine kurze Kieselgelsäule filtriert und eingedampft, wodurch man das reine Produkt erhielt. Ausbeute 812 mg, 38%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,56 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,20 (dd, 1H, J = 8,2, 1,8 Hz), 3,97 (d, 1H, J = 14,1 Hz), 3,04 (d, 1H, J = 14,2 Hz), 2,76 (dd, 1H, J = 11,9, 3,0 Hz), 2,59 (m), 2,48 (dd, 1H, J = 11,9, 2,6 Hz), 2,37 (t, 1H, J = 10,8 Hz), 2,12 (m), 1,89 (s), 1,57 (t, 1H, J = 10,4 Hz), 1,00 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 0,82 (d, 1H, J = 6,3 Hz).
    APCI-MS: m/z 273 [M+]
  • B) (S*R*)-1-(4-Chlor-benzyl)-2,5-dimethyl-piperazin
  • Wurde auf die gleiche Weise wie A) aus 1-Chlor-4-chlormethyl-benzol (1,27 g, 7,89 mmol) und 2,5- Dimethyl-piperazin (1,0 g, 8,77 mmol) in DMF synthetisiert. Ausbeute 701 mg, 37%
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,36 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,30 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 3,97 (d, 1H, J = 13,9 Hz), 3,01 (d, 1H, J = 13,8 Hz), 2,75 (dd, 1H, J = 11,9, 3,0 Hz), 2,57 (m, 1H, J = 10,8, 2,6 Hz), 2,47 (dd, 1H, J = 10,9, 2,6 Hz), 2,36 (dd, 1H, J = 11,6, 10,1 Hz), 2,10 (m, 1H), 1,88 (bs, 1H), 1,53 (t, 1H, J = 10,5 Hz), 1,01 (d, 3H, J = 6,1 Hz), 0,80 (d, 3H, J = 6,4 Hz).
    APCI-MS: m/z 239 [MH+]
  • C) 1-(3,4-Chlorbenzyl)piperazin
  • 3,4-Chlorbenzylchlorid (170 mg, 0,872 mmol) wurde bei Raumtemperatur zu einer Lösung von Piperazin (150 mg, 1,74 mmol) und Triethylamin (1 ml) in DMF (10 ml) gegeben. Nach 2 Stunden wurde die Lösung im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Ether verrieben, und der so erhaltene Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und dann in Methanol gelöst und zusammen mit Toluol eingedampft, wodurch man das Produkt, 89 mg, als einen Feststoff erhielt.
    APCI-MS: m/z 245, 247 [MH+]
    1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,41 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,13 (dd, 1H, J = 8,2, J = 2,0 Hz), 3,5 (s, 2H), 3,05 (m, 4H), 2,57 (m, 4H)
  • D) 1-(4-Chlorbenzyl)piperazin
  • Wurde analog C) oben dargestellt.
  • Beispiel 231
  • N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropoxy}-phenyl)acetamid-dihydrochlorid
  • Eine Lösung von N-Acetyl-2-(2,3-epoxypropoxy)anilin (87,53 mg, 0,422 mmol) und 1-(3,4-Chlorbenzyl)piperazin in Ethanol (10 ml 99,5%) wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert, und der so erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Dichlormethan/Methanol 20:1) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als ein Gummi erhielt. Zugabe von 1,0 M etherischer HCl-Lösung lieferte ein weißes, festes Produkt 78 mg (40%).
    APCI-MS: m/z 452, 454 [MH+]
    1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8, 0 (1H, dd, J = 1,53 Hz, J = 8,01 Hz), 7,5 (1H, d, J = 1,91 Hz), 7,45 (1H d, J = 8,2 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 6,1 Hz, J = 2,1 Hz), 6,89–7,08 (4H, m), 4,15 (1H, m), 3,9–4,1 (2H, m), 3,48 (2H, S) 2,45–2,60 (10H, m), 2, 17 (3H, S).
  • Beispiele 232–248 wurden gemäß Beispiel 231 synthetisiert, wobei die Ausgangsmaterialien A) bis D) oben verwendet wurden.
  • Beispiel 232
  • N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropoxy}-4-fluorphenyl)acetamid
    • APCI-MS: m/z 470 [MH+]
  • Beispiel 233
  • N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)-2,5-dimethyl-1-piperazinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid
    • APCI-MS: m/z 480 [MH+]
  • Beispiel 234
  • N-(5-Chlor-2-{3-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid
    • APCI-MS: m/z 486 [MH+]
  • Beispiel 235
  • N-(5-Chlor-2-{3-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-2,5-dimethyl-1-piperazinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid
    • APCI-MS: m/z 480 [MH+]
  • Beispiel 236
  • N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)-2,5-dimethyl-1-piperazinyl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)acetamid
    • APCI-MS: m/z 494 [MH+]
  • Beispiel 237
  • N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)-2,5-dimethyl-1-piperazinyl]-2-hydroxypropoxy}-4-fluorphenyl)acetamid
    • APCI-MS: m/z 498 [MH+]
  • Beispiel 238
  • N-(2-{3-[(S*R*)-4-(3,4-Dichlorbenzyl)-2,5-dimethyl-1-piperazinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid
    • APCI-MS: m/z 480 [MH+]
  • Beispiel 239
  • N-(2-{3-((S*R*)-4-(4-Chlorbenzyl)-2,5-dimethyl-1-piperazinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid
    • APCI-MS: m/z 446 [MH+]
  • Beispiel 240
  • N-(5-Chlor-2-{3-[(S*R*)-4-(3,4-dichlorbenzyl)-2,5-dimethylpiperazinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid
    • APCI-MS: m/z 514 [MH+]
  • Beispiel 241
  • N-(5-Chlor-2-{3-[(S*R*)-4-(4-chlorbenzyl)-2,5-dimethylpiperazinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid
    • APCI-MS: m/z 480 [MH+]
  • Beispiel 242
  • 1-(5-Chlor-2-{3-[4-(4-chlorbenzoyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-1-ethanon
    • APCI-MS: m/z 451 [MH+]
  • Beispiel 243
  • N-(5-Cyano-2-{3-[(S*R*)-4-(3,4-dichlorbenzyl)-2,5-dimethylpiperazinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid
    • APCI-MS: m/z 505 [MH+]
  • Beispiel 244
  • N-(2-{3-[(S*R*)-4-(4-Chlorbenzyl)-2,5-dimethylpiperazinyl]-2-hydroxypropoxy}-5-cyanophenyl)acetamid
    • APCI-MS: m/z 471 [MH+]
  • Beispiel 245
  • N-(5-Chlor-2-{3-[4-(4-chlorbenzyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropoxy}-phenyl)acetamid
    • APCI-MS: m/z 452 [MH+]
  • Beispiel 246
  • N-(4-Chlor-2-{3-[4-(4-chlorbenzyl)-2,5-dimethyl-1-piperazyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid
    • APCI-MS: m/z 460 [MH+]
  • Beispiel 247
  • N-(2-{3-[4-(4-Chlorbenzoyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropoxy}-5-cyanophenyl)acetamid
    • APCI-MS: m/z 457 [MH+]
  • Beispiel 248
  • N-(2-{3-[4-(4-Chlorbenzoyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxy-propoxy}-4-methylphenyl)acetamid
    • APCI-MS: m/z 446 [MH+]
  • Beispiel 249
  • N-[5-Chlor-2-({(1R,2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-chlor-phenoxy)pyrrolidinyl]-2-hydroxycyclopentyl}oxy)phenyl]acetamid
    • MS-APCI+: m/z 464,9 [MH+].
    • [α]22 = –47,6 (CH2C2).
  • Beispiel 250
  • N-{2-[(2S)-(3-{(3S)-3-[(4-Chlorphenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2-hydroxypropyl)oxy]-4-fluorphenyl}acetamid
    • APCI-MS: m/z 423,1 [M+]
  • Beispiel 251
  • N-[2-({(2S)-3-(3S)-3-(4-Chlorbenzyl)pyrrolidinyl]-2-hydroxypropyl}oxy)phenyl]acetamid-hydrochlorid
  • i) 3-(4-Chlorbenzyl)pyrrolidin
  • Eine Lösung von 3-(4-Chlorbenzyl)-2-pyrrolidinon (420 mg, 2 mmol) in trockenem THF (25 ml) und unter N2 wurde unter Rühren im Verlauf von einigen Minuten portionsweise mit LAH (190 mg, 5 mmol) versetzt. Die Temperatur wurde auf 60°C, und es wurde weitere 2,5 h gerührt. Die Mischung wurde mit 200 μl Wasser, 200 μl 5 M NaOH und 600 μl Wasser gequencht. Die festen Li- und Al-Salze wurden abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft, wodurch man ein farbloses Öl (387 mg, 99%) erhielt.
    APCI-MS: m/z 196, 198 [MH+]
  • ii) (2S)-1-[3-(4-Chlorbenzyl)-1-pyrrolidinyl]-3-(2-nitrophenoxy)-2-propanol
  • Eine Lösung von Verbindung (i) (387 mg, 2 mmol) und (2S)-2-[(2-Nitrophenoxy)-methyl]oxiran (390 mg, 2 mmol) in Ethanol (6 ml) wurde unter Rückfluß erhitzt, bis die Umsetzung gemäß LCMS beendet war (2 h). Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man ein orangefarbenes Öl (650 mg, 83%) erhielt, das ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde.
    APCI-MS: m/z 391, 393 [MH+]
  • ii) (2S)-1-(2-Aminophenoxy)-3-[3-(4-chlorbenzyl)-1-pyrrolidinyl]-2-propanol
  • Eine Lösung von Verbindung (ii) (650 mg, 1,67 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde bei 60°C mit einer Mischung aus Zinn(II)-chlorid-dihydrat (2,25 g, 10 mmol) und 35% Salzsäure (2,5 ml) versetzt. Die Temperatur stieg schnell auf 75°C. Die Mischung wurde weitere 30 min bei 60°C gerührt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit 5 M NaOH und Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC mit Acetonitril und Wasser mit 0,1% TFA als Laufmittel aufgereinigt. Die entsprechende Fraktion wurde eingedampft, und der Rückstand wurde mit 1 M NaOH und Ether extrahiert. Die im Untertitel genannte Verbindung wurde aus der organischen Phase als ein farbloses Öl (400 mg, 66%) erhalten.
    APCI-MS: m/z 361, 363 [MH+]
  • iv) Eine Lösung von Verbindung (iii) (400 mg, 1,1 mmol) in DCM (10 ml) wurde mit Essigsäureanhydrid (200 μl, 2,1 mmol) versetzt, und die Mischung wurde über Nacht stehengelassen. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand in Methanol gelöst und mit 1,5 M Natriummethanolat in Methanol (2 ml) versetzt. Die Mischung wurde 2 h stehengelassen, eingedampft und in Ether und Wasser aufgenommen. Aus der organischen Phase erhielt man eine Mischung der beiden Diastereomere. Die Diastereomere wurden durch HPLC an einer chiralen Säule unter Verwendung einer Mischung aus Isohexan, 2-Propanol und Methanol als Laufmittel aufgereinigt. Die isolierten Enantiomere wurden in Methanol (1 ml) gelöst, mit 1 M Salzsäure (1 ml) angesäuert, mit Wasser verdünnt und lyophilisiert, wodurch man die Titelverbindungen als weiße amorphe Feststoffe (156 mg und 173 mg) erhielt.
  • Die absolute Stereoisomerie wurde nicht zugeordnet.
    APCI-MS: m/z 403, 405 [MH+]
  • Beispiel 252
  • N-(5-Chlor-2-{3-[3-(4-chlor-benzyl)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-phenyl)-acetamid, Trifluoressigsäuresalz
  • i) 3-(4-Chlor-benzyl)-pyrrolidin-2-on
  • Diisopropylamin (3,22 g, 31,8 mmol) und trockenes THF (60 ml) wurden in einen Kolben gegeben. Der Inhalt des Kolbens wurde unter Stickstoff gehalten und dann auf –76°C abgekühlt. Die kalte Lösung wurde tropfenweise mit n-Butyllithium (n-BuLi, 32 mmol, 20 ml, 1,6 M in Hexan) versetzt. Nach Ende der Zugabe wurde die Lösung 10 Minuten lang gerührt und tropfenweise mit einer Lösung von 1-Trimethylsilanyl-pyrrolidin-2-one (5,00 g, 31,8 mmol, hergestellt nach Literaturvorschriften) in trockenem THF (5 ml) versetzt. Die Lösung wurde dann weitere 20 Minuten lang gerührt und im Verlauf von 5 Minuten mittels einer Spritze mit einer Lösung von 4-Chlorbenzylchlorid (5,13 g, 32 mmol) in THF (5 ml) versetzt. Die so erhaltene Mischung wurde 1 Stunde lang bei –76°C gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Wasser (40 ml) wurde zugegeben, und die Mischung wurde 60 Minuten lang kräftig gerührt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und schließlich eingedampft, was ein Öl lieferte, das beim Stehenlassen kristallisierte. Der Feststoff wurde mit Heptan:EtOAc 2:1 verrieben und filtriert, was einen teilaufgereinigten Feststoff ergab. Der Feststoff wurde an Kieselgel aufgereinigt (Gradient von DCM bis DCM:MeOH 99:1 bis 98:2 bis 97:3), wodurch man 1,3 g (20%) der im Untertitel genannten Verbindung erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,27 (2H, d, J 8,4 Hz); 7,16 (2H, d, J 8,4 Hz); 5,43 (1H, bs); 3,31–3,13 (3H, m); 2,74–2,61 (2H, m); 2,20–2,12 (1H, m); 1,88–1,77 (1H, m)
  • ii) 3-(4-Chlor-benzyl)-pyrrolidin
  • Die in a) erhaltene Verbindung (0,20 g, 0,95 mmol) wurde in einem Kolben in trockenem THF (10 ml) gelöst. LiAlH4 (0,17 g, 4,53 mmol) wurde im Verlauf von 10 Minuten in kleinen Portionen zugesetzt. Nach Ende der Zugabe wurde die Mischung unter Stickstoff ungefähr 3 h auf 60°C erhitzt, wobei die Umsetzung durch LC-MS kontrolliert wurde, und der Ansatz wurde nach Ende der Reaktion gequencht. Vor dem Quenchen wurde der Ansatz auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, und dann wurde vorsichtig Wasser (0,160 ml) zugetropft. NaOH (10%ige Lösung in Wasser, 0,16 ml) wurde tropfenweise zugegeben, und schließlich noch eine Portion Wasser (0,48 ml). Die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (0,18 g, 97%) als ein farbloses Öl erhielt.
