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MXPA02008244A - Compuestos novedosos. - Google Patents

Compuestos novedosos.

Info

Publication number
MXPA02008244A
MXPA02008244A MXPA02008244A MXPA02008244A MXPA02008244A MX PA02008244 A MXPA02008244 A MX PA02008244A MX PA02008244 A MXPA02008244 A MX PA02008244A MX PA02008244 A MXPA02008244 A MX PA02008244A MX PA02008244 A MXPA02008244 A MX PA02008244A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
phenoxy
hydroxy
phenyl
acetamide
propoxy
Prior art date
Application number
MXPA02008244A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Hansen
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE0000620A external-priority patent/SE0000620D0/xx
Priority claimed from SE0002234A external-priority patent/SE0002234D0/xx
Priority claimed from SE0003979A external-priority patent/SE0003979D0/xx
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
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    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de la formula general (ver formula) en donde Q, R, R2, R4, R5, R6, R7 y R8 son como se definen en la especificacion, procesos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en terapia.

Description

COMPUESTOS NOVEDOSOS Descripción de la Invención La presente invención se refiere a nuevos compuestos, procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en terapia. El documento US 5789402 describe ciertos derivados de indol, los cuales se dicen son empleados para el tratamiento de padecimientos los cuales son causados o afectados por alteraciones de los sistemas neurológicos afectados por al serotonina, particularmente aquellos que se refieren al receptor de la serotonina 1A y aquellos que se refieren a la captación de serotonina. Las qui ocinas juegan un papel importante en las respuestas inmune e inflamatorias en varios padecimientos y alteraciones, incluyendo asma y padecimientos alérgicos, así como también patologías autoinmunes tal como artritis reumatoide y aterosclerosis. Estas moléculas pequeñas secretadas son una superfamilia en crecimiento de proteínas de 8-14 kDa caracterizada por una porción de cuatro cisteínas conservadas. La superfamilia de quimocina puede dividirse en dos grupos principales que presentan porciones estructurales características, las familias Cys-X-Cys (C-X-C) y Cys-Cys REF. : 141160 iÉilni \? Éaaaaaa am . ni^ n 11 iff - r — — ---' - - - >- (C-C) . Estas se distinguen en la base de una sola inserción de aminoácido entre el par NH-próximo de residuos de cisteína y la similitud de secuencia. Las quimocinas C-X-C inducen varios quimioatacantes potentes y activadores de los neutrófilos tal como interleucina-8 (IL-8) y péptido 2 de activación del neutrófilo (NAP-2) . Las quimocinas C-C incluyen quimioatacantes potentes de monocitos y linfocitos pero no neutrófilos, tal como las proteínas 1-3 del quimotáctico monocito humano (MCP-1, MCP-2 y MCP-3), RANTES (Regulada en Activación, Expresada y Secretada, Normal T) , eotaxina y las proteínas inflamatorias del macrófago la y lß (MlP-la y MlP-lß) . Los estudios han demostrado que las acciones de las quimocinas son mediadas por las subfamilias de los receptores acoplados a la proteína G, entre los cuales están los receptores designados CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 CXCR1, CXCR2, CXCR3 y CXCR . Estos receptores presentan buenos objetivos para el desarrollo del fármaco, puesto que los agentes los cuales modulan estos receptores serían útiles en el tratamiento de alteraciones y padecimientos tal como aquellos previamente mencionados .
De conformidad con la presente invención, se proporciona por lo tanto, un compuesto de la fórmula general en donde, R representa ya sea un grupo o un grupo m es 0, 1, 2 ó 3; cada R1 independientemente representa halógeno, ciano, nitro, carboxilo, hidroxilo, cicloalquilo C3-C6, alcoxi Ci-Ce, alcoxicarbonilo C?-C6, haloalquilo C?-C6, haloalcoxi C?-C6, NR9R10, cicloalquilamino C3-C6, alquiltio Ci-Cß, alquilcarbonilo C-Cb, alquilcarbonilamino C?-C , sulfonamido Í.^h^....___l___»___l__________^^ (-S02NH2), alquilsulfonilo Ci-Ce, -C(0)NR R", -NRiJC(0)- (NH)pR14, fenilo, o alquilo C?~C6 opcionalmente substituido por carboxilo o alcoxicarbonilo d-Cb; p es 0 ó 1; 5 X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre o un grupo CH¿, CH(CH3), OCH-, CH0, CH2NH, NH o carbonilo y Y representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH o C(OH), siempre que cuando X representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo CH¿0, CH2NH o NH, entonces Y representa un 10 grupo CH; Z1 representa un enlace o un grupo (CH2)q en donde q es 1 ó 2; Z2 representa un enlace o un grupo CH2, con la condición de que Z1 y Z2 ambos no representen de manera 15 simultánea un enlace; Q representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo CH2 ó NH; R- representa un grupo 20 Éí MIlMiiiiM^^iaiiáfaiiiMíteii^ iiÉÉ^ toMHÉí n es 0, 1 ó 2; cada R3 representa independientemente un grupo alquilo Ci-Ce, alcoxicarbonilo C?-Cb, -CH2OH ó carboxilo; R4, R5, R6 y R7 cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C?-C6, ó X , R ', R6 y R7 juntos representan una cadena de alquileno C;-C4 que enlaza los dos átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un carbociclo saturado de 4- a 7 elementos, ó R5, R6 y R7 cada uno representa un átomo de hidrógeno y R4 y R8 junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un carbociclo saturado de 5- a 6 elementos; R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C?-C6 o está ligado a R4 como se define anteriormente; R9 y R10 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C?-C6, ó RQ y R10 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo saturado de 4- a 7- elementos; R11 y R12 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-Cß opcionalmente substituido por alcoxicarbonilo C?-C6; R13 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C?-C6; R14 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C?-C6 opcionalmente substituido por carboxilo, alcoxi Ci-Cd ó alcoxicarbonilo C?-C6; Rlj representa carboxilo, alquilcarbonilo C?~C6, alcoxicarbonilo C?~Cb, alcoxicarbonilCi-CealquiloCi-Ce, ó un grupo -NR1 Rlñ, -NHS02CH3, -NHC(0)CH3, -C (O) NR17R18, NHC(0)NR17R18, -OC(0)NR17R18, -OCH^C (O) NR17R18, -NHC(0)OR17' ó -OR17". t es 0, 1, 2 ó 3; cada Rl0 independientemente representa halógeno, cíano, nitro, carboxilo, hidroxilo, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C?-C6, alcoxicarbonilo C?-C6, haloalquilo C?-C6, haloalcoxi Ci- ^ü^Mig^^^ É^^^^ C6 r -NR19R20, cicloalquilamino C3-C6, alquiltio C:-Ce, alquilcarbonilo C?-C6, alquilcarbonilamino C?-C6, sulfonamido (-SO2NH2), alquilsulfonilo C?-C6, -C (O) NR2iR22, NR23C(0) (NH)VR24, fenilo, o alquilo C?-C6, opcionalmente 5 substituido por carboxilo o alcoxicarbonilo Ci-Cß; R17 y R18 cada uno independientemente representa (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un anillo saturado o insaturado de 5- a 6- elementos los cuales pueden comprender al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, el 10 anillo es opcionalmente substituido con al menos un substituyente seleccionado de halógeno, metilo y trifluorometilo, o (iii) un grupo alquilo Ci-Cß opcionalmente substituido por al menos un substituyente seleccionado de halógeno, trifluorometilo, carboxilo, alcoxicarbonilo Ci-Cß, y 15 un anillo saturado o insaturado de 5- a 6- elementos, el cual puede comprender al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, el anillo es opcionalmente substituido con al menos un substituyente seleccionado de halógeno, metilo y trifluorometilo, ó 20 R17 y RR junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado de 4- a 7- elementos; R17' representa un átomo de hidrógeno, o un grupo ggjMß * t,«m , ,- ^i^^^^^^^^^J<^; fe ^.,^^,^fa^^ ^^,^^..r. ,____,...»,, tvá M? alquilo Ci-Ce opcionalmente substituido por carboxilo o alcoxicarbonilo Ci-Cß; R17" es definido como para R17 anteriormente, excepto que R17" no representa un átomo de hidrógeno; R19 y R20 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-Cß ó R19 y R20 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado de 4- a 7- elementos; R21 y R22 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-Ce opcionalmente substituido por alcoxicarbonilo Ci-Cß; v es 0 ó 1; R23 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C?-C6; y R24 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C?-C6 opcionalmente substituido por carboxilo, alcoxi Ci-Ce o alcoxicarbonilo C?-C6; siempre que cuando X es un átomo de oxígeno o un grupo CH, Y es CH, Z1 y Z2 cada uno representa un grupo CH2 y Q es un átomo de oxígeno, entonces R2 es preferentemente un grupo indolilo insubstituido; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
En el contexto de la presente especificación, un grupo substituyente alquilo o una porción alquilo en un grupo substituyente puede ser lineal o ramificada. En un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula general en donde, R representa un grupo m es 0, 1, 2 ó 3; cada R1 independientemente representa halógeno, ciano, nitro, carboxilo, hidroxilo, cicloalquilo C-C6, alcoxi C?-C6, alcoxicarbonilo C?-C6, haloalquilo C?-C6, haloalcoxi C?~ C6, NR9R10, cicloalquilamino C3-C6, alquiltio C?-C6, alquilcarbonilo C?-Cd, alquilcarbonilamino C?-C6, sulfonamido, alquilsulfonilo C?-C6, -C(0)NRnR12, -NR13C (O) - (NH) PR14, fenilo, o alquilo C?-C6 opcionalmente substituido por carboxilo o alcoxicarbonilo Ci-C6; p es 0 ó 1; X representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo CH2, CH(CH3), OCH2, CH20, CH2NH, NH o carbonilo y Y representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH o C(OH), siempre que cuando X representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo CH?0, CHNH o NH, entonces Y representa un grupo CH; Z1 representa un enlace o un grupo (CH2)q en donde q es 1 ó 2; Z2 representa un enlace o un grupo CH2/ con la condición de que Z1 y Z2 ambos no representen de manera simultánea un enlace; Q representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo CH2 ó NH; R" representa un grupo IHf^^^^..*^^_..^*,^^Mfl .^^^ n es O, 1 ó 2; cada R3 independientemente representa un grupo alquilo C?-C6, alcoxicarbonilo C?-C6, -CH2OH ó carboxilo; R4, R5, R6 y R7 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C?-C6, ó R4, R5, R6 y R7 juntos representan una cadena de alquileno C?~ C_ que enlaza los dos átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un carbociclo saturado de 4- a 7 elementos, ó R5, R6 y R7 cada uno representa un átomo de hidrógeno y R4 y R8 junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un carbociclo saturado de 5- a 6 elementos; R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C?-C6 o está ligado a R4 como se define anteriormente; Rq y R10 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-Ce, ó R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo saturado de 4- a 7- elementos; R11 y R12 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-Ce opcionalmente substituido por alcoxicarbonilo C?-C6; R13 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C?-C6; ?ik&MmáátíP***- ******* .,*&.. •^^-^'-^ R14 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C?-C6 opcionalmente substituido por carboxilo, alcoxi Ci-Cß ó alcoxicarbonilo C?-C0 ; R15 representa carboxilo, alquilcarbonilo Ci-Cß, alcoxicarbonilo C?-C6, alcoxicarbonilCi-CealquiloCi-C?, ó un grupo -NR17R18, -NHS02CH3, -NHC (0) CH3, -C (0) NR17R1B, -NHC (0) NR17R18, -OC (0) NR17R18, -0CH2C (0) NR17R18, -NHC (0) OR17' ó -OR17" . t es 0, 1, 2 ó 3; cada R16 independientemente representa halógeno, ciano, nitro, carboxilo, hidroxilo, cicloalquilo C3-C6, alcoxi Ci-Cb, alcoxicarbonilo C?-C6, haloalquilo C?~C6, haloalcoxi Ci-Cß, -NR19R20, cicloalquilamino C3-C6, alquiltio Ci-Ce, alquilcarbonilo C?-C6, alquilcarbonilamino C?~C6, sulfonamido (-SO2NH2) , alquilsulfonilo C?-C6, -C (0) NR21R22, NR23C(0) (NH)VR24, fenilo, o alquilo C?-C6 opcionalmente substituido por carboxilo o alcoxicarbonilo C?-C6; R17 y R?e cada uno independientemente representa (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un anillo saturado o insaturado de 5- a 6- elementos el cual puede comprender al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, el anillo es opcionalmente substituido con al menos un substituyente seleccionado de halógeno, metilo y =A¿mfa*fott-A^ trifluorometilo, o (iii) un grupo alquilo Ci-Ce opcionalmente substituido por al menos' un substituyente seleccionado de halógeno, trifluorometilo, carboxilo, alcoxicarbonilo C?-C6, y un anillo saturado o insaturado de 5- a 6- elementos, el cual puede comprender al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, el anillo es opcionalmente substituido con al menos un substituyente seleccionado de halógeno, metilo y trifluorometilo, ó R]7 y R1S junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado de 4- a 7-elementos; R17' representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C?-C6 opcionalmente substituido por carboxilo o alcoxicarbonilo C?-C6; R17 es definido como para R17 anteriormente, excepto que R1'7' no representa un átomo de hidrógeno; R1Q y R20 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C?-Cfo, ó R1C y R20 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado de 4- a 7-elementos; R-1 y R— cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_L-C6 opcionalmente substituido por alcoxicarbonilo C?-C6; v es 0 ó 1; R23 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C?~C6; y R24 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo Ci-Ce opcionalmente substituido por carboxilo, alcoxi Ci-Ce o alcoxicarbonilo Ci-Ce; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula general en donde, R representa un grupo m es 0, 1, 2 ó 3; cada R1 independientemente representa halógeno, ciano, nitro, carboxilo, hidroxilo, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C?-C6, alcoxicarbonilo Ci-Cß, haloalquilo C?-C6, haloalcoxi C:~ C6, NR9R10, cicloalquilamino C3-C5, alquiltio Ci-Cß, alquilcarbonilo C?-Cß, alquilcarbonilamino C?-C6, sulfonamido, alquilsulfonilo Ci-Ce, -C (0) NRX1R12, -NR13C (0) - (NH) PR14, fenilo, o alquilo C?-C6 opcionalmente substituido por carboxilo o alcoxicarbonilo Ci-Cß; p es 0 ó 1; X representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo CH2, CH(CH3), 0CH2, CH20, CH2NH, NH o carbonilo y Y representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH o C(OH), siempre que cuando X representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo CH20, CH?NH o NH, entonces Y representa un grupo CH; Z1 representa un enlace o un grupo (CH2)q en donde q es 1 ó 2; Z~ representa un enlace o un grupo CH2, con la condición de que Z1 y Z2 ambos no representen de manera simultánea un enlace; Q representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo CH2 ó NH; R2 representa un grupo » * *- «¡Ski*» n es 0, 1 ó 2; cada R3 representa independientemente un grupo alquilo C?-C3, alcoxicarbonilo C?-C6, -CH2OH ó carboxilo; R4, R5, R6 y R7 cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C?-C6, ó R4, R5, R6 y R7 juntos representan una cadena de alquileno C?-C4 que enlaza los dos átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un carbociclo saturado de 4-a 7 elementos, ó R5, RD y R7 cada uno representa un átomo de hidrógeno y R4 y R8 junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un carbociclo saturado de 5- a 6 elementos; Rtí representa un átomo de hidrógeno, un grupo ....^.B ^. « ^ *»**** ^* . alquilo C?-C6 o está ligado a R4 como se define anteriormente; R9 y R10 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-Cß, ó R9 y R1& junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo saturado de 4- a 7- elementos; R11 y R12 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C?-C6 opcionalmente substituido por alcoxicarbonilo C?-C6; R13 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C?-C6; y R14 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo Ci-Cß opcionalmente substituido por carboxilo, alcoxi Ci-Cß ó alcoxicarbonilo C?-Ce; siempre que cuando X es un átomo de oxígeno o un grupo CH2, Y es CH, Z1 y Z2 cada uno representa un grupo CH2 y Q es un átomo de oxígeno, entonces R2 es preferentemente un grupo indolilo insubstituido; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable; En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula general en donde, R representa un grupo m es 0, 1, 2 ó 3; cada R1 independientemente representa halógeno, ciano, nitro, carboxilo, hidroxilo, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C?-C6, alcoxicarbonilo C?-C6, haloalquilo C?-C6, haloalcoxi Ci-Cß, NR9R10, cicloalquilamino C3-C6, alquiltio Ci-Ce, alquilcarbonilo Ci-Cß, alquilcarbonilamino C?-C6, sulfonamido, alquilsulfonilo d-Cß, -C (O) NR1XR12, -NR13C (O) - (NH) PR14, fenilo, o alquilo Ci-Cß opcionalmente substituido por carboxilo o alcoxicarbonilo CI-CT; p es 0 ó 1; Q representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo CH2 ó NH; ^«fluA^^^A-*.
R representa un grupo R4, R5, R6 y R7 cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-Ce, ó R4, R5, R6 y R7 juntos representan una cadena de alquileno C?~C4 que enlaza los dos átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un carbociclo saturado de 4- a 7 elementos, ó R R6 y R7 cada uno representa un átomo de hidrógeno y R4 y R8 junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un carbociclo saturado de 5- a 6 elementos; R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C?-C6 o está ligado a R4 como se define anteriormente; R y R cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C?~C6, ó R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo saturado de 4- a 7- elementos; R11 y R12 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-Cß opcionalmente substituido por alcoxicarbonilo C?-C6; R13 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C?-C6; R14 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C?-C6 opcionalmente substituido por carboxilo, alcoxi Ci-Cc o alcoxicarbonilo C?-C6; R15 representa carboxilo, alquilcarbonilo C?-C6, alcoxicarbonilo C?-C6, alcoxicarbonilC?-C6alquiloC?-C6, ó un grupo -NR^R18, -NHS02CH3, -NHC(0)CH3, -C (O) NR17R18, NHC(0)NR17R18, -0C(0)NR17R18, -0CH2C (O) NR1R18, -NHC(0)0R17' ó -OR17". t es 0, 1, 2 ó 3; cada R16 independientemente representa halógeno, ciano, nitro, carboxilo, hidroxilo, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C?-Cb, alcoxicarbonilo C?-C6, haloalquilo C?~C6, haloalcoxi Ci- C6, -NR1R20, cicloalquilamino C3-C6, alquiltio X- ß, alquilcarbonilo Ci-Ce, alquilcarbonilamino C?-C6, sulfonamido (-S02NH2), alquilsulfonilo C?-C6/ -C (0) NR21R22, NR23C (O) (NH) VR24, fenilo, o alquilo C?-C6, opcionalmente substituido por carboxilo o alcoxicarbonilo C?~C6; R17 y R18 cada uno independientemente representa (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un anillo saturado o insaturado de 5- a 6- elementos los cuales pueden comprender al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, el anillo es opcionalmente substituido con al menos un substituyente seleccionado de halógeno, metilo y trifluorometilo, o (iii) un grupo alquilo Ci-Cß opcionalmente substituido por al menos un substituyente seleccionado de halógeno, trifluorometilo, carboxilo, alcoxicarbonilo Ci-Cß, y un anillo saturado o insaturado de 5- a 6- elementos, el cual puede comprender al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, el anillo es opcionalmente substituido con al menos un substituyente seleccionado de halógeno, metilo y trifluorometilo, ó R1^ y Rlb junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado de 4- a 7-elementos; R17' representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C?-C6 opcionalmente substituido por carboxilo o alcoxicarbonilo C?-C6; R es definido como para R anteriormente, excepto que R17" no representa un átomo de hidrógeno; R19 y R20 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-Cß, ó R19 y R20 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado de 4- a 7- elementos; R21 y R2^ cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-Cß opcionalmente substituido por alcoxicarbonilo Ci-Cß," v es 0 ó 1; R23 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-Cß," y R^4 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C?-C6 opcionalmente substituido por carboxilo, alcoxi C?~C6 o alcoxicarbonilo C?-C6; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable. El entero m es preferiblemente 0, 1 ó 2. Cada R1 independientemente representa halógeno (por ejemplo, cloro, flúor, bromo o yodo) , ciano, nitro, carboxilo, hidroxilo, cicloalquilo C3-C6 (ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo), alcoxi Ci-Cß, preferiblemente C?-C4, (por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi ?AA*.^****.**»^ ^^é¿^.^ ^.^^. ^*~^.M ~> ^** ^ ^iX' ¿ o n-butoxi) , alcoxicarbonilo C?-C6, preferiblemente C1-C4, (por ejemplo metoxicarbonilo o etoxicarbonilo), haloalquilo C?-C6, preferiblemente C1-C4, (por ejemplo trifluorometilo), haloalcoxi C?-C5, preferiblemente C?~C, (por ejemplo trifluorometoxi), NR9R10, cicloalquilamino C3-C6 (por ejemplo ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino o ciclohexilamino) , alquiltio Ci-Cß, preferiblemente C?~C4, (por ejemplo metiltio o etiltio) , alquilcarbonilo C?-C6, preferiblemente C?~C4, (por ejemplo metilcarbonilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, n- butilcarbonilo, n-pentilcarbonilo o n-hexilcarbonilo) , alquilcarbonilamino C?-C6, preferiblemente C1-C4, (por ejemplo metilcarbonilamino o etilcarbonilamino) , sulfonamido, alquilsulfonilo C?-C6 preferiblemente C1-C4, (por ejemplo metiisulfonilo, etiisulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo, n-pentílsulfonilo o n- hexilsulfonilo) , -C (0)NRX1R12, -NR13C (O) - (NH) PR14, fenilo, o alquilo C?-C6, preferiblemente C1-C4, (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter- butilo, n-pentilo o n-hexilo) opcionalmente substituido por carboxilo o alcoxicarbonilo C?-C6, preferiblemente C1-C4, (por ejemplo metoxicarbonilo o etoxicarbonilo) . Más preferiblemente, cada R1 independientemente representa halógeno (particularmente cloro o flúor) , ciano, nitro, alcoxi C?-C6 (especialmente metoxi), alquilcarbonilo C?-C6 (especialmente metilcarbonilo) o alquilcarbonilammo C-Ce (particularmente metilcarbonilamino) . Preferiblemente X representa un átomo de oxígeno o un grupo CH2, OCH2, CH20, NH o carbonilo. Preferiblemente Y representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH. Combinaciones preferidas de X-Y incluyen 0 - CH, 0CH2 - CH, NH - CH, CH20 - CH, CH2 - N, C (O) - N y CH2 - CH. Combinaciones preferidas de Y, Z1 y Z2 incluyen: Q preferiblemente representa un átomo de oxígeno. Cada R3 independientemente representa un grupo alquilo C?-C6, preferiblemente C?-C4, (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terbutilo, n-pentilo o n-hexilo) , alcoxicarbonilo Ci-Cß, preferiblemente C?_-C, (por ejemplo metoxicarbonilo o etoxicarbonilo), -CH2OH o carboxilo. Se prefiere que X represente un grupo metilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, -CH2OH o carboxilo. R4, R5, R6 y R7 cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno o un alquilo Ci-Cß, preferiblemente C1-C4, (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo o n-hexilo) , ó R4, R5, R6 y R' juntos representan una cadena de alquileno C1-C4 que enlaza los dos átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un carbociclo saturado de 4- a 7 elementos (por ejemplo ciciohexilo o preferiblemente ciclopentilo), ó R5, Rd y R' cada uno representa un átomo de hidrógeno y R4 y R8 junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un carbociclo saturado de 5- a 6 elementos (preferiblemente ciclopentilo) . Re representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C?-C6, preferiblemente C1-C4 (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo o n-hexilo) o está ligado a R4 como se define anteriormente; R9 y R10 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C?~C6 preferiblemente i± m.? ^ ¿mm-t... ^,^„ .^.^a^,,^..^ i M ****** *-***^ .^^ ¿kák C?-C4 (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n- butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo o n-hexilo) ó R y R10 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo saturado de 4- a 7- elementos (preferiblemente pirrolidinilo o piperidinilo) . R11 y R12 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-Ce, preferiblemente C1-C4 (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n- butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo o n- hexilo) opcionalmente substituido por un grupo substituyente alcoxicarbonilo C?-C6, preferiblemente C1-C4. R13 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C?-C6, preferiblemente C1-C4 (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter- butilo, n-pentilo o n-hexilo) . R14 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C___-C6, preferiblemente C1-C4 (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terbutilo, n-pentilo o n-hexilo) opcionalmente substituido por carboxilo, alcoxi C?-C6 preferiblemente C1-C4, ó alcoxicarbonilo C?-C6, preferiblemente C1-C4. R15 representa carboxilo, alquilcarbonilo C?-C6, preferiblemente C1-C4 (por ejemplo metilcarbonilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, n-butilcarbonilo, n-pentilcarbonilo o n-hexilcarbonilo) , alcoxicarbonilo C?-C6, preferiblemente C1-C4 (por ejemplo metoxicarbonilo o etoxicarbonilo) , alcoxicarbonilCi-C6alquil-oC?-C6, preferiblemente alcoxicarbonilC?-C4alquiloC?-C4 (por ejemplo metoxicarbonilmetilo o metoxicarboniletilo), ó un grupo -NR17R18, -NHS02CH3, -NHC(0)CH3, -C (0) NR17R18, NHC(0)NR17R18, -0C(0)NR17R18, -0CH2C (0) NR17R18, -NHC(0)0R17' ó -OR17". Se prefiere que R15 represente alcoxi C1-C (especialmente metoxi), alquilcarbonilo C1-C4 (especialmente metilcarbonilo o etilcarbonilo) , alcoxicarbonilCi-Calquilo C1-C4 (particularmente metoxicarbonilmetilo o metoxicarboniletilo), -NHC(0)CH3, -C (0) NR17R18, -NHS02CH3 ó -NHC(0)NR17R?e. Cada R15 independientemente representa halógeno (por ejemplo, cloro, flúor, bromo o yodo), ciano, nitro, carboxilo, hidroxilo, cicloalquilo C3-C6 (ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo) , alcoxi Ci-Cß, preferiblemente C1-C4, (por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi o n-butoxi), alcoxicarbonilo C?-C5, preferiblemente C1-C4, (por ejemplo metoxicarbonilo o etoxicarbonilo), haloalquilo C?-C6, preferiblemente C1-C4, (por ejemplo trifluorometilo), «_•- ? i *- . , ? li " Ai ¿fe. J iiá¿a . j. A^. t,S^¿..^^*^^^¿i^^^¿^^...^^¿* J¿ : i_ ! .i haloalcoxi C?-C6, preferiblemente C1-C4, (por ejemplo trifluorometoxi), NR19R20, cicloalquilamino C3-Cd (por ejemplo ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino o ciclohexilamino) , alquiltio C?-C6, preferiblemente C1-C4, (por ejemplo metiltio o etiltio) , alquilcarbonilo C?-C6, preferiblemente C?-C4, (por ejemplo metilcarbonilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, n- butilcarbonilo, n-pentilcarbonilo o n-hexilcarbonilo) , alquilcarbonilamino C?-C6, preferiblemente C1-C4, (por ejemplo metilcarbonilamino o etilcarbonilamino) , sulfonamido, alquilsulfonilo Ci-Ce, preferiblemente C1-C4, (por ejemplo metiisulfonilo, etiisulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo, n-pentilsulfonilo o n- hexilsulfonilo) , -C (0)NR21R22, -NR23C (0) - (NH)VR24, fenilo, o alquilo C?~C6, preferiblemente C1-C4, (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terbutilo, n-pentilo o n-hexilo) opcionalmente substituido por carboxilo o alcoxicarbonilo C?-C5, preferiblemente C1-C4, (por ejemplo metoxicarbonilo o etoxicarbonilo) . Preferiblemente cada R16 independientemente representa halógeno (particularmente cloro o flúor) , hidroxilo, ciano, alcoxi C1-C4 (especialmente metoxi) , alcoxicarbonilo C1-C4 (especialmente metoxicarbonilo) , haloalquilo C1-C (especialmente trifluorometilo), alquilcarbonilo C1-C4 (particularmente metilcarbonilo) , fenilo o alquilo C1-C4 (por ejemplo metilo o ter-butilo) . R17 y R18 cada uno independientemente representa (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un anillo saturado o insaturado de 5- a 6- elementos los cuales pueden comprender al menos un heteroátomo (por ejemplo, independientemente uno, dos o tres heteroátomos) seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre (tal como ciclopentilo, ciciohexilo, pirrolilo, imidazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, tienio o furanilo) , el anillo es opcionalmente substituido con al menos un substituyente (por ejemplo independientemente dos o tres substituyentes) , seleccionado de halógeno (por ejemplo flúor, cloro, bromo o yodo) , metilo y trifluorometilo, o (iii) un grupo alquilo C?-C6 preferiblemente C1-C4 (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo o n-hexilo) , opcionalmente substituido por al menos un substituyente (por ejemplo, independientemente uno, dos o tres substituyentes) seleccionado de halógeno (por ejemplo flúor, cloro, bromo o yodo) , tpfluorometilo, carboxilo, alcoxicarbonilo Ci-Cß, preferiblemente C1-C4, especialmente metoxicarbonilo y un anillo saturado o insaturado de 5- a 6- elementos, el cual puede comprender al menos un heteroátomo (por ejemplo, independientemente uno, dos o tres heteroátomos) , seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre (tal como ciclopentilo, ciciohexilo, pirolilo, imidazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, tienilo o furanilo) , el anillo es opcionalmente substituido con al menos un substituyente (por ejemplo, independientemente uno, dos o tres substituyentes) seleccionado de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo) , metilo y trifluorometilo, ó R17 y R18 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado de 4- a 7- elementos (preferiblemente pirrolidinilo o piperidinilo) . R17' representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C?-C6, preferiblemente C?-C4 (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terbutilo, n-pentilo o n-hexilo) opcionalmente substituido por carboxilo o más preferiblemente alcoxicarbonilo Ci-Cß, preferiblemente C1-C4, especialmente metoxicarbonilo, R19 y R20 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C?-C6, preferiblemente C1-C4, (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n- butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo o n-hexilo) ó R19 y R20 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado de 4- a 7- elementos (preferiblemente pirrolidinilo o piperidinílo) . R21 y R22 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C?-C6, preferiblemente C1-C4, (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n- butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo o n-hexilo) opcionalmente substituido por un grupo substituyente alcoxicarbonilo C?-C6, preferiblemente C1-C4. R2j representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C?~C6, preferiblemente C1-C4, (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terbutilo, n-pentilo o n-hexilo) . R24 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C?-C6, preferiblemente C1-C4, (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter- butílo, n-pentilo o n-hexilo) opcionalmente substituido por carboxilo, alcoxi C?-C6, preferiblemente C?-C4 o alcoxicarbonilo C?-C3, preferiblemente C1-C4. Los compuestos preferidos de la invención incluyen: Clorhidrato de N- (2- {3- [3R-S- (4-cloro-fenoxi) - pirrolidin-1-il] -2R, S-hidroxi-propoxi }-fenil) -acetamida, Clorhidrato de N- (5-cloro-2-{3- [3R, S- (4-cloro- fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2R, S-hidroxi-propoxi} -fenil) - acetamida, N- (2-{3- [4- (3, -Diclorofenoxi) -1-piperidinil] -2- hidroxipropoxi } fenil) -acetamida, Diclorhidrato de 1- (2-aminofenoxi) -3- [4- (3, 4- diclorofenoxi) -1-piperidinil] -2-propanol, Clorhidrato de ?- (2-{3- [3- (3, -diclorofenoxi) -1- pirrolidinil) -2-hidroxipropoxi} fenil) -acetamida, Ester metílico del ácido 2-{3- [4- (4-fluoro-fenoxi) - piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi}-benzoico, Ester metílico del ácido 2- (2-{3- [4- (3, -difluoro- fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -benzoilamino) -2- metíl-propiónico, N- [2- ( { (IR, 2S, 3R) *-3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) -1- piperidinil) -2-hidroxiciclopentil }oxi) fenil] acetamida, N- [2- ( { (ÍS, 2S, 3R) *-3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) -1- piperidinil) -2-hidroxiciclopentil }oxi) fenil] acetamida, N- [2- ( { (2, 3-trans) -3- [4- (3, -diclorofenoxi) -1- piperidinil) -2-hidroxiciclohexil }oxi) fenil] acetamida, ?- (5-cloro-2- {3- [3- (3, 4-dicloro-fenoxi) -pirrolidm- 1-il] -2-hidroxi-propoxi}-fenil) -acetamida, N- (3-acetil-2-{3- [3- (3, 4-dicloro-fenoxi) - pirrolidin-l-il]-2-hidroxi-propoxi} -5-metil-fenil) -acetamida, N- (2-{3- [3- (3, -dicloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2- hidroxi-propoxi} -4-metil-fenil) -acetamida, • N- (2-{3- [3- (3, 4-dicloro-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-2~ hidroxi-propoxi} -5-fluoro-fenil) -acetamida, 1- [3- (3, 4-dicloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -3- (1H- indol-7-iloxi) -propan-2-ol, 1- (7-{3- [3- (3, -dicloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2- hidroxi-propoxi}-indol-l-il) -etanona, ?-(4-{3-[3- (3,4-dicloro-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-2- hidroxi-propoxi} -bifenil-3-il) -acetamida, ?- (2-{3- [3- (3, -dicloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2- hidroxi-propoxi}-4-fluoro-fenil) -acetamida, ?- (2-{3- [3- (3, 4-dicloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2- hidroxi-propoxi}-5-metil-fenil) -acetamida, ?- (2- {3- [3- (3, 4-dicloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2- hidroxi-propoxi } -fenil ) -acetamida, ?- (5-cloro-2-{3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1- il] -2-hidroxi-propoxi }-fenil) -acetamida, ?- (3-acetil-2-{3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1- il] -2-h?droxi-propoxi } -5-metil-fenil ) -acetamida, N- (2-{3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi }-4-metil-fenil) -acetamida, N-(2-{3-[3- ( -cloro-fenoxi )-pirrolidin-l-?l] -2-hidroxi-propoxi} -5-fluoro-fenil) -acetamida, 1- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -3- (lH-mdol- 7-iloxi) -propan-2-ol, 1- (7- {3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -indol-1-il) -etanona, N- (4-{3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidrox?-propoxi}-bifenil-3-il) -acetamida, N- (2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-2-hidrox?-propoxi}-4-fluoro-fenil) -acetamida, N- (2-{3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi } -5-metil-fenil) -acetamida, N- (2-{3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida, N- (5-cloro-2-{3- [3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi }-fenil) -acetamida, N- (3-acetil-2-{3- [3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi}-5-metil-fenil) -acetamida, N-(2-{3-f3-(4-fluoro-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-2-hidroxi-propoxi} -4-metil-fenil) -acetamida, N- (5-fluoro-2-{3- [3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida, 1- [3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -3- (1H-indol-7-iloxi) -propan-2-ol, 1- (7-{3-[3-(4-fluoro-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-2-hidroxi-propoxi}-indol-1-il) -etanona, N-(4-{3-[3- (4-fluoro-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-2-hidroxi-propoxi} -bifenil-3-il) -acetamida, N- (4-fluoro-2-{3- [3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi}-fenil) -acetamida, N- (2-{3- [3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi}-5-metil-fenil) -acetamida, N- (2-{3-[3-(4-fluoro-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-2-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida, N- (5-cloro-2-{3- [3- (3, 4-difluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi }-fenil) -acetamida, N- (3-acetil-2-{3- [3- (3, 4-difluoro-fenoxi-pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi }-5-metil-fenil) -acetamida, N-(2-{3-[3-(3,4-difluoro-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-2-hidroxi-propoxi}-4-metil-fenil) -acetamida, N- (2-{3- [3- (3, 4-difluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il ] -2-hidroxi-propoxi }-5-fluoro-fenil) -acetamida, 1- [3- (3, 4-difluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -3- (1H- indol-7-iloxi) -propan-2-ol, 1- (7-{3- [3- (3, 4-difluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] - 2-hidroxi-propoxi}-indol-l-il) -etanona, N- (4-{3- [3- (3, 4-difluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] - 2-hidroxi-propoxi } -bifenil-3-il) -acetamida, N-(2-{3-[3-(3, 4-difluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] - 2-hidroxi-propoxi} -4-fluoro-fenil) -acetamida, N- (2-{3- [3- (3, 4-difluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] - 2-hidroxi-?ropoxi}-5-metil-fenil) -acetamida, N- (2- { 3- [3- (3, 4-difluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] - 2-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida, N- (5-cloro-2-{3- [4- (3, 4-dicloro-fenoxi) -piperidin- 1-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida, N- (3-acetil-2-{3- [4- (3, -dicloro-fenoxi) -piperidin- 1-il] -2-hidroxi-propoxi}-5-metil-fenil) -acetamida, N-(2-{3-[4-(3,4-dicloro-fenoxi)-piperidin-l-il]-2- hidroxi-propoxi } -4-metil-fenil ) -acetamida, N- (2- {3- [4- (3, 4-dicloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2- hidroxi-propoxi}-5-fluoro-fenil) -acetaraida, 1- (7- {3- [4- (3, 4-dicloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2- hidroxi-propoxi }-indol-l-il) -etanona, N- (4-{3- [4- (3, 4-dicloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hídroxi-propoxi}-bifenil-3-il) -acetamida, N- (2-{3- [4- (3, 4-dicloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -4-fluoro-fenil) -acetamida, N- (2- {3- [4- (3, 4-dicloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi }-5-metil-fenil) -acetamida, N-(2-{3-[4-(3, 4-dicloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi}-fenil) -acetamida, N- (5-cloro-2-{3- [4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi}-fenil) -acetamida, N- (3-acetil-2-{3- [4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2-h?droxi-propoxi }-5-metil-fenil) -acetamida, N- (2-{3- [4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi}-4-metil-fenil) -acetamida, N-(2-{3-[4-(4-cloro-fenoxi)-piperidin-l-il]-2-hidroxi-propoxi } -5-fluoro-fenil ) -acetamida, l-(7-{3-[4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi }-indol-l-il) -etanona, N- (4-{3- [4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi } -bifenil-3-il ) -acetamida, N- (2-{3- [4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi } -4-fluoro-fenil) -acetamida, l Á^ Á^.***.^., ,^ái ^.M,.,^ „^^,k,?^k *j¿^^ N- (2-{3- [4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2- hídroxi-propoxi}-5-metil-fenil) -acetamida, N- (2-{3- [4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2- hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida, N-{5-cloro-2-[3-(8-cloro-l,3,4,5-tetrahidro- pirido[4, 3-b] indol-2-il) -2-hidroxi-propoxi] -fenil} -acetamida, N-{3-acetil-2- [3- (8-cloro-l, 3, 4, 5-tetrahidro- pirido [4, 3-b] indol-2-il) -2-hidroxi-propoxi] -5-meti1-fenil} - acetamida, N-{2- [3- (8-cloro-l, 3, 4, 5-tetrahidro-pirido [4, 3- b] indol-2-il) -2-hidroxi-propoxi] -4-meti1-fenil} -acetamida, N-{2- [3- (8-cloro-l, 3, 4, 5-tetrahidro-pirido [4, 3- b] indol-2-il) -2-hidroxi-propoxi] -5-fluoro-fenil} -acetamida, 1- (8-cloro-l, 3, 4, 5-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-2- il) -3- (lH-indol-7-iloxi) -propan-2-ol, 1- { 7- [3- (8-cloro-l, 3,4, 5-tetrahidro-pirido [4,3- b] indol-2-il) -2-hidroxi-propoxi] -indol-1-il}-etanona, N-{4- [3- (8-cloro-l, 3, 4, 5-tetrahidro-pirido [4, 3- b] indol-2-il) -2-hidroxi-propoxi] -bifenil-3-il} -acetamida, N-{2- [3- (8-cloro-l, 3, 4, 5-tetrahidro-pirido [4, 3- b] indol-2-il) -2-hidroxi-propoxi] -4-fluoro-fenil} -acetamida, N-{2- [3- (8-cloro-l, 3, , 5-tetrahidro-pirido [4, 3- ] indol-2-il) -2-hidroxi-propoxi] -5-metil-fenil} -acetamida, N- 2- [3- (8-cloro-l, 3, 4, 5-tetrahidro-pirido [4, 3- b]indol-2-il -2-hidroxi-propoxi] -fenil}-acetamida, N- 5-cloro-2- [3- (8-fluoro-l, 3, 4, 5-tetrahidro- pírido [4, 3-b indol-2-il) -2-hidroxi-propoxi] -fenil} -acetamida, • N- 3-acetil-2- [3- (8-fluoro-1, 3, 4, 5-tetrahidro- pirido[4, 3-b indol-2-il) -2-hidroxi-propoxi] -5-metil-fenil}- acetamida, N- 2- [3- (8-fluoro-1, 3, 4, 5-tetrahidro-pirido [4, 3- b]indol-2-il -2-hidroxi-propoxi ] -4-metil-fenil } -acetamida, N- 5-fluoro-2- [3- (8-fluoro-l, 3, 4, 5-tetrahidro- pirido [4, 3-b indol-2-il) -2-hidroxi-propoxi] -fenil} -acetamida, 1- 8-fluoro-1, 3,4, 5-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol- 2-il)-3-(lH- .ndol-7-iloxi) -propan-2-ol, 1- 7- [3- (8-fluoro-1, 3, 4, 5-tetrahidro-pirido [4,3- b]indol-2-il -2-hidroxi-propoxi] -indol-1-il }-etanona, N- 4- [3- (8-fluoro-l, 3, 4, 5-tetrahidro-pirido [4, 3- b]indol-2-il -2-hidroxi-propoxi] -bifenil-3-il} -acetamida, N- 4-fluoro-2- [3- (8-fluoro-1, 3, , 5-tetrahidro- pirido [4, 3-b indol-2-il) -2-hidroxi-propoxi] -fenil} -acetamida, N- 2- [3- (8-fluoro-1, 3, 4, 5-tetrahidro-pirido [4,3- b]indol-2-il -2-hidroxi-propoxi] -5-metil-fenil} -acetamida, N- 2- [3- (8-fluoro-1, 3, 4, 5-tetrahidro-pirido [4,3- b]indol-2-il -2-hidroxi-propoxi] -fenil } -acetamida, N- (2-{3- [4- (3, 4-dicloro-fenoxi) -píperidin-1-il] -2- hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida, Ester metílico del ácido 3- (2- {3- [4- (3, 4-dicloro- fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi-pro?oxi}-fenil) -propiónico, 1- [4- (3, 4-dicloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -3- (2, 6- dimetoxi-fenoxi) -propan-2-ol, 1- [4- (3, 4-dicloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -3- (2- metoxi-fenoxi) -propan-2-ol, 2- {3- [4- (3, 4-dicloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2- hidroxi-propoxi}-N,N-dimetil-benzamida, l-(2-{3-[4-(3, 4-dicloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2- hidroxi-propoxi} -fenil) -propan-1-ona, 1- (2-{3- [4- (3, -dicloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2- hidroxi-propoxi} -fenil) -etanona, Ester metílico del ácido 3- (2- {3- [3- (4-fluorofenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) - propiónico, 1- (2, 6-dimetoxi-fenoxi) -3- [3- (4-fluoro-fenoxi) - pirrolidin-1-il] -propan-2-ol, 1- [3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -3- (2- metoxi-fenoxi) -propan-2-ol, Ester metílico del ácido 2- {3- [4- (4-fluoro-fenoxi) - pirrolidin-1-il ] -2-hidroxi-propoxi } -benzoilamino) -acético, Ester metílico del ácido (2-{3- [3- (4-cloro- fenoximetil) -piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi}- benzoilamino) -acético, Ester metílico del ácido 2- (2-{3- [3- (4-fluoro- 5 fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -benzoilamino) -2- metil-propiónico, 2- {3- [3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2- hidroxi-propoxi } -N, N-dimetil-benzamida, 1- (2-{3- [3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2- 10 hidroxi-propoxi}-6-metoxi-fenil) -etanona, 1- (2-{3- [3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2- hidroxi-propoxi}-fenil) -propan-1-ona, l-(2-{3-[3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2- hidroxi-propoxi}-fenil) -etanona, 15 N- [2- (3- { [l-(3,4-diclorobencil)-4- piperidinil] amino}-2-hidroxipropoxi) -4-metilfenil] acetamida, Ester metílico del ácido 3- (2- {3- [3- (3, 4-difluoro- fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi}-fenil) - propiónico, 20 1- [3- (3, -difluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -3- (2- metoxi-fenoxi) -propan-2-ol, Ester metílico del ácido (2-{3- [3- (3, 4-difluorofenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi } -benzoilamino) -acético, 2-{3- [3- (3, 4-difluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi } -N, N-dimetil-benzamida, l-(2-{3-[3-(3, 4-difluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi}-6-metoxi-fenil) -etanona, l-(2-{3-[3-(3, -difluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi } -fenil ) -propan-1-ona, l- (2-{3-[3-(3,4-difluoro-fenoxi)-pirrolidin-l-il]- 2-hidroxi-propoxi} -fenil) -etanona, N- (2-{3-[4-(3,4-dicloroan?lino)-l-piperidinil]-2-hidroxipropoxi } fenil ) acetamida, Ester metílico del ácido 3- (2- {3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi } -fenil) -propiónico, 1- [3- (4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-3- (2, 6-di etoxi-fenoxi) -propan-2-ol, 1- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -3- (2-metoxi-fenoxi) -propan-2-ol, Ester metílico del ácido (2-{ 3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi } -benzoilamino) -acético, k^*J*=!»?* Ester metílico del ácido 2- (2-{3- [3- (4-cloro-fenoxi ) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi } -benzoilamino) -2-metil-propiónico, 2- {3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi } -N, N-dimetil-benzamida, 1- (2-{3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi}-6-metoxi-fenil) -etanona, 1- (2-{3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi}-fenil) -propan-1-ona, l-(2-{3-[3- (4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-2-hidroxi-propoxi} -fenil) -etanona, N- (2-{3- [3- (4-ciano-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida, Ester metílico del ácido 3- (2-{3- [3- (4-ciano-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi}-fenil) -propiónico, Ester metílico del ácido (2- { 3- [3- (4-ciano-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi } -benzoilamino) -acético, 2- {3- [3- (4-ciano-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi } -N, N-dimetil-benzamida, 4- { 1- [2-hidroxi-3- (2-propionil-fenoxi) -propil] -pirrolidin-3-iloxi }-benzonitr?lo, Ak IÁ,iá ^i^m^^M. ^^^^^,^?.. úrt ttámMM^^ N- (2- {2-hidroxi-3- [3- (4-metoxi-fenoxi) -pirrolidin- 1-il] -propoxi} -fenil) -acetamida, N- (4-cloro-2-{3- [4- (3, 4-dicloroanilino) -1- piperidinil] -2-hidroxipropoxi} fenil) acetamida, Ester metílico del ácido 3- (2-{3- [3- (3, 4-dicloro- fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi } -fenil) - propiónico, 1- [3- (3, 4-dicloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -3- (2- metoxi-fenoxi) -propan-2-ol, Ester metílico del ácido (2-{3- [3- (3, 4-dicloro- fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi } -benzoilamino) - acético, Ester metílico del ácido 2- (2-{3- [3- (3, 4-dicloro- fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi } -benzoilamino) -2- metil-propiónico, 2- {3- [3- (3, -dicloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2- hidroxi-propoxi } -?, -dimetil-benzamida, 1- (2-{3- [3- (3, 4-d?cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2- hidroxi-propoxi } -6-metoxi-fenil) -etanona, 1- (2-{3-[3-(3,4-d?cloro-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-2- hidroxi-propoxi } -fenil ) -propan-1-ona, 1- (2-{3- [3- (3, 4-dicloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2- hidroxi-propoxi} -fenil) -etanona, N- [2- {3- [4- (3, 4-difluoro-fenoxi) -piperidin-il] -2- hidroxi-propoxi }-fenil) acetamida, Ester metílico del ácido 3- (2- {3- [3- (3, 4-difluorofenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi }-fenil) -propiónico, • 2-{3-[3- (3,4-difluoro-fenoxi)-piperidin-l-il]-2- hidroxi-propoxi } -?, ?-dimetil-benzamida, l-(2-{3-[4-(3, -difluoro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2- hidroxi-propoxi} -fenil) -propan-1-ona, Ester metílico del ácido (2- {3- [4- (3, 4-difluoro- fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi}-benzoilamino) - acético, ?-{2-{3-[3-(3, 4-difluoro-fenoximetil) -piperidin-1- il] -2-h droxi-propoxi }-fenil) -acetamida, ?- (2-{3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-piperidin-l-il]-2- hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida, Ester metílico del ácido 3- (2- { 3- [4- (4-fluorofenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi }-fenil) -propiónico, 1- (2, 6-dimetoxi-fenoxi) -3- [4- (4-fluoro-fenoxi) - piperidm-1-il] -propan-2-ol, 1- [4- (4-fluoro-fenoxi)-piperidin-l-il]-3- (2-metoxi- fenoxi) -propan-2-ol, l-(2-{3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-piperidin-l-il]-2- hidroxi-propoxi } -fenil) -etanona, 2-{3- [4- (4-fluoro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2- hidroxi-propoxi } -N, N-dimetil-benzamida, 1- (2-{3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-piperidin-l-il]-2- hidroxi-propoxi} -fenil) -propan-1-ona, Ester metílico del ácido (2-{3- [4- (4-fluorofenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi } -benzoilamino) - acético, N- (2-{3- [3- (4-fluoro-fenoximetil) -piperidin-1-il] - 2-hidroxi-propoxi } fenil) acetamida, Ester metílico del ácido 3- (2-{3- [3- (4-fluoro- fenoximetil) -piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) - propiónico, 1- [3- (4-fluoro-fenoximetil) -piperidin-1-il] -3- (2- metoxi-fenoxi) -propan-2-ol, 1- (2-{3- [3- (4-fluoro-fenoximetil) -piperidin-1-il] - 2-hidroxi-propoxi } -fenil ) -etanona, Ester metílico del ácido 2- (2-{ 3- [3- (4-fluoro- fenoximetil) -piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi }- benzoilamino) -2-metil-propiónico, 2-{3-[3- (4-fluoro-fenoximetil) -piperidin-1-il] -2- hidroxi-propoxi } -?, ?-dimetil-benzamida, l-(2-{3-[4- (4-fluoro-fenoximetil) -piperidin-1-il] - 2-hidroxi-propoxi }-6-metoxi-fenil) -etanona N- (2-{3- [4- (4-acetilamino-fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi-?ropoxi }-fenil) -acetamida, N- (4-{l-[3- (2-acetil-fenoxi ) -2-hidroxi-propil] -piperidin-4-iloxi} -fenil) -acetamida, N- (4-ciano-2-{3- [4- (3, 4-dicloroanilino) -1-piperidinil] -2-hidroxipropoxi} fenil) acetamida, Ester metílico del ácido 3- (2-{3- [3- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -propiónico, 1- [4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -3- (2-metoxi-fenoxi) -propan-2-ol, 1- (2- {3- [4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -etanona, Ester metílico del ácido 2- (2- {3- [4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -benzoilamino) -2- etil-propiónico, 2- {3- [4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi } -?, ?-dimetil-benzamida, 1- (2-{3- [4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi}-6-metoxi-fenil) -etanona, 1- (2-{3-[4-(4-cloro-fenoxi)-piperidin-l-il]-2-hidroxi-propoxi }-fenil) -propan-1-ona, Ester metílico del ácido (2-{3- [3- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi } -benzoilamino) -acético, i i ¡I i 1 ?? ÍÉIII n lliiítl iiMWIÉmiiiM m— ¡t^^^^ MMimaaa N-{2-{3- [3- ( -cloro-fenoximetil) -piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida, Ester metílico del ácido 3- (2- {3- [3- (4-cloro-fenoximetil) -piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -propiónico, 1- (2- {3- [3- (4-cloro-fenoximetil) -piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi }-fenil) -etanona, 2- {3- [3- (4-cloro-fenoximetil) -piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi } -N, N-dimetil-benzamida, l-(2-{3-[3- (4-cloro-fenoximetil) -piperidin-1-íl] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -propan-1-ona, N-[2-({ (lR,2R)-2-[4- (3, 4-diclorofenoxi) -1-piperidinil] -1-hidroxiciclopentil}metoxi) fenil] acetamida, Clorhidrato de (2S, R) -l-{3- [2- (acetilamino) fenoxi] -2-hidroxipropil}-4- [ (4-clorobencil) oxi] -2-pirrolodincarboxilato de metilo, N- (2-{3- [4- (3, -dicloroanilino) -1-piperidinil] -2-hidroxipropoxi} -4-metilfenil) acetamida, N- (2- {3- [4- (4-cloroanilino) -1-piperidinil] -2-hidroxipropoxi} fenil) acetamida, N- (4-cloro-2-{3- [4- (4-cloroanilino) -1-piperidinil] -2-hidroxipropoxi } fenil) -acetamida, N- (2-{3- [4- (4-cloroanilino) -1-piperidinil] -2-hidroxipropoxi } -4-cianofenil) acetamida, N- (2-{3- [4- (4-cloroanilino) -1-piperidinil] -2-hidroxipropoxi} -4-metilfenil) acetamida, N- (5-cloro-2-{3- [4- (4-fluoroanilino) -1-piperidinil] -2-hidroxipropoxi} fenil) acetamida, N- (5-cloro-2-{3- [4- (3, -difluoroanilino) -1-piperidinil] -2-hidroxipropoxi } fenil) acetamida, N- (5-ciano-2-{3- [4- (4-fluoroanilino) -1-piperidinil] -2-hidroxipropoxi} fenil) acetamida, N- (5-ciano-2-{3- [4- (3, -difluoroanilino) -1-piperidmil] -2-hidroxipropoxi} fenil) acetamida, N- (2-{3- [4- (4-fluoroanilino) -1-piperidinil] -2-hidroxipropoxi }-4-metilfenil) acetamida, N-(2-{3-[4-(3, 4-difluoroanilino) -1-piperidinil] -2-hidroxipropoxi } -4-metilfenil) acetamida, N- (2-{3- [3 (S) - (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-(R) -hidroxi-propoxi-fenil) acetamida, Clorhidrato de N- (2- { 3- [3 (S) - (4-cloro-fenoxi) pirrolidin-1-?l] -2S-hidroxi-propoxi} -fenil) acetamida, N- (2-{3- [3 (R) - (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-(S) -hidroxi-propoxi-fenil) acetamida, N- [5-cloro-2- ( { (2S) -3- [ (3S) -3- (4-cloro-fenoxi) pirrolidinil] -2-hidroxipropil}oxi) fenil] acetamida, N- [5-cloro-2- ( { (2R) -3- [ (3R) -3- (4-cloro-fenoxi) pirrolidinil] -2-hidroxipropil }oxi) fenil] acetamida, N- [5-cloro-2- ( { (2S) -3- [ (3R) -3- (4-cloro-fenoxi) pirrolidinil] -2-hidroxipropil }oxi) fenil] acetamida, N- [5-cloro-2- ( { (2R) -3- [ (3S) -3- (4-cloro-fenoxi) pirrolidinil] -2-hidroxipropil }oxi) fenil] acetamida, N- (2- { 3- [ 3- ( 4-cloro-fenoxi ) -pirrolidin-l-il ] -2-hidroxi-propoxi} -4, 5-difluoro-fenil] acetamida, ?- { 5-cloro-2- [2-hidroxi-3- (3-fenoxi-pirrolidin-1-il) -propoxi] -fenil} -acetamida, N- (5-cloro-2-{2-hidroxi-3- [3- (4-nitro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -propoxi}-fenil) -acetamida, N- ( 5-acetil-2- { 3- [ 3- ( 3 , 4-dicloro-fenoxi ) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi }-fenil) -acetamida, Ester metílico del ácido 4-acetilamino-3-{3- [3- (3, 4-dicloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi }-benzoico, N- (3-{3-[3-(3,4-dicloro-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-2-hidroxi-propoxi}naftalen-2-il) -acetamida, N- (2-{3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi } -5-ciano-fenil) -acetamida, Ester metílico del ácido 4-acetilamino-3-{3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -benzoico, N- (3-{3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi}-naftalen-2-il) -acetamida, • N- (5-ciano-2-{3- [4- (3, 4-dicloro-fenoxi) -piperidin- 1-il] -2-hidroxi-propoxi}-fenil-acetamida, N- (2-{3- [4- (3, 4-dicloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi}-5-trifluorometil-fenil) -acetamida, Trifluoroacetato de ?- (5-cloro-2-{3- [3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi}-fenil) -acetamida, Trifluoroacetato de ?- (5-acetil-2-{3- [3- (4-cloro-fenoxi) -?irrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi }-fenil) -acetamida, N- (2- {3- [3- (4-clorofenoxi)—1-pirrolidin] -2-hidroxipropoxi } fenil) -metansulfonamida, ?- (5-cloro-2- [3- [3, 4-diclorofenoxi) -1-pirrodinil] - 2-hidroxipropoxi] -fenil) urea, 2,2,2-trifluoroacetato de l-(3-{2- [ (Aminocarbonil) amino] fenoxi }-2-hidroxipropil) -3- (4-clorofenoxi)pirrolidinio, 2,2,2-trifluoroacetato de l-(3-{2- [ (Aminocarbonil) amino] fenoxi }-2-hidroxipropil) -3- (3, 4-diclorofenoxi) pirrolidinio, 2, 2, 2-trifluoroacetato de l-(3-{2- [ (Aminocarbonil) amino] -clorofenoxi}-2-hidroxipropil) -3- (4-clorofenoxi) pirrolidinio, Clorhidrato de N- (2-{3- [3- (4-clorofenoxi) -1-pirrolidinil] -2-hidroxipropox? } fenil) -?' -etilurea, Clorhidrato de N- (2- { 3- [3- (4-clorofenoxi) -1-pirrolidinil] -2-hidroxipropoxi } fenil) -?' -metilurea, Acido (2S, 4S) -l-{3- [2- (acetilamino) fenoxi] -2-hidroxipropil }-4- (4-clorofenoxi) -2-pirrolidincarboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético, (2S, 4S) -l-{3- [2- (acetilamino) fenoxi] -2-hidrox?propil}-4- (3, 4-diclorofenoxi) -2-pirrolidincarboxilato de etilo; sal de ácido trifluoroacético, N- [2- ( { (2S)-3-[ (2S,4S)-4-(4-clorofenoxi)-2- (hidroximetil) pirrolidinil] -2-hidroxipropil}oxi) fenil] acetamida; sal del ácido trifluoroacético, N- [2- ( { (2R) -3- [ (2S, S) -4- (4-clorofenoxi) -2- (hidroximetil) pirrolidinil] -2-hidroxipropil}oxi) fenil] acetamida; sal del ácido trifluoroacético, Clorhidrato de ?- (2-{3- [3- (4-clorofenoxi) -1-pirrolidinil] -2-hidroxi-2-metilpropoxi } fenil) acetamida, N- (2-{ (ÍS*, 2R*, 3S*) -3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-ciclopentiloxi}-fenil) -acetamida, N- (2-{ (1R*,2R*, 3S*) -3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-ciclopentiloxi} -fenil) -acetamida, N- (2- { (2R*,3R*)-3-[4-(3,4-dicloro-fenoxi)-piperidin-1-il] -2-hidroxi-butoxi }-fenil) -acetamida, N- ( 2- { (lS*,2R*,3S*)-3-[4-(4-cloro-fenoxi)-piperidin-1-il] -2-hidroxi-ciclopentiloxi}-fenil) -acetamida, N- (2-{ (2R*, 3S*) -3- [4- (3, 4-dicloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi-butoxi} -fenil) -acetamida, N- ( 2- { (2R*,3R*)-3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-butoxi }-fenil) -acetamida, N- (2-{ (2R*, 3S*) -3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-butoxi} -fenil) -acetamida, N- ( 2- { (lS*,2R*,3S*)-3-[4-(3-cloro-fenoxi)-piperidin-1-il] -2-hidroxi-ciclopentiloxi }-fenil) -acetamida, N- [ 5-cloro-2- ( { (1S,2R, 3S) *-3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) -1-piperidinil] -2-hidroxiciclopentil}oxi) fenil) acetamida, N- [ 4-fluoro-2- ( { (ÍS, 2R, 3S) *-3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) -1-piperidin?l] -2-hidroxiciclopentil }oxi) fenil) -acetamida, í l I 1 ' * t'i^tÉ,a^>áa¿ *i--tat>>* átLLUÉ Diclorhidrato de N- (2-{3- [4- (3, -diclorobencil) -1-piperazinil] -2-hidroxipropoxi} -fenil) acetamida, N-2- { 3- [4- (3, 4-diclorobencil) -1-piperazinil] -2-hidroxipropoxi }-4-fluorofenil) acetamida, N-2- { 3- [ 4- (3,4-diclorobencil)-2,5-dimetil-l-piperazinil] -2-hidroxipropoxi } -fenil) acetamida, N- (5-cloro-2-{3- [4- (3, 4-diclorobencil) -1-piperazinil] -2-hidroxipropoxi} fenil) acetamida, N- (5-cloro-2-{3- [4- (3, 4-diclorobencil) -2, 5-dimetil-1-píperazinil] -2-hidroxipropoxi } fenil) acetamida, N- (2-{3- [4- (3, 4-diclorobencil) -2, 5-dimetil-l-piperazinil] -2-hidroxipropoxi} -4-metilfenil) acetamida, N- (2-{3- [4- (3, 4-diclorobencil) -2, 5-dimetil-l-piperazmil] -2-hidroxipropoxi}-4-fluorofenil) acetamida, N- (2- { 3 [ (S*R* ) -4- (3, 4-diclorobencil) -2, 5-dimetil-l-piperazmil] -2-hidroxipropoxi } fenil) acetamida, N- (2-{3[ (S*R*)-4-(4-clorobencil)-2,5-dimetil-l-piperazinil ] -2-hidroxipropoxi } fenil ) acetamida, N- ( 5-cloro-2- { 3- [ (S*R* ) -4- (3, 4-diclorobencil) -2, 5-dimetilpiperazinil] -2-hidroxipropoxi } fenil) acetamida, N- (5-cloro-2-{3- [ (S*R*) -4- (4-clorobencil) -2, 5-dimetilpiperazinil] -2-hidroxipropoxi} fenil) acetamida, 1- (5-cloro-2-{3- [4- (4-clorobenzoil) -1-piperazinil] - 2-hidroxipropoxi} fenil) -1-etanona, N- (5-ciano-2-{3- [ (S*R*) -4- (3, 4-diclorobencil) -2, 5- dimetilpiperazinil] -2-hidroxipropoxi } fenil) acetamida, N- (2-{3-[ (S*R*)-4-(4-clorobencil)-2,5- dimetilpiperazinil] -2-hidroxipropoxi } -5-cianofenil ) acetamida, N- (5-cloro-2-{3- [4- (4-clorobencil} -1-piperazinil] - 2-hidroxipropoxi }-fenil) acetamida, N- (4-cloro-2-{3- [4- (4-clorobencil) -2, 5-dimetil-l- piperazinil] -2-hidroxipropoxi}-fenil) acetamida, N- (2-{3- [4- (4-clorobenzoil) -1-piperazinil] -2- hidroxipropoxi}-5-cianofenil) acetamida, N- (2-{3- [4- (4-clorobenzoil) -1-piperazinil] -2- hidroxipropoxi}-4-metilfenil) acetamida, N- [5-cloro-2- ( { (IR, 2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (4- clorofenoxi) pirrolidinil] -2- hidroxiciclopentil }oxi) fenil] acetamida, ?-{2-[ (2S)-(3-{ (3S)-3-[ (4-clorofenil) oxi] -1- pirrolidinil}-2-hidroxipropil)oxi] -4-fluorofenil}acetamida, Clorhidrato de ?- [2- ( { (2S) -3- [ (3S) -3- (4- clorobencil) pirrolidinil] -2- hidroxipropil }oxi) fenil] acetamida, Sal de ácido trifluoroacético de N- (5-cloro-2- {3- [3- (4-cloro-bencil) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi}- fenil) -acetamida, Trifluoroacetato de N- (2-{3- [3- (4-clorofenoxi) -1- pirrolidinil] -2-hidroxipropoxi}-4-metilfenil) -1- pirrolidincarboxamida, Trifluoroacetato de N- (2-{3- [3- (4-clorofenoxi) -1- pirrolidinil] -2-hidroxipropoxi}-4-hidroxifenil) acetamida, Sal de ácido trifluoroacético de ?- [2- ( (2S) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) -1-piperidinil] -2-hidroxipropil}oxi) -4- fluorofenil] acetamida, Clorhidrato de N- (2- (3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin- 1-il) -2-hidroxi-propoxi) -4, 6-difluoro-fenil) -acetamida, Sal de ácido trifluoroacético de N- [2- ( { (2S) -3- [ (2S, 4S) -4- (4-clorofenoxi) -2-metilpirrolidinil] -2- hidroxipropil }oxi) -4-fluorofenil] acetamida, Clorhidrato de N- [2- ( { (2S) -3- [ (3R) -3- (4- clorobencil) pirrolidinil] -2- hidroxipropil }oxi) fenil] acetamida, ?-{2[ (2R)-(3-{ (3S)-3-[ (4-clorofenil) oxi] -1- pirrolidinil}-2-hidroxipropil) oxi] -4-fluorofenil }acetamida, lüiriiÜMiiimÜíifrii ffiiilÉiitiiirftlriitaflii Sal de ácido trifluoroacético de N- [2- ( { (2S) -3-[ (2R, 4S) -4- (4-clorofenoxi) -2-metilpirrolidinil] -2-hidroxipropil}oxi) fenil] acetamida, ?-{2-[ (2S)-(3-{ (3R)-3-[ (4-clorofenil) oxi] -1-pirrolidinil } -2-hidroxipropil ) oxi] -4-fluorofenil }acetamida, Trifluoroacetato de N'- (2-{3- [3- (4-clorofenoxi) -1-pirrolidinil] -2-hidroxipropoxi}-4-metilfenil) -?,?-dimetilurea, ?- (2-{3- [3- (4-cloroanilino) -1-pirrolidinilo] -2-hidroxipropoxi } fenil) acetamida, Clorhidrato de N- { 2- [ (3-{3- [ (4-clorofenil) oxi] -1-pirrolidinil }-2-hidroxi-l-metilpropil) oxi] fenil}acetamida, Clorhidrato de N- { 2- { 3- [3- (4-clorofenoxi) -1-pirrolidinil] -2-hidroxipropoxi } -4-metoxifenil) acetamida, Sal de ácido trifluoroacético de ?- (2- [3- (4-cloro-benciloxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi) -fenil) -acetamida, ?- (2-{3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-2-metil-propoxi }-fenil) -acetamida, N- ( 2- { (lS,2R,3S)*-3-[ (3S) -3- (3, 4-difluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-ciclopentiloxi}-5-cloro-fenil) -acetamida (mezcla diastereomérica) , Hfí1ly*"*--»*-^*»* mX MJMrt?M*******.** ^^^m N- [ 2- ( { (2R,3S)*-3-[ (3S)-3-(4-clorofenoxi) pirrolidinil] -2-hidroxibutil}oxi) -4- etilfenil] acetamida (mezcla diastereomérica), Clorhidrato de ?-{2- [ (3- {4- [ (3, 4-diclorofenil) oxi] 1-piperidinil }-2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-fluorofenil}acetamida, N- ( 2- { (1S,2R, 3S)*-3-t (3S)-3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-ciclopentiloxi}-4-fluoro-fenil) -acetamida (mezcla diastereomérica) , ?- (5-cloro-2-{3- [3- (3, 4-difluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida, ?- (5-cloro-2- { 3- [3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida, ?- (4-ciano-2-{3-[4- (3, 4-dicloroanilino) -1-piperidinil] -2-hidroxipropoxi } fenil) -acetamida, N- ( 4-hidroxi-2- { (ÍS, 2R, 3S) *-3- [ (3S) -3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-ciclopentiloxi} -fenil) -acetamida (mezcla diastereomérica) , N- ( 4-hidroxi-2- { (ÍS, 2R, 3S) -3- [ (3S) -3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-ciclopentiloxi} -fenil) -acetamida, N- ( 4-hidroxi-2- { (IR, 2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-ciclopentiloxi}-fenil) -acetamida, N- [ 2- ( { (1S,2R, 3S)-3-[ (3S)-3-(4-clorofenoxi) pirrolidinil] -2-hidroxiciclopentil }oxi) fenil] acetamida, N- [ 2- ( { (lR,2S,3R)-3-[ (3S)-3-(4-clorofenoxi) pirrolidinil] -2-hidroxiciclopentil }oxi) fenil] acetamida, N- [5-cloro-2- ( { (ÍS, 2R, 3S) -3- [ (3S) -3- (4-clorofenoxi) pirrolidin] -2-hidroxiciclopentil }oxi) fenil] acetamida, N- [ 5-cloro-2- [ ( (1S,2R, 3S)*-3-{ [1- (4-clorobencil) -4-piperidinil] amino } -2-hidroxiciclopentil }oxi) fenil] acetamida, (mezcla racémica) , y N- [2- ( { (2S) -3- [ (3S) -3- (4-clorofenoxi) pirrolidinil] -2-hidroxipropil}oxi) -4-hidroxifenil] acetamida. La presente invención además proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente, el cual comprende, (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general R - H (II) en donde R es como se define en la fórmula (I), con un compuesto de la fórmula general en donde Q, R2, R4, R5, R6, R7 y R8 son como se definen en la fórmula (i; (b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula general en donde R, R4, R5, R6, R7 y R8 son como se definen en la fórmula (I), con un compuesto de la fórmula general L1 - Q - R2 (V) en donde L1 representa un átomo de hidrógeno o un ^..^SÉE^i^^^^ grupo de activación (por ejemplo, Li cuando Q es CH2) y Q y R" son como se definen en la fórmula (I) ; y opcionalmente posteriormente convertir el compuesto de fórmula (I) a un compuesto adicional de fórmula (I) ; y, si se desea, formar una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I). En un aspecto, la invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I') como se describe anteriormente el cual comprende, (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general R - H (II') en donde R es como se define en la fórmula (I'), con un compuesto de la fórmula general en donde Q, R2, R4, R5, Rd, R7 y R8 son como se definen en la fórmula (I'); o (b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula general en donde R, R4, R5, R6, R7 y R8 son como se definen en la fórmula (I'), con un compuesto de la fórmula general L1 - Q - R2 (V) en donde L1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de activación (por ejemplo, Li cuando Q es CH2) y Q y R2 son como se definen en la fórmula (I'); y opcionalmente posteriormente convertir el compuesto de fórmula (I') a un compuesto adicional de fórmula (I' ) ; y, si se desea, formar una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I'). En otro aspecto, la invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I") como se define anteriormente, el cual comprende, [a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general R - H di") en donde R es como se define en la fórmula (I"), con un compuesto de la fórmula general en donde Q, R", R4, R5, R , R y R son como se definen en la fórmula (I"); o (b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula general en donde R, R4, R5, R6, R7 y R8 son como se definen en la fórmula (I"), con un compuesto de la fórmula general L1 - Q - R2 (V") en donde L1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de activación (por ejemplo, Li cuando Q es CH2) y Q y R" son como se definen en la fórmula (I"); y opcionalmente posteriormente convertir el compuesto de fórmula (I") a un compuesto adicional de fórmula (I") ; y, si se desea, formar una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I") . En todavía otro aspecto, la invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I''') como se define anteriormente, el cual comprende, (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general R - H (II" ') en donde R es como se define en la fórmula (I'''), con un compuesto de la fórmula general pr") en donde Q, R2, R4, Rs, R6, R7 y R8 son como se definen en la fórmula (I'''); o (b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula general en donde R, R4, R5, R6, R7 y R8 son como se definen en la fórmula (I'''), con un compuesto de la fórmula general L1 - Q - R2 (V) en donde L1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de activación (por ejemplo, Li cuando Q es CH2) y Q y R2 son como se definen en la fórmula (I'''); y opcionalmente posteriormente convertir el compuesto de fórmula (I''') a un compuesto adicional de fórmula ( ! ' ' ' ) ; y, si se desea, formar una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I'''). El proceso de la invención puede llevarse a cabo convenientemente en un solvente, por ejemplo, un solvente orgánico tal como un alcohol (por ejemplo metanol o etanol) , ÜÉ ,.^,...,^^^.^.^,.,^^^..^ un hidrocarburo (por ejemplo, tolueno) o acetonitrilo a una temperatura de por ejemplo, 15°C o superior, tal como una temperatura en el intervalo de 20 a 120°C. Los compuestos de las fórmulas (II), (II'), (II"), (II"'), (III), (III'), (III"), (III'"), (IV), (IV), (IV"), (IV"), (V), (V), (V") y (V") son ya sea comercialmente disponibles, son bien conocidos en la literatura o pueden ser preparados fácilmente usando técnicas conocidas. Los compuestos de fórmula (I), (I'), (I") ó (I"'), pueden ser convertidos en compuestos adicionales de la fórmula (I), (I'), (I") ó (I'"), usando procedimientos estándares. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) en la cual R15 representa -NHC(0)CH3, puede ser convertido a un compuesto adicional de fórmula (I) en la cual, R15 representa ~NH2 por una reacción de hidrólisis en la presencia de ácido clorhídrico. Se apreciará por aquellos de habilidades en la técnica, que en el proceso de la presente invención, ciertos grupos funcionales tal como grupos hidroxilo o amino en los reactivos iniciadores o compuestos intermediarios, pueden necesitar ser protegidos por grupos protectores. De este modo, la preparación de los compuestos de fórmula (I), (I'), (I") ó (I'"), puede involucrar en una etapa apropiada, la tiíiiiitftiiÉií iriiirniüi i-iüiÉüiiii remoción de uno o más grupos protectores. La protección y desprotección de grupos funcionales se describe en "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973) y "Protective Groups in Organic Synthesis", 2da. Edición, T.W.
