DE60107641T2

DE60107641T2 - Transdermales therapeutisches System

Info

Publication number: DE60107641T2
Application number: DE60107641T
Authority: DE
Inventors: Stewart Thomas Cambridge CB2 2RA Leslie
Original assignee: Euro Celtique SA
Current assignee: Euro Celtique SA
Priority date: 2000-10-25
Filing date: 2001-10-22
Publication date: 2005-12-22
Anticipated expiration: 2021-10-23
Also published as: JP2002193835A; ATE284207T1; DE60107641D1; JP5027367B2; EP1201233B1; US20020106329A1; GB0026137D0; EP1201233A1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Zusammensetzungen für die perkutane Verabreichung von Opioid-Analgetika in den menschlichen Körper sowie auf perkutane Verabreichungssysteme, etwa auf ein transdermales Pflaster bzw. Patch, welche solche Zusammensetzungen enthalten.
Opioid-Analgetika finden eine weit verbreitete Anwendung bei der Behandlung von mäßigem bis heftigem Schmerz, insbesondere bei Schmerzen in der Endphase des Krebses oder bei einem postoperativen Schmerz. Die am weitesten verwendeten Dosierungsformen solcher Opioid-Analgetika sind die Tablette oder die Injektion (Einspritzung). Tabletten sind dabei wegen der Leichtigkeit ihrer Verabreichung und wegen ihrer guten Eignung für die Behandlung zu Hause die am meisten begünstigte Form. Tabletten mit verzögerter Abgabe, welche dazu in der Lage sind, einmal oder zweimal am Tag eine Dosis von zum Beispiel Morphin, Oxycodon und Hydromorphon zur Verfügung zu stellen, sind von wachsender Bedeutung.
Eine Anzahl von Vorschlägen ist bis jetzt unterbreitet worden für die Verabreichung von Opioid-Analgetika durch eine perkutane Absorption unter Verwendung eines so genannten transdermalen Pflasters.
Vorgeschlagene Opioid-Analgetika für diesen Zweck sind zum Beispiel Morphin, Hydromorphon und Buprenorphin, siehe zum Beispiel die Patente US No. 5069909, WO94/10987, JP-A 2-191214.
Ein Nachteil, der allen diesen Dosierungsformen von narkotischen Opioiden gemeinsam ist, besteht in dem Missbrauch der Arzneimittel. Die meisten für eine missbräuchliche Anwendung verantwortlichen Personen erfordern gewöhnlich, um den gewünschten Effekt einer hohen Wirkung herbeizuführen, eine große Einzeldosis eines Arzneimittels, normalerweise durch eine Bolusinjektion. Als ein Ergebnis aus solchen Vorgehensweisen sind von den für eine missbräuchliche Anwendung verantwortlichen Personen Techniken entwickelt worden für die Extraktion des aktiven Wirkstoffs aus der gewöhnlich festen Dosierungsform in wässrige und/oder eine alkoholische Lösung. Wegen der verschiedenen in den festen Dosierungsformen verwendeten Arzneistoffträger (Vehikel- bzw. Trägersubstanzen) ist diese Extraktion weder schnell noch einfach und sie dient bis zu einem gewissen Grad als eine Abschreckung.
Die Entwicklung transdermaler Pflaster, welche Arzneimittel enthalten, die attraktiv sein können für die eine missbräuchliche Anwendung betreibenden Personen, gibt Anlass zu dem Problem, wie man Formulierungen bewerkstelligen kann, die nicht dazu geeignet sind von den eine missbräuchliche Anwendung betreibenden Person als eine Quelle für Drogen verwendet zu werden. In einigen Auslegungen der transdermalen Pflaster wird das Arzneimittel in einer Lösung in einem Behälter geliefert, welches durch eine hypodermische Nadel einfach extrahiert werden kann; bei anderen Auslegungen kann das Arzneimittel in einem Gel geliefert werden, welches ebenfalls dazu geeignet sein kann leicht abgetrennt werden zu können und dass es zu einer Auflösung des Arzneimittels in einer wässrigen und/oder alkoholischen Lösung kommt. Das US Patent No. 5149538 beschreibt eine gegenüber einem Missbrauch geschützte (= missbrauchsresistente) Dosierungsform, welche ein Opioid und einen Antagonisten für das Opioid enthält. WO 90/04965 beschreibt Zusammensetzungen und Dosierungsformen, welche eine zum Missbrauch geeignete Substanz und einen Antagonisten der zum Missbrauch geeigneten Substanz enthalten.