    APCI-MS: m/z 196,1 [M + H]
  • iii) N-(5-Chlor-2-{3-[3-(4-chlor-benzyl)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-phenyl)-acetamid, Trifluoressigsäuresalz
  • Die Titelverbindung wurde nach der in Beispiel I iii) beschriebenen Vorschrift aus der in ii) erhaltenen Verbindung dargestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ: 9,93–9,62 (1H, m); 9,12 (1H, s); 8,11 (1H, s); 7,38 (2H, d, J 8,9 Hz); 7,29–7,23 (2H, m); 7,13–7,02 (2H, m); 6,11–6,02 (1H, m); 4,29–4,16 (1H, bs); 4,05–3,95 (1H, m); 3,95–3,87 (1H, m); 3,75–3,50 (2H, m); 3,40–3,22 (3H, m); 2,91–2,65 (3H, m); 2,62–2,52 (1H, m); 2,13 (3H, s); 2,11–1,94 (1H, m); 1,81–1,55 (1H, m)
  • Beispiel 253
  • N-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)-1-pyrrolidinyl]-2-hydroxy-propoxy}-4-methylphenyl)-1-pyrrolidincarboxamid-trifluoracetat
  • i) 2-[(5-Methyl-2-nitrophenoxy)methyl]oxiran
  • Eine Mischung aus 5-Methyl-2-nitrophenol (7,7 g, 50 mmol), Kaliumcarbonat (13,8 g, 0,1 mmol) und Epibromhydrin (8,25 ml, 0,1 mmol) wurde in DMF (100 ml) gelöst und unter einer Stickstoffatmosphäre 2–3 h bei 100°C gerührt. Die Mischung wurde mit Ether (0,5 1) verdünnt und bis zu einem pH-Wert von 7 mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (DCM) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als einen gelben Feststoff (8,65 g, 83%) erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,80 (d, 1H); 6,91 (s, 1H); 6,86 (d, 1H); 4,39 (dd, 1H); 4,15 (dd, 1H); 3,43–3,37 (m, 1H); 2,93 (dd, 1H); 2,89 (dd, 1H); 2,42 (s, 3H)
  • ii) 1-[3-(4-Chlor-phenoxy)-1-pyrrolidinyl]-3-(5-methyl-2-nitrophenoxy)-2-propanol
  • Eine Mischung aus Verbindung i) (1,05 g, 5,0 mmol) und 3-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidin (988 mg, 5,0 mmol) in Ethanol (12 ml) wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man das Rohprodukt als ein orangefarbenes Öl erhielt, das ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde.
    APCI-MS: m/z 407, 409 [MH+]
  • iii) 1-(2-Amino-5-methylphenoxy)-3-[3-(4-chlor-phenoxy)-1-pyrrolidinyl]-2-propanol
  • Eine gerührte Lösung von Verbindung ii) (2,1 g, 5,0 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde bei 50°C mit Zinn(II)- chlorid-dihydrat (5,6 g, 25 mmol) in 35% Salzsäure (6 ml) versetzt. Eine exotherme Reaktion setzte ein, und die Temperatur stieg schnell auf 75°C. Die Mischung wurde 0,5 h bei 60°C gehalten. Die abgekühlte Mischung wurde mit 1 M Natriumhydroxid (180 ml) basisch gestellt und mit Ether extrahiert und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als ein hellgelbes Öl (1,34 g, 71%) erhielt.
  • NMR: Da es sich um eine Mischung von zwei diastereomeren Paaren handelt, führt eine Integration zu Protonenbrüchen.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,23 (d, 2H); 6,77 (d, 2H); 6,67–6,65 (m, 1H); 6,64–6,63 (m, 1H); 4,83–4,76 (m, 1H); 4,14–4,06 (m, 1H); 4,01 (d, 2H); 3,71 (bs, 2H); 3,41 (bs, 1H); 3,10 (dd, 0,5H); 3,01–2,90 (m, 1,75H); 2,87–2,70 (m, 2,7H); 2,66–2,57 (m, 1,5H); 2,28 (h, 1H); 2,25 (s, 3H); 2,06–1,95 (m, 1H)
    APCI-MS: 377, 379 [MH+]
  • iv) N-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)-1-pyrrolidinyl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)-1-pyrrolidincarboxamid-trifluoracetat
  • Eine Lösung von Verbindung (iii) (75 mg, 0,2 mmol) und Trikohlensäuredi(tert.-butyl)ester (53 mg, 0,2 mmol) in DCM (3 ml) wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Pyrrolidin (33 μL, 0,4 mmol) wurde zugesetzt, und es wurde eine weitere Stunde lang gerührt. Gemäß LCMS war die Umsetzung vollständig. Es wurde mit TFA (1 ml) versetzt, und die Lösung wurde 1 h stehengelassen. Die flüchtigen Bestandteile wurden abgedampft, und das Rohprodukt wurde durch präparative RP-HPLC unter Verwendung von Acetonitril und Wasser mit 0,1% TPA als Laufmittel aufgereinigt. Die entsprechende Fraktion wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand lyophilisiert, wodurch man die Titelverbindung als einen weißen amorphen Feststoff (85 mg, 72%) erhielt.
  • NMR: Da es sich um eine Mischung von zwei diastereomeren Paaren handelt, führt eine Integration zu Protonenbrüchen. Die Daten sind von der freien Base.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,03 (dd, 1H); 7,24 (d, 2H); 6,94 (bs, 1H); 6,82–6,74 (m, 2H); 6,78 (d, 2H); 6,73–6,68 (m, 1H); 4,85–4,76 (m, 1H); 4,11–3,94 (m, 3H); 3,52–3,42 (m, 5,6H); 3,11 (dd, 0,5H); 3,05–2,92 (m, 0,45H); 2,95 (d, 1H); 2,87–2,72 (m, 2,5H); 2,62–2,52 (m, 1,4H); 2,37–2,21 (m, 0,7H); 2,29 (s, 3H); 2,08–1,90 (m, 4,6H)
    APCI-MS: m/z 474, 476 [MH+]
  • Beispiel 254
  • N-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)-1-pyrrolidinyl]-2-hydroxy-propoxy}-4-hydroxyphenyl)acetamid-trifluoracetat
  • Eine gerührte Lösung der freien Base der Verbindung aus Beispiel 265 iii) unten (128 mg, 0,29 mmol) in DCM (4 ml) wurde bei Raumtemperatur unter N2 mit 1 M Bortribromid in DCM (0,58 ml, 0,58 mmol) versetzt. Die heterogene Mischung wurde über Nacht gerührt und in Methanol gegossen. Nach dem Eindampfen wurde das Rohprodukt durch RP-HPLC unter Verwendung von Acetonitril und Wasser mit 0,1% TFA als Laufmittel aufgereinigt. Die entsprechende Fraktion wurde lyophilisiert, wodurch man die Titelverbindung als einen weißen amorphen Feststoff (113 mg, 73%) erhielt.
    APCI-MS: m/z 421, 423 [MH+]
  • Beispiel 255
  • N-[2-({(2S)-3-[4-(3,4-Dichlor-phenoxy)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropyl}oxy)-4-fluorphenyl]acetamid, Trifluoressigsäuresalz
  • i) (2S)-2-[(5-Fluor-2-nitrophenoxy)methyl]oxiran
  • (R)-Glycidol (0,994 g, 13,4 mmol) und Triphenylphosphin (3,52 g, 13,4 mmol) und THF (20 ml, über Molekularsieb getrocknet), und 5-Fluor-2-nitrophenol (2,10 g, 13,4 mmol) wurden in einen Kolben gegeben. Die Mischung wurde gerührt, bis man eine homogene Lösung erhielt. Die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt und im Verlauf von einigen Minuten tropfenweise mit Azodicarbonsäurediethylester (DEAD, 2,11 ml, 13,4 mmol) versetzt. Nach Ende der Zugabe wurde der Kolben auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und weitere 2 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde mit Chloroform (5–10 ml) versetzt. Der Niederschlag (PPh3O) wurde abfiltriert und der Feststoff wurde mit weiterem Chloroform (5–10 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde auf eine Flash-Säule (SiO2, Heptan:Essigsäureethylester 4:1) gegeben und aufgereinigt, wodurch man nach dem Einengen der reinen Fraktionen 2,02 g (71%) der im Untertitel genannten Verbindung als ein kristallines Material erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,97 (1H, dd, J 9,3, 6,0 Hz); 6,86 (1H, dd, J 10,0, 2,5 Hz); 6,80–6,74 (1H, m); 4,44 (1H, dd, J 11,4, 2,6 Hz); 4,12 (1H, dd, J 11,2, 5,1 Hz); 3,44–3,38 (1H, m); 2,95 (1H, t, J 4,5 Hz); 2,90 (1H, dd, J 4,8, 2,6)
  • ii) (2S)-1-[4-(3,4-Dichlor-phenoxy)-1-piperidinyl]-3-(5-fluor-2-nitrophenoxy)-2-propanol
  • 4-(3,4-Dichlor-phenoxy)-piperidin (0,123 g, 0,5 mmol) und die in i) erhaltene Verbindung (0,106 g, 0,5 mmol) und Ethanol (99,5%, 3 ml) wurden in einer Ampulle zusammengegeben. Die Ampulle wurde verschlossen, und der Inhalt wurde 3 Stunden lang unter Rühren erhitzt auf 65°C erhitzt, und die Umsetzung wurde mittels LC-MS kontrolliert. Die Ampulle wurde abkühlen gelassen und das Lösungsmittel wurde abgedampft, was ein Öl lieferte, das an Kieselgel (stufenweiser Gradient von DCM bis DCM:MeOH 99:1 bis 98:2 bis 97:3) aufgereinigt wurde. Eindampfen der reinen Fraktion lieferte 0,22 g (96%) der im Untertitel genannten Verbindung als ein Öl.
    APCI-MS (m/z): 459,1 [M + H]
  • iii) N-[2-({(2S)-3-[4-(3,4-Dichlor-phenoxy)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropyl}oxy)-4-fluorphenyl]acetamid, Trifluoressigsäuresalz
  • Die in ii) (0,22 g, 0,48 mmol) erhaltene Verbindung wurde in Ethanol (99,5%, 7 ml) gelöst und unter Rühren auf 60°C erhitzt. Eine Lösung von SnCl2 × 2H2O (0,56 g, 5 Äquivalente) in konzentrierter Salzsäure (0,63 ml) wurde zugesetzt, und es wurde 1 Stunde lang bei 60°C gerührt. Die Mischung wurde dann abkühlen gelassen. Die Lösung wurde durch Zugabe von einem Überschuß an 2 M NaOH alkalisch gestellt, und die Lösung wurde mit Diethylether (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherlösungen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und eingedampft. Das so erhaltene Öl wurde in THF (8 ml) gelöst und mit Wasser (8 ml) und anschließend mit Essigsäureanhydrid (50 ☐l, 0,52 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 15 Minuten lang bei 40°C gerührt. Das organische Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde mit EtOAc (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und dann im Vakuum eingeengt. Das verbliebene Öl wurde durch präparative HPLC aufgereinigt, wodurch man 55 g (20%, 98% Reinheit) der Titelverbindung als das Trifluoracetat und nach Lyophilisieren der reinen Fraktionen als einen weißen Feststoff erhielt.
    APCI-MS (m/z): 471,0, 472,0, 473,0 und 474,0 [M + H]
  • Beispiel 256
  • N-(2-(3-(4-Chlor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl)-2-hydroxy-propoxy)-4,6-difluor-phenyl)-acetamid-hydrochlorid
  • i) 3,5-Difluor-6-nitrophenol
  • Eine gerührte Lösung von 2,3,4-Trifluornitrobenzol (5 g, 28,23 mmol) in trockenem Methanol (70 ml) wurde mit einer Lösung von Natrium (0,68, 29,46) in trockenem Methanol (30 ml) versetzt. Die Lösung wurde gerührt, bis das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht war (~2 h). Nach dem Einengen wurde mit Wasser versetzt, die Lösung wurde mit Ether extrahiert und der Extrakt wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zu einem gelben Rückstand (4,65 g) eingeengt. Die Lösung des gelben Rückstands in Dichlormethan (140 ml) wurde mit Bortribromid (1 M in Dichlormethan, 40 ml) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Wasser zugesetzt, die Lösung wurde weitere 30 min gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase wurde mit Ether extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch man einen bräunlichen Rückstand erhielt. Der Rückstand wurde in Ether aufgenommen und mit 2 M Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen. Das Wasser und die Natriumhydroxidwaschlösungen wurden vereinigt, mit 6 M HCl neutralisiert und mit Ether extrahiert und die Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und eingedampft, wodurch man einen gelben Rückstand erhielt, der durch Flash-Chromatographie an Kieselgel mit EtOAc:Heptan; 1:2 als Laufmittel aufgereinigt wurde, was das gewünschte Produkt (2 g, 11,42 mmol) lieferte.