Greene y P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991) . Los compuestos de fórmula (I), (I'), (I") ó (I'"), anterior, pueden ser convertidos a una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, preferiblemente una sal de adición acida tal como un clorhidrato, bromhidrato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, oxalato, metansulfonato, o p-toluensulfonato. Los compuestos de fórmula (I), (I'), (I") ó (I'"), son capaces de existir en formas estereoisoméricas. Se entenderá que la invención abarca el uso de todos los isómeros geométricos y ópticos de los compuestos de fórmula (I), (I'), (I") ó (I'"), y mezclas de los mismos que incluyen racematos. El uso de tautómeros y mezclas de los mismos también forma un aspecto de la presente invención. Las formas enantioméricamente puras son particularmente deseadas. Los compuestos de fórmula (I), (I'), (I") ó (I'"), tienen actividad como farmacéuticos, en particular como yiililflIifM moduladores de la actividad del receptor de la quimocina (especialmente receptor de la quimocina MlP-la) , y pueden ser usados en el tratamiento de padecimientos autoinmunes, inflamatorios, proliferativos e hiperproliferativos y padecimientos mediados inmunológicamente que incluyen rechazo de órganos o tejidos transplantados y el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) . Ejemplos de estas condiciones son: (1) (el tracto respiratorio) los padecimientos de las vías respiratorias que incluyen padecimiento pulmonar obstructivo crónico (COPD) , tal como COPD irreversible; asma, tal como asma bronquial, alérica, intrínseca, extrínseca y por polvo, particularmente asma crónico o inveterado (por ejemplo, asma tardía e hiperresponsabilidad de las vías respiratorias) ; bronquitis, rinitis aguda, alérgica, atrófica, y rinitis crónica, que incluye rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis sicca y rinitis medicamentosa; rinitis membranosa que incluye rinitis croposa, fibrinosa y pseudomembranosa y rinitis escrofulosa; rinitis de temporada que incluye rinitis nerviosa (fiebre del heno) y rinitis vasomotora; sarcoidosis, padecimiento relacionado y pulmón de granjero, pulmón fibroide y neumonía intersticial idiopática; (2) (hueso y articulaciones) artritis reumatoide, espondiloartropatías seronegativas (que incluyen espondilitis anquilosante, artritis psoriática y padecimiento de Reiter) , padecimiento de Behcet, síndrome de Sjogren y esclerosis sistémica; (3) (piel) psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto y otras dermatitis eczematosas, dermatitis seborreica, Liquen plano, Pénfigo, Pénfigo boloso, Epidermólisis bolosa, urticaria, angiodermas, vasculitidos, eritemas, eosinofilias cutáneas, uveítis, Alopecia areata y conjuntivitis vernal; (4) (tracto gastrointestinal) padecimiento Coeliaco, proctitis, gastro-enteritis eosinofílica, mastocitosis, padecimiento de Crohn, colitis ulcerativa, alergias relacionadas con los alimentos, las cuales tienen efectos remotos del intestino, por ejemplo, migraña, rinitis, eczema; (5) (otros tejidos y padecimientos sistémicos) esclerosis múltiple, ateroesclerosis, Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), lupus eritematoso, lupus sistémico, eritematosos, tiroiditis Hashimoto, miastenia grave, diabetes tipo I, síndrome nefrótico, fascitis eosinofilia, síndrome hiper IgE, leprosia lepromatosa, Hf^ ^g tjjUjjfc síndrome sezari y trombocitopenia púrpura idiopática; (6) (rechazo al aloinjerto) agudo o crónico después de por ejemplo, transplante de riñon, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel y córnea; y padecimiento crónico del hospedero contra injerto; (7) cánceres, especialmente cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) y sarcoma escamoso; (8) padecimientos en los cuales la angiogénesis está asociada con los niveles elevados de quimocina CXCR2 (por ejemplo NSCLC) ; y (9) fibrosis cística, apoplejía, lesión por reperfusión en el corazón, cerebro, limbos periféricos y sepsis. De este modo, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), (I'), (I") ó (I'"), o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, como se define anteriormente, en la manufactura de un medicamento para uso en terapia. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), (I'), (I"), (I'"), o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, como se define anteriormente en la manufactura de un medicamento para uso en terapia. teii^ttgÉtfÉ^áÉittttttitfttÉ BMiÉÉllMid En el contexto de la presente especificación, el término "terapia" también incluye "profilaxis" a menos que haya indicaciones específicas a lo contrario. Los términos ""terapéutico" y "terapéuticamente" deben ser construidos como consecuencia. La invención también proporciona un método para tratar un padecimiento inflamatorio en un paciente que sufre de, o en riesgo de dicho padecimiento, el cual comprende administrar al paciente, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), (I'), (I") ó (I'"), o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, como se define anteriormente. La invención todavía proporciona además, un método para tratar un padecimiento de las vías respiratorias en un paciente que sufre de, o en riesgo de dicho padecimiento, el cual comprende administrar al paciente, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), (I'), (I") ó (I'''), o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable como se define anteriormente. Para los usos terapéuticos mencionados anteriormente, la dosificación administrada por supuesto, variará con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno indicado. La dosificación diaria del compuesto de fórmula (I), (I'), (I") ó (I'"), puede estar en el intervalo de 0.001 mg/kg hasta 30 mg/kg. Los compuestos de fórmula (I), (I'), (I") ó (I"'), y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos del mismo, pueden ser usados solos pero generalmente serán administrados en la forma de una composición farmacéutica en la cual la fórmula (I), (I'), (I") ó (I'"), compuesto/sal/solvato (ingrediente activo) , están en asociación con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica preferiblemente comprenderá desde 0.05 hasta 99% en p (por ciento en peso), más preferiblemente desde 0.05 hasta 80% en p, todavía más preferiblemente, de 0.10 hasta 70% en o, y aún más preferiblemente desde 0.10 hasta 50% en p del ingrediente activo, todos los porcentajes por peso se basan en la composición total. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), (I'), (I") ó (I'"), o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, como se define anteriormente, en asociación con un adyuvante, diluyente o üüMitlÜillMltlÉÉI&ÉtttfiÉíl m^^g^*! ^fei L^ portador farmacéuticamente aceptable. La invención además proporciona un proceso para la preparación de una composición farmacéutica de la invención la cual comprende mezclar un compuesto de fórmula (I), (I'), (I") ó (I"'), o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable como se define anteriormente, con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas pueden ser administradas tópicamente (por ejemplo, al pulmón y/o las vías respiratorias o a la piel), en la forma de soluciones, suspensiones, aerosoles heptafluoroalcanos, y formulaciones en polvo seco; o sistemícamente, por ejemplo, por administración oral en la forma de tabletas, cápsulas, jarabes, polvos o granulos, o por administración parenteral en la forma de soluciones o suspensiones, o por administración subcutánea o por administración rectal en la forma de supositorios o transdérmicamente . La invención será ahora explicada adicionalmente por referencia a los siguientes ejemplos ilustrativos, en los cuales el espectro de ?H-RMN se registró en una Unidad Varian Inova 400. El pico de solvente central de cloroformo-d (dH 7.27 ppm) se usó como un estándar interno. El espectro de masas de baja resolución y la determinación de masa exacta se registraron en un sistema de CL-EM Hewlett-Packard equipado con cámaras de ionización APCI/ESI. Todos los solventes y reactivos comerciales fueron de grado laboratorio y se usaron como se recibieron. La nomenclatura usada para los compuestos se generó con ACD/IUPAC ame Pro.
Ejemplo 1 Clorhidrato de N- (2-{3- [3R,S- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1- il]-2R, S-hidroxi-propoxi}-fenil) -acetamida (i) Ester ter-butílico del ácido 3-hidroxi-pirrolidin-l- sarboxílico Una solución de pirrolidin-3-ol (16.25 g, 186.5 mmol) y di-ter-butil-dicarbonato (40.7 g, 186.5 mmol) en THF seco (50 ml) , bajo nitrógeno, se agitó durante la noche. La concentración a presión reducida y purificación por cromatografía instantánea en sílice (EtOAc:heptano, 7:3), dio 31.9 g (91%) del compuesto del subtitulo. XH-RMN (400 MHz, DMSO-ds): d 4.87 (d, 1H, J=3.4 Hz) , 4.21 (bs, 1H) , 3.31-3.22 (m, 3H) , 3.10 (d, 1H, J= 11.5 Hz) , 1.83 (m, 1H) , 1.72 (m, 1H) , 1.39 (s, 9H) . APCI-EM : m/ z 132 [MH+-56 ] . (ii) 3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidina Ester butílico del ácido 3-hidroxi-l-p?rrolin- carboxílico (2.1 g, 9.9 mmol) y trifenil fosfina (2.59 g, 9.9 mmol), se disolvieron en THF seca (35 ml) bajo nitrógeno. La solución se enfrió a 0°C y se agregó 4-clorofenol (1.28 g, 9.9 mmol) disuelto en THF seca (10 ml), seguido por azocarboxilato dietílico (DEAD) (1.55 ml, 9.9 mmol). Después de 15 minutos, el baño de hielo se removió y la reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se agitó con éter. El óxido de trifenil fosfína sólido se filtró. La solución se lavó tres veces con hidróxido de sodio (ÍM) y se concentró. El producto BOC protegido se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando EtOAc/heptano como eluyente. Se disolvió en diclorometano (35 ml) y ácido trifluoroacético (17 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se concentró y purificó por cromatografía instantánea en sílice (MeOH:CHCl3:NH3, 100:100:1) para dar el compuesto del subtitulo (1.72 g, 88%). 1H-R N (400 MHz, DMS0-d5) : d 7.30 (d, 2H, J=8.9 Hz) , 6.91 (d, 2H, J= 8.9 Hz), 4.82 (m, 1H) , 3.03 (dd, 1H, J=12.3, 5.4 Hz) , 2.82 (m, 3H) , 1.99 (m, 1H) , 1.72 (m, 1H) .
APCI-EM: m/z 198 [MH+] (iii) Clorhidrato de N- (2-{3- [3R,S- ( -cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2R, S-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida Una solución de 3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidina (0.059 g, 0.298 mmol) y N-acetil-2- (2, 3-epoxipropoxi) anilina (0.062 g, 0.299 mmol) en EtOH (1.5 ml, 99.5%), se agitó por 3 horas a 75°C en un frasco sellado. El solvente se evaporó después de la terminación de la reacción y el residuo se purificó en sílice (CH2Cl2:MeOH, 98:2 a 97:3) para dar 88 mg de la amina libre del compuesto del titulo. La amina se disolvió en MeOH:agua 1:1 (30 ml) , y la solución se acidificó con 2M ácido clorhídrico. El metanol se evaporó y la solución de agua residual se liofilizo para dar 92 mg (70%) del compuesto del titulo como un sólido blanco. APCI-EM: m/z 405.2, 407.2 [MH+, plantilla isótopo].
Ejemplo 2 Clorhidrato de N- (5-cloro-2-{3- [3R,S- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2R,S-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida (i) 27- (5-cloro-2-hidroxi-fenil) -acetamida Una solución de 4-amino-2-clorof enol ( 2 . 0 g, 13 .9 J i í mmol) y anhídrido acético (1.77 g, 17.3 mmol) en agua (40 ml), se agitó vigorosamente por 5 minutos. La mezcla de reacción se calentó entonces con agitación a 60°C por 30 minutos, y después se dejó enfriar. Se formó un sólido rosa y lo precipitado se colectó por filtración, se lavó dos veces con agua, y se secó para dar 1.8 g (70%) del compuesto del subtitulo.
XH-RMN (400 MHZ, DMSO-d6) : d 10.09 (1H, s) ; 9.25 (1H, bs) ; 7.93 (1H, s); 6.93 (1H, dd, J 8.8, 2.7 Hz) ; 6.84 (1H, d, J 8.6 Hz) ; 2.09 (3H, s) . APCI-EM: m/z 186.0 [MH+] (ii) N- (5-cloro-2-oxiranilmetoxi-fenil) -acetamida Una solución de N- (5-cloro-2-hidroxi-fenil) -acetamida (0.499 mg, 2.68 mmol), K2C03 (0.60 g, 4.35 mmol) y epibromohidrina (0.405 g, 2.95 mmol) en DMF (5 ml) , se calentó con agitación a 50°C por 2 horas. La mezcla entonces se dividió entre EtOAc y agua 40+40 ml. La fase orgánica se lavó dos veces con agua y una vez con salmuera y finalmente se concentró in vacuo para dar un producto crudo. El producto crudo se purificó en sílice (heptano: EtOAc, 1:1) para dar 0.43 g ( 66% ) de un sólido blanco.
Hí-RMN (400 MHz, CDC13) : d 8.46 (1H, d, J 2.3 Hz) ; 7.90 (1H, bs) ; 6.98 (1H, dd, J 8,7, 2.4 Hz) ; 6.83 (1H, d, J 8.8 Hz) ; 4.36 (1H, dd, J 11.5, 2.4 Hz) ; 3.94 (1H, dd, J 11.6, 6.0 Hz) ; 3.41-3.36 (1H, m) ; 2.97 (1H, dd, J 4.7, 4.2 Hz) ; 2.80 (1H, dd, J 4.6, 2.6 Hz); 2.23 (3H, s) . (iii) Clorhidrato de N- (5-cloro-2-{3- [3R,S- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il ] -2R,S-hidroxi-propoxi } -fenil) -acetamida Preparado por un proceso análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1, paso (iii) .
Ejemplo 3 27-(2-{3-[4- (3,4-diclorofenox?) -1-piperidinil] -2-hidroxipropoxi }fenil) -acetami a Preparado de conformidad con los métodos descritos en el Ejemplo 1. Purificado y aislado como la amina libre en 73% de rendimiento por cromatografía en columna Cíe (H20:CH3CN, amortiguador 0. ÍM NH4OAc, gradiente 30% a 95% CH3CN) . APC I -EM m/z: 453, 455 [MHT] .
^-RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.32 (d, 1H) , 7.01 (d, 1H) , 6.85-8.80 (m, 2H) , 6.78-6.69 (m, 3H) , 4.31 (m, 1H) , 4.15-4.09 (m, 1H) , 4.18-3.18 (bs, 3H) , 2.91 (m, 1H) , 2.71 ( , 1H) , 2.62-2.52 (m, 3H) , 2.35 (m, 1H) , 2.05-1.93 (m, 2H) , 1.89-1.77 (m, 2H) .
Ejemplo 4 Diclorhidrato de 1- (2-aminofenoxi) -3- [4- (3,4-diclorofenoxi) - 1-piperidinil] -2-propanol N- (2- {3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) -1-piperidinil] -2-hidroxipropoxi} fenil) acetamida (1.418 g, 3.13 mmol) se disolvió en 50 ml HCl (35%/ac, puris) y se sometió a reflujo durante la noche. El producto precipitado y lo filtrado se secó para dar 0.835 g (65%) del compuesto del titulo. APCI-EM m/z: 411, 413 [MH+] .
^-RMN (400 MHz, CDC13) : d 8.39-3.31 (m, 2H) , 7.31 (d, 1H) , 7.01-6.98 ( , 3H) , 6.94-6.91 (m, 1H) , 6.75 (dd, 1H) , 4.31 (m, 1H) , 4.12-4.02 (m, 2H) , 3.92 (dd, 1H) , 2.90 ( , 1H) , 2.69 (m, 1H), 2.62-2.51 (m, 2H) , 2.46 (dd, 1H) , 2.34 (m, 1H) , 2.18 (s, 3H) , 2.04-1.93 (m, 2H) , 1.89-1.77 (m, 2H) .
Ejemplo 5 Clorhidrato de N- (2-{3-[3- (3,4-diclorofenoxi) -1-pirrolidinil) -2-hidroxipropoxi}fenil) -acetamida Preparado de conformidad con los métodos descritos en el Ejemplo 1 para dar 68 mg (68%) del compuesto del titulo como un sólido blanco. APCI-EM m/z: 439, 441 [MH+] .
Ejemplo 6 Ester metílico del ácido 2-{3- [4- (4-fluoro-fenoxi) -piperidin- 1-il] -2-hidroxi-propoxi}-benzoico (i) Ester metílico del ácido 2-oxiranilmetoxi-benzoico Preparado de conformidad con el método descrito en el Ejemplo 2, paso (ii) .
^-RMN: (400 MHz, CDC13) : d 7.81 (1H, dd, 7.7, 1.7 Hz) ; 7.46 (1H, dt, J 1 .1 , 1.7 Hz); 7.05-6.98 (2H, m) ; 4.33 (1H, dd, J 11.3, 3.0 Hz); 4.11 (1H, dd, J 11.3, 4.8 Hz) ; 3.90 (3H, s) ; 3.43-3.37 (1H, m) ; 2.93-2.90 (2H, m) , (ii) Ester metílico del ácido 2-{3- [4- (4-fluoro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -benzoico Preparado de conformidad con el método descrito en el Ejemplo 1, paso (ii) . Aislado como la amina libre.
XH-RMN: (400 MHz, CDC13) : d 7.81 (1H, dd, J 8.1, 1.8 Hz) ; 7.46 {1H, dt, J 7.8, 1.7 Hz); 7.03-6.91 (4H, m) ; 6.86-6.82 (2H, m) ; 4.28-4.10 (3H, m) ; 4.08-4.00 (1H, m) ; 3.88 (3H, s) ; 2.92- 2.84 (1H, m) ; 2.83-2.76 (1H, m) ; 2.66-2.53 (2H, m) ; 2.46 (1H, t, J 10.2 Hz); 2.36 (1H, t, J 10.2 Hz) ; 2.02-1.92 (2H, m) ; 1.86-1.74 (2H, m) ; 1.63 (1H, bs) APCI-EM; m/z 404.2 [MH+] Ejemplo 7 Ester metílico del ácido 2- (2-{3- [4- (3, 4-Difluoro-fenoxi) -piperidin-l-il]-2-hidroxi-propoxi} -benzoilamino) -2-metil-propiónico (i) 2- [ (2-hidroxibenzoil) amino] -2-metilpropanoato de metilo A una solución de acetato de 2- (clorocarbonil) fenilo (20 mmol, 3.96 g) en tolueno (50 ml) se agregó N-etil-N, N-diisopropilamina (22 mmol, 2.84 g) y 2-metilamma (22 mmol, 2.27 g) . Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se diluyó con 250 ml de tolueno y se lavó con HCl/ac. al 1.8% (250 ml) y NaCl/acuoso saturado (250 ml) . La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH (50 mL) y se agregaron 3 gotas de H2S04 ¡*í concentrado. La mezcla se sometió a reflujo por 2 horas y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 250 L de EtOAc y se lavó con NaHC03/acuoso saturado (250 ml) y NaCl/acuoso saturado (250 ml) . La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró a presión reducida. El material crudo resultante se usó sin purificación adicional. APCI-EM m/z: 238 [MH+] (ii) 2-Metil-2-{ [2- (2-oxiranilmetoxi)benzoil]amino}propanoato de metilo Una solución de 2- [ (2-hidroxibenzoil) amino] -2-metilpropanoato de metilo, K2C03 (20 mmol, 2.68 g) y 2- (clorometil) oxirano (22 mmol, 2.03 g) en acetonitrilo (60 ml) se agitó a temperatura de reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl/acuoso al 1.8% (250 ml) y NaCl/acuoso saturado (250 ml) . La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en columna C?8- (H20:CHsCN, 0.1 M de amortiguador NH40Ac, gradiente al 10% hasta 95% CH3CN) para dar el compuesto del subtitulo (244 mg, rendimiento al 5%, dos pasos) . APCI-EM m/z: 294 [MH+] Á^ ^L, j^ Ég?^j gg^ gjj¿ ^-RM : (400 MHz, CDC13) : d 8.40 (s, 1H) , 8.14 (dd, 1H) , 7.41 (dt, 1H) , 7.07 (t, 1H) , 6.90 (d, 1H) , 4.44 (dd, 1H) , 4.07 (dd, 1H) , 3.74 (s, 3H) , 3.45 (m, 1H) , 2.94 (dd, 1H) , 2.84 (dd, 1H) , 1.64 (d, 6H) (iii) Ester metílico del ácido 2-(2-{3-(3,4-difluoro-fenoxi)- piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -benzoilamino) -2-metilpropiónico Una solución de tolueno de 4- (3, 4- difluorofenoxi) piperidina (0.03 ml, 0.5 M) , se mezcló con una solución de tolueno de 2-metil-2-{ [2- (2- oxiranilmetoxi) benzoil] amino} -propanoato de metilo (0.03 ml, 0.5 M) . La mezcla se diluyó con 0.20 ml de tolueno y 0.05 ml de metanol. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 100°C en frascos sellados. El producto se concentró in vacuo y se usó sin alguna purificación. APCI-EM m/z: 507 [MH+] XH-RMN (400 MHz, CDCI3) : 8 8.13 (s, 1H) , 7.90 (dd, 1H) , 7.33 (dt, 1H) , 7.07-6.96 (m, 2H) , 6.89 (d, 1H) , 6.73-6.68 (m, 1H) , 6.58-6.55 (m, 1H) , 4.77-4.72 (m, 1H) , 4.49 (bs, 1H) , 4.20- 4.13 (m, 2H), 3.69 (s, 3H) , 3.58-3.44 ( , 2H) , 3.39-3.26 (m, 4H) , 2.54-2.40 (m, 2H) , 2.13-2.04 (m, 2H) , 1.60 (d, 6H) Ejemplo 8 N-[2-({ (lR,2S,3R)*-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)-l-?iperidinil)-2-hidroxiciclopentil}oxi) fenil]acetamida y N-[2-({ (1S,2S,3R) *-3- [4- (3,4-dislorofenoxi) -1-piperidinil) -2-bidroxiciclopentil}oxi) fenil]acetamida (i) N- [2- (2-siclopenten-1-iloxi) fenil]acetamida A una suspensión de hidruro de sodio (60 proc. en parafina; 297 mg, 7.43 mmol, 1.1 equivalente) en DMF (3 ml) se agregó por goteo una solución de 2-acetamido-fenol (1.02 g, 6.75 mmol, 1.0 equivalentes) en DMF (12 ml) a 0°C. Después de 30 minutos se agregó mediante una jeringa con clorociclopent-2-eno (R. Moffett, Organic Synthesis, Wiley: New York 1963, Collect. Vol. IV, p. 238-241) (762 mg, 0.76 ml, 7.43 mmol, 1.1 equivalentes) y se agitó continuamente durante la noche. La preparación acuosa seguida por cromatografía instantánea en gel de sílice (heptano/acetato de etilo, 2:1 continuó hasta 1:1) proporcionó a 992 mg (68%) del compuesto del subtitulo como un aceite amarillo obscuro. 2H-RMN (400 MHz, CDC13) : d 8.35 (1H, d, J 8.0Hz), 7.73 (1H, bs), 7.00 (1H, td, J 7.9, 1.5Hz), 6.90-6.95 (2H, m) , 6.17 (1H, m) , 5.95 (1H, m) , 5.36 (1H, d, J 5.9Hz), 2.59 (1H, m) , 2.38 (2H, m) , 2.17 (3H, s) , 1.97 (1H, m) . ^ - áAá _i. ¿a ¿a^ ^^ ta A H E -ESI+: m/z 218.1 [MH+] . (ii) N-{2- (6-oxabiciclo[3.1. O]hex-2-iloxi) fenil}acetamida En un baño de hielo se enfrió una solución de N-[2- (2-ciclopenten-l-iloxi) fenil] acetamida (1.49 mg, 686 µmol, 1.0 equivalentes) en diclorometano (4 ml), se agregó ácido -cloroperbenzóico (85 proc.; 146 µmol, 1.1 equivalentes). Después de la agitación durante la noche con calentamiento lento hasta una temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó por tertbutil (metil) éter, se lavó sucesivamente mediante una solución saturada de bisulfato de sodio, 5 proc. de hidróxido de sodio y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación del solvente y la cromatografía instantánea en gel de sílice (acetato de etilo/heptano, 2:3 continuó hasta acetato de etilo) proporcionando 93 mg (58%) del compuesto del subtitulo como una mezcla de epóxidos diastereoisómeros trans (menor) y cis (mayor) como un aceite amarillo pálido. La relación cis/trans se determinó como 2:1 por ^-RMN. XH-RMN (400 MHz, CDC13) : d 8.39 (1H[A], m) , 8.34 (1H[B], d, J 8.2Hz), 7.91 (1H[A], bs) , 7.59 (1H, [BJ , bs) , 6.92-7.25 (3H[A] + 3H[B], m) , 4.89 (1H [B] , d, J 5.2 Hz) , 4.77 (1H [A], td, J 8.0, 1.3Hz), 3.66 (1H[B], m) , 3.64 (1H[B], m) , 3.60 iiliiii i iiiiliiili f^---— ^^^--^ d-íí .iy. (1H, [A], m) , 3.54 (1H[A], m) , 2.23 (1H[B], d, J 8.4Hz), 2.21 (3H[A], s), 2.19 (3H[B], s), 2.10 (2H[A], m) , 1.72-1.92 (ra) , 1.53-1.63 (m) (2H [A] +3H [B] ) . (A=trans, B=c?s) EM-ESI+: m/z 234.1 [MH+] . (iii) N- [2- ({ (1R,2S,3R) *-3- [4- (3,4-diclorofenoxi) -1- piperidinil) -2-hidroxiciclopentil}oxi) fenilJacetamida y N-[2- ({ (lS,2S,3R)*-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)-l-piperidinil)-2- ádroxiciclopentil}oxi) fenil]acetamida Se disolvió N-{2- (6-oxabiciclo [3.1.0]hex-2- iloxi) fenil}acetamida (mezcla racémica de los diastereoisómeros trans y cis) (87 mg, 373 µmol, 1.0 equivalentes) y 4- (3, 4-diclorofenoxi) piperidina (92 mg, 394 µmol, 1.06 equivalentes) en 2M de perclorato de litio en acetonitrilo (3 ml) y se calentó en un tubo sellado durante la noche a 85°C. La preparación acuosa y la cromatografía instantánea de lo crudo en gel de sílice (heptano/acetato de etilo/metanol/amoníaco 1:3:0:0 continuó hasta 0:90:10:1 hasta 0:80:20:3) dejando a la separación de dos productos adicionales diastereoisoméricos para dar 24 mg (14%) del (1S,2S,3R) diastereoisómero (primer eluído) y 75 mg (42%) del segundo diastereoisómero eluído (IR, 2S,3R). Para diastereoisómero (1S,2S,3R): iMt^ ^M iá^a ^ áa aaM XH-RMN (400 MHz, CDC13) : d 8.27 (1H, dd, J 7.6, 1:7Hz), 7.91 (1H, s), 7.29 (1H, d, J 8.9Hz), 6.88-7.00 (4H, m) , 6.73 (1H, dd, J 8.9, 2.8Hz), 4.45 (1H, m) , 4.28 (1H, hept, J 3.6Hz), 4.18 (1H, dd, J 7.1, 4.6Hz), 2.87 (3H, ) , 2.71 (1H, q, J 7.5Hz); 2.15 (3H, s) , 2.11 (1H, m) , 1.78-2.02 (7H, m) . EM-APCI+: m/z 479.1 [MH+] . Para diastereoisómero (1R,2S,3R): XH-RMN (400 MHz, CDCI3) : d 8.20-8.25 (2H, m) , 7.29 (1H, d, J 8.9Hz), 6.91-7.00 (4H, m) , 6.74 (1H, dd, J 8.9, 2.8Hz), 4.46 (1H, bq, J 4.8Hz), 4.29 (1H, m) , 4.13 (1H, d, J 7.2Hz), 2.95, (2H, m) , 2.84 (2H, m) , 2.50 (2H, m) , 2.15 (3H, s) , 1.93-2.07 (5H, m) , 1.82 (2H, m) , 1.58 (1H, m) . EM-APCI+: m/z 479.1 [MH+] .
Ejemplo 9 N-[2- ({ (2,3-trans) -3- [4- (3,4-diclorofenoxi) -1-piperidinil] -2- hidroxiciciohexil} -oxi) fenil]acetamida (i) N- [2- (2-ciclohexen-l-iloxi) fenil]acetamida Se disolvió 2-ciclohexenol (491 mg, 0.49 ml, 5.00 mmol, 1.0 equivalentes), 2-acetamidofenol (756 mg, 5.00 mmol, 1.0 equivalentes) y trifenilfosfina (1.44 g, 5.50 mmol, 1.1 equivalentes) en THF (10 ml) y se mantuvo a temperatura ambiente por un baño de agua. Después de la adición por goteo del ácido azodicarbónico dietílico 871 mg, 0.78 ml, 5.00 mmol, 1.0 equivalentes), disuelto en THF (3 ml), la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La preparación extractiva y la cromatografía instantánea en gel de sílice (heptano/terbutil (metil) éter = 1:1) proporcionó 224 mg (19%) del compuesto del título como un aceite amarillo. EM-ESI+: m/z 232.2 [MH+] . (ii) N-[2-(7-oxabiciclo[4.1.0]hept-2-iloxi)fenil]acetamida A una solución de N- [2- (2-ciclohexen-l- iloxi) fenil] acetamida (76 mg, 329 µmol, 1.0 equivalentes) en diclorometano (5 ml), se agregó ácido m-clorobenzóico (85 proz.; 121 mg, 559 µmol, 1.7 equivalentes) a 0°C. La agitación se continuó durante la noche mientras la mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. La mezcla heterogénea se diluyó con acetato de etilo y se lavó con sulfito de sodio saturado, hidróxido de sodio al 5% y salmuera. El secado sobre sulfato de sodio, la evaporación del solvente y la cromatografía instantánea en gel de sílice proporcionaron 59 mg (73%) del compuesto del título como una mezcla de los diastereoisómeros (relación A:B - trans : cis - 5:3 ^H-RMN] ) . l ?t-RMN (400 MHz, CDC13) : d 8.35 (1H [A] +1H [B] , m) , 8.02 (1H[A], bs), 7.70 (1H[B], bs), 6.95-7.04 (3H[B], m) , 4.62 (1H[A], dd, J 8.4, 5.5, 2.1Hz), 4.55 (1H[B], dd, J 7.5, 6.7Hz), 3.30-3.36 (2H[A]+1H[B], m) , 3.19 (1H[B], t, J 3.6 Hz) , 1.26-2.23 (10H[A]+10H[B] , m) . CL/EM-ESI+: m/z 248.1 [MH+](A)], 248.2 [MH+ (B) ] . (iii) N-[2-({ (2,3-trans)-3-t4-(3,4-diclorofenoxi)-l- piperidinil] -2-hidroxiciciohexil}oxi) fenil]acetamida La mezcla diastereisomérica de N-[2-(7- oxabiciclo [4.1.0] hept-2-iloxi) fenil] acetamida (59 mg, 239 µmol, 1.0 equivalentes) y 4- (3, 4-diclorofenoxi) piperidina (56 mg, 239 µmol, 1.0 equivalentes), se disolvió en 2 M de perclorato de litio en acetonitrilo (2 ml) y se calentó en un tubo sellado durante la noche a 85°C. La preparación acuosa y la cromatografía instantánea en gel de sílice (heptano/acetato de etilo/metanol = 50:100:3) dio 86 mg (75%) como un aceite amarillo en una relación diastereoisomérica de 69:31 = A:B (1H-RMN) . No puede ser observada la separación de los diastereoisómeros en columnas de fase inversa. La relación estereoquímica de los diastereoisómeros mayor o menor, respectivamente no puede ser asignada debido al espectro complejo de la mezcla.
XH-RMN (400 MHz, CDC13) : d 9.48 (1H[A], bs) , 9.25 (1H[B], bs) , 8.46 (1H[A]+1H[B] , t, J 9.1Hz), 7.22-7.32 (2H [A] +1H [B] , m) , 6.93-7.08 (4H[A]+5H[B], m) , 6.72-6.76 (1H [A] +1H [B] , m) , 4.08- 4.30 (3H[A] + [B], m) , 3.55-3.64 (2H [A] +1H [B] , m) , 2.96-3.07 (2H[A]+2H[B], m) , 2.71 (2H [A] +3H [B] , m) , 2.19 (3H[A], s) , 2.16 (3H[B], s), 1.47-2.37 (10H [A] +10H [B] , m) . EM-ESI+: m/z 493.1 [MH+(A,B)]. Los siguientes compuestos se prepararon por rutas análogas a aquellas descritas en los Ejemplos previos.