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine Lösung des vorstehenden Problems durch das Bereitstellen einer Zusammensetzung für die perkutane Verabreichung eines Opioid-Analgetikums zu liefern, vorzugsweise eines narkotischen Opioid-Analgetikums, wobei es vorgesehen ist eine Komponente zu liefern, welche für eine gemeinsame Extraktion mit dem Opioid-Analgetikum geeignet ist und welche, wenn sie oral oder durch eine Injektion verabreicht wird, bei der für eine missbräuchliche Anwendung verantwortlichen Person einen Schmerz hervorrufen wird. Dabei besteht die einen Schmerz hervorrufende Substanz aus Atropin oder aus einem Ergolid oder aus einem pharmazeutisch annehmbaren Salz derselben. Alternativ besteht die einen Schmerz hervorrufende Substanz aus Ipecacuanha oder aus einem Derivat desselben.
Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Zusammensetzung für die perkutane Verabreichung eines Opioid-Analgetikums, vorzugsweise eines narkotischen Opioid-Analgetikums, geliefert, welche als Inhalt aufweist: eine therapeutische Menge des Opioid-Analgetikums in Verbindung mit einem Transportmittel oder mit einem Hilfsmittel für die Bereitstellung eines transdermalen Flusses des Opioid-Analgetikums, wenn dieselbe auf die Oberfläche oder auf eine Membran des menschlichen Körpers aufgetragen wird, und eine gewisse Menge der einen Schmerz hervorrufenden Substanz, welche, wenn sie oral oder als eine parenterale Bolusinjektion zusammen mit dem Opioid-Analgetikum aufgenommen wird, eine einen Schmerz hervorrufende Reaktion bei dem Empfänger auslösen wird.
Unter einer schmerzvollen Reaktion ist eine Reaktion gemeint wie etwa das Erbrechen, heftige Kopfschmerzen oder eine andere Reaktion, welche dazu neigen wird, eine Aversion gegenüber irgendeinem weiteren Versuch zu erzeugen, eine ähnliche Zusammensetzung als eine Quelle eines für den Missbrauch bestimmten Arzneimittels zu verwenden.
Die einen Schmerz hervorrufenden Substanz kann irgendeine Substanz sein, welche die schmerzvolle Reaktion erzielen wird, wenn sie oral oder durch eine parenterale Bolusinjektion in einer Menge dosiert wird, welche herkömmlicherweise so bemessen ist, dass sie in einer Vorrichtung für ein transdermales Übertragungssystem aufgenommen werden kann.
Die einen Schmerz hervorrufende Substanz kann zum Beispiel ein Ergolid sein. Unter den Substanzen, welche verwendet werden können, sind zum Beispiel; Ergolide wie etwa Bromocriptin, Lisolin, Pergolid, Lysurid oder deren Salze wie etwa die Maleate, und Brechmittel (Emetika) wie etwa Ipecacuanha. Andere geeignete Substanzen enthalten Atropin oder die Salze desselben.
Die einen Schmerz hervorrufende Substanz kann, wenn sie nicht durchdringend ist, in dasselbe Transportmittel mit eingebunden sein wie das Opioid-Analgetikum und das Transportmittel kann ein Verstärkungsmittel für die Penetration enthalten.
Um zu prüfen, ob es wahrscheinlich ist, dass die einen Schmerz hervorrufende Substanz nicht durchdringend ist, kann die Formulierung in der Donatorphase in in vitro Experimenten getestet werden, wobei eine Franz Zellenanordnung nach der Standardform eingesetzt wird mit einer geeigneten, zirkulierenden Empfängerphase, welche gepuffert werden kann, z. B. auf einen pH Wert von 7,4, und mit einer Schicht eines menschlichen Hornschicht (stratum corneum) als Barriere. Die Menge des Arzneimittels und der einen Schmerz hervorrufenden Substanz, welche durch die Barriere hindurch in die Empfängerphase absorbiert wird, kann beobachtet werden durch Bestimmung der Konzentration in der Empfängerphase unter Verwendung eines HPLC Tests dieser Phase. Die Testparameter können durch den Experten leicht optimiert werden für das Opioid-Analgetikum, welches formuliert werden soll, und der Test wird dann die Auswahl für eine einen Schmerz hervorrufende Substanz ermöglichen, welche unter diesen Bedingungen nicht durchdringend ist.
Das Opioid-Analgetikum kann ausgewählt werden unter z. B. Morphin, Hydromorphon, Buprenorphin, Ketamin, Fentanyl, Tramadol oder unter pharmazeutisch annehmbaren, perkutan übertragbaren Salzen derselben.
