DE10025971A1

DE10025971A1 - Transdermales therapeutisches System mit verminderter Tendenz zur Wirkstoffkristallisation

Info

Publication number: DE10025971A1
Application number: DE10025971A
Authority: DE
Inventors: Reinhold Meconi; Frank Seibertz; Robert-Peter Klein
Original assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Current assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Priority date: 2000-05-25
Filing date: 2000-05-25
Publication date: 2001-12-06
Anticipated expiration: 2020-05-26
Also published as: KR20030001556A; WO2001089487A1; DE10025971B4; CA2410336A1; US20030175330A1; AU2001265949A1; AR028611A1; EP1283705A1; JP2003534271A

Abstract

Ein transdermales therapeutisches System in Pflasterform zur kontrollierten Abgabe von Wirkstoffen an die menschliche oder tierische Haut, wobei das System eine Rückschicht, ein damit verbundenes wirkstoffhaltiges Reservoir und eine wiederablösbare Schutzschicht aufweist, ist dadurch gekennzeichnet, daß das wirkstoffhaltige Reservoir als Hauptbestandteile mindestens einen Filmbildner sowie mindestens ein die Kristallisation des/der Wirkstoffe(s) verhinderndes oder unterdrückendes Polymer enthält.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein transdermales thera peutisches System (TTS) in Pflasterform für die kontrol lierte Abgabe von Wirkstoffen an die menschliche oder tie rische Haut, bei welchem die Rekristallisation der Wirk stoffe verhindert oder gehemmt wird.

Die transdermale Verabreichung von Arzneimittel-Wirkstoffen ist insbesondere dann sinnvoll, wenn nach oraler Gabe ein großer Wirkstoffanteil bei der ersten Passage durch die Schleimhäute des Magen-Darm-Kanals metabolisiert bzw. durch die Leber zurückgehalten wird (First-Pass-Effekt) und/oder wenn der Wirkstoff eine niedrige Plasmahalbwertszeit be sitzt. Andererseits setzt die transdermale Verabreichung voraus, daß die verwendete Darreichungsform eine möglichst gleichmäßige Abgabe des Wirkstoffs über einen längeren Zeitraum ermöglicht. Dabei sollten möglichst hohe Wirk stoff-Abgaberaten (Fluxraten) durch die Haut erzielt werden können, um einen ausreichend hohen Plasmaspiegel aufzubauen und aufrecht zu erhalten, damit der gewünschte therapeuti sche Effekt eintritt.

Ist die erzielbare transdermale Abgaberate zu niedrig, muß die Fläche des wirkstoffhaltigen Pflasters, über welche die Wirkstoffabgabe an die Haut erfolgt, entsprechend vergrö ßert werden, um dennoch die Verabreichung therapeutisch wirksamer Dosen zu ermöglichen. Andererseits stellt die Vergrößerung der Abgabefläche einen Nachteil dar, weil bei großflächigen Systemen die Gefahr besteht, daß kein voll ständiger Hautkontakt erreicht wird und so die Wirkstoffab gabe gestört wird. Zudem werden von den Patienten kleinflä chige Pflaster bevorzugt.

Die Wirkstoffabgaberate hängt zum einen von den Permeabili tätseigenschaften der Haut für die betreffenden Wirkstoffe und zum anderen von der Konzentration des Wirkstoffs in der Matrix des transdermalen therapeutischen Systems ab. Die Permeabilitätseigenschaften der Haut können durch Per meations-Verstärker (Enhancer) verbessert werden; hierfür geeignete Substanzen sind dem Fachmann grundsätzlich be kannt.

Um die Wirkstoffabgaberate zu maximieren, ist es üblich, die Wirkstoffkonzentration im Wirkstoffreservoir zu erhö hen, bis die Sättigungskonzentration erreicht oder sogar überschritten wird, um auf diese Weise die thermodynamische Aktivität des Wirkstoffs zu steigern.

