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DE60107203T2 - Herpes-virusstämme für die gentherapie - Google Patents

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DE60107203T2
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virus according
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hsv
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DE60107203T
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Stuart Robert COFFIN
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Biovex Ltd
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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Herpes-Virusstämme mit verbesserter Anti-Tumor-Aktivität im Vergleich zu früher bekannten Stämmen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Von Viren wurde gezeigt, Nützlichkeit in einer Vielzahl von Anwendungen in der Biotechnologie und Medizin bei vielen Gelegenheiten aufzuweisen. Dies beruht jeweils auf der einmaligen Fähigkeit von Viren, mit hoher Effizienz in Zellen einzutreten. Hieran schließt sich in derartigen Anwendungen entweder eine Virus-Genexpression und Replikation und/oder Expression eines inserierten heterologen Gens an. So können Viren Gene sowohl Zellen zuführen als auch darin exprimieren (entweder virale oder andere Gene), welche beispielsweise nützlich in der Gentherapie oder der Entwicklung von Impfstoffen sein können, oder sie können zur selektiven Abtötung von Zellen durch lytische Replikation oder die Wirkung eines zugeführten Gens, beispielsweisebei Krebs, nützlich sein.
  • Das Herpes-Simplex-Virus (HSV) ist als nützlich zur Verwendung für die onkolytische Behandlung von Krebs vorgeschlagen worden. Hierbei muss das Virus jedoch abgeschwächt bzw. entschärft werden, so dass es nicht länger pathogen ist, d. h. sich nicht in Nicht-Tumor-Zellen repliziert und diese tötet, aber dergestalt, dass es noch in Tumorzellen eintreten und diese töten kann. Für die onkolytische Behandlung von Krebs, welche auch die Zuführung von Genen) einschließen kann, welche den therapeutischen Effekt verstärken, ist eine Reihe von Mutationen an HSV identifiziert worden, welche dem Virus noch gestatten, sich in Kultur oder in aktiv teilenden Zellen in vivo (z. B. in Tumoren) zu replizieren, welche aber eine signifikante Replikation in normalem Gewebe verhindern. Solche Mutationen schließen die Disruption der Gene, codierend für ICP34.5, ICP6 und Thymidin-Kinase, ein. Von diesen haben Viren mit Mutationen an ICP34.5 oder an ICP34.5 zusammen mit Mutation von z.B. ICP6 bisher das günstigste Sicherheitsprofil gezeigt. Viren, bei welchen lediglich ICP34.5 deletiert worden ist, replizieren gezeigtermaßen in vitro in vielen Tumorzell typen und replizieren selektiv in künstlich herbeigeführten Gehirntumoren in Mäusen, während das umliegende Gewebe verschont wird. Klinische Versuche im frühen Stadium haben ebenfalls ihre Sicherheit in Menschen gezeigt.
  • Obgleich verschiedene Viren, einschließlich HSV, sich für die onkolytische Behandlung von Krebs als vielversprechend erwiesen haben, setzte der Großteil dieser Arbeiten jedoch Virusstämme ein, welche kein heterologes Gen tragen, das den Anti-Tumor-Effekt verstärken kann. Wir schlagen vor, dass die kombinierte Verwendung von HSV mit einer inaktivierenden Mutation in dem ICP34.5 codierenden Gen zusammen mit der Zuführung des Gens, codierend für ein immunmodulatorisches Protein, wie Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor (GM-CSF), codiert im entschärften Virusgenom, optimale immunstimulierende Eigenschaften gegen den zu behandelnden Tumor aufweisen kann, besonders wenn Funktionen in dem Virus, welche gewöhnlicherweise Immunantworten gegen HSV-infizierte Zellen verringern, ebenfalls inaktiviert worden sind. Beispielsweise inhibiert das HSV-Protein ICP47 spezifisch die Antigenpräsentation in mit HSV infizierten Zellen (Hill et al., 1995), und das Produkt des UL43-Gens und das VHS-Protein reduzieren die immunstimulierenden Fähigkeiten von mit HSV infizierten dendritischen Zellen. Die ICP47- und/oder Dendritenzell-inaktivierenden Gene könnten deswegen in nützlicher Weise aus einem onkolytischen HSV-Mutantenvirus deletiert werden, welches für die Behandlung von Krebs verwendet wird, insbesondere wenn Immuneffekte durch die Verwendung von GM-CSF oder eines anderen immunstimulatorischen Cytokins oder Chemokins verstärkt werden sollen. Von GM-CSF ist kürzlich gezeigt worden, eher einen verstärkten Anti-Tumor-Immuneffekt zu ergeben, wenn es von innerhalb einer Tumorzelle exprimiert wird, denn als bei systemischer Verabreichung (Shi et al., 1999). Somit würde in einer derartigen Verwendung eine onkolytische HSV-Mutante in einen primären oder sekundären Tumor inokuliert werden, wobei Replikation und onkolytische Zerstörung des Tumors stattfinden würden. Immunantworten würden auch gegen die HSV-infizierten Zellen stimuliert werden, und ebenfalls gegen andernorts befindliche Tumorzellen, welche sich von der primären Tumorstelle ausgebreitet haben.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung sieht Viren mit verbesserten Fähigkeiten für die lytische Zerstörung von Tumorzellen in vivo vor. Hier werden Herpes-Simplex-Virusstämme unter Verwendung eines Stamms von HSV1 oder HSV2 konstruiert, in welchem die für ICP34.5 und ICP47 codierenden Gene so inaktiviert worden sind, dass ein funktionelles ICP34.5- oder ICP47-Protein nicht exprimiert werden kann, und welches ebenfalls ein Gen, codierend ein immunmodulatorisches Protein, trägt. Das Virus kann auch hinsichtlich jedweder zusätzlichen Gene) mutiert sein, welche bei der Inhibierung der Funktion von dendritischen Zellen beteiligt sind, einschließlich des UL43-Gens und/oder des für vhs codierenden Gens. Die vorliegende Erfindung sieht deshalb Viren vor, die zur onkolytischen Zerstörung von Tumorzellen fähig sind, und in welchen Anti-Tumor-Immuneffekte maximiert sein werden.
  • Folglich sieht die Erfindung vor:
    • – ein Herpes-Virus, welches ein für ein immunmodulatorisches Protein codierendes Gen umfasst und welchem funktionelle ICP34.5- und ICP47-codierende Gene fehlen.