    GC-MS: m/z 175 (M+)
    1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm, 6,63–6,68 (1H, m), 6,60–6,67 (1H, dt)
  • ii) 2-[(3,5-Difluor-2-nitrophenoxy)methyl]oxiran
  • Eine Mischung aus 3,5-Difluor-6-nitrophenol (100 mg, 0,571 mmol) und Kaliumcarbonat (394 mg) in DMF (5 ml) wurde mit Epibromhydrin (80 mg, 0,582 mmol) versetzt und 3 Stunden lang bei 70°C gerührt. Wasser und Essigsäureethylester wurden zugegeben, und die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde chromatographisch (Essigsäureethylester. Heptan 1:3) aufgereinigt, wodurch man das gewünschte Produkt als einen Feststoff (161 mg, 0,696 mmol) erhielt.
    GC-MS: m/z 231 (M+)
  • iii) 1-[3-(4-Chlor-phenoxy)-1-pyrrolidinyl]-3-(3,5-difluor-2-nitrophenoxy)-2-propanol
  • Eine Lösung von 3-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidin und 2-[(3,5-Difluor-2-nitrophenoxy)methyl]oxiran (50 mg, 0,216 mmol) in Ethanol wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der so erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Dichlormethan/Methanol 20:1) aufgereinigt, wodurch man 45 mg (0,105 mmol) der Titelverbindung als einen Feststoff erhielt.
  • iv) N-(2-(3-(4-Chlor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl)-2-hydroxy-propoxy)-4,6-difluor-phenyl)-acetamid-hydrochlorid
  • Platinumoxid-auf-Aktivkohle wurde zu einer Lösung von 1-[3-(4-Chlor-phenoxy)-1-pyrrolidinyl]-3-(3,5-difluor-2-nitrophenoxy)-2-propanol (40 mg, 0,0932 mmol) in Ethanol gegeben, und die Mischung wurde 4 Stunden lang bei 1 atm hydriert. Die Mischung wurde über Celite filtriert, wobei mehrmals mit warmem Ethanol gewaschen wurde, und die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene gelbe Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, und die Lösung wurde mit Essigsäureanhydrid versetzt. Die Lösung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann eingeengt. Zugabe von 1,0 M etherischer Chlorwasserstofflösung lieferte das Titelprodukt als einen Feststoff (20 mg).
    APCI-MS: m/z 441 [MH+]
  • Beispiel 257
  • N-[2-({(2S)-3-[(2S,4S)4-(4-Chlor-phenoxy)-2-methyl-pyrrolidinyl]-2-hydroxypropyl}oxy)-4-fluorphenyl]acetamid, Trifluoressigsäuresalz
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der unten in Beispiel 260 beschriebenen Vorschrift dargestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,89 (1H, bs); 9,05 (1H, s); 7,79 (1H, dd, J 8,8, 6,6 Hz); 7,37 (2H, d, J 9,6 Hz); 7,00–6,94 (3H, m); 6,75 (1H, dt, J 8,6, 2,6 Hz); 6,00 (1H, bs); 5,17–5,10 (1H, m); 4,32–4,20 (1H, m); 4,05 (1H, dd, J 10,1, 4,6 Hz); 3,97 (1H, dd, J 9,9, 5,7 Hz); 3,78–3,50 (3H, m); 3,47 (1H, t, J 11,6 Hz); 3,17 (1H, t, J 13,3 Hz); 2,83 (1H, p, J 6,9 Hz); 2,07 (3H, s); 1,90–1,80 (1H, m); 1,42 (3H, d, J 6,4 Hz)
  • Beispiel 258
  • N-[2-({(2S)-3-[(3R)-3-(4-Chlorbenzyl)pyrrolidinyl]-2-hydroxypropyl}oxy)phenyl]acetamid-hydrochlorid
  • Dargestellt nach der in Beispiel 251 beschriebenen Vorschrift.
  • Beispiel 259
  • N-{2-[(2R)-(3-{(3S)-3-[(4-Chlorphenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2-hydroxypropyl)oxy]-4-fluorphenyl}acetamid
    • APCI-MS: m/z 423,1 [M+]
  • Beispiel 260
  • N-[2-({(2S)-3-[(2R,4S)-4-(4-Chlor-phenoxy)-2-methyl-pyrrolidinyl]-2-hydroxypropyl}oxy)phenyl]acetamid, Trifluoressigsäuresalz
  • i) (2S,4R)-4-Hydroxy-1,2-pyrrolidindicarbonsäure-1-(tert.-butyl)ester-2-methylester
  • (2S,4R)-4-Hydroxy-prolin-hydrochloride (5,4 g, 30 mmol) wurde in einem Kolben in einer Mischung aus THF (200 ml), Wasser (170 ml) und NaOH (30 ml, 2 M in Wasser, 60 mmol) gelöst. Diese Emulsion wurde mit Dikohlensäuredi-tert.-butylester (Boc2O, 6,54 g, 30 mmol) versetzt, und die Mischung wurde 1 Stunde lang kräftig gerührt. Ether (100 ml) wurde zugegeben, und die Phasen wurden sich trennen gelassen. Die wäßrige Phase wurde mit weiteren 100 ml Ether extrahiert. Die wäßrige Phase wurde verworfen, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit 1 M HCl (aq.), Kaliumcarbonatlösung (gesättigt, aq.) und Kochsalzlösung gewaschen. Der Extrakt wurde mit Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt, was einen Rückstand lieferte, der an Kieselgel (Heptan:EtOAc stufenweiser Gradient von 5:1 bis 3:1 bis 1:1, die Flecken wurden mit I2/MeOH sichtbar gemacht) aufgereinigt wurde. Die Verdampfung der reinen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt, wodurch man 4,2 g (57%) der im Untertitel genannten Verbindung als ein farbloses Öl erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4,50 (1H, bs); 4,45–4,35 (1H, m); 3,74 (3H, s); 3,64 (1H, dd, J 11,7, 4,3 Hz); 3,59– 3,42 (1H, m); 2,35–2,20 (1H, m); 2,14–2,03 (1H, m); 1,97 (1H, dd, J 23,3, 3,7 Hz); 1,44 (9H, d, J 18,9 Hz)
  • ii) (2S,4S)-4-(4-Chlor-phenoxy)-1,2-pyrrolidindicarbonsäure-1-(tert.-butyl)ester-2-methylester
  • Die in i) erhaltene Verbindung (2,54 g, 10,3 mmol), Triphenylphosphin (2,71 g, 10,3 mmol) und 4-Chlorphenol (1,33 g, 10,3 mmol) wurden in einem Kolben unter magnetischem Rühren in THF (50 ml, über Molekularsieb getrocknet) gelöst. Der Kolben wurde in einem Eisbad gekühlt, und die gerührte Lösung wurde im Verlauf von einigen Minuten tropfenweise mit Azodicarbonsäurediethylester (DEAD, 1,8 g, 10,3 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde über Nacht stehengelassen, wobei das Eis schmolz und der Ansatz sich auf Raumtemperatur erwärmte. Die Lösungsmittel wurden abgedampft und der Rückstand wurde mit Ether (30 ml) behandelt, wodurch das Phosphinoxid ausfiel. Der Feststoff wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel aufgereinigt (Heptan:EtOAc, stufenweiser Gradient von 8:1 bis 6:1 bis 3:1. Die Flecken auf dem DC wurden mit Seebachs Reagenz sichtbar gemacht). Durch Einengen der reinen Fraktionen erhielt man 2,51 g (68%) der im Untertitel genannten Verbindung als ein farbloses, zähflüssiges Öl.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,26–7,20 (2H, m); 6,77–6,70 (2H, m); 4,86 (1H, bs); 4,55 (½H, dd, J 8,6, 2,6 Hz); 4,43 (½H, dd, J 7,6, 3,9 Hz); 3,84–3,60 (5H, m); 2,53–2,36 (2H, m); 1,47 (9H, d, J 18,2 Hz)
  • iii) (25,45)-4-(4-Chlor-phenoxy)-2-(hydroxymethyl)-1-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester
  • Die in ii) erhaltene Verbindung (0,951 g, 2,67 mmol) wurde in einem Kolben in THF (10 ml, über Sieben getrocknet) gelöst. Die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt und mit LiBH4 (0,09 g, 4,07 mmol) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht gerührt, wobei das Eis kühlen konnte und die Lösung auf Raumtemperatur erwärmte. Die rohe Mischung wurde dann zwischen EtOAc (100 ml) und Wasser (100 ml) verteilt. Die wäßrige Phase wurde verworfen, und die organische Lösung wurde mit 0,5 M HCl (aq.), NaHCO3-Lösung (gesättigt, aq.) und Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wurde eingedampft, wodurch man ein Öl erhielt, das mit anorganischen Salzen verunreinigt zu sein schien. Auflösen in DCM und Filtrieren über Celite® lieferte 0,82 g (94%) der im Untertitel genannten Verbindung als ein farbloses Öl.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,33 (2H, d, J 9,5 Hz); 6,95 (2H, d, J 9,5); 4,96 (1H, bs); 4,71 (1H, bs); 3,84–3,55 (3H, m); 3,32 (2H, bs); 2,29–2,07 (2H, m); 1,41 (9H, s)
  • iv) (2S,4S)-4-(4-Chlor-phenoxy)-2-{[(methylsulfonyl)oxy]methyl}-1-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester
  • Die in iii) erhaltene Verbindung (0,82 g, 2,5 mmol) wurde in einem Kolben in Dichlormethan (10 ml, über Molekularsieb getrocknet) gelöst. Der Kolben wurde auf Eis gekühlt und mit einer Spritze mit Triethylamin (0,69 ml, 5,0 mmol) versetzt. Im Verlauf von einigen Minuten wurde tropfenweise Methansulfonylchlorid (0,30 ml, 3,86 mmol) zugegeben, und die so erhaltene Mischung wurde über Nacht gerührt, wobei man das Eis schmelzen ließ. Die Mischung wurde mit DCM (60 ml) versetzt, und die Lösung wurde mit 1 M HCl (aq.), NaHCO3-Lösung (gesättigt, aq.) und Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wurde eingedampft, wodurch man 0,876 g (86%) der im Untertitel genannten Verbindung als ein gelbes Öl erhielt, das ohne weitere Aufreinigung in den nächsten Schritt eingesetzt wurde
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,35 (2H, d, J 9,4 Hz); 6,99 (2H, d, J 9,4 Hz); 5,07–5,01 (1H, m); 4,37 (1H, dd, J 8,9, 4,2 Hz); 4,20–4,05 (2H, m); 3,71 (1H, dd, J 11,8, 5,0 Hz); 3,32 (2H, s); 3,15 (3H, s); 2,07 (1H, d, J 14,4 Hz); 1,41 (9H, s)
  • v) (2R,4S)-4-(4-chlor-phenoxy)-2-methyl-1-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester
  • Die in iv) erhaltene Verbindung (0,876 g, 2,16 mmol) wurde in einem Kolben in THF (10 ml, über Molekularsieb getrocknet) gelöst. Die Reaktionsmischung wurde unter einer inerten Atmosphäre gehalten und dann in einem Eisbad gekühlt. LiB(Et)3H (1 M Lithiumtriethylborhydrid in THF, 9 ml, 9 mmol) wurde im Verlauf von 15 Minuten mit einer Spritze zugegeben. Das Eisbad wurde entfernt, und die Mischung wurde über Nacht gerührt. Die rohe Mischung wurde zwischen EtOAc (100 ml) und Wasser (100 ml) verteilt. Die wäßrige Phase wurde abgenommen, und die organische Phase wurde mit 1 M HCl (aq.), NaHCO3-Lösung (gesättigt, aq.), und Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde an Kieselgel aufgereinigt (Heptan:EtOAc, Gradient von 10:1 bis 5:1 bis 4:1 bis 2:1. DC-Flecken wurden mit Seebachs Reagenz sichtbar gemacht), wodurch man 0,401 g (60%) der im Untertitel genannten Verbindung als ein farbloses Öl erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,33 (2H, d, J 8,7 Hz); 6,96 (2H, d, J 8,7 Hz); 5,00–4,94 (1H, m); 3,89 (1H, bs); 3,64 (1H, dd, J 12,5, 5,2 Hz); 3,38 (1H, d, J 12,2 Hz); 2,41–2,28 (1H, m); 1,79 (1H, d, J 13,7 Hz); 1,40 (9H, s); 1,23 (3H, d, J 6,6 Hz)
  • vi) (2R,45)-4-(4-Chlor-phenoxy)-2-methylpyrrolidin, Trifluoressigsäuresalz
  • Die in v) erhaltene Verbindung (0,390 g, 1,25 mmol) wurde in einem Kolben in Dichlormethan (DCM, 15 ml) gelöst. Diese Lösung wurde mit TFA (Trifluoressigsäure, 6 ml) versetzt, und die Mischung wurde 3 Stunden lang stehengelassen, worauf die flüchtigen Bestandteile im Vakuum abgezogen wurden. Der Rückstand wurde zweimal zusammen mit DCM eingedampft, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als ein Öl erhielt.
    APCI-MS (m/z): 212 [M + H]
  • vii) N-[2-({(2s)-3-[(2R,4S)-4-(4-Chlor-phenoxy)-2-methylpyrroldinyl]-2-hydroxypropyl}oxy)phenyl]acetamid, Trifluoressigsäuresalz
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der in Beispiel 255 umrissenen Vorschrift ausgehend von dem in vi) erhaltenen Material und (2S)-2-[(2-Nitrophenoxy)methyl]oxiran dargestellt. Die Verbindung wurde in 25% Ausbeute erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,88 (1H, bs); 9,02 (1H, s); 7,89 (1H, d, J 7,7 Hz); 7,37 (2H, d, J 7,7 Hz); 7,09–6,88 (5H, m); 6,02 (1H, bs); 5,18–5,11 (1H, m); 4,34–4,22 (1H, m); 4,02 (1H, dd, J 10,2, 4,3 Hz); 3,94 (1H, dd, J 9,8, 5,7 Hz); 3,77–3,30 (4H, m); 3,19 (1H, t, J 10,7 Hz); 2,84 (1H, p, J 6,7 Hz); 2,09 (3H, s); 1,91–1,81 (1H, m); 1,43 (3H, d, J 6,4 Hz)
    APCI-MS (m/z): 419,2 [M + H]
  • Beispiel 261
  • N-{2-[(2S)-(3-{(3R)-3-[(4-Chlorphenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2-hydroxypropyl)oxy]-4-fluorphenyl}acetamid
    • APCI-MS: m/z 423,1 [M+]
  • Beispiel 262
  • N'-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)-1-pyrrolidinyl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)-N,N-dimethylharnstofftrifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde analog der in Beispiel 253 beschriebenen Vorschriften ausgehend von Verbindung iii) (75 mg, 0,2 mmol) und Dimethylamin (2 M in THF, 200 μl, 0,4 mmol) dargestellt. Man erhielt die Substanz als einen weißen amorphen Feststoff (73 mg, 65%).