Allerdings hat dies zur Folge, daß es während der Lagerung oder während der Applikationsdauer infolge des Überschrei tens der Sättigungskonzentration leicht zu einer Rekristal lisation des Wirkstoffs in der Wirkstoffmatrix kommen kann. Dieses Phänomen ist insbesondere bei estradiolhaltigen Hautpflastern bekannt. Aufgrund der Rekristallisation nimmt die thermodynamische Aktivität des Wirkstoffs stark ab, und als Folge auch die Wirkstoffabgaberate. Deshalb wurden im Stand der Technik verschiedene Lösungen vorgeschlagen, mit denen hohe Wirkstoffkonzentrationen im Wirkstoffreservoir des Pflasters erreicht werden können und zugleich die Re kristallisation des Wirkstoffs verhindert werden soll.

Beispielsweise sind aus der US 4 624 665 Systeme bekannt, die im Reservoir den Wirkstoff in mikroverkapselter Form enthalten. Der Aufbau und die Herstellung dieses Systems ist sehr kompliziert, da der Wirkstoff mikroverkapselt und in einer flüssigen Phase homogen verteilt werden muß, die dann in weiteren Arbeitsgängen zwischen Rückschicht und Membran eingebettet wird.

EP 0 186 019 A1 beschreibt Wirkstoffpflaster, bei denen ei ner Kautschuk/Klebharzmasse in Wasser quellbare Polymere zugesetzt sind und aus denen Estradiol freigesetzt werden kann. Es hat sich jedoch gezeigt, daß die Freisetzung von Estradiol aus diesen Wirkstoffpflastern viel zu gering ist und nicht den therapeutischen Erfordernissen entspricht. In der DE-OS 39 33 460 werden Wirkstoffpflaster auf der Basis von Homo- und Copolymeren mit mindestens einem Derivat der Acryl- oder Methacrylsäure beschrieben, die zusätzlich in Wasser quellbare Substanzen enthalten sollen.

DE-OS 195 00 662 beschreibt ein transdermales therapeuti sches System mit einem estradiolhaltigen Wirkstoffreservoir auf der Basis von Ethylcellulose mit einem hohen Anteil an Kolophonium-Estern als klebrigmachendem Harz, zusammen mit bis zu 20 Gew.-% Laurinsäure, die einer Rekristallisation des Wirkstoffs und damit Minderung seiner Freisetzungsrate entgegenwirken soll.

In der Literatur sind verschiedene weitere Substanzen be schrieben worden, welche als Kristallisationsinhibitoren wirken und die Kristallisation insbesondere von Estradiol verhindern sollen, beispielsweise Siliciumdioxid (US- Patent 5,676,968) oder wasserfreies Glycerin (WO 96/05814). Der Zusatz derartiger Stoffe ist häufig mit Nachteilen ver bunden, z. B. können dadurch die mechanischen Eigenschaften (Kohäsion) des Pflasters beeinträchtigt werden, oder es treten Probleme bei der Herstellung dieser Pflaster auf.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand folglich darin, ein transdermales therapeutisches System bereitzu stellen, welches einen einfachen Aufbau aufweist und ko stengünstig herzustellen ist, und welches in der Lage ist, pharmazeutische Wirkstoffe mit hohen Abgaberaten an die Haut abzugeben, wobei Haut-Permeationsraten erreicht werden sollen, die weit über den durch bekannte Systeme erzielba ren Permeationsraten liegen, jedenfalls aber für therapeu tische Zwecke oder für die Kontrazeption ausreichend sind, ohne daß die Flächenausdehnung der Pflaster unannehmbar groß wird.

Überraschenderweise hat sich herausgestellt, daß transder male therapeutische Systeme (TTS) in Pflasterform, welche den im Oberbegriff des Anspruchs 1 beschriebenen Aufbau aufweisen, sehr hohe Haut-Permeationsraten für Wirkstoffe ermöglichen, falls das wirkstoffhaltige Reservoir als Hauptbestandteile mindestes einen Filmbildner sowie minde stens ein die Kristallisation des/der Wirkstoffe(s) verhin derndes oder unterdrückendes Polymer enthält.