Ejemplo 10 N-(5-Cloro-2-{3-[3-(3,4-dicloro-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-2- hidroxi-propoxi }-fenil) -acetamida APCI-EM: m/z 473.1 475.1 [MH+] Ejemplo 11 N-(3-Acetil-2-{3-[3-(3,4-dicloro-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-2- hidroxi -propoxi } -5-metil-f nil) -acetamida APCI-EM: m/z 495.1 497.1 [MH+] Ejemplo 12 N-(2-{3- [3- (3, 4-Dicloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi- propoxi} -4-metil-fenil) -acetamida iM áa^aÉb amamma AFCI-EM : m/ z 453 . 1 455. 1 [MH+] Ejemplo 13 N-(2-{3-[3-(3,4-Dicloro-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-2-hidroxi- propoxi}-5-fluoro-fenil) -acetamida APCI-EM: m/z 475.1 459.1 [MH"] Ejemplo 14 l-[3-(3,4-Dicloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il]-3- (lH-indol-7- iloxi) -propan-2-ol APCI-EM: m/z 421.1 423.1 [MH+] Ejemplo 15 l-(7-{3- [3- (3,4-Dicloro-fenox?) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi- propoxi } -indol-1-il) -etanona APCI-EM: m/z 463.1 465.1 [MH+] Ejemplo 16 N- (4-{3- [3- (3,4-Dicloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi- propoxi } -bifenil-3-il) -acetamida APCI-EM: m/z 515.1 517.1 [MH+] Ejemplo 17 N- (2-{3- [3- (3,4-Dicloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il]-2-hidroxi- propoxi} -4-fluoro-fenil) -acetamida APCI-EM: m/z 457.1 459.1 [MH+] Ejemplo 18 N-(2-{3- [3-(3,4-Dicloro-f noxi) -pirrolidin-l-il]-2-hidroxi- propoxi } -5-metil -fenil ) -acetamida APCI-EM: m/z 453.1 455.1 [MH+] Ejemplo 19 N-(2-{3-[3- (3,4-Dicloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi- propoxi} -fenil) -acetamida APCI-EM: m/z 439.1 441.1 [MH+] Ejemplo 20 N- (5-cloro-2-{3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2- hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida APCI-EM: m/z 439.1 441.1 [MH+] Ejemplo 21 N- (3-Acetil-2-{3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2- hidroxi-propoxi} -5-metil-fenil) -acetamida APCI-EM: m/ z 461 . 1 [MH+] Ejemplo 22 N- (2-{3- [3- (4-Cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi- propoxi}-4-metil- enil) -acetamida APCI-EM: m/z 419.1 [MH+] Ejemplo 23 N- (2-{3- [3- (4-Cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi- propoxi}-5-fluoro-fenil) -acetamida APCI-EM: m/z 423.1 [MH+] Ejemplo 24 l- [3- (4 -Cloro -fenoxi) -pirrolidin-1-il] -3- (lH-indol-7-iloxi) propan-2-ol APCI-EM : m/ z 387 . 1 [MH+] Ejemplo 25 1- (7-{3- [3- (4-Cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi- propoxi}-indol-l-il) -etanona APCI-EM: m/z 429.1 [MH+] Ejemplo 26 N- (4-{3- [3- (4-Cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi}-bifenil-3-il) -acetamida APCI-EM: m/z 481.1 [MH+] Ejemplo 27 N- (2-{3- [3- (4-Cloro-f noxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -4-fluoro-fenil) -acetamida APCI-EM: m/z 423.1 [MH"] Ejemplo 28 N- (2-{3- [3- (4-Cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi}-5-metil-fenil) -acetamida APCI-EM: m/z 419.1 [MH+] Ejemplo 29 N-(2-{3-[3-(4-Cloro-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-2-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida APCI-EM: m/z 405.1 [MH+] Ejemplo 30 N- (5-Cloro-2-{3- [3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi}-fenil) -acetamida APCI-EM: m/z 423 . 1 [MH+] Ejemplo 31 N~ (3-Acetil-2-{3- [3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-ilJ -2- hidroxi-propoxi}-5-metil-fenil) -acetamida APCI-EM: m/z 445.3 [MH+] Ejemplo 32 N- (2-{3- [3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi- propoxi}-4-metil-fenil) -acetamida APCI-EM: m/z 403.3 [MH+] Ejemplo 33 N-(5-Fluoro-2-{3-[3-(4-fluoro-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-2- hidroxi-propoxi}-fenil) -acetamida APCI-EM: m/z 407.1 [MH+] Ejemplo 34 1- [3- (4-Fluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il ] -3- (lH-indol-7-iloxi) propan-2-ol APCI-EM : m/ z 371 . 1 [MH+] Ejemplo 35 1- (7-{3- [3- (4-Fluoro-f noxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi- propoxi}-indol-1-il) -etanona APCI-EM: m/ z 413 . 1 [MH+] Ejemplo 36 N- (4-{3- [3- (4-Fluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il ] -2-hidroxi- propoxi } -bifenil ) -3-il ) -acetamida APCI-EM: m/ z 465. 3 [MH+] Ejemplo 37 N- (4-Fluoro-2-{3- [3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2- hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida APCI-EM: m/z 407.1 [MH+] Ejemplo 38 N-(2-{3-[3-(4-Fluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il]-2-hidroxi- propoxi}-5-meti1-feni1) -acetamida APCI-EM: m/z 403.1 [MH+] Ejemplo 39 N- (2-{3- [3- (4-Fluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi- propoxi} -fenil) -acetamida APCI-EM : m/ z 389. 1 [MH+] Ejemplo 40 N- (5-Cloro-2-{3- [3- (3,4-difluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2- hidroxi-propoxi}-fenil) -asetamida APCI-EM: m/z 441.1 [MH+] Ejemplo 41 N- (3-Acetil-2-{3- [3- (3,4-difluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2- hidroxi-propoxi } -5-metil-fenil) -acetamida APCI-EM: m/z 463.3 [MH+] Ejemplo 42 N-(2-{3- [3- (3, 4-Difluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi- propoxi} -4-metil-fenil) -acetamida APCI-EM: m/z 421.1 [MH+] Ejemplo 43 N-(2-{3-[3-(3,4-Difluoro-f noxi) -pirrolidin-l-il]-2-hidroxi- propoxi}-5-fluoro-fenil) -acetamida APCI-EM: m/z 425. 1 [MH+] fe-jeraplo 44 1- [3- (3,4-Difluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il ] -3- (lH-indol-7- iloxi) -propan-2-ol APCI-EM : m/z 389 . 1 [MH+] Ejemplo 45 l-(7-{3-[3-(3,4-Difluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi- propoxi}-indol-1-i1) -etanona APCI-EM: m/z 431.1 [MH+] Ejemplo 46 N-(4-{3-[3- (3,4-Difluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi- propoxi} -bifenil) -3-il) -acetamida APCI-EM: m/z 483.3 [MH+] Ejemplo 47 N-(2-{3- [3- (3,4-Difluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il]-2-hidroxi- propoxi} -4-fluoro-fenil) -acetamida APCI-EM: m/ z 425. 1 [MH+] Ejemplo 48 N-(2-{3-[3-(3,4-Difluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi- propoxi} -5-metil-fenil) -acetamida APCI-EM: m/z 421 . 1 [MH+] Ejemplo 49 N-(2-{3-[3-(3,4-Difluoro-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-2-hidrox?-propoxi} -fenil) -acetamida APCI-EM: m/z 407.1 [MH+] Ejemplo 50 N- (5-Cloro-2-{3-[4-(3,4-dicloro-fenoxi) -piperídin-1-il] -2• hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida APCI-EM: m/z 487.1 489.1 [MH+] Ejemplo 51 N- (3-Acetil-2-{3- [4- (3,4-dicloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -5-metil-fenil) -asetamida APCI-EM: m/z 509.1 511.1 [MH+] Ejemplo 52 N- (2-{3- [4- (3 ,4-Dicloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -4 -metil -fenil) -acetamida APCI-EM: m/z 467 . 1 469. 1 [MH+] . ?i t* i í Ejemplo 53 N-(2-{3-[4-(3,4-Dicloro-fenoxi) -piperidin-l-ilJ-2-hidroxi-propoxi}-5-fluoro-fenil) -acetamida APCI-EM: m/z 471.1 473.1 [MH+] Ejemplo de Comparación 54 1- [4- (3,4-Dicloro-fenoxi) -piperidin-l-il]-3- (lH-indol-7-iloxi) -propan-2-ol APCI-EM: m/z 435.1 437.1 [MH+] Ejemplo 55 l-(7-{3-[4- (3,4-Dicloro-fenoxi) -piperidin-l-il]-2-hidrox?-propoxi} -indol-1-il) -etanona APCI-EM: m/z 477.1 479.1 [MH+] Ejemplo 56 N-(4-{3-[4-(3,4-Dicloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi}-bifenil-3-il) -acetamida APCI-EM: m/z 429.1 431.1 [MH+] Ejemplo 57 N*-(2-{3-[4-(3,4-D?cloro-fenoxi) -piperidin-l-il]-2-hidroxi-propoxi}- -fluoro-fenil) -acetamida APCI-EM: m/z 471 . 1 473 . 1 [MH+] Ejemplo 58 N- (2-{3- [4- (3,4-Dicloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -5-metil- enil) -acetamida APCI-EM: m/z 467.1 469.1 [MH+] Ejemplo 59 N- (2-{3- [4- (3,4-Dicloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -f nil) -acetamida APCI-EM: m/z 453.1 455.1 [MH+] Ejemplo 60 N- (5-Cloro-2-{3- [4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida APCI-EM: m/z 453.1 455.1 [MH+] Ejemplo 61 N~(3-Acetil-2-{3- [4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2- Mdroxi-propoxi}-5-metil-fenil) -acetamida APCI-EM: m/z 475.3 [MH+] Ejemplo 62 ?l- (2-{3- [4- (4-Cloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi-p^opoxi} -4-metil-fenil) -acetamida APCI-EM: m/z 433 . 1 [MH+] Ejemplo 63 N- (2 - {3- [4- (4 -Cloro-f noxi ) -piperidin-1-il ] -2 -hidroxi-propoxi } -5-f luoro-fenil) -acetamida APCI-EM : m/ z 437 . 1 [MH"] Ejemplo de Comparación 64 1- [4-(4-Cloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -3- (lH-indol-7-iloxi) propan-2-ol APCI-EM : m/z 401 . 1 [MH+] Ejemplo 65 1- (7-{3-[4- (4-Cloro-fenoxi) -p?peridin-1-il] -2-hidroxi-propoxi } -indol-1-il) -etanona APCI-EM: m/z 443.1 [MH+] Ejemplo 66 N- (4-{3- [4- (4-Cloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi}-bi enil-3-il) -acetamida APCI-EM : m/ z 495 . 3 [MH+ ] Ejemplo 67 N- (2-{3- [4- (4-Cloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidrox?-propoxi} -4-fluoro-fenil) -acetamida APCI-EM : m/ z 437 . 1 [MH+ ] Ejemplo 68 N- (2-{3- [4- (4-Cloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -5-metil-fenil) -acetamida APCI-EM: m/z 433.1 [MH+] Ejemplo 69 N- (2-{3- [4- (4-Cloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi } -fenil) -acetamida APCI-EM: m/z 419.1 [MHT] Ejemplo 70 N-{5-Cloro-2- [3- (8-cloro-l ,3,4 , 5-tetrahidro-p?rido [4,3-b] indol-2-il) -2-hidroxi-propoxi ] -fenil } -acetamida APCI-EM: m/z 448.1 450.1 [MH+] Ejem lo 71 N-{3-Acetil-2- [3- (8-cloro-l ,3,4,5-tetrahidro-pirido [4 ,3-b]indol-2-il) -2-hidroxi-propoxi] -5-metil-fenil}-acetamida APCI-EM: m/z 470.1 [MH+] Ejemplo 72 N-{2-[3-(8-Cloro-l,3,4,5-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-2-il) 2-hidroxi-propoxi] -4-metil-fenil} -acetamida APCI-EM: m/z 428.1 [MH+] Ejemplo 73 N-{2-[3-(8-Cloro-l,3,4,5-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-2-il) 2-hidroxi-propoxi] -5-fluoro-fenil} -acetamida APCI-EM: m/z 432.1 [MH+] Ejemplo 74 1- (8-Cloro-l ,3,4 ,5-tetrahidro-pirido[4 ,3-b]indol-2-il) -3- (1H-indol-7-iloxi) -propan-2-ol APCI-EM : m/ z 396 . 1 [MH+ ] Ejemplo 75 l-{7- [3- (8-Cloro-l ,3,4,5-tetrahidro-pirido[4 ,3-b] indol-2-il) - 2-hidroxi-propoxi] -indol-1-il} -etanona APCI-EM: m/z 438.1 [MH+] Ejemplo 76 N-{4- [3- (8-Cloro-l ,3,4,5-tetrahidro-pirido[4 ,3-b]indol-2-il) 2-hidroxi-propoxi] -bifenil-3-il}-acetamida APCI-EM: m/z 490.1 [MH+] N-{2- [3- (8-Cloro-l ,3,4, 5-tetrahidro-pirido [4 , 3-b] indol -2-il) 2-hidroxi -propoxi ] -4 -f luoro-f enil } -acetamida APCI-EM: m/z 432.1 [MH+] Ejemplo 78 N-{2-[3-(8-Cloro-l,3,4,5-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-2-il) 2 - idroxi -propoxi ] -5-metil-f enil } -acetamida APCI-EM: m/z 428.1 [MH+] Ejemplo 79 N-{2-[3-(8-Cloro-l,3,4,5-tetrahidro-p?rido[4,3-b]indol-2-il) 2 -hidroxi -propoxi ] -fenil } -acetamida APCI-EM: m/z 414.1 [MH+] Ejemplo 80 ?f-{5-Cloro-2- [3- (8-fluoro-1 ,3,4 ,5-tetrahidro-pirido[4 ,3- b]indol-2-il) -2-hidroxi-propoxi] -fenil} -acetamida APCI-EM : m/z 432 . 1 [MH+] Ejemplo 81 N-{3-Acetil-2-[3-(8-fluoro-l,3,4,5-tetrahidro-pirido[4,3- b)indol-2-il) -2-hidroxi-propoxi] -5-metil-fenil}-acetamida APCI-EM: m/z 454.3 [MH+] Ejemplo 82 N-{2-[3-(8-Fluoro-l,3,4,5-tetrah?dro-pirido[4,3-b]?ndol-2- il) -2-hidroxi-propoxi] -4-metil-fenil} -acetamida APCI-EM: m/z 412.1 [MH+] Ejemplo 83 N-{5-Fluoro-2-[3-(8- luoro-l,3,4,5-tetrahidro-p?rido[4,3- b]indol-2-il) -2-hidroxi-propoxi] -fenil} -acetamida APCI-EM: m/z 416.1 [MH+] Ejemplo 84 l-(8-Fluoro-l,3,4,5-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-2-il)-3- (lH-indol-7-iloxi) -propan-2-ol APCI-EM: m/z 380.1 [MH+] Ejemplo 85 l-{7-[3-(8-Fluoro-l,3,4,5-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-2- íl) -2-hidroxi-propoxi]-indol-l-il} -etanona APCI-EM: m/z 422.1 [MH+] Ejemplo 86 N-{4-[3-(8-Fluoro-l,3,4,5-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-2- il) -2-hidroxi-propoxi] -bifenil-3-il}-acetamida APCI-EM: m/z 474.3 [MH+] Ejemplo 87 N-{4-Fluoro-2- [3- (8-fluoro-l ,3,4 ,5-tetrahidro-pirido [4,3- b]indol-2-il) -2-hidroxi-propoxi] -fenil}-acetamida APCI-EM: m/z 416.1 [MH+] Ejemplo 88 N-{2- [3- (8-Fluoro-l ,3,4,5-tetrahidro-pirido[4 ,3-b]indol-2- il) -2-hidroxi-propoxi]-5-metil-fenil} -acetamida APCI-EM: m/z 412.1 [MH+] Ejemplo 89 N-{2-[3-(8-Fluoro-l,3,4,5-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-2-il) -2-hidroxi-propoxi] -fenil}-acetamida APCI-EM: m/z 398.1 [MH+] Ejemplo 90 N- (2-{3- [4- (3,4-Dicloro-fenoxi) -piperidin-1-il] - -hidroxi-propoxi}-fenil) -acetamida APCI-EM: m/z 453, 455 [MH"] Ejhemplo 91 Ester metílico del ácido 3- (2-{3- [4- (3,4-dicloro-fenoxi) piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -propiónico APCI-EM: m/z 482, 484 [MH+] Ejemplo 92 l-[4-(3,4-Dicloro-fenoxi) -pipepdin-l-?l]-3- (2, 6-dimetoxi-fenoxi) -propan-2-ol APCI-EM: m/z 456, 458 [MH+] Ejemplo 93 l-[4- (3,4-Dicloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -3- (2-metoxi-f noxi) -propan-2-ol MkX l^¡ *ít¡i '* k APCI-EM: m/z 426, 428 [MH+] Ejemplo 94 2- {3- [4- (3,4 -Dicloro-f enoxi) -piperidin-l-il] -2 -hidroxi- propoxi } -N , N-dimetil -benzamida APCI-EM: m/z 467, 469 [MH+] Ejemplo 95 l-(2-{3- [4-(3,4-D?cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2 -hídroxi - propoxi } -fenil) -propan-1-ona APCI-EM: m/z 452, 454 [MH+] Ejemplo 96 l-(2-{3-[4-(3,4-D?cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi- propoxi } -fenil) -etanona APCI-EM: m/z 438, 440 [MH+] Ejemplo 97 Ester metílico del ácido 3-(2-{3-[3-(4-Fluoro-fenoxi) pirrolid?n-1-il] -2-h?droxi -propoxi} -fenil) -propiónico APCI-EM: m/z 418 [MH+] Ejemplo 98 1- (2, 6-Dimetoxi-fenoxi) -3- [3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-1- íl] -propan-2-ol APCI-EM: m/z 392 [MH+] Ejemplo 99 1- [3- (4-Fluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -3- (2-metoxi-fenoxi) - propan-2-ol APCI-EM: m/z 362 [MH"] Ejemplo 100 Ester metílico del ácido (2-{3-[3- (4-Fluoro-fenoxi) pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -benzoilamino) -acético APCI-EM: m/z 447 [MH+] Ejemplo 101 Ester metílico del ácido (2-{3- [3- (4-Cloro-fenoximetil) piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -benzoilamino) -acético APCI-EM: m/z 491 [MH+] 1 Ejemplo 102 Ester metílico del ácido (2-(2-{3-[3-(4-Fluoro-fenoxi) pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi}-benzoilamino) -2-metil- propiónico APCI-EM:-m/z 475 [MH+] Ejemplo 103 2-{3- [3- (4-Fluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi- propoxi} -N,N-dimetil-benzamida APCI-EM: m/z 403 [MH+] Ejemplo 104 1- (2- {3- [3- (4-Fluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il ] -2-hidroxi- psropoxi } -6-me toxi -fenil) -etanona APCI-EM : m/z 404 [MH+] Ejemplo 105 l- (2-{3- [3- (4-Fluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il ] -2-hidroxi- propoxi} -fenil) -propan-1-ona APCI-EM : m/ z 388 [MH+] Ejemplo 106 1- (2-{3- [3- (4-Fluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi- propoxi}-fenil) -etanona APCI-EM: m/z 374 [MH+] Ejemplo 107 N- [2- (3-{ [1- (3,4-dislorobencil) -4-piperidinil]amino}-2- hidroxipropoxi) -4-metilfenil]acetamida APCI-EM: m/z 480 [MH"] Ejemplo 108 Ester metílico del ácido 3- (2-{3-[3-(3,4-Difluoro-fenoxi) pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi}-fenil) -propiónico APCI-EM: m/z 436 [MH+] Ejemplo 109 l-[3- (3,4-Difluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -3- (2-metoxi- f noxi) -propan-2-ol APCI-EM: m/z 380 [MH+] Ejemplo 110 Ester metílico del ácido (2-{3-[3- (3,4-Difluoro-fenoxi) pirrol?din-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -benzoilamino) -acético APCI-EM: m/z 465 [MH+] Ejemplo 111 2-{3-[3-(3,4-Difluoro-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-2-hidroxi-propoxi}-N,N-dimetil-benzamida APCI-EM: m/z 421 [MH+] Ejemplo 112 1- (2-{3- [3- (3,4-Difluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -6-metoxi-fenil) -etanona APCI-EM: m/z 422 [MH+] Ejemplo 113 l-(2-{3- [3- (3,4-Difluoro-fenoxi) -p?rrolidin-l-ilJ-2-hidroxi-propoxi } -fenil) -propan-1-ona APCI-EM: m/z 406 [MH+] Ejemplo 114 l-(2-{3-[3-(3,4-D?fluoro-fenox?) -pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil) -etanona APCI-EM: m/z 392 [MH+] Ejemplo 115 N-(2-{3-[4-(3,4-dicloroanilino)-l-pi?eridinil]-2- hidroxipropoxi}fenil) acetamida APCI-EM: m/z 452.1 [MH"] Ejemplo 116 Ester metílico del ácido 3- (2-{3- [3- (4-Cloro-fenoxi) pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi}-fenil) -propanóico APCI-EM: m/z 434 [MH"] Ejemplo 117 l-[3- (4-Cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-?l] -3- (2,6-dimetox?- f noxi) -propan-2-ol APCI-EM: m/z 408 [MH+] Ejemplo 118 1- [3- (4-Cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -3- (2-metoxi-fenoxi) - propan-1-ol APCI-EM: m/z 378 [MH+] Ejemplo 119 Ester metílico del ácido (2-{3-[3-(4-Cloro-fenoxi) - pírrolidin-1-il ] -2-hidroxi-propoxi } -benzoilamino) -acético APCI-EM: m/z 463 [MH+] Brjemplo 120 Ester metílico del ácido 2-(2-{3-[3-(4-Cloro-fenoxi) 5 pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi}-benzoilamino) -2-metil- propiónico APCI-EM: m/z 491 [MH"] Ejemplo 121 10 2-{3-[3-(4-Cloro-fenoxi) -pirrol?din-1-il] -2-hidroxi-propoxi} - N,N-dimetil-benzamida APCI-EM: m/z 419 [MH+] Ejemplo 122 ÍS-' l- (2-{ 3- [3- (4 -Cloro-f enoxi) -pirrolid?n-l-il ] -2-hidrox?- pjropoxi } -6-metox? -fenil) -etanona APCI-EM : m/z 420 [MH+ ] Ejemplo 123 20 l- (2- { 3- [3- (4 -Cloro-f enoxi) -p?rrolidin-1-il ] -2 -hidroxi- propoxi } -fenil) -propan-1-ona APCI-EM : m/ z 404 [MH+] Ej^amplo 124 1- (2-{3- [3- (4-Cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi- propoxi}-fenil) -etanona APCI-EM: m/z 390 [MH+] Ejemplo 125 N- (2-{3- [3- (4-Ciano-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi- propoxi}-fenil) -acetamida APCI-EM: m/z 396 [MH"] Ejemplo 126 Ester metílico del ácido 3- (2-{3- [3- (4-Ciano-fenoxi) pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -propiónico APCI-EM: m/z 425 [MH+] Ejemplo 127 Ester metílico del ácido (2-{3-[3-(4-Ciano-fenoxi) pirrolidin-l-il]-2-hidroxi-propoxi} -benzoilamino) -acético APCI-EM: m/z 454 [MH+] Ejemplo 128 2-{3- [3- (4-Ciano-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-2-hidroxi-propoxi } - N,N-dimetil-benzamida 11 APCI-EM: m/z 410 [MH+] Ejemplo 129 4-{l- [2-Hidroxi-3- (2-propionil-fenoxi) -propil] -pirrolidin-3- iloxi}-benzonitrilo APCI-EM: m/z 395 [MH+] Ejemplo 130 N- (2-{2-Hidrox?-3- [3- ( -metoxi-fenoxi) -pirrolidin-1-il] - propoxi} -fenil) -acetamida APCI-EM: m/z 401 [MH+] Ejemplo 131 N- (4-cloro-2-{3- [4- (3,4-dicloroanilino) -1-pipepdinil] -2- hidroxipropoxi}fenil) acetamida APCI-EM: m/z 486 [MH+] Ejemplo 132 Ester metílico del ácido 3-(2-{3-[3-(3,4-Disloro-fenoxi) - pirrolidin-1-?l] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -propiónico APCI-EM : m/ z 468 , 470 [MH+ ] 1 Ejemplo 133 1- [3- (3,4-Dicloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -3- (2-metoxi-f noxi) -propan-2-ol APCI-EM: m/z 412, 414 [MH+] Ejemplo 134 Ester metílico del ácido (2-{3-[3-(3,4-dicloro-fenoxi) pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -benzoilamino) -acético APCI-EM: m/z 497, 499 [MH+] Ejemplo 135 Ester metílico del ácido 2- (2-{3- [3- (3,4-Dicloro-fenoxi) pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi}-benzoilamino) -2-metilpropiónico APCI-EM: m/z 525, 527 [MH"] Ejemplo 136 2-{3- [3- (3,4-Dicloro-fenoxi) -pirrolidin-1-íl] -2-hidroxi-propoxi}-N, -dimeti1-benzamida APCI-EM: m/z 435, 455 [MH+] Bjsmplo 137 1- (2-{3- [3- (3,4-Dicloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi- propoxi}-6-metoxi-fenil) -etanona APCI-EM: m/z 454, 456 [MH+] Ejemplo 138 l-(2-{3-[3-(3,4-Dicloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il]-2-hidroxi- propoxi}-fenil) -propan-1-ona APCI-EM: m/z 438, 440 [MH+] Ejemplo 139 l-(2-{3-[3-(3,4-Dicloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi- propoxi} -fenil) -etanona APCI-EM: m/z 424, 426 [MH+] Ejemplo 140 N- (2-{3- [4- (3,4-Difluoro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi- propoxi }-fenil) -acetamida APCI-EM: m/z 421 [MH+] Ejemplo 141 Ester metílico del ácido 3- (2-{3- [4- (3,4-Difluoro-fenoxi) piperidin-l-il ] -2-hidroxi-propoxi } -fenil) -propiónico APCI-EM: m/z 450 [MH"] Ejemplo 142 2-{3- [4- (3,4-Difluoro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidrox?-propoxi}-N,N-dimetil-benzamida APCI-EM: m/z 435 [MH+] Ejemplo 143 1- (2-{3- [4- (3,4-Difluoro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -propan-1-ona APCI-EM: m/z 420 [MH+] Ejemplo 144 Ester metílico del ácido (2-{3- [4- (3,4-Difluoro-fenoxi) piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -benzoilamino) -acético APCI-EM: m/z 479 [MH+] Ejemplo 145 N-(2-{3-[4-(3,4-Difluoro-fenoximetil) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxí} -fenil) -acetamida APCI-EM: m/z 435 [MH"] Eájemplo 146 N- (2-{3- [4- (4-Fluoro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi}-fenil) -acetamida APCI-EM: m/z 403 [MH+] Ejemplo 147 Ester metílico del ácido 3-(2-{3-[4~(4-Fluoro-fenoxi) piperidin-l-il ] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -propiónico APCI-EM: m/z 432 [MH+] Ejemplo 148 1- (2 , 6-D?metox?-fenox?) -3- [4- (4-fluoro-fenoxi) -pipepdin-1-il] -propan-2-ol APCI-EM: m/z 406 [MH+] Ejemplo 149 1- [4- (4-Fluoro-fenox?) -pipepdin-1-il] -3- (2-metoxi-fenoxi) -propan-2-ol APCI-EM: m/z 376 [MH+] Ejemplo 150 l-<2-{3- [4- (4-Fluoro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} - enil) -etanona APCI-EM: m/z 388 [MH+] E mplo 151 2-{3-[4-(4-Fluoro-fenoxi)-p?peridin-l-il]-2-hidroxi-propox?}' N, N-dime til -benzamida APCI-EM: m/z 417 [MH+] Ejemplo 152 1- (2-{3- [4- (4-Fluoro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2 -hidroxi-propoxi } -fenil ) -propan-1-ona APCI-EM: m/z 402 [MH+] Ejemplo 153 Ester metílico del ácido (2-{3-[4- (4-Fluoro-fenoxi) piperidin-l-il ] -2 -hidroxi -propoxi } -benzoilamino) -acético APCI-EM: m/z 461 [MH+] Ejemplo 154 N- (2- {3- [3- (4-Fluoro-fenoximetil) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi } -f enil ) -acetamida APCI-EM: m/z 417 [MH+] *** Ejemplo 155 Ester metílico del ácido 3- (2-{3-[3-(4-Fluoro-fenoximetil) piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -propiónico APCI-EM: m/z 446 [MH+] Ejemplo 156 1- [3- (4-Fluoro-fenoximetil)-piper?din-l-il]-3- (2-metoxi- fenoxi) -propan-2-ol APCI-EM: m/z 390 [MH+] Ejemplo 157 l-(2-{3- [3- (4-Fluoro-fenoximetil) -piperidin-1-?l] -2-hidroxi- propoxi } -fenil) -etanona APCI-EM: m/z 402 [MH+] Ejemplo 158 Ester metílico del ácido 2- (2-{3- [3- (4-Fluoro-fenox?metil) piperidin-l-il ] -2-hidroxi-propoxi} -benzoilamino) -2-metil- propiónico APCI-EM: m/z 503 [MH+] Ejemplo 159 2-{3- [3- (4-Fluoro-fenoximetil) -piperidin-l-il ] -2-hidroxi- propoxi} - ,N-dimetil-benzamida APCI-EM: m/z 431 [MH+] Ejemplo 160 1- (2-{3- [3- (4-Fluoro-fenoximetil) -piperidin-l-il] -2-hidroxi- propoxi} -6-metoxi-fenil) -etanona APCI-EM: m/z 432 [MH"] Ejemplo 161 N- (2-{3- [4- (4-Acetilamino-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi- propoxi}-f nil) -acetamida APCI-EM: m/z 442 [MH+] Ejemplo 162 N- (4-{ 1- [3- (2-Acetil-fenoxi) -2-hidroxi-propil] -piperidin-4- iloxi } -fenil) -acetamida APCI-EM: m/z 427 [MH+] Ejemplo 163 N- (4-ciano-2-{3- [4- (3, -dicloroanilino) -1-piperidinil] -2- hídroxipropoxi}-fenil) acetamida APCI-EM: m/z 477 [MH+] Ejemplo 164 Ester metílico del ácido 3-(2-{3-[4-(4-Cloro-fenox?) piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi}-fenil) -propiópico APCI-EM: m/z 448 [MH+] Ejemplo 165 1- [4-(4-Cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -3- (2-metoxi-fenoxi) - propan-2-ol APCI-EM: m/z 392 [MH+] Ejemplo 166 l-(2-{3-[4- (4-Cloro-fenoxi) -piperidm-1-il] -2-hidroxi- propoxi} -fenil) -etanona APCI-EM: m/z 404 [MH+] Ejemplo 167 Ester metílico del ácido 2- (2-{3-[4-(4-Cloro-fenoxi) piperidin-1-?l] -2-h?droxi-propoxi}-benzo?lamino) -2-metil- propiónico APCI-EM: m/z 505 [MH+] Ejemplo 168 2-{3- [4- (4-Cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi}- H, -dimeti1-benzamida APCI-EM: m/z 433 [MH+] Ejemplo 169 l-(2-{3-[4-(4-Cloro-fenoxi) -piperidin-l-il]-2-hidroxi-propoxi}-6-metoxi-fenil) -etanona APCI-EM: m/z 434 [MH"] Ejemplo 170 1- (2-{3- [ -(4-Cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -propan-1-ona APCI-EM: m/z 418 [MH+] Ejemplo 171 Ester metílico del ácido (2-{3- [4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi}-benzoilammo) -acético APCI-EM: m/z 477 [MH+] Ejemplo 172 N- (2-{3- [3- (4-Cloro-fenoximetil) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida APCI-EM: m/z 433 [MH"] Ejemplo 173 Ester metílico del ácido 3- (2-{3- [3- (4-cloro-fenoximetil) piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi}-fenil) -propiónico APCI-EM: m/z 462 [MH+] Ejemplo 174 l-(2-{3- [3-(4-Cloro-fenoximetil) -piperidin-l-il] -2-hidroxi- propoxi} -fenil) -etanona APCI-EM: m/z 418 [MH+] Ejemplo 175 2-{3-[3-(4-Cloro-fenoximetil) -piperidin-l-il]-2-hidroxi- propoxi}-N,N-dimetil-benzamida APCI-EM: m/z 447 [MH+] Ejemplo 176 l-(2-{3- [3- (4-Cloro-fenoximetil) -piperidin-l-il] -2-hidroxi- propoxi} -fenil) -propan-1-ona APCI-EM: m/z 432 [MH+] Ejemplo 177 N- [2- ({ (IR,2R) -2- [4- (3,4-diclorofenoxi) -1-piperidini1] -1- hidroxiciclopentil}metoxi) fenil]acetamida Ejemplo 178 Clorhidrato de (2S,4R)-l-{3-[2-(asetilamino)fenoxi]-2- hidroxipropil} -4- [ (4-clorobencil) oxi] -2-pirrolidincarboxilato de metilo Ejemplos 179-189 Materiales de Partida: A) (3,4-Dicloro-fenil) -piperidinil-4il-amina En un recipiente de reacción lleno de nitrógeno se disolvieron éster ter-butílico del ácido 4-oxo-piperidin-l- carboxílico (2.46 g, 12.3 mmol) y 3, -dicloro-fenilamina (1.0 g, 6.17 mmol) en diclorometano (28 ml) y ácido acético (2.12 ml) . Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (3.67 g, 17.3 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante la noche y entonces se vertió en una solución de hidrogencarbonato de sodio (al 5%) . La fase acuosa se sacudió tres veces con acetato de etilo (EtOAc) . La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó y se purificó por cromatografía instantánea (EtOAc : Heptano 3:7) dando 1.7 g, 81% del compuesto puro. El compuesto del título BOC protegido se disolvió en diclorometano (26 ml) y ácido trifluoroacético (13 ml) y se agitó a temperatura ambiente por 3 horas, se evaporó y se disolvió en éter dietílico e hidróxido de sodio (1 M) . La capa orgánica se separó y la fase acuosa se lavó dos veces con éter. La capa orgánica combinada se lavó con una porción pequeña de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para dar 1.15 g (al 76%) del compuesto del título. XH-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 7.20 (d, 1H, J = 8.9 Hz) , 6.73 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 6.54 (dd, 1H, J = 8.8, 2.7 Hz), 5.95 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 3.22 (m, 1H) , 2.91 (bd, 2H, J = 12.6 Hz), 2.51 (m, 2H) , 2.02 (bs, 1H) , 1.81 (bd, 2H, J = 12.4 Hz) , 1.18 (m) . APCI-EM: m/z 245 [M+] B) (4-Cloro-fenil) -piperidin-4il-amina Se sintetizó en la misma forma como (A) a partir del éster ter-butílico del ácido 4-oxo-piperidin-l-carboxílico (3.59 g, 18.0 mmol), 4-cloro-fenilamina (1.15 g, 9.0 mmol) y triacetoxiborhidruro de sodio (5.34 g, 25.2 mmol) en diclorometano (40 ml) y ácido acético (3:1 ml) . La desprotección se corrió en diclorometano (37 ml) y ácido trifluoroacético (18 ml) . Rendimiento 1.5 g, al 79% XH-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 7.04 (d, 2H, J = 8.9 Hz) , 6.55 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 5.62 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 3.18 (m, 1H) , 2.92 (bd, 2H, J = 12.6 Hz), 2.50 (m, 2H) , 1.99 (bs, 1H) , 1.82 (d, 2H, J = 12.7 Hz), 1.18 (m, 2H) . APCI-EM: m/z 211 [MH+] .
C) (4-Fluoro-fenil) -piperidin-4il-amina Se sintetizó en la misma forma como (A) a partir del éster ter-butílico del ácido 4-oxo-pi?eridin-l- carboxílico (3.59 g, 18.0 mmol), 4-fluoro-fenilamina (1.0 g, 9.0 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (5.34 g, 25.2 mmol) en diclorometano (40 ml) y ácido acético (3.1 ml) . La desprotección se corrió en diclorometano (37 ml) y ácido trifluoroacético (18 ml) . Rendimiento 1.1 g, al 63% XH-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 6.85 (t, 2H, J = 9.0 Hz) , 6.51 (dd, 2H, J = 9.1, 4.6 Hz), 5.27 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 3.13 (m, 1H) , 2.89 (bd, 2H, J = 12.5 Hz) , 2.48 ( , 2H) , 1.80 (bd, 2H, J = 12.3 Hz) , 1.14 (m, 2H) . APCI-EM: m/z 195 [MH+] D) (3,4-Difluoro-fenil) -piperidin-4il-amina Se sintetizó en la misma forma como (A) a partir del éster ter-butílico del ácido 4-oxo-piperidin-l-carboxílico (3.59 g, 18.0 mmol), 3, -difluoro-fenilamina (1.16 g, 9.0 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (5.34 g, 25.2 mmol) en diclorometano (40 ml) y ácido acético (3.1 ml) . La desprotección se corrió en diclorometano (37 ml) y ácido trifluoroacético (18 ml) . Rendimiento 1.26 g, al 66% XH-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 7.05 (dt, J = 10.8, 9.2 Hz) , 6.50 (ddd, 1H, J = 14.1, 7.0, 2.8 Hz) , 6.32 (bd, 1H, J = 9.20 Hz), 5.64 (d, 1H, J - 8.14 Hz) , 3.17 (m, 1H) , 2.90 (bd, 2H, J = 12.6 Hz), 2.50 (m, 2H) , 2.00 (bs, 1H) , 1.81 (bd, 2H, J * 12.6 Hz) , 1.16 (m, 2H) . APCI-EM: m/z 213 [MH+] .
Ejemplo 179 N-(2-{3-[4-(3,4-Dxcloroanilino)-l-pxperidinil]-2-hidroxipropoxi}-4-metilfenil) asetamida APCI-EM: m/z 466 [MH+] Ejemplo 180 N- (2-{3- [4- (4-Cloroanilino) -1-pxperxdinil] -2-hídrox propoxi} enil) acetamida APCI-EM: m/z 418 [MH+] Ejemplo 181 N- (4-Cloro-2-{3- [4- (4-cloroanilino) -1-piperidinil] -2- hidroxipropoxi}feni1) -acetamida APCI-EM: m/z 452 [MH+] Ejemplo 182 N- (2-{3- [4- (4-Cloroanilino) -1-piperidinil] -2-hidroxipropoxi} 4-cianofenil) acetamida APCI-EM: m/z 443 [MH+] Ejemplo 183 N-(2-{3-[4- (4-Cloroanilino) -1-piperidinil] -2-hidroxipropoxi }- 4-metilfenil) acetamida APCI-EM: m/z 432 [MH+] Ejemplo 184 N- (5-Cloro-2-{3- [4- (4-fluoroanilino) -1-piperidinil] -2- hidroxipropoxi}fenil) acetamida APCI-EM: m/z 436 [MH+] Ejemplo 185 N- (5-Cloro-2-{3- [4- (3,4-difluoroanilino) -1-piperidinil] -2- hidroxipropoxi}fenil) acetamida APCI-EM: m/z 454 [MH+] Ejemplo 186 N- (5-Ciano-2-{3- [4- (4-fluoroanilino) -1-piperidinil] -2- hidroxipropoxi} -fenil) acetamida APCI-EM: m/z 427 [MH+] Ejemplo 187 N- (5-Ciano-2-{3-[4- (3, 4-difluoroanilino) -1-piperidinil] -2- hidroxipropoxx}fenil) acetamida APCI-EM: m/z 445 [MH+] Ejemplo 188 N- (2-{3- [4- (4-Fluoroanilino) -1-piperidinil] -2- hidroxipropoxi} -4-metilfenil) acetamida APCI-EM: m/z 416 [MH+] Ejemplo 189 N-(2-{3-[4-(3,4-Difluoroanilino) -1-piperidinil] -2- hidroxipropoxi} -4-metilfenil) acetamida lian iiiMíi ii i^i ii i!. ?iA íi ?i????ri-?i?i¡mf APCI-EM: m/z 434 [MH+] Ejemplo 190 N- (2-{3- [3 (S) - (4-Cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2- (R) hidroxi-propoxi-fenil) acetamida (i) 3- (S)- (4-Cloro-fenoxi) -pirrolidina CF3CQOH A una solución de trifenil fosfina (4.2 g, 16.02 mmol) en THF (75 mL) , se agregó azodicarboxalato de dietilo (2.52 mL) a 0°C, después de 15 minutos se agregó 4-clorofenol (2.05 g, 16.02 mmol) y después de otros 10 minutos se agregó lentamente éster ter-butílico del ácido 3-hidroxi-pirrolidin-1-carboxílico (3.0 g, 16.02 mmol) en THF (20 L) . Después que la adición se completó, el baño frió se removió y la mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió in vacuo y el residuo se agitó con éter dietílico, la trifenil fosfina sólida se filtró completamente. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (0-0.5% de MeOH en CHCI3) para dar el compuesto del subtitulo (3.65 g, al 76%) el cual se disolvió en diclorometano (60 mL) y se agregó ácido trifluoroacético (15 mL) . La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente por 30 minutos. El solvente se removió in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se agregó y dietiléter. El sólido se filtró completamente para dar el compuesto del subtitulo 3.70 g, al 97%. lH-RMN (CDC13, 400 MHz): d 10.20 (s, 1H) , 9.99 (s, 1H) , 7.25 (d, J 8."8 Hz, 2H) , 6.78 (d, J 8.8 Hz, 2H) , 4.99 (m, 1H) , 3.41 ( , 4H) , 2.30 (m, 1H) , 2.20 ( , 1H) . APCI-EM: m/z 198 (MH+) . ii) N-(2-{3-[3(S)-(4-Cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2- (R) - hidroxi-propoxi-fenil)acetamida Una mezcla de 3- (S) - (4-cloro-fenoxi) - pirrolidina. CF3COOH (312 mg, 1.0 mmol), N-acetil-2- (2, 3- epoxipropoxi) anilina (207 mg, 1.0 mmol), K2C03 (560 mg) en EtOH (10 mL) se agitó a 65°C por 4 horas. El solvente se removió in vacuo. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de NHC1, después con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, se concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (MeOH al 0-3% en CHC13) para dar una mezcla de diastereómeros (310 mg, al 77%) . Los diastereómeros se separaron por CLAR para dar N- (2- {3- [3 (S) - (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2- (R) -hidroxi-propoxi- fenol) acetamida (57 mg) mmm á a aaamá?»m?áMm XH-RMN (CDCI3, 400 MHz) : d 8.36 (m, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 7.25 ( , 2H) , 6.99 (m, 2H) , 6.93 (m, 1H) , 6.75 (m, 2H) , 4.80 (m, 1H) , 4.08 (m, 2H) , 3.96 (m, 1H) , 3.11 (dd, J 5.9 10.5 Hz, 1H) , 3.01 (m, 1H) , 2.82 (m, 2H) , 2.59 ( , 1H) , 2.51 (dd, J 3.2, 12.0 Hz, 1H), 2.29 (m, 1H) , 2.19 (s, 3H) , 2.01 ( , 1H) . APCI-EM: m/z 405 (MH+) .