    1H-NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 7,54 (dd, 1H); 7,51 (d, 2H); 7,16 und 7,15 (d, 2H); 7,05 (bs, 1H); 6,96 (bd, 1H); 5,40–5,35 (m, 1H); 4,54–4,46 (m, 1H); 4,27 (d, 2H); 4,16–3,56 (m, 6H); 3,20 (bs, 6H); 2,84–2,59 (m, 1H); 2,59–2,44 (m, 1H); 2,50 (s, 3H).
    APCI-MS: m/z 448, 450 [MH+]
  • Beispiel 263
  • N-(2-{3-[3-(4-Chloranilino)-1-pyrrolidinyl]-2-hydroxy-propoxy}phenyl)acetamid
  • i) 3-Hydroxy-1-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester
  • Eine Lösung von 3-Hydroxy-1-pyrrolidin (871 mg, 10 mmol) in THF (30 ml) wurde mit Dikohlensäuredi-(tert.-butyl)ester (2,18 g, 10 mmol) in THF (2 ml) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (0–2% MeOH in CHCl3) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (1,7 g) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4,45 (m, 1H); 3,55–3,25 (m, 4H); 2,18–1,85 (m, 3H); 1,45 (s, 9H).
    APCI-MS: n/z 166 (M-Boc).
  • ii) 2-Oxo-1-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester
  • Chromium(vi)-oxid (800 mg, 8,0 mmol) wurde zu Pyridin (1,6 ml) in CH2Cl2 (10 ml) gegeben, und die so erhaltene Lösung wurde 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 3-Hydroxy-1-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester (374,5 mg, 2,0 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) wurde zugesetzt, unmittelbar gefolgt von Essigsäureanhydrid, und die Reaktionsmischung wurde 15 min bei Raumtemperatur gehalten. Nach Zugabe von Essigsäureethylester wurde dekantiert und über eine kurze Kieselgelsäule filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, wodurch man das im Untertitel genannte Produkt (193 mg) erhielt, das direkt in den nächsten Schritt eingesetzt wurde.
  • iii) 3-(4-Chloranilino)-1-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester
  • 2-Oxo-1-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester (190 mg, 1,02 mmol), 4-Chloranilin (64 mg, 0,5 mmol) und Essigsäure (184 mg) wurden in Dichlorethan (5 ml) gemischt. Natriumtriacetoxyborhydrid (326,5 mg) wurde zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von aq. NaHCO3-Lösung wurde die Reaktionsmischung durch Zugabe von Essigsäureethylester verdünnt. Die beiden Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (0–15% Essigsäureethylester in Petrolether, 40–60) aufgereinigt, wodurch man das im Untertitel genannte Produkt (140 mg) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7,18 (m, 2H); 6,50 (m, 2H); 3,99 (m, 1H); 3,70 (m, 2H); 3,46 (m, 2H); 3,20 (m, 1H); 2,18 (m, 1H); 1,87 (m, 1H); 1,45 (s, 9H).
    APCI-MS: m/z 197 (M-Boc).
  • iv) N-(4-Chlorphenyl)-3-pyrrolidinamin (2 × CF3COOH)
  • Eine Lösung von 3-(4-Chloranilino)-1-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester (130 mg, 0,438 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) wurde mit CF3COOH (1 ml) versetzt. Nach 30 min wurden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum abgezogen, wodurch man das im Untertitel genannte Produkt (186 mg) erhielt, das direkt in den nächsten Schritt eingesetzt wurde.
  • v) N-(2-{3-[3-(4-Chloranilino)-1-pyrrolidinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetatamid
  • Eine Mischung aus N-(4-Chlorphenyl)-3-pyrrolidinamin (2 × CF3COOH), (186 mg, 0,438 mmol), N-[2-(2-Oxiranylmethoxy)phenyl]acetamid (91 mg, 0,438 mmol) und K2CO3 (200 mg) in Ethanol (6 ml) wurde 2,5 h bei 65°C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und aq. NH4Cl-Lösung verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (0–3% MeOH in CHCl3) aufgereinigt, wodurch man das Titelprodukt (70 mg) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8,35 (m, 1H); 8,21 (br. s, 1H); 7,12 (m, 2H); 7,01 (m, 2H); 6,92 (m, 1H); 6,48 (m, 2H); 4,13–3,92 (m, 4H); 3,84 (br. s, 1H); 2,99 (m, 1H); 2,87–2,30 (m, 6H); 2,18 (s, 3H); 1,66 (m, 1H).
    APCI-MS: m/z 446 (MH+).
  • Beispiel 264
  • N-(2-[(3-{3-[(4-Chlorphenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2-hydroxy-1-methylpropyl)oxy]phenyl}acetamid-hydrochlorid
  • i) N-{2-[(1-Methyl-2-propenyl)oxy]phenyl}acetamid
  • Die Verbindung (557 mg, 40%) wurde analog der in Beispiel 8 i) beschriebenen Vorschrift aus 3-Chlor-1- buten (747 ml, 7,42 mmol) und 2-Acetamidophenol (1,02 g, 6,75 mmol) dargestellt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,37 (m, 1H), 7,80 (bs, 1H), 6,94 (m, 3H), 5,93 (m, 1H), 5,25 (m, 2H), 4,84 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,49 (d, J 6,3 Hz, 3H).
  • ii) N-{2-[1-(2-Oxiranyl)ethoxy]phenyl}acetamid
  • Die Verbindung wurde analog der in Beispiel 8 (ii) beschriebenen Vorschrift aus N-{2-[(1-Methyl-2-propenyl)oxy]phenyl}acetamid (549 mg, 2,67 mmol) und m-Chlorperbenzoesäure (80%, 923 mg, 4,28 mmol) dargestellt. Die Aufreinigung erfolgte an Kieselgel mit Petrolether/Essigsäureethylester 10/15 als Laufmittel. Hierdurch wurden die beiden diastereomeren Paare getrennt.
    Diastereomer 1: (53 mg, 9%), Rf = 0,27
    Diastereomer 2: (406 mg, 69%), Rf = 0,20
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,39 (m, 1H), 8,01 (bs, 1H), 7,00 (m, 3H), 3,98 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 2,94 (t, J 4,5 Hz, 1H), 2,71 (dd, J 2,6 Hz, J 4,5 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,47 (d, J 6,3 Hz, 3H).
  • iii) N-{2-[(3-{3-[(4-Chlorphenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2-hydroxy-1-methylpropyl)oxy]phenyl}acetamid-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung (230 mg, 100%) wurde analog der in Beispiel 1 (iii) beschriebenen Vorschrift aus N-[2-(1-Oxiranylethoxy)phenyl]acetamid Diasteromer 2 (123 mg, 0,557 mmol) und 3-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidin (100 mg, 0,506 mmol) dargestellt.
    1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ 7,86 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 6,97 (m, 3H), 5,21 (m, 1H), 4,51 (m, 1H), 3,83–4,22 (m, 3H), 3,37–3,62 (m, 4H), 2,68 (m, ½H), 2, 38 (m, 1H), 2, 27 (m, ½H), 2,19 (m, 3H), 1,32 (m, 3H).
    MS-APCI+: m/z 419 [MH+]
  • Beispiel 265
  • N-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)-1-pyrrolidinyl]-2-hydroxypropoxy}-4-methoxyphenyl)acetamid-hydrochlorid
  • i) 1-[3-(4-Chlor-phenoxy)-1-pyrrolidinyl]-3-(5-methoxy-2-nitrophenoxy)-2-propanol
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde analog Beispiel 253 ii) aus 2-[(5-Methoxy-2-nitrophenoxy)methyl]oxiran (320 mg, 1,6 mmol) und 3-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidin (365 mg, 1,6 mmol) dargestellt. Das Rohprodukt wurde als ein gelbes Öl (580 mg) erhalten und ohne weitere Aufreinigung verwendet.
    APCI-MS: m/z 423, 425 [MH+]
  • ii) 1-(2-Amino-5-methoxyphenoxy)-3-[3-(4-chlor-phenoxy)-1-pyrrolidinyl]-2-propanol
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde analog Beispiel 253 iii) aus Verbindung i) (290 mg, 0,7 mmol) dargestellt. Die rohe Verbindung wurde als ein farbloses Öl (233 mg, 85%) erhalten und ohne weitere Aufreinigung verwendet.
    APCI-MS: n/z 393, 395 [MH+]
  • ii) N-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)-1-pyrrolidinyl]-2-hydroxypropoxy}-4-methoxyphenyl)acetamid-hydrochlorid
  • Eine Lösung von Verbindung (ii) (157 mg, 0,4 mmol) in Pyridin (3 ml) wurde mit Essigsäureanhydrid (1 ml) versetzt. Die Mischung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand in Methanol (ml) gelöst und mit 1,5 M Natriummethanolat in Methanol (1 ml) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand in Ether und Wasser aufgenommen. Aus der organischen Phase erhielt man die freie Base der Titelverbindung als ein farbloses Öl (171 mg, 98%). Die freie Base (43 mg) wurde in Methanol (5 ml) gelöst, mit 1 M Salzsäure auf einen pH-Wert von < 2 angesäuert, mit Wasser (50 ml) verdünnt und lyophilisiert. Man erhielt die Titelverbindung als einen weißen amorphen Feststoff (30 mg, 64%).
    APCI-MS: m/z 435, 437 [MH+]
  • Beispiel 266
  • N-(2-[3-(4-Chlor-benzyloxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy)-phenyl)-acetamid, Trifluoressigsäuresalz.
  • i) 3-(4-Chlor-benzyloxy)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Eine Lösung von 3-Hydroxy-1-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester (0,27 g, 1,44 mmol) in trockenem THF (4 ml) wurde tropfenweise zu einer kalten (0°C), gerührten Suspension von Natriumhydrid (0,078 g, 2,17 mmol, ca. 50%ige Suspension in Öl) in THF (10 ml) gegeben. Nach 30 min wurde eine Lösung von 4-Chlorbenzylbromid (0,36 g, 1,74 mmol) in THF (2 ml) zugesetzt, und die so erhaltene Suspension wurde über Nacht bei R. T. gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, und die vereinigte organische Phase wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde einer Flash-Chromatographie (Heptan-Essigsäureethylester, 6:1) unterzogen, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung 3-(4-Chlor-benzyloxy)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester als ein Öl (0,30 g, 66,8%) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,30 (m, 4H), 4,49 (bs, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,45 (m, 4H), 1,90–2,08 (m, 2H), 1,46 (s, 9H).
  • ii) 3-(4-Chlor-benzyloxy)-pyrrolidin
  • Eine Lösung von 3-(4-Chlor-benzyloxy)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,28 g, 0,9 mmol) in wäßriger 90%iger Ameisensäure (7,5 ml) wurde 30 min bei 0°C und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde mit gesättigter wäßriger Kaliumcarbonatlösung gewaschen und zweimal mit n-Butanol extrahiert. Die vereingten organischen Extrakte wurden eingeengt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2, Dichlormethan-Methanol-Ammoniumhydroxid, 8:8:1 dann 50:10:1) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung 3-(4-Chlor-benzyloxy)-pyrolidin (0,13 g, 70%) erhielt.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 7,32–7,41 (m, 4H), 4,42 (s, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,18 (bs, 3H), 2,75–2,86 (m, 3H), 2,68 (m, 1H), 1,66–1,81 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 212 [MH+].
  • iii) N-(2-[3-(4-Chlor-benzyloxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy)-phenyl)-acetamid, Trifluoressigsäuresalz
  • Eine Lösung von 3-(4-Chlor-benzyloxy)-pyrrolidin (0,050 g, 0,24 mmol) und N-(2-oxiranylmethoxy-phenyl)-acetamid (0,049 g, 0,24 mmol) in absolutem Ethanol (3 ml) wurde in einer geschlossenen Ampulle 2 h auf 70°C erhitzt. Das Produkt wurde durch HPLC zur Titelverbindung (0,60 g, 47%) aufgereinigt.
    1H-NMR (CD3OD): δ 7,85 (m, 1H), 7,35 (m, 4H), 7,12 (m, 1H), 7,02 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,96 (m, 1H), 4,56 (m, 2H), 4,39 (m, 2H), 4,05 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 3,85 (m, 2h), 3,48 (m, 4H), 2,10–2,55 (m, 5H).
    APCI-MS: m/z 419 [MH+] und 421 [MH + 2+].
  • Beispiel 267
  • N-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-2-methyl-propoxy}-phenyl)-acetamid
  • Die Verbindung wurde nach einer Vorschrift analog der von Beispiel 270 unten dargestellt.
    APCI-MS: m/z 419 [MH+]
  • Beispiel 268
  • N-(2-{(1S,2R,3S)*-3-[(3S-3-(3,4-Difluor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-cyclopentyloxy}-5-chlor-phenyl)-acetamid (Diastereomerenmischung)
  • Wurde dargestellt analog Beispiel 271 unten aus N-{5-Chlor-2-[(1R,2S,5R)*-6-oxabicyclo[3.1,0]hex-2-yloxy]phenyl}acetamid (5,3 mg, 20 μmol) und (3S)-3-(3,4-Difluor-phenoxy)-pyrrolidin (4,0 mg, 20 μmol).
    MS-APCI+: m/z 467 [M+].