Weitere vorteilhafte Ausführungsformen der erfindungsgemä ßen transdermalen therapeutischen Systeme sind in den Un teransprüchen beschrieben.

Mit einem erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen System, welches die Wirkstoffen Estradiol und Norethindro nacetat enthielt, wurden Hautpermeationsraten erzielt, wel che diejenigen des Referenzproduktes Evorel Conti um ein Mehrfaches übertreffen. Sowohl für die Estradiol-Permeation als auch für die Norethindronacetat-Permeation wurden Werte ermittelt, die jeweils dem vierfachen Wert entsprechen, der mit dem Referenzprodukt Evorel Conti erzielt wird.

Durch diese Steigerung der Hautpermeation wird es möglich, wirkstoffhaltige Hautpflaster mit einer sehr kleinen Fläche bereitzustellen.

Als Filmbildner, welcher gemäß Anspruch 1 als Hauptbestand teil im wirkstoffhaltigen Reservoir enthalten ist, wird vorzugsweise ein Stoff verwendet, der ausgewählt ist aus der Gruppe, welche Derivate der Cellulose, Polymethylmeth acrylate und Polyacrylate umfaßt. Unter den Cellulose-Derivaten werden Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Hy droxypropylmethylcellulose besonders bevorzugt. Auch Kombi nationen verschiedene Filmbildner können eingesetzt werden. Der Anteil des/der Filmbildner beträgt vorzugsweise 10 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das wirkstoffhaltige Reservoir.

Die erfindungsgemäßen TTS enthalten als weiteren Hauptbe standteil des wirkstoffhaltigen Reservoirs mindestens ein die Kristallisation des/der Wirkstoffe(s) verhinderndes Po lymer; der Anteil dieses Polymers bzw. dieser Polymere be trägt 10 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das wirkstoffhaltige Reservoir. Als kristallisationshemmendes Polymer wird be sonders bevorzugt ein Ethylen-Vinylacetat-Vinylpyrrolidon- Copolymer eingesetzt.

Die erfindungsgemäßen System zeichnen sich durch ein gewis ses Wasseraufnahmevermögen auf; vorzugsweise kann das wirk stoffhaltige Reservoir mindestens 15 Gew.-% an Wasser auf nehmen bzw. enthalten, besonders bevorzugt mindestens 20 Gew.-%.

Die Wirkstoffkonzentration, bezogen auf das wirkstoffhalti ge Reservoir, ist abhängig vom jeweils verwendeten Wirk stoff und liegt vorzugsweise im Bereich von 0,5 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das wirkstoffhaltige Reservoir.

Weiterhin kann das wirkstoffhaltige Reservoir einen Gehalt an mindestens einem Enhancer aufweisen, wobei als Enhancer ein Stoff verstanden wird, der die Hautpermeation der zu verabreichenden Wirkstoffe verbessert. Der bzw. die Enthan cer wird/werden in einer Konzentration von 0,5 bis 50 Gew.-% zugesetzt, bezogen auf das wirkstoffhaltige Reservoir. Der bzw. die Enhancer wird/werden bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt, die folgende Stoffe enthält: Laurinsäuredietha nolamid (z. B. Comperlan LD), Ölsäurediethanolamid (z. B. Comperlan OD), Kokosfettsäurediethanolamid (z. B. Comperlan COD), D-alpha-Tocopherol (z. B. Copherol), Laurinsäurehe xylester (z. B. Cetiol A), 2-Octyldodecanol (z. B. Eutanol) und Dexpanthenol.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist vor gesehen, daß dem wirkstoffhaltigen Reservoir Emulgatoren oder Weichmacher in einer Konzentration von bis zu 10 Gew.-% zugesetzt werden, vorzugsweise von 0,1 bis 5 Gew.-%. Stoffe, die sich als Weichmacher oder Emulgatoren eignen, sind dem Fachmann grundsätzlich bekannt.