Ejemplo 191 Clorhidrato de N- (2-{3- [3S- (4 -Cloro-f enoxi) -pirrolidin-1-il] -2S-h?droxi -propoxi} -fenil) -acetamida La reacción se realizó de manera análoga al Ejemplo 190. XH-RMN (CDCI3, 400 MHz) : d 8.35 (m, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 7.24 ( , 2H) , 6.99 (m, 2H) , 6.92 ( , 1H) , 6.75 (m, 2H) , 4.80 (m, 1H) , 4.12 (m, 2H) , 3.95 (m, 1H) , 2.95 (m, 2H) , 2.80 (m, 3H) , 2.52 (dd, 3.4, 12.2 Hz, 1H) , 2.30 ( , 1H) , 2.19 (s, 3H) , 2.01 (m, 1H) . APCI-EM: m/z 405 (MH+) .
Ejemplo 192 N- (2-{3- [3 (R) - (4 -Cloro- enoxi) -pirrolidin-1-il] -2- (S) -hidroxi -propoxi -fenil) acetamida La reacción se realizó de manera análoga al Ejemplo 191.
^-RMN (CDCI3, 400 MHz): d 8.36 (m, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 7.25 (m, 2H) , 6.99 (m, 2H) , 6.93 (m, 1H) , 6.75 (m, 2H) , 4.80 ( , 1H), 4.08 (m, 2H) , 3.96 (m, 1H) , 3.11 (dd, J 5.9 10.5 Hz, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.82 (m, 2H) , 2.59 (m, 1H) , 2.51 (dd, J 3.2, 12.0 Hz, 1H), 2.29 (m, 1H) , 2.19 (s, 3H) , 2.01 (m, 1H) . APCI-EM: m/z 405 (MH") Ejemplo 193 N-[5-Cloro-2-({ (2S) -3-[ (3S) -3- (4-cloro-fenoxi)pirrolidinil] - 2-hidrox?propil}-oxi) fenil]acetamida La reacción se realizó de manera análoga al Ejemplo 190. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): d 8.45 (m, 1H) , 8.36 (br. S, 1H) , 7.23 (m, 2H) , 6.95 (m, 1H) , 6.85 (m, 1H) , 6.75 (m, 2H) , 4.80 (m, 1H) , 4.07 (m, 2H) , 3.91 (m, 1H) , 2.95 (m, 2H) , 2.80 (m, 3H), 2.49 (dd, J 3.2, 12.0 Hz, 1H) , 2.30 (m, 1H) , 2.19 (s, 3H) , 2.03 (m, 1H) . APCI-EM: m/z 439 (MH+) .
Ejemplo 194 N- [5-Cloro-2- ({ (2R) -3- [ (3R) -3- ( -cloro-fenoxi)pirrolidinil] - 2-h?droxipropil}oxi) fenil]acetamida La reacción se realizó de manera análoga al Ejemplo 190. XH-RMN (CDC13/ 400 MHz): d 8.45 (m, 1H) , 8.36 (br. S, 1H) , 7.23 (m, 2H), 6.95 ( , 1H) , 6.85 (m, 1H) , 6.75 (m, 2H) , 4.80 (m, 1H) , 4.07 (m, 2H) , 3.91 (m, 1H) , 2.95 (m, 2H) , 2.80 ( , 3H) , 2.49 (dd, J 3.2, 12.0 Hz, 1H) , 2.30 (m, 1H) , 2.19 (s, 3H) , 2.03 (m, 1H) . APCI-EM: m/z 439 (MH") .
Ejemplo 195 N- [5-Cloro-2- ({ (2S) -3- [ (3R) -3- (4-cloro-fenoxi)pirrolidinil] -2-h?droxipropil }oxi) fenil ] acetamida La reacción se realizó de manera análoga al Ejemplo 190. XH-RMN (CDCI3/ 400 MHz) : d 8.45 ( , 1H) , 8.34 (br, S, 1H) / 7.22 (m, 2H), 6.94 (m, 1H) , 6.85 ( , 1H) , 6.75 (m, 2H) , 4.80 (m, 1H), 4.08 ( , 2H) , 3.90 (m, 1H) , 3.11 (dd, J 5.9, 10.5 Hz, 1H) , 3.02 (m, 1H) , 2.81 (m, 2H) , 2.58 (m, 1H) , 2.49 (dd, J 3.5, 12.1 Hz, 1H) , 2.30 ( , 1H) , 2.18 (s, 3H) , 2.01 (m, 1H) , APCI-EM: m/z 439 (MH+) . * i t Ejemplo 196 N-[5-cloro-2-({ (2R) -3- [ (3S) -3- (4-cloro-fenoxi)pirrolidinil]- 2-hidroxipropil}oxi) fenil]acetamida La reacción se realizó análoga al Ejemplo 190. XH-RMN (CDCls, 400 MHz): d 8.45 ( , 1H) , 8.34 (br, s, 1H) , 7.22 (m, 2H) , 6.94 (m, 1H) , 6.85 (m, 1H) , 6.75 (m, 2H) , 4.80 (m, 1H) , 4.08 (m, 2H) , 3.90 (m, 1H) , 3.11 (dd, J 5.9, 10.5 Hz, 1H) , 3.02 (m, 1H) , 2.81 (m, 2H) , 2.58 (m, 1H) , 2.49 (dd, J 3.5, 12.1 Hz, 1H) , 2.30 (m, 1H) , 2.18 (s, 3H) , 2.01 (m, 1H) , APCI-EM: m/z 439 (MH+) .
Ejemplo 197 N- (2-{3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -4 , 5-difluoro-fenil) -acetamida i) , 5-difluoro-2-nitro-fenol En un matraz se disolvió 3, 4-difluorofenol (3.10 g, 23.7 mmole) en ácido acético (15 ml) . A la solución agitada se agregó en forma de porciones, una solución de NHO3 humeante (1.25 g, 29.7 mmole) en ácido acético (6 ml) . La temperatura se mantuvo bajo 50°C durante la adición completa. Después de la adición completa, la mezcla se agitó por otra hora. La mezcla de reacción se vertió entonces en agua helada, dando precipitación de un sólido amarillento. El sólido se colectó por filtración, y se secó. El sólido se purificó en sílice (Heptano: EtOAc 5:1), dando el compuesto del subtitulo (2.05 g, 50% como un aceite amarillo, el cual cristalizó en reposo. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d: 10.61 (1H, s) ; 8'.00 (1H, dd, J 9.6 8.2 Hz) ; 7.00 (1H, dd, J 10.4 6.8 Hz) . ii) N- (4, 5-difluoro-2-hidroxi-fenil) -acetamida En un matraz se agregó el producto obtenido en i) (0.59 g, 3.37 mmole), y ácido acético (10 ml) . La solución se calentó con agitaciones a 90°C, y se agregó Estaño (polvo, 1.60 g, 13.5 mmole). El matraz se selló y calentó con agitaciones por otra hora, y la solución caliente se filtró a través de celite. Lo filtrado entonces se lavó con otros 10 ml de ácido acético caliente. A lo filtrado se agregó agua (25 ml) y anhídrido acético (0.5 ml, 5.29 mmole), y la mezcla resultante se calentó con agitaciones a 60°C por 20 minutos. La mezcla se dejó enfriar, y se dividió entre EtOAc y \ agua. La fase orgánica se colectó y lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se evaporó para dar el 0.63 g (100%) del compuesto del subtitulo como un sólido.
XH-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 10.25 (1H, s) ; 9.31 (1H, bs) ; 7.88 (1H, dd, J 12.8 7.9 Hz) ; 6.83 (1H, dd, J 12.1 7.7 Hz) ; 2,08 (3H, s) . iii) N- (4 , 5-dif luoro-2 -oxi rani lme toxi -fenil) -acetamida En un frasco se agregó el compuesto obtenido en ii) (0.4 g, 2.137 mmole), epibro ohidrina (0.35 g, 2.55 mmole), K2C03 (0.6 g, 4.4 mmole) y DMF (2 ml) . El frasco se selló y calentó con agitación (2 horas, 60°C) . La mezcla se dividió entonces entre EtOAc y agua, la fase orgánica se lavó dos veces con agua y una vez con salmuera, y se evaporó finalmente para dar un sólido café. El epóxido crudo se purificó en sílice, para dar 0.27 g (52%) del compuesto del titulo como un sólido ligeramente rosa. XH-RMN (400 MHz, CDC13) d: 8.37 (1H, dd, J 12.2 8.8 Hz) ; 7.85 (1H, bs); 6.78 (1H, dd, J 11.2 7.1 Hz) ; 4.34 (1H, dd, 11.5 2.2 Hz); 3.90 (1H, dd, 11.6 6.3 Hz); 3.40-3.36 (1H, m) ; 2.98 (1H, t, J 4.5 Hz); 2.81 (1H, dd, 4.7 6.3 Hz); 2.22 (3H, s) iv) N-(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)pirrolidin-l-il]-2-hidraxi-prop{axi}-4,5-difluoro-f nil) -aaetamida En un frasco se agregó el compuesto obtenido en iii) (0.059 g, 0.24 inmole) , 3- (4-clorof enoxi) -pirrolidina (0.048 g, 0.24 mmole) y etanol (2 ml, 99.5%) . El frasco se selló y el contenicb se calentó con agitaciones a 75°C por 2 horas. La solución cruda se evaporó y el aceite obtenido se purificó en sílice al compuesto del titulo, el cual se liofilizó como el clorhidrato. El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blanco (0.075 g, 65%) . El compuesto fue una mezcla de cuatro estereoisómeros, los cuales tienen un efecto en el espectro de EMN. ^-RMN (400 MHz, EMSO-dß) d: 10.78-10.30 (1H, m) : 9.30 (1H, s) ; 8.07 (1H, dd, J 12.8 9.3 Hz) ; 7.40-7.34 (2H, ) ; 7.23 (1H, dd, J 12.7 7.5 Hz); 7.05-6.99 (2H, m) ; 6.19 (1H, bs) ; 5.23-5.11 (1H, m) ; 4.35 (1H, bs); 4.08-3.97 (1.5H, m) , 3.96-3.90 (1H, m) ; 3.84-3.70 (1.5 H, m) ; 3.63-3.23 (4H, m) ; 2.66-2.00 (5H, m) . APCI-EM: m/z 411.1 [M+H].
Ejepplo 198 27-{5-cloro-2- [2-hidraxi-3- (3-fenoxx-pirrolidin-l-il) -propoxi] -fenil}- aoetamida El compuesto se preparó análogamente al Ejemplo 197. XH-RMN (400 MHz, EMSO-dß) d: 10.80-10.36 (1H, ) ; 9.26 (1H, s) ; 8.14 (1H, s); 7.32 (2H, t, J8.35 Hz); 7.11-6.95 (5H, m) ; 6.31-6.02 (1H, m) ; 5.24-5.12 (1H, m) ; 4.37 (1H, bs) ; 4.10-3.97 (1.5H, ) ; 3.95-3.88 (1H, ), 3.84-3.68 (1.5H, m) ; 3.64-3.26 (4H, ) ; 2.65-2.52 (0.5H, m) ; 2.35- 2.02 (4.5 H, m) .
APCI-EM: m/z 405.2 [M+H] jaiplo 199 N-(5-cloro-2-{2-hidraxi-3-[3- (4-nitro-fenaxi) -pirrolidin-1-il] -p»opaxi}-fenil) -aaetamida El compuesto se preparó análogamente al Ejepplo 197. ^-R N (400 MHz, EMSO-ds) d: 10.95-10.48 (1H, ) ; 9.26 (1H, s) ; 8.24 (2H, d, J 9.6 Hz) ; 8.13 (1H, bs) ; 7.23-7.17 (2H, m) ; 7.12-7.02 (2H, m) ; 6.20 (1H, bs) ; 5.45-5.30 (1H, ) ; 4.38 (1H, m) ; 4.18-4.06 (0.5 H, m) ; 4.05-3.97 (1H, m) ; 3.95-3.87 (1H, m) ; 3.86-3.72 (1.5H, m) ; 3.69-3.27 (4H, m) ; 2.73-2.60 (0.5H, m) ; 2.46-2.08 (4.5 H, m) . APCI-EM: m/z 450.1 [M+H] .
Ejemplo 200 27- (5-aaetil-2- { 3- [3- (3 , 4-dicloro-f enoxi) -pirrolidin-1-il ] -2-hidraxi-propaxi } -fenil ) -aaetamida El compuesto se preparó análogamente al Ej emplo 197 . APCI-EM : m/ z 481 .2 , 483 .2 [M+H] .
Ej<3Tplo 201 Ester metílico del ácido 4-acetilamino-3-{3- [3-(3,4-dicloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il ] -2- draxi-propaxi } -benzoico El compuesto se preparó análogamente al ejemplo 197 .
APCI-EM : m/ z 497 . 1 , 499 . 2 [MH+ ] Ejemplo 202 N- (3- {3- [3- (3,4-dicloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidr?xi- propoxi } -naftalen-2-il) -acetamida El compuesto se preparó análogamente al Ejemplo 197. APCI-EM: m/z 489.2, 491.2 [MH+] Ejemplo 203 N- (2- {3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi- propoxi } -5-ciano-fenil) -acetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método en el Ejemplo 197. APCI-EM: m/z 430.2 [MH+] Ejemplo 204 Éster metílico del ácido 4-acetilamino-3-{3- [3- (4-cloro- fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hídroxi-propoxi} -benzoico El compuesto se preparó análogamente al Ejemplo 197. APCI-EM: m/z 463.2 [MH+] Ejemplo 205 N- (3- {3- [3- ( -cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi } -naf alen-2-il) -acetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método en el Ejemplo 197. APCI-EM: m/z 455.2 [MH+] Ejemplo 206 N- (5-ciano-2-{3- [4- (3,4-dicloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método en el Ejemplo 197. APCI-EM: m/z 478.2, 480.1 [MH+] Ejemplo 207 N- (2- {3- [4- (3,4-dicloro-fenoxi) -piperidin-1 -il] -2-hidroxipropoxi} -5-trifluorometil-fenil) -acetamida El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método en el Ejemplo 197. APCI-EM: m/z 521.1, 523.2 [MH+] Ejemplo 208 Trifluoroacetato de N- (5-cloro-2-{ 3- [3- (4-fluoro-fenoxi) - pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi}-fenil) -acetamida 'El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método en el Ejemplo 197. APCI-EM: m/z 423.1, 424.9 [MH+] Ejemplo 209 Trifluoroacetato de N- (5-acetil-2-{3- [3- ( -cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi}-fenil) -ace amida i) N- (5-acetil-2-oxiranilmetoxi-fenil) -acetamida A una solución de 4-acetil-2-nitrofenol (0.50 g, 2.76 mmol) en THF (20 ml) se adicionó Pd/C al 10% (0.15 g) . La mezcla resultante se hidrogenó con H2 a 1 atm por 5 horas y luego se filtró a través de celita y se evaporó para producir 0.63 g de un aceite rojo. Se adicionaron agua (20 ral) y anhídrido acético (0.35 g, 3.44 mmol) y la mezcla se agitó vigorosamente por 5 minutos. La mezcla de reacción luego se calentó con agitación a 60CC por 30 minutos, y luego se dejó enfriar. Se formó un sólido rojo y' el precipitado se colectó por filtración, se lavó con agua y se secó para producir 0.27 g (1.40 mmol) de N- (5-acetil-2-hidroxi-fenil) -acetamida. Esta se disolvió en DMF (5 ml) . Se adicionó K2CO3 (0.34 g, 2.45 mmol) y epibromohidrina (0.21 g, 1.54 mmol) y la mezcla resultante se calentó con agitación a 50°C por 3 horas. La mezcla se dividió entre EtOAc y agua 40+40 ml. La fase orgánica se lavó dos veces con agua y una vez con salmuera y finalmente se concentró in vacuo para producir un aceite -rojo. El producto crudo se purificó sobre sílice (Heptano/EtOAc, 1:2-1:4) para producir 110 mg (16%) del compuesto del subtítulo. XH-RMN (400MHz, CDC13) : d 9.03 (1H, d, J1.9Hz), 7.81 (1H, bs), 7.74 (1H, dd, J8.6, 2.3Hz), 6.96 (1H, d, J8.6Hz), 4.48 (1H, dd, J11.3, 2.4Hz), 4.00 (1H, dd, J11.4, 6.4Hz), 3.45-3.40 (1H, m) , 2.99 (1H, t, J4.4Hz), 2.79 (1H, dd, J4.7, 2.6Hz), 2.59 (3H, s) , 2.26 (3H, s) . ii) Trifluoroacetato de N-(5-acetil-2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi) - pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi}-fenil) -aseta ida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 197. APCI-EM: m/z 447, 449 [MH+] Ejemplo 210 N- (2-{3- [3- (4-clorofenoxi) -1-pirrolidinil] -2-hidroxipropoxi}- fenil) -metansulfonamida i) Diclorhidrato de 1- (2-aminofenoxi) -3- [3- (4-clorofenoxi) -1-pirrolidinil] -2-propanol Una mezcla de N- (2-{ 3- [3- (4-clorofenoxi) -1-pirrolidinil] -2-hidroxipropoxi } fenil) acetamida (0.95 g, 2.34 mmol) y ácido clorhídrico concentrado (25 mL) se calentó (100-105°C) por 3 horas, luego se dejo reposar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró a presión reducida a un tercio de su volumen basificado con carbonato ácido de sodio saturado. La suspensión resultante se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron, el solvente se evaporó a presión reducida para producir un aceite café pálido. Este aceite se disolvió en una cantidad mínima de metanol, se diluyó con éter etílico y el producto se precipitó por la adición de HCl-éter etílico saturado. El producto se filtró para producir el producto del subtítulo (0.93 g, 91.2%). APCI-EM: m/z 363 [MH+] para la base libre. ii) N- (2-{3- [3- (4-clorofenoxi) -1-pirrolidinil] -2-hidroxipropoxi}fenil) -metansulfonamida Se adicionó cloruro de metansulfonilo (35 mg, 0.3 mmol) para enfriar (0°C), la mezcla agitada de la amina anterior (110 mg, 0.25 mmol) y piridina (0.4 mL) en diclorometano seco (10 mL) . La mezcla luego se agitó a temperatura ambiente por 1.5 horas luego se concentró. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se concentró y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, diclorometano-metanol, 25:1) para producir el compuesto del título (68 mg, 61.8%) como una espuma. '•H-RMN (400MHz, CDC13) : d 7.51 (dd, 1H, J = 1.4 y 8.0 Hz), 7.22 (m, 2H) , 7.10 (m, 1H) , 7.68 ( , 1H) , 6.92 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.76 (m, 2H) , 5.78 (casi bs, 1H) , 4.80 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.08 (m, 1H) , 3.98 (m, 1H) , 3.16 (m, 1H) , 3.01 (m, 1H) , 2.96 (s, 3H) , 2.89 (m, 2H) , 2.74 (m, M) , 2.68 (dd, 1H, J = 4.0 y 12.2 Hz), 2.3 ( , 1H) , y 2.02 (m, 1H) . 13C-RMN, 400 MHz, CDC13) : d 155.9, 149.4, 129.4, 126.9, 125.8, 125.77, 125.75, 122.29, 122.26, 122.17, 115.5, 113.52, 113.50, 76.52, 76.49, 72.15, 72.09, 67.18, 67.08, 60.24, 60.07, 57.96, 57.94, 53.18, 52.98, 39.1, 31.92, 31.90. APCI-EM: m/z 441 [MH+] .
Ejemplo 211 N- (5-cloro-2- [3- [3 , -diclorofenoxi) -1-pirrolidinil] -2-hidroxipropoxi] -fenil) urea i) N- (5-cloro-2-hidroxifenil) urea Una solución de cianato de potasio (61.4 g, 75.6 mmol) en agua (50 mL) se adicionó por goteo a una suspensión agitada de 2-am?no-4-clorofenol (5.00 g, 34.8 mmol) en una mezcla de ácido acético (350 mL) y agua (250 mL) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. La mezcla de reacción se extrajo tres veces con éter etílico. Los extractos de éter se combinaron y se concentraron hasta un aceite espeso. Una solución al 10% de carbonato ácido de sodio (250 mL) se adicionó al aceite anterior. El producto sólido se filtró y se lavó varias veces con agua y se recpstalizó (tolueno que contiene un poco de metanol) para producir el compuesto del subtítulo (3.27 g, 50.4%) . XH-RMN (400MHz, DMS0-d6) : d 10.1 (s, 1H) , 8.07 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.04 (s, 1H) , 6.75-6.78 (m, 2H) , 6.29 (bs, 2H) . 13 C-RMN: d 156.0, 144.1, 130.0, 122.5, 120.2, 117.5, 115.2 ii) N- [5-cloro-2- (2-oxiranilme oxi) fenil] urea Una suspensión de N- (5-cloro-2-h?drox?fen?l) urea (53 mg, 0.28 mmol), carbonato de cesio (92 mg, 0.28 mmol) y epibromohidrina (49 mg, 0.36 mmol) en DMF seca (0.6 mL) se agitó a temperatura ambiente por 24 horas. La mezcla luego se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua tres veces, se secó y se concentró hasta un residuo sólido. Este producto crudo se recristalizó (éter etílico y heptano para producir el compuesto del subtítulo (18 mg, 26.5%) . XH-RMN (400MHz, DMSO-d6) : d 8.20 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.00 (s, 1H) , 7.00 (d, 1H, J - 8.8 Hz) , 6.88 (dd, 1H, J = 2.4 y 8.6 Hz), 6.40 (bs, 2H) , 4.40 (dd, 1H, J = 2.2 y 12.0 Hz), 3.90 (dd, 1H, J = 6.6 y 12.0 Hz), 3.37. (m, 1H) , 2.88 (t, 1H, H = 4.8 Hz), 2.74 (m, 1H) . iii) N- (5-cloro-2- [3- [3, 4-diclorofenoxi) -1-pirrolidinil] -2-hidroxipropoxi] -fenil) urea Una solución del compuesto del subtítulo (ii) (16 mg, 0.07 mmol) y 3- (3, -diclorofenoxi) pirrolidma (17 mg, 0.07 mmol) en etanol absoluto (1 mL) por 2 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (diclorometano-metanol, 15:1) para producir el compuesto del título (11 mg, 33%) . XH-RMN (400MHz, DMSO-d6) : d 8.18 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.94 (s, 1H) , 7.5 (d, 1H, J = 0.0 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.82-6.98 (m, 3H) , 6.33 (bs, 2H) , 4.98 (m, 1H) , 4.90 ( , 1H), 3.85-4.07 (m, 3H) , 2.63-2.93 ( , 5H) , 2.21-2.30 (m, 1H), 1.74 (m, 1H) . APCI-EM: m/z 198 [MH+] Ejemplo 212 2, 2, 2-trifluoroacetato de 1- (3- {2- [ (aminocarbonil) amino] -fenoxi}-2-hidroxipropil) -3- (4-clorofenoxi)pirrolidinio i) N- (2-hidroxifenil)urea Una solución de cianato de potasio (3.94 g, 48.6 mmol) en agua (30 mL) se adicionó durante 15 minutos a la suspensión de 2-aminofenol (2.41 g, 22.1 mmol) en ácido acético acuoso al 50%% (160 L) . La solución resultante se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche y luego se extrajo con éter etílico (3 veces) . Los extractos orgánicos combinados se concentraron hasta un volumen pequeño y se vertieron en carbonato ácido de sodio acuoso, saturado, frío. El sólido se filtró y se lavó con agua para producir el compuesto del subtítulo (1.61 g, 47.9%). XH-RMN (400MHz, DMS0-d6) : d 9.88 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.80 (bd, 1H) , 6.77 (m, 1H) , 6.68 (m, 1H) , 6.17 (s, 2H) . ii) N- [2- (2-oxiranilmetoxi) fenil] rea Una solución de epibromohidrina (0.94 g, 6.84 mmol) en DMF seca (2 mL) se adicionó por goteo a una suspensión agitada de N- (2-h?drox?fen?l) urea (0.65 g, 4.27 mmol) y carbonato de cesio (2.22 g, 6.84 mmol) en DMF (8 mL) . Después de 2 horas la mezcla se dividió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica combinada se lavó con agua (3 veces), se secó y se concentró. El residuo semi-sólido se disolvió en diclorometano/éter etílico, se filtró y el heptano se adicionó hasta la turbidez. Después de reposar a temperatura ambiente durante la noche, el sólido se filtró para producir el compuesto del subtítulo (0.28 g, 32%). XH-RMN (400MHz, DMS0-d6) : d 8.07 ( , 1H) , 7.82 (s, 1H) , 6.97 (m, 1H) , 6.85 (m, 2H) , 6.24 (bs, 2H) , 4.37 (dd, 1H, J = 2,5 y 11.6 Hz), 3.89 (dd, 1H, J = 6.4 y 11.6 Hz) , 3.38 (m, 1H), 2.87 (t, 1H, J = 4.6 Hz), 2.75 (dd, 1H, J = 2.6 y 5.2 Hz) . APCI-EM: m/z 209 [MH+] . iii) 2, 2, 2-trxfluoroacetato de l-(3-{2-[ (aminocarbonil) amino]fenoxi} -2-hidroxipropil) -3- (4-clorofenoxi)pxrrolidinio Una solución de N- [2- (2-oxiranilmetoxi) fenil] urea (78 mg, 0.37 mmol) y 3- (4-clorofenoxi) pirrolidina (70 mg, 0.36 mmol) en etanol absoluto (4 mL) se calentó a reflujo por 2.5 horas. La mezcla luego se concentró y el residuo se purificó por CLAR para producir el compuesto del título (102 mg, 54.5%) . XH-RMN (400MHz, DMSO-d6 + D20) : d 7.98 (bd, 1H, J = 7.2 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.95-7.02 ( , 3H) , 6.88 ( , 2H) , 5.15 (bd, 1H) , 4.26 (m, 1H) . Los 10 protones alifáticos remanentes parecen complicar la sobreposición de multipletes entre d 2.04 y 4.04. APCI-EM: m/z 406 [MH+] y 408 [MH++2] para la base libre.
Ejemplo 213 2 , 2 , 2-tri luoroacetato de l-(3-{2- [ (aminocarbonil) amino] fenoxi } -2-hidroxipropil) -3- (3,4-diclorofenoxi)pirrolidinio Una solución de N- [2- (2-oxiranilmetoxi) fenil] urea (descrita bajo el ejemplo 22, paso ii; 69 mg, 0.33 mmol) y 3- (3, 4-diclorofenoxi) pirrolidina (77 mg, 0.33 mmol) en etanol absoluto (4.5 mL) se calentó a 70°C por 2 horas. El residuo aes= * i *• < después de la evaporación del solvente se purificó por CLAR para producir el compuesto del título (133 mg, 72.3%). XH-RMN (400MHz, DMSO-d6 + D20) : d 7.96 (bd, 1H, J = 7.4 Hz), 7.54 (bd, 1H, J = 9.0 Hz) , 7.27 (bs, 1H) , 6.84-7.00 (m, 4H) , 5.20 (bd, 1H) , 4.26 (m, 1H) . Los 10 protones alifáticos remanentes parecen complicar la sobreposición de multipletes entre d 2.05 y 4.03. APCI-EM: m/z 439.9 [M] y 442 [M+2] para la base libre.
Ejemplo 214 2, 2 ,2-trifluoroacetato de l-(3-{2- [ (aminocarbonil) amino] -4- clorofenoxi}-2-hidroxipropil) -3- (4-clorofenoxi)pirrolidinio Una solución de N- [2- (2-oxiranilmetoxi) fenil]urea (descrita ba o el Ejemplo 212, paso ii; 47 g, 0.22 mmol) y 3- (4-clorofenoxi) pirrolidina (41 mg, 0.2 mmol) en etanol absoluto (3 mL) se calentó a 70 °C por 1.5 horas. El solvente luego se evaporó y el residuo se purificó por CLAR para producir el compuesto del título (67 mg, 60.9%). ?-RMN (400MHz, CD3OD) : d 8.04 (s, 1H) , 7.31 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.94-6.98 ( , 4H) , 5.20 (bs, 1H) , 4.40 (m, 1H) . Los 10 protones alifáticos remanentes parecen complicar la sobreposicíón de multipletes entre d 2.25 y 4.13.
APCI-EM: m/z 440.1 [M] y 442.1 [M+2] para la base libre.
Ejemplo 215 Clorhidrato de N- (2-{3- [3- (4-clorofenoxi) -1-pirrolidinil] -2-hidroxipropoxi}fenil) -N' -etilurea Una solución de éter de N- (2- { 3- [3- (4-clorofenoxi) - 1-pirrol?dinil] -2-h?droxipropoxi } fenil) urea [obtenida del clorhidrato (110 mg, 0.25 mmol) por el tratamiento con NaOH 1N y la extracción con éter] se trató con isocianato de etilo (16 µl, 0.2 mmol) en un frasco sellado por 15 horas a temperatura ambiente. Después de la. evaporación y purificación por cromatografía instantánea sobre sílice (EtOAc/MeOH 100/5) las fracciones apropiadas se acidificaron con HCl ÍM y se liofilizaron a partir de ácido acético para producir el compuesto del título como un sólido amorfo blanco (35 mg, 37%). La sustancia es una mezcla de dos pares diastereoméricos . APCI-EM: m/z 434 [MH+] Ejemplo 216 Clorhidrato de N- (2-{3- [3- (4-cloro enoxi) -1-pirrolidinil] -2-hidroxipropoxi}fenil) -N' -metilurea A una solución de N- (2-{3- [3- (4-clorofenoxi) -1-pirrolidinil] -2-hidroxipropoxi } fenil) urea [obtenida a partir del clorhidrato (44 mg, 0.1 mmol) por tratamiento con NaOH 1N y extracción con éter] en DCM (3 ml) di (terbutil) tricarbonato (26 mg, 0.1 mmol) se adicionó, y la solución se asentó afuera por 15 minutos. Se adicionó metilamina (2M en DCM, 100 µl, 0.2 mmol) y la solución se de ó reposar durante la noche. Después de la evaporación el producto crudo se purificó por RP-CLAR preparativa usando acetonitrilo y agua que contiene TFA al 0.1% como fase móvil. La fracción apropiada se concentró ín va cuo y se extrajo con NaOH 1M y éter. El residuo de la fase orgánica se acidificó con HCl ÍM y se liofilizó a partir de ácido acético para producir el compuesto del título como un sólido amorfo blanco (15 mg, 30%). La sustancia es una mezcla de dos pares díasteromépcos . APCI-EM: m/z 420 [MH+] Ejemplo 217 Ácido (2S, 4S) -l-{3- [2- (acetilamino) fenoxi] -2-hidroxipropil}-4- (4-clorofenoxi) -2-pirrolidincarboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético i > (i) Clorhidrato de (2S,4S) -l-{3- [2- (acetilamino) fenoxi] -2-hidroxipropil} -4- (4-clorofenoxi) -2-pirrolidincarboxilato de metilo El (2S, 4S) -4- (4-clorofenoxi) -2-pirrolidin-carboxílato de metilo (370 mg, 1.0 mmol) y N-[2-(2-oxiranilmetoxí) feníl] acetamida (207 mg, 1.0 mmol) disueltos en terc-butanol (7 ml ) se agitaron en un frasco sellado a 100°C durante la noche. El tratamiento del material crudo por cromatografía instantánea sobre sílice ? (DCM/MeOH 100/2), acidificación de las fracciones apropiadas con HCl ÍM y liofilización del ácido acético produjo el compuesto del subtítulo como un sólido amorfo blanco (360 mg, 72%) . La sustancia es una mezcla diastereomérica. APCI-EM: m/z 463 [MH+] ii) Acido (2S,4S) -l-{3- [2- (acetilamíno) fenoxi] -2-hidroxipropil}-4- (4-clorofenoxi) -2-pirrolidincarboxílico ; compuesto con ácido trifluoroacético El compuesto (i) (50 mg, 0.1 mmol) se disolvió en acetonitrilo (2 ml) y agua (3 ml) . Se adicionó hidrato de hidróxido de litio (8 mg, 0.2 mmol) disuelto en agua (0.5 ml) . La reacción se completo después de 0.5 horas como se determinó por CLAR analítica. La mezcla se acidificó con TFA y se purificó por RP-CLAR preparativa usando acetonitrilo y agua que contiene TFA al 0.1% como fase móvil. La fracción apropiada se concentró in vacuo y el residuo se liofilizó a partir de ácido acético para producir el compuesto del título como un sólido amorfo blanco (27 mg, 48%) . La sustancia es una mezcla diastereomérica. APCI-EM: m/z 449 [MH+] , 431 [MH+, lactona, cantidad menor] Ejemplo 218 Sal de ácido trifluoroacético de (2S,4S) -l-{3-[2- (acetilamino) fenoxi] -2-hidroxipropil}-4- (3, 4-diclorofenoxi) - 2-pirrolidincarboxilato de etilo i) (2S, 4S) -4- (3, 4-diclorofenoxi) -2-pirrolidincarboxilato de metilo El compuesto se preparó por analogía con el Ejemplo 217 (ii) a partir de metiléster de N-Boc-cis-4-hidroxi-L- prolina y 3, 4-diclorofenol . *H-RMN (400MHz, DMS0-dd) : d 9.64 (bs, 2H) ; 7.58 (d, 1H); 7.25 (d, 1H) ; 6.94 (dd, 1H) ; 5.24 (m, 1H) ; 4.66 (dd, 1H) ; 3.76 (s, 3H) ; 3.55 (dd, 1H) ; 3.47 (d, 1H) ; 2.67-2.58 (m, 1H) ; 2.38 (d, 1H) , APCI-EM: m/z 290, 292 [MH+, configuración del isótopo] ii) Sal de ácido trifluoroacético de (2S,4S) -l-{3-[2- (acetilamino) fenoxi] - -hidroxipropil} -4- (3 , 4-diclorofenoxi) - 2-pirrolidincarboxilato de etilo El compuesto se preparó por analogía con el Ejemplo 217 a partir del compuesto i) (404 mg, 1.0 mmol) y N-[2-(2- oxiranilmetoxi) fenil) ] acetamida (207 mg, 1.0 mmol), con la excepción que el etanol se usó como solvente. La reesterificación ocurre, y después del tratamiento y purificación, el compuesto del título se aislo como un sólido blanco (209 mg, 33%) . La sustancia es una mezcla diastereomérica . APCI-EM: m/z 511, 513 [MH+, configuración del isótopo] Ejemplo 219 Sal del ácido trifluoroacético de N- [2- ({ (2S) -3- [ (2S,4S) -4- (4-clorofenoxi) -2- (hidroximetil) -pirrolidinil] -2- hidroxipropil }oxi) fenil] acetamida y sal del ácido trifluoroacético de N- [2- ( { (2R) -3- [ (2S, 4S) -4- ( -clorofenoxi) - 2- (hidroxifenoxi) -2- (hidroximetil)pirrolidinil] -2- hidroxipropil }oxi) fenil] acetamida i) [(2S,4S)-4- (4-cloro enoxi)pirrolidinil] etanol El (2S, 4S) -4- (4-clorofenoxi) -2-pirrolidin- carboxilato de metilo (preparado a partir de metiléster de cis-4-hidrox?-L-prolina de acuerdo con el Ejemplo 217ii) ) (850 mg, 3.32 mmol) en THF seco (20 ml) se adicionó durante 40 minutos a una mezcla de hidruro de litio y aluminio (505 mg, 13.3 mmol) en THF seco (10 ml) a 0°C bajo una atmósfera de argón. Después de la agitación durante la noche a temperatura ambiente se adicionó decahidrato de sulfato de sodio, seguido por la adición por goteo de agua (0.5 ml), hidróxido de sodio (15% p/v, 0.5 ml) y agua (1.5 ml) . La filtración y evaporación produjo un jarabe el cual se purificó por cromatografía instantánea sobre gel sílice (diclorometano/metanol/amoníaco concentrado 100/20/1) para producir los compuestos del subtítulo (0.60 g, 79%). ?-RMN (400MHz, CDC13): d 7.22 (m, 2H) , 6.78 (m, 2H), 4.79 (m, 1H) , 3.62 (m, 2H) , 3.39 (m, 1H) , 3.23 (bd, 1H) , 3.14 (dd, 1H, J 5.0 Hz, 12.2 Hz) , 2.28 (m, 1H) , 1.72 (m, 1H) . EM-APCI+: m/z 228 [MH+] ii) sal de ácido trifluoroacético de N- [2- ( { (2S) -3- [ (2S, 4S) -4- ( -clorofenoxi) -2- (hidroximetil)pirrolidinil] -2-hidroxipropil}oxi) fenil] acetamida y sal de ácido trifluoroacético de N- [2- ( { (2R) -3- [ (2S , 4S) -4- (4-clorofenoxi) -2- (hidroxímetil) pirrolidinil] -2-hidroxipropil}- oxi) fenil] acetamida El [ (2S, 4S) -4- (4-clorofenoxi)pirrolid?n?l]metanol (380 mg, 1.67 mmol) y N- [2- (2-oxiranilmetox?) fenil] acetamida (414 mg, 2.00 mmol) se disolvieron en terc-butanol (5 ml) y se agitaron en un frasco sellado a 100°C por 3 horas. La solución se concentró y el residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 13/1) seguido por RP-CLAR preparativa usando acetonitrilo/agua que contiene ácido trifluoroacético al 0.1% como fase móvil. Las fracciones apropiadas se liofilizaron para producir los compuestos del título (epímero A: 248 mg, 27%, epímero B: 115 mg, 13%; la estereoquímica en el centro epimérico no se determinó) .