Die Zusammensetzungen können die Opioid-Analgetika in irgendeinem Transportmittel enthalten, welches herkömmlicherweise in transdermalen Zusammensetzungen verwendet wird; somit können sie zum Beispiel in einer wässrigen und/oder alkoholischen Lösung aufgelöst werden, oder sie können in eine geeignete Matrix mit eingebunden werden, welche ein druckempfindliches Klebemittel enthält, und sie enthalten gewöhnlich ein Verstärkungsmittel für die Penetration, oder die Opioid-Analgetika werden in ein Material eingebunden, welches im Wesentlichen aus einem Verstärkungsmittel für die Penetration besteht. Die Zusammensetzung wird in eine transdermale Einrichtung eingebunden, welche von einer herkömmlichen Form sein kann.
Die Einrichtung kann demgemäß von dem Typ eines haftenden Matrixheftpflasters sein und sie kann demgemäß enthalten: eine undurchlässige Abdeckungsschicht, eine Matrixschicht, welche das Opioid-Analgetikum aufweist, und ein Verstärkungsmittel für die Penetration sowie eine die Schmerzen hervorrufende Substanz. Die Matrixschicht kann ein mikroporöses Material sein, welches imprägniert ist mit dem Opioid-Analgetikum, mit dem Verstärkungsmittel für die Penetration sowie mit einer die Schmerzen hervorrufenden Substanz. Es ist eine große Anzahl von Polymeren bekannt, welche als mikroporöse Matrix verwendet werden können, und diese Polymere umfassen ein mikroporöses Polypropylen, etwa Celgard, welches von Celanese Corp., Charlotte, N.C., USA, verkauft wird und welches verwendet werden kann.
Alternativ kann die Einrichtung aus dem Typ einer Reservoirvorrichtung bestehen. Solche Einrichtungen werden zum Beispiel in den US Patenten No. 4379 454 und 4943 435 gelehrt. Einrichtungen dieses Typs enthalten eine undurchlässige Verstärkungsschicht, ein Analgetikumreservoir, eine für das Arzneimittel durchlässige Membran und eine Klebeschicht. In Vorrichtungen dieser Art kann die einen Schmerz hervorrufende Substanz zusammen mit dem Opioid-Analgetikum in das Reservoir eingebracht werden, vorausgesetzt, dass dieselbe nicht durchlässig ist durch die für das Arzneimittel durchlässige Membran oder dass dieselbe durch die menschliche Haut hindurch nicht durchlässig ist.
Noch ein weiterer Typ eines Pflasters besteht aus einem monolithischen System, in welchem eine nicht poröse Matrix aufgequollen ist mit den aufgelösten Verstärkungsmittel für die Penetration, Opioid-Analgetikum und einen Schmerz hervorrufenden Substanz. Die Wahl eines monolithischen Trägers oder eines Transportmittels hängt von dem Verstärkungsmittel für die Penetration ab und die Materialien, welche verwendet werden könnten, sind zum Beispiel Copolymere aus Acrylat und Methacrylat. Monomere dieser Materialien, etwa Hydroxyethylmethacrylat, welches in einer Mischung aus dem Opioid-Analgetikum, aus dem Verstärkungsmittel für die Penetration und aus der einen Schmerz hervorrufenden Substanz aufgelöst ist, kann polymerisiert werden durch eine geeignete Polymerisationsreaktion über freie Radikale, um als Ausbeute ein vernetztes Gel zu ergeben, welches das Arzneimittel und das Verstärkungsmittel enthält.
Geeignete transdermale Einrichtungen, welche gemäß dem vorliegenden Erfindungskonzept verändert werden können, schließen diejenigen mit ein, welche zum Beispiel in den Patenten EP-0 577 622, WO 87/06144, WO 94/02119 und US 5375645 beschrieben worden sind.
Die Menge an Opioid-Analgetikum, welches in einer transdermalen Einrichtung gemäß der Erfindung enthalten ist, wird von den Blutspiegelwerten des Opioids abhängen, welche für eine adäquate Wirkung des Analgetikums erwünscht sind, von dem transdermalen Fluss und von der gewünschten Wirkungsdauer der Einrichtung. Die Bestimmung dieser Mengen ist aus der Literatur bekannt oder sie kann leicht von dem Experten gefunden werden.
Die Menge einer einen Schmerz hervorrufenden Substanz, welche in eine transdermale Einrichtung gemäß der Erfindung eingebunden werden soll, so wie dies oben angegeben worden ist, wird durch die Anforderung bestimmt, dass es ausreichend sein wird, Schmerzen bei einer für eine missbräuchliche Anwendung verantwortlichen Person auszulösen, an welche diese Menge oral verabreicht worden ist, oder, soweit dies geeignet ist, durch eine perkutane Bolusinjektion. Zum Beispiel kann in dem Fall der Ergolide eine Menge in dem Bereich von 5–10 mg oder mehr geeignet sein und in dem Fall von Ipecacuanha können 0,1 bis 2 mg geeignet sein. Geeignete Mengen dieser Komponenten können leicht bestimmt werden durch geeignete Versuche und Experimente.