Ferner kann es vorteilhaft sein, dem wirkstoffhaltigen Re servoir klebrigmachende Harze zuzusetzen, um die Klebeigen schaften des Reservoirs auf der Haut zu verbessern. Falls erforderlich, können dem Wirkstoffreservoir auch Füllstoffe zugesetzt werden.

Als besonders vorteilhaft kann es sich erweisen, wenn das wirkstoffhaltige Reservoir aus zwei oder mehreren Schichten aufgebaut ist. In diesem Fall können die einzelnen Schich ten unterschiedliche Wirkstoffe oder Wirkstoffkonzentratio nen enthalten, oder eine unterschiedliche Polymerzusammen setzung aufweisen, oder sich sonst in ihrer Zusammensetzung unterscheiden. Ferner kann zwischen einzelnen Schichten des wirkstoffhaltigen Reservoirs ein flächenförmiges Gebilde eingebracht sein, bei welchem es sich beispielsweise um ei ne Membran, eine Folie, ein textiles Gewebe, einen textilen Stoff oder einen Vliesstoff handeln kann. Eine weitere Aus gestaltung besteht darin, daß das erfindungsgemäße TTS mit einer zusätzlichen haftklebenden Schicht und/oder einem haftklebenden Rand versehen ist; dies ist insbesondere dann sinnvoll, wenn die Klebrigkeit der wirkstoffhaltigen Matrix nicht ausreichend erscheint.

Die erfindungsgemäßen TTS zeichnen sich durch eine geringe Schichtdicke aus; vorzugsweise beträgt die Schichtdicke des wirkstoffhaltigen Reservoirs 0,02 mm bis 0,5 mm, besonders bevorzugt 0.03 bis 0,2 mm.

Der Aufbau der erfindungsgemäßen TTS umfaßt neben einem Wirkstoffreservoir eine wirkstoffundurchlässige Rückschicht sowie eine ebenfalls wirkstoffundurchlässige, wiederablös bare Schutzschicht. Als Rückschicht eignen sich vor allem Polyester, welche sich durch besondere Festigkeit auszeich nen, darüber hinaus aber auch nahezu beliebige andere ver trägliche Kunststoffe, wie z. B. Polyvinylchlorid, Ethylen vinylacetat, Vinylacetat, Polyethylen, Polypropylen, Cellu losederivate oder Kombinationen verschiedener Folien, und viele andere mehr. Im Einzelfall kann die Rückschicht mit einer zusätzlichen Auflage versehen werden, z. B. durch Be dampfung mit Metallen oder anderen diffusionssperrenden Zu satzstoffen wie Siliciumdioxid, Aluminiumoxid oder ähnli cher Stoffe, die dem Fachmann bekannt sind. Für die ablös bare Schutzschicht können dieselben Materialien verwendet werden wie für die Rückschicht, vorausgesetzt, daß sie durch geeignete Oberflächenbehandlung, wie z. B. Silikoni sierung, ablösbar ist. Es können aber auch andere ablösbare Schutzschichten, wie Polytetrafluorethylen-behandeltes Pa pier, Cellophan, Polyvinylchlorid, oder ähnliche verwendet werden.

Aufgrund der verminderten Tendenz zur Rekristallisation des Wirkstoffs ermöglichen die erfindungsgemäßen TTS ver gleichsweise hohe Wirkstoffabgaberaten und eignen sich des halb in vorzüglicher Weise zur transdermalen Verabreichung von Wirkstoffen, insbesondere zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen beim Menschen oder in der Veterinärmedi zin.

Die folgenden Beispiele beschreiben TTS, welche eine Zusam mensetzungen gemäß Anspruch 1 aufweisen, und die damit er zielten Hautpermeationsraten.