    • – ein Herpes-Virus der Erfindung zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers durch eine Therapie.
    • – Verwendung eines Virus der Erfindung in der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Krebs.
    • – pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend als Wirkstoff ein Virus gemäß der Erfindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel.
    • – Verfahren zur Behandlung eines Tumors in einem dafür bedürftigen Individuums durch Verabreichen einer wirksamen Menge eines Virus gemäß der Erfindung an das Individuum.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • Fig. 1 Viren
  • Von oben nach unten zeigt das Diagramm: Laboratoriums-HSV1-Stamm 17+, klinischer HSV1-Stamm JS1, Stamm 17+/ICP34.5-, Stamm JS1/ICP34.5-, Stamm JS1/ICP34.5-/ICP47-/hGMCSF, Stamm JS1/ICP34.5-/ICP47-/mGMCSF.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • A. Viren
  • Ein Herpes-Virus der Erfindung ist in der Lage zum effizienten Infizieren von Zieltumorzellen, und die Gene, codierend ICP34.5 und ICP47, sind in dem Virus inaktiviert. Die Mutation von ICP34.5 gestattet eine selektive onkolytische Aktivität. Derartige Mutationen sind beschrieben in Chou et al., 1990, und Maclean et al., 1991, obwohl jedwede Mutation, bei der ICP34.5 nicht-funktional ist, verwendet werden kann. Die Gene, codierend ICP6 und/oder Thymidin-Kinase, können zusätzlich inaktiviert sein, wie auch andere Gene, wenn eine derartige Inaktivierung den onkolytischen Effekt nicht signifikant verringert, oder wenn eine solche Deletion onkolytische oder andere erwünschte Eigenschaften des Virus verstärkt. ICP47 wirkt üblicherweise dahingehend, die Antigenpräsentation in HSV-infizierten Zellen zu blockieren, so dass seine Disruption zu einem Virus führt, welcher Eigenschaften an infizierte Tumorzellen nicht vermittelt, die selbige vor dem Immunsystem des Wirts schützen könnten, wenn sie mit HSV infiziert sind. Viren der Erfindung codieren zusätzlich ein immunmodulatorisches Protein, vorzugsweise GM-CSF, aber können auch andere Cytokine, Chemokine, wie RANTES, oder weitere immunmodulatorische Proteine, wie B7.1, B7.2 oder CD40L, codieren. Gene, welche immunmodulatorische Proteine codieren, können individuell oder in Kombination eingeschlossen sein.
  • Für die obenstehend beschriebenen Absichten veränderte virale Regionen können entweder (vollständig oder teilweise) eliminiert oder nicht-funktionell gemacht oder durch andere Sequenzen, insbesondere durch ein Gen für ein immunmodulatorisches Protein wie GM-CSF, substituiert werden.
  • Das Virus der Erfindung kann aus einem HSV1- oder HSV2-Stamm, oder einem Derivat hiervon, vorzugsweise HSV1, abgeleitet sein. Derivate schließen Zwischentyp-Rekombinanten ein, welche DNA aus HSV1- und HSV2-Stämmen enthalten. Solche Zwischentyp-Rekombinanten sind im Fachgebiet beschrieben, beispielsweise in Thompson et al., 1998, und Meignier et al., 1988. Derivate besitzen vorzugsweise wenigstens 70 % Sequenzhomologie zu entweder den HSV1- oder HSV2-Genomen, weiter bevorzugt mindestens 80 %, noch weiter bevorzugt mindestens 90 oder 95 %. Weiter bevorzugt besitzt ein Derivat mindestens 70 % Sequenzidentität entweder zum HSV1- oder HSV2-Genom, weiter bevorzugt mindestens 80 % Identität, noch weiter bevorzugt mindestens 90 %, 95 % oder 98 % Identität.
  • Zum Beispiel stellt das UWGCG-Packet das Programm BESTFIT zur Verfügung, welches benutzt werden kann, um die Homologie zu berechnen (beispielsweise bei Anwendung mit seinen Standardeinstellungen) (Devereux et al. (1984) Nucleic Acids Research 12, S. 387–395). Die Algorithmen PILEUP und BLAST können eingesetzt werden, um Homologie zu berechnen oder Sequenzen aufzureihen (typischerweise bei ihren Standardeinstellungen), wie beispielsweise beschrieben in Altschul (1993), J. Mol. Evol. 36: 290–300; Altschul et al. (1990) J. Mol. Biol. 215: 403–10.
  • Software zur Durchführung von BLAST-Analysen sind öffentlich über das "National Centre for Biotechnology Information" (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/) zu erhalten. Dieser Algorithmus beinhaltet zuerst das Identifizieren von hoch-bewerteten Sequenzpaaren (HSPs) durch Identifizieren kurzer Worte der Länge W in der Such-Sequenz, welche entweder irgendeiner positiv bewerteten Schwellen-Wertung T entsprechen oder diese erfüllen, wenn sie mit einem Wort derselben Länge in einer Datenbank-Sequenz aligniert bzw. parallel angeordnet werden. T wird als die Nachbarschafts-Wortbewertungs-Schwelle bezeichnet (Altschul et al., 1990). Diese anfänglichen Nachbarschafts-Wort-Treffer wirken als Aufhänger zur Einleitung von Suchprozessen, um HSPs zu finden, welche selbige enthalten. Die Wort-Treffer werden in beiden Richtungen entlang jeder Sequenz so lang erweitert, wie die kumulative Alignierungs-Wertung erhöht werden kann. Erweiterungen für die Wort-Treffer in jeder Richtung werden angehalten, wenn: die kumulative Alignierungs-Wertung um die Größe X von ihrem maximal erreichten Wert abfällt; die kumulative Wertung, aufgrund der Akkumulation einer oder mehrerer negativ gewerteten Reste-Alignierungen, auf Null oder darunter zurückgeht; oder das Ende einer Sequenz erreicht ist. Die Parameter W, T und X des BLAST-Algorithmus bestimmen die Empfindlichkeit und die Geschwindigkeit der Alignierung. Das Programm BLAST verwendet als Standardeinstellungen eine Wortlänge (W) von 11, die BLOSUM62-Wertungsmatrix (siehe Henikoff und Henikoff (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 10915 – 10919), Alignierungen (B) von 50, Erwartung (E) von 10, M = 5, N = 4 und einen Vergleich beider Stränge.