In bevorzugten Ausführungen wird die einen Schmerz hervorrufende Substanz so gewählt, dass sie undurchlässig ist entweder durch eine Membran, welche für das Opioid-Analgetikum durchlässig ist, oder dass sie undurchlässig ist durch die menschliche Haut. In anderen bevorzugten Ausführungen einer transdermalen Einrichtung wird die einen Schmerz hervorrufende Substanz von dem Opioid-Analgetikum getrennt oder sie wird in einem getrennten Raumbereich der Anordnung von der einen Schmerz hervorrufenden Substanz enthalten sein, jedoch derart, dass, um das Opioid-Analgetikum aus der Einrichtung zu entfernen, die einen Schmerz hervorrufende Substanz auch damit freigesetzt werden muss.
In einer bevorzugten Ausführung enthält eine Zusammensetzung oder eine Einrichtung gemäß der Erfindung Buprenorphin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben als das Opioid-Analgetikum und Atropin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben, oder ein Ergolid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben oder Ipecacuanha als die einen Schmerz hervorrufende Substanz.

Claims

Zusammensetzung für eine perkutane Verabreichung eines Opioid-Analgetikums, welche eine Substanz enthält, welche geeignet ist für eine gemeinsame Extraktion mit dem Opioid-Analgetikum und welche, wenn sie nach der Extraktion von einer für eine missbräuchliche Anwendung verantwortlichen Person oral oder durch eine Injektion verabreicht wird, bei der für die missbräuchliche Anwendung verantwortlichen Person einen Schmerzen hervorrufen wird, wobei die einen Schmerzen hervorrufende Substanz aus Atropin oder aus einem Ergolid oder aus einem pharmazeutisch annehmbaren Salz derselben oder aus einem Ipecacuanha besteht.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, welche als Inhalt aufweist; eine therapeutische Menge des Opioid-Analgetikums in Verbindung mit einem Transportmittel oder mit einem Hilfsmittel für die Bereitstellung eines transdermalen Flusses des Opioid-Analgetikums, wenn dieselbe auf die Oberfläche oder auf eine Membran des menschlichen Körpers aufgetragen wird, und eine gewisse Menge der einen Schmerzen hervorrufenden Substanz, welche, wenn sie oral oder als eine parenterale Bolusinjektion zusammen mit dem Opioid-Analgetikum aufgenommen wird, die den Schmerzen hervorrufende Reaktion bei dem Empfänger auslösen wird.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 2, in welcher die den Schmerzen hervorrufende Substanz aus einem Ergolid besteht, welches ausgewählt wird unter Bromocriptin, Lisolin, Pergolid, Lysurid oder einem Salz derselben.
Zusammensetzung gemäß irgedeinem der vorhergehenden Ansprüche, in welcher die den Schmerzen hervorrufende Substanz nicht durchdringend ist und in einem Transportmittel eingebunden ist, welches dasselbe Transportmittel ist wie für das Opioid-Analgetikum.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, in welcher das Transportmittel ein Verstärkungsmittel für die Penetration enthält.
Zusammensetzung gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, in welcher das Opioid-Analgetikum ausgewählt wird unter Morphin, Hydromorphon, Buprenorphin, Ketamin, Fentanyl, Tramadol oder pharmazeutisch annehmbaren und perkutan übertragbaren Salzen derselben.
Zusammensetzung gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, in welcher das Opioid-Analgetikum aus einem narkotischen Opioid-Analgetikum besteht.
Zusammensetzung gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, in welcher das Opioid-Analgetikum sich in einer wässrigen und/oder alkoholischen Lösung befindet, oder in einer Matrix eingebunden ist, welche ein druckempfindliches Klebemittel enthält.
Transdermale Einrichtung, welche eine Zusammensetzung gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche enthält.
Einrichtung gemäß Anspruch 9, welche aus einem haftenden Matrixheftpflaster besteht und welche enthält; eine undurchlässige Verstärkungsschicht, eine Matrixschicht, welche das Opioid-Analgetikum aufweist, und ein Verstärkungsmittel für die Penetration sowie eine die Schmerzen hervorrufende Substanz.
Einrichtung gemäß Anspruch 9, welche aus einer Reservoirvorrichtung besteht.
Einrichtung gemäß Anspruch 9, welche aus einem monolithisches Pflaster besteht.
Zusammensetzung gemäß irgendeinem der Ansprüche von 1 bis 8 oder Einrichtung gemäß irgendeinem der Ansprüche von 9 bis 12, welche enthält; Buprenorphin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben als das Opioid-Analgetikum und Atropin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben, oder ein Ergolid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben oder Ipecacuanha als die einen Schmerzen hervorrufende Substanz.