Beispiel 1

30,8 g Ethylen-Vinylacetat-Vinylpyrrolidon-Copolymer (Plas done S 630, Fa. International Speciality Products) und
1,9 g des Emulgators Polyoxyethylen (4) Laurylalkohol (Brij 30, Fa. ICI) werden vorgelegt und unter Rühren in Ethanol gelöst. Anschließend werden
30,8 g des Filmbildners Ethylcellulose unter Rühren langsam zugegeben. Danach werden
14,5 g des Permeationsverbesserers Ölsäurediethanolamid und
14,5 g des Permeationsverbesserers Laurinsäurehexylester zugegeben und homogenisiert;
2,5 g Estradiol und
5,0 g Norethindronacetat
werden der homogenisierten Masse zugegeben. Anschließend wird solange gerührt, bis sich die Wirkstoffe gelöst haben. Durch Zugabe von Ethanol wird der Feststoffgehalt auf 50,0% eingestellt.

Die so erhaltene wirkstoffhaltige Kleberlösung wird auf die Rückschicht (Hostaphan RN 23, Fa. Mitsubishi) beschichtet, so daß nach dem Trocknen ein wirkstoffhaltiges Reservoir mit einem Flächengewicht von 80-90 g/m² resultiert. Diese Schicht wird mit der wiederablösbaren Schutzschicht (Hosta phan RN 100, einseitig mit Aluminium bedampft und beidsei tig silikonisiert) abgedeckt.

Aus dem so erhaltenen Laminat werden Einzelpflaster ausge stanzt.

Beispiele 2 und 3

Auf die vorstehend beschriebene Weise wurden außerdem die Beispiele 2 und 3 hergestellt, deren Zusammensetzung, eben falls wie die Zusammensetzung des Beispiels 1, aus der Ta belle 1 ersichtlich ist.

Tabelle 1

Zur Messung der Humanhautpermeation wird die Haut in eine Franz-Zelle eingespannt. Auf die Haut wird ein östrogen- und/oder gestaganhaltiges Pflaster mit einer Fläche von 1,539 cm² aufgeklebt und die Wirkstofffreisetzung bei 37°C gemessen (Akzeptormedium: 0,9-prozentige Kochsalzlösung mit 0,1% NaN₃). Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt.

Im Vergleich zu Evorel Conti kann der Estradiol-Flux [µg/cm².h] bei den Beispielen 2 und 3 um das 3,6- bzw. 3,9- fache gesteigert werden und der Norethindronacetat-Flux um das 3,2- bzw. 3,9-fache. Das bedeutet, daß die TTS-Fläche, die bei Evorel Conti 16 cm² beträgt, bei den erfindungsge mäßen TTS auf ca. 4 cm² reduziert werden kann.

Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systeme völlig frei von Rekristallisation serscheinungen, während Evorel Conti zur Kristallisation des Wirkstoffs neigt.

Von den Beispielen 1 und 2 und dem Handelsprodukt Evorel Conti wurde das Wasseraufnahmevermögen wie folgt gemessen. Die TTS wurden gewogen und eine Woche in eine Dünnschicht chromatographie-Kammer in eine gesättigte Wasserdampfatmo sphäre gehängt. Nach der Entnahme wurde der Wassergehalt der TTS durch coulometrische Titration nach Karl Fischer bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 wiedergegeben.

Wie die Ergebnisse aus Tabelle 3 zeigen, liegt die Wasser aufnahme der nach Beispiel 1 bzw. 2 hergestellten TTS bei 28,2% bzw. 36,7%, während Evorel Conti nur 10,0 Gew.-% Wasser aufnimmt und unter diesen Bedingungen zu vermehrter Wirkstoffkristallisation neigt. Die Muster gemäß Beispiel 1 und 2 dagegen zeigen auch unter feuchten Bedingungen keine Kristallisationserscheinungen.

Tabelle 3

Offensichtlich führt die erhöhte Wasseraufnahme der TTS ge mäß vorliegender Erfindung dazu, daß die Löslichkeit des oder der Wirkstoffe(s) im wirkstoffhaltigen Reservoir er höht und so die Wirkstofffreisetzung unerwartet gesteigert wird.