  • Der BLAST-Algorithmus führt eine statistische Analyse der Ähnlichkeit zwischen zwei Sequenzen durch; siehe z. B. Karlin und Altschul (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 5873 – 5787. Ein Maß der Ähnlichkeit, welches von dem BLAST-Algorithmus vorgesehen wird, ist die kleinste Summen-Wahrscheinlichkeit (P(N)), welche eine Angabe der Wahrscheinlichkeit vorsieht, mit der eine Entsprechung zwischen zwei Nukleotid- oder Aminosäuresequenzen zufällig stattfinden würde. Beispielsweise wird eine Sequenz als ähnlich zu einer anderen Sequenz betrachtet, wenn die kleinste Summenwahrscheinlichkeit beim Vergleich der ersten Sequenz zu der zweiten Sequenz geringer als etwa 1, vorzugsweise geringer als etwa 0,1, weiter bevorzugt geringer als etwa 0,01 und am stärksten bevorzugt geringer als etwa 0,001 ist.
  • Ein Derivat kann die Sequenz eines HSV1- oder HSV2-Genoms, modifiziert durch Nukleotidsubstitutionen, beispielsweise von 1, 2 oder 3 bis 10, 25, 50 oder 100 Substitutionen, aufweisen. Das HSV1- oder HSV2-Genom kann alternativ oder zusätzlich dazu durch eine oder mehrere Insertionen und/oder Deletionen und/oder durch eine Erweiterung an einem oder beiden Enden modifiziert sein.
  • Virusstämme der Erfindung können "Nicht-Laboratoriums"-Stämme sein. Diese können als "klinische" Stämme bezeichnet werden. Der Fachmann auf dem Gebiet wird ohne weiteres in der Lage sein, zwischen einem Laboratoriumsstamm und einem Nicht-Laboratoriums- oder Klinik-Stamm zu unterscheiden. Eine weitere Richtlinie über die Eigenschaften, welche wahrscheinlich von Virusstämmen aufgezeigt werden, ist nachstehend aufgeführt.
  • Der Schlüsselunterschied zwischen einem Laboratoriums- und Nicht-Laboratoriums-Stamm besteht darin, dass Laboratoriums-Stämme, welche derzeitig weithin verwendet werden, während langer Zeitdauern, in manchen Fällen viele Jahre lang, in Kultur gehalten worden sind. Die Kultur von Viren, wie HSV, beinhaltet eine Technik, welche als serielle Passage bekannt ist. Um Viren zu züchten und zu halten, werden geeignete Zellen mit dem Virus infiziert, das Virus repliziert innerhalb der Zelle, und dann wird das Virus geerntet; frische Zellen werden danach erneut infiziert, wobei dieses Vorgehen einen Zyklus der seriellen Passage darstellt. Jeder derartige Zyklus kann beispielsweise, im Falle von HSV, einige Tage dauern. Wie obenstehend erörtert, kann eine derartige serielle Passagierung zu Änderungen in den Eigenschaften des Virusstamms dahingehend führen, dass eine Selektion für Eigenschaften stattfindet, welche das Wachstum in der Kultur begünstigen (z. B. rasche Replikation), im Gegensatz zu Eigenschaften, welche für praktische Anwendungen nützlich sind, z. B. im Falle von HSV Beibehalten der Fähigkeit, entlang von Axonen zu wandern oder menschliche Zellen zu infizieren.
  • Virusstämme der Erfindung können dahingehend Nicht-Laboratoriums-Stämme sein, dass sie aus Stämmen abgeleitet werden, welche kürzlich aus infizierten Individuen isoliert wurden. Stämme der Erfindung sind im Vergleich zu ursprünglichen klini schen Isolaten modifiziert und können eine gewisse Zeit in Kultur verbracht haben, aber jegliche in Kultur verbrachte Zeit wird vergleichsweise kurz sein. Stämme der Erfindung werden auf eine solche Weise hergestellt, dass sie im wesentlichen die wünschenswerten Eigenschaften der ursprünglichen klinischen Isolate, aus denen sie abgeleitet sind, beibehalten.
  • Ein Virusstamm der Erfindung wird aus einem Eltern-Virusstamm abgeleitet, wenn der Eltern-Virusstamm mutiert wird, um das Virus herzustellen. Beispielsweise kann ein Virus der Erfindung aus dem klinischen Isolat JSI abgeleitet werden. Der Elternstamm eines solchen JSI-abgeleiteten Virus kann JSI oder ein anderer HSV1-Stamm, der aus JSI abgeleitet ist, sein. Somit kann ein Virus der Erfindung ein JSI-Virus sein, welches ein Gen umfasst, codierend für ein immunomodulatorisches Protein, und welchem ein funktionelles ICP34.5-codierendes Gen und ein funktionelles ICP47-codierendes Gen fehlt. Darüber hinaus kann ein solches Virus jegliche andere Mutation, wie hierin erwähnt, enthalten.
  • Ein Virus der Erfindung ist fähig zum effizienten Infizieren von menschlichen Ziel-Krebszellen. Wenn ein derartiges Virus ein Nicht-Laboratoriums- oder Klinik-Stamm ist, wird es kürzlich aus einem HSV-infiziertem Individuum isoliert, und dann hinsichtlich der gewünschten Fähigkeit der gesteigerten Replikation, Infektion oder Abtötung von Tumor- und/oder anderen Zellen in vitro und/oder in vivo im Vergleich zu standardmäßigen Laboratoriumsstämmen gescreent worden sein. Derartige Viren der Erfindung mit verbesserten Eigenschaften im Vergleich zu Laboratoriums-Virenstämmen werden dann so manipuliert, dass ihnen funktionelle ICP34.5- und ICP47-Gene fehlen und sie für ein Gene) für ein immunmodulatorische(s) Protein(e), wie GM-CSF, unter der Steuerung von geeigneten Promotor(en) codieren. Andere Gene, welche Proteine codieren, die die Funktion von dendritischen Zellen stören, wie UL43 und/oder vhs, können ebenfalls inaktiviert werden.