  • Beispiel 269
  • N-[2-({(2R,3S)*-3-[(3S)-3-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidinyl-2-hydroxybutyl}oxy)-4-methylphenyl]acetamid (Diastereomerenmischung)
  • Wurde dargestellt analog Beispiel 271 unten aus N-(4-Methyl-2-{[(2S,3R)*-3-methyloxiranyl]methoxy}phenyl) acetamid (4,7 mg, 20 μmol) und (3S)-3-(4-Chlor-phenoxy)-pyrrolidin (4,0 mg, 20 μmol).
    MS-APCI+: m/z 433 [M+].
  • Beispiel 270
  • N-{2-[(3-{4-[(3,4-Dichlorphenyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-hydroxy-2-methylpropyl)oxy]-4-fluorphenyl}acetamid-hydrochlorid
  • i) N-[4-Fluor-2-(2-methyl-allyloxy)-phenyl]-acetamid
  • 3-Chlor-2-methylpropen (1,36 g, 15 mmol) wurde zu einer Mischung aus 5-Fluor-2-nitro-phenol (1,57 g, 10 mmol), Kaliumcarbonat (2,76 g, 20 mmol), Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (0,068 g, 0,2 mmol) und Acetonitril (30 ml) gegeben, und die Mischung wurde 18 h unter Rückfluß erhitzt. Die kalte Reaktionsmischung wurde mit Toluol verdünnt, mit 5%iger wäßriger Kaliumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ein Teil des Rückstands (0,631 g, 3 mmol) und Natriumdithionit (1,04 g, 6 mmol) in EtOH-THF-H2O (2:1:1, 3 ml) wurde 4 h bei 75°C erhitzt. Die Mischung wurde zwischen Dichlormethan und 15%iger wäßriger Kaliumcarbonatlösung verteilt, und die organische Lösung wurde getrocknet und eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Methanol (1,5 ml) verdünnt und bei 50°C 2 min mit Essigsäureanhydrid (1,5 ml) umgesetzt und über 20 min auf Raumtemperatur abkühlen gelassen; dann wurde Pyridin (4 ml) zugesetzt und die Lösung wurde nochmals 3 min auf 50°C erhitzt, abgekühlt und eingeengt. Das Material wurde durch Kieselgelchromatographie (leichter Petrolether-Essigsäureethylester 2:1) aufgereinigt, wodurch man 95 mg der im Untertitel genannten Verbindung erhielt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8,28 (dd, 1H,), 7,62 (bs, 1H), 6,70–6,60 (m, 2H), 5,07 (dd, 2H), 4,49 (s, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,84 (s, 3H).
  • ii) N-(4-Fluor-2-{[(2-methyl-2-oxiranyl)methyl]oxy}phenyl)acetamid
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde wie in Beispiel 8 ii) beschrieben aus N-[4-Fluor-2-(2-methyl-allyloxy)-phenyl]-acetamid dargestellt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8,31–8,26 (dd, 1H,), 7,79 (bs, 1H), 6,75–6,65 (m, 2H), 4,14 (d, 1H), 3,97 (d, 1H), 2,93 (d, 1H), 2,80 (d, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,50 (s, 3H).
    APCI-MS: m/z 240 [MH+]
  • iii) N-{2-[(3-{4-[(3,4-Dichlorphenyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-hydroxy-2-methylpropyl)oxy]-4-fluorphenyl}acetamid-hydrochlorid
  • Eine Lösung von 4-(3,4-Dichlor-phenoxy)-piperidin (36 mg, 0,146 mmol) und N-(4-Fluor-2-{[(2-methyl-2-oxiranyl)methyl]oxy}phenyl)acetamid (35 g, 0,146 mmol) in EtOH (1 ml, 95%) wurde in einer verschlossenen Ampulle 2,5 Stunden lang bei 77°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde an Kieselgel (Dichlormethan-Methanol, 15:1, mit 1% NH4OH (25%) aufgereinigt, wodurch man 45 mg des entsprechenden freien Amins der Titelverbindung erhielt.
    1H-NMR des entsprechenden freien Amins der Titelverbindung, (400 MHz, CDCl3): δ 8,26–8,22 (dd, 1H), 7,89 (bs, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,77–6,65 (m, 3H), 4,30 (m, 1H), 3,80 (dd, 2H), 2,93–2,81 (m, 2H), 2,67 (d, 1H), 2,63–2,51 (m, 2H), 2,45 (d, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,96 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,62 (bs, 1H), 1,31 (s, 3H).
  • iv) N-{2-[(3-{4-[(3,4-Dichlorphenyl)oxy]-1-piperidinyl]-2-hydroxy-2-methylpropyl)oxy]-4-fluorphenyl}acetamid-hydrochlorid
  • Eine Lösung des freien Amins in Methanol (10 ml) wurde mit HCl (konz., 0,020 ml) auf einen pH-Wert von 3 abgesäuert und eingeengt. Der Rückstand wurde dreimal zusammen mit Toluol eingedampft, wodurch man die im Titel genannte Hydrochloridverbindung als ein weißes Pulver erhielt.
    APCI-MS: m/z 485, 487 [MH+]
  • Beispiel 271
  • N-(2-{(1S,2R,3S)*-3-[(3S)-3-(4-Chlor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-cyclopentyloxy}-4-fluor-phenyl)-acetamid (Diastereomerenmischung)
  • N-{4-Fluor-2-[(1R,2S,5R)*-6-oxabicyclo[3.1.0]hex-2-yloxy]phenyl}acetamid (5, 0 mg, 20 μmol) und (3S)-3-(4-Chlor-phenoxy)-pyrrolidin (3,9 mg, 20 μmol) wurden in einer 2 M Lösung von LiClO4 in Acetonitril (0,2 ml) gelöst und in einem verschlossenen Röhrchen auf 100°C erhitzt. Verdünnen mit Essigsäureethylester, neutrale wäßrige Aufarbeitung und Abdampfen des Lösungsmittels lieferte ein Rohprodukt, das ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde.
    MS-APCI+: m/z 449 [M+].
  • Beispiel 272
  • N-(5-Chlor-2-{3-[3-(3,4-difluor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-phenyl)-acetamid
    • APCI-MS: m/z 441,1 [MH+]
  • Beispiel 273
  • N-(5-Chlor-2-{3-[3-(4-fluor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}-phenyl)-acetamid
    • APCI-MS: m/z 423,1 [MH+]
  • Beispiel 274
  • N-(4-Cyano-2-{3-[4-(3,4-dichloranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid
    • APCI-MS: m/z 477 [MH+]
  • Beispiel 275
  • N-(4-Hydroxy-2-{(1S,2R,3S)*-3-[(3S)-3-(4-chlor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-cyclopentyloxy}-phenyl)-acetamid (Diastereomerenmischung)
  • i) N-{4-Methoxy-2-[(1R,2S,R)*-6-oxabicyclo[3.1.0]hex-2-yloxy]phenyl}acetamid (32 mg, 122 μmol) und (3S)-3-(4-Chlor-phenoxy)-pyrrolidin (24 mg, 122 μmol) wurden in einer 2 M Lösung von LiClO4 in Acetonitril (1 ml) gelöst und in einem verschlossenen Röhrchen auf 100°C erhitzt. Verdünnen mit Essigsäureethylester, neutrale wäßrige Aufarbeitung und Abdampfen des Lösungsmittels lieferte 62 mg (110%) des rohen Additionsprodukts, das bei Raumtemperatur über Nacht mit Bortribromid (1 M in CH2Cl2, 0,37 ml, 371 μmol) in Dichlormethan (1 ml) umgesetzt wurde. Die Reaktion wurde mit Methanol (1,0 ml) gequenched, und alle flüchtigen Komponenten wurden abgedampft. Das verbliebene Rohprodukt wurde einer Umkehrphasen-HPLC unterzogen, wodurch man 30 mg (54%) der Titelverbindung als eine Diastereomerenmischung erhielt.
    MS-APCI+: m/z 447,1 [MH+].
  • ii) Trennung der Diastereomeren
  • Die oben unter i) beschriebene Diastereomerenmischung wurde einer HPLC an chiraler Phase (stationäre Phase: Chiralpak AD; mobile Phase: Isohexan/Isopropanol/Methanol/Diethylamin = 80:16:4:0,1), wobei die Verbindung von Beispiel 276 als erstes und die Verbindung von Beispiel 277 als zweites Stereoisomer eluierte. Die Zuordnung der absoluten Konfiguration der jeweiligen Stereoisomere unten ist willkürlich und austauschbar.
  • Beispiel 276
  • N-(4-Hydroxy-2-{(1S,2R,3S)-3-[(3S)-3-(4-chlor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-cyclopentyloxy}-phenyl)-acetamid
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3; OH-Protonen wurden ignoriert): δ 8,02 (1H, s), 7,49 (1H, d, J 8,4 Hz), 7,17 (2H, d, J 8,9 Hz), 6,71 (2H, d, J 8,8 Hz), 6,43 (1H, s), 6,34 (1H, d, J 7,2 Hz), 4,76 (1H, m), 4,39 (1H, m), 4,09 (1H, m), 3,10–2,95 (3H, m), 2,89 (1H, m), 2,77 (1H, m), 2,24 (1H, m), 2,08 (3H, s), 2,10–1,84 (3H, m), 1,75 (1H, m), 1,59 (1H, m). MS-APCI+: m/z 447,1 [MH+].
    • [α]22 = +49,5 (CH2C2).
  • Beispiel 277
  • N-(4-Hydroxy-2-{(1R,2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-chlor-phenoxy)-pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-cyclopentyloxy}-phenyl)-acetamid
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3; OH-Protonen wurden ignoriert): δ 7,75 (1H, s), 7,60 (1H, d, J 8,4 Hz), 7,19 (2H, d, J 8,3 Hz), 6,73 (2H, d, J 8,6 Hz), 6,57 (1H, s), 6,38 (1H, d, J 8,4 Hz), 4,77 (1H, m), 4,43 (1H, m), 4,21 (1H, m), 3,09–2,94 (3H, m), 2,79 (1H, m), 2,68 (1H, m), 2,28 (1H, m), 2,08 (3H, s), 2,05–1,90 (3H, m), 1,86 (1H, m), 1,53 (1H, m).
    • MS-APCI+: m/z 447,1 [MH+].
    • [a]22 = –45,2 (CH2C2).
  • Die Diastereomere von Beispiel 278 und 279 wurden nach Vorschriften analog den zur Darstellung der Verbindungen von Beispielen 221–230 angewendeten dargestellt und wie in Beispiel 275 oben beschrieben getrennt. Die Zuordnung der absoluten Konfiguration der jeweiligen Stereoisomere ist wie oben erwähnt willkürlich und daher austauschbar.
  • Beispiel 278
  • N-[2-({(1S,2R,3S)-3-[(3S)-3-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidinyl]-2-hydroxycyclopentyl}oxy)phenyl]acetamid
  • Zuerst eluierendes Isomer.
    MS-APCI+: m/z 431,1 [MH+].
    [α]22 = +72,2 (CH2C2).
  • Beispiel 279
  • N-[2-({(1R,2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidinyl]-2-hydroxycyclopentyl}oxy)phenyl]acetamid
  • Als zweites eluierendes Isomer.
    MS-APCI+: m/z 431,1 [MH+].
    [α]22 = –51,4 (CH2C2).
  • Die Diastereomere von Beispiel 280 und 249 wurden nach Vorschriften analog den zur Darstellung der Verbindungen von Beispielen 221–230 angewendeten dargestellt und wie in Beispiel 275 oben beschrieben getrennt. Die Verbindung von Beispiel 280 ist das zuerst eluierende Isomer, während es sich bei der Verbindung von Beispiel 249 um das als zweites eluierende Isomer handelt. Die Zuordnung der absoluten Konfiguration der jeweiligen Stereoisomere ist wie oben erwähnt willkürlich und daher austauschbar.
  • Beispiel 280
  • N-[5-Chlor-2-({(1S,2R,3S)-3-[(3S)-3-(4-chlor-phenoxy)pyrrolidinyl]-2-hydroxycyclopentyl}oxy)phenyl]acetamid
    • MS-APCI+: n/z 464,9 [MH+].
    • [α]22 = +53,0 (CH2C2).
  • Beispiel 281
  • N-{5-Chlor-2-[((1S,2R,3S)*-3-{[1-(4-chlorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2-hydroxycyclopentyl)oxy]phenyl}acetamid (racemische Mischung)
  • Dargestellt analog Beispiel 271 aus N-{5-Chlor-2-[(1R,2S,5R)*-6-oxabicyclo[3.1.0]hex-2-yloxy]phenyl}acetamid (5,3 mg, 20 μmol) und 1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinamin (4,5 mg, 20 μmol).
    MS-APCI+: m/z 492 [M+].
  • Beispiel 282
  • N-[2-({(2S)-3-[(3S)-3-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidinyl]-2-hydroxypropyl}oxy)-4-hydroxyphenyl]acetamid
  • i) (2S)-2-[(5-Methoxy-2-nitrophenoxy)methy]oxiran
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde unter Mitsunobu-Bedingungen aus R–(+)-Glycidol (198 mg, 1 mmol), 5-Methoxy-2-nitrophenol (169 mg, 1 mmol), Triphenylphosphin (263 mg, 1 mmol) und DEAD (157 μL, 1 mmol) unter Verwendung von trockenem THF als Lösungsmittel dargestellt. Das Rohmaterial wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Mischungen von Essigsäureethylester und Heptan als Laufmittel aufgereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden gepooled, wodurch man verunreinigtes Produkt als weiße Kristalle (175 mg) erhielt. Das Produkt war mit reduziertem DEAD in einem Molverhältnis von 1:1 verunreinigt, was einer Ausbeute an gewünschtem Produkt von 100 mg, 44%, entspricht.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,00 (d, 1H); 6,60 (d, 1H); 6,55 (dd, 1H); 6,4 (bs, 1H, red. DEAD); 4,41 (dd, 1H); 4,22 (q, 4H, red. DEAD); 4,13 (dd, 1H); 3,89 (s, 3H); 3,44–3,39 (m, 1H); 2,95 (dd, 1H); 2,92 (dd, 1H); 1,29 (t, 6H, red. DEAD)
    APCI-MS: m/z 226 [MH+]
  • ii) (2S)-1-[(3S)-3-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidinyl]-3-(5-methoxy-2-nitrophenoxy)-2-propanol
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde analog Beispiel 1 (ii) aus (i) (169 mg, 0,43 mg) und (3S)-3-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidin (85 mg, 0,43 mmol) dargestellt. Das Produkt wurde als ein gelbes Öl erhalten und ohne weitere Aufreinigung verwendet.