Epímero A: XH-RMN (400MHz, MeOD): 6 7.82 (dd, 1H, J 1.3 Hz, 8.0 Hz), 7.31 (m, 2H) , 7.14 (m, 1H) , 7.04 (m, 1H) , 6.96 (m, 3H) , 5.20 (m, 1H), 4.40 ( , 1H) , 4.11 (bd, 2H) , 3.79-4.05 ( , 5H) , 3.73 (dd, 1H, J 5.2 Hz, 12.5 Hz), 3.43 (dd, 1H, J 2.6 Hz, 13.0 Hz), 2.80 (m, 1H) , 2.18 (s, 3H) , 2.12 ( , 1H) .
Epímero B: XH-RMN (400MHz, MeOD): d 7.79 (dd, 1H, J 1.3 Hz, 7.9 Hz), 7.32 (m, 2H) , 7.14 (m, 1H) , 7.04 (m, 1H) , 6.97 (m, 3H) , 5.18 (m, 1H), 4.49 (m, 1H) , 3.83-4.19 (m, 7H) , 3.69 (dd, 1H, J 4.8 Hz, 13.2 Hz), 3.34 (m, 1H) , 2.72 (m, 1H) , 2.18 (s, 3H) , 2.07 (m, 1H) . EM-APCI+: m/z 435 [MH+] Ejemplo 220 Clorhidrato de N- (2- {3- [3- (4-clorofenoxi) -1-pirrolidinil] -2- hidroxi-2-metilpropoxi}f nil) acetamida i) N-{2-[ (2-metil-2-propenil) oxi] fenil}acetamida El compuesto (1.74 g, 85%) se preparó a partir de 3-cloro-2-met?lpropeno (1.09 g, 11.9 mmol) y 2-acetam?dofenol (1.50 g, 9.92 mmol) análogamente a aquel descrito en el Ejemplo 8 (i) . XH-RMN (400MHz, CDCl3): d 8.36 (dd, 1H, J 1.7 Hz, 7.8 Hz), 7.80 (bs, 1H) , 6.98 (m, 2H) , 6.87 (dd, 1H, J 1.6 Hz, 7.9 Hz), 5.08 (s, 1H), 5.04 (s, 1H) , 4.51 (s, 2H) , 2.21 (s, 3H9, 1.85 (s, 3H) . ii) N- {2- [ (2-metil-2-oxiranil)metoxi] fenil}ace amida El compuesto (0.56 g, 65%) se preparó a partir de N-{2- [ (2-met?l-2-propen?l) oxi] fenil Jaceta ida (800 mg, 3.90 mmol) y ácido m-clGJ jtó§rbenzoico (80%, 1.10 g, 5.22 mmol) análogamente a aquel descrito en el ?jemplo 8(?i) . XH-RMN (400MHz, CDC13) : d 8.36 (m, 1H) , 8.01 (bs, 1H), 7.01 (m, 2H) , 6.91 (m, 1H) , 4.07 ( , 2H) , 2.96 (d, 1H, J 4.8 Hz), 2.79 (d, 1H, J 4.8 Hz) , 2.22 (s, 3H) , 1.49 (s, 3H) , iii) clorhidrato de N- (2-{3- [3- (4-clorofenoxi) -1-pirrolidinil] -2-hidroxi-2-metilpropoxi}fenil) acetamida El compuesto del título (255 mg, 110%) se preparó a partir de N- ( 2- [ (2-metil-2-oxiranil)metoxi] fenil }acetamida (123 mg, 0.557 mmol) y 3- (4-clorofenoxi) pirrolidma (100 mg, 0.506 mmol) análogamente a aquel descrito en el Ejemplo Kiii) • XH-RMN (400MHz, MeOD): d 7.61 (m, 1H) , 7.29 (m, 2H) , 7.18 (m, 1H), 7.10 (m, 1H) , 6.96 (m, 3H) , 5.18 (m, 1H) , 3.91- 4.22 (m, 4H), 3.37-3.76 (m, 4H) , 2.66 (m, 14 H), 2.37 (m, 1H9, 2.25 (m, lí H), 2.15 (m, 3H) , 1.45 (m, 3H) . EM-APCI+: m/z 419 [MH+] Preparación y procedimientos generales de los materiales de partida para los Ejemplos 221-230 Preparación de los epóxidos: A) N- (2-{ [ (2S*, 3S*) -3-metiloxiranil]metoxi} enil) acetamida i) N-{2-[ (E)-l-propeniloxi]fenil}acetamida Una mezcla heterogénica de l-cloro-2-buteno comercialmente disponible (Aldrich, predominantemente trans) (453 mg, 0.49 mL, 5.00 mmol), 2-acetamidofenol (756 mg, 5.00 mmol) y carbonato de potasio (691 mg, 5.00 mmol) en acetona (10 ml) se calentó a reflujo durante la noche. Después de la evaporación del solvente el residuo se recuperó por acetato de etilo y agua. El lavado de la fase orgánica con agua, hídróxido de sodio 5-proz. y salmuera y la evaporación del solvente produjo el crudo el cual se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (heptano/EtOAc = 3:2). Rendimiento: 732 mg (71%) de un sólido amarillo castaño. Trans as : 81:19 (relación determinada por XH-RMN; 400MHz, CDC13) : EM-APCI+: m/z 206.1 [MH+] . ii) Se adicionó ácido M-cloroperbenzoico (70-proz.; 270 mg, 1.92 mmol, 2.0 equivalentes) a una solución del compuesto i), enfriada en un baño de hielo, (112 mg, 546 µmol) se disolvió en diclorometano (3 ml) y se agitó sin enfriamiento adicional durante la noche. Después de la adición de acetato de etilo, la mezcla se lavó con sulfito de sodio saturado, hidróxido de sodio 5-proz. y salmuera. El secado sobre sulfato de sodio, evaporación del solvente y cromatografía instantánea sobre gel de sílice produjo 86 mg (71%) del producto como un sólido beige en una relación trans : cís de 83:17 como se determinó por 1H-RMN. XH-RMN (400MHz, CDC13; solamente se dan las señales del isómero principal): d 8.35 (1H, m) , 7.90 (1H, br.s), 7.00 (2H, m) , 6.88 (1H, m) , 4.30 (1H, dd, J 11.4, 2.5 Hz) , 3.96 (1H, dd, J 11.4, 5.7 Hz), 3.08 (2H, m) , 2.21 (3H, s) , 1.40 (3H, d, J 5.2 Hz) . EM-APCI+: m/z 222.1 [MH+] .
B) N- (2-{ [ (2S,3R) -3-metiloxiranil]metoxi}fenil)acetamida i) N- [2- (2-butiniloxi) fenil] acetamida Una mezcla de l-bromo-2-butina (1.39 g (10.4 mmol), 2-acetamidofenol (1.58 mg, 10.4 mmol), carbonato de potasio anhidro (1.44 g, 10.4 mmol) y yoduro de sodio (30 mg) en butanona (50 ml) se calentó durante la 'noche a reflujo. Después de que la mezcla de reacción se filtró, el filtrado se evaporó y el residuo resultante se recuperó por acetato de etilo. La solución obtenida se lavó con hidróxido de sodio 5- proz., salmuera y agua, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El crudo se recristalizó a partir de heptano/MTB (1:1) produciendo 1.57 g (74%) de unas agujas café claro. EM-APCI+: m/z 204.1 [MH+] . ii) N- {2- [ (Z) -2-buteniloxi] fenil}acetamida Una mezcla del alquileno i) (357 mg, 1.76 mmol) y Pd/BaS04 al 5% (22 mg) en pipdina (2.0 mL) se hidrogenó por 2 horas 30 minutos ba o presión atmosférica a temperatura ambiente. En este punto el material de partida se consumió completamente, pero se observó alguna sobrereducción para el alcano correspondiente por CL/EM. La mezcla de reacción se filtro sobre celita la cual se lavó completamente con acetato de etilo. Después del filtrado se lavó con HCl ÍN a reacción acida y finalmente se lavó neutral con salmuera. El secado sobre sulfato de sodio, evaporación del solvente produjo 318 mg (88%) de crudo el cual contiene ademas de la Z-olefina deseada también algo de E-olefina y alcano correspondiente como biproductos. La relación como se determinó por 1H-RMN (400MHz, CDC13) es E : Z : alcano = 83 : 10 : 7. El crudo se uso en el siguiente paso sin purificación adicional. EM-APCI+: m/z 206.1 [MH+] . iii) La olefina ii) (310 mg, 1.51 mmol) se disolvió en diclorometano (10 ml) y se adicionó ácido m- cloroperbenzoico (80- proz.; 587 mg, 2.72 mmol, 1.8 equivalentes) a 0°C. La agitación durante la noche a temperatura ambiente se siguió por la evaporación del solvente y recuperación del residuo resultante con acetato de etilo, lavado con sulfito de sodio saturado, hidróxido de sodio al 5% y salmuera y secado sobre sulfato de sodio. La evaporación del solvente y cromatografía instantánea sobre gel de sílice (acetato de etilo/heptano = 2:1 continuo hasta acetato de etilo) produjo 269 mg (81%) del epóxido en una relación E:Z de 82:18 (determinada por 1H-RMN) como un polvo blanco . XH-RMN (400MHz, CDC13; solamente se dan las señales del isómero principal): d 8.37 (1H, dd, J 7.5, 2.1 Hz), 7.81 (1H, br.s), 7.02 (2H, ) , 6.91 (1H, dd, J 7.4, 1.7 Hz), 4.32 (1H, dd, J 11.1, 3.6 Hz), 4.03 (1H, dd, J 11.1, 6.9 Hz), 3.33 (1H, dt, J 7.0, 4.0 Hz), 3.24 (1H, dt, J 9.9, 5.5 Hz) , 2.21 (3H, s) , 1.38 (3H, d, J 5.7 Hz) . EM-APCI+: m/z 222.1 [MH+] .
C) N- {2- [ (IR, 2S , 5R) *-6-oxabiciclo [3.1.0] hex-2-iloxi] fenil} acetamida i) (2-ciclopenten-l-iloxi) (triisopropil) silano Una solución de 2-c?clopentenol (K. Alder, F.H.
Flock, Chem . Ver. 1956, 89, 1732) (2.31 g, 27.5 mmol), (trusopropil) clorosilano (5.30 g, 5.9 mL, 27.5 mmol), i idazol (2.06 g, 30.2 mmol) en DMF (50 mL) se agitó a temperatura ambiente por 3 h y por una hora adicional a 50 °C.
Luego la solución se diluyó con acetato de etilo, se lavó 4 veces con agua y se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación del solvente produjo 6.32 g (96%) del sililéter 513/13 como un líquido incoloro. Las impurezas no mayores fueron visibles en el espectro de XH-RMN. XH-RMN (400MHz, CDC13) : d 5.88 (1H, m) , 5.76 (1H, m) , 4.98 (1H, m) , 2.48 (1H, m) , 2.27-2.17 (2H, m) , 1.70 (1H, m) , 1.12-1.05 (21H, m) . ii) Triisopropil [ (1R,2R,5R) *-6-oxabiciclo [3.1.0] -hex-2-iloxi] silano Se adicionó ácido m-cloroperbenzoico (70%; 5.41 g, 21.9 mmol, 1.7 equivalentes) a una solución del compuesto i), enfriada en un baño de hielo, (3.10 g, 12.9 mmol) se disolvió en diclorometano (25 ml) y se agitó sin enfriamiento adicional 90 minutos adicionales. Después de la filtración de la mezcla de reacción, evaporación del filtrado, el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con sulfito de sodio saturado, hidróxido de sodio 5-proz. y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación del solvente produjo el crudo como una mezcla de los epóxidos diastereoméricos en relación trans/ cis de 78:22 (XH-RMN) . La separación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo = 95:5 continuo hasta 90:10) produjo 1.65 g (50%) del trans-epóxido deseado (1R,2R,5R)* como el primer diastereómero eluido. El rendimiento total de ambos epóxidos diastereoméricos es 2.86 g (87%). XH-RMN (400MHz, CDC13) : d 4.39 (1H, d, J 3.4 Hz) , 3.54 (1H, d, J 2.5 Hz), 3.37 (1H, d, J 2.5 Hz) , 1.94 (1H, m) , 1.84 (dtd, J 13.7, 9.3, 1.1 Hz) , 1.60-1.55 (2H, ) , 1.13-1.04 (21H, m) . iii) (1S,2R,5R) *-6-oxabiciclo[3.1.0]hexan-2-ol A una solución del sililéter ii) (280 mg, 1.09 mmol) en THF (2.0 mL) se adicionó fluoruro de fetrabutilamonio (1.0M en THF; 1.2 mL, 1.20 mmol). Después de la agitación por 3 horas a temperatura ambiente la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La filtración cromatográfica sobre gel de sílice (heptano/tercbutilmetiléter 2:1 continuo hasta acetato de etilo) produjo 79 mg (72%) como un aceite amarillo pálido. -RMN (400MHz, CDC13) : d 4.36 (1H, d, J 5.1 Hz) , 3.55 (1H, s), 3.42 (1H, d, J 1.5 Hz) , 1.99 (1H, m) , 1.84 (1H, dddd, J 13.9, 10.1, 9.0, 1.1 Hz), 1.69-1.53 (3H, m) . iv) El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general (I) posterior. ?-RMN (400MHz, CDCI3) : d 8.38 (1H, m) , 7.91 (1H, br.s), 7.02-6.98 (2H, m) , 6.94 (1H, m) , 4.78 (1H, td, J 8.0, 1.2 Hz), 3.61 (1H, m) , 3.54 (1H, d, J 2.7 Hz) , 2.21 (3H, s), 2.21 (1H, m) , 2.10 (1H, dt, J 12.8, 12.0 Hz), 1.76 (1H, dtd, J 14.3, 10.4, 1.4 Hz), 1.58 (1H, m) . EM-APCI+: m/z 234.1 [MH+] .
Protocolo general (I) para la preparación de N-{2-[ (1R,2S,5R) *-6-oxabiciclo[3.1.0]hex-2-iloxi]fenil}acetamidas Paso 1 - acoplamiento Mitsunobu: A una solución enfriada en un baño de hielo del epoxialcohol 546/16 (1.0 equivalente), trifemlfosfina (1.2 equivalentes) y un 2-nitrofenol (1.0 equivalente) en THF seco, se adicionó por goteo ácido dietil diazodicarboxílico (1.2 equivalentes). La agitación se continuó durante la noche sin enfriamiento adicional. El tratamiento básico, acuoso, seguido por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente típico: heptano/acetato de etilo = 1:1) produjo los esteres 2-nitrofenólicos los cuales contienen con frecuencia una cantidad equimolar del biproducto 1,2-hidrazindicarboxilato de dietilo.
Paso 2 - hidrogenación : Una mezcla de esteres 2-nitrofenólicos como se obtuvo del paso 1, diisopropil (etil) amina (2.0 equivalentes), anhidrato de ácido acético (2.0 equivalentes) y Pt/C 5-proz. (10 mg, mmol) en acetato de etilo (10 mL/mmol) se hidrogenó por 1 hora bajo presión atmosférica a temperatura ambiente. En el caso de los aromatos no halogenados Pd/C y tiempos de reacción más cortos, típicamente alrededor de 5 minutos, se podrían aplicar. Después que el catalizador se separó por filtración por un embudo de filtro lleno de celita y se lavó con etanol. El filtrado se evaporó y el residuo remanente se sometió a un tratamiento básico, acuoso. La cromatografía instantánea sobre gel de sílice subsiguiente (eluyente típico: acetato de etilo/heptano = 2:1) produjo las acetamidas respectivas en rendimientos típicos de 50-70% (2 pasos) .
D) N- {5-cloro-2- [ (1R,2S , 5R) *-6-oxabiciclo [3.1.0]hex-2- iloxi] fenil}acetamida Preparación de acuerdo con el protocolo (I) . ?-RMN (400MHz, CDC13) : d 8.47 (1H, d, J 2.5 Hz) , 7.89 (1H, br.s), 6.97 (1H, dd, J 8.8, 2.5 Hz) , 6.85 (1H, d, J 8.8 Hz), 4.74 (1H, td, J 8.0, 1.3 Hz), 3.58 (1H, m) , 3.56 (1H, m) , 2.21 (1H, m) , 2.21 (3H, s), 2.09 (dt, J 13.0, 7.4 Hz), 1.76 (1H, dtd, J 14.3, 10.1, 1.3 Hz) , 1.56 (1H, m) . EM-APCI+: m/z 268.0 [MH+] .
E) N- {4-fluoro-2- [ (IR, 2S , 5R) *-6-oxabiciclo [3.1.0]hex-2- iloxi] fenxl}acetamida Preparación de acuerdo con el protocolo (I). -RMN (400MHz, CDC13) : d 8.23 (1H, dd, J 10.7, 2.8 Hz), 7.99 (1H, br.s), 6.89 (1H, dd, J 9.0, 5.5 Hz) , 6.69 (1H, ddd, J 11.1, 9.0, 3.1 Hz), 4.70 (1H, t, J 7.8 Hz), 3.56 (2H, s), 2.21 (1H, dd, J 14.7, 8.4 Hz), 2.21 (3H, s), 2.08 (1H, dt, J 13.0, 8.2 Hz), 1.75 (1H, dtm, J 14.3, 9.5 Hz). EM-APCI+: m/z 252.1 [MH+] .
Protocolo general (II) para la adición de amínocidos a 2- (ariloximetil) oxiranos substituidos Las cantidades equimolares de aminociclo y epóxido, disueltas en una solución saturada de LiC104 en acetonitrilo (1 ml/100 µmol) , se calentaron a 100°C en un tubo sellado. Los tiempos de reacción típicos varían de 3 horas para epóxidos de cadena abierta a 18 horas para oxabíciclo [3.1.0] hexanos. Después del enfriamiento por debajo de la temperatura ambiente la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se sometió a un tratamiento acuoso. Los productos crudos se obtuvieron usualmenre en rendimientos cuantitativos y se purificaron por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyentes típicos: acetato de etilo/metanol = 80:20).
Los ejemplos 221-230 posteriores se prepararon de acuerdo con los protocolos generales (I) y (II) .
Ejemplo 221 N- (2- { (ÍS* , R* , 3S*) -3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2- droxi-ciclopentiloxi}-fenil) -acetamida ?-RMN (400MHz, CDC13) : d 8.20 (1H, d, J 7.4 Hz) , 8.07 (1H, br.s), 7.21 (2H, m) , 7.01-6.96 (2H, m) , 6.92 (1H, dm, J 7.4 Hz), 6.77 (2H, dm, J 8.8 Hz) , 4.77 (1H, m) , 4.54 (1H, br.q, J 4.8 Hz), 4.15 (1H, m) , 3.04-2.91 (3H, m) , 2.81 (1H, q, J 6.8 Hz), 2.62 (1H, quint, J 7.3 Hz), 2.29 (1H, ) , 2.16 (3H, s), 2.13-1.90 (5H, m) , 1.63 (1H, m) . EM-APCI+: m/z 431.2 [MH+] .
Ejemplo 222 N- (2- { (IR* , 2R* , 3S) -3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-ciclopentiloxi} -fenil) -acetamida ?-RMN (400MHz, CDC13) : d 8.26 (1H, m) , 7.90 (1H, br.d, J 9.5 Hz), 7.20 (2H, m) , 6.97 (2H, m) , 6.88 (1H, br.d, J 7.3 Hz), 6.76 (2H, m) , 4.76 (1H, m) , 4.50 (1H, m) , 4.21 (1H, dt, J 14.1, 5.5 Hz), 3.00-2.89 (3H, m) , 2.67-2.54 (2H, m) , 2.28 (1H, m) , 2.15 (3H, s), 2.11 (1H, m) , 1.97 (2H, ) , 1.87 (2H, m) . EM-APCI+: m/z 431.2 [MH+] .
Ejemplo 223 N- (2-{ (2R* , 3R*) -3- [4- (3 , 4-dicloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-butoxi} -fenil) -acetamida ?-RMN (400MHz, CDC13) : d 8.27 ((1H, dd, J 7.6, 1.6 Hz), 8.07 (1H, br.s), 7.30 (1H, d, J 8.8 Hz), 7.04-6.92 (4H, m) , 6.74 (1H, dd, J 8.8, 2.9 Hz), 4.26 (1H, m) , 4.23 (1H, dd, J 9.9, 2.7 Hz), 4.06 (1H, m) , 3.96 (1H, dd, J 9.9, 8.0 Hz) , 2.86-2.72 (3H, m) , 2.58 (1H, m) , 2.47 (1H, m) , 2.18 (3H, s), 1.99 (2H, m) , 1.80 (2H, m) , 1.12 (3H, d, J 6.9 Hz) . EM-APCI+: m/z 469.1 [MH+] .
Ejemplo 224 N- (2-{ (ÍS* ,2R* , 3S) -3- [4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-ciclopentiloxi}-fenil) -acetamxda ?-RMN (400MHz, CDC13) : d 8.26 (1H, ) , 8.20 (1H, br.s), 7.19 (2H, ) , 7.02 (2H, m) , 6.95 (1H, m) , 6.84 (2H, m) , 4.49 (1H, q, J 5.2 Hz), 4.31 (1H, m) , 4.15 (1H, m) , 2.95 (2H, q, J 7.8 Hz), 2.87 (1H, m) , 2.51 (2H, br.q, J 10.2 Hz), 2.19 (3H, s), 2.10-1.95 (5H, m) , 1.86 (2H, m) , 1.60 (1H, ) .
EM-APCI+ : m/z 445.0 [MH+] .
Ejemplo 225 N- (2- { (2R* , 3S*) -3- [4- (3 , 4-dicloro-fenoxi) -pu.peridin-1-il] -2-hidroxi-butoxi}-fenil) -acetamida ?-RMN (400MHz, CDCI3) : d 8.47 (1H, br.s), 8.36 (1H, dd, J 7.2, 1.3 Hz), 7.32 (1H, d, J 9.0), 7.04-6.93 (4H, m) , 6.75 (1H, dd, J 9.0, 2.9 Hz), 4.34 (1H, m) , 4.11 (1H, m) , 3.96 (1H, dd, J 10.5, 5.2 Hz), 3.66 (1H, m) , 3.00-2.80 (2H, m) , 2.71 (2H, m) , 2.42 (1H, m) , 2.19 (3H, s), 2.05 (1H, m) , 1.94-1.81 (2H, m) , 1.08 (3H, d, J 6.7 Hz) . EM-APCI+: m/z 466.9 [MH+] .
Ejemplo 226 N- (2-{ (2R* , 3R*) -3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2- idroxi-butoxi}-fenil) -acetamida ?-RMN (400MHz, CDC13) : d 8.34 (1H, t, J 4.5 Hz) , 8.18 (1H, br.s), 7.22 (2H, m) , 6.99 (2H, m) , 6.93 (1H, m) , 6.76 (2H, m) , 4.78 (1H, m) , 4.20 (1H, m) , 4.07 (1H, dt, J 10.1, 2.9 Hz), 3.95 (1H, dd, J 10.1, 8.2 Hz) , 3.15 (0.5 H, dd, J 10.7, 6.1 Hz), 2.97-2.94 (1.5H, ) , 2.89 (0.5H, q, J 7.6 Hz), 2.82 (0.5H, dd, J 10.5, 2.5 Hz), 2.73 (0.5H, qm, J 7.5 Hz), 2.65 (0.5H, m) , 2.58 (1H, m) , 2.26 (1H, m) , 2.01 (1H, ) , 1.09 (3H, aparece como dd, J 6.7, 1.7 Hz). EM-APCI+: m/z 419.1 [MH+] .
Ejemplo 227 N- (2- { (2R* , 3S*) -3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-butoxi} -fenil) -acetamida ?-RMN (400MHz, CDC13) : d 8.48 (1H, m) , 8.37 (1H, m) , 7.22 (2H, m) , 7.04-6.93 (3H, m) , 6.77 (2H, m) , 4.80 (1H, m), 4.12 (1H, ) , 3.97 (1H, dd, J 10.5, 5.3 Hz), 3.65 (1H, m) , 3.09 (0.5H, dd, J 10.3, 6.0 Hz) , 3.06-2.99 (1.5H, m) , 2.94 (0.5H, q, J 8.0 Hz) , 2.87-2.67 (2.5H, m) , 2.25 (1H, m) , 2.02 (1H, ) , 1.05 (3H, aparece como dd, J 6.7, 5.2 Hz). EM-APCI+: m/z 418.9 [MH+] .
Ejemplo 228 N- (2-{ (ÍS* ,2R* , 3S*) -3- [4- (3-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2- hidroxi-ciclopentiloxi } -fenil) -acetamida ?-RMN (400MHz, CDC13) : d 8,25 (1H, m) , 8.17 (1H, br.s), 7.18 (1H, t, J 8.1 Hz) , 7.01 (2H, m) , 6.97-6.90 (3H, m) , 6.79 (1H, dm, J 9.0 Hz), 4.48 (1H, q, J 5.5 Hz), 4.34 (1H, hept, J 3.5 Hz), 4.15 (1H, dd, J 7.2, 5.5 Hz), 2.95 (2H, q, J 7.4 Hz), 2.87 (1H, m) , 2.52 (2H, br.q, J 9.6 Hz), 2.19 (3H, s), 2.09-1.94 (6H, m) , 1.86 (2H, m) , 1.59 (1H, m) . EM-APCI+: m/z 445.1 [MH+] .
Ejemplo 229 N- [5-cloro-2- ( { (ÍS , 2R, 3S) *-3- [4- (3 , 4-diclorofenoxi) -1- piperidinil] -2-hidroxiciclopentil}oxi) fenil] acetamida ?-RMN (400MHz, CDC13) : d 8.38 (2H, m) , 7.31 (1H, d, J 8.7 Hz), 6.99 (1H, d, J 8.8 Hz), 6.95 (1H, dd, J 8.8, 2.6 Hz), 6.86 (1H, d, J 8.8 Hz), 6.75 (1H, dd, J 8.8, 2.9 Hz), 4.38 (1H, q, J 4.0 Hz), 4.31 (1H, hept, J 3.7 Hz), 4.10 (1H, dd, J = 7, 6 Hz), 3.00 (1H, d, J 7.1 Hz) , 2.91-2.82 (1H, m) , 2.53 (2H, m) , 2.17 (3H, s), 2.08-1.93 (5H, m) , 1.85 (2H, m) , 1.60 (1H, m) . EM-APCI+: m/z 513.1 [MH+] .
Ejemplo 230 N- [4-fluoro-2- ( { (ÍS ,2R, 3S) *-3- [4- (3 , 4-diclorofenoxi) -1-piperidinil] -2-hidroxiciclopentil}oxi) fenil]acetamida ?-RMN (400MHz, CDC13) : d 8.58 (1H, br.s), 8.19 (1H, dd, J 10.9, 3.2 Hz), 7.31 (1H, d, J 8.8 Hz), 7.00 (1H, d, J 2.9 Hz), 6.89 (1H, dd, J 9.0, 5.2 Hz), 6.75 (1H, dd, J 9.0, 2.9 Hz), 6.67 (1H, td, J 8.8, 3.1 Hz), 4.35-4.29 (2H, m) , 4.09 (1H, dd, J 7.8, 5.0 Hz), 3.04 (1H, q, J 7.8 Hz), 2.88 (2H, m) , 2.54 (2H, m) , 2.18 (3H, s), 2.08 (5H, m) , 1.85 (2H, m) , 1.61 (1H, m) . EM-APCI+: m/z 497.2 [MH+] .
Preparación de materxales de partida para los Ejemplos 231-248 A) (S*R*) -1- (3, 4-dicloro-bencil) -2 , 5-dimetil-piperazina Se adicionó una solución de 1, 2-d?cloro-4-clorometil-benceno (1.1 ml, 7.89 mmol) en DMF (5 ml) a 2,5- t?* dimetil-piperazina (1.0 g, 8.77 mmol) disuelta en DMF (25 ml) . La reacción se agitó durante la noche, se vertió en una mezcla de EtOAc y carbonato de sodio (5%) . La fase agua se lavó dos veces con EtOAc y la fase orgánica combinada una vez con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la evaporación, el crudo se disolvió en metanol. La piperazina dibencilada no se disolvió. El filtrado se filtró a través de una columna corta de sílice, usando metanol como eluyente y se evaporó para producir el producto crudo. Rendimiento 812 mg, 38%. ?-RMN (400MHz, DMSO-d6) : d 7.56 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.20 (dd, 1H, J = 8.2, 1.8 Hz), 3.97 (d, 1H, J = 14.1 Hz) , 3.04 (d, 1H, J = 14.2 Hz), 2.76 (dd, 1H, J = 11.9, 3.0 Hz) , 2.59 (m) , 2.48 (dd, 1H, J = 11.9, 2.6 Hz), 2.37 (t, 1H, J = 10.8 Hz), 2.12 ( ) , 1.89 (s), 1.57 (t, 1H, J 10.4 Hz), 1.00 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 0.82 (d, 1H, J = 6.3 Hz) . APCI-EM: m/z 273 [M+] B) (S*R*) -1- (4-cloro-bencil) -2 , 5-dimetil-piperizina Se sintetizó de la misma forma como A) a partir de l-cloro-4-clorometil-benceno (1.27 g, 7.89 mmol) y 2,5- dimetil-piperazina (1.0 g, 8.77 mmol) en DMF. Rendimiento 701 mg, 37%. ?-RMN (400MHz, DMSO-d6) : d 7.36 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 3.97 (d, 1H, J = 13.9 Hz) , 3.01 (d, 1H, J = 13.8 Hz), 2.75 (dd, 1H, J = 11.9, 3.0 Hz), 2.57 (m, 1H, J = 10.8, 2.6 Hz) , 2.47 (dd, 1H, J = 10.9, 2.6 Hz), 2.36 (dd, 1H, J = 11.6, 10.1 Hz) , 2.10 (m, 1H) , 1.88 (bs, 1H), 1.53 (t, 1H, J = 10.5 Hz) , 1.01 (d, 3H, J = 6.1 Hz) , 0.80 (d, 3H, J = 6.4 Hz) . APCI-EM: m/z 239 [MH+] C) 1- (3, 4-clorobencil) iperazina Se adicionó cloruro de 3, 4-clorobencilo (170 mg, 0.872 mmol) a una solución de piperazina (150 mg, 1.74 mmol) y trietilamina (1 ml) en DMF (10 ml) a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la solución se concentró in vacuo. El residuo resultante se trituró bajo éter y el sólido obtenido se lavó con agua y luego se disolvió en metanol y se coevaporó con tolueno para producir el producto, 89 mg, como un sólido. APCI-EM: m/z 245, 247 [MH+] ÍÉi Nli lilMlllll ?Ürlff lili -RMN (400MHz, CD3OD) : d 7.41 (d, 1H, J = 2.0 Hz) , 7.37 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.13 (dd, 1H, J = 8.2, J = 2.0 Hz), 3.5 (s, 2H), 3.05 (m, 4H) , 2.57 (m, 4H) D) 1- (4-clorobencil)piperazina Se preparo por analogía al C) anterior.
Ejemplo 231 Diclorhidrato de N- (2-{3- [4- (3, 4-diclorobencil) -1-piperazinil] -2-hidroxipropoxi}-fenil) acetamida Una solución de N-acet?l-2-(2,3-epoxipropoxi) anilina (87.53 mg, 0.422 mmol) y l-(3,4-clorobencil) piperazina en etanol (10 ml, 99.5%) se sometió a reflujo por 3 horas. El solvente se separó por destilación bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 20:1) para producir el compuesto del título como una goma. La adición de solución de HCl etérea 1.0M produjo un producto solido blanco 78 mg (40%). APCI-EM: m/z 452, 454 [MH+] ?-RMN (400MHz, CD30D) d 8.0 (1H, dd, J = 1.53 Hz, J = 8.01 Hz), 7.5 (1H, d, J = 1.91 Hz) , 7.45 (1H, d, J =,8.2 Hz), 7.23 (1H, dd, J - 6.1 Hz, J = 2.1 Hz) , 6.89-7.08 (4H, m) , 4.15 (1H, m) , 3.9-4.1 (2H, m) , 3.48 (2H, s), 2.45-2.60 (lOH, m) , 2.17 (3H, s) .
Los Ejemplos 232-248 se sintetizaron de acuerdo con el Ejemplo 231 con los materiales de partida A) a D) anteriores.
Ejemplo 232 N- (2- {3- [4- (3, 4-diclorobencil) -1-piperazinil] -2-hidroxi- propoxi} -4-fluorofenil) acetamida APCI-EM: m/z 470 [MH+] Ejemplo 233 N- (2- {3- [4- (3,4-diclorobencil) -2 ,5-dimetil-l-piperazinil] -2- hidroxipropoxi}fenil) acetamida APCI-EM: m/z 480 [MH+] Ejemplo 234 N- (5-cloro-2-{3-[4- (3, 4-diclorobencil) -1-piperazínil] -2- hidroxipropoxi}fenil) acetamida APCI-EM: m/z 486 [MH+] Ejemplo 235 »- (5-cloro-2-{3- [4- (3 , 4-diclorobencil) -2 , 5-dimetil-l- piperazinil] -2-hidroxipropoxx}fenil) cetamida APCI-EM: m/z 480 [MH+] Ejemplo 236 N- (2-{3- [4- (3, 4-diclorobencil) -2 , 5-dimetil-l-piperazinil] -2- hidroxipropoxi}-4-metilfenil)acetamida APCI-EM: m/z 494 [MH+] Ejemplo 237 N- (2- {3- [4- (3, 4-diclorobencil) -2 ,5-dimetil-l-piperazinil] -2- hidroxipropoxi} -4-fluorofenil) acetamida APCI-EM: m/z 498 [MH+] Ejemplo 238 N- (2-{ 3 [ (S*R*) -4- (3 , 4-diclorobencil) -2 , 5-dxmetil-l- piperazinil] -2-hidroxipropoxi}fenil) ace amida APCI-EM: m/z 480 [MH+] Ejemplo 239 N-(2-{3[ (S*R*)-4-(4-clorobencil)-2,5-dimetil-l-piperazinil]- 2-hidrox?propoxi}fenil) acetamida APCI-EM: m/z 446 [MH+] Ejemplo 240 N- (5-cloro-2-{3- [ (S*R*) -4- (3 , 4-diclorobencil) -2 , 5-dimetil-piperazinil] -2-hidroxipropoxi}fenil) acetamida APCI-EM: m/z 514 [MH+] Ejemplo 241 N- (5-cloro-2- { 3- [ (S*R*) -4- (4-clorobencil) -2 , 5-dimetil-piperazinil] -2-hidroxipropoxi}fenil) acetamida APCI-EM: m/z 480 [MH+] Ejemplo 242 l-(5-cloro-2-{3- [4- (4-clorobenzoil) -1-piperazinil] -2-hidroxi-propoxi}fenil) -1-etanona APCI-EM: m/z 451 [MH+] Ejemplo 243 N- (5-ciano-2-{3- [ (S*R*) -4- (3 , 4-diclorobencil) -2 ,5-dimetil-piperazinil] -2-hidroxipropoxi}fenil) acetamida APCI-EM: m/z 505 [MH+] Ejemplo 244 N-(2-{3-[ (S*R*) -4-(4-clorobencil) -2 , 5-dimetilpiperazinil] -2- liidroxipropoxi}-5-cianofenil) acetamida APCI-EM: m/z 471 [MH+] Ejemplo 245 N-(5-cloro-2-{3-[4-(4-clorobencil) -1-piperazinil] -2-hidroxi-propoxi}fenil) acetamida APCI-EM: m/z 452 [MH+] Ejemplo 246 N- (4-cloro-2-{3- [4- (4-clorobencil) -2 , 5-dimetil-l-piperazinil] -2-hidroxipropoxi}fenil) acetamida APCI-EM: m/z 460 [MH+] Ejemplo 247 N- (2-{3- [4- (4-clorobenzoil) -1-piperazinil] -2-hidroxipropoxi} 5-cianofenil) acetamida APCI-EM: m/z 457 [MH+] Ejemplo 248 N- (2-{3- [4- (4-clorobenzoil) -1-?iperazinil] -2-hidroxipropoxi}- 4-metilfenil) acetamida G.-3L APCI-EM: m/z 446 [MH+] Ejemplo 249 N- [5-cloro-2- ( { (IR,2S , 3R) -3- [ (3S) -3- (4-clorofenoxi) pirrolidinil] -2-hidroxiciclopentil}oxi) fenil]acetamida EM-APCI+: m/z 464.9 [MH+]. [a]22 = -47.6 (CH2C2) .