  • Vorzugsweise hat ein Nicht-Laboratoriums-Virusstamm der Erfindung drei Jahre oder weniger in Kultur seit der Isolierung seines unmodifizierten klinischen Vorläuferstamms aus dessen Wirt durchlaufen. Weiter bevorzugt hat der Stamm ein Jahr oder weniger in Kultur durchlaufen, beispielsweise 9 Monate oder weniger, 6 Monate oder weniger, 3 Monate oder weniger oder 2 Monate oder weniger, 1 Monat oder weniger, 2 Wochen oder weniger oder 1 Woche oder weniger. Mit diesen Definitionen der Zeit in Kultur ist die tatsächlich in Kultur verbrachte Zeit gemeint. So ist es beispielsweise eine gängige Praxis, Virusstämme einzufrieren, um sie zu konservieren. Offensicht lich hat die Konservierung durch Einfrieren oder auf eine äquivalente Weise nicht dieselbe Qualität wie das Halten des Stamms in Kultur. Somit ist die eingefroren oder anderweitig konserviert verbrachte Zeit nicht in den obenstehenden Definitionen der in Kultur verbrachten Zeit eingeschlossen. Die in Kultur verbrachte Zeit ist typischerweise die Zeit, welche tatsächlich unter Durchlaufung einer seriellen Passage verbracht wird, d.h. die Zeit, während der eine Selektion hinsichtlich unerwünschter Merkmale stattfinden kann.
  • Vorzugsweise hat ein Nicht-Laboratoriums-Virusstamm 1000 oder weniger Zyklen der seriellen Passage seit der Isolation seines unmodifizierten klinischen Vorläuferstamms aus seinem Wirt durchlaufen. Weiter bevorzugt hat er 500 oder weniger, 100 oder weniger, 90 oder weniger, 80 oder weniger, 70 oder weniger, 60 oder weniger, 50 oder weniger, 40 oder weniger, 30 oder weniger, 20 oder weniger oder 10 oder weniger derartige Zyklen durchlaufen.
  • Vorzugsweise besitzt ein Nicht-Laboratoriums-Virus, wie gemessen durch standardmäßige statistische Tests, ein größeres Vermögen als ein Referenz-Laboratoriumsstamm mit den äquivalenten Modifikationen, bestimmte Funktionen durchzuführen, welche in der betreffenden Anwendung nützlich sind. Im Fall eines onkolytischen Virus für Tumorbehandlung wird ein Nicht-Laboratoriums-Virusstamm der Erfindung vorzugsweise ein größeres Vermögen als ein Referenz-Laboratoriumsstamm mit äquivalenten Modifikationen besitzen, Tumorzellen zu infizieren oder darin zu replizieren, Tumorzellen zu töten oder sich unter Zellen in einem Gewebe auszubreiten. Weiter bevorzugt ist ein derartiges größeres Vermögen ein statistisch signifikant größeres Vermögen. Gemäß der Erfindung kann ein Nicht-Laboratoriumsstamm der Erfindung zum Beispiel das bis zu 1,1-fache, 1,2-fache, 1,5-fache, 2-fache, 5-fache, 10-fache, 20-fache, 50-fache oder 100-fache Vermögen des Referenzstamms in Bezug auf die getestete Eigenschaft aufweisen.
  • Eine statistische Analyse der hierin beschriebenen Eigenschaften kann durch Standardtests ausgeführt werden, zum Beispiel t-Tests, ANOVA oder Chi-Quadrat-Tests. Typischerweise wird die statistische Signifikanz bei einem Niveau von p = 0,05 (5 %), weiter bevorzugt p = 0,01 p, p = 0,001, p = 0,0001, p = 0,000001 gemessen werden.
  • Viren der Erfindung infizieren Tumorzellen und replizieren darin, wobei sie die Tumorzellen anschließend abtöten. Somit sind derartige Viren replikationskompetent. Vorzugsweise sind sie selektiv in Tumorzellen replikationskompetent. Dies bedeutet, dass sie entweder in Tumorzellen und nicht in Nicht-Tumorzellen replizieren, oder dass sie in Tumorzellen effizienter replizieren als in Nicht-Tumorzellen. Zellen, in denen das Virus zur Replikation fähig ist, sind permissive Zellen. Die Messung der selektiven Replikationskompetenz kann durch die hierin beschriebenen Tests für die Messung des Replikations- und Tumorzelltötungs-Vermögens durchgeführt werden und auch durch die hierin erwähnten statistischen Techniken analysiert werden, falls gewünscht.
  • Ein Virus der Erfindung besitzt vorzugsweise ein größeres Vermögen als ein unmodifizierter Elternstamm, eine Tumorzelle zu infizieren oder darin zu replizieren, Tumorzellen zu töten oder sich unter Zellen in Geweben auszubreiten. Vorzugsweise ist dieses Vermögen ein statistisch signifikant größeres Vermögen. Beispielsweise kann ein Virus gemäß der Erfindung das bis zu 1,1-fache, 1,2-fache, 1,5-fache, 2-fache, 5-fache, 10-fache, 20-fache, 50-fache oder 100-fache des Vermögens des unmodifizierten Elternstamms in Bezug auf die getestete Eigenschaft aufweisen.
  • Die Eigenschaften des Virusstamms in Bezug auf Tumorzellen können auf jedwede im Fachgebiet bekannte Art gemessen werden. Beispielsweise kann das Vermögen eines Virus, eine Tumorzelle zu infizieren, quantifiziert werden durch Messen der erforderlichen Dosis an Virus, um einen gegebenen Prozentsatz von Zellen, beispielsweise 50 % oder 80 % Zellen, zu messen. Die Fähigkeit, in einer Tumorzelle zu replizieren, kann durch Wachstumsmessungen, wie denjenigen, die in den Beispielen durchgeführt werden, gemessen werden, z. B. durch Messen des Viruswachstums in Zellen über eine Zeitdauer von 6, 12, 24, 36, 48 oder 72 Stunden oder länger.