    APCI-MS: m/z 423, 425 [MH+]
  • iii) (2S)-1-(2-Amino-5-methoxyphenoxy)-3-[(3S)-3-(4-chlor-phenoxy)pyrrolidinyl]-2-propanol
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde analog Beispiel 253 iii) aus (ii) (0,43 mmol) dargestellt. Bei dem erhaltenen Produkt (farbloses Öl, 163 mg) handelte es sich um eine Mischung aus dem gewünschten Produkt und reduziertem DEAD in einem Molverhältnis von 5:1. Die Substanz wurde so wie sie war verwendet.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,23 (d, 2H); 6,77 (d, 2H); 6,67 (d, 1H); 6,49 (d, 1H); 6,41 (bs, red. DEAD); 6,39 (dd, 1H); 4,83–4,77 (m, 1H); 4,22 (q, red. DEAD); 4,14–4,07 (m, 1H); 4,01 (d, 2H); 3,75 (s, 3H); 3,01–2,91 (m, 2H); 2,88–2,72 (m, 3H); 2,62 (dd, 1H); 2,29 (hex, 1H); 2,06–1,96 (m, 1H); 1,29 (t, red. DEAD)
    APCI-MS: m/z 393, 395 [MH+]
  • iv) N-[2-({(2S)-3-[(3S)-3-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidinyl]-2-hydroxypropyl}oxy)-4-methoxyphenyl]acetamid
  • Eine Lösung von Verbindung iii) (157 mg) in einer Mischung aus Acetonitril (10 ml) und Wasser (2 ml) wurde mit Essigsäureanhydrid (1 ml) versetzt, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. 1,5 M Natriummethanolat in Methanol (1 ml) wurde zugegeben, und es wurde eine weitere Stunde lang gerührt. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand in Ether und Wasser aufgenommen. Aus der organischen Phase erhielt man das im Untertitel genannte Produkt als ein farbloses Öl (155 mg).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,18 (d, 1H); 7,95 (bs, 1H); 7,24 (d, 2H); 6,78 (d, 2H); 6,56–6,52 (m, 2H); 4,85–4,78 (m, 1H); 4,22 (q, red. DEAD); 4,10–4,02 (m, 2H); 4,00–3,92 (m, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,00–2,91 (m, 2H); 2,87–2,73 (m, 3H); 2,53 (dd, 1H); 2,36–2,25 (m, 1H); 2,17 (s, 3H); 2,07–1,99 (m, 1H); 1,29 (t, red. DEAD)
    APCI-MS: m/z 435, 437 [MH+]
  • v) N-[2-({(2S)-3-[(3S)-3-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidinyl]-2-hydroxypropyl}oxy)-4-hydroxyphenyl]acetamid
  • Die Titelverbindung wurde analog Beispiel 254 aus iv) (150 mg) dargestellt. Bei dem nach dem Lyophilisieren erhaltenen Produkt handelte es sich um einen weißen amorphen Feststoff (101 mg, 57%).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3 + 1 Tropfen DMSO-d6): δ 8,7 (bs, 1H); 8,34 (s, 1H); 8,73 (d, 1H); 7,18 (d, 2H); 6,73 (d, 2H); 6,40–6,31 (m, 2H); 4,99–4,93 (m, 1H); 4,4–1,9 (bm, 6H); 4,31–4,23 (m, 1H); 3,88–3,78 (m, 2H); 3,39–3,25 (m, 2H); 2,4–2,2 (m, 2H); 2,07 (s, 3H)
    APCI-MS: m/z 421, 423 [MH+]
  • THP-1-Chemotaxis-Assay
  • Einführung
  • Mit dem Assay mißt man die durch MIP-1α-Chemokine in der humanen monozytischen Zellinie THP-1 hervorgerufenen chemotaktischen Reaktionen. Die Verbindungen der Beispiele wurden anhand ihrer Fähigkeit, die chemotaktische Reaktion auf eine Standardkonzentration von MIP-1α-Chemokin zu unterdrücken, bewertet.
  • Methoden
  • Kultivierung der THP-1-Zellen
  • Die Zellen wurden aus gefrorenen Aliquots bei 37°C schnell aufgetaut und in einem 25-cm-Kolben mit 5 ml RPMI-1640-Medium, ergänzt mit Glutamax und 10%igem hitzeinaktiviertem fetalem Kälberserum ohne Antibiotika (RPMI + 10% HIFCS) resuspendiert. An Tag 3 wird das Medium verworfen und durch frisches Medium ersetzt.
  • THP-1-Zellen werden routinemäßig in mit 10%igem hitzeinaktiviertem fetalem Kälberserum und Glutamax, jedoch nicht mit Antibiotika, ergänztem RPMI-1640-Medium kultiviert. Für ein optimales Wachstum der Zellen ist es erforderlich, daß sie alle 3 Tage passagiert werden, und daß die minimale Dichte der Subkultur 4 × 10 + 5 Zellen/ml beträgt.
  • Chemotaxis-Assay
  • Die Zellen wurden aus dem Kolben entnommen und durch Zentrifugieren in RPMI + 10% HIFCS + Glutamax gewaschen. Die Zellen wurden dann zu 2 × 10 + 7 Zellen/ml in frischem Medium (RPMI + 10% HIFCS + Glutamax), dem Calcein-AM (5 μl einer Stammlösung auf 1 ml für eine Endkonzentration von 5 × 10–6 M) zugesetzt worden war, resuspendiert. Nach vorsichtigem Mischen wurden die Zellen in einem CO2-Inkubator 30 Minuten lang bei 37°C inkubiert. Die Zellen wurden dann mit Medium auf 50 ml verdünnt und zweimal durch Zentrifugieren bei 400 × g gewaschen. Die markierten Zellen wurden dann zu einer Zellkonzentration von 1 × 10 + 7 Zellen/ml resuspendiert und bei 37°C in einem CO2-Inkubator mit angefeuchteter Luft 30 Minuten lang mit dem gleichen Volumen an MIP-1α-Antagonist (Endkonzentration 10–10 M bis 10–6 M) inkubiert.
  • Der Chemotaxis-Assay wurde mit Neuroprobe-Chemotaxisplatten mit 96 Vertiefungen unter Anwendung von 8-μm-Filtern (Kat.-Nr. 101-8) durchgeführt. 30 Mikroliter Chemoattraktor, ergänzt mit verschiedenen Konzentrationen an Antagonist oder Vehikel, wurden den unteren Vertiefungen der Platte zugesetzt, in dreifacher Ausführung. Der Filter wurde dann vorsichtig darauf plaziert, und anschließend wurden 25 μl der mit der entsprechenden Konzentration an Antagonist oder Vehikel vorinkubierten Zellen auf die Oberfläche des Filters gegeben. Die Platte wurde dann bei 37°C in einem CO2-Inkubator mit angefeuchteter Luft 2 Stunden lang inkubiert. Die auf der Oberfläche verbliebenen Zellen wurden dann durch Adsorption entfernt, und die gesamte Platte wurde 10 Minuten lang bei 2000 U/min zentrifugiert. Der Filter wurde dann entfernt, und die Zellen, die in die unteren Vertiefungen gewandert waren, wurden durch die Fluoreszenz von zellassoziiertem Calcein-AM quantifiziert. Die Zellmigration wurde dann nach Subtraktion der Reagens- Leerwerte in Fluoreszenzeinheiten ausgedrückt, und die Werte wurden durch Vergleich der Fluoreszenzwerte mit dem einer bekannten Anzahl markierter Zellen auf % Migration standardisiert. Durch Vergleich der Anzahl von gewanderten Zellen mit Vehikel wurde die Wirkung von Antagonisten als % Inhibierung berechnet.

Claims (22)

  1. Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 01600001
    wobei R für eine Gruppe
    Figure 01600002
    steht; m für 0, 1, 2 oder 3 steht; die Reste R1 jeweils unabhängig voneinander für Halogen, Cyano, Nitro, Carboxyl, Hydroxy, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, C1-C6-Halogenalkyl, C1-C6-Halogenalkoxy, -NR9R10, C3-C6-Cycloalkylamino, C1-C6-Alkylthio, C1-C6-Alkylcarbonyl, C1-C6-Alkylcarbonylamino, Sulfonamido, C1-C6-Alkylsulfonyl, -C(O)NR11R12, -NR13C(O)–(NH)pR14, Phenyl oder gegebenenfalls durch Carboxyl oder C1-C6-Alkoxycarbonyl substituiertes C1-C6-Alkyl stehen; p für 0 oder 1 steht; X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine CH2-, CH(CH3)-, OCH2-, CH2O-, CH2NH-, NH- oder Carbonylgruppe steht und Y für ein Stickstoffatom oder eine CH- oder C(OH)-Gruppe steht, mit der Maßgabe, daß wenn X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine CH2O-, CH2NH- oder NH-Gruppe steht, Y für eine CH-Gruppe steht; Z1 für eine Bindung oder eine Gruppe (CH2)q steht, wobei q für 1 oder 2 steht; Z2 für eine Bindung oder eine Gruppe CH2 steht, mit der Maßgabe, daß Z1 und Z2 nicht beide gleichzeitig für eine Bindung stehen; Q für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe CH2 oder NH steht; R2 für eine Gruppe
    Figure 01610001
    steht; n für 0, 1 oder 2 steht; die Reste R3 jeweils unabhängig voneinander für eine C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxycarbonyl-, -CH2OH- oder Carboxylgruppe stehen; R4, R5, R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe stehen, oder R4, R5, R6 und R7 zusammen für eine C1-C4-Alkylenkette stehen, die die beiden Kohlenstoffatome, an die sie gebunden ist, unter Bildung eines 4- bis 7gliedrigen gesättigten Carbocyclus verbindet, oder R5, R6 und R7 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen und R4 und R8 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 5- bis 6gliedrigen gesättigten Carbocyclus bilden; R8 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe steht oder wie oben definiert an R4 gebunden ist; R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe stehen, oder R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden; R11 und R12 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch C1-C6-Alkoxycarbonyl substituierte C1-C6-Alkylgruppe stehen; R13 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe steht; R14 für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch Carboxyl, C1-C6-Alkoxy oder C1-C6-Alkoxycarbonyl substituierte C1-C6-Alkylgruppe steht; R15 für Carboxyl, C1-C6-Alkylcarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl-C1-C6-alkyl oder eine Gruppe -NR17R18, -NHSO2CH3, -NHC(O)CH3, -C(O)NR17R18, -NHC(O)NR17R18, -OC(O)NR17R18, -OCH2C(O)NR17R18, -NHC(O)OR17' oder -OR17'' steht; t für 0, 1, 2 oder 3 steht; die Reste R16 jeweils unabhängig voneinander für Halogen, Cyano, Nitro, Carboxyl, Hydroxy, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, C1-C6-Halogenalkyl, C1-C6-Halogenalkoxy, -NR19R20, C3-C6-Cycloalkylamino, C1-C6-Alkylthio, C1-C6-Alkylcarbonyl, C1-C6-Alkylcarbonylamino, Sulfonamido (-SO2NH2), C1-C6-Alkylsulfonyl, -C(O)NR21R22, -NR23C(O)(NH)vR24, Phenyl oder gegebenenfalls durch Carboxyl oder C1-C6-Alkoxycarbonyl substituiertes C1-C6-Alkyl stehen; R17 und R18 jeweils unabhängig voneinander für (i) ein Wasserstoffatom, (ii) einen 5- bis 6gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring, der wenigstens ein aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewähltes Heteroatom enthalten kann, wobei der Ring gegebenenfalls durch wenigstens einen aus Halogen, Methyl und Trifluormethyl ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, oder (iii) eine gegebenenfalls durch wenigstens einen aus Halogen, Trifluormethyl, Carboxyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl und einem 5- bis 6gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring, der wenigstens ein aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewähltes Heteroatom enthalten kann, wobei der Ring gegebenenfalls durch wenigstens einen aus Halogen, Methyl und Trifluormethyl ausgewählten Substituenten substituiert ist, ausgewählten Substituenten substituierte C1-C6-Alkylgruppe, stehen, oder R17 und R18 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden; R17' für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch Carboxyl oder C1-C6-Alkoxycarbonyl substituierte C1-C6-Alkylgruppe stehen; R17'' wie für R17 oben definiert ist, wobei allerdings R17'' nicht für ein Wasserstoffatom steht; R19 und R20 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe stehen, oder R19 und R20 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden; R21 und R22 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch C1-C6-Alkoxycarbonyl substituierte C1-C6-Alkylgruppe stehen; v für 0 oder 1 steht; R23 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe steht; und R24 für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch Carboxyl, C1-C6-Alkoxy oder C1-C6-Alkoxycarbonyl substituierte C1-C6-Alkylgruppe steht; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei X für ein Sauerstoffatom oder eine CH2-, OCH2-, CH2O-, NH- oder Carbonylgruppe steht.
  3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei Y für ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe steht.
  4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei Q für ein Sauerstoffatom steht.
  5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R15 für C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl-C1-C4-alkyl, -NHC(O)CH3, -C(O)NR17R18, -NHSO2CH3 oder -NHC(O)NR17R18 steht.