Ejemplo 250 N-{2-[(2S)-(3-{ (3S)-3-[(4-clorofenil)oxi]-l-pirrolidinil}-2-hidroxipropil) oxi] -4-fluorofenil) acetamida APCI-EM: m/z 423.1 [M+] Ejemplo 251 Clorhidrato de N- [2- ({ (2S) -3- [ (3S) -3- (4-clorobencil) pirrolidinil] -2-hidroxi-propil}oxi) fenil] acetamida i) 3- (4-clorobencil)pirrolidina A una solución de 3- (4-clorobencil) -2-pirrolidinona (420 mg, 2 mmol) en THF seco (25 mL) y bajo N2, se adicionó LAH (190 mg, 5 mmol) en porciones con agitación durante un período de un par de minutos. La temperatura se incrementó a 60°C y la agitación se continuó por 2.5 horas. La mezcla se enfrió rápidamente con 200 µL de agua, 200 µL de NaOH 5M y 600 µL de agua. Las sales de Li y Al sólidas se separaron por filtración y el filtrado se evaporó para producir un aceite incoloro (387 mg, 99%) . APCI-EM: m/z 196, 198 [MH+] ii) (2S) -1- [3- (4-clorobencil) -1-pirrolidinil] -3- (2-nitro-fenoxi) -2-propanol Una solución del compuesto (i) (387 mg, 2 mmol) y (2S) -2- [ (2-nitrofenoxi) -metil] oxirano (390 mg, 2 mmol) en etanol (6 mL) se sometió a reflujo hasta que la reacción se completó (2 h) , como se determinó por EMCL. El solvente se evaporó para producir un aceite anaranjado (650 mg, 83%) el cual se usó sin purificación adicional. APCI-EM: m/z 391, 393 [MH+] iii) (2S) -1- (2-aminofenoxi) -3- [3- (4-clorobencil) -1-pirrolidinil] -2-propanol A una solución del compuesto (ii) (650 mg, 1.67 mmol) en etanol (10 mL) a 60°C, se adicionó una mezcla de dihidrato de cloruro de estaño (II) (2.25 g, 10 mmol) y ácido clorhídrico al 35% (2.5 L) . La temperatura se incrementó rápidamente a 75 °C. La mezcla se agitó a 60 °C por 30 minutos adicionales. Después de la evaporación del solvente, el residuo se extrajo con NaOH 5M y éter. La fase orgánica se lavó con agua, se secó y se evaporó. El residuo se purificó por RP-CLAR con acetonitrilo y agua que contiene TFA al 0.1% como fase móvil. La fracción apropiada se evaporó y el residuo se extrajo con NaOH ÍM y éter. El compuesto del subtítulo se obtuvo a partir de la fase orgánica como un aceite incoloro (400 mg, 66%). APCI-EM: m/z 361, 363 [MH+] iv) A una solución del compuesto (iii) (400 mg, 1.1 mmol) en DCM (10 L) , se adicionó anhídrido acético (200 µL, 2.1 mmol) y la mezcla se dejó durante la noche. Después de la evaporación, el residuo se disolvió en metanol y se adicionó metóxido de sodio 1.5M en metanol (2 L) . La mezcla se dejó por 2 horas, se evaporó y se recuperó en éter y agua. Se obtuvo una mezcla de los dos diastereómeros a partir de la fase orgánica. Los diastereómeros se separaron por CLAR sobre una columna quiral usando una mezcla de isohexano, 2-propanol y metanol como fase móvil. Los enantiómeros aislados se disolvieron en metanol (1 L) , se acidificaron con ácido clorhídrico ÍM (1 L) , se diluyeron con agua y se liofilizaron para producir los compuestos del título como sólidos amorfos blancos (156 mg y 173 mg) . El estereoisomerismo absoluto no se asignó. APCI-EM: m/z 403, 405 [MH+] Ejemplo 252 Sal del ácido trifluoroacético de N- (5-cloro-2-{3- [3- (4- cloro-bencil) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) - acetamida i) 3- (4-cloro-bencil) -pirrolidin-2-ona En un matraz se adicionó diisopropilamina (3.22 g, 31.8 mmoles) y THF seco (60 ml). El contenido del matraz se mantuvo bajo nitrógeno, y luego se enfrió a -76°C. A la solución fría se adicionó por goteo n-butil litio (n-BuLi, 32 mmoles, 20 ml, 1.6 M en hexano) . Después de que la adición se completó, la solución se agitó por 10 minutos, y se adicionó por goteo una solución de l-trímetilsilanil-pirrolidin-2-ona (5.00 g, 31.8 mmoles, preparada de acuerdo con los métodos de la literatura) en THF seco (5 ml) . La solución luego se agitó por unos 20 minutos adicionales y se adicionó una solución de cloruro de 4-clorobencilo (5.13 g, 32 mmoles) en THF (5 ml) vía una jeringa durante 5 minutos. La mezcla resultante se agitó a -76°C por 1 hora, y luego se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se adicionó agua (40 ml) y la mezcla se agitó vigorosamente por 60 minutos. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, y finalmente se evaporó, produciendo un aceite el cual se cristalizó en reposo. El sólido se trituró con heptano: EtOAc 2:1 y se filtró, produciendo un sólido parcialmente purificado. El sólido se purificó sobre sílice (DCM a DCM : MeOH 99:1 a 98:2 a 97:3 gradiente) produciendo 1.3 g (20%) del compuesto del subtítulo. ?-RMN (400MHz, CDC13) : d 7.27 (2H, d, J 8.4 Hz) ; 7.16 (2H, d, J 8.4 Hz); 5.43 (1H, bs); 3.31-3.13 (3H, m) ; 2.74-2.61 (2H, m) ; 2.20-2.12 (1H, m) ; 1.88-1.77 (1H, m) ii) 3- (4-cloro-bencil) -pirrolidina En un matraz se disolvió el compuesto obtenido en a) (0.20 g, 0.95 mmoles), en THF seco (10 ml). Se adicionó LiAlH4 (0.17 g, 4.53 mmoles) en porciones pequeñas durante 10 minutos. Después de que la adición se completó, la mezcla se calentó a 60 °C por aproximadamente 3 horas bajo nitrógeno, y la reacción se monitoreó por CL-EM, y se enfrió rápidamente después de que la reacción se completó. Antes del enfriamiento, la reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente, y se adicionó agua (0.160 ml) cautelosamente gota por gota. Se adicionó por goteo NaOH (10% solución en agua, 0.16 ml) , y finalmente otra porción de agua (0.48 ml). La mezcla se agitó por 1 hora y luego se filtró. El filtrado se concentro m vacuo produciendo el compuesto del subtítulo (0.18 g, 97%) como un aceite incoloro. APCI-EM: m/z 196.1 [M+H] iii) Sal del ácido trifluoroacético de N- (5-cloro-2-{3- [3- (4-c oro-bencil) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1 ni) a partir del compuesto obtenido en n). ?-RMN (400MHz, DMSO) d: 9.93-9.62 (1H, m) ; 9.12 (1H, s); 8.11 (1H, s); 7.38 (2H, d, J 8.9 Hz) ; 7.29-7.23 (2H, m) ; 7.13-7.02 (2H, m) ; 6.11-6.02 (1H, m) ; 4.29-4.16 (1H, bs) ; 4.05-3.95 (1H, m) ; 3.95-3.87 (1H, m) ; 3.75-3.50 (2H, m) ; 3.40-3.22 (3H, m) ; 2.91-2.65 (3H, m) ; 2.62-2.52 (1H, m) ; 2.13 (3H, s); 2.11-1.94 (1H, ) ; 1.81-1.55 (1H, m) Ejemplo 253 Trifluoroacetato de N- (2-{3- [3- (4-clorofenoxi) -1- pirrolidinil] -2-hidroxipropoxi} -4-metilf nil) -1-pirrolidin- carboxamida i) 2- [ (5-metil-2-nitrofenoxi)metil] oxirano Una mezcla de 5-metil-2-n?trofenol (7.7 g, 50 mmol), carbonato de potasio (13.8 g, 0.1 mmol) y epibromohidnna (8.25 L, 0.1 mmol) se disolvió en DMF (100 mL) y se agitó 2-3 horas a 100°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se diluyó con éter (0.5 L) y se extrajo con agua hasta pH = 7. La fase orgánica se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre sílice (DCM) para producir el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo (8.65 g, 83%). ?-RMN (400MHz, CDC13) : d 7.80 (d, 1H) ; 6.91 (s, 1H); 6.86 (d, 1H) ; 4.39 (dd, 1H) ; 4.15 (dd, 1H) ; 3.43-3.37 ( , 1H) ; 2.93 (dd, 1H) ; 2.89 (dd, 1H) ; 2.42 (s, 3H) ii) 1- [3- (4-clorofenoxi) -1-pirrolidinil] -3- (5-metil-2- nitrofenoxi) -2-propanol Una mezcla del compuesto 1) (1.05 g, 5.0 mmol) y 3- (4-clorofenoxi) pirrolidma (988 mg, 5.0 mmol) en etanol (12 L) se sometió a reflujo por 2 horas. El solvente se evaporó para producir el producto crudo como un aceite anaranjado, el cual se usó sin purificación adicional. APCI-EM: m/z 407, 409 [MH+] iii) 1- (2-amino-5-metil noxi) -3- [3- (4-clorofenoxi) -1- arrolidinil] -2-propanol A una solución agitada del compuesto ii) (2.1 g, 5.0 mmol) en etanol (10 L) , se adicionó a 50°C d h drato de cloruro de estaño (II) (5.6 g, 25 mmol) en ácido clorhídrico al 35% (6 mL) . Se inició una reacción exotérmica y la temperatura se incrementó rápidamente a 75°C. La mezcla se mantuvo a 60°C por 0.5 horas. La mezcla enfriada se alcalinizó con hidróxido de sodio ÍM (180 mL) y se extrajo con éter, la fase orgánica se lavó con agua, se secó y se evaporó para producir el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo pálido (1.34 g, 71%). RMN: Debido a una mezcla de dos pares diastereoméricos la integración resul tará en partes de protones . ?-RMN (400MHz, CDC13) : d 7.23 (d, 2H) ; 6.77 (d, 2H); 6.67-6.65 (m, 1H) ; 6.64-6.63 (m, 1H) ; 4.83-4.76 (m, 1H) ; 4.14-4.06 ( , 1H) ; 4.01 (d, 2H) ; 3.71 (bs, 2H) ; 3.41 (bs, 1H) ; 3.10 (dd, 0.5H); 3.01-2.90 (m, 1.75H); 2.87-2.70 (m, 2.7H); 2.66-2.57 (m, 1.5H); 2.28 (h, 1H) ; 2.25 (s, 3H) ; 2.06- 1.95 (m, 1H) APCI-EM: 377, 379 [MH+] iv) Trifluoroacetato de N- (2- {3- [3- (4-clorof noxi) -1-pirrolidinil] -2-hidroxipropoxi} -4-metil enil) -1-pirrolidincarboxamida Una solución del compuesto (iii) (75 mg, 0.2 mmol) y tricarbonato de di (terc-butilo) (53 mg, 0.2 mmol) en DCM (3 mL) se agitó por lh a temperatura ambiente. Se adicionó pirrolidina (33 µL, 0.4 mmol) y la agitación continuó por 1 hora. La reacción se completó como se determinó por EMCL. Se adicionó TFA (1 mL) y la solución se dejó por 1 hora. Las partes volátiles se evaporaron y el producto crudo se purificó por RP-CLAR preparativa usando acetonitrilo y agua que contiene TFA al 0.1% como fase móvil. La fracción apropiada se concentró m vacuo y el residuo se liofilizó para producir el compuesto del título como un sólido amorfo blanco (85 mg, 72%) . RMN: Debido a una mezcla de dos pares días tereomér icos la integra ción resul tará en partes de protones . Los da tos son de la base libre .
?-RMN (400MHz, CDC13) : d 8.03 (dd, 1H) ; 7.24 (d, 2H); 6.94 (bs, 1H) ; 6.82-6.74 (m, 2H) ; 6.78 (d, 2H) ; 6.73- 6.68 (m, 1H); 4.85-4.76 (m, 1H) ; 4.11-3.94 (m, 3H) ; 3.52-3.42 ( , 5.6H); 3.11 (dd, 0.5H); 3.05-2.92 ( , 0.45H); 2.95 (d, 1H); 2.87-2.72 (m, 2.5H); 2.62-2.52 (m, 1.4H); 2.37-2.21 (m, 0.7H); 2.29 (s, 3H) ; 2.08-1.90 (m, 4.6H) APCI-EM: m/z 474, 476 [MH+] Ejemplo 254 Trifluoroacetato de N- (2- {3- [3- (4-clorofenoxi) -1-pirrolidinil] -2-hidroxipropoxi}-4-hidroxifenil) acetamida A una solución agitada de la base libre del compuesto del Ejemplo 265 111) siguiente (128 mg, 0.29 mmol) en DCM (4 mL) bajo N2, se adicionó a temperatura ambiente tpbromuro de boro ÍM en DCM (0.58 mL, 0.58 mmol). La mezcla heterogénea se agitó durante la noche y se vertió en metanol. Después de la evaporación, el producto crudo se purificó por RP-CLAR usando acetonitrilo y agua que contiene TFA al 0.1% como fase móvil. La fracción apropiada se liofilizó para producir el compuesto del título como un sólido amorfo blanco (113 mg, 73%) . APCI-EM: m/z 421, 423 [MH+] Ejemplo 255 Sal del ácido trifluoroacético de N- [2- ({ (2S) -3- [4- (3, 4- diclorofenoxi) -1-piperidinil] -2-hidroxipropil}oxi) -4- fluorofenil] acetamida i) (2S) -2- [ (5-fluoro-2-nitrofenoxi)metil] oxirano En un matraz se adicionó (R) -glicidol (0.994 g, 13.4 mmoles) y trifenilfosfina (3.52 g, 13.4 mmoles) y THF (20 ml, secado sobre tamices moleculares), y 5-fluoro-2- nitrofenol (2.10 g, 13.4 mmoles). La mezcla se agitó hasta que se obtuvo una solución homogénea. La solución se enfrió en un baño de hielo y se adicionó por goteo dietilazodicarboxilato (DEAD, 2.11 ml, 13.4 mmoles) durante unos cuantos minutos. Después de que se completó la adición, se dejó que el matraz alcanzará la temperatura ambiente y se agitó por unas 2 horas adicionales. El solvente se removió in vacuo y al residuo se adicionó cloroformo (5-10 ml) . El precipitado (PPh30) se removió por filtración y el sólido se lavó con una cantidad adicional de cloroformo (5-10 ml) . El filtrado se adicionó a una columna instantánea (Si02, Heptano:acetato de etilo 4:1), y se purificó para producir 2.02 g (71%) del compuesto del subtítulo como un material cristalino después de la concentración de las fracciones puras, .
?-RMN (400MHz, CDC13) d: 7.97 (1H, dd, J 9.3, 6.0 Hz); 6.86 (1H, dd, J 10.0, 2.5 Hz); 6.80-6.74 (1H, m) ; 4 . 44 (1H, dd, J 11.4, 2.6 Hz); 4.12 (1H, dd, J 11.2, 5.1 Hz) ; 3.44-3.38 (1H, m) ; 2.95 (1H, t, J 4.5 Hz) ; 2.90 (1H, dd, J 4.8, 2.6) ii) (2S) -1- [4- (3 , 4-diclorofenoxi) -1-piperidinil1 -3- (5-fluoro- 2-nitrofenoxi) -2-propanol En un frasco se adicionó 4- (3, 4-diclorofenoxi) - piperidina (0.123 g, 0.5 mmoles) y el compuesto obtenido en i) (0.106 g, 0.5 mmoles) y etanol (99.5%, 3 ml). El frasco se selló y el contenido se calentó con agitación a 65°C por 3 horas, y la reacción se monitoreó sobre CL-EM. El frasco se dejó enfriar y el solvente se evaporó, produciendo un aceite, el cual se purificó sobre sílice (DCM a DCM:MeOH 99:1 a 98:2 a 97:3 como un gradiente gradual). La evaporación de las fracciones puras produjo 0.22 g (96%) del compuesto del subtítulo como un aceite. APCI-EM (m/z) : 459.1 [M+H] iii) Sal del ácido trifluoroacético de N- [2- ( { (2S) -3- [4- (3, 4- diclorofenoxi) -1-piperidinil] -2-hidroxipropil}oxi) -4- luorofenil] acetamida El compuesto obtenido en ií) (0.22 g, 0.48 mmoles) se disolvió en etanol (99.5%, 7 ml) y se calentó con agitación a 60°C. Se adicionó una solución de SnCl2 x 2H20 (0.56 g, 5 equivalentes) en ácido clorhídrico concentrado (0.63 ml) y se agitó a 60°C por 1 hora. La mezcla luego se dejó enfriar. La solución se alcalinizó por la adición de NaOH 2M en exceso, y la solución se extrajo con éter dietílico (3 x 50 ml) . Las soluciones etéreas combinadas se lavaron con salmuera y se evaporaron. El aceite obtenido se disolvió en THF (8 ml), y se adicionó agua (8 ml), seguido por la adición de anhídrido acético (50 ml, 0.52 mmoles). La mezcla se agitó a 40°C por 15 minutos. El solvente orgánico se removió in vacuo, y el residuo se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y luego se concentraron in vacuo. El aceite residual se purificó sobre CLAR preparativa produciendo 55 g (20%, 98% de pureza) del compuesto del título como el trifluoro acetato, y como un sólido blanco después de la liofilización de las fracciones puras. APCI-EM (m/z): 471.0, 472.0, 473.0 y 474.0 [M+H] Ejemplo 256 Clorhidrato de N- (2- (3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il) -2- hidroxi-propoxi) -4 , 6-difluoro-fenil) -acetamida i) 3 , 5-difluoro-6-nitrofenol A una solución agitada de 2,3,4-trifluoronitrobenceno (5 g, 28.23 mmol) en metanol seco (70 ml) se adicionó una solución de sodio (0.68, 29.46) en metanol seco (30 ml) . La solución se agitó hasta que todo el material de partida se consumió (~2h) . Después de la concentración, se adicionó agua y la solución se extrajo con éter, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró hasta un residuo amarillo (4.65 g) . A la solución del residuo amarillo en diclorometano (140 ml) se adicionó tribromuro de boro (1M en diclorometano, 40 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego se adicionó agua y la solución se agitó por 30 minutos adicionales. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró in vacuo para producir un residuo castaño. El residuo se recuperó en éter y se lavó con h dróxido de sodio 2M y agua. Los lavados con agua e hidróxido de sodio se combinaron y neutralizaron con HCl 6M y se extrajeron con éter, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron para producir un residuo amarillo el cual se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice con EtOAc: Heptano; 1:2 como eluyente para producir el producto deseado 2g, 11.42 mmol. GC-EM: m/z 175 (M+) ?-RMN (400MHz, CD3OD) d ppm, 6.63-6.68 (1H, m) , 6.60-6.67 (1H, dt) ii) 2- [ (3 , 5-difluoro-2-nitrofenoxi)metil]oxirano A una mezcla de 3, 5-difluoro-6-nitrofenol (100 mg, 0.571 mmol) y carbonato de potasio (394 mg) en DMF (5 ml) se adicionó epibromohidrina (80 mg, 0.582 mmol) y se agitó a 70°C por 3 horas. Se adicionaron agua y acetato de etilo, la fase orgánica se separó, se secó y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía (acetato de etilo : heptano 1:3) para producir el producto deseado como un sólido 161 mg (0.696 mmol) . GC-EM: m/z 231 (M+) iii) l-[3- ( -clorofenoxi) -1-pirrolidinil] -3- (3,5-difluoro-^2-ni rofenoxi) -2-propanol Una solución de 3- (4-clorofenoxi) pirrolidina y 2- [ (3, 5-difluoro-2-nitrofenoxi)metil] oxirano (50 mg, 0.216 mmol) en etanol se sometió a reflujo por 3 horas. El solvente se separó por destilación bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 20:1) para producir 45 mg (0.105 mmol) del compuesto del título como sólido. iv) Clorhidrato de N- (2- (3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il) -2-hidroxi-propoxi) -4 , 6-difluoro-f nil) -acetamida Se adicionó óxido de platino sobre carbón a una solución de 1- [3- (4-clorofenoxi) -1-pirrolidinil] -3- (3, 5-difluoro-2-nitrofenoxi) -2-propanol (40 mg, 0.0932 mmol) en etanol y la mezcla se hidrogenó por 4 horas a 1 atm. La mezcla se filtró a través de Celita y se lavó varias veces con etanol caliente y el filtrado combinado se concentró in vacuo. E residuo amarillo resultante se recuperó en diclorometano y se adicionó anhídrido acético a la solución. La solución se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, luego se concentró. La adición de solución de cloruro de hidrógeno etérea 1.0M produjo el producto del título como sólido 20 mg. APCI-EM: m/z 441 [MH+] Ejemplo 257 Sal del ácido trifluoroacético de N- [2- ( { (2S) -3- [ (2S, 4S) -4- (4-clorofenoxi) -2-metilpirrolidinil] -2-hidroxiproil}oxi) -4- fluorofenil] acetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 260 siguiente. ?-RMN (400MHz, DMSO-d6) d: 9.89 (1H, bs) ; 9.05 (1H, s); 7.79 (1H, dd, J 8.8, 6.6 Hz); 7.37 (2H, d, J 9.6 Hz) ; 7.00-6.94 (3H, m) ; 6.75 (1H, dt, J 8.6, 2.6 Hz); 6.00 (1H, bs); 5.17-5.10 (1H, m) ; 4.32-4.20 (1H, m) ; 4.05 (1H, dd, J 10.1, 4.6 Hz); 3.97 (1H, dd, J 9.9, 5.7 Hz) ; 3.78-3.50 (3H, ) ; 3.47 (1H, t, J 11.6 Hz) ; 3.17 (1H, t, J 13.3 Hz); 2.83 (1H, p, J 6.9 Hz); 2.07 (3H, s); 1.90-1.80 (1H, m) ; 1.42 (3H, d, J 6.4 Hz) Ejemplo 258 Clorhidrato de N- [2- ( { (2S) -3- [ (3R) -3- (4- clorobencil) pirrolidinil] -2-hidroxipropil}oxi) enil] acetamida Se preparó por el método descrito en el Ejemplo 251.
Ejemplo 259 N-{2-[ (2R)-(3-{ (3S)-3-[ (4-clorofenil) oxi] -l-pirrolidinil}-2- hidroxipropil) oxi] -4-fluorofenil}ace amida APCI-EM: m/z 423.1 [M+] S emplo 260 Sal del ácido trifluoroacétxco de N- [2- ({ (2S) -3- [ (2R, 4S) -4- (4-clorofenoxi) -2-metilpirrolidinil] -2-hidroxipropxl}oxx) -fenil] acetamida i) (2S,4R) -4-hidroxx-l,2-pirrolidindicarboxilato de 1- (terc-butil) 2-metilo En un matraz se disolvió clorhidrato de (2S,4R)-4-hidroxi-prolma (5.4 g, 30 mmoles) en una mezcla de THF (200 ml), agua (170 ml) y NaOH (30 ml, 2M en agua, 60 mmoles). A esta emulsión se adiciono dicarbonato de di-terc-butilo (Boc20, 6.54 g, 30 mmoles), y la mezcla se agitó vigorosamente por 1 hora. Se adicionó éter (100 ml) y las fases se dejaron separar. La fase acuosa se extrajo con unos 100 ml adicionales de éter. La fase acuosa se desechó y las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl (acuoso) ÍM y carbonato de potasio (saturado, acuoso) y salmuera. El extracto se seco con Na2S04 y se concentró m vacuo para producir un residuo, el cual se purificó sobre sílice (Heptano : EtOAc 5:1 a 3:1 a 1:1 gradiente gradual, las manchas 'YSÉ. - i i? ?.Í? . se visualizaron con I2/MeOH) . La evaporación de las fracciones puras se concentraron in vacuo para producir 4.2 g (57%) del compuesto del subtítulo como un aceite incoloro. ?-RMN (400MHz, CDC13) d: 4.50 (1H, bs) ; 4.45-4.35 ,..-5 (1H, m) '; 3.74 (3H, s) ; 3.64 (1H, dd, J 11.7, 4.3 Hz); 3.59- 3.42 (1H, m) ; 2.35-2.20 (1H, m) ; 2.14-2.03 (1H, m) ; 1.97 (1H, dd, J 23.3, 3.7 Hz) ; 1.44 (9H, d, J 18.9 Hz) ii) (2S,4S) -4- ( -clorofenoxi) -1,2-pirrolidindicarboxilato de 10 1- (terc-butil) 2-metilo En un matraz se disolvió el compuesto obtenido en i) (2.54 g, 10.3 mmoles), trifenilfosfina (2.71 g, 10.3 mmoles) y 4-clorofenol (1.33 g, 10.3 mmoles) en THF (50 ml, secado sobre tamices moleculares) bajo agitación magnética. 15 El matraz se enfrió en un baño de hielo y, a esta solución agitada se adicionó dietilazodicarboxilato (DEAD, 1.8 g, 10.3 mmoles) por goteo durante unos cuantos minutos. La reacción se dejó reposar durante la noche, dejando que el hielo se fundiera y la reacción alcanzará la temperatura ambiente. Los 20 solventes se evaporaron y el residuo se trató con éter (30 ml) , dejando que el óxido de fosfina se precipitará. El sólido se removió por filtración y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se purificó sobre sílice (Heptano : EtOAc 8:1 a 6:1 a 3:1, gradiente gradual. Las manchas sobre TLC se visualizaron por el reactivo de Seebach) . La concentración de las fracciones puras produjo 2.51 g (68%) del compuesto del subtítulo como un aceite viscoso incoloro. ?-RMN (400MHz, CDC13) d: 7.26-7.20 (2H, m) ; 6.77-6.70 (2H, ) ; 4.86 (1H, bs) ; 4.55 (1/2 H, dd, J 8.6, 2.6 Hz); 4.43 (1/2 H, dd, J 7.6, 3.9 Hz) ; 3.84-3.60 (5H, m) ; 2.53-2.36 (2H, ) ; 1.47 (9H, d, J 18.2 Hz) iii) (2S, 4S) -4- (4-clorofenoxi) -2- (hidroximetil) -1-pirrolidin-sarboxilato de terc-butilo En un matraz se disolvió el compuesto obtenido en ii) (0.951 g, 2.67 mmoles) en THF (10 ml, secado sobre tamices) . La solución se enfrió en un baño de hielo y se adicionó LÍBH4 (0.09 g, 4.07 mmoles). La mezcla se agitó durante la noche, dejando al hielo enfriar, y que la solución alcanzará la temperatura ambiente. La mezcla cruda luego se dividió entre EtOAc (100 ml) y agua (100 ml) . La fase acuosa se desechó y la solución orgánica se lavó con HCl (acuoso) 0.5M, NaHC03 (saturado, acuoso) y salmuera. La solución se evaporó para producir un aceite el cual parece estar contaminado con sales inorgánicas. La disolución en DCM y filtración a través de Celita® produjo 0.82 g (94%) del compuesto del subtítulo como un aceite incoloro. ?-RMN (400MHz, DMS0-d6) d: 7.33 (2H, d, J 9.5 Hz) ; 6.95 (2H, d, J 9.5); 4.96 (1H, bs); 4.71 (1H, bs); 3.84-3.55 (3H, m) ; 3.32 (2H, bs); 2.29-2.07 (2H, m) ; 1.41 (9H, s) iv) (2S,4S) -4- (4-clorofenoxi) -2-{ [ (metiisulfonil) oxi]metil}-1-pirrolidin carboxilato de terc-butilo En un matraz se disolvió el compuesto obtenido en iií) (0.82 g, 2.5 mmoles) en diclorometano (10 ml, secado sobre tamices moleculares) . El matraz se enfrió en hielo, y se adicionó tpetilamina (0.69 ml, 5.0 mmoles) de una jeringa. Se adicionó por goteo cloruro de metansulfonilo (0.30 ml, 3.86 mmoles) durante unos cuantos minutos, y la mezcla obtenida se agitó durante la noche, dejando que el hielo se fundiera. A la mezcla se adicionó DCM (60 ml) , y la solución se lavó con HCl (acuoso) ÍM, NaHC03 (saturado, acuoso), y salmuera. La solución se evaporó produciendo 0.876 g (86%) del compuesto del subtítulo como un aceite amarillo, el cual se usó en el siguiente paso sin alguna purificación adicional . gg Üj ?-RMN (400MHz, DMSO-d6) d: 7.35 (2H, d, J 9.4 Hz); 6.99 (2H, d, J 9.4 Hz) ; 5.07-5.01 (1H, m) ; 4.37 (1H, dd, J 8.9, 4.2 Hz); 4.20-4.05 (2H, m) ; 3.71 (1H, dd, J 11.8, 5.0 Hz); 3.32 (2H, s); 3.15 (3H, s); 2.07 (1H, d, J 14.4 Hz); 1.41 (9H, s) v) (2R, 4S) -4- ( -clorof noxi) -2-metil-l-pirrolidincarboxi ato de terc-butilo En un matraz se disolvió el compuesto obtenido en iv) (0.876 g, 2.16 mmoles) en THF (10 ml, secado sobre tamices moleculares) . La mezcla de reacción se mantuvo bajo una atmósfera inerte y luego se enfrió en un baño de hielo. Se adicionó LiB(Et)3H (trietilborohidruro de litio ÍM en THF, 9 ml, 9 mmoles) con una jeringa durante 15 minutos. El baño de hielo se removió y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla cruda se dividió entre EtOAc (100 ml) y agua (100 ml) . La fase acuosa se removió, y la fase orgánica se lavó con HCl (acuoso) ÍM, NaHC03 (saturado, acuoso) y salmuera. La solución se evaporó y el residuo se purificó sobre sílice (Heptano: EtOAc 10:1 a 5:1 a 4:1 a 2:1 gradiente. Las manchas de TLC se visualizaron por el reactivo de Seebach) , produciendo 0.401 g (60%) del compuesto del subtítulo como un aceite incoloro.
?-RMN (400MHz, DMSO-d6) d: 7.33 (2H, d, J 8.7 Hz) ; 6.96 (2H, d, J 8.7 Hz); 5.00-4.94 (1H, m) ; 3.89 (1H, bs); 3.64 (1H, dd, J 12.5, 5.2 Hz) ; 3.38 (1H, d, J 12.2, Hz) ; 2.41-2.28 (1H, m) ; 1.79 (1H, d, J 13.7 Hz) ; 1.40 (9H, s) ; 1.23 (3H, d, J 6.6 Hz) vi) Sal del ácido trifluoroacético de (2R,4S) -4-(4- clorofenoxi) -2-metilpirrolidina En un matraz se disolvió el compuesto obtenido en v) (0.390 g, 1.25 mmoles) en diclorometano (DCM, 15 ml) . A esta solución se adicionó TFA (ácido tpfluoroacético, 6 ml) y la mezcla se dejó reposar por 3 horas, después de lo cual los volátiles se removieron ?n vacuo. El residuo se coevaporó dos veces con DCm, produciendo el compuesto del subtítulo como un aceite. APCI-EM (m/z) : 212 [M+H] vii) Sal del ácido trifluoroacético de N- [2- ({ (2S) -3- £ (2R, 4S) -4- ( -clorofenoxi) -2-metilpirrolidinil] -2- hidroxipropil}oxi) fenil] acetamida El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método resumido en el Ejemplo 255 partiendo del material obtenido en vi) y (2S) -2- [ (2-nitrofenoxi)metil] oxirano. El compuesto se obtuvo en rendimiento de 25%. ?-RMN (400MHz, DMSO-d6) d: 9.88 (1H, bs) ; 9.02 (1H, s); 7.89 (1H, d, J 7.7 Hz); 7.37 (2H, d, J 7.7 Hz) ; 7.09-6.88 (5H, m) ; 6.02 (1H, bs) ; 5.18-5.11 (1H, m) ; 4.34-4.22 (1H, m) ; 4.02 (1H, dd, J 10.2, 4.3 Hz) ; 3.94 81H, dd, J 9.8, 5.7 Hz); 3.77-3.30 (4H, m) ; 3.19 (1H, t, J 10.7 Hz); 2.84 (1H, p, J 6.7 Hz); 2.09 (3H, s); 1.91-1.81 (1H, m) ; 1.43 (3H, d, J 6.4 Hz) APCI-EM (m/z): 419.2 [M+H] Ejemplo 261 N-{2-[(2S)-(3-{ (3R)-3-[(4-clorofenil)oxi]-l-pirrolidinil}-2-hidroxipropil) oxi] -4-fluorofenil}acetamida APCI-EM: m/z 423.1 [M+] Ejemplo 262 Trifluoroacetato de N' - (2- {3- [3- (4-clorofenoxi) -1-pirrolidinil] -2-hidroxipropoxi} -4-metilfenil) -N, -dimetilurea El compuesto del título se preparó por analogía a los métodos descritos en el Ejemplo 253 partiendo del compuesto iii) (75 mg, 0.2 mmol) y dimetilamina (2M en THF, 200 µL, 0.4 mmol). La sustancia se obtuvo como un sólido amorfo blanco (73 mg, 65%) . ?-RMN (400MHz, MeOH-d4): d 7.54 (dd, 1H) ; 7.51 (d, 2H) ; 7.16 y 7.15 (d, 2H) ; 7.05 (bs, 1H) ; 6.96 (bd, 1H) ; 5.40- 5.35 ( r' 1H); 4.54-4.46 (m, 1H) ; 4.27 (d, 2H) ; 4.16-3.56 (m, 6H); 3.20 (bs, 6H) ; 2.84-2.59 (m, 1H) ; 2.59-2.44 (m, 1H) ; 2.50 (s, 3H) . APCI-EM: m/z 448, 450 [MH+] Ejemplo 263 N- (2-{3- [3- (4-cloroanilino) -1-pirrolidinil] -2-hidroxipropoxi} fenil) acetamida i) terc-butil-3-hidroxi-l-pirrolidincarboxilato A una solución de 3-h?droxi-l-pirrolidma (871 mg, 10 mmol) en THF (30 L) se adicionó dicarbonato de di- (terc- butilo) (2.18 g, 10 mmol) en THF (2 mL) y la mezcla de reacción se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (0-2% MeOH en CHC13) para producir el compuesto del subtítulo (1.7 g) . ?-RMN (CDCI3, 400MHz): d 4.45 (m, 1H) ; 3.55-3.25 (m, 4H) ; 2.18-1.85 (m, 3H) ; 1.45 (s, 9H) .
APCI-EM: m/z 166 (M-Boc) . ii) terc-butil-2-oxo-1-pirrolidincarboxilato Se adicionó óxido de cromo (vi) (800 mg, 8.0 mmol) a piridina (1.6 mL) en CH2C12 (10 mL) y la solución resultante se agitó por 15 minutos a temperatura ambiente. Se adicionó una solución de terc-butil-3-hidroxi-l-pirrolidincarboxilato (374.5 mg, 2.0 mmol) en CH2C12 (5 mL) , inmediatamente seguido por anhídrido acético y la mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente por 15 minutos. Después de la adición de acetato de etilo, se decantó y se filtró a través de una columna corta de gel de sílice. El filtrado se concentró para producir el producto del subtítulo (193 mg) y se usó directamente en el siguiente paso. iii) terc-butil-3- (4-cloroanilino) -1-pirrolidincarboxilato Terc-butil-2-oxo-l-pirrolidíncarboxilato (190 mg, 1.02 mmol), 4-cloroanilina (64 mg, 0.5 mmol) y ácido acético (184 mg) se mezclaron en diclorometano (5 mL) . Se adicionó triacetoxiborohidruro de sodio (326.5 mg) y la mezcla de reacción se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante la noche. Después de la adición de NaHC03 acuoso, la mezcla de reacción se diluyó por la adición de acetato de &-$ etilo. Las dos capas se separaron. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, se concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (0-15% acetato de etilo en alcohol de petróleo, 40-60) para producir el producto del subtítulo (140 mg) . ?-RMN (CDC13, 400MHz): d 7.18 (m, 2H) ; 6.50 (m, 2H) ; 3.99 (m, 1H) ; 3.70 (m, 2H) ; 3.46 (m, 2H) ; 3.20 (m, 1H) ; 2.18 (m, 1H) ; 1.87 (m, 1H) ; 1.45 (s, 9H) . APCI-EM: m/z 197 (M-Boc) . iv) N- (4-clorofenil) -3-pirrolidinamina (2xCF3COOH) A una solución de terc-butil-3- (4-cloroanilino) -1-pirrolidmcarboxilato (130 mg, 0.438 mmol) en CH2CI2 (5 mL) se adicionó CF3COOH (1 mL) . Después de 30 minutos los volátiles se removieron in vacuo para producir el producto del subtítulo (186 mg) y se usó directamente en el siguiente paso. v) N- (2- {3- [3- (4-cloroanilino) -1-pirrolidinil] -2-hidroxi-propoxi}f nil) acetamida Una mezcla de N- (4-clorofenil) -3-pirrolidinamina (2xCF3COOH), (186 mg, 0.438 mmol), N-[2-(2-oxiranilmetoxi) fenil] acetamida (91 mg, 0.438 mmol) y K2C03 (200 mg) en etanol' se mantuvo en agitación a 65-°C por 2.5 horas. Los volátiles se removieron m vacuo. El residuo se dividió entre acetato de etilo y solución de NH4C1 acuoso. La capa orgánica se lavó con agua, se seco sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (0-3% MeOH en CHC13) para producir el producto del titulo (70 mg) . ?-RMN (CDCI3, 400MHz): d 8.35 (m, 1H) ; 8.21 (br.s, 1H) ; 7.12 (m, 2H) ; 7.01 (m, 2H) ; 6.92 (m, 1H) ; 6.48 (m, 2H) ; 4.13-3.92 (m, 4H) ; 3.84 (br.s, 1H) ; 2.99 (m, 1H) ; 2.87-2.30 (m, 6H) ; 2.18 (s, 3H) ; 1.66 (m, 1H) . APCI-EM: m/z 446 (MH+) .