  • Die Fähigkeit eines Virus, Tumorzellen zu töten, kann grob mit bloßem Auge oder genauer durch Zählen der Anzahl lebender Zellen, welche über die Zeit für einen gegebenen Zeitpunkt verbleiben, und der MOI für einen gegebenen Zelltyp quantifiziert werden. Beispielsweise können Vergleiche über 24, 48 oder 72 Stunden hinweg und unter Verwendung jedwedes bekannten Tumorzelltyps vorgenommen werden. Insbesondere können Zellen von HT29-Colorectal-Adenokarzinom, LNCaP.FGC-Prostata-Adenokarzinom, MDA-MB-231-Brust-Adenokarzinom, malignem SK-MEL-28-Melanom oder U-87-MG-Glioblastom-Astrozytom verwendet werden. Jeder einzelne dieser Zelltypen oder jedwede Kombination dieser Zelltypen kann verwendet werden, wie auch andere Tumorzelltypen. Es kann wünschenswert sein, eine Standardauswahl von Tumorzelltypen für diesen Zweck zu konstruieren. Um die Zahl le bendiger Zellen, welche zu einem gegebenen Zeitpunkt verbleibt, auszuzählen, kann die Anzahl von Trypan-Blau-ausschließenden Zellen (d.h. lebenden Zellen) gezählt werden. Eine Quantifizierung kann ebenfalls durch Fluoreszenz-aktiviertes Zellsortieren (FACS) oder einen MTT-Assay durchgeführt werden. Das Tumorzell-Abtötungsvermögen kann auch in vivo gemessen werden, z. B. durch Messen der Verringerung des Tumorvolumens, welche von einem jeweiligen Virus hervorgerufen wird.
  • Um die Eigenschaften von Viren der Erfindung zu bestimmen, wird es im allgemeinen wünschenswert sein, einen Standard-Laboratoriums-Referenzstamm zum Vergleich heranzuziehen. Es kann jedweder geeignete Standard-Laboratoriums-Referenzstamm verwendet werden. Im Falle von HSV wird es bevorzugt, einen oder mehrere aus HSV1-Stamm 17+, HSV1-Stamm F oder HSV1-Stamm KOS zu verwenden. Der Referenzstamm wird typischerweise äquivalente Modifikationen zu dem getesteten Stamm der Erfindung aufweisen. Somit wird der Referenzstamm typischerweise äquivalente Modifikationen, Gendeletionen sowie heterologe Geninsertionen aufweisen. Im Falle eines Virus der Erfindung, in welchem die ICP34.5 und ICP47-codierenden Gene nicht-funktional gemacht worden sind, werden diese dann ebenfalls in dem Referenzstamm nicht-funktional gemacht worden sein. Die an dem Referenzstamm vorgenommenen Modifikationen können identisch zu denjenigen sein, welche am Stamm der Erfindung vorgenommen wurden. Hiermit wird gemeint, dass Gendisruptionen im Referenzstamm an exakt äquivalenten Positionen zu denjenigen im Stamm der Erfindung vorliegen werden, z. B. werden Deletionen von der gleichen Größe und am selben Ort sein. In ähnlicher Weise werden in diesen Ausführungsformen heterologe Gene am selben Ort inseriert, vom selben Promotor gelenkt etc. Es ist jedoch nicht wesentlich, dass identische Modifikationen vorgenommen werden. Was bedeutsam ist, ist, dass das Referenz-Gen funktionell äquivalente Modifikationen aufweist, z.B. dass die gleichen Gene nicht-funktionell gemacht werden und/oder das gleiche heterologe Gen und/oder Gene inseriert werden.
  • B. Mutationsverfahren
  • Die verschiedenen Gene, auf welche Bezug genommen wurde, können durch mehrere im Fachgebiet gut bekannte Techniken funktionell inaktiv gemacht werden. Beispielsweise können sie durch Deletion(en), Substitutionen) oder Insertion(en), vorzugsweise durch Deletion, funktionell inaktiv gemacht werden. Deletionen können einen oder mehrere Abschnitte des Gens oder das gesamte Gen entfernen. Beispielsweise kann die Deletion von lediglich einem Nukleotid vorgenommen werden, was zu einer Rasterverschiebung führt. Vorzugsweise wird eine größere Deletionen) vorgenommen, beispielsweise mindestens 25 %, weiter bevorzugt mindestens 50 % der gesamten codierenden und nicht-codierenden Sequenz (oder alternativerweise, absolut ausgedrückt, mindestens 10 Nukleotide, weiter bevorzugt wenigstens 100 Nukleotide, am stärksten bevorzugt wenigstens 1000 Nukleotide). Es wird besonders bevorzugt, das gesamte Gen und etliches der flankierenden Sequenzen zu entfernen. Falls zwei oder mehr Kopien des Gens in dem viralen Genom vorhanden sind, wird es bevorzugt, dass beide Kopien des Gens funktionell inaktiv gemacht werden.
  • Mutationen werden in den Herpesviren durch homologe Rekombinationsverfahren vorgenommen, welche dem Fachmann auf dem Gebiet gut bekannt sind. Beispielsweise wird genomische HSV-DNA zusammen mit einem Vektor, vorzugsweise einem Plasmidvektor, umfassend die mutierte Sequenz, flankiert von homologen HSV-Sequenzen, transfiziert. Die mutierte Sequenz kann Deletion(en), Insertionen) oder Substitutionen) umfassen, welche alle durch Routinetechniken konstruiert werden können. Insertionen können selektierbare Markergene, beispielsweise lacZ oder grün-fluoreszierendes Protein (GFP), für das Screening von rekombinanten Viren, zum Beispiel hinsichtlich β-Galactosidase-Aktivität oder Fluoreszenz, einschließen.
  • C. Heterologe Gene und Promotoren
  • Die Viren der Erfindung können modifiziert werden, um ein heterologes Gen zu tragen, welches für ein immunmodulatorisches Protein codiert. Vorzugsweise wird das immunmodulatorische Protein die Anti-Tumor-Aktivität des Virus verstärken. Weiter bevorzugt ist das Protein GM-CSF oder ein anderes Cytokin, ein Chemokin, wie RANTES, oder ein anderes immunmodulatorisches Molekül, wie B7.1, B7.2 oder CD40L. Am stärksten bevorzugt ist das immunmodulatorische Molekül GM-CSF. Das immunmodulatorische Gen kann jedwede allelische Variante eines Wildtyp-Gens sein, oder es kann ein Mutantengen sein. Das immunmodulatorische Gen wird aus einem Säuger, vorzugsweise aus einem Nagetier oder einem Privaten, weiter bevorzugt einem Menschen, abgeleitet werden. Das immunmodulatorische Gen ist vorzugsweise funktionstüchtig an eine Steuerungsequenz verknüpft, welche die Expression des Gens in einer Zelle in vivo gestattet. Viren der Erfindung können somit verwendet werden, um das immunmodulatorische Gen (oder Gene) an eine Zelle in vivo zuzuführen, wo es exprimiert werden wird.