  6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Reste R16 jeweils unabhängig voneinander für Halogen, Cyano, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkylcarbonyl, Phenyl oder C1-C4-Alkyl stehen.
  7. Verbindungen der Formel (I') und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate nach Anspruch 1, ausgewählt aus: N-(2-{3-[3R,S-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2R,S-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid-hydrochlorid, N-(5-Chlor-2-{3-[3R,S-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2R,S-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid-hydrochlorid, N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlor-phenoxy)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid, 1-(2-Aminophenoxy)-3-[4-(3,4-dichlor-phenoxy)-1-piperidinyl]-2-propanol-dihydrochlorid, N-(2-{3-[3-(3,4-Dichlor-phenoxy)-1-pyrrolidinyl)-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid-hydrochlorid, 2-{3-[4-(4-Fluorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propoxy}benzoesäuremethylester, 2-(2-{3-[4-(3,4-Difluorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}benzoylamino)2-methyl-propionsäuremethylester, N-[2-({(1R,2S,3R)*-3-[4-(3,4-Dichlor-phenoxy)-1-piperidinyl)-2-hydroxycyclopentyl}oxy)phenyl]acetamid, N-[2-({(1S,2S,3R)*-3-[4-(3,4-Dichlor-phenoxy)-1-piperidinyl)-2-hydroxycyclopentyl}oxy)phenyl]acetamid, N-[2-({(2,3-trans)-3-[4-(3,4-Dichlor-phenoxy)-1-piperidinyl]-2-hydroxycyclohexyl}oxy)phenyl]acetamid, N-(5-Chlor-2-{3-[3-(3,4-dichlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid, N-(3-Acetyl-2-{3-[3-(3,4-dichlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-5-methylphenyl)acetamid, N-(2-{3-[3-(3,4-Dichlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)acetamid, N-(2-{3-[3-(3,4-Dichlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-5-fluorphenyl)acetamid, N-(4-{3-[3-(3,4-Dichlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}biphenyl-3-yl)acetamid, N-(2-{3-[3-(3,4-Dichlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-fluorphenyl)acetamid, N-(2-{3-[3-(3,4-Dichlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-5-methylphenyl)acetamid, N-(2-{3-[3-(3,4-Dichlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid, N-(5-Chlor-2-{3-[3-(4-chlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid, N-(3-Acetyl-2-{3-[3-(4-chlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-5-methylphenyl)acetamid, N-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)acetamid, N-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-5-fluorphenyl)acetamid, N-(4-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}biphenyl-3-yl)acetamid, N-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-fluorphenyl)acetamid, N-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-5-methylphenyl)acetamid, N-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid, N-(5-Chlor-2-{3-[3-(4-fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid, N-(3-Acetyl-2-{3-[3-(4-fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-5-methylphenyl)acetamid, N-(2-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)acetamid, N-(5-Fluor-2-{3-[3-(4-fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid, N-(4-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}biphenyl-3-yl)acetamid, N-(4-Fluor-2-{3-[3-(4-fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid, N-(2-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-5-methylphenyl)acetamid, N-(2-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid, N-(5-Chlor-2-{3-[3-(3,4-difluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid, N-(3-Acetyl-2-{3-[3-(3,4-difluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-5-methylphenyl)acetamid, N-(2-{3-[3-(3,4-Difluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)acetamid, N-(2-{3-[3-(3,4-Difluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-5-fluorphenyl)acetamid, N-(4-{3-[3-(3,4-Difluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}biphenyl-3-yl)acetamid, N-(2-{3-[3-(3,4-Difluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-fluorphenyl)acetamid, N-(2-{3-[3-(3,4-Difluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-5-methylphenyl)acetamid, N-(2-{3-[3-(3,4-Difluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid, N-(5-Chlor-2-{3-[4-(3,4-dichlor-phenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid, N-(3-Acetyl-2-{3-[4-(3,4-dichlor-phenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-5-methylphenyl)acetamid, N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlor-phenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)acetamid, N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlor-phenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-5-fluorphenyl)acetamid, N-(4-{3-[4-(3,4-Dichlor-phenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}biphenyl-3-yl)acetamid, N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlor-phenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-fluorphenyl)acetamid, N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlor-phenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-5-methylphenyl)acetamid, N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlor-phenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid, N-(5-Chlor-2-{3-[4-(4-chlor-phenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid, N-(3-Acetyl-2-{3-[4-(4-chlor-phenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-5-methylphenyl)acetamid, N-(2-{3-[4-(4-Chlor-phenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)acetamid, N-(2-{3-[4-(4-Chlor-phenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-5-fluorphenyl)acetamid, N-(4-{3-[4-(4-Chlor-phenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}biphenyl-3-yl)acetamid, N-(2-{3-[4-(4-Chlor-phenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-fluorphenyl)acetamid, N-(2-{3-[4-(4-Chlor-phenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-5-methylphenyl)acetamid, N-(2-{3-[4-(4-Chlor-phenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid, N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlor-phenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid, 3-(2-{3-[4-(3,4-Dichlor-phenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)propionsäuremethylester, 1-[4-(3,4-Dichlor-phenoxy)piperidin-1-yl]-3-(2,6-dimethoxyphenoxy)propan-2-ol, 1-[4-(3,4-Dichlor-phenoxy)piperidin-1-yl]-3-(2-methoxyphenoxy)propan-2-ol, 2-{3-[4-(3,4-Dichlor-phenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-N,N-dimethylbenzamid, 1-(2-{3-[4-(3,4-Dichlor-phenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)propan-1-on, 1-(2-{3-[4-(3,4-Dichlor-phenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy)phenyl)ethanon, 3-(2-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)propionsäuremethylester, 1-(2,6-Dimethoxyphenoxy)-3-[3-(4-fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]propan-2-ol, 1-[3-(4-Fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-3-(2-methoxyphenoxy)propan-2-ol, (2-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}benzoylamino)essigsäuremethylester, (2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxymethyl)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}benzoylamino)essigsäuremethylester, 2-(2-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}benzoylamino)-2-methylpropionsäuremethylester, 2-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-N,N-dimethylbenzamid, 1-(2-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-6-methoxyphenyl)ethanon, 1-(2-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)propan-1-on, 1-(2-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)ethanon, 3-(2-{3-[3-(3,4-Difluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)propionsäuremethylester, 1-[3-(3,4-Difluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-3-(2-methoxyphenoxy)propan-2-ol, (2-{3-[3-(3,4-Difluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}benzoylamino)essigsäuremethylester, 2-{3-[3-(3,4-Difluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-N,N-dimethylbenzamid, 1-(2-{3-[3-(3,4-Difluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-6-methoxyphenyl)ethanon, 1-(2-{3-[3-(3,4-Difluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)propan-1-on, 1-(2-{3-[3-(3,4-Difluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)ethanon, N-(2-{3-[4-(3,4-Dichloranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid, 3-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)propionsäuremethylester, 1-[3-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-3-(2,6-dimethoxyphenoxy)propan-2-ol, 1-[3-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-3-(2-methoxyphenoxy)propan-2-ol, (2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}benzoylamino)essigsäuremethylester, 2-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}benzoylamino)-2-methylpropionsäuremethylester, 2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-N,N-dimethylbenzamid, 1-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-6-methoxyphenyl)ethanon, 1-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)propan-1-on, 1-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)ethanon, N-(2-{3-[3-(4-Cyanophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid, 3-(2-{3-[3-(4-Cyanophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)propionsäuremethylester, (2-{3-[3-(4-Cyanophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}benzoylamino)essigsäuremethylester, 2-{3-[3-(4-Cyanophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-N,N-dimethylbenzamid, 4-{1-[2-Hydroxy-3-(2-propionylphenoxy)propyl]pyrrolidin-3-yloxy}benzonitril, N-(2-{2-Hydroxy-3-[3-(4-methoxyphenoxy)pyrrolidin-1-yl]propoxy}phenyl)acetamid, N-(4-Chlor-2-{3-[4-(3,4-dichloranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid, 3-(2-{3-[3-(3,4-Dichlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)propionsäuremethylester, 1-[3-(3,4-Dichlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-3-(2-methoxyphenoxy)propan-2-ol, (2-{3-[3-(3,4-Dichlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}benzoylamino)essigsäuremethylester, 2-(2-{3-[3-(3,4-Dichlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}benzoylamino)-2-methylpropionsäuremethylester, 2-{3-[3-(3,4-Dichlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-N,N-dimethylbenzamid, 1-(2-{3-[3-(3,4-Dichlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-6-methoxyphenyl)ethanon, 1-(2-{3-[3-(3,4-Dichlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)propan-1-on, 1-(2-{3-[3-(3,4-Dichlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)ethanon, N-(2-{3-[4-(3,4-Difluorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid, 3-(2-{3-[4-(3,4-Difluorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)propionsäuremethylester, 2-{3-[4-(3,4-Difluorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-N,N-dimethylbenzamid, 1-(2-{3-[4-(3,4-Difluorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)propan-1-on, 2-{3-[4-(3,4-Difluorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}benzoylamino)essigsäuremethylester, N-(2-{3-[3-(3,4-Difluorphenoxymethyl)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid, N-(2-{3-[4-(4-Fluorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid, 3-(2-{3-[4-(4-Fluorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)propionsäuremethylester, 1-(2,6-Dimethoxyphenoxy)-3-[4-(4-fluorphenoxy)piperidin-1-yl]propan-2-ol, 1-[4-(4-Fluorphenoxy)piperidin-1-yl]-3-(2-methoxyphenoxy)propan-2-ol, 1-(2-{3-[4-(4-Fluorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)ethanon, 2-{3-[4-(4-Fluorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-N,N-dimethylbenzamid, 1-(2-{3-[4-(4-Fluorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)propan-1-on, (2-{3-[4-(4-Fluorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}benzoylamino)essigsäuremethylester, N-(2-{3-[3-(4-Fluorphenoxymethyl)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid, 3-(2-{3-[3-(4-Fluorphenoxymethyl)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)propionsäuremethylester, 1-[3-(4-Fluorphenoxymethyl)piperidin-1-yl]-3-(2-methoxyphenoxy)propan-2-ol, 1-(2-{3-[3-(4-Fluorphenoxymethyl)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)ethanon, 2-(2-{3-[3-(4-Fluorphenoxymethyl)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}benzoylamino)-2-methylpropionsäuremethylester, 2-{3-[3-(4-Fluorphenoxymethyl)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-N,N-dimethylbenzamid, 1-(2-{3-[3-(4-Fluorphenoxymethyl)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-6-methoxyphenyl)ethanon, N-(2-{3-[4-(4-Acetylaminophenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid, N-(4-{1-[3-(2-Acetylphenoxy)-2-hydroxypropyl]piperidin-4-yloxy}phenyl)acetamid, N-(4-Cyano-2-{3-[4-(3,4-dichloranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid, 3-(2-{3-[4-(4-Chlor-phenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)propionsäuremethylester, 1-[4-(4-Chlor-phenoxy)piperidin-1-yl]-3-(2-methoxyphenoxy)propan-2-ol, 1-(2-{3-[4-(4-Chlor-phenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)ethanon, 2-(2-{3-[4-(4-Chlor-phenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}benzoylamino)-2-methylpropionsäuremethylester, 2-{3-[4-(4-Chlor-phenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-N,N-dimethylbenzamid, 1-(2-{3-[4-(4-Chlor-phenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-6-methoxyphenyl)ethanon, 1-(2-{3-[4-(4-Chlor-phenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)propan-1-on, (2-{3-[4-(4-Chlor-phenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}benzoylamino)essigsäuremethylester, N-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxymethyl)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid, 3-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxymethyl)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)propionsäuremethylester, 1-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxymethyl)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)ethanon, 2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxymethyl)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-N,N-dimethylbenzamid, 