Ejemplo 264 Clorhidrato de N-{2- [ (3-{3- [ (4-clorofenil) oxi] -1- pirrolidinil}-2-hxdroxi-l-metilpropil) oxi]fenil}acetamida i) N- {2- [ (l-metxl-2-propenxl) oxi] fenil}acetamida El compuesto (557 mg, 40%) se preparó a partir de 3-cloro-l-buteno (747 ml, 7.42 mmol) y 2-acetam?dofenol (1.02 g, 6.75 mmol) análogamente a aquel descrito en el Ejemplo 8 1) • ?-RMN (400MHz, CDC13) : d 8.37 (m, 1H) , 7.80 (bs, 1H) , 6.94 (m, 3H) , 5.93 (m, 1H) , 5.25 (m, 2H) , 4.84 (m, 1H) , 2.21 (s, 3H), 1.49 (d, J 6.3 Hz, 3H) . ii) N-{2-[l- (2-oxiranil) etoxi] fenil }acetamida El compuesto se preparó a partir de N- { 2- [ ( 1-met?l-2-propenil) oxi] fenil }acetamida (549 mg, 2.67 mmol) y ácido m-cloroperbenzoico (80%, 923 mg, 4.28 mmol) análogamente a aquel descrito en el Ejemplo 8 (ii) . La Purificación se dio sobre gel de sílice con éter de petróleo/acetato de etilo 10/15 como eluyente. Esto produjo la separación de los dos pares diastereoméricos. Diastereómero 1: (53 mg, 9%), Rf=0.27 Diastereómero 2: (406 mg, 69%), Rf=0.20 ?-RMN (400MHz, CDC13) : d 8.39 ( , 1H) , 8.01 (bs, 1H), 7.00 (m, 3H) , 3.98 (m, 1H) , 3.24 (m, 1H) , 2.94 (t, J 4.5 Hz, 1H) , 2.71 (dd, J 2.6 Hz, J 4.5 Hz, 1H) , 2.23 (s, 3H) , 1.47 (d, J 6.3 Hz, 3H) . iii) Clorhidrato de N-{2- [ (3-{3- [ (4-clorofenil) oxi] -1-pirrolidinil}-2-hidroxi-l-metilpropil) oxi] fenil}acetamida El compuesto del título (230 mg, 100%) se preparó a partir del diastereómero 2 N- [2- (1-oxiraniletoxi) fenil] acetamida (123 mg, 0.557 mmol) y 3- (4-clorofenoxi)pirrol?dina (100 mg, 0.506 mmol) análogamente a aquel descrito en el Ejemplo 1 (iii) . ?-RMN (400MHz, MeOD): d 7.86 ( , 1H) , 7.30 (m, 2H) , 7.09 (m, 2H), 6.97 (m, 3H) , 5.21 (m, 1H) , 4.51 (m, 1H) , 3.83-4.22 (m, 3H), 3.37-3.62 (m, 4H) , 2.68 (m, 1/2 H) , 2.38 (m, 1H), 2.27 (m, 1/2 H) , 2.19 (m, 3H) , 1.32 (m, 3H) . EM-APCI+ : m/z 419 [MH+] Ejemplo 265 Clorhidrato de N- (2-{3- [3- (4-clorofenoxi) -1-pirrolidinil] -2-hidroxipropoxi} - -metoxifenil) acetamida i) 1- [3- (4-clorofenoxi) -1-pirrolidinil] -3- (5-me oxi-2-nitrofenoxi) -2-propanol El compuesto del subtítulo se preparó en analogía del Ejemplo 253 ii) a partir de 2- [ (5-metoxí-2-nítrofenoxi)met?l] oxirano (320 mg, 1.6 mmol) y 3-(4-clorofenoxi) pirrolidina (365 mg, 1.6 mmol). El producto crudo se obtuvo como un aceite amarillo (580 mg) y se usó sin purificación adicional. APCI-EM: m/z 423, 425 [MH+] ii) 1- (2-amino-5-metoxifenoxi) -3- [3- ( -clorof noxi) -1- Iirrolidinil] - -propanol El compuesto del subtítulo se preparó en analogía del Ejemplo 253 iii) a partir del compuesto i) (290 mg, 0.7 mmol) . El compuesto crudo se obtuvo como un aceite incoloro (233 mg, 85%) y se usó sin purificación adicional. APCI-EM: m/z 393, 395 [MH+] iii) Clorhidrato de N- (2-{3- [3- (4-clorofenoxi) -1- pirrolidinil] -2-hidroxipropoxi}-4-metoxifenil) acetamida A una solución del compuesto (ii) (157 mg, 0.4 mmol) en piridina (3 mL) se adicionó anhídrido acético (1 L) . La mezcla se agitó por 1 hora a temperatura ambiente. Después de la evaporación, el residuo se disolvió en metanol (mL) y se adicionó metóxido de sodio 1.5M en metanol (1 L) . La mezcla se dejó durante la noche a temperatura ambiente. Después de la evaporación, el residuo se recuperó en éter y agua. La base libre del compuesto del título se obtuvo a partir de la fase orgánica como un aceite incoloro (171 mg, 98%) . La base libre (43 mg) se disolvió en metanol (5 mL) , se acidificó con ácido clorhídrico ÍM hasta pH<2, se diluyó con agua (50 mL) y se liofilizó. El compuesto del título se obtuvo como un sólido amorfo blanco (30 mg, 64%) .
APCI-EM: m/z 435, 437 [MH+] Ejemplo 266 Sal del ácido trifluoroacético de N- (2- [3- (4-cloro- feenciloxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi) -fenil) - acetamida i) Ester terc-butílico del ácido 3- (4-cloro-benciloxi) - pirrolidin-1-carboxílico Una solución de ácido terc-butíl 3-hidroxi-l- pirrolidincarboxílico (0.27 g, 1.44 mmol) en THF seco (4 mL) se adicionó por goteo a una suspensión agitada, fría (0°C) de hidruro de sodio (0.078 g, 2.17 mmol, casi 50% suspensión en aceite) en THF (10 mL) . Después de 30 minutos, se adicionó una solución de bromuro de 4-clorobenc?lo (0.36 g, 1.74 mmol) en THF (2 mL) y la suspensión resultante se agitó a T.A. durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica combinada se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía instantánea (heptano-acetato de etilo, 6:1) para producir el compuesto del subtítulo éster terc-butílico del ácido 3- (4-cloro-benciloxi) -pirrolidin-1-carboxílico como un aceite (0.30 g, 66.8%). ?-RMN (CDC13) : d 7.30 (m, 4H) , 4.49 (bs, 2H) , 4.11 ( , 1H) , 3.45 (m, 4H) , 1.90-2.08 (m, 2H) , 1.46 (s, 9H) . ii) 3- (4-cloro-benciloxi) -pirrolidina Una solución de éster terc-butílico del ácido 3- (4-cloro-benciloxi) -pirrolidin-1-carboxílico (0.28 g, 0.9 mmol) en ácido fórmico al 90% acuoso (7.5 mL) se agitó a (0°C) por 30 minutos luego a temperatura ambiente durante la noche. Los solventes se removieron bajo presión reducida y el residuo se trató con carbonato de potasio acuoso saturado y se extrajo dos veces con n-butanol. Los extractos orgánicos combinados se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (Si02, diclorometano-metanol-hidróxido de amonio, 8:8:1 luego 50:10:1) para producir el compuesto del subtítulo 3- (4-cloro-benciloxi) -pirrolidma (0.13 g, 70%). ?-RMN (DMSO-d6) : d 7.32-7.41 (m, 4H) , 4.42 (s, 2H) , 4.02 ( , 1H), 3.18 (bs, 3H) , 2.75-2.86 (m, 3H) , 2.68 (m, 1H) , 1.66-1.81 (m, 2H) . APCI-EM: m/z 212 [MH+] . iii) Sal del ácido trifluoroacético de N-(2- [3- (4-cloro-toenciloxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi) -fenil) -acetamida Una solución de 3- (4-cloro-benciloxi) -pirrolidina (0.050 g, 0.24 mmol) y N- (2-oxiranilmetoxi-fen?l ) -acetamida (0.049 g, 0.24 mmol) en etanol absoluto (3 mL) se calentó en un frasco cerrado a 70°C por 2 horas. El producto se purificó por CLAR para producir el compuesto del título (0.60 g, 47%). ?-RMN (CD30D) : d 7.85 (m, 1H) , 7.35 (m, 4H) , 7.12 (m, 1H) , 7.02 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.96 (m, 1H) , 4.56 (m, 2H) , 4.39 ( , 2H), 4.05 (d, 2H, J = 5.9 Hz) , 3.85 (m, 2H) , 3.48 (m, 4H) , 2.10-2.55 (m, 5H) . APCI-EM: m/z 419 [MH+] y 421 [MH+2+] .
Ejemplo 267 N- (2- {3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-2-metil-propoxi}-fenil) -acetamida El compuesto se preparó por un método análogo a aquel del Ejemplo 270 siguiente. APCI-EM: m/z 419 [MH+] Ejemplo 268 N-(2-{ (1S,2R,3S) *-3-[ (3S)-3- (3 , -difluoro-fenoxi) -pirrolidin- 1-il] -2-hidroxi-ciclopentiloxi}-5~cloro-fenil) -acetamida (mezcla diastereomérica) Se preparó por analogía al Ejemplo 271 siguiente a partir de N-{5-cloro-2- [ (IR, 2S, 5R) *-6-oxabiciclo [3.1.0] hex-2-iloxi] fenil Jacetamida (5.3 mg, 20 µmol) y (3S)-3-(3,4-difluoro-fenoxi) -pirrolidina (4.0 mg, 20 µmol). EM-APCI+: m/z 467 [M+] .
Ejemplo 269 N- [2- ( { (2R, 3S) *-3- [ (3S) -3- (4-clorofenoxi)pirrolidinil] -2-hidroxibutil}oxi) -4-metilfenil] acetamida (mezcla diastereomérica) Se preparó en analogía al Ejemplo 271 siguiente a partir de N-(4-metil-2-{ [ (2S,3R) *-3-metiloxiranil] metoxi } fenil) acetamida (4.7 mg, 20 µmol) y (3S) -3- (4-cloro-fenox?) -pirrolidma (4.0 mg, 20 µmol). EM-APCI+: m/z 433 [M+] .
Ejemplo 270 Clorhidrato de N-{2- [ (3- {4- [ (3 , -diclorofenil) oxi] -1- piperidinil}-2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-fluorofenil}acetamida i) N- [4-fluoro-2- (2-metil-aliloxi) -fenil] -acetamida Se adicionó 3-cloro-2-metil?ro?eno (1.36 g, 15 mmol) a una mezcla de 5-fluoro-2-nitro-fenol (1.57 g, 10 mmol), carbonato de potasio (2.76 g, 20 mmol), sulfato ácido de tetrabutilamonio (0.068 g, 0.2 mmol) y acetonitrilo (30 ml), y la mezcla se calentó bajo reflujo por 18 horas. La mezcla de reacción fría se diluyó con tolueno y se lavó con carbonato de potasio acuoso al 5%, se secó y se evaporó. Una parte del residuo (0.631 g, 3 mmol), ditionito de sodio (1.04 g, 6 mmol) en EtOH-THF-H20 (2:1:1, 3 ml) se calentó a 75°C por 4 horas. La mezcla se dividió entre diclorometano y carbonato de potasio acuoso al 15% y la solución orgánica se secó y se concentró. El residuo obtenido se diluyó con metanol (1.5 ml) y se hizo reaccionar con anhídrido acético (1.5 ml) a 50°C por 2 minutos y se dejó cuidando a temperatura ambiente durante 20 minutos, luego se adicionó piridina (4 ml) y la solución se calentó de nuevo a 50°C por 3 minutos, se enfrió y se concentró. El material se purificó por cromatografía de gel de sílice (petróleo ligero-acetato de etilo 2:1) para producir 95 mg del compuesto del subtítulo. ?-RMN (300MHz, CDC13) : d 8.28 (dd, 1H) , 7.62 (bs, 1H), 6.70-6.60 (m, 2H) , 5.07 (dd, 2H) , 4.49 (s, 2H) , 2.20 (s, 3H) , 1/84 (s, 3H) . iii) N- (4-fluoro-2-{ [ (2-metil-2-oxiranil)metil] oxi}fenil) acetamida El compuesto del subtítulo se preparó a partir de N- [4-fluoro-2- (2-met?l-alilox?) -fenil] -acetamida análogamente como se describe en el Ejemplo 8 li) . ?-RMN (300MHz, CDC13) : d 8.31-8.26 (dd, 1H) , 7.79 (bs, 1H), 6.75-6.65 (m, 2H) , 4.14 (d, 1H) , 3.97 (d, 1H) , 2.93 (d, 1H), 2.80 (d, 1H) , 2.21 (s, 3H) , 1.50 (s, 3H) . APCI-EM: m/z 240 [MH+] iii) Clorhidrato de N-{2- [ (3- {4- [ (3 , 4-diclorofenil) oxi] -1- piperidinil}-2-hidroxi-2-metilpropil)oxi] -4-fluorofenil} acetamida Una solución de 4- (3, 4-d?cloro-fenox ) -piperidina (36 mg, 0.146 mmol), N- (4-fluoro-2- { [ (2-met?l-2- oxiran?l)met?l]ox?} fenil) acetamida (35 g, 0.146 mmol) en EtOH (1 ml, 95%) se agitó por 2.5 horas a 77°C en un frasco sellado. El solvente se evaporó y el residuo se purificó sobre sílice (diclorometano-metanol, 15:1, que contiene 1% de NH4OH (25%) para producir 45 mg de la amina libre correspondiente del compuesto del título. -RMN de la amina libre correspondiente del compuesto del título, (400MHz, CDC13) : d 8.26-8.22 (dd, 1H) , 7.89 (bs, 1H), 7.31 (d, 1H) , 7.01 (d, 1H) , 6.77-6.65 ( , 3H) , 4.30 (m, 1H), 3.80 (dd, 2H) , 2.93-2.81 (m, 2H) , 2.67 (d, 1H) , 2.63-2.51 (m, 2H) , 2.45 (d, 1H) , 2.19 (s, 3H) , 1.96 (m, 2H) , 1.83 (m, 2H), 1.62 (bs, 1H) , 1.31 (s, 3H) . iv) Clorhidrato de N-{2- [ (3- {4- [ (3, 4-diclorofenil) oxi] -1-piperidinil}-2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-fluorofenil} acetamida Una solución de la amina libre en metanol (10 ml) se acidificó con HCl (concentrado, 0.020 ml) a pH 3 y se concentró. El residuo se co-evaporó tres veces con tolueno para producir el compuesto clorhidrato del título como un polvo blanco. APCI-EM: m/z 485, 487 [MH+] Ejemplo 271 N-(2-{ (lS,2R,3S)*-3-[(3S)-3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-ciclopentiloxi}-4-fluoro-fenil) -acetamida (mezcla diastereomérica) La N-{4-fluoro-2-[ (1R,2S,5R) *-6-oxabiciclo [3.1.0]-hex-2-iloxi] fenil }acetamida (5.0 mg, 20 µmol) y (3S)-3-(4-cloro-fenoxi) -pirrolidina (3.9 mg, 20 µmol) se disolvieron en una solución 2M de LiC104 en acetonitrilo (0.2 ml) y se calentó en un tubo sellado a 100°C. La dilución por acetato de etilo, tratamiento acuoso neutral y evaporación del solvente produjo un producto crudo el cual se usó sin purificación adicional. EM-APCI+: m/z 449 [M+] .
Ejemplo 272 N- (5-cloro-2-{3-[3- (3, 4-difluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida APCI -EM : m/ z 44 1 . 1 [MH+] Ejemplo 273 N- (5-cloro-2- {3- [3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida APCI-EM : m/z 423 . 1 [MH+] Ejemplo 274 N- (4-ciano-2-{3- [4- (3, 4-dicloroanilino) -1-piperidinil] -2-hidroxipropoxi}fenil) acetamida APCI-EM: m/z 477 [MH+] Ejemplo 275 N- (4-hidroxi-2-{ (ÍS ,2R, 3S) *-3- [ (3S) -3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-ciclopentiloxi} -fenil) -acetamida (mezcla diastereomérica) i) La N-{4-metox?-2-[ (1R,2S,5R) *-6-oxab?c?clo[3.1.0]hex-2-?lox?]fen?l}acetam?da (32 mg, 122 u{ 4-metox?-2- [ (IR, 2S, 5R) *-6-oxab?c?clo [3.1.0] hex-2-?lox?] fenil }acetam?da (32 mg, 122 µmol) y (3S) -3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidina (24 mg, 122 µraol) se disolvieron en una solución 2M de L1CIO4 en acetonitrilo (1 ml) y se calentó en un tubo sellado a 100°C. La dilución por acetato de etilo, tratamiento acuoso neutral y evaporación de los solventes produjo 62 mg (110%) del producto de adición crudo el cual se hizo reaccionar con tpbromuro de boro (1M en CH2C12, 0.37 mL, 371 µmol) en diclorometano (1 mL) a temperatura ambiente durante la noche. ;*, "é?* "T La reacción se enfrió rápidamente con metanol (1.0 mL) y todos los componentes volátiles se evaporaron. El crudo remanente se sometió a una CLAR de fase inversa produciendo 30 mg (54%) del compuesto del título como una mezcla diastereomérica. EM-APCI+: m/z 447.1 [MH+] . ii) Separación de los diastereómeros La mezcla diastereomérica descrita anteriormente bajo i) se sometió a CLAR de fase quiral (fase estacionaria: Chiralpak AD; fase móvil: íso-hexan/iso-propanol/metanol/dietilamina = 80:16:4:0.1) con el compuesto del Ejemplo 276 como el primero y el compuesto del Ejemplo 277 como el segundo estereoisómero eluido. La asignación de la configuración absoluta del estereoisómero respectivo inferior se ajusta a voluntad y es intercambiable.
Ejemplo 276 N- (4-hidroxi-2- { (ÍS , 2R, 3S) -3- [ (3S) -3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-ciclopentiloxi}-fenil) -acetamida ?-RMN (400MHz, CDC13; los protones OH se descuidaron) : d 8.02 (1H, s), 7.49 (1H, d, J 8.4 Hz), 7.17 (2H, d, J 8.9 Hz), 6.71 (2H, d, J 8.8 Hz), 6.43 (1H, s), 6.34 (1H, d, J 7.2 Hz), 4.76 (1H, m) , 4.39 (1H, m) , 4.09 (1H, m) , 3.10-2.95 (3H, m) , 2.89 (1H, m) , 2.77 (1H, m) , 2.24 (1H, m) , 2.08 (3H, s), 2.10- 1.84 (3H, m) , 1.75 (1H, m) , 1.59 (lri, m) . EM-APCI+: m/z 447.1 [MH+] . [a]22 = + 49.5 (CH2C2) .
Ejemplo 277 N- (4-hidroxi-2-{ (1R,2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (4-cloro-fenoxi) - pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-ciclopentxloxi}-fenil) -acetamida -RMN 400MHz, CDC13; los protones OH se descuidaron): d 7.75 (1H, s), 7.60 (1H, d, J 8.4 Hz), 7.19 (2H, d, J 8.3 Hz), 6.73 (2H, d, J 8.6 Hz) , 6.57 (1H, s), 6.38 (1H, d, J 8.4 Hz), 4.77 (1H, m) , 4.43 (1H, m) , 4.21 (1H, m) , 3.09-2.94 (3H, m) , 2.79 (1H, m) , 2.68 (1H, m) , 2.28 (1H, m) , 2.08 (3H, s), 2.05-1.90 (3H, m) , 1.86 (1H, m) , 1.53 (1H, m) . EM-APCI + : m/ z 447 . 1 [MH+ ] . a 22 - 45 . 2 ( CH2C2 Los diastereomeros de los Ejemplos 278 y 279 se prepararon por los métodos análogos a aquellos usados para preparar los compuestos de los Ejemplos 221-230 y separados como se describe en el Ejemplo 275 anterior. La configuración absoluta de los isómeros respectivos se asigna a voluntad como se mencionó anteriormente y por lo tanto es intercambiable . ejemplo 278 N- [2- ( { (ÍS ,2R, 3S) -3- [ (3S) -3- (4-clorofenoxi) -pirrolidinil] -2-tiidroxiciclopentil}oxi) fenil] acetamida Primer isómero eluido. EM-APCI+: m/z 431.1 [MH+] . [a] 22 + 72.2 (CH2C2) Ejemplo 279 N-[2- ({ (1R,2S,3R) -3- [ (3S) -3- (4-clorofenoxi) -pirrolidinil] -2-aidroxiciclopentil}oxi) fenil]acetamida Segundo isómero eluido. EM-APCI+: m/z 431.1 [MH+] Los diastereómeros de los Ejemplos 280 y 249 se prepararon por los métodos análogos a aquellos usados para preparar los compuestos de los Ejemplos 221-230 y separados como se describe en el Ejemplo 275 anterior. El compuesto del Ejemplo 280 es el primer isómero eluido mientras que el compuesto del Ejemplo 249 es el segundo isómero eluido. La configuración absoluta de los isómeros respectivos se asigna a voluntad como se mencionó anteriormente y por lo tanto es intercambiable .
Ejemplo 280 N- [5-cloro-2- ( { (ÍS , 2R, 3S) -3- [ (3S) -3- (4-clorofenoxi) - pirrolidinil] -2-hidroxiciclopentil}oxi) fenil] acetamida EM-APCI+: m/z 464.9 [MH+] . [a]22 = + 53.0 (CH2C2) .
Ejemplo 281 N-{5-cloro-2-[ ( (1S,2R, 3S) *-3-{ [1- (4-clorobencil) -4- piperidinil] amino}-2-hidroxiciclopentil) oxi] fenil}acetamida (mezcla racémica) Se preparó por analogía al Ejemplo 271 a partir de N-{5-cloro-2-[ (1R,2S,5R) *-6-oxabiciclo [3.1.0] hex-2- íloxi] feníl }acetam?da (5.3 mg, 20 µmol) y 1- ( 4-clorobencil) - 4-piper?dinam?na (4.5 mg, 20 µmol). EM-APCI+: m/z 492 [M+] .
Ejemplo 282 N- [2- ( { (2S) -3- [ (3S) -3- (4-clorofenoxi)pirrolidinil] -2- 1 hidroxipropil}oxi) -4-hidroxifenil] cetamida i) (2S)-2- [ (5-metoxi-2-nxtrofenoxi)metil]oxirano El compuesto del subtítulo se preparó bajo condiciones Mitsunobu a partir de R- (+) -glicidol (198 mg, 1 mmol), 5-metox?-2-n?trofenol (169 mg, 1 mmol), tpfenilfosfina (263 mg, 1 mmol) y DEAD (157 µl, 1 mmol) usando THF seco como solvente. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre sílice usando mezclas de acetato de etilo y heptano como fase móvil. Las fracciones apropiadas se combinaron para producir el producto impuro como cristales blancos (175 mg) . El producto se contaminó con DEAD reducido en relación molar 1:1, lo cual es igual a un rendimiento del producto deseado de 100 mg, 44%. ?-RMN (400MHz, CDC13) : d 8.00 (d, 1H) ; 6.60 (d, 1H) ; 6.55 (dd, 1H) ; 6.4 (bs, 1H, DEAD red.); 4.41 (dd, 1H) ; 4.22 (q, 4H, DEAD red.); 4.13 (dd, 1H) ; 3.89 (s, 3H) ; 3.44-3.39 (m, 1H); 2.95 (dd, 1H) ; 2.92 (dd, 1H) ; 1.29 (t, 6H, DEAD red.) APCI-EM: m/z 226 [MH+] ii) (2S) -l-[ (3S) -3-(4-clorofenoxi)pirrolidinil] -3- (5-metoxi- 2-nitrof noxi) -2-propanol El compuesto del subtítulo se preparó por analogía al Ejemplo 1 (ii) a partir de (i) (169 mg, 0.43 mg) y (3S)-3- (4-clorofenoxi) pirrolidina (85 mg, 0.43 mmol). El producto se obtuvo como un aceite amarillo y se usó sin purificación adicional . APCI-EM: m/z 423, 425 [MH+] iii) (2S) -1- (2-amino-5-metoxifenoxi) -3- [ (3S) -3- (4-cloro- enoxi)pirrolidinil] -2-propanol El compuesto del subtítulo se preparó en analogía del Ejemplo 253 iii) a partir de (ii) (0.43 mmol). El producto obtenido (aceite incoloro, 163 mg) , es una mezcla del producto deseado y DEAD reducido en relación molar 5:1. La sustancia se usó como estaba. ?-RMN (400MHz, CDC13) : d 7.23 (d, 2H) ; 6.77 (d, 2H) ; 6.67 (d, 1H) ; 6.49 (d, 1H) ; 6.41 (bs, DEAD red.) ; 6.39 (dd, 1H) ; 4.83-4.77 (m, 1H) ; 4.22 (q, DEAD red.); 4.14-4.07 (m, 1H) ; 4.01 (d, 2H) ; 3.75 (s, 3H) ; 3.01-2.91 (m, 2H) ; 2.88- 2.72 (m, 3H) ; 2.62 (dd, 1H) ; 2.29 (hex, 1H) ; 2.06-1.96 (m, 1H) ; 1.29 (t, DEAD red. ) APCI-EM: m/z 393, 395 [MH+] iv) N- [2- ( { (2S) -3- [ (3S) -3- (4-clorofeaoxi)pirrolidinilI -2- hidroxipropil}oxi) -4-metoxifenil] acetamida A una solución del compuesto iii) (157 mg) en una mezcla de acetonitrilo (10 mL) y agua (2 mL) se adicionó anhídrido acético (1 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se adicionó metóxido de sodio 1.5M en metanol (1 mL) y la agitación continuó por 1 hora. Después de la evaporación, el residuo se recuperó en éter y agua. El producto del subtítulo se obtuvo a partir de la fase orgánica como un aceite incoloro (155 mg) . ?-RMN (400MHz, CDC13) : d 8.18 (d, 1H) ; 7.95 (bs, 1H) ; 7.24 (d, 2H) ; 6.78 (d, 2H) ; 6.56-6.52 (m, 2H) ; 4.85-4.78 (m, 1H) ; 4.22 (q, DEAD red.); 4.10-4.02 (m, 2H) ; 4.00-3.92 (m, 1H) ; 3.78 (s, 3H) ; 3.00-2.91 (m, 2H) ; 2.87.-2.73 (m, 3H) ; 2.53 (dd, 1H); 2.36-2.25 (m, 1H) ; 2.17 (s, 3H) ; 2.07-1.99 (m, 1H) ; 1.29 (t, DEAD red. ) APCI-EM: m/z 435, 437 [MH+] v) N- [2- ( { (2S) -3- [ (3S) -3- (4-clorofenoxi)pirrolidinil] -2- hidroxipropil}oxi) -4-hidroxifenil] acetamida El compuesto del título se preparó por analogía al Ejemplo 254 a partir de iv) (150 mg) . El producto obtenido después de la liofilización es un sólido amorfo blanco (101 mg, 57%) . ?-RMN (400MHz, CDC13 + 1 gota de DMSO-d6) : d 8.7 (bs, 1H) ; 8.34 (s, 1H) ; 8.73 (d, 1H) ; 7.18 (d, 2H) ; 6.73 (d, 2H); 6.40-6.31 (m, 2H) ; 4.99-4.93 (m, 1H) ; 4.4-1.9 (bm, 6H) ; 4.31-4.23 (m, 1H) ; 3.88-3.78 (m, 2H) ; 3.39-3.25 (m, 2H) ; 2.4- 2.2 (m, 2H); 2.07 (s, 3H) APCI-EM: m/z 421, 423 [MH+] Ensayo de Quimiotaxis THP-1 Introducción El ensayo midió la respuesta quimiotáctica producida por la quimioquina MlP-la en la línea celular monocítica humana THP-1. Los compuestos de los Ejemplos se valoraron por su capacidad para reducir la respuesta quimiotáctica a una concentración de quimioquina MlP-la.
Métodos Cultivo de células THP-1 Las células se descongelaron rápidamente a 37 °C de alícuotas congeladas y se resuspendieron en un matraz de 25 cm que contiene 5 ml de medio RPMI-1640 complementado con Glutamax y 10% suero de bovino fetal inactivado caliente sin antibióticos (RPMI+10%SBFIC) . En el día 3 el medio se desechó y se remplazó con medio fresco. Las células THP-1 se cultivaron de forma habitual en medio RPMI-1640 complementado con 10% suero de bovino fetal inactivado caliente y glutamax pero sin antibóticos. El crecimiento óptimo de las células requiere que las mismas se pasen casi 3 días y que la densidad mínima del sub-cultivo sea 4x10+5 células/ml.
Ensayo de quimiotaxis Las células se removieron del matraz y se lavaron por centrifugación en RPMI+10%SBFIC+glutamax . Las células luego se suspendieron a 2x10+7 células/ml en medio fresco (RPMI+10%SBFIC+glutamax) al cual se adicionó calceína-AM (5 µl de solución madre a 1 ml para producir una concentración final de 5xlO"6M) . Después del mezclado suave las células se incubaron a 37 °C en un incubador de C02 por 30 minutos. Las células luego se diluyeron a 50 ml con medio y se lavaron dos veces por centrifugación a 400xg. Las células etiquetadas luego se resuspendieron a una concentración celular de 1x10+7 células/ml y se incubaron con volumen igual de antagonista MlP-la (concentración final 10"10M a 10"6M) por 30 minutos a 37 °C en un incubador C02 humidificado .
La quimiotaxis se realizó usando placas de quimiotaxis de 96 pocilios Neuroprobe empleando filtros de 8 µ (cat no. 101-8) . Los treinta microlitos de quimioatrayente complementado con varias concentraciones de antagonistas o vehículos se adicionaron a las células inferiores de la placa por triplicado. El filtro luego se colocó cuidadosamente en la parte superior y luego 25 µl de las células preincubadas con la concentración correspondiente de antagonista o vehículo se adicionaron a la superficie del filtro. La placa luego se incubó por 2 horas a 37 °C en un incubador de C02 humidíficado. Las células que permanecen en la superficie luego se removieron por adsorción y la placa completa se centrifugó a 2000 rpm por 10 minutos. El filtro luego se removió y las células que han migrado a las células inferiores se cuantifícaron por la fluorescencia de la calceína-AM asociada con la célula. La migración celular luego se expresó en unidades de fluorescencia después de la substracción del reactivo blanco y los valores se estandarizaron a % de migración comparando los valores de fluorescencia con aquel de un número conocido de células etiquetadas. El efecto de los agonistas se calculó como % de inhibición cuando el número de células emigradas se comparó con el vehículo.
Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (18)

RESINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de la fórmula general caracterizado porque, R representa un grupo m es 0, 1, 2 ó 3; cada R1 independientemente representa halógeno, ciano, nitro, carboxilo, hidroxilo, cicloalquilo C3-C6, alcoxi
C?-C6, alcoxicarbonilo C?-C6, haloalquilo C?~C6, haloalcoxi Ci- C6, NR9R10, cicloalquilamino C3-C6, alquiltio C?~C6, alquilcarbonilo C?-C6, alquilcarbonilamino C?-C3, sulfonamido, alquilsulfonilo C?-C6, -C(0)NRuR12, -NR13C(0) - (NH)PR14, fenilo, o alquilo Ci-Ce opcionalmente substituido por carboxilo o alcoxicarbonilo C?-C6; p es 0 ó 1; X representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo CH2, CH(CH3), OCH2, CH20, CH2NH, NH o carbonllo y Y representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH o C(OH), siempre que cuando X representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo CH20, CH2NH o NH, entonces Y representa un grupo CH; Z1 representa un enlace o un grupo (CH2)q en donde q es 1 ó 2; Z2 representa un enlace o un grupo CH2, con la condición de que Z1 y Z2 ambos no representen de manera simultánea un enlace; Q representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo CH2 ó NH; R" representa un grupo n es 0, 1 ó 2; cada R3 representa independientemente un grupo alquilo C?-C6, alcoxicarbonilo C?-C6, -CH2OH ó carboxilo; R4, R5, Rd y R7 cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C?-C6, ó R4, R5, R6 y R7 juntos representan una cadena de alquileno C?-C4 que enlaza los dos átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un carbociclo saturado de 4- a 7 elementos, ó R5, R6 y R7 cada uno representa un átomo de hidrógeno y R4 y R8 junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un carbociclo saturado de 5- a 6 elementos; R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo 41 alquilo C?-C6 o está ligado a R4 como se define anteriormente; R9 y R10 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C?-Cd, ó Rs y R10 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo saturado de 4- a 7- elementos; R11 y R12 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-Cß opcionalmente substituido por alcoxicarbonilo C?-C6; R13 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C?-C6; y R14 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo Ci-Ce opcionalmente substituido por carboxilo, alcoxi Ci-Cß ó alcoxicarbonilo Ci-Ce; siempre que cuando X es un átomo de oxígeno o un grupo CH2, Y es CH, Z1 y Z2 cada uno representa un grupo CH2 y Q es un átomo de oxígeno, entonces R2 es preferentemente un grupo indolilo insubstituido; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X representa un átomo de oxígeno o un grupo CH2, OCH2, CH20, NH o carbonilo.
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque Y representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH.
4. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque Q representa un átomo de oxígeno .
5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R2 representa un grupo
6. Un compuesto de fórmula (I"), o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, como se define en la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: 1- [3- (3, -dicloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -3- (1H- indol-7-iloxi) -propan-2-ol, 1- (7-{3- [3- (3, 4-dicloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2- hidroxi-propoxi}-indol-l-il) -etanona, 1- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-ilI-3- (lH-indol-7-iloxi) -propan-2-ol, 1- (7-{3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi}-indol-l-il) -etanona, 1- [3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -3- (1H-indol-7-iloxi) -propan-2-ol, 1- (7- { 3- [3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi } -indol-1-il) -etanona, 1- [3- (3, 4-difluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -3- (1H-indol-7-iloxi) -propan-2-ol, 1- (7-{3- [3- (3, -difluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi}-indol-l-il) -etanona, l-(7-{3-[4-(3, 4-dicloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hídroxi-propoxi}-indol-l-il) -etanoná, 1- (7-{3- [4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi}-indol-l-il) -etanona, N- (3-{3- [3- (3, 4-dicloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi}-naftalen-2-il) -acetamida, y N- (3-{3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -naftalen-2-il) -acetamida. 7. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I") como se define en la reivindicación 1, caracterizado porque comprende, (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general
R - H (II") en donde R es como se define en la fórmula (I"), con un compuesto de la fórmula general en donde Q, R2, R4, R5, R6, R7 y R8 son como se definen en la fórmula (I") ; o (b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula general en donde R, R4, R5, R6, R7 y R8 son como se definen en la fórmula (I"), con un compuesto de la fórmula general
L1 - Q - R2 (V") en donde L1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de activación y Q y R2 son como se definen en la fórmula (I") ; y opcionalmente posteriormente convertir el compuesto de fórmula (I") a un compuesto adicional de fórmula (I") ; y, si se desea, formar una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I") . 8. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I"), o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en asociación con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
9. Un proceso para la preparación de una composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 8, caracterizado porque comprende mezclar un compuesto de fórmula (I"), o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. 4
10. Un compuesto de fórmula (I"), o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso en terapia.
11. Uso de un compuesto de fórmula (I"), o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la manufactura de un medicamento para uso en terapia ^
12. Uso de un compuesto de fórmula (I"), o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de padecimientos o condiciones humanas en las cuales es benéfica la modulación de la actividad del receptor de quimocina.
13. Uso de un compuesto de fórmula (I"), o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la manufactura de un medicamento para uso en tratamiento de artritis reumatoide.
14. Uso de un compuesto de fórmula (I"), o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la manufactura de un medicamento para uso en tratamiento de 241 padecimiento pulmonar crónico obstructivo .
15. Uso de un compuesto de fórmula ( I") , o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la manufactura de un medicamento para uso en el tratamiento del asma .
16. Uso de un compuesto de fórmula ( I" ) , o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la manufactura de un medicamento para uso en tratamiento de esclerosis múltiple .
17 . Un método para tratar un padecimiento inflamatorio en un paciente que sufre de, o en riesgo de, dicho padecimiento, caracterizado porque conprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I") , o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
18. Un método para tratar un padecimiento de las vías respiratorias en un paciente que sufre de, o en riesgo de, dicho padecimiento, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I") , o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
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