  • Das immunmodulatorische Gen kann durch jedwede geeignete Technik in das virale Genom inseriert werden, wie homologe Rekombination von HSV-Stämmen mit beispielsweise Plasmidvektoren, welche das Gen, flankiert von HSV-Sequenzen, tra gen. Das GM-CSF-Gen, oder ein anderes immunmodulatorisches Gen, kann unter Anwendung von im Fachgebiet gut bekannten Klonierungstechniken in einen geeigneten Plasmidvektor eingeführt werden, der Sequenzen des Herpes-Virus umfasst. Das Gen kann an jedweder Stelle in das virale Genom inseriert werden, vorausgesetzt, dass die onkolytischen Eigenschaften noch beibehalten werden. Immunmodulatorische Gene können an mehreren Stellen innerhalb des Virusgenoms inseriert werden. Beispielsweise können 2 bis 5 Gene in das Genom inseriert werden.
  • Die transkribierte Sequenz des immunmodulatorischen Gens ist vorzugsweise funktionstüchtig an eine Steuerungssequenz verknüpft, welche die Expression des Gens in einer Tumorzelle zulässt. Der Begriff "funktionstüchtig verknüpft" bezieht sich auf eine Nebeneinanderstellung, bei welcher die beschriebenen Komponenten in einer Beziehung stehen, welche ihnen gestattet, in ihrer beabsichtigten Weise zu funktionieren. Eine Steuerungssequenz, welche an eine codierende Sequenz "funktionstüchtig verknüpft" ist, wird auf derartigem Wege ligiert, dass die Expression der codierenden Sequenz unter Bedingungen erzielt wird, die mit der Steuerungssequenz kompatibel sind.
  • Die Steuerungssequenz umfasst einen Promotor, der die Expression des immunmodulatorischen Gens erlaubt, und ein Signal für die Termination der Transkription. Der Promotor wird unter Promotoren ausgewählt, welche in Säugerzellen, vorzugsweise humanen Tumor-Zellen, funktional sind. Der Promotor kann aus Promotorsequenzen von eukaryotischen Genen abgeleitet sein. Beispielsweise kann der Promotor aus dem Genom einer Zelle abgeleitet werden, in der die Expression des heterologen Gens stattfinden soll, vorzugsweise einer Säugerzelle, bevorzugt einer humanen Tumorzelle. In Hinsicht auf eukaryotische Promotoren, kann es sich dabei um Promotoren handeln, welche in einer ubiquitären Weise (wie Promotoren von β-Actin, Tubulin) oder alternativ dazu in einer tumorspezifischen Weise funktionieren. Sie können ebenfalls Promotoren sein, welche auf spezifische Stimuli antworten, zum Beispiel Promotoren, welche Steroidhormon-Rezeptoren binden. Auch virale Promotoren können verwendet werden, zum Beispiel der Promotor des Moloney-Maus-Leukämie-Virus-"Long-terminal-repeat" (MMLV-LTR) oder andere retrovirale Promotoren, der humane oder Maus-Cytomegalovirus(CMV)-IE-Promotor oder Promotoren von Herpes-Virus-Genen, einschließlich denjenigen, welche die Expression der Latenz-assoziierten Transkripte steuern.
  • Expressionskassetten und andere geeignete Konstrukte, umfassend das immunmodulatorische Gen und Steuerungssequenzen, können unter Anwendung von dem Fachmann auf dem Gebiet bekannten routinemäßigen Klonierungstechniken hergestellt werden (siehe zum Beispiel Sambrook et al., 1989, Molecular Cloning – A laboratory manual; Cold Spring Harbor Press).
  • Es kann ebenfalls vorteilhaft sein, dass die Promotoren induzierbar sind, so dass die Expressions-Spiegel der immunmodulatorischen Gene) während der Lebensspanne der Tumorzelle reguliert werden können. Induzierbar bedeutet, dass die unter Verwendung des Promotors erhaltenen Expressionsspiegel reguliert werden können. Zum Beispiel kann ein Virus der Erfindung ferner ein heterologes Gen umfassen, codierend für das tet-Repressor/VP16-Transkriptionsaktivator-Fusionsprotein unter der Kontrolle eines starken Promotors (z. B. des CMV-IE-Promotors), und das immunmodulatorische Gen kann unter der Kontrolle eines Promotors stehen, welcher gegenüber dem tet-Repressor-VP16-Transkriptionsaktivator-Fusionsprotein responsiv ist, wie früher berichtet (Gossen und Bujard, 1992, Gossen et al., 1995). Somit würde in diesem Beispiel die Expression des immunmodulatorischen Gens von der Gegenwart oder Abwesenheit von Tetracyclin abhängen.
  • Im Herpes-Virus-Genom können mehrere heterologe Gene aufgenommen werden. Deshalb kann ein Virus der Erfindung zwei oder mehr immunmodulatorische Gene, beispielsweise 2 bis 3, 4 oder 5 immunmodulatorische Gene, umfassen. Mehr als ein Gen und assoziierte Kontrollsequenzen könnten in einen jeweiligen HSV-Stamm entweder an einer einzelnen Stelle oder an mehreren Stellen im Virusgenom eingeführt werden. Alternativerweise können Paare von Promotoren (die gleichen oder verschiedene Promotoren), welche in entgegengesetzten Orientierungen voneinander weg weisen, wobei sie jeweils die Expression eines immunmodulatorischen Gens steuern, verwendet werden.
  • D. Therapeutische Anwendungen
  • Viren der Erfindung können in Verfahren zur Krebstherapie des menschlichen oder tierischen Körpers verwendet werden. Insbesondere können Viren der Erfindung in der onkolytischen Behandlung von Krebs verwendet werden, entweder mit oder ohne zusätzliche Pro-Arzneistoff-Therapie oder Stimulation einer Anti-Tumor-Immunantwort. Viren der Erfindung können in der therapeutischen Behandlung jedes festen Tumors in einem Säuger, vorzugsweise in einem Menschen, verwendet werden. Zum Beispiel können Viren der Erfindung an ein Subjekt mit einem Karzinom der Prostata, Brust, Lunge, Leber, des Endometriums, der Blase, des Kolons bzw. Dickdarms oder des Cervix; Adenokarzinom; Melanom; Lymphom; Gliom; oder Sarkomen, wie Sarkomen von weichem Gewebe und Knochen, verabreicht werden.