1-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxymethyl)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)propan-1-on, N-[2-({(1R,2R)-2-[4-(3,4-Dichlor-phenoxy)-1-piperidinyl]-1-hydroxycyclopentyl}methoxy)phenyl)acetamid, (2S,4R)-1-{3-[2-(Acetylamino)phenoxy]-2-hydroxypropyl}-4-[(4-chlorbenzyl)oxy]-2-pyrrolidincarbonsäuremethylester-hydrochlorid, N-(2-{3-[4-(3,4-Dichloranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)acetamid, N-(2-{3-[4-(4-Chloranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid, N-(4-Chlor-2-{3-[4-(4-chloranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid, N-(2-{3-[4-(4-Chloranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy}-4-cyanophenyl)acetamid, N-(2-{3-[4-(4-Chloranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)acetamid, N-(5-Chlor-2-{3-[4-(4-fluoranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid, N-(5-Chlor-2-{3-[4-(3,4-difluoranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid, N-(5-Cyano-2-{3-[4-(4-fluoranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid, N-(5-Cyano-2-{3-[4-(3,4-difluoranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid, N-(2-{3-[4-(4-Fluoranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)acetamid, N-(2-{3-[4-(3,4-Difluoranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)acetamid, N-(2-{3-[3(S)-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-(R)-hydroxypropoxyphenyl)acetamid, N-(2-{3-[3S-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2S-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid-hydrochlorid, N-(2-{3-[3(R)-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-(S)-hydroxypropoxyphenyl)acetamid, N-[5-Chlor-2-({(2S)-3-[(3S)-3-(4-chlor-phenoxy)pyrrolidinyl]-2-hydroxypropyl}oxy)phenyl]acetamid, N-[5-Chlor-2-({(2R)-3-[(3R)-3-(4-chlor-phenoxy)pyrrolidinyl]-2-hydroxypropyl}oxy)phenyl]acetamid, N-[5-Chlor-2-({(2S)-3-[(3R)-3-(4-chlor-phenoxy)pyrrolidinyl]-2-hydroxypropyl}oxy)phenyl]acetamid, N-[5-Chlor-2-({(2R)-3-[(3S)-3-(4-chlor-phenoxy)pyrrolidinyl]-2-hydroxypropyl}oxy)phenyl]acetamid, N-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4,5-difluorphenyl)acetamid, N-{5-Chlor-2-[2-hydroxy-3-(3-phenoxypyrrolidin-1-yl)propoxy]phenyl}acetamid, N-{5-Chlor-2-{2-hydroxy-3-[3-(4-nitrophenoxy)pyrrolidin-1-yl]propoxy}phenyl)acetamid, N-(5-Acetyl-2-{3-[3-(3,4-dichlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid, 4-Acetylamino-3-{3-[3-(3,4-dichlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}benzoesäuremethylester, N-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-5-cyanophenyl)acetamid, 4-Acetylamino-3-{3-[3-(4-chlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}benzoesäuremethylester, N-(5-Cyano-2-{3-[4-(3,4-dichlor-phenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid, N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlor-phenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-5-trifluormethylphenyl)acetamid, N-(5-Chlor-2-{3-[3-(4-fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid-trifluoracetat, N-(5-Acetyl-2-{3-[3-(4-chlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid-trifluoracetat, N-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)-1-pyrrolidinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)methansulfonsäureamid, N-(5-Chlor-2-[3-[3,4-dichlor-phenoxy)-1-pyrrodinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)harnstoff, 1-(3-{2-[(Aminocarbonyl)amino]phenoxy}-2-hydroxypropyl)-3-(4-chlor-phenoxy)pyrrolidinium-2,2,2-trifluoracetat, 1-(3-{2-[(Aminocarbonyl)amino]phenoxy}-2-hydroxypropyl)-3-(3,4-dichlor-phenoxy)pyrrolidinium-2,2,2-trifluoracetat, 1-(3-{2-[(Aminocarbonyl)amino]-4-chlor-phenoxy}-2-hydroxypropyl)-3-(4-chlor-phenoxy)pyrrolidinium-2,2,2-trifluoracetat, N-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)-1-pyrrolidinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-N'-ethylharnstoff-hydrochlorid, N-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)-1-pyrrolidinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-N'-methylharnstoff-hydrochlorid, (2S,4S)-1-{3-[2-(Acetylamino)phenoxy]-2-hydroxypropyl}-4-(4-chlor-phenoxy)-2-pyrrolidincarbonsäure; Verbindung mit Trifluoressigsäure, (2S,4S)-1-{3-[2-(Acetylamino)phenoxy]-2-hydroxypropyl}-4-(3,4-dichlor-phenoxy)-2-pyrrolidincarbonsäureethylester; Trifluoressigsäuresalz, N-[2-({(2S)-3-[(2S,4S)-4-(4-Chlor-phenoxy)-2-hydroxymethyl)pyrrolidinyl]-2-hydroxypropyl}oxy)phenyl]acetamid; Trifluoressigsäuresalz, N-[2-({(2R)-3-[(2S,4S)-4-(4-Chlor-phenoxy)-2-hydroxymethyl)pyrrolidinyl]-2-hydroxypropyl}oxy)phenyl]acetamid; Trifluoressigsäuresalz, N-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)-1-pyrrolidinyl]-2-hydroxy-2-methylpropoxy)phenyl]acetamid-hydrochlorid, N-(2-{(1S*,2R*,3S*)-3-[3-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxycyclopentyloxy}phenyl]acetamid, N-(2-{(1R*,2R*,3S*)-3-[3-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxycyclopentyloxy}phenyl]acetamid, N-(2-{(2R*,3R*)-3-[4-(3,4-Dichlor-phenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxybutoxy}phenyl]acetamid, N-(2-{(1S*,2R*,3S*)-3-[4-(4-Chlor-phenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxycyclopentyloxy}phenyl]acetamid, N-(2-{(2R*,3S*)-3-[4-(3,4-Dichlor-phenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxybutoxy}phenyl]acetamid, N-(2-{(2R*,3R*)-3-[3-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxybutoxy}phenyl]acetamid, N-(2-{(2R*,3S*)-3-[3-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxybutoxy}phenyl]acetamid, N-(2-{(1S*,2R*,3S*)-3-[4-(3-Chlor-phenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxycyclopentyloxy}phenyl]acetamid, N-[5-Chlor-2-({(1S,2R,3S)*-3-[4-(3,4-dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]-2-hydroxycyclopentyl}oxy)phenyl]acetamid, N-[4-Fluor-2-({(1S,2R,3S)*-3-[4-(3,4-dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]-2-hydroxycyclopentyl}oxy)phenyl]acetamid, N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid-dihydrochlorid, N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropoxy}-4-fluorphenyl)acetamid, N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)-2, 5-dimethyl-1-piperazinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid, N-(5-Chlor-2-{3-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid, N-(5-Chlor-2-{3-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)-2,5-dimethyl-1-piperazinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid, N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)-2,5-dimethyl-1-piperazinyl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)acetamid, N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)-2,5-dimethyl-1-piperazinyl]-2-hydroxypropoxy}-4-fluorphenyl)acetamid, N-(2-{3-[(S*R*)-4-(3,4-Dichlorbenzyl)-2, 5-dimethyl-1-piperazinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid, N-(2-{3-[(S*R*)-4-(4-Chlorbenzyl)-2,5-dimethyl-1-piperazinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid, N-(5-Chlor-2-{3-[(S*R*)-4-(3,4-dichlorbenzyl)-2,5-dimethylpiperazinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid, N-(5-Chlor-2-{3-[(S*R*)-4-(4-chlorbenzyl)-2,5-dimethylpiperazinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid, 1-(5-Chlor-2-{3-[4-(4-chlorbenzoyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-1-ethanon, N-(5-Cyano-2-{3-[(S*R*)-4-(3,4-dichlorbenzyl)-2,5-dimethylpiperazinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid, N-(2-{3-[(S*R*)-4-(4-Chlorbenzyl)-2,5-dimethylpiperazinyl]-2-hydroxypropoxy}-5-cyanophenyl)acetamid, N-(5-Chlor-2-{3-[4-(4-chlorbenzyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid, N-(4-Chlor-2-{3-[4-(4-chlorbenzyl)-2,5-dimethyl-1-piperazinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid, N-(2-{3-[4-(4-Chlorbenzoyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropoxy}-5-cyanophenyl)acetamid, N-(2-{3-[4-(4-Chlorbenzoyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)acetamid, N-[5-Chlor-2-({(1R,2S,3R)-3-[(3S)-(4-chlorphenoxy)pyrrolidinyl]-2-hydroxycyclopentyl}oxy)phenyl]acetamid, N-{2-[(2S)-(3-{(3S)-3-[(4-Chlorphenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2-hydroxypropyl)oxy]-4-fluorphenyl}acetamid, N-[2-({(2S)-3-[(3S)-3-(4-Chlorbenzyl)pyrrolidinyl]-2-hydroxypropyl}oxy)phenyl]acetamid-hydrochlorid, N-(5-Chlor-2-{3-[3-(4-chlorbenzyl)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid; Trifluoressigsäuresalz, N-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)-1-pyrrolidinyl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)-1-pyrrolidincarboxamid-trifluoracetat, N-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)-1-pyrrolidinyl]-2-hydroxypropoxy}-4-hydroxyphenyl)acetamid-trifluoracetat, N-[2-({(2S)-3-[4-(3,4-Dichlor-phenoxy)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropyl}oxy)-4-fluorphenyl]acetamid; Trifluoressigsäuresalz, N-(2-(3-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl)-2-hydroxypropoxy)-4,6-difluorphenyl)acetamid-hydrochlorid, N-[2-({(2S)-3-[(2S,4S)-4-(4-Chlor-phenoxy)-2-methylpyrrolidinyl]-2-hydroxypropyl}oxy)-4-fluorphenyl]acetamid; Trifluoressigsäuresalz, N-[2-({(2S)-3-[(3R)-3-(4-Chlorbenzyl)pyrrolidinyl]-2-hydroxypropyl}oxy)phenyl]acetamid-hydrochloride N-{2-[(2R)-(3-{(3S)-3-[(4-Chlorphenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2-hydroxypropyl)oxy]-4-fluorphenyl}acetamid, N-[2-({(2S)-3-[(2R,4S)-4-(4-Chlor-phenoxy)-2-methylpyrrolidinyl]-2-hydroxypropyl}oxy)phenyl]acetamid; Trifluoressigsäuresalz, N-{2-[(2S)-(3-{(3R)-3-[(4-Chlorphenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2-hydroxypropyl)oxy]-4-fluorphenyl}acetamid, N'-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)-1-pyrrolidinyl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)-N,N-dimethylharnstoff-trifluoracetat, N-(2-{3-[3-(4-Chloranilino)-1-pyrrolidinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid, N-{2-[(3-{3-[(4-Chlorphenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2-hydroxy-1-methylpropyl)oxy]phenyl}acetamidhydrochlorid, N-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)-1-pyrrolidinyl]-2-hydroxypropoxy}-4-methoxyphenyl)acetamid-hydrochloride N-(2-[3-(4-Chlorbenzyloxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy)phenyl)acetamid; Trifluoressigsäuresalz, N-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-2-methylpropoxy}phenyl)acetamid, N-(2-{(1S,2R,3S)*-3-[(3S)-3-(3,4-Difluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxycyclopentyloxy}-5-chlorphenyl)acetamid (diastereomere Mischung), N-[2-({(2R,3S)*-3-[(3S)-3-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidinyl]-2-hydroxybutyl}oxy)-4-methylphenyl]acetamid (diastereomere Mischung), N-{2-[(3-{4-[(3,4-Dichlorphenyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-hydroxy-2-methylpropyl)oxy]-4-fluorphenyl}acetamid-hydrochlorid, N-(2-{(1S,2R,3S)*-3-[(3S)-3-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxycyclopentyloxy}-4-fluorphenyl)acetamid (diastereomere Mischung), N-(5-Chlor-2-{3-[3-(3,4-difluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid, N-(5-Chlor-2-{3-[3-(4-fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid, N-(4-Cyano-2-{3-[4-(3,4-dichloranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid, N-(4-Hydroxy-2-{(1S,2R,3S)*-3-[(3S)-3-(4-chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxycyclopentyloxy}phenyl)acetamid (diastereomere Mischung), N-(4-Hydroxy-2-{(1S,2R,3S)-3-[(3S)-3-(4-chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxycyclopentyloxy}phenyl)acetamid, N-(4-Hydroxy-2-{(1R,2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxycyclopentyloxy}phenyl)acetamid, N-[2-({(1S,2R,3S)-3-[(3S)-3-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidinyl]-2-hydroxycyclopentyl}oxy)phenyl]acetamid, N-[2-({(1R,2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidinyl]-2-hydroxycyclopentyl}oxy)phenyl]acetamid, N-[5-Chlor-2-({(1S,2R,3S)-3-[(3S)-3-(4-chlorphenoxy)pyrrolidinyl]-2-hydroxycyclopentyl}oxy)phenyl]acetamid, N-{5-Chlor-2-[((1S,2R,3S)*-3-{[1-(4-chlorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2-hydroxycyclopentyl)oxy]phenyl}acetamid (racemische Mischung) und N-[2-({(2S)-3-[(3S)-3-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidinyl]-2-hydroxypropyl}oxy)-4-hydroxyphenyl]acetamid.
  8. Verbindung der Formel (I') nach Anspruch 1, bei der es sich um N-(2-{3-[3R,S-(4-Chlor-phenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2R,S-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid-hydrochlorid handelt.
  9. Verbindung der Formel (I') nach Anspruch 1, bei der es sich um N-(5-Chlor-2-{3-[3-(4-fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)acetamid-trifluoracetat handelt.
  10. Verbindung der Formel (I') nach Anspruch 1, bei der es sich um N-[5-Chlor-2-({(2S)-3-[(3R)-3-(4-chlor-phenoxy)pyrrolidinyl]-2-hydroxypropyl}oxy)phenyl]acetamid handelt.
  11. Verbindung der Formel (I') nach Anspruch 1, bei der es sich um N-{2-[(2S)(3-{(3S)-3-[(4-Chlor-phenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2-hydroxypropyl)oxy]-4-fluorphenyl}acetamid handelt.
  12. Verbindung der Formel (I') nach Anspruch 1, bei der es sich um N-[2-({(2S)-3-[(3S)-3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidinyl]-2-hydroxypropyl}oxy)-4-hydroxyphenyl]acetamid handelt.
  13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I') nach Anspruch 1, bei dem man (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel R-H (II')in welcher R wie in Formel (I') definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 01810001
    in welcher Q, R2, R4, R5, R6, R7 und R8 wie in Formel (I') definiert sind, umsetzt; oder (b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 01810002
    in welcher R, R4, R5, R6, R7 und R8 wie in Formel (I') definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel L1-Q-R2 (V') in welcher L1 für ein Wasserstoffatom oder eine aktivierende Gruppe steht und Q und R2 wie in Formel (I') definiert sind, umsetzt; und gegebenenfalls anschließend die Verbindung der Formel (I') in eine weitere Verbindung der Formel (I') umwandelt; und, falls gewünscht, ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat der Verbindung der Formel (I') bildet.
  14. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I') oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Träger.
  15. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 14, bei dem man eine Verbindung der Formel (I') oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 mit einem pharmazeutisch annehmbaren Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Träger mischt.
  16. Verbindung der Formel (I') oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung in der Therapie.
  17. Verwendung einer Verbindung der Formel (I') oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvates davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Therapie.
  18. Verwendung einer Verbindung der Formel (I') oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvates davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von menschlichen Erkrankungen oder Leiden, bei denen die Modulierung der Chemokinrezeptoraktivität von Nutzen ist.
  19. Verwendung einer Verbindung der Formel (I') oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvates davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis.
  20. Verwendung einer Verbindung der Formel (I') oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvates davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von chronisch-obstruktiver Atemwegserkrankung.
  21. Verwendung einer Verbindung der Formel (I') oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvates davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Asthma.
  22. Verwendung einer Verbindung der Formel (I') oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvates davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von multipler Sklerose.
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