Claims

1. Transdermales therapeutisches System in Pflasterform zur kontrollierten Abgabe von Wirkstoffen an die menschli che oder tierische Haut, wobei das System eine Rückschicht, ein damit verbundenes wirkstoffhaltiges Reservoir und eine wiederablösbare Schutzschicht aufweist, dadurch gekenn zeichnet, daß das wirkstoffhaltige Reservoir als Hauptbe standteile mindestes einen Filmbildner sowie mindestens ein die Kristallisation des/der Wirkstoffe(s) verhinderndes oder unterdrückendes Polymer enthält.

2. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der/die Filmbildner ausgewählt ist/sind aus der Gruppe, welche Derivate der Cellulose, Po lymethylmethacrylate und Polyacrylate umfaßt.

3. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Filmbildner ein Cellulose- Derivat ist, welches aus der Ethylcellulose, Hydrosypropyl cellulose und Hydroxypropylmethylcellulose umfassenden Gruppe ausgewählt ist.

4. Transdermales therapeutisches System nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Anteil des/der Filmbildner(s) 10 bis 50 Gew.-% beträgt, bezogen auf das wirkstoffhaltige Reservoir.

5. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich net, daß der Anteil des/der die Kristallisation des/der Wirkstoffe(s) verhindernden Polymers bzw. Polymere 10 bis 50 Gew.-% beträgt, bezogen auf das wirkstoffhaltige Reser voir.

6. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich net, daß das die Kristallisation des/der Wirkstoffe(s) ver hindernde oder unterdrückende Polymer ein Ethylen-Vinylace tat-Vinylpyrrolidon-Copolymer ist.

7. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich net, daß das wirkstoffhaltige Reservoir ein Wasseraufnahme vermögen von mindestens 15 Gew.-% aufweist, vorzugsweise von mindestens 20 Gew.-%,

8. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich net, daß das wirkstoffhaltige Reservoir mindestens einen die Permeation des/der Wirkstoffe(s) durch die Haut verbes sernden Stoff in einer Konzentration von 0,5 bis 50 Gew.-% enthält, wobei der/die besagte(n) Stoff(e) vorzugsweise aus der Benzylalkohol, Laurinsäurediethanolamid, Ölsäuredietha nolamid, Kokosfettsäurediethanolamid, D-alpha-Tocopherol, Laurinsäurehexylester, 2-Octyldodecanol und Dexpanthenol enthaltenden Gruppe ausgewählt ist/sind.

9. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich net, daß das wirkstoffhaltige Reservoir Emulgatoren und/oder Weichmacher und/oder Alterungsschutzmittel in ei ner Konzentration von bis zu 10 Gew.-% enthält, vorzugswei se von 0,1 bis 5 Gew.-%.

10. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich net, daß das wirkstoffhaltige Reservoir die Klebrigkeit verbessernde Harze enthält.

11. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich net, daß das wirkstoffhaltige Reservoir Füllstoffe enthält.

12. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich net, daß das wirkstoffhaltige Reservoir aus zwei oder meh reren Schichten aufgebaut ist.

13. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die einzelnen Schichten unter schiedliche Wirkstoffe enthalten und/oder sich hinsichtlich der Wirkstoffkonzentration und/oder der Polymerzusammenset zung unterscheiden.

14. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß zwischen den Schichten des wirkstoffhaltigen Reservoirs ein flächenförmiges Gebilde, vorzugsweise eine Membran, eine Folie, ein textiler Stoff, ein Vliesstoff oder ein textiles Gewebe, eingelegt ist.

15. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich net, daß das wirkstoffhaltige Reservoir eine Schichtdicke von 0,02 mm bis 0,5 mm, vorzugsweise von 0.03 bis 0,2 mm aufweist.

16. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich net, daß das wirkstoffhaltige Reservoir mit einer zusätzli chen haftklebenden Schicht und/oder einem haftklebenden Rand versehen ist.

17. Verwendung des transdermalen therapeutischen Systems nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 zur trans dermalen Verabreichung von Wirkstoffen zu therapeutischen Zwecken in der Humanmedizin oder Veterinärmedizin.