  • E. Verabreichung
  • Die Viren der Erfindung können in einem Patienten, vorzugsweise einem menschlichen Patienten, welcher einer Behandlung bedarf, verwendet werden. Ein Patient, der einer Behandlung bedarf, ist ein Individuum, welches unter Krebs leidet, vorzugsweise ein Individuum mit einem festen Tumor. Das Ziel der therapeutischen Behandlung besteht darin, den Zustand eines Patienten zu verbessern. Typischerweise lindert eine therapeutische Behandlung unter Verwendung eines Virus der Erfindung die Symptome des Krebses. Ein Verfahren zur Behandlung von Krebs gemäß der Erfindung umfasst das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge eines Virus der Erfindung an einen Patienten, der unter Krebs leidet. Die Verabreichung eines onkolytischen Virus der Erfindung an ein Individuum, welches unter einem Tumor leidet, wird typischerweise die Zellen des Tumors abtöten, wodurch die Größe des Tumors verringert und/oder die Ausbreitung bösartiger Zellen aus dem Tumor verhindert wird.
  • Ein Verfahren zur Verabreichung der Therapie beinhaltet das Kombinieren des Virus mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel unter Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung. Geeignete Träger und Verdünnungsmittel schließen isotonische Kochsalzlösungen, beispielsweise Phosphatgepufferte Kochsalzlösung, ein.
  • Die therapeutische Behandlung kann im Anschluss an die direkte Injektion der Viruszusammensetzung in das Zielgewebe, bei welchem es sich um den Tumor oder ein den Tumor versorgendes Blutgefäß handeln kann, durchgeführt werden. Die Menge an verabreichtem Virus liegt im Falle von HSV im Bereich von 104 bis 1010 pfu, vorzugsweise von 105 bis 108 pfu, weiter bevorzugt etwa 106 bis 108 pfu. Typischerweise werden bis zu 500 μl, typischerweise 1 bis 200 μl, vorzugsweise 1 bis 10 μl einer pharmazeutischen Zusammensetzung, bestehend im wesentlichen aus dem Virus und einem pharmazeutisch annehmbaren geeigneten Träger oder Verdünnungsmittel, für eine Injektion verwendet werden. Allerdings können für manche onkolytischen Therapieanwendungen auch größere Volumina bis zu 10 ml verwendet werden, was vom Tumor und der Inokulations-Stelle abhängig ist.
  • Die beschriebenen Verabreichungswege und Dosierungen sind lediglich als Richtlinie gedacht, da ein fachkundiger Arzt in der Lage sein wird, den optimalen Verabreichungsweg und die optimale Dosierung ohne weiteres zu bestimmen. Die Dosierung kann gemäß verschiedenen Parametern bestimmt werden, speziell gemäß der Lage des Tumors, der Größe des Tumors, dem Alter, Gewicht und Zustand des zu behandelnden Patienten und des Verabreichungswegs. Vorzugsweise wird das Virus durch direkte Injektion in den Tumor verabreicht. Das Virus kann auch systemisch oder durch Injektion in ein Blutgefäß, welches den Tumor versorgt, verabreicht werden. Der optimale Verabreichungsweg wird von der Lage und Größe des Tumors abhängen.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
  • Von Herpes-Simplex-Typ-1-Virus (HSV1), in welchem der Neurovirulenz-Faktor ICP34.5 inaktiviert ist, ist früher gezeigt worden, dass es die tumorspezifische Zelllyse in Tumormodellen sowohl in vitro als auch in vivo steuert. Die Sicherheit derartiger Viren ist ebenfalls in klinischen Versuchen der Phase 1 durch direkte intrazerebrale Injektion in Patienten mit Gliom im Spätstadium gezeigt worden.
  • Frühere Arbeiten haben seriell passagierte Laboratoriumsisolate von HSV1 (aus dem HSV1-Stamm 17+ oder HSV1-Stamm F abgeleitete Viren) verwendet, von welchen erwartet werden könnte, dass sie hinsichtlich ihrer lytischen Fähigkeit in menschlichen Tumorzellen im Vergleich zu jüngeren klinischen Isolaten attenuiert sind.
  • In Arbeiten mit dem Ziel der Herstellung von ICP34.5-deletiertem HSV mit einem erhöhten onkolytischen und Anti-Tumor-Potential haben wir ICP47 und ICP34.5 aus dem HSV1-Stamm JS1 deletiert und haben das immunmodulatorische Gen für GM-CSF inseriert.
  • Viruskonstruktion (siehe Fig. 1)
  • Die verwendeten Viren basierten entweder auf dem HSV1-Stamm 17+ (ein Standard-Laboratoriumsstamm) oder einem klinischen Isolat, abgeleitet von Herpex simplexaus einem häufigen Re-Aktivator von HSV1. Dieser klinische oder "Nicht-Laboratoriums"-Stamm wurde JS1 genannt. ICP34.5 wurde aus dem Stamm 17+ und JS1 vollständig deletiert, einhergehend mit der Insertion einer CMV-GFP- Kassette. JS1 wurde danach auch ferner durch die Insertion von humanem GM-CSF (hGM-CSF) oder Maus-GM-CSF (mGM-CSF), so dass das ICP34.5-Gen ersetzt wurde, und durch die Deletion von ICP47 manipuliert. Die hierin erörterten Derivate von JS1 sind ebenfalls nicht Nicht-Laboratoriums-Stämme, d.h. modifizierte Nicht-Laboratoriums-Stämme der Erfindung.
  • Lytische Fähigkeiten von Viren
  • Die lytischen (zellabtötenden) Fähigkeiten waren bei dem Virus, abgeleitet aus JS1-derivierten Nicht-Laboratoriumsstämmen, in allen getesteten Tumorzelllinien im Vergleich zu den von 17+ abgeleiteten Stämmen verstärkt. Genauer gesagt, zeigte das Virus JS1/34.5-, d.h. JS1, aus welchem ICP34.5 mittels Deletion entfernt worden war, verstärkte lytische Fähigkeiten in Zellen von colorectalem NT29-Adenokarzinom, LNCaP.FGC-Prostata-Adenokarzinom, MDA-MB-231-Brust-Adenokarzinom, malignem SK-MEL-28-Melanom und U87-MG-Glioblastom-Astrozytom.
  • Zur Bereitstellung erhöhter onkolytischer Aktivität ist es daher wahrscheinlich, dass die Verwendung von jüngeren klinischen Virusstämmen die Anti-Tumor-Fähigkeiten solcher Viren bei Anwendung in menschlichen Patienten für die Krebsbehandlung verstärkt.
  • Weiter verstärkte Anti-Tumor-Aktivität
  • Eine weiter verstärkte Aktivität kann ebenfalls erwartet werden, wenn diese Viren dann verwendet werden, um Gene mit Anti-Tumor-Aktivität zuzuführen. Solche Gene schließen diejenigen ein, welche Pro-Arzneistoff-Aktivatoren oder immunstimulatorische Proteine codieren.
  • Ein ICP34.5-deletiertes klinisches Isolat von HSV1, welches humanes oder Maus-GM-CSF exprimiert, wurde aus JS1 hergestellt. GM-CSF ist ein wirkungsvoller Immunstimulator. Diese Viren sind entworfen, um Anti-Tumur-Immunantworten im Anschluss an eine Intra-Tumor-Injektion zu verstärken. Von diesen Viren wurde unter Anwendung von ELISA-Assay-Kits (Biotrak, Amersham) gezeigt, humanes oder Maus-GM-CSF zu exprimieren, wenn die Viren in BHK-Zellen in Kultur produziert werden. Individuelle Vertiefungen einer 6-Vertiefungs-Platte erzeugten 0,56 oder 0,54 Mikrogramm menschlichen bzw. Maus-GM-CSF 24 Stunden nach Infektion von konfluenten BHK-Zellen, bei einer MOI = 0,5.
  • Hinterlegungs-Information
  • Der HSV1-Stamm JS1 ist bei der "European Collection of Cell Cultures" (ECACC), CAMR, Sailsbury, Wiltshire SP4 0JG, Großbritannien, am 2. Januar 2001 unter der vorläufigen Zugangsnummer 01010209 hinterlegt worden.
  • Bezugsstellen
    • Hill et al. 199, Nature 375; 411–415
    • Shi et al. 1999. Cancer-Gene-Ther 6: 81–88
    • Chou et al. 1990, Science 250: 1262–1266
    • Maclean et al. 1991, J. Gen. Virol. 73: 631–639
    • Gossen M & Bujard H, 1992, PNAS 89: 5547–5551
    • Gossen M et al. 1995, Science 268: 1766–1769
    • Thompson et al. 1998, Virus Genes 1(3); 275–286
    • Meignier et al. 1988. Infect. Dis. 159; 602–614

Claims (17)

  1. Herpes-Virus, welches ein für ein immunmodulierendes Protein codierendes Gen umfasst, welchem ein funktionelles ICP34.5 codierendes Gen und ein funktionelles ICP47 codierendes Gen fehlt und welches replikationskompetent in Tumorzellen ist.
  2. Virus gemäß Anspruch 1, wobei das immunmodulierende Gen ein Cytokin, ein Chemokin oder ein zur Regulierung der T-Zell-Proliferation fähiges Protein ist.
  3. Virus gemäß Anspruch 2, wobei das Cytokin GM-CSF ist, das Chemokin RANTES ist oder das Protein B7.1, B7.2 oder CD40L ist.
  4. Virus gemäß mindestens einem der vorangehenden Ansprüche, welches zwei oder mehrere immunmodulierende Proteine codiert.
  5. Virus gemäß mindestens einem der vorangehenden Ansprüche, welchem ferner ein funktionelles ICP6, Glykoprotein H oder Thymidinkinase codierendes Gen fehlt.
  6. Virus gemäß mindestens einem der vorangehenden Ansprüche, welchem ferner ein Gen fehlt, codierend eine funktionelle Kopie eines Proteins, fähig zur Inhibierung der Dendritenzellfunktion.
  7. Virus gemäß Anspruch 6, wobei es sich bei dem zur Inhibierung der Dendritenzellfunktion fähigen Protein um UL43 oder vhs handelt.
  8. Virus gemäß mindestens einem der vorangehenden Ansprüche, welches ein Stamm von Herpes simplex-Virus 1 oder 2 ist.
  9. Virus gemäß mindestens einem der vorangehenden Ansprüche, welches ein Nicht-Laboratoriums-Virusstamm ist.
  10. Virus gemäß Anspruch 9, wobei der Nicht-Laboratoriums-Stamm (a) ein Jahr oder weniger in Kultur seit der Isolierung seines unmodifizierten Vorläuferstamms aus seinem Wirt durchlaufen hat, oder (b) 100 oder weniger Zyklen serielle Passagen seit der Isolierung seines unmodifizierten Vorläuferstamms aus seinem Wirt durchlaufen hat, oder (c) ein größeres Vermögen als ein Referenz-Laboratoriums-Stamm mit äquivalenten Modifikationen besitzt, eine Tumorzelle zu infizieren oder darin zu replizieren, Tumorzellen zu töten oder sich zwischen Zellen in Gewebe auszubreiten, oder (d) im wesentlichen das Vermögen seines unmodifizierten Vorläuferstamms hinsichtlich einer oder mehreren der in (c) definierten Eigenschaften aufweist.
  11. Virus gemäß Anspruch 10, wobei, in (c), das größere Vermögen ein statistisch signifikantes größeres Vermögen ist; oder wobei, in (d), das im wesentlichen gleiche Vermögen das gleiche Vermögen oder ein statistisch nicht unterschiedliches Vermögen ist.
  12. Virus gemäß Anspruch 10 oder 11, wobei der Nicht-Laboratoriums-Stamm ein HSV-Stamm ist und der Referenz-Stamm, wie definiert in Anspruch 8, HSV-1-Stamm 17+, HSV-1-Stamm F und HSV-1-Stamm KOS mit äquivalenten Modifikationen zu dem Nicht-Laboratoriums-Stamm ist.
  13. Virus gemäß mindestens einem der vorangehenden Ansprüche, welches aus HSV-1-JSI abgeleitet ist, wie hinterlegt bei der Europäischen 'Collection of Cell Cultures' (ECAAC) unter der vorläufigen Zugangsnummer 01010209.
  14. Virus gemäß mindestens einem der vorangehenden Ansprüche zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung des Körpers eines Menschen oder Tiers durch eine Therapie.
  15. Verwendung eines Virus gemäß mindestens einem der vorangehenden Ansprüche in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs.
  16. Verwendung gemäß Anspruch 15, wobei das Medikament für eine direkte intratumorale Inokulation ist.
  17. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend als Wirkstoff ein Virus gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 13 und ein pharmazeutisch annehmbares Träger- oder Verdünnungsmittel.
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